Perfusion 2024-01

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 37, Heft 1 März 2024

ISSN 0935-0020

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT DMP Adipositas: Abnehmen mit System FOREN Forum Lipidsenker: Mit oralem Add-on das Lipidmanagement voll ausschöpfen Forum antihypertensivum: • Chlortalidon – ein bewährter Wirkstoff der ersten Wahl • Doppelt senkt besser: Fixkombination aus Perindopril und Indapamid jetzt auch als Hochdosisvariante Forum Adipositas: Semaglutid – ein Meilenstein in der Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren bei adipösen Patienten Forum cardiologicum: Aqumeldi® – das erste Enalapril-Präparat zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Kindern Forum Gerinnungsstörungen: Von-Willebrand-Syndrom: Effiziente Blutungsprophylaxe mit Vonicog alfa Forum diabeticum: Umstellung auf iGlarLixi verbessert Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes Forum haematologicum: Exagamglogene autotemcel – die erste Gentherapie für die Sichelzellkrankheit und die transfusionsabhängige BetaThalassämie REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patient:innen*

ELIQUIS®: WEIL MIR WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT *,1,2 WICHTIG SIND TEN GUNGSDA R O S R E V NEUE H S E L. APIEWEC ZUM THER E N! R ERFAHR JETZT MEH

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*Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren bietet ELIQUIS® (Apixaban) eine signifikant überlegene Wirksamkeit und signifikant weniger schwere Blutungen vs. Warfarin.1,2

432-DE-2300223

Literaturangaben: 1. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981–92. 2. ELIQUIS® Fachinformation, aktueller Stand.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o.

TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind.

Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte AlaninAminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung. Sehr selten: Erythema multiforme. Nicht bekannt: Angioödem, kutane Vaskulitis. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation.

Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers-Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. v14

EDITORIAL

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Exercise is good for you Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

I vividly remember when I first became ‘Privatdozent’, the equivalent of assistant professor, way back in 1987 (I think). At the time, it was obligatory for such an occasion to give an inaugural public lecture. I had chosen to talk about the haemorheological effects of exercise.

As I had done plenty of original research on the subject showing nothing but positive effects of physical exercise on the fluidity of blood, lecture was ‘plain sailing’.

My conclusion was that, if exercise were a pharmaceutical product for which commercial profit was possible, it would be promoted everywhere and for most conditions that plague patients.

Some 37 years later, much more research on the subject has become available. We now have sound evidence that regular exercise can alleviate various musculoskeletal pains, prevent or improve a wide range of cardiovascular conditions, reduce body weight, and successfully treat a host of further ailments.

Something that has been discussed for years but has remained somewhat less certain is the effect exercise has on depression. A recent paper seems to clear up some of the doubts.

The aim of this systematic review and network meta-analysis was to identify the optimal dose and modality of exercise for treating major depressive disorder, compared with psychotherapy, antidepressants, and control conditions.

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37. Jahrgang

The screening, data extraction, coding, and risk of bias assessment were performed independently and in duplicate. Bayesian arm based, multilevel network meta-analyses were performed for the primary analyses. Quality of the evidence for each arm was graded using the confidence in network meta-analysis (CINeMA) online tool. All randomised trials with exercise arms for participants meeting clinical cut-offs for major depression were included.

A total of 218 unique studies with a total of 495 arms and 14,170 participants were included. Compared with active controls (e.g. usual care, placebo tablet), moderate reductions in depression were found for walking or jogging, strength training, mixed aerobic exercises, and tai chi or qigong.

The effects of exercise were proportional to the intensity prescribed. Strength training and yoga appeared to be the most acceptable modalities. Results appeared robust to publication bias, but only one study met the Cochrane criteria for low risk of bias. As a result, confidence in accordance with CINeMA was low for walking or jogging and very low for other treatments.

The authors concluded that exercise is an effective treatment for depression, with walking or jogging, yoga, and strength training more effective than other exercises, particularly when intense. Yoga

and strength training were well tolerated compared with other treatments. Exercise appeared equally effective for people with and without comorbidities and with different baseline levels of depression.

To mitigate expectancy effects, future studies could aim to blind participants and staff. These forms of exercise could be considered alongside psychotherapy and antidepressants as core treatments for depression.

That is certainly seems like a definitive review and a clear conclusion.

Yet, there might just be one major obstacle. Patients suffering from a major depressive disorder are often unable (too fatigued, demotivated, etc.) to do and/or keep up vigorous exercise over any length of time.

What I find furthermore puzzling is that, on the one hand, the results show that – as one might expect – the effects are proportional to the intensity of the exercise but, on the other hand, tai chi and qigong which are both distinctly low-intensity turn out to be effective.

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University of Exeter

Reference: Noetel M et al. Effect of exercise for depression: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2024;384:e075847. DOI: 10.1136/bmj-2023-075847

© Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 1 März 2024

12 14, 16 20 22 24 26 27 13, 18, 25, 29 30

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Forum Lipidsenker Forum antihypertensivum Forum Adipositas Forum cardiologicum Forum Gerinnungsstörungen Forum diabeticum Forum haematologicum Mitteilungen

INHALT 1

EDITORIAL Bewegung tut gut E. Ernst

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ÜBERSICHTSARBEIT DMP Adipositas: Abnehmen mit System F.-W. Dippel

Kongressberichte

Forum lipid lowering drugs Forum antihypertensivum Forum obesity Forum cardiologicum Forum coagulation disorders Forum diabeticum Forum haematologicum Informations Congress reports

CONTENTS 1

EDITORIAL Exercise is good for you E. Ernst

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REVIEW DMP Obesity: Lose weight systematically F.-W. Dippel

PRALUENT®, na klar! † „MACE-Plus“, d. h. Tod durch KHK, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und instabile Angina mit erforderlicher Hospitalisierung1; ‡ Es wurde auch eine nur nominal statistisch signifikante Reduktion der Gesamtmortalität bei hierarchischer Testung beobachtet (HR 0,85; 95 %-KI: 0,73–0,98).1 HR = Hazard Ratio; KHK = koronare Herzkrankheit; KI = Konfidenzintervall; LDL-C = Lipoprotein-Cholesterin niederer Dichte; MACE = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis.

MAT-DE-2400071-2.0-02/2024

1 Fachinformation Praluent®, Stand 11/2023; 2 Frias JP, Koren MJ, Loizeau V et al. Clinical Therapeutics 2020;42(1):94–107.e5.

Praluent ® 75 mg Injektionslösung im Fertigpen • Praluent ® 150 mg Injektionslösung im Fertigpen • Praluent ® 75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze • Praluent ® 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze • Praluent ® 300 mg Injektionslösung im Fertigpen Wirkstoff: Alirocumab. Zusammens.: Arzneil. wirks. Bestandt.: Fertigpen/-spritze mit 75/150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung; Fertigpen mit 300 mg Alirocumab in 2 ml Lösung.

Sonst. Bestandt.: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, H2O f. Injektionszw. Anw.-geb.: Primäre Hypercholesterinämie u. gemischte Dyslipidämie: Begleitend zu einer Diät b.

Erw. mit primärer Hypercholesterinämie o. gemischter Dyslipidämie u. b. Kindern u. Jugendl. im Alter von 8 J. u. älter mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie in Komb. m. Statin od. Statin u. ander. lipidsenk. Therapien b. Pat., die m. Statinther. LDL-C-Zielwerte nicht erreich. od. als Monotherap. od. in Komb. m. lipidsenk. Therapien b. Pat mit Statin-Unverträgl. od. bei Statin-Kontraindik. Bestehende atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung: Bei Erw. mit bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrank. zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofakt.: in Komb. m. einer max. verträgl. StatinTherapie mit od. ohne ander. lipidsenk. Therapieprinzipien od. als Monotherap. od. in Komb. mit ander. lipidsenk. Therapieprinzipien bei Pat. mit einer Statin-Unverträgl. od. wenn Statine kontraindiziert sind. Gegenanz.: Überempf. geg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt. Nebenw.: Immunsyst.: Selten: Überempf. Hypersensibilitätsvaskulitis. Atemw./ Brust/Mediast.: Häufig: klin. Zeichen u. Sympt. i. Bereich d. oberen Atemwege. Haut/Unterhautgew.: Häufig: Pruritus; selten: Urtikaria, nummul.

Ekzem; nicht bek.: Angioödem. Allgem./ Beschw. a. Verabreichungsort: Häufig: Reakt. a. d. Injektionsstelle; nicht bek.: grippeartige Erkr.

Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Sanofi Winthrop Industrie, 82 avenue Raspail, 94250 Gentilly, Frankreich. Örtlicher Vertreter d. Zulassungsinhabers: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main. Stand: November 2023 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Lützowstr. 107, 10785 Berlin

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

ÜBERSICHTSARBEIT

DMP Adipositas: Abnehmen mit System Franz-Werner Dippel, Hohen Neuendorf PERFUSION 2024; 37: 4 – 10

Für Erwachsene mit Adipositas wird es demnächst ein DiseaseManagement-Programm (DMP) geben. Dessen Zielsetzung ist es, stark übergewichtigen Menschen mit einem differenzierten Behandlungsplan sowie Schulungsangeboten und individualisierten Empfehlungen zu Ernährung und Bewegung dabei zu unterstützen, ihr Körpergewicht zu reduzieren bzw. zu stabilisieren und dadurch ihre Lebensqualität zu erhöhen. Die Grundlagen für das DMP Adipositas hat der gemeinsame Bundesauschuss (G-BA) mit seinem Beschluss vom 16. November 2023 geschaffen [1]. Derzeit prüft das Bundesministerium für Gesundheit, ob der Beschluss des G-BA rechtskonform ist und in Kraft treten kann. Wenn keine Bedenken bestehen, wird das voraussichtlich im April 2024 der Fall sein. Im Anschluss daran können Krankenkassen mit Praxen und Krankenhäusern DMPVerträge schließen und damit ihren Versicherten das Angebot ermöglichen. Eine gesetzliche Verpflichtung, dass eine Krankenkasse ein DMP anbieten muss, gibt es jedoch nicht [1].

Erfolgsmodell DMP Die beiden ersten DMP wurden im Juli 2002 in Deutschland einPerfusion 1/2024

37. Jahrgang

Zusammenfassung Am 16. November 2023 hat der Gemeinsame Bundesauschuss (GBA) das Disease-Management-Programm (DMP) Adipositas auf den Weg gebracht. Der Beschluss wird nach Prüfung durch das Bundesgesundheitsministerium voraussichtlich zum 1. April 2024 in Kraft treten.

Das strukturierte Behandlungsprogramm für Erwachsene mit Adipositas zielt darauf ab, die Versorgung von Menschen mit starkem Übergewicht zu verbessern. Kernelement ist die multimodale Patientenschulung. Sie ist evidenzbasiert und beinhaltet Maßnahmen zur Gewichtsreduktion, zur Veränderung der Ernährungsund Bewegungsgewohnheiten sowie zur Verhaltensmodifikation.

Betroffene sollen durch ihre Teilnahme am DMP einen selbstverantwortlichen Umgang mit dem krankhaften Übergewicht erlernen und Kompetenzen zum Selbstmanagement der Adipositas aufbauen. Durch die nachhaltige Veränderung des Lebensstils werden eine Verringerung der Adipositas-assoziierten Begleiterkrankungen, die Erhaltung bzw. Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie die Reduktion eines vorzeitigen Todes angestrebt. Mittel- und langfristig soll das DMP auch die Kosten der Adipositasbehandlung senken.

Schlüsselwörter: Adipositas, Disease-Management-Programm (DMP), Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung, Lebensstiländerung, multimodale Patientenschulung, evidenzbasierte strukturierte Behandlungsprogramme

Summary On November 16, 2023, the Federal Joint Commission (G-BA) launched the Disease Management Program (DMP) for obesity.

After review by the Federal Ministry of Health, the decision is expected to come into force on April 1, 2024.

The structured treatment program for adults with obesity aims to improve the care of people who are severely overweight. Key element

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

is a multimodal patient education program. It is evidence-based and includes measures for weight reduction, changing dietary and exercise habits, as well as behavioural modification. Participants in the DMP are intended to learn a self-responsible approach to pathological obesity and develop skills for self-management of obesity. Sustainable lifestyle changes are expected to result in a reduction of obesityrelated comorbidities, the maintenance or improvement of health-related quality of life, and a reduction in premature mortality.

Additionally, the DMP aims to lower the costs of obesity treatment in the medium and long term.

Keywords: obesity, disease management program (DMP), weight reduction, dietary change, lifestyle modification, multimodal patient education, evidence-based treatment programs

geführt. Anfangs von der Ärzteschaft noch als „Staats- bzw. Kochbuchmedizin“ attackiert, haben sie sich längst im Versorgungsalltag bewährt. Aktuell stehen DMP für folgende Erkrankungen zur Verfügung: Asthma bronchiale, Brustkrebs, chronisch obstruktive Lungenkrankheit, Diabetes Typ 1 und 2 sowie koronare Herzkrankheit. Mit insgesamt etwa 8,5 Millionen Patienten hat die Teilnehmerzahl 2022 einen vorläufigen Höchststand erreicht [2]. Mittlerweile hat der G-BA die Anforderungen für weitere 6 DMP beschlossen: Herzinsuffizienz, Depression, chronischer Rückenschmerz, rheumatoide Arthritis, Osteoporose und Adipositas.

Die strukturierten Behandlungs-

programme sollen die diagnostischen, therapeutischen und pflegerischen Maßnahmen bündeln, die Behandlungsqualität steigern, Versorgungslücken schließen und die Kosten senken [3].

Evidenzbasierte Unterstützung bei der langfristigen Gewichtsreduktion Der Weg zum DMP Adipositas wurde erst frei, nachdem der Deutsche Bundestag die Fettleibigkeit im Juli 2020 zur chronischen Krankheit erklärt hat. Langfristige Therapieziele des strukturierten Behandlungsprogramms sind die Verringerung der Adipositas-assoziierten metabo-

lischen, kardialen, zerebralen und vaskulären Morbidität, die Erhaltung bzw. Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie die Verminderung des Risikos eines vorzeitigen Versterbens. Die integrative Behandlung der Adipositas erfolgt dabei nach dem aktuellen Stand der medizinischen Wissenschaft auf Basis evidenzbasierter Leitlinien.

Dabei verfolgt das DMP Adipositas einen niedrigschwelligen, bevölkerungsnahen und patientenzentrierten Versorgungsansatz mit langfristiger Perspektive. Diese Vorgehensweise stellt eine grundlegende Reform im Umgang mit starkem Übergewicht dar und zeichnet den ganzheitlichen Versorgungsansatz aus [1, 4].

Die Koordination und Langzeitbetreuung der Patienten im Rahmen des DMP Adipositas übernehmen grundsätzlich die Hausärzte. Sie stimmen die diagnostischen, therapeutischen, rehabilitativen und pflegerischen Maßnahmen aufeinander ab, beziehen nichtärztliche Hilfen und flankierende Dienste mit ein, führen die Befunde zusammen und dokumentieren diese. In Ausnahmefällen kann auch ein zugelassener Facharzt für Innere Medizin mit einer spezifischen Weiterbildung in Diabetologie, Ernährungsmedizin, Endokrinologie oder Gastroenterologie die Koordination übernehmen [1].

Adipositas Adipositas ist definiert als eine über das Normalmaß hinausgehende Vermehrung des Körperfetts. In Abhängigkeit vom Body-Mass-Index (BMI), dem Quotienten aus Gewicht und Körpergröße zum Quadrat, wird die Adipositas in verschiedene Schweregrade eingeteilt: • Grad I: BMI >30 kg/m2 • Grad II: BMI ≥35 kg/m2 • Grad III: BMI ≥40 kg/m2 Der BMI basiert auf anthropometrischen Messungen und ist ein weltweit anerkannter Surrogat-Parameter für den Körperfettanteil [5].

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Welche Patienten können teilnehmen?

In das DMP Adipositas können Patienten ab dem vollendeten 18. Lebensjahr eingeschrieben werden, die an einer Adipositas leiden, d.h. laut Definition einen BMI >30 kg/m2 haben. Um diejenigen Patienten zu identifizieren, die am meisten vom © Verlag PERFUSION GmbH

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

DMP Adipositas profitieren können, wird neben dem Köpergewicht auch die individuelle Krankheitslast berücksichtigt. Wegen des nichtlinearen Zusammenhangs zwischen BMI und Mortalität bei Grad-I-Adipositas (BMI >30 kg/m2) wird für diese Patienten das Vorliegen von mindestens einer übergewichtsbedingten Gesundheitsstörung als Voraussetzung für die Teilnahme am DMP festgelegt. Dazu zählen vor allem arterielle Hypertonie, Prädiabetes oder Diabetes mellitus Typ 2, koronare Herzkrankheit, chronische Herzinsuffizienz, Hypothyreose und obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom.

Patienten mit Grad-II-Adipositas (BMI ≥35 kg/m2) können ohne das Vorliegen einer Begleiterkrankung in das DMP eingeschlossen werden.

Eine weitere Teilnahmevoraussetzung ist, dass die Patienten aktiv an der multimodalen Patientenschulung teilnehmen können, sie also fähig und motiviert sind, die grundlegenden therapeutischen Maßnahmen zum Erreichen der Therapieziele – die Änderung der Ernährungsgewohnheiten und eine höhere körperliche Aktivität – nach einer entsprechenden Anleitung auch längerfristig durchzuführen [1].

Therapieziele Durch die Teilnahme am DMP Adipositas sollen die Patienten (auch in Abhängigkeit von bestehenden Komorbiditäten) langfristig ihre Lebensqualität verbessern oder zumindest erhalten. Dazu sollten sie die folgenden Therapieziele anstreben [1, 4]: • langfristige Senkung und Stabilisierung des Körpergewichts oder Vermeidung einer weiteren Gewichtszunahme • Reduktion des Adipositas-assoziierten Risikos insbesondere für metabolische, kardiale, zerebrovaskuläre und sonstige makroangiopathische Morbidität und Mortalität • Vermeidung von Folgeschäden der Adipositas-assoziierten Krankheiten/ Komorbiditäten • langfristige Änderung des Lebensstils in Bezug auf Ernährungs-, Bewegungs- bzw. sitzendes Verhalten

perliche Untersuchung (BMI, Bauchumfang, Blutdruck, Begleiterkrankungen), die laborchemische Diagnostik (Blutbild, Lipide, Nüchtern-Blutzucker, Leber- und Nierenwerte, TSH) sowie eine altersgerechte Krebsfrüherkennung.

Alle Patienten, die an einem DMP teilnehmen, müssen regelmäßig Kontrolluntersuchungen wahrnehmen. Wer seine Verpflichtungen 2 Quartale lang vernachlässigt, kann von seiner Krankenkasse aus dem DMP ausgeschrieben werden [4].

Mindestanforderungen an die multimodale Patientenschulung Umfangreiche Eingangsdiagnostik Die Erstuntersuchung im Rahmen des DMP Adipositas umfasst eine indikationsspezifische Anamnese (Gewichtsverlauf, bisherige Maßnahmen zur Gewichtsreduktion, Medikation, aktueller Lebensstil, psychosoziale Situation/Belastungsfaktoren, Essverhalten, Bewegungsumfang, Mobilität, Schlaf, Lebensqualität), eine körPerfusion 1/2024

37. Jahrgang

Adipöse Patienten sollen durch ihre Teilnahme am DMP einen selbstverantwortlichen Umgang mit dem krankhaften Übergewicht erlernen und Kompetenzen zum Selbstmanagement der Adipositas aufbauen.

Gesundheitskompetenz und Krankheitswissen sind dazu wesentliche Voraussetzungen. Die zwischen Patient und Arzt vereinbarten Ziele und Maßnahmen („shared decision making“) sollen spezifisch, mess-

bar, attraktiv, realistisch und innerhalb eines definierten Zeitraums erreichbar sein. Auf diese Weise können die Patienten entscheidend dazu beitragen, Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, Komplikationen vorzubeugen und Folgeschäden entgegenzuwirken.

Eine multimodale Patientenschulung ist deshalb zentraler Bestandteil des DMP Adipositas [1, 4]. Als Mindestanforderung hat der G-BA eine individuell angepasste Kombination konservativer Maßnahmen aus Ernährungsumstellung, Steigerung der körperlichen Aktivität sowie Schritten zur Verhaltensmodifikation festgelegt, die inhaltlich aufeinander abgestimmt sind und interdisziplinär durch mindestens zwei entsprechend qualifizierte Professionen angeleitet werden müssen. Die multimodale Patientenschulung ist kausal begründet und evidenzbasiert [5]. Mehrere Übersichtsarbeiten zeigen, dass Programme, die eine Kombination dieser Maßnahmen enthalten, den einzelnen Komponenten überlegen sind [5]. Im Rahmen der IQWiGLeitlinienrecherche wurden zwei © Verlag PERFUSION GmbH

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

Schulungsprogramme identifiziert („Change your Life“ und „DocWeight 2.3“), die vorläufig im Rahmen des DMP Adipositas eingesetzt werden können. Spezifischere Schulungsprogramme sollen zeitnah entwickelt werden [5].

Änderung des Lebensstils im Fokus Ziele der beiden oben genannten Patientenschulungsprogramme sind das Erreichen einer klinisch relevanten Gewichtsreduktion sowie das Erlernen eines langfristig angelegten gesundheitsfördernden Lebensstils. Dies beinhaltet eine Veränderung der Ernährungsgewohnheiten, die Integration von Bewegung und Sport in den Alltag sowie das Einüben weiterer gesundheitsförderlicher Verhaltensweisen.

Die Schulung dauert 12 Monate und findet einmal wöchentlich im Rahmen von Gruppensitzungen mit jeweils 12 – 15 Teilnehmern statt.

Die ersten 6 Monate fokussieren auf die Gewichtsreduktion. In der anschließenden Stabilisierungsphase lernen die Teilnehmer ihr reduziertes Gewicht zu halten.

Die Kosten der Patientenschulung sind integraler Bestandteil des DMP Adipositas und werden von den Krankenkassen übernommen [4].

Negative Energiebilanz anstreben Initial wird eine Senkung des Körpergewichts um mindestens 5 % (bei einem BMI bis 35 kg/m2) bzw. 10 % (bei einem BMI von ≥35 kg/m2) des Ausgangsgewichts innerhalb Perfusion 1/2024

37. Jahrgang

Leistungen, die der Patient selbst zahlen muss Die Kosten von Formula-Diäten und diätetischen Lebensmitteln sind keine Regelleistung der gesetzlichen Krankenversicherung und müssen von den Teilnehmern des DMP Adipositas selbst getragen werden. Zur Unterstützung der Gewichtsreduktion kann auch eine individuelle Ernährungsberatung durch zertifizierte Ernährungsfachkräfte sinnvoll sein. Die Einzelberatung bei Adipositas (außerhalb der multimodalen Patientenschulung) ist ebenfalls eine Selbstzahlerleistung. Sie kann jedoch auf ärztliche Empfehlung und auf Antrag des Patienten von den Krankenkassen als besondere Satzungsleistung bezuschusst werden. Voraussetzung ist eine Ärztliche Notwendigkeitsbescheinigung nach §43 Satz 1 NR. 2 SGB V.

von 6 – 12 Monaten angestrebt.

Dazu sollte ein Ernährungskonzept gewählt werden, das zu einer negativen Energiebilanz beiträgt.

Die Gewichtsreduktion durch das Erreichen eines Energiedefizits basiert auf einem hohen Evidenzund Empfehlungsgrad [5]. In den vom IQWiG identifizierten Studien erreichten durchschnittlich 48 % der Teilnehmer (34 – 72 %) eine Gewichtsreduktion von ≥5 % und 22 % der Probanden (10 – 32 %) eine Abnahme von ≥10 % [5].

Zur gezielten Herbeiführung einer negativen Energiebilanz kann die zeitlich begrenzte und medizinisch überwachte Anwendung von so genannten Formula-Diäten mit einer täglichen Kalorienzufuhr von 800 – 1200 kcal/Tag beitragen. Als Richtwert wird ein Energiedefizit von 500 – 600 kcal pro Tag angestrebt.

Besonders gut belegt ist die positive Wirkung einer moderaten Gewichtsreduktion bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes. Mehrere Studien haben inzwischen gezeigt, dass sich die Stoffwechselerkrankung dadurch sogar in Remission bringen lässt. Auch kardiovaskuläre Risikofaktoren und Adipositasassoziierte Komorbiditäten werden nachweislich durch eine langfristi-

ge Gewichtsabnahme günstig beeinflusst [5].

Ernährungsgewohnheiten umstellen Zur langfristigen Ernährungsumstellung steht den Patienten eine Vielzahl von Konzepten mit nachgewiesenermaßen positiven metabolischen und kardiovaskulären Effekten zur Verfügung [5]. Empfehlenswert zur Reduktion der Fettund Kohlenhydratmenge sind die sogenannte DASH-Diät (dietary approaches to stop hypertension), die mediterrane und vegetarische/ vegane Kost sowie die Nordische Diät. Weitere Optionen sind LowCarb- und Low-Fat-Diäten sowie Varianten des zeitlich begrenzten Essens (Intervallfasten).

Allen Diäten gemeinsam sind die Steigerung der Obst- und Gemüsezufuhr, der bevorzugte Verzehr von Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten, Kartoffeln, Nüssen und hochwertigen Pflanzenölen (z.B. Oliven-, Lein- oder Rapsöl) sowie eine moderate Aufnahme von Fisch und fettarmen Milcherzeugnissen.

Im Gegenzug wird die Reduzierung von Salz, Süßigkeiten, Feingebäck, © Verlag PERFUSION GmbH

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

Mehlspeisen, rotem Fleisch sowie verarbeiteten Wurstwaren empfohlen. Die breite Auswahl an Ernährungsstrategien ermöglicht die Berücksichtigung von patientenbezogenen Gewohnheiten und Präferenzen. Die zahlreichen Optionen sollen eine individuelle und nachhaltige Ernährungsumstellung unterstützen und die langfristige Therapietreue der Patienten fördern [4].

In Bewegung kommen Zur Gewichtsabnahme und Reduktion des Körperfettanteils wird ein Ausdauertraining mäßiger Intensität von wenigstens 2,5 Stunden pro Woche angestrebt. Unter Ausdauertraining werden Sportarten verstanden, die die allgemeine Fitness erhöhen (Joggen, Nordic-Walking, Wandern, Radfahren, Rudern etc.).

Durch begleitendes Krafttraining von moderater bis hoher Intensität soll in Phasen der Gewichtsabnahme dem Verlust von Muskelmasse entgegengewirkt werden. Krafttraining umfasst Aktivitäten, die die großen Muskelgruppen (Rücken, Beine, Bauch, Brust, Schulter und Arme) stärken. Ergänzend können auch Schwimmen, Gymnastik und Bewegungsspiele einbezogen werden [4].

Alle Empfehlungen zur Steigerung der körperlichen Aktivität werden durch einen hohen Evidenz- und Empfehlungsgrad gestützt [5]. Die Intensivierung der körperlichen Aktivität hat darüber hinaus einen positiven Einfluss auf den Blutdruck, die Insulinsensitivität, die kardiorespiratorische Leistungsfähigkeit sowie das allgemeine Wohlbefinden. Im Rahmen freiwilliger Satzungsleistungen können Perfusion 1/2024

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Krankenkassen den regelmäßigen Besuch von Fitness- und Sporteinrichtungen bezuschussen.

Verhaltensmuster ändern Eine langfristige Umstellung des Lebensstils setzt eine wirksame Korrektur gesundheitsschädlicher Verhaltensweisen voraus. Maßnahmen zur Verhaltensmodifikation sollen die Erreichung der zuvor genannten Ernährungs- und Bewegungsziele unterstützen, Hürden abbauen, die Motivation fördern und die Therapietreue stärken. Die Vorgehensweise orientiert sich dabei an der individuellen Lebenssituation des Patienten, seinem soziokulturellen und sozioökonomischen Hintergrund sowie seinen persönlichen Möglichkeiten und Erwartungen [4]. Zu den Verhaltensempfehlungen gehören z.B. die Selbstbeobachtung, Kochkurse, Strategien zur Stressbewältigung, Techniken zur Stimulus- und Impulskontrolle sowie Methoden zur Regulation von Emotionen. Nicht zuletzt soll auch die Einbindung des familiären und sozialen Umfeldes gefördert werden. Die genannten Maßnahmen werden im Rahmen der multimodalen Patientenschulung ausführlich adressiert und eingeübt. Adipositas allein ist jedoch keine rechtfertigende Indikation für eine individuelle Verhaltenstherapie zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung [1].

Digitale Helfer Von insgesamt 11 geprüften digitalen medizinischen Gesundheitsanwendungen (Apps auf Rezept) er-

füllten zwei die Anforderungen des G-BA („Oviva Direkt für Adipositas“ und „zanadio“) [5]. Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGAs) unterstützen das Erlernen von gesundheitsfördernden Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltensweisen.

Es handelt sich dabei um Apps für mobile Geräte oder Computer sowie Online-Angebote, auf die man über einen Browser zugreift. DiGAs wurden vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) entsprechend den Anforderungen des Datenschutzes sowie hinsichtlich der Qualität der Inhalte geprüft und zugelassen. Im Rahmen randomisierter kontrollierter Studien (RCT) erreichten die Anwender eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von ca. 8 % innerhalb von 12 Monaten im Vergleich zur konservativen Therapie. DiGAs können bei adipösen Erwachsenen mit einem BMI zwischen 30 und 40 kg/m2 ärztlich verschrieben werden und sind erstattungsfähig [5].

Problematik der medikamentösen Gewichtsregulierung Nach § 34 Absatz 1 Satz 7 bis 9 SGB V in Verbindung mit § 14 Arzneimittel-Richtlinie werden Medikamente, die zur Abmagerung oder zur Zügelung des Appetits bzw. zur Regulierung des Körpergewichts dienen, von den Krankenkassen nicht erstattet (Lifestyle-Arzneimittel). Darunter fallen auch die kürzlich zugelassenen „Abnehmspritzen“ (Semaglutid, Tirzepatid). Sie verursachen Jahrestherapiekosten von ca. 3.600 Euro und müssen lebenslänglich angewendet werden. Erste Studien zeigen, dass © Verlag PERFUSION GmbH

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

das Körpergewicht nach Absetzen der Pharmakotherapie wieder ansteigt (Rebound-Effekt) [6, 7]. Im Anschluss an die Pharmakotherapie müssten dann erneut Lebensstilmaßnahmen zum Einsatz kommen. Angesichts der hohen Zahl betroffener Personen würde eine lebenslange Verordnung zu Lasten der Krankenkasse die Solidarität der Versichertengemeinschaft überfordern und das deutsche Krankenversicherungssystem sprengen.

Verstärkte Anreize für mehr Eigenverantwortung und Patientenbeteiligung im DMP Adipositas könnten deshalb eine sinnvolle Alternative darstellen.

Adipositaschirurgie als Ultima Ratio Nach Ausschöpfen der konservativen Behandlungsmöglichkeiten kann ein chirurgischer Eingriff erwogen werden. Primärindikation für eine Operation ist ein BMI ≥40 kg/m2 oder ein BMI ≥35 kg/m2 mit erheblichen Komorbiditäten.

Gemäß einem Urteil des Bundessozialgerichts vom Juni 2022 ist ein chirurgischer Eingriff jedoch auch ohne Ausschöpfen konservativer Therapien möglich [8].

Operative Eingriffe sind unumkehrbar und erfordern im Anschluss dieselben Lebensstilveränderungen wie die konservativen Maßnahmen zur Gewichtsreduktion. Die Supplementation von Mikronährstoffen wie z.B. Spurenelementen nach adipositaschirurgischen Eingriffen ist – soweit es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt – von der Versorgung ausgeschlossen und muss vom Patienten aus eigener Tasche bezahlt werden.

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Qualitätsziele

Finanzielle Herausforderungen

Das primäre Qualitätsziel des DMP Adipositas ist die mittel- bzw. langfristige Senkung des Körpergewichts. Nach 12 Monaten sollte der Zielerreichungsgrad für Personen mit Grad-1-Adipositas (Reduktion um 5 %) bei 50 % liegen, bei Personen mit Grad-2-Adipositas (Reduktion um 10 %) bei 20 %. Ein unverändertes Körpergewicht wird als noch vertretbar gewertet, eine Gewichtszunahme sollte jedoch unbedingt vermieden werden und gilt als Therapieversagen. Sekundäres Qualitätsziel ist die Steigerung des Bewegungsverhaltens. Der Zielerreichungsgrad für regelmäßige körperliche Alltagsaktivität bzw. regelmäßiges körperliches Training sollte bei 90 bzw. 70 % liegen. Das tertiäre Qualitätsziel betrifft die Ernährungsumstellung. Der angestrebte Anteil an Teilnehmern mit einem adäquat veränderten Ernährungsverhalten sollte 70 % betragen. Das quartäre Qualitätsziel beinhaltet die dauerhafte Teilnahme am multimodalen Schulungsprogramm. Sie sollte mindesten 80 % betragen.

Weitere Qualitätsziele umfassen die Risikoreduktion der beiden häufigsten Komorbiditäten: Der Anteil der Hypertoniker mit einem Blutdruck <140/90 mmHg sollte bei 60 % liegen und der Anteil an Patienten mit Prädiabetes, bei denen in der Folge kein manifester Diabetes mellitus aufgetreten ist, sollte 45 % betragen.

Der G-BA legt für den erstmalig zu erstellenden Qualitätsbericht einen Evaluationszeitraum von 48 Monaten fest. Dieser beginnt mit dem 1.

Tag des Quartals, welches auf die früheste Zulassung eines DMP Adipositas folgt [4].

Bei einer angenommenen Zahl von 28.000 teilnehmenden Ärzten und 550.000 eingeschriebenen Patienten ergibt sich im ersten Jahr eine Leistungsausweitung für Einarbeitungs- und Dokumentationskosten der Ärzte in Höhe von ca. 10 Millionen Euro. In den Folgejahren wird mit jährlichen Bürokratiekosten in Höhe von etwa 8,5 Millionen Euro gerechnet [4]. Hinzu kommen noch die Kosten der Erstuntersuchung, der regelmäßigen Verlaufskontrollen sowie die finanziellen Zuschüsse der Kassen für die individuelle Ernährungsberatung und/oder die Teilnahme an Sport- und Fitnessprogrammen. Allein die einmaligen Kosten für das Patientenschulungsprogramm von ca. 3.200 Euro pro Teilnehmer sowie die Kosten von ca. 900 Euro pro Teilnehmer und Jahr für Apps auf Rezept schlagen mit 1,76 Milliarden sowie 495 Millionen Euro zu Buche. Inwieweit die Zusatzkosten des DMP Adipositas langfristig zu Einsparungen führen, bleibt abzuwarten. 2023 sind die Krankenkassen mit ihren Finanzergebnissen kollektiv ins Minus gerutscht. Nach vorläufigen Zahlen beläuft sich das Gesamtdefizit auf rund 1,9 Milliarden Euro [9]. Mit der Verabschiedung des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes im Oktober 2023 hat die Regierung Leistungskürzungen und stark steigende Zusatzbeiträge vorerst verhindert. Zukünftige Versorgungseinschnitte sind jedoch nicht auszuschließen. Um die Effizienz der Gesundheitsversorgung zu steigern, könnte man z.B. ergebnisabhängige Vergütungselemente (pay for performance) in die Verträge zum DMP Adipositas integrieren. © Verlag PERFUSION GmbH

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F.-W. Dippel: DMP Adipositas: Abnehmen mit System

Richtungswechsel erforderlich Will man Vorbeugung von Grund auf neu denken, dann ist mehr als ein Präventionsgesetz 2.0 sowie die Einrichtung eines neuen Präventionsinstituts (BIPAM) erforderlich. Die Lösung des Problems besteht in der Schaffung einer gesunden Ernährungsumgebung für die Bevölkerung. Zu den wichtigsten verhältnispräventiven Maßnahmen gehören insbesondere die stärkere Besteuerung industriell hochverarbeiteter Fertigprodukte und gesüßter Getränke, die Reduktion von Zucker, gehärteten Fetten, Salz und synthetischen Zusatzstoffen in Nahrungsmitteln, gesündere Gemeinschaftsverpflegung in Kitas, Schulen, Kliniken, Altersheimen, Behörden und Kantinen, umfangreiche Werbeeinschränkungen für ungesunde Nahrungsmittel (insbesondere für Kinder), breit angelegte Informations- und Aufklärungskampagnen für die Bevölkerung sowie eine eindeutige Lebensmittelkennzeichnung, z.B. nach dem Vorbild Chiles. Im Gegenzug sollten naturbelassene sowie schonend bzw. gering verarbeitete Grundnahrungsmittel von der Mehrwertsteuer befreit werden. Diese Maßnahmen werden von zahlreichen medizinischen Fachgesellschaften und Verbraucherschutzorganisationen unterstützt, entbinden den Einzelnen jedoch nicht von seiner persönlichen Verantwortung für die eigene Gesundheit.

DMP Adipositas allein kann die besorgniserregende Entwicklung nicht aufhalten Seit den 50er-Jahren des letzten Jahrhunderts ist die Prävalenz der Adipositas in Deutschland kontinuierlich angestiegen. Je nach Erhebungsart beträgt die Prävalenz zwischen 19 und 25 % [10]. Die Ursache der primären Adipositas ist seit Langem bekannt und überall auf der Welt gleich: Es ist der zunehmende Verzehr minderwertiger, stark zucker-, fett- und salzhaltiger Nahrungsmittel. Dennoch dauerte es sehr lange, bis 2019 erstmalig der wissenschaftliche Beweis für die Kausalität zwischen dem Verzehr industriell hoch verarbeiteter Fertigprodukte und Gewichtszunahme erbracht wurde [11]. Insofern ist Adipositas keine Krankheit im medizinischen Sinn, sondern in erster Linie ein gesellschaftliches Problem. Sie ist die Folge eines jahrzehntelangen Versagens der Perfusion 1/2024

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Gesundheits-, Landwirtschafts-, Verbraucher- und Sozialpolitik. Das DMP Adipositas stellt zwar eine deutliche Verbesserung der bisherigen Versorgungssituation dar, dennoch wird mit dem strukturierten Behandlungsprogramm kein einziger neuer Fall von Übergewicht bzw. Adipositas verhindert. Inwieweit Patienten durch ihre Teilnahme am DMP Adipositas dauerhaft Normalgewicht erreichen, bleibt abzuwarten. In Ergänzung zum DMP Adipositas sowie zum Stopp der Adipositas-Epidemie bedarf es deshalb zusätzlicher Anstrengungen im Bereich der Primärprävention.

Literatur 1 Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss über die 34. Änderung der DMP-Anforderungen-Richtlinie (DMPA-RL): Änderung der Anlage 2, Ergänzung der Anlage 23 (DMP Adipositas) und der Anlage 24 (Adipositas Dokumentation). https://www.g-ba.de/downloads/39-261-6299/2023-11-16_DMPA-RL_Anlage-2-23-24-Adipositas.pdf

2 Bundesamt für Soziale Sicherung. Disease Management Programme. https:// www.bundesamtsozialesicherung.de/de/ themen/disease-management-programme/dmp-grundlegende-informationen/ 3 Gemeinsamer Bundesausschuss. Disease-Management-Programme. https:// www.g-ba.de/themen/disease-management-programme/ 4 Gemeinsamer Bundesausschuss. zum Beschluss des G-BA über die 34. Änderung der DMP-AnforderungenRichtlinie (DMP-A-RL): Änderung der Anlage 2, Ergänzung der Anlage 23 (DMP Adipositas) und der Anlage 24 (Adipositas Dokumentation). https://www.gba.de/downloads/40-268-10235/202311-16_DMP-A-RL_Anlage-2-23-24Adipositas_TrG.pdf 5 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Leitliniensynopse Adipositas – Erwachsene; Abschlussbericht 2022. https://www. iqwig.de/download/v21-05_leitliniensynopse-adipositas-erwachsene_abschlussbericht_v1-0.pdf 6 Rubino D et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial.

JAMA 2021;325:1414-1425 7 Aronne LJ et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: The SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024;331:38-48 8 Bundessozialgericht.

Urteil vom 22.06.2022, B 1 KR 19/21 R. https:// www.bsg.bund.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/2022/2022_06_22_ B_01_KR_19_21_R.html 9 ÄrzteZeitung. GKV verzeichnet im Vorjahr Defizit von fast 1,9 Milliarden Euro, veröffentlicht am 21.02.2024. https://www.aerztezeitung.de/Politik/ GKV-verzeichnet-im-Vorjahr-Defizitvon-fast-19-Milliarden-Euro-447314. html 10 von Philipsborn P et al. Entwicklung von Übergewicht und Adipositas in Deutschland – neuere Studienergebnisse. Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2024: 63-68.

11 Hall KD et al. Ultra-processed diets cause excess calorie intake and weight gain: an inpatient randomized controlled trial of ad libitum food intake.

Cell Metabolism 2019;30:67-77 Anschrift des Verfassers: Dr. rer. med. Franz-Werner Dippel Waldstraße 43 16540 Hohen Neuendorf franz-werner.dippel@t-online.de © Verlag PERFUSION GmbH

Denken Sie an Ihre KHK-Patient:innen:

Tiefgang statt Höhenflug.

LDL-C weiter senken.

Statin + Nustendi® als Add-on: 95 % der Patient:innen erreichen eine LDL-C-Senkung von ≥ 50 %*,1 Endpunktstudie bestätigt: Bempedoinsäure reduziert signifikant das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse2 durch effektive LDL-C-Senkung.

Für die haus- und fachärztliche Praxis!

KHK: Koronare Herzkrankheit; LDL-C: Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin.

Tiefgang in Anlehnung an das Konzept „the lower the better“ siehe: Mach F et al. Eur Heart J.2020;41:111–188. * Im Vergleich zu den LDL-C-Ausgangswerten.

Referenzen: 1. Rubino J et al. Atherosclerosis. 2021;320:122–128. 2. Nissen SE et al. N Engl J Med. 2023;388(15):1353–1364.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Bitte melden Sie jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Website: www.bfarm.de.

Nustendi® 180 mg/10 mg Filmtabletten. Zusammensetzung: Wirkstoffe: 180 mg Bempedoinsäure, 10 mg Ezetimib. Sonst. Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose (E 460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E 463), Magnesiumstearat (E 470b), hochdisperses Siliciumdioxid (E 551), Natriumdodecylsulfat (E 487), Povidon (K30) (E 1201), Polyvinylalkohol (E 1203), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132), Glycerolmonocaprylocaprat, Natriumdodecylsulfat (E 487), Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E 133). Anwendungsgebiete: bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, adjuvant zu einer Diät: entweder in Kombination mit einem Statin bei Pat., die LDL-C-Ziele mit der maximal verträglichen Statin-Dosis zusätzlich zu Ezetimib nicht erreichen oder als Monotherapie bei Pat., die entweder eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist und bei denen die LDL-C-Ziele mit Ezetimib allein nicht erreicht werden können, oder bei Pat., die bereits mit der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib als separate Tabletten mit oder ohne ein Statin behandelt werden.

Gegenanzeigen: Überempf. gegen Bempedoinsäure oder einen der sonst. Bestandteile. Schwangerschaft u. Stillzeit. Gleichz. Anwendung mit Simvastatin > 40 mg täglich. Gleichz. Anw. mit einem Statin bei Pat. mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen. Nebenwirkungen: Kombi: Häufig: Anämie, reduz. Hämoglobin, Hyperurikämie, vermind. Appetit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Obstipation, Diarrhö, Abdominalschmerz, Übelkeit, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, erh. Werte Leberfunktionstest, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, erh. Kreatinin im Blut, Ermüdung, Asthenie. Bempedoinsäure Mono zus.: Häufig: Gicht, erh. Aspartataminotransferase. Gelegentlich: erh. Werte für Alaninaminotransferase, Blutharnstoff, red. glomerul. Filtrationsrate. Ezetimib Mono zus.: Häufig: erh. CPK im Blut. Gelegentlich: Hitzewallung, Dyspepsie, gastroösoph. Refluxerkr., erh. Werte für Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Gammaglutamyltransferase; Pruritus, Nackenschmerzen, Muskelschwäche, Brustkorbschmerzen, Schmerzen, periphere Ödeme. Nicht bekannt: Thrombozytopenie, Überempfindlichkeit einschl. Ausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie, Angioödem, Depression, Parästhesie, Dyspnoe, Pankreatitis, Hepatitis, Cholelithiasis, Cholecystitis, Erythema multiforme, Myopathie, Rhabdomyolyse. Weitere Hinweise: Enthält Lactose. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Weitere Informationen siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstraße 48, 81379 München, Deutschland. Mitvertrieb in Deutschland: Daiichi Sankyo Deutschland GmbH; Tel.: +49 (0)89 78080.

Stand der Information: Oktober 2021.

FORUM LIPIDSENKER

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Häufig erreichen KHK-Patienten trotz Anpassung des Lebensstils und Statin-Therapie nicht die empfohlenen LDL-C-Zielwerte. Eine ernüchternde Bilanz in Bezug auf das Lipidmanagement in Europa zog 2023 die SANTORINI-Registerstudie, die 9.044 Erwachsene (darunter 2.086 aus Deutschland) mit hohem oder sehr hohem CVRisiko unter lipidsenkender Primär- oder Sekundärprophylaxe einschloss: 73,8 % der Studienteilnehmer mit sehr hohem CV-Risiko erreichten den LDL-C-Zielwert von <55 mg/dl (1,4 mmol/l) nicht – unter den deutschen Patienten verpassten ihn sogar 80,9 % [1].

Dennoch werden die Optionen in der Therapie nicht immer vollumfänglich ausgenutzt und die Patienten bei ungenügender LDLC-Senkung unter Statin plus Ezetimib oft direkt an Facharztpraxen überwiesen, wo injektionspflichtige PCSK9-Inhibitoren verordnet werden können. Auf Basis eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) sind diese jedoch erst dann verordnungsfähig, wenn orale Lipidsenker wie Statine und Bempedoinsäure über 12 Monate hinweg ausgeschöpft wurden [2].

Mit Nustendi®, der Fixkombination aus Bempedoinsäure (dem aktiven Wirkstoff in Nilemdo®) und Ezetimib, steht ein wirksames [3] und wirtschaftlich verordnungsfähiges [2] orales Add-on zusätzlich zur Statin-Therapie zur Verfügung.

Dieses kann auch in der hausärztlichen Praxis, also noch vor Überweisung an Facharztpraxen, verschrieben werden [4]*.

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Mit oralem Add-on das Lipidmanagement voll ausschöpfen

Klinische Daten sprechen für die Add-on-Therapie Wie die Zulassungsstudien zu Nustendi® [4] und Nilemdo® [5] belegen, lassen sich mit dem Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL)-Hemmer Bempedoinsäure hohe LDL-C-Werte signifikant und nachhaltig reduzieren. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie CLEAR Outcomes untersuchte zudem, ob bzw. inwiefern eine Senkung des LDLC-Wertes mit Bempedoinsäure mit der Reduktion des Risikos für schwere kardiovaskuläre (CV) Ereignisse assoziiert ist [6]. Eingeschlossen waren 13.970 Patienten, die über einen mittleren Zeitraum von 40,6 Monaten (mindestens 24 Monate) beobachtet wurden. Das Ergebnis: Unter Behandlung mit Bempedoinsäure war das relative Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes CV-Ereignis (4PMACE: kardiovaskulär bedingter

Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, koronare Revaskularisation) gegenüber Placebo signifikant um 13 % reduziert. Das Add-on Bempedoinsäure stellt somit einen festen Baustein im Stufenschema zum Lipidmanagement bei KHK-Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert dar [7].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Stuerzebecher PE et al. Treatment and LDL cholesterol adjustment in patients with high and very high cardiovascular risk in Germany compared with Europe – data from the SANTORINI registry.

Dtsch Med Wochenschr 2023;148:5564 2 Gemeinsamer Bundesausschuss (GBA). Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) Anlage III Nr. 35. Aktueller Stand. https://www.g-ba.de/downloads/83691-795/AM-RL-III-Verordnungeinschraenkungen_2023-05-12.pdf 3 Ballantyne CM et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination

* Nustendi® ist zugelassen zur Anwendung bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) oder mit einer Mischform einer Fettstoffwechselstörung (Dyslipidämie), und zwar als Zusatztherapie zu einer Diät: • in Kombination mit einem Statin bei Patienten, die trotz maximal verträglicher Statindosis zusätzlich zu Ezetimib ihren LDL-C-Zielwert nicht erreichen, • als Monotherapie bei Patienten, die entweder statinintolerant sind oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist, und die mit Ezetimib allein ihren LDL-C-Zielwert nicht erreichen, oder • bei Patienten, die bereits mit einer Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib, jeweils als separate Tabletten, behandelt werden, und zwar mit oder ohne einem Statin [4]. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM LIPIDSENKER

LDL-C-Spiegel: Je niedriger, desto besser!

Der Bedarf an wirksamen Therapieoptionen ist hoch: Laut Statistischem Bundesamt stellten CV-Erkrankungen in Deutschland 2022 mit etwa einem Drittel (33,6 %) aller Sterbefälle nach wie vor die häufigste Todesursache dar [8]. Im SCORE-System (SCORE2) werden neben anderen Parametern der Gesamtcholesterinwert sowie das HDL als Faktoren in der individuellen Abschätzung des 10-Jahres-Risikos tödlicher und nicht tödlicher CV-Ereignisse betrachtet [9]. Aktuelle Daten aus epidemiologischen und randomisierten klinischen Studien zeigen jedoch, dass LDL-C, das atherogene Lipoprotein mit der höchsten Konzentration im Plasma, entscheidend zur Entwicklung von CV-Erkrankungen beiträgt. Eine geringere Anzahl von zirkulierenden LDL-C-Partikeln ist demnach mit einem niedrigeren Risiko für CV-Ereignisse assoziiert [10]. Die Evidenz weist dabei auf eine direkte und kausale Korrelation zwischen LDL-C und der Inzidenz von CV-Ereignissen hin: Je stärker der LDL-C-Spiegel gesenkt wird, desto stärker nimmt das kardiovaskuläre Risiko ab [11]. in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol 2020;27:593-603 4 Fachinformation Nustendi®, aktueller Stand

5 Fachinformation Nilemdo®, aktueller Stand 6 Nissen SE et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-Intolerant patients. N Engl J Med 2023; 388:1353-1364

Verstecktes Natrium:

bestimmten den Na-Gehalt von 39 Vitamin-, Mineral-, Kalzium- und Magnesium-Brausetabletten aus deutschen Drogerie-, Supermärkten und Discountern. Außerdem analysierten sie 33 frei verkäufliche apothekenpflichtige Schmerz-, Hustenund Erkältungsmedikamente sowie Kalziumpräparate, die als Brausetabletten erhältlich sind.

Die Analyse ergab, dass eine Vitamintablette durchschnittlich 380 mg Natrium enthält. Das deckt bereits rund 20 % des empfohlenen NaTagesbedarfs. Aber auch Arzneimittel-Brausetabletten enthalten eine bedeutende Menge Natrium – mit durchschnittlich 450 mg pro Brausetablette sind v.a. Schmerzund Erkältungsmedikamente stark Na-haltig. Bei einem der unter-

Brausetabletten können bei Bluthochdruck schädlich sein

Eine gesteigerte Natriumaufnahme geht mit erhöhtem Blutdruck einher und erhöht damit das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Die WHO rät daher, die Na-Zufuhr auf weniger als 2 g pro Tag zu beschränken. In Deutschland liegt der durchschnittliche Wert jedoch weit darüber. Das liegt u.a. an versteckten Na-Quellen. Dazu gehören auch Nahrungsergänzungsmittel in Form von Brausetabletten – damit sie sich in Wasser auflösen, enthalten sie oft erhebliche Mengen Natrium, wie Forscher vom Universitätsklinikum des Saarlandes herausfanden. Sie Perfusion 1/2024

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7 Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (LipidLiga) e. V. Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen (2022). https://www.lipidliga.de/empfehlungen/ 8 Statistisches Bundesamt, Pressemitteilung Nr. 441 vom 15.11.2023. https:// www.desta-tis.de/DE/Presse/Pressemitteilungen/2023/11/PD23_441_23211. html 9 Score working group ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J 2021; 42:2439-2454 10 Borén J et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41:2313-2330 11 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalyis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681

suchten Schmerzmittel beträgt die maximale Tagesdosis 8 Tabletten.

Das allein entspricht fast der doppelten Höchstmenge an Natrium, die die WHO pro Tag empfiehlt.

Das Forscher-Team fordert daher, die Hersteller von Brausetabletten dazu zu verpflichten, den Na-Gehalt und das damit assoziierte Risiko auf der Verpackung anzugeben. Besser noch wäre, die Zusammensetzung der Brausetabletten zu überarbeiten und Natrium einzusparen. Generell sollten die Patienten den Konsum von Na-haltigen Brausetabletten einschränken und z.B. auf Tabletten ausweichen.

DGK Quelle: Kunz M et al. BMJ Open 2023;13:e076302 © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

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Eine Hypertonie liegt nach der aktuellen Definition der Nationalen VersorgungsLeitlinie ab einem systolischen Blutdruck von 140 mmHg und/oder einem diastolischen Blutdruck von 90 mmHg vor [1]. In Deutschland beträgt die 12-Monats-Prävalenz der Hypertonie etwa 32 % (Männer: 32,8 %, Frauen: 30,9 %) und hat sich seit 2009 kaum verändert. In der Altersgruppe der über 65-Jährigen sind 63,8 % betroffen [2]. Die Folgen sind erheblich, denn Bluthochdruck stellt einen bedeutenden Risikofaktor für kardiovaskuläre und renale Erkrankungen wie Schlaganfall, koronare Herzkrankheit, Aortenaneurysma und Niereninsuffizienz dar. Zur Prophylaxe von vaskulären Veränderungen sind daher regelmäßige Blutdruckkontrollen, die Behandlung klassischer Risikofaktoren wie Übergewicht, Bewegungsmangel oder Fettstoffwechselstörungen sowie eine medikamentöse, evidenzbasierte Therapie unverzichtbar [3]. Dabei spielen Diuretika wie Hygroton® mit dem Wirkstoff Chlortalidon, dessen Wirksamkeit durch zahlreiche Studien bestätigt wurde, gemäß der Nationalen VersorgungsLeitlinie Hypertonie 2023 sowie der ESC/ESH-Leitlinien eine entscheidende Rolle [1, 3].

Lebensstiländerung als erster Schritt in der Hypertoniekontrolle Klassische Risikofaktoren für eine Hypertonie, insbesondere Übergewicht, Bewegungsmangel oder Fettstoffwechselstörungen, lassen Perfusion 1/2024

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Chlortalidon – ein bewährter Wirkstoff der ersten Wahl

sich in frühen Stadien durch Lebensstilanpassungen minimieren.

Maßnahmen mit einem messbaren Effekt auf die Blutdrucksenkung sind laut Leitlinien eine gesunde Ernährung (potenzielle Senkung von 8 – 14 mmHg), die Einschränkung des Alkoholkonsums (2 – 4 mmHg), eine reduzierte Kochsalzaufnahme (5 – 8 mmHg), regelmäßige sportliche Betätigung (4 – 9 mmHg) und Gewichtsreduktion bei Übergewicht. Eine Gewichtsabnahme von 10 kg kann den Blutdruck um 10 – 20 mmHg senken [4]. Auch Tabakkonsum und übermäßiger Stress sollten vermieden werden [1, 3].

Signifikante Vorteile von Chlortalidon in der Hypertoniebehandlung Viele Patienten benötigen zusätzlich zu Lebensstilanpassungen eine medikamentöse Therapie. Die Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie 2023 empfiehlt unter anderem Diuretika als Wirkstoffklasse der ersten Wahl [1]. Innerhalb der Diuretika hat sich Chlortalidon, ein Sulfonamid-Derivat und ThiazidAnalogon, seit über 6 Jahrzehnten in der Hypertoniebehandlung bewährt. Es zählt zu den am gründ-

lichsten erforschten Wirkstoffen auf diesem Gebiet [5].

Chlortalidon wirkt im distalen Tubulussystem der Niere, wo es die Rückresorption von Natrium und Chlorid hemmt. Dies führt zu einer vermehrten Ausscheidung von Natriumchlorid, Wasser sowie sekundär auch Kalium und resultiert in einer Reduktion des Blutvolumens, was den Blutdruck senkt.

Der reduzierte Natriumspiegel in den Gefäßen trägt zudem dazu bei, die Reaktionsfähigkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktorische Stimuli zu reduzieren, was eine dauerhafte Blutdrucksenkung unterstützt. In der Langzeitbehandlung der Hypertonie gilt Chlortalidon, ob als Mono- oder in der Kombinationstherapie, daher als ein Mittel der ersten Wahl. Die Gründe dafür sind vielfältig: • hervorragende Evidenzlage zur Wirksamkeit [5] • 2–3mal stärkere Blutdrucksenkung als HCT [6, 7] • lang anhaltende Wirksamkeit dank einer Halbwertszeit von ca.

50 Stunden [8] • überzeugende Reduktion des Risikos für kardiovaskulärer Ereignisse [9, 10] Aufgrund dieser Vorteile wird Chlortalidon in der aktuellen ESC/ ESH-Leitlinie [3], im KBV Medi© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Chlortalidon versus Hydrochlorothiazid in der Hypertoniebehandlung Die Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie [1] unterstreicht die überlegene antihypertensive Wirksamkeit von Chlortalidon (CTN) im Vergleich zu Hydrochlorothiazid (HCT). CTN hat mit ca. 50 Stunden [8] eine signifikant längere Halbwertszeit als HCT mit 6 – 8 Stunden. Dies fördert eine effektive und nachhaltige Blutdruckkontrolle. Darüber hinaus wird mit CTN eine 2-fach stärkere Blutdrucksenkung als unter HCT erzielt. In der klinischen Anwendung bedeutet das, dass eine Dosis von 12,5 mg CTN dem Effekt einer 25 – 37,5 mg-Dosis HCT entspricht [6, 7]. Dank der starken Wirksamkeit von CTN lässt sich das Therapieziel schon mit niedrigster Dosis schneller erreichen. Beide Medikamente haben eine vergleichbare Verträglichkeit, allerdings sollte bei der Wahl des geeigneten Diuretikums auch das erhöhte Hautkrebsrisiko bei der Anwendung von HCT bedacht werden [12]. Daher wird empfohlen, CTN gegenüber HCT zu bevorzugen, um das Risiko einer Hautkrebsentwicklung zu reduzieren.

kationskatalog [5] und in der atd Arzneimitteldatenbank [11] als ein Mittel der ersten Wahl empfohlen.

Evidenzbasierte Wirksamkeit und Sicherheit Die ALLHAT-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Chlortalidon im Vergleich zu Vertretern anderer gängiger Wirkstoffklassen wie dem Kalziumantagonisten Amlodipin und dem ACE-Hemmer Lisinopril bei Patienten ≥55 Jahre mit Hypertonie Grad 1 oder 2 und mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor [9]. Die Studie zeigte, dass Chlortalidon nicht nur das kardiovaskuläre Risiko signifikant senken konnte, sondern auch die Herzinsuffizienz-Inzidenz re-

Perfusion 1/2024

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duzierte: Während bei 30,9 % der mit Chlortalidon behandelten Patienten kardiovaskuläre Ereignisse auftraten, waren es bei den mit Amlodipin und Lisinopril behandelten Gruppen 32,0 % bzw. 33,3 %. Auch die Herzinsuffizienzrate war mit 7,7 % unter CTN niedriger als unter Amlodipin (10,2 %) und Lisinopril (8,7 %) [9].

Der Vergleich von Chlortalidon und Hydrochlorothiazid (HCT) war Ziel der DINEVA-Meta-Analyse, die 9 Studien mit 51.789 Patienten umfasste [10]. Wie die Ergebnisse zeigen, war Chlortalidon hinsichtlich der Reduktion des Blutdrucks HCT überlegen: Unter der Therapie mit Chlortalidon war die gewichtete mediane Reduktion des systolischen Blutdrucks um 3,26 mmHg und die des diastolischen Blut-

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drucks um 2,41 mmHg höher. Die Analyse bestätigte zudem, dass Chlortalidon effektiver in Bezug auf klinische Ergebnisse ist als HCT (hierzu siehe auch nebenstehendes Insert) [10].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie – Langfassung, Version 1.0. 2023, AWMF-Register-Nr. nvl-009 2 Neuhauser H, Kuhnert R, Born S. 12-Monats-Prävalenz von Bluthochdruck in Deutschland. J Health Monit 2017;2:57-63 3 ESC/ESH-Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2018;36:1953-2041 4 Neter JE et al. Hypertension 2003;42: 878-84 5 KBV Medikationskatalog 2023: Hypertonie Version 1.0 6 Sommerauer C et al. Z Allg Med 2015; 91:13-17 7 Carter BL et al. Hypertension 2004;43: 4-9 8 Fachinformation Hygroton®, aktueller Stand 9 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2981-2997 10 Dineva S et al. J Hum Hypertens 2019; 33:766-774 11 atd Arzneimitteldatenbank https://www. arznei-telegramm.de/atd_info.php 12 Roter Hand Brief HCT https://www. bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2018/ rhbhydrochlorothiazid.html Quelle: Meet the Expert mit Dr. med. Thomas Schramm, Köln, zum Thema „Diuretika bei Hypertonie: Stellenwert im Therapiekonzept, individuelle Wirkstoffwahl und Anwendungsaspekte“, veranstaltet von der Trommsdorff GmbH am 18.10.2023.

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

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Doppelt senkt besser: Fixkombination aus Perindopril und Indapamid jetzt auch als Hochdosisvariante Für die Behandlung der arteriellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten gibt es mit BiPreterax®N eine bewährte Fixkombination aus Perindopril und Indapamid, die sowohl eine starke blutdrucksenkende Wirkung aufweist [1–4] als auch durch ihr metabolisch günstiges Profil überzeugt [5]. Ab sofort steht in Deutschland mit BiPreterax®N forte nun auch eine Hochdosisvariante mit 10 mg/2,5 mg für die leitliniengerechte Kombinationstherapie zur Verfügung [1]. Die Kombination aus Perindopril und Indapamid bietet einen umfassenden kardiovaskulären Schutz und ist deshalb beispielsweise für adipöse Hypertoniker mit Diabetes geeignet [5–8].

Starke Blutdrucksenkung und effektive Blutdruckkontrolle Eine Post-hoc-Analyse, die Daten aus 4 großen Beobachtungsstudien (FORTISSIMO, FORSAGE, ACES und PICASSO) zusammenfasst, ergab, dass die Umstellung auf die Single-Pill-Kombination aus Perindopril und Indapamid 10 mg/2,5 mg bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, Adipositas oder metabolischem Syndrom (gepoolte Gesamtpopulation: n = 16.763) Perfusion 1/2024

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zu einer schnellen und wirksamen Senkung des Blutdrucks führt: Bereits 3 Monate nach Studienbeginn nahm der systolische Blutdruck in jeder analysierten Subgruppe um rund 30 mmHg ab. Insgesamt 6 – 7 von 10 zuvor behandelten, aber unkontrollierten Patienten erreichten eine Blutdruckkontrolle.

Die Behandlung war gut verträglich und metabolisch neutral. Die Ergebnisse bestätigen die vorteilhaften Wirkungen der Fixkombination aus Perindopril und Indapamid für schwer zu kontrollierende Patientengruppen [9].

Verbesserung des Niereninsuffizienz-Grades Hypertonie in Kombination mit Typ-2-Diabetes geht mit einer signifikant höheren Rate an kardiovaskulären Ereignissen einher.

Die multizentrische, prospektive, offene klinische Studie NIKA untersuchte die antihypertensive Wirksamkeit und Verträglichkeit der Single-Pill-Kombination Perindopril/Indapamid bei 397 Patienten mit Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes. Die Fixkombination wurde entweder allein verabreicht (bei Therapiebeginn oder Umstellung von einer früheren Behandlung)

oder zu einer bestehenden Therapie hinzugefügt. Die Dosierung von Perindopril/Indapamid konnte von 5/1,25 mg auf 10/2,5 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Blutdruck unkontrolliert war. Blutdruck und Verträglichkeit wurden bei 4 Untersuchungen über einen Zeitraum von 6 Monaten dokumentiert. In einer Subgruppe wurde die Mikroalbuminurie bei Studienbeginn und nach 6 Monaten untersucht.

Der systolische Ausgangsblutdruck (SBP, 160 mmHg) sank in der Gesamtpopulation nach 6 Monaten um 30 mmHg. Bei Patienten, die Perindopril/Indapamid 10/2,5 mg allein einnahmen, sank der SBP um 42 mmHg und normalisierte sich bei 90 % der Patienten (<140 mmHg). Die Verträglichkeit bewerteten fast alle Patienten (99 %) mit „gut“ oder „besser“.

In einer Mikroalbuminurie-Subgruppe (n = 59; Ausgangswert Mikroalbuminurie 20 – 200 mg/l) kam es zu einer signifikanten Senkung des SBP um 28 mmHg (von 160,5 ± 13,9 mmHg auf 132,6 ± 12,0 mmHg). Der diastolische Blutdruck (DBP) nahm signifikant um 13 mmHg ab (von 95,3 ± 7,8 mmHg auf 81,6 ± 8,4 mmHg) (p < 0,001).

Der Ziel-SBP wurde von 71 % dieser Patienten erreicht. © Verlag PERFUSION GmbH

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Leitlinien empfehlen Indapamid als bevorzugte diuretische Komponente BiPreterax®N und BiPreterax®N forte führen zu einer starken und über 24 Stunden anhaltenden Blutdrucksenkung [1–4]. Das thiazidähnliche Diuretikum Indapamid und der ACE-Hemmer Perindopril gehören schon seit Langem zu den wichtigsten Wirkstoffklassen in der Hochdrucktherapie. Indapamid wird in verschiedenen Leitlinien als bevorzugte diuretische Komponente in Fixkombinationen genannt [11, 12]. Laut ESH-Leitlinie wirkt das thiazidähnliche Diuretikum länger und stärker blutdrucksenkend als Hydrochlorothiazid (HCT) in der üblichen Dosierung, reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie und hat im Gegensatz zu HCT kaum Einfluss auf Lipid- und Glukosewerte sowie Kalium und Harnsäure [11].

Auch die erste Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Hypertonie rät dazu, thiazidähnliche Diuretika wie Indapamid aufgrund der stärkeren blutdrucksenkenden Wirkung und längeren Wirkdauer bevorzugt einzusetzen [12].

Das thiazidähnliche Diuretikum Indapamid unterscheidet sich deutlich von Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid (HCT): Es fördert die urinäre Natriumausscheidung und wirkt zugleich über eine Vasodilatation direkt an den Blutgefäßen, was im Vergleich zu HCT eine stärkere Blutdrucksenkung und eine Verbesserung der arteriellen Steifheit zur Folge hat. Neben der Blutdrucksenkung weist es auch protektive Wirkungen gegen die durch einen unkontrollierten Bluthochdruck verursachten Endorganschäden auf. Außerdem punktet Indapamid SR durch ein günstigeres metabolisches Profil [13, 14].

Die Mikroalbuminurie-Werte sanken im Verlauf der Behandlung – unabhängig vom Schweregrad der Hypertonie, einer chronischen Nierenerkrankung oder diabetischen Komplikationen – in der Subgruppe bei 75 % der Patienten während

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des 6-monatigen Nachbeobachtungszeitraums. 24 % der Patienten erreichten eine Normoalbuminurie.

Nach 6 Monaten hatte der Anteil an Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) <90 ml/min (Niereninsuffizienz Grad ≥2) von

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45 auf 36 % und somit um 20 % abgenommen [10].* Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Fachinformation Preterax®N und Fachinformation BiPreterax®N; Stand: Mai 2022; Fachinformation BiPreterax®N forte; Stand: Juli 2023 2 Holzgreve H et al. Current Medical Research and Opinion 2006;22:1849-1858 3 Flack JM et al. Vasc Health Risk Manag 2011;7:777-787 4 Flack JM et al. Hypertension 2011; 57:665-666 5 Karpov YA. Clin Drug Investig 2017;37:207-217 6 Beckett NS et al. N Engl J Med 2008; 358:1887-1189 7 Patel A Lancet 2007;370:829-840 8 PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001;358:1033-1041 9 Farsang C et al. Adv Ther 2021;38: 1776-1790 10 Netchessova TA et al. Blood Press Cardiovasc Prev 2014;21:63-69 11 Williams B et al. Eur Heart J 2018; 39:3021-3104 12 Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie, Version 1.0, AWMF-Register-Nr. nvl-009 13 Sassard J et al. Clin Pharmacol 2005; 19:637-645 14 Waeber B et al. Expert Opin Pharmacother 2012;13:1515-1526

* Bei schwerer und mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist BiPreterax®N forte kontraindiziert.

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Schlaganfallprävention: Apixaban bei älteren Patienten möglicherweise besser als ASS Bei etwa 15 – 20 % der Schlaganfälle ist die Ätiologie ungeklärt, ein Großteil davon wird als sog. ESUS („embolic stroke of undetermined source”), also als Schlaganfall mit ungeklärter Emboliequelle, eingestuft. Diese Embolien werden unter anderem auf okkultes Vorhofflimmern (VHF) zurückgeführt. Nach einem ESUS ist das Rezidivrisiko besonders hoch. Ziel der Therapie ist daher, Folgeschlaganfälle zu verhindern. Jedoch ist noch immer unklar, wie die optimale Therapie nach Schlaganfällen mit ungeklärter Emboliequelle aussieht. Leitlinien empfehlen in der Nachbehandlung weiterhin Acetylsalicylsäure (ASS), Studien zur Sekundärprävention, die direkte orale Antikoagulanzien (sog. DOAC) mit ASS verglichen, verliefen bisher neutral bzw. negativ.

ATTICUS-Studie: Apixaban versus ASS Eine neurologisch-kardiologische Studie (ATTICUS: „Apixaban for the treatment of embolic stroke of undetermined source“) an deutschen Stroke Units unter Leitung von Professor Sven Poli vom Universitätsklinikum Tübingen hat nun untersucht, ob das DOAC Apixaban bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für kardiale Thromboembolien besser zur Vermeidung Perfusion 1/2024

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eines erneuten Schlaganfalls geeignet sein könnte als ASS. Primärer Endpunkt waren neue ischämische Läsionen im zerebralen MRT im Zeitraum von 12 Monaten, quasi als Surrogatparameter für ischämische Schlaganfälle. Der kombinierte sekundäre Effektivitätsendpunkt umfasste Schlaganfallrezidive, systemische Embolien, Myokardinfarkte und Tod. Die zugrunde liegende Hypothese lautete, dass der Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban gegenüber ASS die Inzidenz neuer ischämischer Läsionen reduzieren könne.

Die 353 eingeschlossenen Patienten von 16 deutschen Stroke Units wurden 1:1 randomisiert und erhielten über 12 Monate zweimal täglich 5 mg Apixaban oder einmal täglich 100 mg ASS. Im Falle einer VHF-Detektion wurde in der ASSGruppe innerhalb von 14 Tagen ein MRT durchgeführt und die Behandlung von ASS auf Apixaban umgestellt.

Apixaban formal knapp unterlegen Der primäre Endpunkt (neue ischämische Läsionen im MRT) war bei 325 von 352 Teilnehmern auswertbar. Er wurde in beiden Gruppen vergleichbar häufig erreicht: unter Apixaban bei 13,6 % (23/169 Betroffene) versus 16 % (25/156 Betroffene) in der ASS-Gruppe. VHF wurde bei 40 Studienteilnehmern in der Apixaban-Gruppe und bei 49 der ASS-Gruppe beobachtet (kumulative 1-Jahres-Inzidenz). Der kombinierte sekundäre Endpunkt trat bei 13 Patienten der ApixabanGruppe und bei 15 in der ASSGruppe auf. Zu schweren und kli-

nisch relevanten Blutungen kam es bei 5 respektive 7 Patienten.

Insgesamt zeigte Apixaban gegenüber ASS keine besseren Behandlungserfolge. Wie Studienleiter Poli erklärte, hatte die ATTICUS-Studie letztlich nicht genügend statistische Power, um ein positives Ergebnis zeigen zu können. Auch gab er zu bedenken, dass – wie andere Studien gezeigt haben – der Effekt der DOAC oft erst nach einem Jahr zum Tragen kommt.

Ältere VHF-Patienten könnten von der frühzeitigen Antikoagulation mit Apixaban profitieren Trotz des formal neutralen Ergebnisses brachte die Studie laut Poli wichtige Erkenntnisse über den Zusammenhang von Risikofaktoren und dem Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit ungeklärter Emboliequelle: „Wir haben gesehen, dass bei älteren Betroffenen die Vorhofflimmerrate über 40 % betrug. Bei den über 75-Jährigen mit atrialen Tachykardien lag sie sogar über 70 %. Daher liegt die Hypothese nahe, dass diese Patientengruppe von einer frühzeitigen Antikoagulation profitieren könnte.“ Die Studienleiter Professor Sven Poli und Professor Tobias Geisler planen nun, diese Hypothese in einer größeren Studie, die auf klinische Endpunkte gepowert ist, zu überprüfen.

B. S. Quellen 1 Pressemeldung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. http://idw-online. de/en/news826528 2 Geisler T et al. Apixaban versus aspirin for embolic stroke of undetermined source. NEJM Evid 2024;3(1) © Verlag PERFUSION GmbH

Kinderärztin Tanya Haj-Hassan untersucht ein Neugeborenes in Mossul. © Peter Bräunig IRAK: Unsere jordanische Kinderärztin Tanya Haj-Hassan untersucht ein Neugeborenes in Mossul. © Peter Bräunig

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Während die kardiovaskuläre Mortalität in den letzten 20 Jahren zurückgegangen ist, haben die durch Adipositas bedingten kardiovaskulären Todesfälle deutlich zugenommen [1]. Adipositas trägt nicht nur zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei, sondern verstärkt auch weitere Risikofaktoren wie Insulinresistenz, Bluthochdruck und Dyslipidämie [2, 3].

Bislang gab es noch keine medikamentöse Therapie, mit der sich kardiovaskuläre Endpunkte bei adipösen Patienten wirkungsvoll reduzieren lassen.

Als besonders vielversprechende Option haben sich in dieser Hinsicht die zur Behandlung des Typ2-Diabetes zugelassenen GLP1Rezeptor-Agonisten (GLPR1A, z.B. Semaglutid und Liraglutid) erwiesen, die in großen Studien nicht nur zu einer Senkung des Blutzuckers, sondern auch zu einer signifikanten Gewichtsabnahme führten. Dies wurde zunächst nur als günstiger Nebeneffekt der Behandlung der meist übergewichtigen Typ-2-Diabetiker gewertet. Inzwischen konnte aber gezeigt werden, dass GLPR1A in höheren Dosierungen das Körpergewicht sowohl bei Menschen mit als auch Menschen ohne Diabetes Typ 2 reduzieren können. Semaglutid (Ozempic®, Wegovy®), Liraglutid (Saxenda®) und Tirzepatid (Moujaro®) sind mittlerweile auch zum Gewichtsmanagement bei Adipositas zugelassen. Vor allem Ozempic® und Wegovy® haben in letzter Zeit als „Abnehmspritzen“ einen regelrechten Hype ausgelöst.

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Semaglutid – ein Meilenstein in der Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren bei adipösen Patienten Bahnbrechenden Ergebnisse der SELECT-Studie: Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 20 % Da GLPR1A zum einen auch bei Nicht-Diabetikern das Gewicht reduzieren und sich zum anderen in den Studien mit GLP1A bei Diabetikern neben der effektiven Blutzuckerkontrolle auch positive Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte zeigten [4, 5], stellte sich die Frage, ob die Behandlung mit GLPR1A auch bei Patienten mit Adipositas ohne Diabetes mellitus das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen senken kann.

Diese Frage untersuchte der Wegovy®-Hersteller Novo Nordisk in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseIII-Studie SELECT [6]. Eingeschlossen wurden 17.604 Patienten im Alter ab 45 Jahren, die sowohl einen BMI von mindestens 27kg/ m2, d.h. Übergewicht oder Adipositas, als auch eine nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung, jedoch keinen Diabetes hatten. Alle Patienten wurden mit einer guten leitliniengerechten Therapie behandelt: 88 % bekamen Statine, das LDL-C bei Studienbeginn lag bei 88 mg/dl, der systolische Blut-

druck betrug ca. 130 mmHg, der HbA1c 5,8 %.

Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert entweder einmal wöchentlich subkutan 2,4 mg (die Erhaltungsdosis bei der Anwendung als Antiadipositum) Semaglutid (n = 8803) oder Placebo-Injektionen (n = 8801). Die mittlere Behandlungsdauer betrug knapp 3 Jahre (34,2 Monate). Primärer Endpunkt war das Auftreten von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) sowie Myokardinfarkten und Schlaganfällen ohne tödlichen Ausgang über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 39,8±9,4 Monaten.

Die im Rahmen der Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) im November 2023 vorgestellten Ergebnisse ernteten großen Beifall [7]. Denn der GLP1RA Semaglutid reduzierte den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall gegenüber der Placebobehandlung um 20 % (von 8,0 % in der Placeboauf 6,5 % in der Semaglutid-Gruppe), was einer absoluten Reduktion von 1,5 % entspricht. Die Differenz ist statistisch signifikant (HR: 0,80; 95%-KI: 0,72 – 0,90; p < 0,001). Die positive Wirkung von Semaglutid © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ADIPOSITAS

2,4 mg wurde bei allen untersuchten kardiovaskulären Endpunkten beobachtet und die Risikoreduktion der MACE-Ereignisse war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangs-BMI. Außerdem zeigte sich die Wirkung von Semaglutid 2,4 mg bereits kurz nach Behandlungsbeginn. Die Ereignis-Kurven trennten sich von Anfang an und liefen kontinuierlich weiter auseinander. Dies weist darauf hin, dass die positiven Effekte nicht ausschließlich auf die gewichtsreduzierende Wirkung von Semaglutid 2,4 mg zurückzuführen sind.

Für die einzelnen Endpunkte ergab die Analyse folgende Ergebnisse: Das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts wurde im Vergleich zu Placebo um 28 % gesenkt (HR: 0,72; 95%-KI: 0,61 – 0,85), das Risiko für kardiovaskulären Tod um 15 % (HR: 0,85; 95%-KI: 0,71 – 1,01; p = 0,065, statistisch nicht signifikant im Beobachtungszeitraum) und das Risiko eines nicht tödlichen Schlaganfalls um 7 % (HR: 0,93; 95%-KI: 0,74 – 1,15; statistisch nicht signifikant im Beobachtungszeitraum).

Auch bei den konfirmatorischen sekundären Endpunkte war Semaglutid 2,4 mg überlegen: Das Risiko für kombinierte Herzinsuffizienz-Ereignisse (bestehend aus kardiovaskulärem Tod, akuten Behandlungen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz und Hospitalisierungen) sank im Vergleich zu Placebo um 18 % (HR: 0,82; 95%KI: 0,71 – 0,96) und die Gesamtsterblichkeit um 19 % (absolute Reduktion 0,9 %; HR: 0,81; 95%-KI: Perfusion 1/2024

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0,71 – 0,93), was auf dem AHAKongress mit einem spontanen Applaus quittiert wurde [7].

Auch auf weitere sekundäre Endpunkte wie Blutdruck (Senkung um 3,8 mmHg), Cholesterinspiegel (Senkung des LDL-C um 5,3 % und der Triglyzeride um 18,3 %) und CRP-Wert (Senkung des hsCRP um 39,1 %) hatte die Behandlung mit Semaglutid 2,4 mg positive Effekte. Außerdem verloren die Studienteilnehmer, die Semaglutid erhielten, im Zeitrahmen der Studie durchschnittlich 9,4 % ihres Gesamtkörpergewichts [6].

die Therapie der Adipositas grundlegend zu verändern. Dabei könnte sich Semaglutid 2,4 mg als „game changer“ in der Sekundärprävention atherosklerotischer Erkrankungen erweisen, bei denen Übergewicht einen wesentlichen Risikofaktor darstellt. Allerdings ist noch unklar, über welchen Mechanismus das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt wird – als Nebeneffekt der Gewichtsabnahme oder als direkter Effekt des Medikaments auf das Herz-Kreislauf-System.

Brigitte Söllner, Erlangen

Gutes Nutzen-Risiko-Profil

Literatur

Semaglutid wurde insgesamt sehr gut vertragen, schwere Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Allerdings brachen mit 16,6 % etwa doppelt so viele Patienten in der SemaglutidGruppe die Studie ab als in der Placebogruppe (8,2 %), insbesondere wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen [6]. Die im Lauf der Studie aufgetretenen unerwünschten Ereignisse entsprachen in ihrer Intensität und Häufigkeit denen aus bereits bekannten Studien mit Semaglutid [8].

Fazit Die SELECT-Studie gilt als „Meilenstein-Studie“, denn sie identifizierte Adipositas erstmals als einen behandelbaren kardiovaskulären Risikofaktor. Ihre Ergebnisse können entscheidend dazu beitragen,

1 Raisi-Estabragh Z et al. Racial disparities in obesity-related cardiovascular mortality in the United States: temporal trends from 1999 to 2020. J Am Heart Assoc 2023;12:e028409 2 Danaei G et al. The preventable causes of death in the United States: comparative risk assessment of dietary, lifestyle, and metabolic risk factors. PLoS Med 2009;6:e1000058 3 Koliaki C et al. Obesity and cardiovascular disease: revisiting an old relationship. Metabolism 2019;92:98-107 4 Marso SP et al. Effects of liraglutide on cardiovascular outcomes in patients with diabetes with or without heart failure. J Am Coll Cardiol 2020;75: 1128-1141 5 Marso SP et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844 6 Lincoff AM et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med Preprint 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2307563 7 Lincoff AM. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with overweight or obesity who do not have diabetes. Late-Breaking Science 1, AHA-Kongress 2023, Philadelphia, 11.–13. November 8 Wilding JPH et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021;384:989-1002 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

ACE-Hemmer wie Enalapril werden in den Leitlinien als Firstline-Therapie der pädiatrischen Herzinsuffizienz empfohlen [1].

Allerdings konnte der Wirkstoff bis jetzt nur off-Label bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden [1, 2]. Mit der Aqumeldi® MiniSchmelztablette (0,25 mg Enalaprilmaleat) hat die Europäische Kommission am 15. November 2023 das erste speziell in der Pädiatrie einsetzbare Enalapril zugelassen. Aqumeldi® ist indiziert zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Kindern von Geburt an bis zum 17. Lebensjahr [2]. Laut Hersteller Proveca wird das Medikament ab März 2024 in Deutschland und Österreich verfügbar sein.

Aqumeldi® – das erste EnalaprilPräparat zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Kindern

PUMA-Prozess Für die Marktzulassung von Medikamenten aus der Erwachsenenmedizin für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen gibt es einen besonderen Zulassungsprozess: die Paediatric Use Marketing Authorisation, kurz PUMA [3]. Mit diesem Programm will die EU den weit verbreiteten Off-Label-Einsatz patentfreier Arzneimittel ohne kindgerechte Darreichungsform in der Pädiatrie verringern [4, 5]. Es schafft Anreize für Hersteller, verstärkt für Kinder geeignete Darreichungsformen und Dosierungen von Arzneistoffen auf den Markt zu bringen, deren Patent abgelaufen ist. Auch Enalapril konnte bislang nur off-Label zur Behandlung der pädiatrischen Herzinsuffizienz eingesetzt werden [1].

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Das LENA-Projekt – die Aqumeldi®-Zulassungsstudien Die Entwicklung von Aqumeldi® erfolgte im Rahmen des LENA (Labelling of Enalapril from Neonates up to Adolescents) Projekts, gefördert vom 7. Rahmenprogramm der Europäischen Kommission [6].

Ziel des LENA-Projekts war es, die Grundlage für eine PUMA-Zulassung von Enalapril zu schaffen.

Hierzu zählten die Entwicklung einer altersgerechten, festen oralen Formulierung, die für alle pädiatrischen Patientengruppen geeignet ist, sowie die Erhebung von Daten zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Anwendungssicherheit [7]. Auf dieser Grundlage und den Daten zur Anwendung bei Erwachsenen wurde ein kindgerechtes Dosierschema für Aqumeldi® (Enalaprilmaleat) erstellt und das Sicherheitsprofil geprüft [6].

Pharmakokinetik und Sicherheit In einer open-label, prospektiven, multizentrischen Phase-II/III-Studie wurden in 5 teilnehmenden Ländern Überbrückungsstudien zur Pharmakokinetik von Aqumeldi® durchgeführt [6]. Die Studie konzentrierte sich auf pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz auf-

grund einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM; n = 32 / laut Protokoll n = 26, Alter: 1 Monat bis <12 Jahre) oder angeborener Herzfehler (AHF; n = 70 / laut Protokoll n = 63, Alter: Geburt bis <6 Jahre). Die Kinder nahmen über einen Zeitraum von 8 Wochen die Aqumeldi® Mini-Schmelztablette gemäß einem altersgerechten Dosierungsschema ein. Dieses erwies sich nach den Ergebnissen der PharmakokinetikAnalyse und aufgrund des Fehlens schwerwiegender Sicherheitsereignisse als geeignet [6].

Die Sicherheit der Aqumeldi® Mini-Schmelztablette wurde mit dieser Studiengruppe (n = 86) in einer Follow-up-Studie nach 10 Monaten überprüft und bestätigt [7].

Mini-Schmelztablette als kindgerechte Darreichungsform Die Aqumeldi® Mini-Schmelztablette wurde als kindgerechte orodispersible Darreichungsform entwickelt: Sie löst sich schnell im Mund auf, ohne dass Wasser benötigt wird [9]. Auch die Schmackhaftigkeit der Mini-Schmelztablette wurde untersucht: Über 90 % der Kinder reagierten positiv bzw. neutral auf die Gabe. Die Akzeptanz der Mini-Schmelztabletten bei der Verabreichung (einzelner oder © Verlag PERFUSION GmbH

Kardiotechniker/Perfusionist (m/w/d) in Vollzeit für unsere Herz-und Thoraxchirurgie gesucht!

FORUM CARDIOLOGICUM

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Die SHG-Kliniken Völklingen ist ein hoch spezialisiertes Krankenhaus mit der Schwerpunktversorgung Herzzentrum Saar, Lungenzentrum Saar, Psychiatrisches Zentrum, Gefäßzentrum, Uroonkologisches Zentrum und einer Klinik für Nephrologie. Dem Hause angeschlossen sind eine Krankenpflegeschule, eine Zentralapotheke (anerkannte Weiterbildungsstätte für Klinische Pharmazie), ein Zentrallabor sowie Medizinische Versorgungszentren (MVZ).

Das erwartet Sie • Selbstständige und eigenverantwortliche Durchführung der extrakorporalen Zirkulation in der Erwachsenenherzchirurgie • Bereitstellung und Bedienung von Unterstützungssystemen • Assistenz bei kathetergeführten Herzklappenimplantationen (TAVI) • Assistent bei der Kunstherzimplantation (VAD-Systeme) • Dokumentation und Qualitätssicherung

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mehrerer Mini-Schmelztabletten bis 10 pro Dosis) betrug 100 %.

Die Aqumeldi® Mini-Schmelztablette hat eine Größe von 2 mm und ist in einer niedrigen Dosisstärke von 0,25 mg verfügbar [2]. Wenn die Anfangsdosis weniger als 0,25 mg beträgt, kann eine niedrigere Dosis erreicht werden, indem eine 0,25-mg-Tablette in eine 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen gegeben wird, Leitungswasser bis zur 10-ml-Markierung hinzugefügt wird, die Spritze 3 Minuten lang geschwenkt wird, um die Tablette vollständig aufzulösen, und dem Patienten das erforderliche Volu-

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men gegeben wird (1 ml enthält 0,025 mg Enalapril, 4 ml enthalten 0,1 mg Enalapril) [2].

Elisabeth Wilhelmi, München

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Literatur 1 Rickers et al. S2k-Leitlinie Pädiatrische Kardiologie: Chronische Herzinsuffizienz, AWMF-Register-Nr. 023/006 2 Fachinformation Aqumeldi® 0,25 mg Schmelztabletten; Stand: November 2023 3 Gladwell D et al. Paediatric Use Marketing Authorisation (PUMA): The challenges of cost-effectiveness modelling where limited clinical trial information is available. Value in Health 2012;15:A277-A575 4 Litalien C et al. From paediatric formulations development to access: advanc-

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es made and remaining challenges. Brit J Clin Pharmacol 2022;88:4349-4383 Kaguelidou F et al. Paediatric drug development and evaluation: existing challenges and recommendations. Therapies 2022;78:105-114 Laeer S. et al. Enalapril and enalaprilat pharmacokinetics in children with heart failure due to dilated cardiomyopathy and congestive heart failure after administration of an orodispersible enalapril minitablet (LENA-Studies). Pharmaceutics 2022;14:1163 Data on File. CORDIS (LENA) Project Final Report Data on File. WP10 Bajcetic M et al. Orodispersible minitablets of enalapril for use in children with heart failure (LENA): Rationale and protocol for a multicentre pharmacokinetic bridging study and follow-up safety study. Contemp Clin Trials Commun 2019;15:100393

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Von-Willebrand-Syndrom: Effiziente Blutungsprophylaxe mit Vonicog alfa Das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) ist die häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung – etwa 1 % der Bevölkerung hat reduzierte Spiegel des Von-Willebrand-Faktors (VWF), ca. 0,1 % sind symptomatisch. Symptomatik, Blutungsneigung und Therapiebedürfnisse hängen vom Typ des VWS ab: Bei Typ 1 (ca. 75 %) sind die VWFSpiegel deutlich erniedrigt, Typ 2 (ca. 25 %) kann angeboren oder erworben sein und ist durch einen qualitativen VWF-Mangel gekennzeichnet, bei Typ 3 (<1 %) fehlt der VWF völlig [1, 2].

Für Betroffene mit VWS, die unter schweren und wiederholten Blutungen leiden, empfehlen die internationalen Leitlinien eine Langzeitprophylaxe, insbesondere um wiederholte Blutungen z.B. im Gelenk- oder Magen-DarmBereich zu verhindern [3, 4]. Eine neue, effiziente Option ist Vonicog alfa (Veyvondi®), der erste rekombinante VWF, der seit dem 6. November 2023 in der EU auch zur Prophylaxe bei Patienten mit VWS zugelassen ist. Diese Zulassungserweiterung ergänzt die bisherige Indikation bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit VWS zur „Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Blutungen bei Operationen, wenn die Behandlung mit Desmopressin alleine nicht wirksam oder Perfusion 1/2024

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Vonicog alfa Der rekombinante VWF Vonicog alfa (Veyvondi®) wirkt im Körper auf die gleiche Weise wie der natürliche VWF. Indem es das fehlende Protein ersetzt, unterstützt Vonicog alfa die Blutgerinnung und ermöglicht eine vorübergehende Kontrolle der Blutungsstörung. Vonicog alfa wird zur Prophylaxe in einer Dosierung von 40 – 60 I.E./kg Körpergewicht 2 × wöchentlich verabreicht. Die Halbwertszeit von 17,8 – 22,6 Stunden ermöglicht eine geringe Infusionshäufigkeit [5].

Vonicog alfa korrigiert die Blutgerinnungsstörung in 2 Stufen [5]: 1. Der rekombinante VWF vermittelt die Bindung der Blutplättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefäße und bewirkt somit eine primäre Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig auf den hohen Anteil an hochmolekularen VWF-Multimeren in der rekonstituierten Lösung zurückzuführen, die die Bindung verstärken.

2. Mit einiger Zeitverzögerung korrigiert der rekombinante VWF den mit dem VWF-Mangel verbundenen Mangel an Faktor VIII. Denn indem Vonicog alfa an den endogenen Faktor VIII bindet, verhindert es dessen raschen Abbau. Dies bewirkt als Nebeneffekt einen Anstieg der endogenen Faktor-VIIIAktivität auf über 40 % innerhalb von 6 Stunden nach einer Infusion.

In der zulassungsrelevanten Studie blieben die Aktivitäten sowohl des VWF als auch des Faktor VIII über den gesamten Beobachtungszeitraum von 12 Monaten stabil.

Da Vonicog alfa selbst nur Spuren das Faktors VIII enthält, wird das Risiko für Thrombosen bei sehr hohen Faktor-VIII-Spiegeln reduziert [7].

nicht indiziert ist“ [5]. Wie die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studie zeigen, können von der Behandlung mit Vonicog alfa sowohl Patienten mit vorheriger On-Demand-Therapie als auch Patienten nach dem Switch von einer Prophylaxe mit plasmatischem VWF profitieren [6].

Spontane Blutungen um über 90 % verringert Die prospektive, offene Phase-IIIStudie untersuchte die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Vonicog alfa bei Patienten mit schwerem VWS über 12 Monate.

Eingeschlossen wurden Patienten, © Verlag PERFUSION GmbH

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die im vorhergehenden Jahr eine On-Demand-Therapie (n = 13) oder eine Prophylaxe mit plasmatischem VWF (n = 10) erhalten hatten [6].

Als primärer Endpunkt wurde die Gesamtzahl spontaner Blutungen definiert [6].

Unter der Behandlung mit dem rekombinant hergestellten VWF sank die Gesamtzahl spontaner Blutungen um 91,5 % bei Patienten mit vorheriger On-Demand-Therapie und um 45 % bei denen, die von der Prophylaxe mit plasmatischem VWF auf Vonicog alfa umgestellt wurden. Die Zahl der Patienten ohne behandlungsbedürftige Blutungen stieg von 0 % auf 84,6 % in der Gruppe mit vorheriger OnDemand-Therapie und von 60 % auf 70 % in der Switch-Gruppe.

MITTEILUNGEN Therapie der Hämophilie A:

Praxis-Studie bestätigt Wirksamkeit und Sicherheit von Damoctocog alfa pegol

Viele Patienten mit Hämophilie A sind von Gelenkblutungen betroffen, die ihre Lebensqualität einschränken. Deshalb ist es entscheidend, mit modernen Therapieoptionen das Risiko von Gelenkblutungen zu reduzieren. Dass dies mit Damoctocog alfa pegol (Jivi®) gelingt, zeigt eine aktuelle Interimsanalyse der Phase-IV-Studie HEMPOWR bei zuvor behandelten Patienten mit milder, moderater oder schwerer Hämophilie A. Die Perfusion 1/2024

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Unter der Prophylaxe mit Vonicog alfa hatten 78 % der Patienten keine behandlungsbedürftigen Blutungen [6].

Konsistentes Sicherheitsprofil Durchbruchblutungen – meist leichte bis mittelschwere Schleimhautblutungen – traten bei weniger als einem Drittel der Patienten und ausschließlich bei VWS Typ 3 auf. Bei den während des Studienzeitraums durchgeführten chirurgischen Eingriffen wurde das perioperative Management erleichtert, da der rekombinante VWF eine als gut bis ausgezeichnet bewertete Hämostase zeigte und die Infusionen meist ohne Zugabe von Faktor VIII auskamen.

Daten wurden beim Jahreskongress der Society for Thrombosis and Haemostasis Research (GTH) präsentiert.

Reduktion der mittleren GelenkABR um 50 Prozent HEM-POWR ist eine multinationale, multizentrische, nicht interventionelle, prospektive Phase IVStudie, die über einen Zeitraum von 36 Monaten durchgeführt wird. Primärer Endpunkt der Studie ist die annualisierte Blutungsrate (ABR) bei zuvor behandelten Patienten mit milder, moderater oder schwerer Hämophilie A. Sekundäre Endpunkte umfassen Sicherheit und Gelenkgesundheit.

In der vierten Interimsanalyse der HEM-POWR Studie wurden in der

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Die Verträglichkeit war konsistent mit dem Sicherheitsprofil aus den vorhergehenden Studien, es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt [6].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Fogarty H et al. Br J Haematol 2020; 191:329-339 2 Sharma R et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2019;2019: 596600 3 Connell NT et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5:301-325 4 Franchini M et al. Ther Adv Hematol 2021;12:1-12 5 Fachinformation Veyvondi®; Stand: November 2023 6 Leebeek FWG et al. Blood 2022;140:89 7 Franchini M et al. Ther Adv Hematol 2021;12:1

deutschen Subgruppe 73 Patienten im Safety Analysis Set (SAF) und 48 Patienten im Full-AnalysisSet (FAS) eingeschlossen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 28,7 Monate. Wie die Ergebnisse belegen, kann durch die Behandlung mit Damoctocog alfa pegol die mittlere Gelenk-ABR um 50 % gegenüber der Behandlung vor Studienbeginn reduziert werden. Während der Behandlungszeit wurden insgesamt zwei unerwünschte Ereignisse gemeldet.

Die Studie liefert wertvolle Praxiserfahrungen zur Therapie der Hämophilie A in Deutschland und bietet so die Chance, den Betroffenen eine immer bessere Behandlung zu ermöglichen. Das voraussichtliche Ende der Studie ist für März 2027 terminiert.

E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

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Umstellung auf iGlarLixi verbessert Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit einer basal-unterstützten oralen Therapie (BOT) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle mehr erreichten, profitierten in einer Beobachtungsstudie von der Umstellung auf iGlarLixi. Die Therapieintensivierung mit der Fixkombination iGlarLixi (Suliqua®) aus Insulin glargin 100 E/ml und dem GLP1-Rezeptoragonisten Lixisenatid 33 μg/ml führte bei den Teilnehmern der prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie CHANCE in der Primärversorgung zur Verbesserung des HbA1c- und des Nüchternblutzuckerwertes über 24 Wochen. Zugleich konnte bei vielen Teilnehmern das Therapieregime vereinfacht werden: Nach der Umstellung waren weniger begleitende orale Antidiabetika (OAD) notwendig. Das Hypoglykämierisiko wurde nicht erhöht und das Körpergewicht wurde günstig beeinflusst.

Hoher Blutzucker, hohes Körpergewicht Die 70 evaluierten Patienten hatten unter Behandlung mit einem Basalinsulin-Analogon (individuell unterschiedlich) und einem oder mehreren OAD einen HbA1cWert zwischen 7,5 % und 10 %; ihr Perfusion 1/2024

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Blutzucker war also unzureichend eingestellt. Deshalb entschieden die behandelnden Ärzte, dass eine Therapieintensivierung auf ein Behandlungsregime mit iGlarLixi erfolgen sollte.

Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 64,6 Jahre; sie hatten im Mittel seit 12,3 Jahren einen Typ2-Diabetes. Ihr durchschnittliches Ausgangsgewicht betrug 104,3 kg, der durchschnittliche BMI 35,1 kg/ m². 20 Patienten wendeten die Flash-Glukose-Messung (FGM) an, die übrigen 50 praktizierten die Blutzuckerselbstmessung (selfmeasured blood glucose, SMBG) mit mehrfach täglicher Blutentnahme aus der Fingerbeere.

HbA1c-Wert und Nüchternblutzucker nach 12 und 24 Wochen reduziert, TIR verbessert Primärer Studienendpunkt war die absolute Veränderung des HbA1cWertes. Dieser wurde in der Gesamtgruppe nach 12 Wochen im Mittel um 0,64 %-Punkte und nach 24 Wochen um 0,74 %-Punkte reduziert, was zu einer Absenkung des mittleren HbA1c-Wertes von anfangs 8,5 % über 7,9 % auf 7,7 % führte. Die mittlere Nüchternplasmaglukose sank von 174,3

auf 141,4 mg/dl (von 9,68 auf 7,86 mmol/l) in Woche 24. Zum Studienende hatten 17 % der Teilnehmer unter iGlarLixi ihr individuelles HbA1c-Therapieziel von im Mittel 6,9 % erreicht und 30 % hatten einen Nüchternplasmaglukosewert ≤110 mg/dl (≤6,1 mmol/l).

Ermittelt wurde auch die Time in Range (TIR, Zeit im Blutzuckerzielbereich von 70 – 180 mg/dl / 3,9 – 10,0 mmol/l) der Teilnehmer mit FGM sowie die derived Time in Range“ (dTIR, abgeleitete TIR), errechnet aus den 7-Punkte-Tagesprofilen derjenigen mit SMBG. Die Werte verbesserten sich in der Gesamtgruppe (dTIR von 40,3 auf 75,4 % der Zeit pro Tag) sowie in der Subgruppe derjenigen mit FGM (TIR von 56,5 auf 74,5 % der Zeit pro Tag). Zugleich sank die derived Time above Range (dTAR, abgeleitete Zeit über dem Blutzuckerzielbereich >180 mg/dl / >10,0 mmol/l) in der Gesamtgruppe (dTAR von 59,7 auf 24,0 % der Zeit pro Tag) wie auch in der FGM-Gruppe (TAR von 36,5 auf 22,6 % der Zeit pro Tag). Mithilfe des Einsatzes von FGM-Geräten wurden zudem deutlich mehr hypoglykämische Episoden erfasst als berichtet wurden. Die Time below Range (TBR, Zeit unterhalb des Blutzuckerzielbereichs <70 mg/dl / <3,9 mmol/l) sank deutlich in der FGM-Gruppe © Verlag PERFUSION GmbH

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(TBR von 6,9 auf 3,5 % der Zeit pro Tag). Damit erreichten die Patienten die empfohlenen Zielbereiche: TIR >70 %, TAR <25 % und TBR <4 %.

Hypoglykämien waren insgesamt selten; es gab im Studienverlauf keine signifikanten Änderungen der Hypoglyämie-Inzidenzen und Hypoglykämie-Raten. Unter iGlarLixi entwickelte sich das Körpergewicht der Teilnehmer günstig: Sie verloren durchschnittlich 3,0 kg.

Weniger orale Antidiabetika benötigt Definitionsgemäß erhalten Patienten mit BOT neben einem Basalinsulin ein oder mehrere OAD. Entsprechend gering war zu Studienbeginn der Anteil der Teilnehmer ohne OAD – er lag bei 4,3 %.

Nach 24 Wochen unter iGlarLixi kamen dagegen 20,3 % ganz ohne OAD aus. Der Anteil der Patienten mit 2 OAD sank von 40,0 auf 32,2 % und der Anteil derjenigen mit ≥3 OAD halbierte sich von 14,3 auf 6,8 %). Am häufigsten wurden Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP4-Hemmer) abgesetzt.

Fabian Sandner, Nürnberg

Quelle: Wiesner T et al. Diabetes 2023; 72 (Suppl. 1): 794-P; präsentiert bei den 83.

ADA Scientific Sessions 2023, San Diego, USA. Perfusion 1/2024

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Exagamglogene autotemcel – die erste Gentherapie für die Sichelzellkrankheit und die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie Am 13. Februar 2024 hat die Europäische Kommission Exagamglogene autotemcel (kurz: Exa-cel, Handelsname: Casgevy®), einer auf der CRISPR/Cas9-Geneditierung basierenden Therapie, die bedingte* Zulassung erteilt. Casgevy® wird als einmalige intravenöse Infusion verabreicht und ist indiziert für die Behandlung • der schweren Sichelzellkrankheit bei Patienten ab 12 Jahren mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen, die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung steht, sowie * Bedingte Zulassungen werden für Arzneimittel erteilt, die einen erheblichen unerfüllten medizinischen Bedarf adressieren, z.B. für schwere und lebensbedrohliche Krankheiten, für die es keine zufriedenstellenden Behandlungsmethoden gibt oder für die das Arzneimittel einen großen therapeutischen Vorteil bietet. Eine CMA wird erteilt, wenn die Nutzen-Risiko-Abwägung durch die Zulassungsbehörden positiv ist, jedoch noch keine umfassenden klinischen Daten vorliegen und damit gerechnet wird, dass diese in der Zukunft verfügbar werden. CMA sind für ein Jahr gültig und können jährlich verlängert werden.

• der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie bei Patienten ab 12 Jahren, die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung steht.

Bei beiden Erbkrankheiten, ist die Produktion der β-Untereinheit des Hämoglobins gestört, sodass bislang nur die allogenen Stammzelltransplantation eine Heilung ermöglichte. Leider stehen für die Mehrzahl der Patienten keine gut passenden Spender zur Verfügung.

Veränderung spezifischer DNA-Sequenzen im Erbgut der Stammzellen Eine innovative Alternative ist Casgevy®, eine kausale Therapie, bei der mittels der zielgenauen Genschere CRISPR/Cas9 autologe hämatopoetische Stammzellen (CD34+-Zellen) des Patienten genetisch so modifiziert werden, dass sie anstelle des defekten Hämoglobins vermehrt fetales Hämoglobin (HbF) © Verlag PERFUSION GmbH

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Sichelzellkrankheit Bei dieser vererbten Blutkrankheit wird anstelle der funktionalen β-Untereinheit ein entartetes, Hämoglobin S genanntes Protein gebildet.

Dieses ist der Grund dafür, dass die Erythrozyten ihre Form verändern, sichelförmig und starr werden, insbesondere bei Sauerstoffmangel oder im Zuge einer Infektion. Die starren Sichelzellen können die Blutgefäße verstopfen, sodass es zu vasookklusiven Krisen kommt, die mit großen Schmerzen einhergehen und zu einer Schädigung lebenswichtiger Organe wie der Nieren, der Lunge, der Milz und des Gehirns führen können. Die Erkrankung erfordert eine lebenslange Behandlung und kann die Lebenserwartung reduzieren. In Europa liegt die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit Sichelzellerkrankung bei etwa 40 Jahren.

Beta-Thalassämie Bei Menschen mit dieser Erbkrankheit ist die Produktion der β-Untereinheit des Hämoglobins verringert oder fehlt völlig. Die Folge ist eine Anämie. Patienten mit schweren Varianten sind ein Leben lang alle 3 – 5 Wochen auf Bluttransfusionen angewiesen, die zu einer Eisenüberladung führen und so schwere Schäden an Leber, Herz und endokrinen Organen verursachen können.

produzieren. Dabei handelt es sich um eine Hämoglobinvariante, die in der Leber des Fetus produziert wird und dafür sorgt, dass der Sauerstoff aus dem Nabelschnurblut besser aufgenommen wird. Nach der Geburt unterdrücken spezifische Proteine wie BCL11A die Genexpression des fetalen Hämoglobins und es wird im Knochenmark vermehrt adultes – bei Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie jedoch defektes – Hämoglobin gebildet. Bei der Behandlung mit CRISPR/Cas9 wird das Gen für BCL11A durch ei-

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nen präzisen Doppelstrangbruch so verändert, dass weniger von diesem Protein produziert wird. Dadurch wird das Gen für fetales Hämoglobin nicht mehr so stark unterdrückt und die Zellen können wieder vermehrt funktionierendes fetales Hämoglobin synthetisieren.

Für die Gentherapie werden dem Patienten Stammzellen entnommen und ex vivo unter Verwendung von CRISPR/Cas9 genetisch modifiziert. Nach einer HochdosisChemotherapie, durch die wie bei der Stammzelltransplantation die

bisherigen Stammzellen zerstört werden, erhält der Patient seine modifizierten Stammzellen mittels Infusion zurück. Durch die Verwendung von patienteneigenen Stammzellen bei der Herstellung von Casgevy® sind immunologische Komplikationen, wie sie bei der allogenen Stammzelltransplantation auftreten, ausgeschlossen.

Casgevy® ist aktuell die einzige Gentherapie, die für SCD- und TDT-Patienten in der EU zugelassen ist. Dank dieser Zulassung kommen nun mehr als 8.000 Patienten in der EU sowie zehntausende Patienten in mehreren Regionen weltweit für diese potenzielle dauerhafte kurative Therapie infrage. In den Zulassungsstudien führte die Casgevy®-Behandlung bei Patienten mit Sichelzellerkrankung zu einer Reduktion oder Elimination der vasookklusiven Krisen und bei Patienten mit Beta-Thalassämie zu einer Senkung des Transfusionsbedarfs.

Brigitte Söllner, Erlangen

Quelle: EMA. Casgevy®, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240209161728/ anx_161728_de.pdf

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Alirocumab jetzt auch zur Behandlung von Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zugelassen In Europa leben schätzungsweise etwa 4,5 Millionen Menschen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Davon sind 20 – 25 % (0,9 – 1,125 Millionen) Kinder oder Jugendliche. Die pädiatrischen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Atherosklerose empfehlen, eine lipidsenkende Behandlung für betroffene Kinder ab einem Alter von 8 Jahren in Betracht zu ziehen, wenn sie ihre LDL-Cholesterin-Zielwerte unter der bisherigen Therapie nicht erreichen. Seit November 2023 kann dazu auch der PCSK9-Inhibitor Alirocumab* (Praluent®) eingesetzt werden – als bisher einzige Behandlung, die neben Statinen für diese jungen Patienten ab 8 Jahren zugelassen ist.

Die Zulassungserweiterung durch die Europäische Kommission basiert auf einer Phase-III-Studie mit HeFH-Patienten im Alter von 8 – 17 Jahren, deren LDL-CholesterinWerte mit einer Diät und einer lipidsenkenden Hintergrundtherapie nur unzureichend kontrolliert waren. * Alirocumab wird zusätzlich zu einer Diät verabreicht entweder in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapien, wenn die Patienten mit einer maximal verträglichen Statin-Therapie die LDLC-Zielwerte nicht erreichen, oder als Monotherapie, wenn eine Statin-Unverträglichkeit besteht oder Statine kontraindiziert sind.

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Unter Alirocumab (verabreicht alle 4 Wochen) nahm das LDL-Cholesterin nach 24-wöchiger Therapie um 38,2 % ab, in der Placebogruppe dagegen nur um 4,4 % (adjustierter p-Wert <0,0001). Nach einer 80-wöchigen offenen einarmigen Verlängerungsphase war das LDLC in Woche 104 um 23,4 % gesunken.

Die Sicherheitsdaten in dieser Population stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Wirkstoffs bei Erwachsenen mit HeFH überein.

E. W.

Hereditäre Transthyretin-Amyloidose:

Erstattungsbetrag für Vutrisiran vereinbart

Die Alnylam Germany GmbH hat mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV-SV) erfolgreich einen Erstattungsbetrag für Vutrisiran (Amvuttra®) verhandelt. Das RNAi-Therapeutikum wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten (hATTR)-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet. Bestandteil des Verhandlungsergebnisses ist die An-

erkennung der Verordnungen von Vutrisiran in oben genannter Indikation als bundesweite Praxisbesonderheit seit dem 15.04.2023.

Vutrisiran wurde im September 2022 als Orphan Drug in der Europäischen Union zugelassen.

Basis für die Verhandlungen zum Erstattungsbetrag bildete die Nutzenbewertung des Arzneimittels durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Der G-BA hat Vutrisiran mit Beschluss vom 06.04.2023 einen „Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen“ gegenüber Patisiran zugesprochen, das bereits mit einem beträchtlichen Zusatznutzen bewertet wurde. Die Nutzenbewertung von Vutrisiran basiert auf den Ergebnissen der Zulassungsstudie HELIOS-A, die u.a. die statistisch signifikanten Vorteile von Vutrisiran gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Patisiran in der Kategorie Nebenwirkungen belegen. So traten unter Vutrisiran insgesamt weniger schwerwiegende und schwere unerwünschte Ereignisse auf. Zudem gingen aus der G-BABewertung weitere Vorteile von Vutrisiran gegenüber Patisiran im Hinblick auf verschiedene spezifische unerwünschte Ereignisse hervor.

E. W.

hATTR-Amyloidose Die hATTR-Amyloidose ist eine fortschreitend beeinträchtigende und unbehandelt potenziell tödlich verlaufende Krankheit, die durch Mutationen im Transthyretin(TTR)-Gen verursacht wird. Das TTR-Protein wird hauptsächlich in der Leber gebildet und ist normalerweise ein Träger von Vitamin A. Varianten im TTR-Gen führen zur Ablagerung von abnormen Amyloid-Proteinen und dadurch zur Schädigung von Geweben und Körperorganen wie peripheren Nerven und Herz. Folgen sind eine periphere sensomotorische Neuropathie, autonome Neuropathie und/oder Kardiomyopathie sowie weitere Manifestationen der Erkrankung.

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Kongresse

KONGRESSE Aktuelle Empfehlungen für eine bessere Versorgung von Patienten mit Hypercholesterinämie und Herzinsuffizienz Laut einer aktuellen Untersuchung belegt Deutschland hinsichtlich der Lebenserwartung im Vergleich mit 15 anderen Industrienationen einen der letzten Plätze. Einer der Hauptgründe dafür ist die hohe vorzeitige kardiovaskuläre Sterblichkeit. In Deutschland hat sich die Versorgung in den letzten Jahren zwar gebessert, allerdings sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit über 340.000 Sterbefällen im Jahr 2021 weiterhin die Todesursache Nummer eins und für jeden dritten Todesfall verantwortlich. Bundesweit wurden etwa 1,6 Millionen Menschen wegen Herz-KreislaufErkrankungen vollstationär behandelt. Der Verbesserung der HerzKreislauf-Gesundheit kommt daher eine große Bedeutung zu.

Bei einer von Novartis organisierten virtuellen Fachpresseveranstaltung wurde insbesondere die Schlüsselposition einer wirksamen medikamentösen Therapie betont, um das kardiovaskuläre Risiko und die Mortalität bei Herz-KreislaufErkrankungen nachhaltig senken zu können.

Hypercholesterinämie: großer Optimierungsbedarf im Versorgungsalltag Die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) Perfusion 1/2024

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Inclisiran Inclisiran (Leqvio®) ist in der EU zugelassen zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie: in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Statindosis die LDLC-Ziele nicht erreichen, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statinintoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Die siRNA nutzt den zelleigenen Mechanismus der RNA-Interferenz (RNAi).

Durch die Hemmung der PCSK9-Bildung in der Leber werden das Recycling und die Verfügbarkeit des LDL-Rezeptors auf der Oberfläche der Leberzellen gesteigert. Dadurch kann die LDL-C-Aufnahme durch die Hepatozyten erhöht und die LDL-C-Konzentration im Blutkreislauf gesenkt werden.

Eine gepoolte Analyse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien ORION-913, -1014 und -1114 zeigte eine signifikante (p < 0,0001) und anhaltende LDL-C-Senkung: Die zeitlich gemittelte, placebokorrigierte LDL-C-Senkung betrug 50,5 % zwischen Monat 3 und 18 (Tag 90 – 540) im Vergleich zum Ausgangswert zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statintherapie und ggf. weiteren lipidsenkenden Therapien.

Der Wirkstoff wird nach einer initialen Dosis und einer weiteren nach 3 Monaten in der Dauertherapie alle 6 Monate von einer medizinischen Fachkraft subkutan injiziert. Die einzigen mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (8,2 %). Diese waren leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne Folgeschäden ab.

und der European Atherosclerosis Society (EAS) empfehlen die LDL-C-Senkung auf definierte Zielwerte – jeweils abhängig vom individuellen kardiovaskulären Gesamtrisiko. Rund 4 von 5 Patienten mit atherosklerotischer HerzKreislauf-Erkrankung (ASCVD) in Europa, die zur Cholesterinsenkung ausschließlich Statine einnehmen, erreichen allerdings ihre empfohlenen LDL-C-Zielwerte nicht. Auch hierzulande lässt sich eine unzureichende Implementierung der Leitlinien beobachten: Von 2.625 Hochrisikopatienten, die in 539 deutschen Arztpraxen betreut wurden, wiesen nur 10,5 % einen LDL-C-Wert <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) auf.

Wenn orale Therapien nicht mehr ausreichen, kann eine Eskalation auf Injektionstherapien erfolgen.

Als innovative therapeutische Option steht seit mehr als 2,5 Jahren die small interfering RNA (siRNA) Inclisiran (Leqvio®) in Deutschland zur Verfügung. Für die Verordnung von Inclisiran für gesetzlich versicherte Patienten muss in Deutschland der Verordnungsrahmen nach Arzneimittel-Richtlinie Anlage III 35c berücksichtigt werden, analog zu den zuvor festgelegten Bestimmungen für die Therapie mit gegen die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) gerichteten Antikörpern (35a und 35b). Inclisiran wird nach einer initialen Dosis und einer weite© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

ren nach 3 Monaten in der Dauertherapie alle 6 Monate durch eine medizinische Fachkraft injiziert.

Aktuelle Daten aus ORION-8 – der bisher größten abgeschlossenen Studie zu Inclisiran – bestätigen eine langfristige Wirksamkeit und das bisherige Sicherheitsprofil der siRNA. ORION-8 ist eine offene Extensionsstudie der 18-monatigen Phase-III-Studien ORION-9, ORION-10, ORION-11 sowie der vierjährigen Phase-II-Studie ORION-3.

Inclisiran führte zusätzlich zu einer Statintherapie bei Patienten mit erhöhten LDL-C-Spiegeln und ASCVD, ASCVD-Risikoäquivalent bzw. heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) über einen Zeitraum von bis zu mehr als 6 Jahren zu einer mittleren LDL-CSenkung von 49,4 % im Vergleich zum Ausgangswert. 78,4 % der Patienten erreichten ihre vordefinierten Zielwerte und auch die Langzeitsicherheit entsprach der zuvor bekannten.

Eine lipidsenkende Therapie ist meist eine lebenslange, an das kardiovaskuläre Risiko angepasste Behandlung, bei der das Erreichen und Halten der LDL-C-Zielwerte regelmäßig kontrolliert werden.

Neben der Wirksamkeit ist auch die kontinuierliche Anwendung entscheidend für den Therapieerfolg.

Dass die langfristige Therapietreue der Patienten im Bereich ASCVD eine Herausforderung darstellt, zeigt eine aktuelle retrospektive Kohortenstudie: Die Persistenzraten nach 36 Monaten waren insgesamt niedrig und unter oralen Therapien noch niedriger als unter Injektionsbehandlung mit PCSK9Antikörpern (20,6 % bzw. 22,3 % vs. 50,9 %).

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Vier-Säulen-Therapie bei Herzinsuffizienz: Initiierung bereits in der Klinik Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten 2021 9,1 % aller vollstationären Hospitalisierungen in Deutschland. Die Herzinsuffizienz war in diesen Fällen bei Frauen die häufigste und bei Männern die dritthäufigste Einzeldiagnose. Die Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungsrate stieg im Vergleich zum Vorjahr an. Die ESC hat kürzlich ein Focused Update ihrer Leitlinien veröffentlicht: Um das Risiko für Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen und Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zu reduzieren, gelten weiterhin die ESC-LeitlinienEmpfehlungen von 2021 für eine

Behandlung mit einer Vier-Säulen-Therapie, bestehend aus ACEHemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI, Sacubitril/Valsartan, Entresto®), Betablocker, MineralokortikoidRezeptor-Antagonist (MRA) und einem Hemmstoff des NatriumGlukose-Transporters 2 (SGLT2Hemmer).

Neu ist, dass das Focused Update auf Grundlage der Daten der STRONG-HF-Studie die frühe Initiierung der Vier-Säulen-Therapie bereits vor der Klinikentlassung und die rasche Auftitration innerhalb von 6 Wochen nach dieser empfiehlt (Klasse-Ib-Empfehlung).

Weiterhin Bestand hat, dass bei Patienten mit symptomatischer HFrEF der ACE-Hemmer durch den ARNI ersetzt werden sollte. Basis dafür ist die in der PARADIGM-HF-

Sacubitril/Valsartan Der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entresto®) hat eine duale Wirkweise. Sacubitril, bzw. sein aktiver Metabolit Sacubitrilat, unterstützt als Neprilysin-Inhibitor die natürliche Wirkung des natriuretischen Peptid-Systems und hemmt u.a. die Freisetzung von Renin und Aldosteron. Valsartan unterbindet die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin (AT) II durch selektive Blockade des ATI-Rezeptors sowie die ATII-abhängige Aldosteronfreisetzung. Das ReninAngiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wird auf mehreren Ebenen inhibiert und folglich dessen schädliche Effekte auf das Herz-Kreislauf-System reduziert.

Entresto® wurde in der EU im Jahr 2015 auf Basis der PARADIGM-HF-Studie zur Behandlung Erwachsener mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zugelassen. Im Jahr 2023 erfolgte die Zulassungserweiterung für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von einem Jahr zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVDF). Die Grundlage hierfür waren die Ergebnisse der bis zu diesem Zeitpunkt größten pädiatrischen Herzinsuffizienz-Studie PANORAMA-HF und die Extrapolation von Daten Erwachsener aus der Studie PARADIGM-HF auf pädiatrische Patienten.

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Kongresse

Studie gezeigte Überlegenheit von Sacubitril/Valsartan gegenüber dem ACE-Hemmer Enalapril.

Einen weiteren Einblick in die aktuelle Versorgungslage von HFrEFPatienten in Deutschland wird die Beobachtungsstudie CONNECT geben. Sie untersucht die Leitlinienimplementierung in verschiedenen Versorgungsstrukturen anhand etablierter ESC-Qualitätsindikatoren und den Einfluss der Zentrumsstruktur auf die Behandlungsqualität. Zudem wird der Anteil der Patienten erfasst, die einen ACEHemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) gegenüber dem ARNI als Erstlinientherapie erhalten.

Fabian Sandner, Nürnberg

LDL-C-Senkung in Deutschland – viel Luft nach unten?

Pathologisch erhöhtes LDLCholesterin ist der Risikofaktor Nummer 1 für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Teilnehmer am Lipiddiskurs, einem zum dritten Mal von Sanofi veranstalteten interaktiven Live-Webcast mit CME-Zertifizierung, waren sich deshalb einig, dass besonders in der Sekundärprävention, etwa bei dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung oder bei Diabetes mellitus mit Endorganschaden, das Erreichen des LDL-C-Zielwerts im Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen stehen sollte. Für Patienten mit sehr hohem Risiko empfiehlt die ESC/ EAS-Leitlinie einen LDL-C-Zielwert von <55 mg/dl (<1,4 mmol/l) Perfusion 1/2024

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bei gleichzeitiger Reduktion des Ausgangsbefundes um ≥50 %.

Auch ein Jahr nach dem Herzinfarkt meist noch zu hohes LDL-C Die Realität sieht jedoch anders aus. So hat die ACS-EuroPath-IVStudie gezeigt, dass 14 Wochen nach Klinikentlassung nur 18 Prozent und 60 Wochen nach Entlassung gerade einmal 37 % der Postinfarkt-Patienten den LDLC-Zielwert <55 mg/dl erreichen.

Aber auch bei der Behandlung von Menschen mit stabiler koronarer Herzkrankheit oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit fehlt oftmals die therapeutische Zielstrebigkeit. Ein Grund dafür sind laut Dr. Borchardt Pundt, Rastede, und PD Dr. Daniel Kretzschmar, Goslar, die teils veralteten Leitlinienempfehlungen. Daneben spielen aber auch unerwünschte Effekte (etwa der Statine), mangelnde Aufklärung und Therapieadhärenz, unzureichende interdisziplinäre und intersektorale Kooperation sowie die Kosten der lipidsenkenden Medikation eine Rolle.

Wege zum Ziel(wert) Der LDL-C-Zielwert und das von der Klinik empfohlene Kontrollintervall sollten im Entlassbrief dokumentiert sein. Das würde es (Fach-) Ärzten erleichtern, an einem Strang zu ziehen. Neben Maßnahmen zur Änderung des Lebensstils und guter Aufklärung, können in der Therapie verschiedene Ansätze verfolgt werden. So ist nach Dr. Karin Rybak, Dessau-Roßlau, hochdosiertes

Statin die Therapie der ersten Wahl.

Genügt dies nicht, sollte frühzeitig Ezetimib hinzugegeben werden – schon beim ersten Kontrolltermin nach spätestens 4 Wochen. Paris Ntampakas, München, und Dr. Ksenija Stach, Mannheim, waren sich einig: Für eine bessere Therapieadhärenz sollten Statin und Ezetimib am besten direkt als Kombination gegeben werden. Dass das Erreichen der Zielwerte mit der Gabe von Statin und Ezetimib möglich ist, hat die „Jena auf Ziel“Studie gezeigt. Führt das nicht zum Erfolg, kann Bempedoinsäure verordnet werden, sofern die „Lücke zum Zielwert“ nicht zu groß ist.

Wird eine noch stärkere Senkung angestrebt, sollte möglichst gleich ein PCSK9-Hemmer gegeben werden. Auch wenn es verschiedene Wege zum Ziel(wert) gibt, haben alle Ansätze eines gemeinsam: Mit der LDL-C-Senkung sollte nicht zu lange gewartet werden.

Therapieoptionen mit frühzeitiger PCSK9-HemmerGabe und engmaschige Kontrollen Ein Hindernis dafür könnte die in der Verordnungseinschränkung vorgesehene Wartefrist von 12 Monaten unter optimaler oraler Therapie sein. Pundt stellte jedoch klar, dass eine „grundsätzlich“ zwölfmonatige Wartefrist auch bedeutet: „Man kann in begründeten Fällen davon abweichen.“ Dies muss jeweils formlos beantragt werden und die Gründe sind explizit darzulegen.

Wie häufig die Behandelten im weiteren Verlauf einbestellt werden, hängt neben der Grunderkran© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

kung auch vom Therapieerfolg ab: „Bei Patienten mit stabiler KHK, die ihren Zielwert erreicht haben, genügt eine Visite alle 3 Monate im Rahmen des Disease Management Programms“, erläuterte Stach. Die Zuschauer sahen dies offenbar ähnlich: Jeweils knapp die Hälfte bevorzugte laut einer TED-Umfrage eine Kontrolle ihrer Koronarpatienten und ggf. eine Anpassung der lipidsenkenden Therapie nach 4 – 6 Wochen oder nach 8 – 12 Wochen; nur 10 % würden 6 Monate warten.

Für die Verbesserung der Therapieadhärenz zwischen den Terminen wünschten sich die teilnehmenden Experten eine digitale Gesundheitsanwendung (DiGA), etwa eine App, die an die Anwendung des Arzneimittels und Termine erinnert und durch Zusatzinformationen die Motivation steigern kann.

Zum Abschluss des Lipiddiskurses betonten die Experten die gemeinsame Verantwortung aller Fachdisziplinen sowie der mündigen Patienten, das Ziel eines LDL-CSpiegels <55 mg/dl zu erreichen.

Denn der gemeinsame Konsens lautet: „LDL matters“!

Elisabeth Wilhelmi, München

Quelle: Lipiddiskurs „LDL-C-Senkung in Deutschland – viel Luft nach unten?“ 24.

November 2023, geladene Expertinnen und Experten: PD Dr. Daniel Kretzschmar, Internist, Angiologe und Kardiologe in Goslar, Paris Ntampakas, Internist und Hausarzt in München, Dr. Borchart Pundt, KV-Berater, Allgemeinmedizin, Rastede, Dr. Karin Rybak, Internistin, Angiologin und Kardiologin in Dessau-Roßlau, PD Dr. Ksenija Stach, Internistin, Kardiologin, Endokrinologin und Lipidologin in Mannheim; Veranstalter: Sanofi.

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1. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. (2022) ESC Pocket Guidelines. Herzinsuffizienz, Version 2021. Börm Bruckmeier Verlag GmbH, Grünwald; Kurzfassung der „2021 ESC Pocket Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure“ (European Heart Journal;­­2021 – doi: 10.1093/eurheartj/ehab368). 2. Januzzi JL et al. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 322(11): 1085 – 1095 (2019). 3. McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 371(11): 993 – 1004 (2014). 4. Dereli S et al. Impact of sacubitril/valsartan treatment on depression and anxiety in heart failure with reduced ejection fraction. Acta Cardiol. 75(8): 774 – 782 (2020). 5. Polito MV et al. Clinical and echocardiographic benefit of Sacubitril/Valsartan in a real-world population with HF with reduced ejection fraction. Sci Rep. 10(1): 6665 (2020). 6. Chandra A et al. Effects of Sacubitril-Valsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure – A secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol. 3(6): 498 – 505 (2018).

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Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Bei Kindern u. Jugendlichen ab einem Alter von einem Jahr zur Behandl. einer sympt., chron. Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion. Gegenanz.: Überempfindl. gegen d. Wirkstoffe o. e. d. sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Std. nach Absetzen e. Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Über­empfindlichkeit. Hyponatriämie. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Selten: Halluzinationen (einschl. akust. u. opt. Halluzinationen), Schlafstörungen. Sehr selten: Paranoia. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformationen. Stand: Dezember 2023 (MS 12/23.13). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de