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BASCOM PALMER

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J. William Harbour, MD Profesor y Vicepresidente, Director de Oncología Ocular del Bascom Palmer Eye Institute, de la University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida El Dr. Harbour está financiado por subvenciones del Instituto Nacional de Cáncer (R01 CA125970 y R01 CA16187001), la Fundación de Investigación del Melanoma y la Alianza para

Investigación del Melanoma. Es inventor de la propiedad intelectual que se describe en este artículo, y recibe regalías por su comercialización. Es un consultor pagado por Castle Biosciences.

Actualización sobre Tumores Intraoculares del Servicio de Oncologia Ocular del Bascom Palmer Eye Institute Introducción Ha habido progresos importantes en el manejo clínico de los pacientes con tumores intraoculares durante los últimos años. Este artículo pasa revista a algunos de los más importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento del nevo coroideo, el melanoma uveal y el retinoblastoma.

Nevo Coroideo Un importante reto clínico en la práctica oftalmológica es distinguir entre un nevo coroideo benigno que puede ser observado sin tratamiento, y un pequeño melanoma coroideo, que requiere tratamiento inmediato para reducir al mínimo el riesgo de metástasis. El Dr. J. Donald M. Gass del Bascom Palmer Eye Institute, fue la primera persona en reconocer las características clínicas que confiablemente distinguen a los nevos coroideos del melanoma coroideo, citándolo en la XXXIII Conferencia Edward Jackson Memorial de 1977. Estas características han sido ordenadas en un código nemotécnico para recordarlas con facilidad y para no olvidar la contribución histórica del Dr. Gass (Cuadro 1). Entre más características asociadas con melanoma y menos características asociadas con nevo, estén presentes en una lesión específica, con mayor probabilidad debería ser tratada inmediatamente en lugar de ser observada.

Melanoma uveal Las recientes mejoras en el manejo del melanoma incluyen: (1) técnicas más refinadas de braquiterapia con placas, (2) aplicación individualizada de terapias adyuvantes, como la terapia anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), (3) pruebas de diagnóstico molecular, para identificar a los pacientes en alto riesgo de metástasis, y (4) el reciente descubrimiento de mutaciones conductoras esenciales, que pueden ser enfocadas terapéuticamente, en el tratamiento de la enfermedad metastásica.

TERCERA EDICIÓN 2013 • REVIEW OF OPHTHALMOLOGY

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Aunque la braquiterapia con placas para melanoma uveal posterior ha sido un puntal en el tratamiento durante muchos años, se siguen produciendo mejoras técnicas e indicaciones extendidas de esta terapia. Una y otra vez hemos encontrado que el uso de ecografía intraoperatoria por ultrasonido para localización de placa en los melanomas uveales posteriores, (Figura 1) reduce la tasa de fracaso local a menos de un 5 %, que es comparable con la radioterapia de irradiación de protones, pero con menos complicaciones. Nuestro equipo también está utilizando la braquiterapia con placas en lugar de la iridociclectomía para la mayoría de los melanomas del iris (Figura 2). La braquiterapia con placas está asociada con menos complicaciones quirúrgicas y recurrencias de tumores locales que la iridociclectomía, y evita los defectos estéticos y fotofobia que a menudo acompañan a la iridociclectomía. También estamos utilizando la braquiterapia con placas, con éxito en otras enfermedades, tales como el retinoblastoma, hemangiomas capilares retinianos y gliosis retinal pseudoangiomatosa (PARG). También estamos viendo un aumento en el uso de terapia anti-VEGF en el tratamiento de maculopatía por radiación, generalmente como resultado de la braquiterapia con placas para el melanoma uveal (Figura 3). Nuestra práctica actual es la de iniciar terapia anti-VEGF después de la braquiterapia con placas, si se detecta edema macular cistoideo inducido por radiación o neuropatía aguda óptica. Se continúa con las inyecciones mensuales hasta el edema, seguidas por un régimen de “tratamiento y extensión”. El mejor agente anti-VEGF, las indicaciones, la dosis y la frecuencia de las inyecciones intravítreas todavía quedan por ser determinados. Sin duda, el más importante avance reciente en melanoma uveal ha sido en el área de la genética molecular. Hemos desarrollado una prueba de pronóstico molecular altamente precisa, que actualmente se encuentra disponible clínicamente como DecisionDx-UM TM .

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Esta prueba se realiza con una muestra de biopsia, con una aguja muy fina, del tumor primario, para determinar el riesgo de metástasis. Un tumor Clase 1 tiene un bajo riesgo (~ 5% a los 5 años), mientras que un tumor Clase 2 tiene un riesgo muy alto (~ 70-80% a los 5 años) (Figura 4). Utilizamos esta información para individualizar la intensidad y la frecuencia de la vigilancia metastásica y para la remisión de pacientes con alto riesgo de oncología médica en los ensayos clínicos. Nuestro equipo también descubrió una mutación importante en un gen llamado BAP1 (proteína asociada 1 de BRCA1) que se encuentra estrechamente ligada a la metástasis. Nuestro laboratorio y muchos otros están trabajando actualmente para identificar drogas terapéuticas que enfoquen la mutación BAP1 con el objetivo de tratar la enfermedad metastásica más efectivamente. Las mutaciones de otros dos genes denominados GNAQ y GNA11 están presentes en la mayoría de los melanomas uveales y vuelven al tumor susceptible a varias clases de compuestos tales como los inhibidores MEK y los inhibidores PKC. Estos descubrimientos están abriendo apasionantes oportunidades para nuevos y más eficaces tratamientos de la enfermedad metastásica.

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Retinoblastoma El más importante desarrollo reciente en retinoblastoma es el incremento en el uso de la quimioterapia de infusión arterial oftálmica superselectiva, o “la quimioterapia intra-arterial”, en el tratamiento del retinoblastoma intraocular avanzado (Figura 5). Durante la última década más o menos, la infusión sistémica intravenosa de carboplatino, vincristina y etopósido, acompañada de consolidación local con láser y/o crioterapia, ha sido el pilar fundamental de la terapia de preservación del ojo con retinoblastoma. El régimen de quimioterapia sistémica más consolidación local es muy efectivo en los ojos con gravedad de enfermedad superior al Grupo C del Sistema de Clasificación Internacional. Sin embargo, en grupos más avanzados D y E, en los ojos con un amplio vítreo y/o diseminación subretiniana, la quimioterapia sistémica a menudo fracasa, requiriendo radioterapia de rescate o enucleación. La quimioterapia intra-arterial, que se desarrolló en Japón y recientemente se popularizó en EE.UU. y en otros lugares, puede ofrecer mayores dosis de quimioterapia intraocular

// Referencias y puede salvar muchos ojos que se habrían perdido con la quimioterapia sistémica. Mientras que la quimioterapia intra-arterial es un avance de importancia y nos brinda una nueva opción para nuestro arsenal de tratamientos, las indicaciones óptimas, los agentes quimioterapéuticos, las dosis y la frecuencia del tratamiento, aún no han sido determinados. Además, este tratamiento es difícil desde el punto de vista técnico y puede estar asociado con complicaciones tales como oclusión arterial, perforación y estenosis, infarto de coroidea, isquemia orbital y derrame. En consecuencia, este tratamiento requiere un alto grado de experiencia y competencia técnica por parte del especialista que interviene. En Bascom Palmer, nuestra quimioterapia intra-arterial es realizada por un equipo neuroquirúrgico altamente calificado, que se especializa en el tratamiento de los tumores vasculares intracraneales. Dado que los riesgos a largo plazo no se conocen todavía, recomendamos que se siga usando la quimioterapia intra-arterial con prudencia en los casos más avanzados hasta que más datos de resultados estén disponibles.

Abramson, D. H., Dunkel, J. I. , Brodie, S. E. , Marr, B. , y Gobin, Y. P. (2010). Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). Ophthalmology 117, 1623-1629. Almony, A., Breit, S., Zhao, H., Garcia-Ramirez, J., Mansur, D.B., and Harbour, J.W. (2008).Tilting of radioactive plaques after initial accurate placement for treatment of uveal melanoma. Arch Ophthalmol 126, 65-70. Gass, J. D. (1977). Problems in the differential diagnosis of choroidal nevi and malignant melanoma.XXXIII Edward Jackson Memorial lecture. Trans Sect Ophthalmol Am AcadOphthalmolOtolaryngol 83, 19-48. Harbour, J.W., Onken, M.D., Roberson, E.D., Duan, S., Cao, L., Worley, L.A., Council, M.L., Matatall, K.A., Helms, C., and Bowcock, A.M. (2010). Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science 330, 1410-1413. Landreville, S., Agapova, O.A., and Harbour, J.W. (2008).Emerging insights into the molecular pathogenesis of uveal melanoma. Future Oncol 4, 629-636. Onken, M.D., Worley, L.A., Char, D.H., Augsburger, J.J., Correa, Z.M., Nudleman, E., Aaberg, T.M., Jr., Altaweel, M.M., Bardenstein, D.S., Finger, P.T., et al. (2012). Collaborative Ocular Oncology Group report number 1: prospective validation of a multi-gene prognostic assay in uveal melanoma. Ophthalmology 119, 1596-1603. Onken, M.D., Worley, L.A., Long, M.D., Duan, S., Council, M.L., Bowcock, A.M., and Harbour, J.W. (2008). Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 49, 5230-5234. Tabla 1. Características clínicas que distinguen el nevo coroideo del pequeño melanoma coroideo, descrito por el Dr. J. Donald M. Gass.

Conclusiones En este artículo se pasa revista a algunos de los avances más importantes en los últimos años en el tratamiento de pacientes con nevo, melanoma uveal, retinoblastoma y otros tumores intraoculares. Con el fin de ofrecer una atención de vanguardia, es importante para los pacientes de oncología ocular tener acceso a los últimos avances en el campo de la genética, representación digital, técnicas quirúrgicas y endovasculares y otras tecnologías emergentes.