DRA. RUTH SANTO − CRM-SP: 57.390
El papel de la hiperosmolaridad en la patogénesis y en el control de la enfermedad del ojo seco:
ESTUDIO COMENTADO
Archivos de la Reunión del Grupo OCEAN Role of Hyperosmolarity in the Pathogenesis and Management of Dry Eye Disease: Proceedings of the OCEAN Group Meeting.1
ESTUDIO COMENTADO
El papel de la hiperosmolaridad en la patogénesis y en el control de la enfermedad del ojo seco:
archivos de la reunión del Grupo OCEAN Los días 14 y 15 de diciembre de 2012, un grupo de investigadores de varios paises de Europa, incluyendo Francia, Italia, Alemania, Reino Unido, España, Grecia y Turquía, se reunió en Niza, Francia, para discutir osmorregulación, el papel de la hiperosmolaridad como mecanismo clave en la fisiopatogénesis de la enfermedad del ojo seco y considerar el papel de las terapias osmoprotectoras en el combate y protección contra la hiperosmolaridad y su potencial en el tratamiento del ojo seco. Dado que el enfoque del panel era la hiperosmolaridad, se eligió el nombre ocean (océano, en inglés) por la alusión al tema de la salinidad. En este estudio comentado presentamos una síntesis del consenso encontrado por este comité de expertos. El taller Internacional sobre Ojo Seco (DEWS), de 2007, definió el síndrome del ojo seco como una enfermedad multifactorial de la lágrima y de la superficie ocular que resulta en síntomas de incomodidad, trastorno visual e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Va acompañada de un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal y de inflamación de la superficie ocular.2 Los estudios epidemiológicos muestran que la enfermedad del ojo seco (EOS) es una condición relativamente común, con una prevalencia entre 5% y 34%, y tiene un impacto significativo en la calidad de vida, debido a la irritación crónica y al dolor, pérdida del desempeño visual y de la capacidad de ejecutar tareas diarias, como leer y conducir.3 Esos efectos negativos pueden conllevar a la ansiedad y a la depresión.4 Como la superficie ocular es una zona muy expuesta, tanto la producción como la renovación de la lágrima son esenciales para su salud y homeostasis. Para mantener la protección de la transparencia de la córnea y la integridad de la superficie ocular, la película lagrimal, las glándulas lagrimales (principal y accesorias), las glándulas meibomianas, células caliciformes, las vías de drenaje lagrimal y los epitelios de la conjuntiva y de la córnea trabajan juntos y forman la unidad funcional lagrimal (UFL).5 Esa unidad no es un sistema aislado y sufre influencias de muchos factores, como conexiones nerviosas y hormonales. Una enfermedad o daño a cualquiera
de los componentes de la UFL pueden desestabilizar la película lagrimal y resultar en la enfermedad de la superficie ocular conocida como ojo seco. Por lo tanto, el ojo seco no es un simple resultado de falta de lágrima, sino una enfermedad compleja de la superficie ocular, en la que la película lagrimal está desequilibrada y ya no proporciona nutrición y protección suficientes para la superficie ocular. Eso puede llevar a un desequilibrio en los electrolitos, proteínas y mucinas, con daños permanentes a la córnea, a las células epiteliales de la conjuntiva y a las fibras nerviosas corneales. La figura 1 ilustra el concepto de que un círculo vicioso puede contribuir a la patogénesis de la EOS.6 En el exterior del círculo están los factores de riesgo o causales, mientras que los mecanismos patológicos internos están en el interior. Los factores causales externos son procesos independientes o interactivos que pueden resultar en la entrada en el círculo. Los mecanismos patológicos internos también interactúan. En la parte superior de la figura, la inestabilidad de la película lagrimal se refiere a una rotura anormalmente precoz de la película lagrimal tras parpadear, causada cuando los componentes estabilizadores de la lágrima están comprometidos, ya sea por la secreción o renovación lagrimal reducidas, o por una composición alterada de la lágrima. La hiperosmolaridad de la película lagrimal es uno de los eventos centrales en el círculo vicioso de la EOS y se refiere al estado en que la osmolaridad de la lágrima es superior a la de la célula epitelial, lo que conlleva al cambio de volumen de la célula y al aumento de la concentración de solutos. Como se puede ver en la figura 1, la hiperosmolaridad lagrimal estimula la muerte de las células epiteliales de la superficie ocular y la cascada inflamatoria, lo que causa la pérdida de células caliciformes productoras de mucina. Eso agrava la inestabilidad de la película lagrimal y contribuye al círculo de eventos que perpetúan la EOS. Se puede considerar la EOS una incapacidad del ojo en adaptarse a un ambiente inestable.5 Muchas células en el mundo natural sobreviven en ambientes hiperosmóticos. Esas células son capaces de resistir al estrés hiperosmótico mediante una osmorregulación. Es posible que el análisis de la regulación osmótica en otros tipos de células mejore nuestra comprensión
DRA. RUTH SANTO CRM-SP: 57.390
Doctora en Medicina por la Universidad Juntendo, Tokio, Japón, y por la Universidad de São Paulo (USP) Docente del Curso de postgrado en Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo − FMUSP Coordinadora del Grupo de Investigación en Superficie Ocular del Hospital de las Clínicas – FMUSP
ARCHIVOS DE LA REUNIÓN DEL GRUPO OCEAN concentraciones. Se clasifican como aminoácidos (ejemplos: glicina, betaína, prolina, taurina), polioles (ejemplo: glicerol, eritritol, inositol, sorbitol), pequeños hidratos de carbono (ejemplo: trehalosa), solutos metilsulfonas (ejemplo: L-carnitina) o urea.9-12 Estudios han demostrado que los solutos compatibles previenen las modificaciones bioquímicas de las proteínas intracelulares y protegen las células de las fluctuaciones osmóticas extracelulares.
La hiperosmolaridad en la enfermedad del ojo seco
y el tratamiento de la EOS. De hecho, los tratamientos tópicos osmoprotectores diseñados específicamente para tratar la hiperosmolaridad están en ascenso en la actualidad.
Solutos compatibles y osmorregulación en el sistema fisiológico
La supervivencia de las células y de los organismos vivos depende de su capacidad de mantener la estabilidad ante los desafíos del ambiente. En realidad, la vida puede ser vista como una cohesión de macromoléculas en agua salada.7 Esta “agua salada” puede ser el océano (para los invertebrados marinos), una lago salino (para las artemias), el fluido extracelular (para las células de la médula renal o cerebro) o la lágrima (para las células epiteliales de la superficie ocular).8 En la mayoría de las células, la primera respuesta a la hiperosmolaridad es el aumento del volumen, por la absorción de electrolitos (iones inorgánicos) y agua. Proteínas de respuesta al daño del ADN (como el p53 y proteínas de choque térmico) se activan para promover la supervivencia de la célula en el ambiente hiperosmolar.8 El aumento de los iones inorgánicos, sin embargo, es una medida temporal, una vez que perturban la estructura y la función de las proteínas. Moléculas pequeñas conocidas como osmolitos orgánicos o solutos compatibles actúan como osmoprotectores. Los osmoprotectores promueven la estabilización de las proteínas en condiciones complejas, tales como el calor, el frío, la desecación y cambios de presión. Los solutos compatibles son moléculas pequeñas que no perturban las macromoléculas celulares, incluso en altas
La hiperosmolaridad lagrimal se produce con la disminución de la producción de la porción acuosa de la película lagrimal (ojo seco por deficiencia acuosa) y/o aumento de la evaporación de la lágrima de la superficie ocular expuesta (ojo seco evaporativo), resultado de la deficiencia o mala calidad de los lípidos producidos por las glándulas meibomianas. El ojo seco evaporativo es el tipo más común,pero hay varios casos de combinación de deficiencia acuosa y ojo seco evaporativo. En el estado saludable, la osmolaridad de la sangre es 285-295 mOsm/L13 y la osmolaridad de la lágrima es 296-302 mOsm/L.14-16 En los pacientes con EOS, sin embargo, ese valor es generalmente 316-360 mOsm/L.15,17,18 Medidas de 800-900 mOsm/L pueden ocurrir en la zona de la córnea central,19 pero no en el menisco, donde se recogen las muestras en la práctica clínica. La hiperosmolaridad de la lágrima es el paso principal en el círculo vicioso patológico de la EOS (figura 1).
Hiperosmolaridad e inflamación
Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que la hiperosmolaridad está relacionada con alteraciones inflamatorias en la EOS.
Hiperosmolaridad y cambios morfológicos
Experimentos in vitro y en animales demostraron que la hiperosmolaridad está asociada a la disminución de glucógeno en el epitelio de la córnea y a la apoptosis de las células caliciformes de la conjuntiva.20,21 En los pacientes con ojo seco, la hiperosmolaridad demostró ser responsable de la reducción en la densidad de células caliciformes de la conjuntiva bulbar interpalpebral.22 La pérdida de las células caliciformes puede ser la causa de la película lagrimal inestable19,20 y de la reducción de mucina.20
Protección contra la hiperosmolaridad
El objetivo del tratamiento de la EOS es mejorar la calidad de vida del paciente, los síntomas y la función visual mediante la restauración de la homeostasis y la integridad del sistema ocular. Básicamente, hay que evitar que el paciente entre en el círculo vicioso (figura 1) o promover la salida de ese círculo.
Impedir la entrada en el círculo se refiere al abordaje de los factores causales, como enfermedad sistémica, uso de lentes de contacto, factores ambientales, cirugía, infección etc. La reducción a la exposición de preservantes (ejemplo: Cloruro de benzalconio – BAK) en las preparaciones oftalmológicas puede ser útil en pacientes con EOS de moderada a grave. Colirios que contienen preservantes son, generalmente, bien tolerados por los pacientes sin EOS o con EOS leve, si el uso no excede 4–6 veces al día.2 Promover la salida del círculo vicioso involucra el abordaje de los mecanismos centrales, como la inestabilidad de la película lagrimal, la inflamación de la UFL y la hiperosmolaridad de la lágrima.
Soluciones hipotónicas
Dado el papel de la hiperosmolaridad de la lágrima en la patogénesis de la EOS, se ha sugerido que lágrimas artificiales hipotónicas podrían corregir la hiperosmolaridad y fomentar el establecimiento del equilibrio osmótico entre las células epiteliales y su ambiente.17 Los sustitutos de la lágrima hipotónica tienen, generalmente, un tiempo de permanencia limitado en el ojo, eso significa que, tras la instilación, la osmolaridad vuelve al estado hiperosmolar solo por minutos.23
Solutos compatibles osmoprotectores
Se puede lograr la neutralización de los efectos de la hiperosmolaridad con solutos compatibles, que protegen las células epiteliales de la superficie ocular. La osmoprotección parece ser un mecanismo capaz de interrumpir el círculo vicioso patológico de la EOS y permitir la mejoría de los signos y síntomas. El eritritol es un polisacárido natural pequeño, transportado en el epitelio de la córnea a través de canales acuagliceroporina.24 Es capaz de estabilizar proteínas,25 reducir la señalización por MAPK en las células epiteliales de la córnea10 y tener un efecto positivo sobre la función de células expuestas a estrés hiperosmótico.24 El glicerol es un poliol y fue el primer osmolito en ser denominado soluto compatible. Se ha estudiado ampliamente en algas, plantas e insectos resistentes a la sal. También demostró efectos osmoprotectores, in vitro, en las células epiteliales de la córnea.24 La trehalosa es un disacárido pequeño que, en levaduras e insectos, estabiliza proteínas y protege contra los extremos de temperatura y desecación.26 Fibroblastos humanos transfectados con los genes para las enzimas biosintéticas de la trehalosa fueron capaces de sobrevivir a la desecación por hasta cinco días,27 así como células epiteliales de la córnea que se incubaron con trehalosa.28 En modelos experimentales en animales, la trehalosa protegió las células epiteliales de la córnea y de la conjuntiva (inclusive las células caliciformes) contra la apoptosis, contra el daño oxidativo en las células de la córnea inducido por la radiación UV, además de
reducir los niveles de citocinas inflamatorias en la conjuntiva.29-31 La taurina es un aminoácido que se encuentra en todo el mundo natural y es compatible con las estructuras intracelulares y en modelo experimental mostró efectos protectores en las células epiteliales de la córnea expuestas al estrés hiperosmótico.24 Además, una solución para lentes de contacto con taurina redujo las proteínas asociadas a la inflamación.32 La L-carnitina es un aminoácido que se encuentra en alimentos y es sintetizada por el hígado. Estudios in vitro demostraron que es capaz de proteger las células del epitelio pigmentario de la retina de daños oxidativos,33 reducir la señalización mediada por MAPK y proteger las células epiteliales de la córnea expuestas al estrés hiperosmótico.24 En modelos animales, fue capaz de frenar el desarrollo de catarata.34 El glicerol y el eritritol son pequeños polioles que entran en las células muy rápidamente. Sin embargo, en comparación con el eritritol, el glicerol también sale muy rápido.35 En contrapartida, la L-carnitina se mantiene por períodos más largos. En consecuencia, la combinación de varios osmoprotectores, que actúan con diferentes cinéticas, en una formulación puede mejorar el efecto osmoprotector.
Soluciones osmoprotectoras
Actualmente, tenemos datos clínicos que confirman el papel de los osmoprotectores en el tratamiento de los pacientes con EOS. En un ensayo clínico randomizado y controlado de un mes, 47 pacientes fueron tratados con CMC y osmoprotectores-eritritol, glicerol y L-carnitina (CMC-OP, Optive®) o con producto a base de hialuronato que no contenía osmoprotectores. La tinción conjuntival se redujo en el grupo CMC-OP, y un mayor número de pacientes en el grupo CMC-OP no presentó ninguna tinción tras el período.36 En un estudio comparativo de seis semanas con CMC-OP versus colirio que contenía hidroxipropil-guar en 105 pacientes, ambos productos redujeron, significativamente, los signos y síntomas de la EOS en comparación con la línea de base, y el grupo CMC-OP presentó mayores reducciones en la tinción de la córnea y conjuntiva.37 En un gran estudio observacional no controlado (n= 5.277), el uso de CMC-OP resultó en la mejoría de los síntomas y signos de la EOS.38 En un estudio randomizado, controlado, con 82 pacientes con EOS, la CMC-OP no fue inferior al hialuronato de sodio en cuanto a la osmolaridad, resultados de la prueba de Schirmer, puntuación en el cuestionario OSDI, tinción de la superficie ocular y preferencia del paciente.39 Además, la osmoprotección puede ofrecer algunas ventajas con respecto al hialuronato de sodio: en una comparación de CMC-OP con el hialuronato de sodio en pacientes con glaucoma usando agentes antiglaucomatosos, CMC-OP mejoró notablemente las puntuaciones OSDI y la tinción de la superficie ocular (en comparación con los valores de base), mientras que con el hialuronato de sodio no hubo cambio significativo.40 Los resultados de un estudio de tres meses con 19
ARCHIVOS DE LA REUNIÓN DEL GRUPO OCEAN pacientes con EOS sugirieron que se puede utilizar CMC-OP en conjunto con ciclosporina 0,05%, para mejorar la tinción de la conjuntiva, BUT, puntuación OSDI e incomodidad ocular.41
Resumen
La enfermedad del ojo seco (EOS), es una enfermedad multifactorial de la lágrima y de la superficie ocular, es común y tiene un impacto significativo en la calidad de vida. Controlar los factores causales (tales como enfermedades sistémicas, uso de lentes de contacto, factores ambientales, cirugías, infección etc.) puede impedir que el paciente entre en el círculo vicioso de la EOS. El flujo acuoso lagrimal reducido y/o el aumento de la evaporación de la fase acuosa resultan en la hiperosmolaridad de la lágrima, un paso fundamental para el círculo vicioso patológico del ojo seco. La hiperosmolaridad de la lágrima da origen a alteraciones morfológicas, tales como la apoptosis de las células de la conjuntiva y de la córnea, y desencadena las cascadas inflamatorias que a su vez contribuyen, todavía más, a la muerte celular, incluyendo la pérdida de las células caliciformes productoras de mucina. Eso agrava la inestabilidad de la película lagrimal e impulsa el círculo de eventos que perpetúan la condición. Los métodos para medir la osmolaridad de la película lagrimal, con aplicabilidad en la práctica de consultorio, necesitan más investigaciones para encontrar una medida fiable y útil en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con ojo seco.
Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.
Los enfoques tradicionales para corregir la hiperosmolaridad de la película lagrimal en la EOS incluyen el uso de lágrimas artificiales hipotónicas, pero tienen permanencia relativamente corta en el ojo y corrigen la osmolaridad por tan solo algunos minutos. La inclusión de los osmoprotectores –pequeñas moléculas orgánicas utilizadas por varios tipos de células en el mundo natural para restaurar el volumen celular y estabilizar la función de las proteínas, permitiendo la adaptación a la condición de hiperosmolaridad–, puede beneficiar el tratamiento de la EOS. Nuevas formulaciones de lágrimas artificiales están siendo desarrolladas y contienen uno o más osmoprotectores, tales como el eritritol, el glicerol, la taurina, la trehalosa y la L-carnitina. Datos de ensayos clínicos emergentes sugieren el papel benéfico de las soluciones que contienen osmoprotectores en el tratamiento de pacientes con EOS. Los osmoprotectores pueden proteger, directamente, las células epiteliales de la superficie ocular contra la hiperosmolaridad y promover así la salida del círculo vicioso fisiopatológico de la enfermedad del ojo seco. Investigaciones adicionales en osmorregulación podrán mejorar nuestra comprensión sobre la fisiopatogénesis del ojo seco y proporcionar nuevos caminos para su tratamiento. 23. 24.
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