Perfusion 2012-06

6 2012

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 25, Heft 6 Dezember 2012

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEITEN

Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests FOREN

Forum antihypertensivum: Zona Plus – innovatives Medizinprodukt zur natürlichen Behandlung der Hypertonie Forum diabeticum: • D apagliflozin – ein neues Antidiabetikum mit insulinunabhängigem Wirkansatz • S axagliptin verbessert die wichtigsten Blutzuckerwerte bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko • T herapie mit Insulinanaloga: Neue Ergebnisse aus der Versorgungsrealität Forum cardiologicum: Kaffee und Herz-Kreislauf-System: Patienten müssen nicht automatisch verzichten Forum Lungenhochdruck: Riociguat – das erste wirksame Medikament bei chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) Forum antithromboticum: Stellungnahmeverfahren zur Festbetragsbildung für ADP-Rezeptor-Hemmer: Duale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention: Vorteile von Prasugrel vs. Clopidogrel REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

re eicht e t ei nger w i ei e Zw nen o ati k i Ind

„Fortschritt bereits in 3 Indikationen?“

• Schlaganfall-Prophylaxe bei Vorhofflimmern • Behandlung Tiefer Venen-Thrombose • Thrombose-Prophylaxe nach elektiver Hüft- oder Knie-TEP

Xarelto 10 mg / 15 mg / 20 mg Filmtabletten Wirkstoff: Rivaroxaban. Vor Verschreibung Fachinformation beachten. Zusammensetzung: Wirkstoff: 10 mg / 15 mg / 20 mg Rivaroxaban. Sonstige Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Macrogol (3350), Titanoxid (E171), Eisen(III)oxid (E172). Anwendungsgebiete: 10 mg: Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) b. erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. 15 mg / 20 mg: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien (LE) nach akuten TVT bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Rivaroxaban oder einen d. sonst. Bestandteile, klinisch relevante akute Blutungen, Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind, Schwangerschaft u. Stillzeit. Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise: Die Anwendung von Rivaroxaban wird nicht empfohlen bei Patienten: - die zeitgleich eine systemische Behandlung mit Wirkstoffen, die gleichzeitig stark CYP3A4 und P-gp inhibieren, z. B. Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren, erhalten, - mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), - unter 18 Jahren, - die zeitgleich mit Dronedaron behandelt werden. 10 mg zusätzl.: bei Patienten, die sich einer Operation nach einer Hüftfraktur unterziehen. 15 mg / 20 mg zusätzl.: - zur Behandlung der akuten Lungenembolie, - bei Patienten mit künstlichen Herzklappen. Die Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen bei Patienten: - mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min), - mit einer Nierenfunktionsstörung, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, - die gleichzeitig auf die Gerinnung wirkende Arzneimittel erhalten, - die gleichzeitig starke CYP3A4 Induktoren erhalten, - mit erhöhtem Blutungsrisiko. 10 mg zusätzl.: - bei Anwendung von neuraxialer Anästhesie oder Spinal/Epiduralpunktion. 15 mg / 20 mg zusätzl.: Für Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung gelten spezielle Dosisempfehlungen und eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine prophylaktische Behandlung erwogen werden. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn jedoch klinisch angezeigt, können die RivaroxabanSpiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden. Xarelto enthält Lactose. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Augeneinblutungen, Tachykardie, Hypotonie, Hämatome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, abdominale u. gastrointestinale Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Pruritus, Hautrötung, Ekchymose, Schmerzen in den Extremitäten, Blutungen im Urogenitaltrakt, Fieber, periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit, Transaminasenanstieg, postoperative Blutungen, Bluterguss, Wundsekretion. Gelegentlich: Thrombozythämie, allergische Reaktion, allergische Dermatitis, zerebrale und intrakranielle Blutungen, Hämoptoe, trockener Mund, Leberfunktionsstörung, Urtikaria, kutane und subkutane Blutung, Hämarthros, Einschränkung der Nierenfunktion, Unwohlsein, lokale Ödeme, Anstieg von: Bilirubin, alkalischer Phosphatase im Blut, LDH, Lipase, Amylase, GGT. Selten: Gelbsucht, Blutung in einen Muskel, Anstieg von konjugiertem Bilirubin. Häufigkeit nicht bekannt: Bildung eines Aneurysma spuriums nach perkutaner Intervention, Kompartmentsyndrom oder (akutes) Nierenversagen als Folge einer Blutung. Verschreibungspflichtig. Stand: DE/1; 10/2012 Bayer Pharma AG, 13342 Berlin, Deutschland

www.xarelto.de

L.DE.GM.06.2012.0771

Fortschritt von Bayer.

EDITORIAL

06/12 185

Homöopathie kritisch betrachtet Samuel Hahnemann hat die Homöo­ pathie vor etwa 200 Jahren erfunden – zu einer Zeit also, als unser Verständnis der Naturgesetze noch reich­ lich rudimentär war. Man mag ihm also verzeihen, dass seine Annahmen aus heutiger Sicht nicht plausibel sind. Ähnliches mit Ähnlichem heilen sowie das Postulat, dass das endlose Verdünnen von Substanzen diese nicht schwächer, sondern potenter macht, sind Prinzipien, die gleich mehreren Naturgesetzen widersprechen.

Um sich die fehlende Plausibilität homöopathischer Verdünnungen vor Augen zu führen, hilft ein einfaches Gedankenmodell: Eine typische homöopathische „Potenz“ ist eine C30Verdünnung. C30 bedeutet, dass die Ausgangssubstanz 30 Mal im Verhältnis 1:100 verdünnt wurde. Das wiederum heißt, dass eine Pille von enormen Ausmaßen hergestellt werden müsste, um sicher zu sein, dass sie wenigstens ein einziges Molekül der Ausgangssubstanz enthält. Konkret gesagt, ihr Durchmesser müsste so groß wie die Distanz zwischen Sonne und Erde sein.

Homöopathen wissen natürlich, dass ihre Annahmen wissenschaftlich unhaltbar sind. Sie sind jedoch von solchen Einwänden meist wenig beeindruckt und erwidern, dass wir heute doch wohl noch nicht alle Naturgesetze völlig verstehen. Eines Tages, so meinen sie, wird man neue Erkenntnisse gewinnen, die die Homöopathie mit ihren heute scheinbar unplausiblen Annahmen erklären wird.

Diese Hoffnung beruht jedoch auf wenig mehr als auf Wunschdenken. Es ist nämlich nicht so, als fehlte uns heute noch das Wissen zu einer Erklärung; vielmehr haben wir bereits sehr fundierte Kenntnis darüber, dass es keine plausible Erklärung der Homöopathie geben kann, die in Einklang mit den bestehenden Naturgesetzen zu bringen wäre.

Ein weiteres Argument von Homöopathie-Anhängern ist, dass viele Patienten auf Homöopathie schwören und dass zahlreiche klinische Studien die Wirksamkeit von Homöopathika beweisen. Die zweite Behauptung ist Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

jedoch irreführend. Derzeit sind etwa 200 klinische Studien zur Homöopathie publiziert. Dass davon einige positiv ausfallen, verwundert kaum – das ist alleine schon aufgrund des Zufalls zu erwarten. Wenn man der Versuchung widersteht, sich die Rosinen aus diesem Teig zu picken, wenn man also die Gesamtheit der zuverlässigen Studien kritisch betrachtet, dann kommt man jedoch unweigerlich zu dem Schluss, dass die Wirksamkeit der Homöopathie für keine einzige Erkrankung belegt ist.

Wie kann es dann sein, dass so viele Patienten auf die Homöopathie schwören? Die Erklärung für dieses Phänomen ist für logisch Denkende nicht schwer: Patienten und Homöopathen interpretieren jede klinische Besserung nach homöopathischer Behandlung als Beweis für die Wirksamkeit der homöopathischen Kügelchen. Was dabei jedoch vergessen wird, ist der Umstand, dass eine ganze Palette weiterer Faktoren eine solche Besserung verursachen oder vortäuschen kann – denken wir nur an den Placebo-Effekt oder den Umstand, dass viele Erkrankungen auch ohne Therapie verschwinden. Mit anderen Worten, wenn sich ein Patient nach Einnahme homöopathischer Globuli besser fühlt, dann hat das nicht unbedingt etwas mit der Homöopathie zu tun – „correlation is not causation“ sagt der Engländer.

Schließlich gibt es einige, die meinen, es sei ja letztlich belanglos, ob Homöopathika Placebos seien. Was zählt, ist die Tatsache, dass die Homöopathie vielen Patienten hilft. Ob der zugrunde liegende Mechanismus

nun auf pharmakologischen Prinzipien oder auf einem Placebo-Effekt beruht, sei gehupft wie gesprungen. „Wer heilt, hat Recht“ lautet diese Devise.

Ich fürchte, auch diese Annahme steht auf wackeligen Beinen.

Der Einsatz von reinen Placebos ist im klinischen Alltag äußerst problematisch. Kaum jemand bezweifelt, dass Placebo-Effekte vielen Patienten helfen können. Es ist jedoch auch klar, dass man dafür keine Placebos benötigt. Denn wenn ein Arzt einem Patienten eine effektive Therapie verordnet – eine Behandlung also, die besser als ein Placebo wirkt – und dies mit Empathie, Verständnis und Einfühlungsvermögen tut, dann profitiert dieser Patient ebenso von einem PlaceboEffekt. Zusätzlich profitiert er dann jedoch auch von dem spezifischen Effekt der verschriebenen Medikation.

Umgekehrt heißt das, dass die alleinige Gabe eines Placebos den Patienten um einen sehr wichtigen Anteil der ihm zustehenden Therapie bringt.

Anhänger der Homöopathie erwidern darauf meist, dass es ja viele Patienten gibt, bei denen keine konventionelle Diagnose vorliegt und die daher nicht konventionell therapierbar seien.

Das mag stimmen, aber selbst solchen Patienten kann meist dadurch geholfen werden, dass man ihre Symptome lindert – und auch dafür sind wirksame Therapieformen besser als Placebos.

Schließlich muss betont werden, dass – entgegen einer weit verbreiteten Meinung – die Homöopathie durchaus nicht ohne Gefahren ist. Zwar haben die inhaltslosen Globuli wohl keine direkten Nebenwirkungen, das bedeutet aber nicht, dass die Homöopathie risikofrei ist. Zum Beispiel ist sehr gut belegt, dass Homöopathen Müttern abraten, ihre Kinder impfen zu lassen.

Sie gehen damit aber ein hohes Risiko ein. Generell gilt: Wenn eine wirkungslose medizinische Maßnahme eine wirksame Behandlung ersetzt, dann kann selbst das harmloseste Mittel lebensgefährlich werden.

Das Fazit jeder kritischen Analyse zur Homöopathie ist also eindeutig: Es handelt sich um eine obsolete Behandlungsweise, deren Nutzen-Risiko-Profil nicht positiv ist.

Edzard Ernst, Exeter © Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 6 Dezember 2012

INHALT EDITORIAL 204 Forum antihyper­ tensivum 185 Homöopathie kritisch betrachtet 206, 207, Forum diabeticum E. Ernst 208 210 Forum cardiologi­ ORIGINALARBEITEN cum 188 Placebo-Effekt bei chirurgischen Eingriffen: ein systematisches 211 Forum Lungen­ hochdruck Review randomisierter kontrollierter Studien 213 Forum antithrom­ P. Posadzki, E. Ernst boticum 193, 209, Mitteilungen 194 Kardiovaskuläre Untersuchungen: Faktorenanalyse zur 214, 219 Verbesserung der Aussagefähigkeit diagnostischer Tests 215 Kongressberichte

T. J. Cleophas, C. van Waardhuizen

CONTENTS 204 Forum antihyper­ tensivum 206, 207, Forum diabeticum 208 210 Forum cardiologi­ cum 211 Forum pulmonary hypertension 213 Forum antithrom­ boticum 193, 209, Informations 214, 219 215 Congress reports

EDITORIAL 185 Homeopathy critically analysed E. Ernst ORIGINAL PAPERS 188 Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials P. Posadzki, E. Ernst 194 Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests T. J. Cleophas, C. van Waardhuizen

St채rke

Pr채zision

Zuverl채ssigkeit

Endlich!

Die richtigen Kr채fte zielgerichtet kombiniert.

P. Posadzki, E. Ernst: Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials

188

ORIGINALARBEIT

Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials Paul Posadzki, Edzard Ernst Complementary Medicine, Peninsula Medical School, Exeter, UK PERFUSION 2012; 25: 188–193

The total therapeutic effect of any interventions is a composite of specific therapeutic effects of the treatment in question and a range of non-specific effects which are not directly caused by that treatment [1]. To differentiate between the two categories, it is necessary to conduct placebo-controlled clinical trials. In most therapeutic areas, placebo-controlled trials are therefore considered the gold standard and a pre-condition for licensing.

Surgery seems to be somewhat of an exception; placebo(sham)-controlled trials of surgery (PSCTS) can pose formidable difficulties. They are logistically challenging and can be ethically problematic [2]. Thus few such trials exist, and we rarely consider such evidence as necessary for proving the effectiveness of surgical procedures.

Nevertheless, PSCTS might generate findings which are interesting and relevant for advancing surgery.

This systematic review is aimed at evaluating all PSCTs for any type of condition in humans.

Method Literature searches were performed to identify all randomized PSCTS. The following databases were searched from their inception to March 2011: Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED, PsycINFO. The following search terms were used: surg* OR operation AND sham OR placebo AND controlled trial. The reference Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Summary Aims: The objective of this systematic review was to evaluate all placebo (sham)-controlled studies of surgery.

Method: Six databases were searched from their inception to March 2011.

All placebo(sham)-controlled randomized clinical trials of surgery in human subjects were considered. The selection of studies, data extraction, and validation were performed independently by two reviewers. The methodological quality of all trials was assessed using the Jadad scale.

Results: Eight studies met our inclusion criteria. Their methodological quality was mixed. Six trials showed no differences between placebo(sham)-surgery and a range of surgical procedures. Two studies favoured real surgery over placebo(sham)-surgery. Within group analyses of the placebo(sham)-groups suggested that surgery can be associated with large placebo-responses.

Conclusions: Only a few placebo(sham)-controlled studies of surgery have been published. This methodology is capable of identifying surgical interventions which are ineffective. Most of these trials suggest that surgery is associated with large placebo effects. Further research in this area seems warranted.

Key words: surgery, placebo effect, systematic review, evidence, clinical trials Zusammenfassung Zielsetzung: Das Ziel dieses systematischen Reviews war es, alle Placebo(Sham)kontrollierten Chirurgie-Studien zu evaluieren.

Methode: Sechs Datenbanken wurden von ihrem jeweiligen Beginn bis März 2011 durchsucht. Alle Placebo(Sham)-kontrollierten, randomisierten Chirurgie-Studien mit humanen Patienten kamen in Betracht. Die Studienselektion, Datenextraktion und Validierung wurden von zwei unabhängigen Untersuchern durchgeführt. Die Studienqualität wurde mithilfe des dem Jadad-Scores ermittelt.

Ergebnisse: Acht Studien entsprachen unseren Einschlusskriterien. Ihre methodische Qualität war unterschiedlich. Sechs Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo (Sham) und diversen chirurgischen Interventionen. Zwei Studien sprachen für die Überlegenheit chirurgischer Eingriffe über die Placebo(Sham)-Chirurgie. Eine Analyse der Effekte innerhalb der Placebo(Sham)-Gruppen ergab, dass chirurgische Interventionen mit deutlichen Placebo-Effekten assoziiert sein können.

Schlussfolgerung: Es gibt nur wenige Placebo(Sham)-kontrollierte ChirurgieStudien. Diese sind in der Lage, die Wirksamkeit chirurgischer Maßnahmen zu überprüfen. Die meisten dieser Studien zeigen, dass chirurgische Eingriffe mit deutlichen Placebo-Effekten assoziiert sind. Dieser Bereich verdient es, weiter beforscht zu werden.

Schlüsselwörter: chirurgische Eingriffe, Placebo-Effekt, systematisches Review, Evidenz, klinische Studien © Verlag PERFUSION GmbH

P. Posadzki, E. Ernst: Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials

lists of all located articles were scanned for further relevant publications. Additionally, relevant book chapters and our own files were hand-searched for further articles. No restrictions in terms of language of publication were applied.

For the purpose of this article, surgery was defined as a branch of medicine concerned with the treatment of bodily injuries or disorders by incisions of a patient’s tissues and an invasive penetration of the structure being excised [3]. The placebo effect was defined as “the non specific psychological or psychophysiological effect produced by placebos” [4]. Placebo(sham)-controlled surgery (PSCS) was defined as the “surgical procedures that have the appearance of therapeutic interventions, but during which the essential therapeutic manoeuvre is omitted” [5].

Two authors extracted data independently using a tailor-made data extraction form. For each included study, trial design, details of treatment method and control groups, main outcomes measures, main results and authors’ conclusions were extracted by two independent reviewers (EE, PP). The methodological quality of all trials was estimated using the Jadad score [6].

Differences in opinion were resolved through discussion.

Trials of transplantations or implantations [e.g.7–10] were excluded. A meta-analysis was considered but, due to statistical and clinical heterogeneity, was deemed not feasible.

Results Our search strategy generated a total of 30,895 references, of which 155 were considered to be potentially relevant.

A total of 43 clinical trials were retrieved for further evaluation of which 8 were eligible for inclusion (Figure 1).

Their key data are summarized in Table 1. Table 2 summarizes details of the PSCS. Table 3 summarizes the assessments of the methodological quality of the included studies.

Cobb et al. [11] compared internal mammary-artery ligation to sham-surgery consisting of parasternal skin incisions in 17 patients with angina pecPerfusion 06/2012

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toris. Intra-group changes in the sham group revealed that 43 % of patients experienced subjective improvements in angina symptoms. Inter-group comparisons revealed no significant differences in electrocardiographic signs of coronary heart disease between the sham and the verum groups. This study was associated with a relatively high risk of bias: the outcome assessors were not blinded and randomization procedures were not appropriate. Further weaknesses included small sample size and the lack of a power calculation or an intention to treat analysis. We scored this trial as 2 on the Jadad scale.

Dimond et al. [12] compared internal mammary-artery ligation to sham-surgery. They recruited 18 patients with angina pectoris. Intra-group changes in the sham group revealed that 100 % of these patients experienced subjective improvements, decreased need for nitroglycerin and increased exercise tolerance. Inter-group analysis demonstrated no significant differences in any outcome measures. Lack of blinding of outcome assessors, inappropriately described randomization, insufficient description of drop-outs, small sample size and a lack of a power calculation or an intention to treat analysis were all weaknesses of this study. We scored it as 1.

Thomsen et al. [13] compared surgery for endolymphatic sac shunts with sham-surgery in 30 patients suffering from Menière’s disease. Intra-group changes in the sham group revealed that 70 % of patients improved in terms of a global symptom score. Inter-group analysis showed no significant differences in any outcome measure. In this study, the risks of bias pertain to lack of appropriately described randomization, blinding of outcome assessors and description of dropouts. We scored it as 2.

Moseley et al [14] compared arthroscopic debridement and/or lavage to sham-surgery in 180 patients with knee osteoarthritis. Intra-group changes in the sham group revealed that 100% of these patients experienced reduction in pain and improvements function. Inter-group comparisons demonstrated no significant differences between sham and the verum surgery.

189

This study was of excellent quality. We scored it as 5.

Abbott et al. [15] compared laparoscopic abdominal surgery compared with sham-surgery in 39 women suffering from endometriosis. Intra-group changes in the sham group revealed that 32 % of these women reported symptomatic improvements. Compared to sham, the women having real surgery reported significant improvements after the operation. This study was of excellent quality. We scored it as 5.

Jarell et al. [16] compared sharp excision of endometriotic tissue to shamsurgery in 29 patients with endometriosis. Intra-group changes in the sham group revealed that 100 % of patients experienced significantly reduced pain at one year follow-up. Inter-group comparisons showed no significant difference in pain between the sham and verum groups. In this study, there was a relatively high risk of bias related to lack of blinding of outcome assessors and appropriate randomization. We scored it as 3.

Koutsourelakis et al. [17] compared septoplasty to sham-surgery in 49 patients with obstructive sleep apnoea.

Intra-group changes in the sham group revealed that the apnoea/hypopnoea index (AHI) remained unchanged. Inter-group changes revealed significant reduction of AHI in favour of real surgery. This study was of excellent quality. We scored it as 5.

Guyuron et al. [18] compared surgery for nerve/muscle dissections to sham-surgery in 75 patients with migraine headaches. Intra-group changes in the sham group revealed that 58 % of patients experienced at least 50 % reduction in migraine symptoms. Inter-group comparison revealed significant advantages of the verum group in pain, disability and quality of life.

This study was of excellent quality. We scored it as 5.

Discussion Our systematic review suggests several important findings. Firstly, PSCTS are capable of identifying surgical pro© Verlag PERFUSION GmbH

Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Sham mastoidectomy

Endolymphatic sac-mastoid shunt

30 patients with typical Meniere’s disease refractory to medical treatment

Patient and assessor blind with 2 parallel groups

Patient and assessor blind with 3 parallel groups

Crossover, patient blind with 2 parallel groups

Patient blind with 2 parallel groups

Thomsen (1981) [13]

Mosley (2002) [14]

Abbott (2004) [15]

Jarrel (2005) [16]

29 women with endometriosis and severe pelvic pain

39 women with endometriosis

180 (165 completed) patients with osteoarthritis of the knee

Skin incisions only

Internal mammary-artery ligitation

18 patients with angina pectoris

Patient blind with 2 parallel groups

Laparoscopic excision of endometriosis

Laparoscopic excision

(1) arthroscopic débridement, (2) arthroscopic lavage

Laparoscopy without further surgical intervention

Laparoscopic assessment only

Simulated arthroscopic débridement

Skin incisions without further surgery

Dimond (1959) [12]

Internal mammary-artery ligitation

17 patients with coronary artery disease and angina pectoris

Control intervention

Patient blind with 2 parallel groups

Type of surgery

Cobb (1959) [11]

Characteristics of participants (n)

Study design

First author (year)

Daily pain scale

Pain (VAS) QOL Sexual activity after surgery

Knee-Specific Pain Scale

Daily dizziness questionnaires

Exercise tolerance Degree of angina Nitroglycerine use

Exercise tolerance ECG Nitroglycerine use

Primary outcome measures

Significantly more improvements in real surgery group (p=0.002; p=0.012) No between group differences (p<0.05)

No between group differences (P=0.14 P=0.51)

No significant differences between groups

No significant differences between groups

No significant differences in ECG

Inter-group comparison

Main results

Significantly reduced pain at 1 year

32 % of women in PSCS reported improvements

Significant reduction in pain and function

Significant reduction in placebo group postoperatively in global score (p<0.005)

43% of patients in the PSCS group improved in subjective symptoms and significantly increased in endurance 100% of patients in the PSCS experienced marked improvements

Intra-group comparison

“These results indicate a potential benefit of sham surgical procedures in assessing novel surgical procedures”

“[…] the outcomes after arthroscopic lavage or arthroscopic debridement were no better than those after a placebo procedure.”

Laparoscopic excision of endometriosis is more effective than placebo at reducing pain and improving quality of life.

“[…] if the internal mammary artery procedure has any merit whatsoever, attempts to evaluate it in terms of increased exercise tolerance or decreased need for nitroglycerin ignore the psychogenic component of angina.” “[…] greatest difference in symptoms was found when preoperative and postoperative scores were compared: both groups improved significantly.”

“The subjective benefit from this operation is more likely to be on a psychological basis […]”

Authors’ conclusion (quote)

190 P. Posadzki, E. Ernst: Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials

© Verlag PERFUSION GmbH

Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Patient and assessor blind with 2 parallel groups

Patient and assessor blind with 6 parallel groups

Koutsourelakis (2007) [17]

Guyuron (2009) [18]

75 patients with migraine headaches

49 patients with obstructive sleep apnoea

Characteristics of participants (n)

Nerve and muscle dissection

Septoplasty

Type of surgery

No nerve incision

Simulated standard submucosal resection of the nasal septum

Control intervention

Migraine disability assessment Migraine headache index VAS

AHI

Primary outcome measures

“[…]nasal surgery rarely treats obstructive sleep apnoea effectively.”

Surgical deactivation of peripheral migraine headache trigger sites is an effective alternative treatment foe patients who suffer from frequent moderate to severe migraine headaches

100% of PSCS group remained unchanged in AHI 58% of PSCS group experienced at least 50% reduction in symptoms

Significant improvement in actual surgery group (p<0.001)

Intra-group comparison

Authors’ conclusion (quote)

Significant reduction of AHI in real surgery group (p<0.001)

Inter-group comparison

Main results

“To ensure blinding, a standard submucosal resection of the nasal septum was simulated. After the infiltration of the nasal septum with 10 mL lidocaine 1% containing epinephrine 1:200,000, the surgeon asked for all instruments and manipulated the nose as if submucosal resection was being performed. Patients remained in the operating room for the same amount of time required for the surgery group.” “… Sham surgery group F underwent exposure of the muscles and nerves through a similar incision, but the integrity of these structures was maintained. […] group T, the nerve was exposed in a similar fashion but was left intact. […] group O, the surgery was limited to the exposure of the nerve and the muscle was left intact.”

Table 2. Details of placebo/sham surgery (direct quote)

Guyuron (2009)

Abbott (2004) Jarell (2005) Koutsourelakis (2007)

“A skin incision was made in all 18 […].”

Dimond (1959) Thomsen (1981) Moseley (2002)

“The placebo treatment consisted of a regular mastoidectomy, at which much care was taken not to remove the bone over the endolymphatic sac, in order to avoid decompression.”

“To preserve blinding in the event that patients in the placebo group did not have total amnesia, a standard arthroscopic débridement procedure was simulated. After the knee was prepped and draped, three 1-cm incisions were made in the skin. The surgeon asked for all instruments and manipulated the knee as if arthroscopy were being performed. Saline was splashed to simulate the sounds of lavage. No instrument entered the portals for arthroscopy. The patient was kept in the operating room for the amount of time required for a débridement.” “… women had a staging laparoscopy performed at the time of surgery 1, with note made of revised American Fertility Society score, and a detailed laparoscopic assessment of endometriosis” “Control patient had only a biopsy. […] All patients had 3 incisions (1 subumbilical and 2 lower abdominal) […].”

“At the time of operation, which was performed under local anaesthesia, the surgeon was handed a randomly selected envelope, which contained a card instructing him whether or not to ligate the internal mammary arteries after they had been isolated.”

Details of sham surgery

Cobb (1959)

Author (year)

Table 1. Randomized placebo/sham controlled trials of surgery. AHI = apnoea-hypopnoea index, ECG = electrocardiogram, PSCS = placebo(sham)-controlled surgery, QOL = quality of life, VAS = visual analogue scale

Study design

First author (year)

P. Posadzki, E. Ernst: Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials

191

© Verlag PERFUSION GmbH

P. Posadzki, E. Ernst: Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials

192

Domain (year)

Random sequence generation

Appropriate randomization

Blinding of participants or personnel

Blinding of outcome assessors

Withdrawals and dropouts

Sum (Jadad score)

Cobb (1959)

0

0

1

0

1

2

Dimond (1959)

0

0

1

0

0

1

Thomsen (1981)

1

0

1

0

0

2

Moseley (2002)

1

1

1

1

1

5

Abbott (2004)

1

1

1

1

1

5

Jarell (2005)

1

0

1

0

1

3

Koutsourelakis (2007)

1

1

1

1

1

5

Guyuron (2009)

1

1

1

1

1

5

Table 3 Methodological quality of the included studies

Total number of hits (n=30895) Publications excluded based on title and abstract (n=30740) Abstracts studied for inclusion (n=155) Publications excluded based on study design (n=112) Full text articles retrieved (n=43)

Included in review (n= 8)

Publications excluded based on type of surgery (n=35)

Figure 1: Flowchart of eligibility assessment and inclusion

cedures which are devoid of specific effects. They are therefore important tools and should be considered whenever there is reasonable doubt about the efficacy of a specific type of surgery.

Secondly, despite their value, PSCTS have so far not been reported in large numbers. Thirdly, sham-surgery is frequently associated with remarkable placebo effects. In clinical practice, clinicians are likely to mistake these effects for the specific effects of surgery. Thus PSCTS can be essential for Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

discriminating the two contributors to any total therapeutic response.

Of the 8 PSCT which met our eligibility criteria [11–18] 6 showed no significant differences between PSCS and various surgical procedures [11–14, 16, 18]. Two studies favoured real surgery over PSCS [15, 17]. Four trials were of excellent methodological quality [14, 15, 17, 18] (Table 3). Of these, two showed no difference between sham and real surgery [14, 17]. The surgical interventions which were disclosed as

ineffective were internal mammary artery litigation for coronary heart disease [11, 12], endolymphatic shunt for Menières disease [18], arthroscopic debridement for knee osteoarthosis [16], and laparoscopic excision of endometriotic tissue [16].

Our review suggests that the non-specific effects of surgery can be potent.

Surgery has many of the attributes of a powerful placebo. It is invasive and can be painful. From the patient’s perspective, it is unusual or even exotic, it involves plenty of attention and handson interventions. These qualities lend themselves to generating high expectations and hence powerful placebo-responses [19].

It seems important to realize that any type of surgical intervention is likely to generate such placebo effects. Even surgical procedures which are effective beyond a placebo effect would, in addition to a specific effect, cause a placebo-response in the patient. If a particular type of surgery is effective, it also generates specific effects in addition to these ubiquitous placebo effects.

In situations where reasonable doubt about the effectiveness of a particular surgical procedure exists, randomized PSCTS are necessary to make sure that the intervention is, in fact, effective.

Obviously, this would not just save money but also human suffering.

Our review has several limitations.

The potential incompleteness of the reviewed evidence may have limited the validity of the results. Our searches were comprehensive but we cannot © Verlag PERFUSION GmbH

P. Posadzki, E. Ernst: Placebo effect in surgical trials: a systematic review of randomized controlled trials

be absolutely certain that all relevant studies were found. Publication and location biases may have influenced the results of this systematic review. We know, for instance, that negative trials sometimes remain unpublished. This phenomenon is capable of distorting the overall results of systematic reviews. Difficulties with the conceptualization of surgical trials and their variability may have affected the findings of this review. Finally, we evaluated the intra-group changes which occurred in the placebo(sham)-groups; yet the trials were never designed for such analyses and the resulting changes may not simply reflect a placebo-response but could be due to a range of non-specific effects [1]. The totality of these limitations render our findings less firm than we would like them to be.

In conclusion, this systematic review highlights the paucity of PSCTS. It also demonstrates their value for differentiating between effective and ineffective surgical procedures. Finally it suggests that the placebo effect of surgical interventions can be substantial.

MITTEILUNGEN Nitrolingual®Forschungspreis 2013 Auch heute noch stehen der Wirkstoff Glyceroltrinitrat (Nitrolingual®) und sein aktives Wirkprinzip NO im Fokus des wissenschaftlichen Interesses.

Der Goldstandard zur Behandlung des Angina-pectoris-Anfalls hat sich inzwischen auch in der kardialen Rehabili-

Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

References 1 Ernst E, Resch KL. The concept of the perceived and true placebo effect. Br Med J 1995;311:551-553 2 Mcleod RS. Issues in surgical randomized controlled trials. World J Surg 1999;23: 1210-1214 3 Lett R. International surgery: definition, principles and Canadian practice. Can J Surg 2003;46:365-372 4 Crow R, Gage H, Hampson S et al. The role of expectancies in the placebo effect and their use in the delivery of health care: a systematic review. Health Technol Assess 1999;3:1-96 5 Tenery R, Rakatansky H, Riddick FA et al.

Surgical “placebo” controls. Ann Surg 2002;235:303-307 6 Jadad AR, Moore RA, Carrol D et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials – is blinding necessary?

Contr Clin Trials 1996;17:1-12 7 Mcrae C, Cherin E, Yamazaki TG et al.

Effects of perceived treatment on quality of life and medical outcomes in a double-blind placebo surgery trial. Arch Gen Psychiatry 2004;61:412-420 8 Gordon PH, Yu QP, Qualls C et al. Reaction time and movement time after embryonic cell implantation in Parkinson disease. Arch Neurol 2004;61:858-861 9 Trott CT, Fahn S, Greene P et al. Cognition following bilateral implants of embryonic dopamine neurons in PD – a double blind study. Neurology 2003;60:1938-1943 10 Gersin KS, Rothstein RI, Rosenthal RJ et al. Open-label, sham-controlled trial of an endoscopic duodenojejunal bypass liner

tation etabliert – Nitrolingual® steigert dosisabhängig die Angina-Schwelle, ermöglicht so ein effektives Training und überwindet Ängste von Reha-Patienten, sich an einem entsprechenden Sportprogramm zu beteiligen. Und: Aktuelle Untersuchungen zeigten jetzt, dass NO das Wachstum biologischer Bypässe fördert, die endotheliale Dysfunktion positiv beeinflusst und eine nachgewiesene antiischämische Wirkung hat.

Um den wissenschaftlichen Dialog um Glyceroltrinitrat zu fördern, lobt Pohl-Boskamp den internationalen

193 for preoperative weight loss in bariatric surgery candidates. Gastrointest Endosc 2010;71:976-982 11 Cobb LA, Thomas G, I, Dillard DH. An evaluation of internal mammary artery ligation by a double blind technique. New Engl J Med 1959;260:1115-1118 12 Dimond EG, Kittle CF, Crockett JE. Comparison of internal mammary ligation and sham operation for angina pectoris. Am J Cardiol 1960;5:483-486 13 Thomsen J, Bretlau P, Tos M et al. Meniere’s disease: endolymphatic sac decompression compared with sham (placebo) decompression. Ann NY Acad Sci 1981;374:820-830 14 Moseley JB, O’Malley K, Petersen NJ et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. New Engl J Med 2002;347:81-88 15 Abbott J, Hawe J, Hunter D et al. Laparoscopic excision of endometriosis: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2004;82:878-884 16 Jarell J, Mohindra R, Ross S et al. Laparoscopy and reported pain among patients with endometriosis. J Obstet Gynaecol Can 2005;27:477-485 17 Koutsourelakis I, Georgoulopoulos G, Perraki E et al. Randomised trial of nasal surgery for fixed nasal obstruction in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2008; 31:110-117 18 Guyuron B, Reed D, Kriegler JS et al. A placebo-controlled surgical trial of the treatment of migraine headaches. Plast Reconstr Surg 2009;124:461-468 19 Ernst E, Saradeth T, Resch KL. The powerful placebo. Lancet 1991;1:611

Nitrolingual®-Forschungspreis 2013 aus, der mit 10.000 Euro dotiert ist.

Bewerben können sich Nachwuchswissenschaftler der Fachbereiche Medizin und Naturwissenschaften mit ihren bisher unveröffentlichten Arbeiten über neue pharmakologische und klinische Erkenntnisse zu Glyceroltrinitrat.

Senden Sie Ihre Manuskripte bis zum 01. Mai 2013 bitte an: Dr. med. Thomas Wittig (E-Mail: t.wittig@pohl-boskamp.de).

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© Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

194

ORIGINAL PAPER

Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests Ton J. Cleophas1, 2, Claudia van Waardhuizen1 1

Albert Schweitzer Hospital Dordrecht Netherlands European College of Pharmaceutical Medicine, Lyon France

PERFUSION 2012; 25: 194–203

2

Many health factors in life are complex and difficult to measure directly.

Charlers Spearman, a London UK psychometrician in the 40s, searched for a method to measure intelligence [1]. Intelligence has many aspects that can be measured and modeled together. The simplest model is the use of add-up scores. However, add-up scores do not account for the relative importance of the separate aspects, their interactions and differences in units. All of this is accounted for by a technique called factor analysis: two or three unmeasured factors are identified to explain a much larger number of measured variables [2]. Although factor analysis is a major research tool in behavioral sciences, social sciences, marketing, operational research, and other applied sciences [3], it is rarely applied in clinical research. When searching the internet we only found a few genetic studies [4, 5]. Particularly, no cardiovascular studies applying factor analysis were found. This is a pity given the presence of large numbers of variables in this field.

In the current paper we will assess whether the performance of a diagnostic battery for making clinical predictions can be improved by using factor analysis. We will also assess, whether factor analysis enables to make predictions about individuals. We hope that this paper will stimulate cardiovascular investigators to start using this method.

For their convenience the data file of the example is given in the appendix, and each step in SPSS statistical software [2] is described.

Summary Background: Many health factors in life are complex and difficult to measure directly. Often add-up scores of separate aspects of the complex factors are used.

However, add-up scores do not account for their relative importance, their interactions and differences in units. Factor analysis accounts all of this, but is, virtually, unused in cardiovascular research.

Objective and methods: Using a simulated example of 200 patients at risk of death due to infectious endocarditis, we will asses whether the performance of a diagnostic battery for making clinical predictions can be improved by using factor analysis from SPSS’s Data Dimension Reduction module.

Results: A three factor factor-analysis was performed. Factor 1 had a very strong correlation with gamma-GT, ALAT, and ASAT with correlation coefficients of 0.885, 0.878, and 0.837, the factor 2 with creatinine clearance, creatinine, and urea (0.819, 0.694, 0.677), the factor 3 with CRP (C-reactive protein), leucocyte count, and ESR (erythrocyte sedimentation rate) (0.964, 0.699, 0.658). Multiple logistic regression with death due to infectious endocarditis as outcome and the original variables (the diagnostic tests) as predictors was unable to demonstrate any significant effect. In contrast, multiple logistic regression with the fabricated factors as predictors and again death due to infectious endocarditis as outcome demonstrated that all of the novel factors were very significant predictors (p=0.0001, 0.001, and 0.0001).

Conclusions: Factor analysis enables to produce an improved performance of conventional diagnostic tests. It also enables to use conventional diagnostic tests for health risk profiling of individual patients. It is rather subjective, and requires biological knowledge in order to make sound decisions about clustering some of the variables and removing others.

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Key words: cardiovascular research, factor analysis, performance of diagnostic tests, diagnostic tests, collinearity Zusammenfassung Hintergrund: Viele für die Gesundheit relevante Faktoren sind ziemlich komplex und lassen sich nur schwer direkt messen. Oft werden sie anhand von aufaddierten Scores einzelner, ihnen zugrunde liegender beobachtbarer Variablen ermittelt, wobei jedoch weder deren relative Bedeutung und Interaktionen noch deren unterschiedlichen Einheiten berücksichtigt werden. Die Faktorenanalyse trägt all dem Rechnung, wird aber offensichtlich in kardiovaskulären Studien kaum verwendet.

Zielsetzung und Methoden: Anhand eines konstruierten Beispiels mit 200 Patienten, die wegen einer infektiösen Endokarditis ein hohes Mortalitätsrisiko

© Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

haben, soll beurteilt werden, ob die Fähigkeit einer Diagnostik-Batterie, klinische Vorhersagen zu machen, durch den Einsatz der Faktorenanalyse mithilfe des SPSS Data Dimension Reduction-Moduls verbessert werden kann.

Ergebnisse: Es wurde eine Faktorenanalyse mit 3 Faktoren durchgeführt. Faktor 1 korreliert stark mit Gamma-GT, ALAT und ASAT; die Korrelationskoeffizienten betragen 0,885, 0,878 bzw. 0,837. Faktor 2 korrreliert mit der KreatininClearance, dem Kreatinitin und der Harnsäure (0,819, 0,694, 0,677) und Faktor 3 mit dem C-reaktiven Protein (CRP), der Leukozyten-Zahl und der Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR) (0,964, 0,699, 0,658). Die multiple logistische Regression mit dem Tod durch infektiöse Endokarditis als Ergebnis und den Originalvariablen (den diagnostischen Tests) als Prädiktoren war nicht imstande, irgendeinen signifikanten Effekt zu zeigen. Im Gegensatz dazu zeigt die multiple logistische Regression mit den 3 konstruierten Faktoren als Prädiktoren und wiederum dem Tod durch infektiöse Endokarditis als Ergebnis, dass alle neuen Faktoren sehr signifikante Prädiktoren waren (p=0,0001, 0,001 und 0,0001).

Schlussfolgerungen: Mithilfe der Faktorenanalyse lässt sich die Aussagekraft konventioneller diagnostischer Tests verbessern. Außerdem können damit auch konventionelle diagnostische Tests zur Abschätzung des Gesundheitsrisikos einzelner Patienten verwendet werden. Diese Methode ist jedoch ziemlich subjektiv und erfordert biologische Sachkenntnis, um eine vernünftige Entscheidung zu treffen, welche Variablen einbezogen und welche weggelassen werden sollen.

Schlüsselwörter: kardiovaskuläre Studien, Faktorenanalyse, Durchführung diagnosti­ scher Tests, Kollinearität Some terminology Internal consistency between the original variables contributing to a factor There should be a strong correlation between the answers given to questions within one factor: all of the questions should, approximately, predict one and the same thing. The level of correlation is expressed as Cronbach’s alpha: 0 means poor, 1 perfect relationship.

The test-retest reliability of the original variables should be assessed with one variable missing: all of the data files with one missing variable should produce at least for 80 % the same result as that of the non-missing data file (alphas >80 %).

Cronbach´s alpha

k = number of original variables s2i = variance of ith original variable s2T = variance of total score of the facPerfusion 06/2012

25. Jahrgang

tor obtained by summing up all of the original variables Multicollinearity or collinearity There should not be a too strong correlation between different original variable values in a conventional linear regression. Correlation coefficient (R) > 0.80 means the presence of multicollinearity and, thus, of a flawed multiple regression analysis.

Pearson´s correlation coefficient (R)

R is a measure for the strength of association between two variables. The stronger the association, the better one variable predicts the other. It varies between –1 and +1, zero means no correlation at all, –1 means 100 % negative correlation, +1 means 100 % positive correlation.

195

Factor analysis theory ALAT (alanine aminotransferase), ASAT (aspartate aminotransferase) and gamma-GT (gamma glutamyl transferase) are a cluster of variables telling us something about a patient’s liver function, while urea, creatinine and creatininine clearance tell us something about the same patient’s renal function. In order to make morbidity/mortality predictions from such variables, often multiple regression is used. Multiple regression is appropriate, only if the variables do not correlate too much with one another, and a very strong correlation, otherwise called collinearity or multicollinearity, will be observed within the above two clusters of variables. This means, that the variables cannot be used simultaneously in a regression model, and, that an alternative method has to be used.

With factor analysis all of the variables are replaced with a limited number of novel variables, that have the largest possible correlation coefficients with all of the original variables. It is a multivariate technique, somewhat similar to MANOVA (multivariate analysis of variance), with the novel variables, otherwise called the factors, as outcomes, and the original variables, as predictors.

However, it is less affected by collinearity, because the y and x-axes are used to present the novel factors in an orthogonal way, and it can be shown that with an orthogonal relationship between two variables the magnitude of their covariance is zero and has thus not to be taken into account. Figure 1 shows the relationships of the 6 original variables with the two novel variables, the liver and renal functions. It can be observed that urea, creatinine and creatinine clearance have a very strong positive correlation with renal function and the other three with liver function. It can be demonstrated, that, by slightly rotating both x and y-axes, the model can be fitted even better.

Magnitude of factor value for individual patients The magnitude of the factors for individual patients are calculated as shown: © Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

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Factor liver function = = 0.87 × ASAT + 0.90 × ALAT + 0.85 × gamma-GT + 0.10 × creatinine + 0.15 × creatininine clearance – 0.05 × urea Factor renal function = = –0.10 × ASAT – 0.05 × ALAT + 0.05 × gamma-GT + 0.91 × creatinine + 0.88 × creatininine clearance + 0.90 × urea

urea creatinine creatinine clearance

Liver function +1 gamma-GT ALAT ASAT

Factor loadings The factor loadings are the correlation coefficients between the original variables and the estimated novel variable, the latent factor, adjusted for all of the original variables, and adjusted for eventual differences in units.

Varimax rotation It can be demonstrated in a “2 factor” factor analysis, that, by slightly rotating both x and y-axes, the model can be fitted even better. When the y and x-axes are rotated simultaneously, the two novel factors are assumed to be 100 % independent of one another, and this rotation method is called varimax rotation. Independence needs not be true, and, if not true, the y-axis and xaxis can, alternatively, be rotated separately in order to find the best fit model for the data given.

Renal function

Figure 1: The relationships of 6 original variables with two novel variables, the liver and renal function. It can be observed that urea, creatinine and creatinine clearance have a very strong positive correlation with renal function and the other three with liver function. It can be demonstrated that by slightly rotating both x and y-axes the model can be fitted even better

Iterations Complex mathematical models are often laborious, so that even modern computers have difficulty to process them.

Software packages currently make use of a technique called iterations: five or more calculations are estimated and the one with the best fit is chosen.

Components The term components is often used to indicate the factors in a factor analysis, e.g., in rotated component matrix and in principle component analysis.

Eigenvectors

Latent factors

Eigenvectors is a term often used with factor analysis. The R-values of the original variables versus novel factors are the eigenvalues of the original variables, their place in the graph (Figure 1) the eigenvectors. The scree plot compares the relative importance of the novel factors, and that of the original variables using their eigenvector values.

The term latent factors is often used to indicate the factors in a factor analysis.

They are called latent, because they are not directly measured but rather derived from the original variables.

Perfusion 06/2012

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Multidimensional modeling An y and x-axis are used to represent two factors. If a third factor existed within a data file, it could be represented by a third axis, a z-axis creating a

3-d graph. Also additional factors can be added to the model, but they cannot be presented in a 2-d or 3-d drawing, but, just like with multiple regression modeling, the software programs have no problem with multidimensional calculations similar to the above 2-d calculations.

Example A simulated example of 200 patients at risk of death due to infectious endocarditis is used. The individual patient data are given in the appendix. We will use SPSS statistical software [2]. We will first test the test-retest reliability of the original variables. The test-retest reliability of the original variables should be assessed with Cronbach’s alphas using the correlation coefficients after deletion of one variable: all of the data files should produce at least by 80 % the same result as that of the nondeleted data file (alphas >80 %).

Command: analyze….scale….reliability analysis….transfer original variables to variables box….click statistics….mark scale if item deleted…. mark correlations….continue….OK. Table 1 shows, that, indeed, none of the © Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

197

Scale mean if item deleted

Scale variance if item deleted

Corrected item – total correlation

Squared multiple correlation

Crohnbach’s alpha if item deleted

650.6425 656.7425 660.5975 789.0475 835.8850 658.3275 929.7875 812.2175 827.8975 839.0925

907820.874 946298.638 995863.808 1406028.628 1582995.449 1244658.421 1542615.450 1549217.863 1590791.528 1610568.976

.892 .866 .867 .938 .861 .810 .721 .747 .365 .709

.827 .772 .826 .907 .886 .833 .688 .873 .648 .872

.805 .807 .803 .828 .855 .814 .849 .850 .857 .859

gamma-GT ASAT ALAT bili urea creatinine creatinine clearance ESR CRP leucos

Gamma-GT = gamma glutamyl tranferase (n <50 µ/l); ALAT = alanine aminotransferase (n <41 U/l); bili = total bilirubine (n <5 µmol/l); ASAT = aspartate aminotransferase (n <37 U/l); leucos = leucocyte count (n <10.109/l; ESR = erythrocyte sedimentation rate (n <20 mm) Table 1: The test-retest reliability of the original variables should be assessed with Cronbach’s alphas using the correlation coefficients with one variable missing: all of the missing data files should produce at least by 80 % the same result as those of the non-missing data files (alphas >80 %) Component gamma-GT ALAT bili ASAT creatinine clearance creatinine urea C-reactive protein leucos ESR

1

2

3

.885 .878 .837 .827 .373 .555 .590 .105 .325 .411

.279 .279 .423 .339 .891 .694 .677 .102 .572 .546

.177 .167 .215 .206 .204 .262 .285 .964 .699 .658

Rotated component matrix, rotation converged in 5 iterations. Extraction method: principal component analysis.

Rotation method: varimax with Kaiser normalization.

Gamma-GT = gamma glutamyl tranferase (n <50 µ/l); ALAT = alanine aminotransferase (n <41 U/l); bili = total bilirubine (n <5 µmol/l); ASAT = aspartate aminotransferase (n <37 U/l); leucos = leucocyte count (n <10.109/l; ESR = erythrocyte sedimentation rate (n <20 mm).

Table 2: The coefficients of the variables that constitute 3 components that can be interpreted as overall liver function (1), renal function (2), and inflammatory function (3) as calculated by the factor analysis program Variables entered on step 1 VAR00002 VAR00003 VAR00004 VAR00005 VAR00006 VAR00007 VAR00008 VAR00009 VAR00010 VAR00011 Constant

Variables in the equation B .266 –.063 –.054 .733 3.850 –.423 –.518 –.038 21.716 1.561 –379.414

S.E. 8.384 3.193 10.128 43.310 89.435 36.954 56.161 97.714 333.738 33.798 8219.991

Wald

df

Sig

Exp(B)

.001 .000 .000 .000 .002 .000 .000 .000 .004 .000 .002

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

.975 .984 .996 .987 .966 .991 .993 1.000 .948 .996 .963

1.304 .939 .947 2.081 46.991 .655 .596 .963 2.699 4.763 .000

VAR = variable; var 1 = death (1 = yes); var 2 = gamma-GT; var 3 = ALAT; var 4 = ASAT; var 5 = bilirubine; var 6 = creatinine; var 7 = creatinine clearance; var 8 = urea; var 9 = C-reactive protein (CRP); var 10 = leucocyte count; var 11 = ESR Table 3: Binary logistic regression with the traditional clinical chemistry tests as independent variable and the odds of death due to infectious endocarditis as dependent variable Perfusion 06/2012

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T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

198

Variables in the equation Variables entered on step 1 FAC1_1 FAC2_1 FAC3_1 Constant

B

S,E.

Wald

df

Sig

3.032 1.900 8.933 2.597

.627 .560 1.713 .623

23.393 11.503 27.196 17.391

1 1 1 1

.000 .001 .000 .000

Table 4: Binary logistic regression with the factors produced by the factor analysis model as independent and the odds of death as dependent variable GammaGT

ASAT

ALAT

Bilirubine

Urea

Creatinine

Creatinine clearance

ESR

CRP

Leucos

Calculated risk of death

276.00 276.00 269.00

200.00 230.00 264.00

154.00 156.00 267.00

72.00 79.00 69.00

15.00 17.00 19.00

243.00 235.00 244.00

–55.00 –54.00 –55.00

38.00 34.00 45.00

24.00 23.00 29.00

16.00 15.00 15.00

59% 43% 85%

Table 5: Data of 3 patients. Their risks of death can be calculated to be respectively 59, 43, and 85 %

original variables after deletion reduces the test-retest reliability. The data are reliable. We will now perform the factor analysis with three factors in the model, one for liver, one for renal and one for inflammatory function.

Command: analyze….dimension reduction….factor….enter variables into variables box….click extraction…. method: click principle components…. mark correlation matrix, unrotated factor solution….fixed number of factors: enter 3….maximal iterations for convergence: enter 25….continue….click rotation….method: click varimax…. mark rotated solution….mark loading plots….maximal iterations: enter 25…. continue….click scores….mark display factor score coefficient matrix….OK. Table 2 shows the best fit coefficients of the original variables constituting 3 components (otherwise called factors here), that can be interpreted as overall liver function (1), renal function (2), and inflammatory function (3) as calculated by the factor analysis program.

The component 1 has a very strong correlationship with gamma-GT, ALAT, and ASAT, the component 2 with creatinine clearance, creatinine, and urea, the component 3 with C-reactive protein, leucocyte count, and ESR (ery­ throcyte sedimentation rate).

The 3 components can, thus, be interpreted as overall liver function (1), Perfusion 06/2012

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renal function (2), and inflammatory function (3). When minimizing the outcome file and returning to the data file, we now observe, that, for each patient, the software program has produced the individual values of the factors 1 (liver function), 2 (renal function), and 3 (inflammatory function).

When performing multiple logistic regression with death due to infectious endocarditis as outcome variable and the original variables (the diagnostic tests) as predictor, we are unable to demonstrate a significant effect of any of the variables on death due to infectious endocarditis (Table 3). In contrast, using the fabricated factors as predictors the effects were very significant. Table 4 shows the results: logistic regression with the factors as predictors and again death due to infectious endocarditis as outcome variable demonstrates that all of the novel factors are very significant independent predictors of the risk of death.

Making predictions for individual patients, health risk profiling The individual values of the factors 1, 2, and 3 can now also be used to assess the risk of morbidity/mortality for individual patients. As an example: The data of a patient with the following characteristics can be added at the bottom of the file.

Factor 1: • gamma-GT: • ASAT: • ALAT: • bilirubine

257.00 149.00 123.00 73.00

Factor 2: • urea • creatinine • c. clearance

16.00 154.00 –45.00

Factor 3: • ESR • CRP • leucos

36.00 25.00 16.00

Command: analyze….dimension reduction….factor analysis….OK. The following factor values are displayed for this patient: • factor 1: –0.33216 • factor 2: 0.59800 • factor 3: –0.00371 Log odds death = = 3.03 × (–0.33) + 1.90 × 0.60 – 8.93 × 0.004 = –0.999 + 1.140 – 0.036 = 0.105 odds = antilog 0.111 = 1.19 risk = odds/(1+odds) = 53% The risk of death for a patient with these variables will be 53%. Similar© Verlag PERFUSION GmbH

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ly, the risk of death can be calculated from the data of 3 other patients shown in Table 5. Log linear risk profiling is, currently, an important method to determine, with limited health care sources, whether patients will be given expensive treatments or not, as well as other treatment decisions.

Discussion Factor analysis in clinical trials serves two purposes: It enables to produce an improved performance of conventional diagnostic tests and it enables to use the conventional diagnostic tests for health risk profiling of individual patients. Except for sporadic use in genetic research, it is, virtually, unused in clinical research. This is a pity, since factor analysis has been demonstrated to be easy and inexpensive to do, and, because it increases the statistical power of testing by reducing a multiple variables model into a sparse variables model, thereby reducing the risk of false positive effects. Another advantage of factor analysis is, that it can, sometimes, discover hidden interrelationships between variables.

We should add some limitations: (1) The original variables in a factor should be strong-positive correlated, and this issue should be tested prior to the analysis, e.g. by using Cronbach’s alphas of the complete data versus the data after one by

199

one deletion of the original variables.

(2) Background knowledge or a theory about the mechanisms causing the strong correlation is required; high correlation without an apparent reason or without an adequate underlying theory, is, clinically, generally not very relevant, and could easily be due to type I errors.

(3) Correlationships should not be taken equal for causalities. In order to prove causality the introduction of a factor and the occurrence of a subsequent event is considered better proof for that purpose.

References

The example used in this paper must be confirmed. Often the correlation between the clusters of original variables is smaller than in the example given.

It is, then, difficult to choose which variables to maintain in the model and which to remove, also which variables to add to what factor. Like with other aspects of statistics choices to be made are rather subjective. Statistics requires a lot of biological knowledge and a bit of math used to answer biological questions. Particularly factor analysis is a good example of this principle.

1 Barthelemew DJ. Spearman and the origin and development of factor analysis. Br J Math Stat Psychol 1995;48:211-220 2 Anonymous. SPSS Statistical Software version 18.0. Module Dimension Reduction, Factor Analysis, Online Help, www. spss.com, 29-04-2012 3 Anonymous. Factor Analysis. Wikipedia, the free encyclopedia, 25-04-2012 4 Meng J. Uncover cooperative gene regulations by microRNAs and transcription factors in glioblastoma using a nonnegative hybrid factor. www.cmsworldwide.com?

ICASS2011, 29-04-2012 5 Hochreiter S, Clevert DA, Obermayer K. A new summarization method for affymetrix probe level data. Bioinformatics 2006; 22:943-949

Conclusions (1) To date factor analysis is, virtually, unused in cardiovascular research.

(2) Factor analysis enables to produce an improved performance of conventional diagnostic tests.

(3) It also enables to use the conventional diagnostic tests for health risk profiling of individual patients.

(4) It is rather subjective and requires biological knowledge in order to make sound decisions about clustering some of the variables and removing others.

Address for correspondence: Professor Ton J Cleophas, MD, PhD c/o Albert Schweitzer Hospital Box 444, 3300 AK Dordrecht The Netherlands

Appendix Datafile of 200 patients at risk of death due to infectious endocarditis.

Gamma-GT

ASAT

ALAT

Bilirubin

20.00 14.00 30.00 35.00 23.00 26.00 15.00 13.00 26.00 34.00

23.00 21.00 35.00 34.00 33.00 31.00 29.00 26.00 27.00 25.00

34.00 33.00 32.00 40.00 22.00 24.00 26.00 24.00 27.00 13.00

2.00 3.00 4.00 4.00 4.00 3.00 2.00 1.00 4.00 3.00

Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Urea 3.40 2.00 5.60 6.00 6.10 5.40 5.30 6.30 6.00 4.00

Creatinine 89.00 67.00 58.00 76.00 95.00 78.00 47.00 65.00 97.00 67.00

Cretatinine clearance –111.00 –112.00 –116.00 –110.00 –120.00 –132.00 –120.00 –132.00 –112.00 –125.00

ESR

CRP

Leucos

Death (1= yes)

2.00 7.00 8.00 6.00 9.00 8.00 12.00 13.00 14.00 15.00

2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 4.00 5.00 6.00 6.00 7.00

5.00 6.00 4.00 7.00 6.00 8.00 5.00 6.00 7.00 6.00

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

© Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

200 Gamma-GT

ASAT

ALAT

Bilirubin

32.00 21.00 16.00 17.00 19.00 16.00 26.00 25.00 24.00 30.00 18.00 2.00 9.00 9.00 5.00 7.00 2.00 20.00 13.00 14.00 16.00 14.00 12.00 14.00 16.00 20.00 19.00 27.00 16.00 26.00 25.00 24.00 27.00 23.00 20.00 17.00 16.00 15.00 15.00 14.00 13.00 18.00 26.00 37.00 25.00 36.00 35.00 24.00 15.00 17.00 28.00 29.00 16.00

26.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00 26.00 25.00 24.00 23.00 12.00 13.00 14.00 17.00 16.00 15.00 18.00 16.00 13.00 3.00 5.00 6.00 4.00 3.00 8.00 23.00 236.00 25.00 24.00 3.00 24.00 12.00 17.00 15.00 13.00 13.00 12.00 17.00 15.00 14.00 13.00 19.00 28.00 17.00 26.00 15.00 27.00 14.00 22.00 21.00 11.00 13.00 14.00

24.00 15.00 12.00 8.00 9.00 10.00 34.00 25.00 27.00 26.00 25.00 24.00 15.00 14.00 13.00 12.00 38.00 37.00 36.00 35.00 24.00 25.00 26.00 27.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00 14.00 13.00 12.00 15.00 25.00 24.00 23.00 19.00 18.00 17.00 16.00 29.00 8.00 27.00 26.00 16.00 17.00 18.00 19.00

3.00 3.00 3.00 2.00 4.00 3.00 1.00 3.00 4.00 4.00 3.00 3.00 3.00 2.00 2.00 2.00 3.00 3.00 3.00 3.00 4.00 3.00 4.00 2.00 3.00 2.00 2.00 2.00 3.00 3.00 3.00 4.00 4.00 4.00 3.00 3.00 3.00 2.00 2.00 2.00 1.00 1.00 1.00 3.00 4.00 2.00 3.00 4.00 2.00 4.00 3.00 2.00 4.00

Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Urea 3.60 3.60 3.20 4.50 4.20 4.90 4.70 5.70 4.20 5.80 5.30 4.80 4.20 5.30 3.20 4.20 5.40 5.90 5.80 4.70 4.60 4.30 3.20 3.00 5.00 3.60 3.40 3.50 3.80 4.20 4.30 5.70 5.30 5.40 5.80 5.40 5.30 6.40 3.40 2.00 5.60 6.00 6.10 5.40 5.30 6.30 6.00 4.00 3.60 3.60 3.20 4.50 4.20

Creatinine 58.00 69.00 87.00 50.00 80.00 90.00 65.00 76.00 84.00 67.00 68.00 56.00 76.00 96.00 99.00 89.00 70.00 101.00 65.00 87.00 69.00 88.00 80.00 97.00 79.00 86.00 78.00 845.00 83.00 94.00 82.00 83.00 98.00 83.00 84.00 88.00 82.00 89.00 72.00 78.00 73.00 79.00 74.00 78.00 79.00 89.00 67.00 76.00 75.00 87.00 77.00 88.00 67.00

Cretatinine clearance –110.00 –102.00 –124.00 –112.00 –113.00 –112.00 –117.00 –107.00 –120.00 –120.00 –101.00 –108.00 –111.00 –112.00 –116.00 –110.00 –120.00 –132.00 –120.00 –132.00 –112.00 –125.00 –110.00 –102.00 –124.00 –112.00 –113.00 –112.00 –117.00 –107.00 –120.00 –120.00 –101.00 –108.00 –132.00 –120.00 –132.00 –112.00 –125.00 –110.00 –102.00 –124.00 –112.00 –113.00 –112.00 –117.00 –107.00 –120.00 –120.00 –101.00 –108.00 –100.00 –102.00

ESR

CRP

Leucos

Death (1= yes)

13.00 12.00 11.00 9.00 8.00 18.00 17.00 17.00 15.00 18.00 15.00 16.00 17.00 12.00 13.00 14.00 19.00 18.00 8.00 9.00 7.00 8.00 9.00 7.00 8.00 9.00 7.00 12.00 14.00 13.00 15.00 15.00 14.00 16.00 13.00 17.00 14.00 13.00 15.00 12.00 16.00 7.00 8.00 7.00 16.00 15.00 17.00 8.00 9.00 9.00 13.00 15.00 14.00

8.00 2.00 3.00 4.00 4.00 4.00 3.00 5.00 6.00 4.00 7.00 6.00 5.00 8.00 7.00 6.00 9.00 4.00 5.00 7.00 3.00 4.00 4.00 5.00 7.00 7.00 6.00 8.00 8.00 7.00 7.00 7.00 4.00 5.00 6.00 7.00 6.00 9.00 4.00 5.00 7.00 3.00 4.00 4.00 5.00 7.00 7.00 6.00 8.00 8.00 7.00 7.00 7.00

6.00 4.00 3.00 2.00 7.00 8.00 9.00 6.00 6.00 5.00 4.00 7.00 8.00 6.00 4.00 7.00 6.00 6.00 8.00 9.00 4.00 3.00 2.00 5.00 5.00 6.00 6.00 7.00 4.00 6.00 6.00 4.00 3.00 2.00 7.00 8.00 9.00 6.00 6.00 5.00 4.00 7.00 8.00 6.00 4.00 7.00 6.00 6.00 8.00 9.00 4.00 3.00 2.00

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

© Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

Gamma-GT 18.00 14.00 15.00 16.00 24.00 21.00 21.00 23.00 24.00 25.00 21.00 13.00 14.00 15.00 16.00 25.00 34.00 23.00 15.00 36.00 24.00 34.00 21.00 35.00 23.00 23.00 25.00 24.00 15.00 26.00 26.00 27.00 14.00 25.00 14.00 13.00 25.00 609.00 1500.00 1453.00 25.00 757.00 566.00 899.00 2300.00 1320.00 1342.00 709.00 687.00 25.00 599.00 900.00 876.00

Perfusion 06/2012

ASAT

ALAT

Bilirubin

Urea

Creatinine

16.00 14.00 18.00 27.00 25.00 29.00 24.00 23.00 14.00 17.00 15.00 14.00 18.00 25.00 26.00 23.00 24.00 23.00 23.00 15.00 14.00 27.00 27.00 25.00 25.00 14.00 26.00 25.00 14.00 25.00 34.00 33.00 30.00 29.00 28.00 18.00 16.00 599.00 709.00 876.00 16.00 588.00 690.00 588.00 800.00 1980.00 1870.00 1980.00 800.00 29.00 868.00 759.00 760.00

26.00 27.00 28.00 29.00 24.00 25.00 23.00 26.00 25.00 27.00 13.00 15.00 4.00 3.00 2.00 15.00 14.00 26.00 14.00 27.00 14.00 27.00 15.00 14.00 24.00 15.00 26.00 15.00 26.00 14.00 27.00 15.00 24.00 15.00 26.00 23.00 29.00 1500.00 1154.00 1342.00 29.00 1453.00 1432.00 1276.00 876.00 845.00 756.00 645.00 543.00 15.00 856.00 856.00 876.00

3.00 2.00 4.00 3.00 2.00 4.00 3.00 2.00 2.00 3.00 2.00 3.00 2.00 2.00 2.00 2.00 3.00 3.00 3.00 3.00 4.00 4.00 3.00 4.00 2.00 3.00 4.00 2.00 3.00 4.00 2.00 3.00 4.00 3.00 2.00 1.00 201.00 304.00 400.00 254.00 201.00 344.00 233.00 204.00 301.00 382.00 203.00 254.00 244.00 3.00 265.00 287.00 300.00

4.90 4.70 5.70 4.20 5.80 5.30 4.80 4.20 5.30 3.20 4.20 5.40 5.90 5.90 5.80 4.70 4.60 4.30 3.20 3.00 5.00 3.60 3.40 3.50 3.80 4.20 4.30 5.70 5.30 5.40 5.80 4.30 4.10 3.80 3.80 3.50 4.80 3.50 46.00 58.00 90.00 98.00 76.00 3.80 46.00 76.00 45.00 42.00 43.00 45.00 46.00 45.00 48.00

87.00 76.00 87.00 77.00 69.00 78.00 69.00 71.00 72.00 83.00 92.00 93.00 91.00 82.00 83.00 79.00 89.00 67.00 76.00 75.00 87.00 77.00 88.00 67.00 87.00 76.00 87.00 77.00 69.00 78.00 69.00 71.00 72.00 83.00 92.00 93.00 91.00 93.00 601.00 606.00 645.00 765.00 625.00 92.00 654.00 567.00 578.00 865.00 577.00 566.00 544.00 532.00 657.00

25. Jahrgang

Cretatinine clearance –105.00 –109.00 –108.00 –102.00 –110.00 –112.00 –113.00 –111.00 –111.00 –113.00 –120.00 –119.00 –117.00 –114.00 –120.00 –131.00 –120.00 –102.00 –105.00 –109.00 –108.00 –102.00 –110.00 –112.00 –113.00 –111.00 –111.00 –113.00 –120.00 –119.00 –117.00 –114.00 –120.00 –131.00 –120.00 –110.00 –102.00 –110.00 –10.00 –12.00 –13.00 –14.00 –14.00 –120.00 –6.00 –7.00 –4.00 –4.00 –6.00 –7.00 –9.00 –8.00 –5.00

201

ESR

CRP

17.00 18.00 16.00 14.00 16.00 15.00 14.00 14.00 16.00 13.00 17.00 14.00 13.00 15.00 12.00 16.00 7.00 8.00 7.00 16.00 15.00 17.00 8.00 9.00 9.00 13.00 15.00 14.00 17.00 18.00 16.00 14.00 16.00 15.00 14.00 12.00 14.00 12.00 7.00 150.00 180.00 143.00 112.00 14.00 109.00 123.00 143.00 125.00 143.00 123.00 165.00 109.00 102.00

4.00 5.00 6.00 4.00 5.00 7.00 3.00 4.00 4.00 5.00 7.00 7.00 6.00 8.00 8.00 7.00 7.00 7.00 4.00 5.00 6.00 7.00 6.00 8.00 8.00 7.00 7.00 7.00 4.00 5.00 6.00 4.00 5.00 7.00 3.00 4.00 4.00 4.00 7.00 7.00 6.00 8.00 8.00 3.00 7.00 7.00 4.00 5.00 6.00 100.00 120.00 103.00 90.00

Leucos 5.00 5.00 6.00 6.00 7.00 4.00 6.00 6.00 8.00 9.00 4.00 3.00 2.00 5.00 5.00 6.00 6.00 7.00 4.00 4.00 7.00 6.00 8.00 5.00 6.00 7.00 6.00 6.00 4.00 3.00 2.00 7.00 8.00 9.00 6.00 6.00 5.00 6.00 8.00 25.00 24.00 30.00 30.00 6.00 23.00 26.00 22.00 26.00 23.00 29.00 30.00 23.00 24.00

Death (1= yes) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1

© Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

202 Gamma-GT 945.00 603.00 1065.00 26.00 1243.00 1258.00 1600.00 25.00 1208.00 340.00 498.00 345.00 376.00 354.00 387.00 399.00 25.00 454.00 497.00 477.00 459.00 432.00 412.00 302.00 306.00 376.00 385.00 320.00 376.00 345.00 14.00 24.00 14.00 28.00 159.00 169.00 178.00 180.00 194.00 175.00 13.00 21.00 164.00 174.00 188.00 196.00 275.00 266.00 245.00 290.00 275.00 267.00 257.00

Perfusion 06/2012

ASAT

ALAT

Bilirubin

Urea

Creatinine

879.00 576.00 1487.00 34.00 577.00 900.00 798.00 17.00 1500.00 450.00 436.00 465.00 388.00 366.00 457.00 497.00 16.00 398.00 355.00 389.00 450.00 487.00 499.00 378.00 320.00 421.00 435.00 428.00 459.00 490.00 3.00 25.00 28.00 11.00 180.00 154.00 176.00 287.00 277.00 250.00 14.00 27.00 199.00 256.00 234.00 285.00 237.00 263.00 296.00 188.00 182.00 139.00 149.00

946.00 973.00 865.00 27.00 675.00 774.00 766.00 27.00 958.00 301.00 344.00 365.00 465.00 499.00 354.00 365.00 29.00 477.00 476.00 365.00 345.00 376.00 498.00 499.00 376.00 465.00 387.00 465.00 389.00 356.00 35.00 15.00 26.00 17.00 287.00 267.00 265.00 286.00 257.00 276.00 15.00 15.00 177.00 186.00 156.00 197.00 167.00 187.00 287.00 165.00 167.00 177.00 123.00

266.00 203.00 265.00 2.00 253.00 287.00 376.00 3.00 387.00 165.00 176.00 134.00 135.00 186.00 124.00 125.00 201.00 124.00 136.00 154.00 143.00 175.00 164.00 145.00 156.00 176.00 145.00 165.00 135.00 176.00 3.00 2.00 2.00 3.00 56.00 75.00 46.00 85.00 67.00 95.00 3.00 3.00 66.00 67.00 63.00 65.00 84.00 54.00 60.00 67.00 69.00 74.00 73.00

87.00 67.00 63.00 54.00 65.00 80.00 65.00 3.20 69.00 32.00 33.00 24.00 23.00 25.00 34.00 35.00 38.00 35.00 25.00 24.00 28.00 26.00 23.00 26.00 25.00 36.00 35.00 34.00 25.00 26.00 4.70 29.00 3.80 3.20 14.00 13.00 19.00 18.00 17.00 17.00 18.00 3.40 14.00 18.00 16.00 15.00 19.00 14.00 12.00 14.00 14.00 13.00 16.00

685.00 768.00 675.00 666.00 765.00 845.00 503.00 83.00 534.00 300.00 345.00 450.00 342.00 260.00 276.00 265.00 345.00 376.00 333.00 334.00 423.00 260.00 287.00 299.00 246.00 256.00 276.00 299.00 267.00 256.00 87.00 599.00 92.00 77.00 240.00 244.00 235.00 224.00 231.00 231.00 241.00 88.00 176.00 165.00 174.00 165.00 177.00 198.00 154.00 156.00 187.00 167.00 154.00

25. Jahrgang

Cretatinine clearance –5.00 –5.00 –10.00 –10.00 –11.00 –12.00 –7.00 –113.00 –14.00 –20.00 –30.00 –34.00 –20.00 –23.00 –26.00 –25.00 –22.00 –21.00 27.00 –32.00 –30.00 –32.00 –31.00 –23.00 –15.00 –18.00 –23.00 –24.00 –29.00 –23.00 –132.00 –16.00 –120.00 –108.00 –40.00 –50.00 –42.00 –43.00 –48.00 –41.00 –42.00 –110.00 –38.00 –39.00 –42.00 –59.00 –56.00 –45.00 –54.00 –53.00 –57.00 –48.00 –45.00

ESR

CRP

104.00 104.00 105.00 108.00 116.00 157.00 120.00 123.00 119.00 61.00 65.00 65.00 69.00 83.00 78.00 76.00 56.00 65.00 45.00 54.00 34.00 43.00 76.00 87.00 98.00 67.00 86.00 78.00 97.00 66.00 120.00 75.00 74.00 132.00 40.00 42.00 43.00 50.00 59.00 36.00 45.00 160.00 46.00 38.00 45.00 46.00 43.00 42.00 48.00 47.00 45.00 37.00 36.00

89.00 79.00 110.00 124.00 87.00 84.00 83.00 140.00 187.00 34.00 35.00 36.00 45.00 46.00 47.00 47.00 46.00 45.00 36.00 85.00 34.00 32.00 34.00 43.00 45.00 43.00 34.00 34.00 33.00 34.00 135.00 36.00 137.00 185.00 20.00 21.00 23.00 29.00 28.00 28.00 25.00 243.00 27.00 25.00 28.00 24.00 28.00 25.00 24.00 26.00 27.00 28.00 25.00

Leucos 25.00 24.00 30.00 30.00 29.00 23.00 26.00 30.00 26.00 18.00 18.00 19.00 19.00 19.00 20.00 18.00 22.00 21.00 20.00 22.00 21.00 21.00 21.00 19.00 19.00 18.00 17.00 19.00 20.00 18.00 30.00 21.00 29.00 30.00 14.00 15.00 16.00 16.00 16.00 15.00 17.00 29.00 18.00 18.00 17.00 16.00 16.00 16.00 15.00 14.00 15.00 14.00 16.00

Death (1= yes) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

© Verlag PERFUSION GmbH

T. Cleophas, C. van Waardhuizen: Cardiovascular research: factor analysis for improved performance of diagnostic tests

Gamma-GT

ASAT

ALAT

Bilirubin

Urea

Creatinine

276.00 276.00 269.00 162.00 263.00 172.00 100.00 102.00 80.00 89.00 120.00 143.00 75.00 79.00 99.00 92.00 79.00 130.00 134.00 149.00 134.00 145.00 123.00 27.00 95.00 134.00 125.00 23.00 129.00 25.00 16.00

200.00 230.00 264.00 276.00 287.00 288.00 80.00 53.00 63.00 72.00 82.00 87.00 84.00 73.00 93.00 110.00 129.00 143.00 145.00 137.00 142.00 130.00 90.00 33.00 56.00 58.00 49.00 25.00 76.00 23.00 5.00

154.00 156.00 267.00 287.00 234.00 265.00 47.00 67.00 87.00 120.00 143.00 67.00 145.00 149.00 100.00 108.00 109.00 105.00 90.00 93.00 95.00 108.00 102.00 15.00 105.00 109.00 93.00 24.00 95.00 15.00 24.00

72.00 79.00 69.00 87.00 85.00 83.00 14.00 17.00 45.00 43.00 44.00 37.00 39.00 47.00 49.00 27.00 26.00 25.00 39.00 38.00 48.00 46.00 43.00 3.00 41.00 46.00 48.00 2.00 46.00 2.00 4.00

15.00 17.00 19.00 16.00 16.00 13.00 9.00 8.00 7.00 9.00 8.00 7.40 7.60 7.30 8.70 8.90 9.00 9.40 7.60 9.00 8.00 7.00 9.00 4.30 7.40 7.60 7.30 3.80 8.90 4.70 4.90

243.00 235.00 244.00 175.00 165.00 149.00 134.00 144.00 132.00 127.00 136.00 128.00 137.00 133.00 137.00 142.00 136.00 142.00 149.00 143.00 138.00 132.00 136.00 71.00 148.00 143.00 136.00 87.00 144.00 79.00 90.00

Cretatinine clearance –55.00 –54.00 –55.00 –36.00 –37.00 –38.00 –61.00 –70.00 –65.00 –85.00 –80.00 –70.00 –66.00 –68.00 –66.00 –72.00 –73.00 –70.00 –67.00 –80.00 –67.00 –65.00 –76.00 –114.00 –65.00 –64.00 –64.00 –113.00 –68.00 –131.00 –112.00

203

ESR

CRP

Leucos

38.00 34.00 45.00 46.00 47.00 34.00 29.00 28.00 28.00 28.00 26.00 20.00 28.00 27.00 26.00 29.00 23.00 24.00 25.00 23.00 24.00 25.00 23.00 24.00 25.00 27.00 25.00 28.00 26.00 29.00 27.00

24.00 23.00 29.00 26.00 27.00 25.00 12.00 14.00 15.00 13.00 16.00 17.00 18.00 16.00 16.00 14.00 13.00 15.00 18.00 19.00 16.00 16.00 17.00 19.00 15.00 13.00 16.00 16.00 18.00 19.00 15.00

16.00 15.00 15.00 16.00 16.00 15.00 13.00 12.00 11.00 12.00 12.00 14.00 14.00 13.00 14.00 13.00 12.00 11.00 12.00 12.00 14.00 14.00 13.00 14.00 13.00 12.00 11.00 12.00 12.00 14.00 14.00

Death (1= yes) 1 1 1 1 1 1 0 0 1 0 1 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1

DA BIST DU JA! Meron, 5 Jahre

Viele Kinder wie Meron suchen Hilfe.

WERDE PATE! Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

WORLDVISION.DE © Verlag PERFUSION GmbH

Forum antihypertensivum

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Zona Plus – innovatives Medizin­ produkt zur natürlichen Behandlung der Hypertonie

Bluthochdruck erfordert in der Regel eine Umstellung der Lebensweise sowie eine medikamentöse Behandlung.

Viele Hypertoniker wünschen sich, ihre Erkrankung auf natürliche Weise in den Griff zu bekommen. Für diese Patienten steht jetzt eine neue nichtmedikamentöse und nichtinvasive Therapieanwendung zur Verfügung, um den Blutdruck einfach und nebenwirkungsfrei zu kontrollieren: die isometrische Handgrifftherapie mit Zona Plus.

Isometrisches Handgrifftraining Eine Möglichkeit, den Blutdruck nichtmedikamentös zu senken, ist das isometrische Training (IT). Noch vor einigen Jahren wurde Hypertonikern vom IT wegen möglicherweise auftretender Blutdruckspitzen abgeraten. Der antihypertensive Effekt des IT wird heute noch kontrovers diskutiert, obwohl inzwischen diverse Studien gezeigt haben, dass mithilfe eines regelmäßigen IT – das mit definierter Intensität ausgeführt wird – eine Blutdrucksenkung erreicht werden kann [1, 2, 3].

Eine spezielle Form des IT stellen isometrische Handgriffübungen dar. Dass damit der Blutdruck gesenkt werden kann, war eher eine zufällige Entdeckung: Vor rund 30 Jahren stand die U.S. Air Force vor dem Problem, dass Jetpiloten während der Flüge immer wieder aufgrund der ernormen Beschleunigungskräfte das Bewusstsein verloren. Der Herz- und Lungenphysiologe Dr. Ronald Wiley sollte eine Möglichkeit finden, um die Piloten vor diesen Problemen zu bewahren.

Wiley entwickelte eine spezielle Widerstandsübung zur Ausführung im Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Cockpit, um den Blutdruck in die Höhe zu treiben und das Gehirn dadurch besser zu durchbluten. Den Piloten wurde damit geholfen. Das überraschende Ergebnis war jedoch, dass bei den Personen, die vor Beginn der Übungen einen erhöhten Blutdruck hatten, nach mehrwöchiger regelmäßiger Durchführung eine deutliche Verbesserung der Werte eintrat. Um diese Erkenntnis genauer zu erforschen, entwickelte Wiley einen speziellen Handgriff zum Drücken. Schließlich entstand daraus ein Medizinprodukt zur Senkung des Blutdrucks mittels isometrischer Muskelanspannung.

Die erste Version, die nur Forschungszwecken diente, war „CardioGrip“.

Das heute vorliegende Zona Plus der US-amerikanischen Firma Zona Health ist ein technisch ausgereiftes, hochmodernes und komfortables HightechMedizinprodukt, das den Blutdruck bei Hypertonikern signifikant reduzieren kann.

IHG-Therapie scheint den Sympathikus zu entspannen und die endotheliale Dysfunktion zu verbessern Die Effizienz der IHG-Therapie konnte in mehreren unabhängigen Studien für über 90 % der Patienten nachgewiesen werden [4–7]. Es ergaben sich Senkungen der systolischen Blutdruckwerte um durchschnittlich 15 mmHg und der diastolischen um 8 mmHg. Eine MetaAnalyse verschiedener Studien zur Blutdrucksenkung mittels IHG-Training konnte die Ergebnisse bestätigen [8].

Das IHG-Training nimmt wahrscheinlich vor allem durch eine verbesserte

Abbildung 1: Zona Plus zur isometrischen Handgrifftherapie (IHG). Bereits 12 Minuten Anwendung 5-mal pro Woche reichen aus, um den Blutdruck erfolgreich zu senken. Die einfache Anwendung und das Online-Monitoring zur Erfolgskontrolle führen zu einer hohen Therapietreue der Patienten

Modulation des sympathischen Nervensystems, eine Reduzierung der endothelialen Dysfunktion sowie eine Anregung der Stickstoffmonoxid-Synthese Einfluss auf den erhöhten Blutdruck. Das regelmäßige Anwenden des Handgriffs führt anscheinend zu einer Reduzierung des Sympathikotonus und/oder zu einer gesteigerten Aktivität des Parasympathikus, sodass es insgesamt zu einer Beruhigung des vegetativen Nervensystems und somit zu einer Entspannung – und damit Erweiterung – der Blutgefäße kommt [9].

Welche physiologischen Mechanismen hierbei genau ablaufen, muss jedoch noch im Detail im Rahmen weiterer wissenschaftlicher Studien erforscht werden. © Verlag PERFUSION GmbH

Forum antihypertensivum

Die endotheliale Dysfunktion aufgrund von Gefäßwandschäden ist ein maßgeblicher Faktor für die Entstehung einer Hypertonie. Studien legen nahe, dass IT – ähnlich wie Ausdauersport – zur Reduzierung dieser Dysfunktion führen kann. Die durch das Training bewirkten hämodynamischen Veränderungen verursachen eine „Scher-Beanspruchung“ (shear stress), die wiederum eine sofortige Ausschüttung von Stickstoffmonoxid (NO) bedingt [10].

In der Folge kommt es zur Erweiterung der großen Gefäße. Beim Drücken und Loslassen des Handgriffs wird zudem die Muskeldurchblutung erhöht, was wiederum – ebenfalls unter Beteiligung von NO – eine Freisetzung von Botenstoffen aus den Muskeln induziert, die die Arteriolen erweitern [11].

Insgesamt wird über diese Wege die Endothelfunktion der Gefäße verbessert – vorausgesetzt, die IHG-Therapie wird regelmäßig angewandt.

Hohe Responderrate, signifikante Wirkung Die IHG-Therapie mit Zona Plus ist eine vielversprechende nichtmedikamentöse und vor allem einfache Behandlungsoption für HypertoniePatienten. Mit der Zona-Plus-Therapie kann der Blutdruck dauerhaft und ohne Nebenwirkungen reduziert werden.

Somit ist sie für alle Hypertoniker geeignet, die eine natürliche Möglichkeit zur Blutdrucksenkung suchen. Alle Studien zur Wirksamkeit der IHG-Therapie mit Zona Plus zeigten durchwegs sehr gute Ergebnisse: eine hohe Responderrate sowie eine schnelle und signifikante Blutdrucksenkung. Dies hebt die Zona-Plus-Therapie deutlich von

Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

anderen antihypertensiven „LifestyleMaßnahmen“ ab. Der genau definierte Rhythmus von längeren, wiederholten Halteübungen, die mit einem Druck ausgeführt werden, der im optimalen Verhältnis zur individuellen Maximalkraft steht, führt zu dieser sicheren und effizienten Wirkung auf den erhöhten Blutdruck. Anwendungsbeobachtungen mit großen Patientenzahlen sind in Vorbereitung, um die Effizienz der Therapie mit Zona Plus auf der Basis umfangreicherer Daten zu verifizieren.

Zudem hat die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (U.S. Food and Drug Administration) im Januar 2012 die Genehmigung für eine Studie mit Zona Plus bei schwer einstellbaren Hypertonikern erteilt. Es handelt sich um eine doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Studie mit etwa 200 Patienten, die die Sicherheit und Effektivität der Zona-Plus-Therapie bei Bluthochdruckpatienten untersuchen soll, die ihr Blutdruckziel nicht erreichen, obwohl sie zwei oder mehr antihypertensive Medikamente einnehmen.

Einfach, effektiv und ohne Anstrengung Dank der ausgereiften Technologie, die hinter Zona Plus steht, reicht eine 12-minütige Anwendung 5-mal pro Woche, um den Blutdruck effektiv zu senken. Die Zona-Plus-Therapie kann überall und jederzeit durchgeführt werden. Der Patient wird mittels einfacher Anweisungen auf dem Display Schritt für Schritt durch die Therapie geleitet.

Die auf die individuelle Physiologie des Patienten genau zugeschnittene Therapiestärke sowie die exakte zeitliche Abfolge der Anwendungsabschnit-

205

te führen zu einer deutlich höheren Effektivität der Zona-Plus-Therapie im Vergleich zu herkömmlichen Trainingsverfahren.

Die Therapieergebnisse können direkt auf den PC geladen werden. Die Zona Zone – eine Software-Applikation – zeichnet die erzielten Fortschritte auf und stellt sie bildlich dar: eine Motivationshilfe, die das Durchhalten erleichtert. Zudem ist es über einen Zona Care Account möglich, dass die eigenen Werte z.B. vom behandelnden Arzt eingesehen werden können. Auf www. zonahealth.de finden Interessierte ausführliche Informationen über die ZonaPlus-Therapie.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Chrysant SG. J Clin Hypertens 2010;12: 721-726 2 Peters PG et al. Int J Cardiol 2006;110: 199-205 3 Devereux GR et al. Eur J Appl Physiol 2010;109:601-606 4 Wiley RL et al. Med Sci Sports Exerc 1992; 24:749-754 5 Millar PJ et al. Blood Press Monit 2007; 12:307-314 6 Millar PJ et al. 2008. http://www.thefreelibrary.com/Isometric+hand+grip+training %3A+a+natural+hypertensive+therapy.a0173189944 (letzter Zugriff April 2012) 7 Ray CA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;279:H245-H249 8 Kelley GA et al. J Hypertens 2012;28:411418 9 Taylor AC et al. Med Sci Sports Exerc 2003;35:251-256 10 McGowan CL et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291:1797-1802 11 Maiorana A et al. Sports Med 2003;33: 1013-1035

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Forum diabeticum

Im November 2012 hat die Europäische Kommission Dapagliflozin (Forxiga®) in der EU zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen.

Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des NatriumGlukose-Cotransporters 2 (SodiumGlukose-Cotransporter-2, SGLT-2) [1].

Dieser Transporter ist am proximalen Tubulus des Nephrons für die Reabsorption von Glukose verantwortlich.

Die Nieren transportieren pro Tag etwa 180 Gramm Glukose in das Blut zurück, sodass der Urin bei Gesunden normalerweise keinen Zucker enthält.

Die Inhibition des SGLT-2 durch Dapagliflozin führt zu einer verstärkten Ausscheidung von Glukose über den Harn und damit zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration. Der Wirkmechanismus ist im Gegensatz zu anderen Antidiabetika von Insulin unabhängig und damit ein völlig neuer Ansatz in der Therapie des Typ-2-Diabetes.

Dapagliflozin ist als einmal täglich einzunehmende Tablette zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes zugelassen – als Monotherapie bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder als Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin [2].

Signifikante und lang anhaltende HbA1c-Senkung Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Antidiabetikums wurden im Rahmen der klinischen Entwicklung in 11 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien mit insgesamt 5693 Typ-2-Diabetikern überprüft, von denen 3939 Patienten mit Dapagliflozin behandelt wurden.

In Kombination mit Metformin führte Dapagliflozin zu einer signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert.

In der Studie von Bailey et al. [3] konnte Dapagliflozin den Wert nach 24 Wochen um 0,84 Prozentpunkte reduzieren (vs. –0,30 Prozentpunkte unter Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Dapagliflozin – ein neues Antidiabetikum mit insulinun­abhängigem Wirkansatz Metformin und Placebo; p<0,0001).

Diese deutliche Senkung des HbA1c wurde über 2 Jahre konstant aufrechterhalten (Abb. 1) [4].

Als positive Zusatzeffekte wurden in den Studien eine Gewichtsabnahme und eine Senkung des Blutdrucks beobachtet.

Gutes Sicherheitsprofil Dapagliflozin zeichnet sich durch ein niedriges Hypoglykämie-Risiko aus.

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie ab. Bei einer Monotherapie oder in Kombination mit Metformin wurden Hypoglykämien selten beobachtet und waren dann vergleichbar häufig wie in der Placebogruppe (<4 %), aber signifikant seltener als z.B. unter der Kombination aus Dapagliflozin plus Metformin (3,5 % vs. 40,8 %; p<0,0001) [5].

Zu den am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen gehören

Mittlere Veränderung des HbA1c (%) vom Ausgangwert

206

0,2

Harnwegsinfektionen, Infektionen des Genitaltrakts, Störungen des Lipidstoffwechsels, eine verstärkte Urinausscheidung und Beschwerden bei der Harnentleerung. Diese Nebenwirkungen beruhen größtenteils auf der erhöhten Glukosekonzentration im Urin. Die meisten Episoden waren meist leicht bis moderat, sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an und führten nur selten zu einem Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin [2].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Chao EC. Discov Med 2011;11:255-263 2 Fachinformation Forxiga®; Stand November 2012 3 Bailey CJ, Gross JL, Pieters A et al. Lancet 2010;375:2223-2233 4 Bailey C et al. Poster # 988-P, präsentiert auf den 71. Scientific Sessions der American Diabetes Association, San Diego/ USA, 24.–28. Juni 2011 5 Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ et al.

Diabetes Care 2011;34:2015-2022

Placebo + Metformin

(n=133) (n=132)

0,02% (95% Kl: –0,20 bis –0,23%; n=28)

0,0 –0,2 –0,4

Differenz –0,8%

Dapagliflozin 10 mg + Metformin

–0,6

–0,78%

–0,8 –1,0 0

(95% Kl: –0,97 bis –0,60; n=57) 8

16

24

37

50

63

76

89

102

Studienwoche

Abbildung 1: In Kombination mit Metformin bewirkte Dapagliflozin eine signifikante Senkung des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert, die über 2 Jahre aufrecht erhalten werden konnte [3, 4] © Verlag PERFUSION GmbH

Forum diabeticum

Wie eine aktuelle gepoolte Post-hocAnalyse zeigt, verbessert Saxagliptin (Onglyza®) 5 mg bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zu Placebo alle 3 Parameter der Glukosetriade (HbA1c, Nüchternblutzucker, postprandialer Blutzucker) [1, 2].

Studiendesign Für die Analyse wurden die Daten von 5 randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen Phase-III-Studien mit Saxagliptin 5 mg gepoolt. Ziel war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Saxagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und unterschiedlich ausgeprägtem kardiovaskulärem Risiko, gekennzeichnet durch das Vorliegen bekannter Risikofaktoren oder einer kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, zu prüfen. In 2 der

207

Saxagliptin verbessert die wichtigsten Blutzuckerwerte bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko

Studien wurde Saxagliptin 5 mg als Monotherapie bei therapienaiven Patienten geprüft, in den 3 anderen Studien Saxagliptin 5 mg als Add-on-Therapie zu Metformin, Sulfonylharnstoff und Glitazon. Die Beurteilung der Wirksamkeit beruhte auf der Veränderung des HbA1c-Wertes, des Nüchternblutzuckers und des postprandialen Blutzuckers nach 120 Minuten im Vergleich zum Ausgangswert sowie auf dem Anteil der Patienten, die den HbA1cZielwert von <7 % erreichten. Darüber hinaus wurde die Inzidenz von Ne-

Risikofaktorprofil

Patienten mit Hypertonie Patienten ohne Hypertonie Patienten mit Statin-Einnahme Patienten ohne Statin-Einnahme Patienten mit mindestens 2 kardiovaskulären Risikofaktoren Patienten mit einem oder keinem kardiovaskulären Risikofaktor Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte

benwirkungen, schwerwiegenden Nebenwirkungen, Tod, Therapieabbruch und Hypoglykämien in verschiedenen Patienten-Subgruppen untersucht Die Analyse umfasste 1.681 Typ-2-Diabetiker im Alter von 18–77 Jahren mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c-Aufnahmekriterien: 7–10 %, 7,5–10 %, 7–10,5 % oder ≥7 %). Die Patienten wurden mit Saxagliptin 5 mg (n=882) oder Placebo (n = 799) behandelt, beide entweder alleine oder als Add-on zu Metformin, Sulfonylharnstoff oder Glitazon.

n

Verbesserung des HbA1c-Wertes unter Saxagliptin

95% CI

457 402 211 650 459 402 110 746

–0,69 % –0,66 % –0,70 % –0,66 % –0,73 % –0,62 % –0,64 % –0,68 %

–0,82 bis –0,57 –0,80 bis –0,52 –0,89 bis –0,52 –0,77 bis –0,56 –0,85 bis –0,60 –0,75 bis –0,48 –0,90 bis –0,38 –0,78 bis –0,58

Tabelle 1: Adjustierte mittlere Veränderungen des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert im Vergleich zu Placebo in Woche 24 Risikofaktorprofil

Patienten mit Hypertonie Patienten ohne Hypertonie Patienten mit Statin-Einnahme Patienten ohne Statin-Einnahme Patienten mit mindestens 2 kardiovaskulären Risikofaktoren Patienten mit einem oder keinem kardiovaskulären Risikofaktor Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte

Hypoglykämie-Inzidenz unter Saxagliptin vs. Placebo 0,6 % vs. 0,7 % 0,2 % vs. 0,0 % 0,5 % vs. 0,9 % 0,4 % vs. 0,2 % 0,6 % vs. 0,7 % 0,2 % vs. 0,0 % 0,0 % vs. 2,1 % 0,5 % vs. 0,1 %

Tabelle 2: Bestätigte Hypoglykämien (definiert als eine Glukosemessung ≤50 mg/dl) für Patienten mit Saxagliptin 5 mg versus Placebo über alle Subgruppen Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

© Verlag PERFUSION GmbH

Forum diabeticum

208

Ergebnisse Bei den mit Saxagliptin 5 mg behandelten Patienten zeigten sich im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen Verbesserungen bei HbA1c-Wert, Nüchternblutzucker und postprandialem Blutzucker nach 2 Stunden (Tab. 1). Im Rahmen der Analyse wurden in 5 gepoolten Phase-III-Studien Patienten definiert, die aufgrund verschiedener Charakteristika (Hypertonie, Statin-Einnahme, multiple kardiovaskuläre Risikofaktoren oder kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte) ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen aufwiesen.

Auch bei den beiden anderen Parametern der Glukosetriade zeigten sich in der gleichen Patienten-Subgruppe in Woche 24 Vorteile für Saxagliptin 5 mg.

So senkte es im Vergleich zu Placebo die Nüchternblutzuckerwerte um –14,2 bis –16,0 mg/dl (–0,8 bis –0,9 mmol/l) und die postprandialen Blutzuckerwerte um –36,1 bis –47,0 mg/dl (–2 bis –2,6 mmol/l). Den HbA1c-Zielwert von <7 % erreichten unter Saxagliptin 5 mg zwischen 15,7 % und 21,8 % der Patienten (vs. Placebo).

Die Inzidenz der gemeldeten Hypo­ glykämien reichte von 6,7–11,2 % für Saxagliptin 5 mg und von 6,2–7,2 % für Placebo (Tab. 2).

Der Anteil der Patienten, die mindestens eine Nebenwirkung mit Saxagliptin 5 mg hatten, lag zwischen 68,6 % und 77,1 %, verglichen mit 67,9 % bis 75,5 % unter Placebo.

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Cook W et al. Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes and history of cardiovascular disease.

Data presented at the 17th World Congress on Heart Disease 2012, Toronto, Canada.

Presentation number 418 2 Cook W et al. Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes stratified by cardiovascular risk factors.

Data presented at the 17th World Congress on Heart Disease 2012, Toronto, Canada.

Presentation number 421 Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

Therapie mit Insulinanaloga: Neue Ergebnisse aus der Versorgungsrealität

Epidemiologische Studien belegen einen Zusammenhang zwischen erhöhten Blutzuckerwerten und der Zunahme kardiovaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Bei unzureichender Stoffwechselkontrolle mit einer Basistherapie – nichtmedikamentösen Maßnahmen und oralen Antidiabetika – wird deshalb eine frühe Therapie mit kurz- oder langwirksamen Insulinen empfohlen [1]. Prospektive Langzeitstudien zur Inzidenz mikround makrovaskulärer Komplikationen kurzwirksamer Analoginsuline fehlen jedoch bislang. Die vorliegende retrospektive Datenbankanalyse soll diese Lücke überbrücken helfen.

Weniger Spätkomplikationen unter Insulinglulisin Unter den kurzwirksamen Insulinen zeichnet sich das Analoginsulin Glulisin (Apidra®) durch eine besonders schnelle und hohe Absorption aus dem subkutanen Gewebe aus. Im Vergleich zu kurzwirksamem Humaninsulin konnte auch eine stärkere Senkung des postprandialen Blutzuckeranstiegs gezeigt werden [2].

Untersucht wurde deshalb die Inzidenz diabetischer Komplikationen bei 12.109 Patienten, die unter realen Versorgungsbedingungen entweder mit Insulinglulisin (952) oder kurzwirksamem Humaninsulin (11.157) behandelt wurden [3]. Daten zu den Patienten, zur Medikation sowie zu den Behandlungsergebnissen entstammen einer repräsentativen Stichprobe von Hausarztpraxen (IMS Disease Analyser [4]).

Eingeschlossen wurden nur Patienten mit einer Mindestdiabetesdauer von 2 Jahren vor der ersten Insulingabe (Indexdatum) sowie einer Nachbeobachtungsdauer von wenigstens 3,5 Jahren.

Dokumentiert wurden alle Ereignisse, die 6 Monate nach Therapiebeginn und Beobachtungsende auftraten. Die ereignisfreien Intervalle wurden mittels Kaplan-Meier-Methode in Verbindung mit einem Log-Rank-Test analysiert. Die relativen Erkrankungsrisiken (Hazard Ratios = HR) wurden – unter Berücksichtigung potenzieller Störfaktoren – unter Anwendung eines multivariaten Cox-Regressionsmodells ermittelt.

Trotz höherer Ausgangswerte für HbA1c und den Nüchternblutzucker war das Risiko für mikro- oder makrovaskuläre Ereignisse nach 3,5 Jahren unter Glulisin um ca. 20 % niedriger als unter kurzwirksamem Humaninsulin (p<0,05). Besonders ausgeprägt war der Unterschied zugunsten von Glulisin bei der koronaren Herzkrankheit (HR = 0,78; 95% KI = 0,62–0,99) sowie bei der Polyneuropathie (HR = 0,74; 95% K = 0,58–0,93). Herzinfarkte und Retinopathien traten unter Glusilin ebenfalls weniger häufig auf, verfehlten aber – vermutlich wegen der geringen Ereignisrate – knapp die Signifikanzschwelle.

Niedrigere Behandlungskosten unter Insulin glargin Ziel der zweiten IMS-Datenbankanalyse war der Vergleich der direkten diabetesbezogenen Kosten zwischen einer © Verlag PERFUSION GmbH

Forum diabeticum

frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit dem langwirksamen Insulinanalogon Glargin (Lantus®) und einer Kombinationsbehandlung aus DPP-4-Hemmern und einer oralen Basistherapie mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen.

Es wurden nur Daten von Typ-2-Diabetikern ausgewertet, die zusätzlich zu einer oralen Therapie aus Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff erstmals eine Therapie mit entweder Insulin glargin oder einem DPP-4-lnhibitor im Analysezeitraum begonnen hatten.

Erfasst wurden die Kosten der antidiabetischen Medikation, der Medikation zur Behandlung von Hypoglykämien, Teststreifen, Injektionsnadeln und Lanzetten.

Zur besseren Vergleichbarkeit der beiden Kohorten wurde ein Matchingverfahren über die Merkmale Alter,

MITTEILUNGEN Messgenauigkeit des BGStar® Die Genauigkeit von Blutzuckermessgeräten wird in Studien mit Patienten gemäß der ISO-Norm 15197:2003 bewertet. Diese befindet sich aktuell in einem Stadium der Überarbeitung, künftig werden strengere Anforderungen an die neuen Geräte gestellt.

Für die Geräte BGStar® und iBGStar® konnte in einer klinischen Untersuchung [1] gezeigt werden, dass beide die Anforderungen der aktuellen ISONorm hinsichtlich der Messgenauigkeit und auch die zukünftigen strengeren Anforderungen erfüllen. Die überarbeitete Version der ISO-Norm wird für das kommende Jahr erwartet.

Eine weitere klinische Studie [2] untersuchte den Einfluss verschiedener SubPerfusion 06/2012

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Geschlecht und Versicherungsstatus durchgeführt. Insgesamt 683 Paarlinge standen zur Auswertung zur Verfügung.

Die jährlichen Behandlungskosten der BOT mit Insulin glargin lagen um 103,16 € unter denen der Therapieintensivierung mit einem DPP-4-Hemmer. Die Einsparung ist statistisch signifikant (p<0,0007) und resultiert vorwiegend aus den geringeren jährlichen Arzneimittelkosten von Insulin glargin (406,77 €) gegenüber denen der DPP-4-Hemmer (708,19 €).

Das Ausmaß der HbA1c-Senkung war in beiden Behandlungsgruppen identisch. Der Body-Mass-Index veränderte sich unter beiden Therapieregimen nicht. Bei vergleichbarer Wirksamkeit führt somit die BOT zu relevanten Kosteneinsparungen für die gesetzliche Krankenversicherung [5].

Dr. Franz-Werner Dippel, Berlin

Literatur

stanzen auf die Genauigkeit von Blutzuckermessgeräten. In dieser Studie zeigte sich, dass BGStar® und iBGStar® weder von hohen Vitamin-C-Konzentrationen noch von hohen ParacetamolKonzentrationen hinsichtlich ihrer Genauigkeit beeinträchtigt werden.

Eine besonders aufwendige Laborstudie [3] mit 29 Blutzuckermessgeräten untersuchte den Einfluss der Füllung der Testkammer des Teststreifens auf die Gerätegenauigkeit. Bei unvollständiger Füllung mussten die Geräte für eine positive Bewertung entweder den richtigen Blutzuckerwert oder einen Fehler anzeigen (,‚zu wenig Blut‘).

Als negativ wurde gewertet, wenn ein Gerät einen falschen Blutzuckerwert anzeigte, ohne darauf hinzuweisen, dass die Messung nicht korrekt durchgeführt wurde. Nur 5 der getesteten Geräte, darunter BGStar® und iBGStar®, blieben in dieser Untersuchung fehlerfrei.

Insgesamt überzeugten BGStar® und iBGStar® bei den hier vorgestellten Untersuchungen immer mit sehr guten Ergebnissen und spiegeln damit neben einigen wenigen anderen Blutzuckermessgeräten den aktuell erzielbaren Genauigkeitsgrad für Geräte zur Blutzuckerselbsttestung durch den Patienten wider.

Prof. Dr. Dr. Andreas Pfützner, IKFE, Mainz

1 Matthei S, Bierwirth R, Fritsche A et al.

Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Update der Evidenzbasierten Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. Diabetologie 2009;4:32-64 2 Dailey G, Rosenstock J, Moses RG et al.

Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2363-2368 3 Kress S, Kostev K, Dippel FW et al. Micro- and macrovascular outcomes in type 2 diabetic patients treated with insulin glulisine or human regular insulin: a retrospective database analysis. Int J Clin Pharmacol Therapeut 2012;50:821-830 4 Becher H, Kostev K, Schröder-Bernhardi D. Validity and representativeness of the „Disease Analyzer“ patient database for use in pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic studies. Int J Clin Pharmacol Therapeut 2009;47:617-626 5 Kobusch D, Dippel FW, Kostev K et al.

Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen. Perfusion 2011; 6:198-205

Quellen

1 Pfützner A et al. Glinical assessment of the accuracy of blood glucose measurement devices. Curr Med Res Opin 2012;28:525-531 2 Pfützner A et al. Influence of oral uptake of ascorbic acid and acetaminophen on performance of blood glucose meters for patient self-testing. Diabetes Technology Meeting 2012, Abstract No. 25 3 Flacke F et al. Incorrect strip filling impairs the performance of many glucose meters for patient self-testing. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A218, 860-P

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Forum cardiologicum

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Kaffee und Herzgesundheit – passt das zusammen? Mehrere neue epidemiologische Studien und Metaanalysen beleuchten den Einfluss von Kaffee auf das Herz-Kreislauf-System – ein Thema, das sowohl bei Medizinern als auch Laien besonderes Interesse weckt. Teilweise existieren Bedenken, dass Kaffee negative Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat.

Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass moderater Kaffeekonsum bei gesunden Menschen sogar förderlich für die Gesundheit sein kann.

Kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall Der Internist Prof. Dr. Stephan Martin, Chefarzt für Diabetologie und Direktor des Westdeutschen Diabetes- und Gesundheitszentrums (WDGZ) kennt die Bedenken, aber auch die aktuelle Studienlage: „Eine generelle Warnung vor dem Kaffeekonsum, wie es früher üblich war, ist heute nicht mehr zeitgemäß“. So konnten deutsche Forscher in einer jüngst im American Journal of Clinical Nutrition veröffentlichten

Kaffee und Herz-Kreislauf-System: Patienten müssen nicht automatisch verzichten

groß angelegten Studie keinerlei Nachweis erbringen, dass der Genuss von Kaffee das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall steigert [1].

Möglicherweise ist sogar das Gegenteil der Fall, wie eine ebenfalls 2012 erschienene Studie mit 400.000 Teilnehmern nahelegt [2]. Die Forscher konnten hier einen schützenden Einfluss des Heißgetränks auf das Mortalitätsrisiko durch Herzerkrankungen und Schlaganfall finden.

In einer aktuellen Metaanalyse untersuchten Wissenschaftler den Einfluss von Kaffee auf den Blutdruck bei Hypertonikern [3]. Die Ergebnisse zeigen, dass der Blutdruck nach dem Konsum von Kaffee zwar kurzfristig leicht ansteigt (durchschnittlich um 8,1/5,7 mmHg), einen Langzeiteffekt

Täglich getrunkene Tassen Kaffee

Relatives Risiko Für Schlaganfall

2 3–4 6 8

0,86 0,83 0,87 0,93

Tabelle 1: Moderater Kafeekonsum ist mit einem niedrigeren relativen Schlaganfallrisiko assoziiert [7] Täglich getrunkene Tassen Kaffee <1 1–3 >4

Hazard Ratio für Arrhythmien 1,0 0,9 0,8

Tabelle 2: Moderater Kafeekonsum erhöht das Risiko für Herzrhythmusstörungen nicht – möglicherweise hat Kafee sogar einen schützenden Effekt, der mit der konsumierten Menge steigt [8] Täglich getrunkene Tassen Kaffee

Hazard Ratio für Mortalität nach Myokardinfarkt

1–3 3–5 5–7

0,68 0,56 0,52

Tabelle 3: Der Genuss von Kafee ist mit einem geringeren Hazard Ratio nach einem Herzinfarkt verbunden [9] Perfusion 06/2012

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hingegen konnten sie nicht beobachten. Nur bei bestimmten Risikogruppen, z.B. Männern über 70 Jahre mit einem BMI >30 oder bei Menschen, die Koffein nur langsam abbauen, könnte bei einem sehr starken Kaffeekonsum der Blutdruck auch langfristig ansteigen [4, 5].

Für eine im Journal of Hypertension erschienene Metaanalyse (und Review) sichteten Forscher mehr als 600 Artikel. 10 placebokontrollierte Untersuchungen und 5 Kohortenstudien wurden schließlich in die Arbeit einbezogen. Die Autoren konnten keinen statistisch signifikanten Einfluss von Kaffee auf den Blutdruck oder auf das Risiko für Bluthochdruck finden.

Hinsichtlich der Wirkmechanismen gibt es weiterhin Forschungsbedarf; ein wichtiger Punkt ist aber sicherlich ein möglicher Schutz vor der Entstehung eines Typ-2-Diabetes als ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Hierzu liegen inzwischen zahlreiche Studien vor [6].

Fazit Kaffee ist hinsichtlich möglicher negativer Einflüsse auf die Gesundheit besser als sein Ruf. Bei den meisten Erkrankungen ist der moderate Genuss von Kaffee unproblematisch. In Bezug auf manche Erkrankungen wie beispielsweise Leberzirrhose, Diabetes und Demenz scheint er sogar einen deutlichen schützenden Einfluss zu haben.

Prof. Martin rät daher seinen Patienten: „Machen Sie sich, wenn Sie gerne eine Tasse Kaffee trinken, kein schlechtes Gewissen. Sie schädigen durch einen © Verlag PERFUSION GmbH

Forum Lungenhochdruck

moderaten Kaffeekonsum sicher nicht Ihre Gesundheit, vielleicht unterstützen Sie diese sogar!“ Detaillierte Auskunft über einzelne Aspekte und einen Überblick über die aktuelle wissenschaftliche Literatur bietet das Deutsche Grüne Kreuz e. V. in der 70-seitigen Fachbroschüre „Kaffee – Wirkungen auf die Gesundheit“ und dem Folienvortrag „Kaffee und Gesundheit: Das sagen neue Studien“, die unter der Seite www.kaffee-wirkungen.de bestellt bzw. heruntergeladen werden können.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Floegel A et al. Coffee consumption and risk of chronic disease in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) – Germany study; AJCN, online publiziert am 15. Februar 2012; doi: 10.3945/ajcn.111.023648 2 Freedman ND et al. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med 2012;366:1891904 3 Mesas AE et al. The effect of coffee on blood pressure and cardiovascular disease in hypertensive individuals: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2011;94:1113-1126 4 Giggey PP et al. Greater coffee intake in men is associated with steeper age-related increases in blood pressure. Am J Hypertens 2011;24:310-315 5 Palatini P et al. CYP1A2 genotype modifies the association between coffee intake and the risk of hypertension. J Hypertens 2009;27:1594-1601 6 Steffen M et al. The effect of coffee consumption on blood pressure and the de­ velopment of hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens, online publiziert am 25.7.2012, DOI:10.

1097/HJH.0b013e3283588d73 7 Larsson SC et al. Coffee consumption and risk of stroke: a dose-response meta-analysis of prospective studies. Am J Epidemiol 2011;174:993-1001 8 Klatsky AL et al. Coffee, caffeine, and risk of hospitalization for arrhythmias.

The Permanente Journal 2011;15:19-25 9 Mukamal KJ et al. Coffee consumption and mortality after acute myocardial infarction: the Stockholm Heart Epidemiology Program. Am Heart J 2009;157:495501 Perfusion 06/2012

25. Jahrgang

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Riociguat – das erste wirksame Medikament bei chronischthromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) Die CTEPH ist eine lebensbedrohliche Krankheit, bei der Blutgerinnsel in den Lungengefäßen allmählich zu einem erhöhten Druck in den Lungenarterien führen. Die empfohlene Standardtherapie ist eine Operation (pulmonale Endarteriektomie), allerdings wird schätzungsweise nur ein Viertel aller Patienten weltweit überhaupt chirurgisch begutachtet. Außerdem ist CTEPH bei schätzungsweise 20–40 % der Patienten nicht operabel und in einigen Fällen besteht die Krankheit auch nach der Operation fort beziehungsweise tritt erneut auf. Bis heute gibt es für CTEPH keine zugelassene medikamentöse Behandlung, daher besteht ein hoher medizinischer Bedarf an Therapien für Patienten, die nicht operiert werden können oder bei denen nach der Operation die pulmonale Hypertonie andauert bzw. wieder auftritt.

Das erste Medikament, das bei 2 Formen des lebensbedrohlichen Lungenhochdrucks, nämlich CTEPH und pulmonal-arterieller Hypertonie, eine Wirksamkeit gezeigt hat, ist Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Die Ergebnisse aus dem klinischen CHEST-Studienprogramm sind so überzeugend, dass Bayer im ersten Halbjahr 2013 die weltweite Zulassung für Riociguat beantragen will.

Völlig neuer Behandlungsansatz ist der erste Wirkstoff einer neuartigen Medikamentenklasse: der Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC). sGC ist ein Enzym, das im Herz-Lungen-System vorkommt. Wenn Stickstoffoxid (NO) an sGC bindet, kata-

lysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). cGMP wiederum spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung zellulärer Funktionen wie Gefäßspannung, Zellvermehrung, Fibrose und Entzündung.

Bei Lungenhochdruck kommt es zu einer Fehlfunktion des Endothels, zu einer verminderter NO-Synthese und als Folge zu einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Sig­ nalwegs. Es wird angenommen, dass Riociguat einen dualen Wirkmechanismus besitzt: Zum einen sensibilisiert es sGC für das körpereigene NO, zum anderen kann es sGC auch direkt, unabhängig von NO stimulieren. Aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus besitzt Riociguat das Potenzial zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) sowie für andere Formen des Lungenhochdrucks, wie zum Beispiel für die CTEPH. Statistisch signifikante Behandlungserfolge in der CHEST-Studie CHEST (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) ist ein klinisches Phase-IIIStudienprogramm zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder mit pulmonaler Hypertonie (PH), bei denen die Erkrankung nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) weiter andauerte bzw. erneut auftrat. Das Programm besteht aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten zu© Verlag PERFUSION GmbH

Forum Lungenhochdruck

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lassungsrelevanten Studie (CHEST-1) sowie einer offen durchgeführten Fortsetzungsstudie (CHEST-2).

In der CHEST-1-Studie erhielten 261 Patienten mit inoperabler CTEPH oder mit persistierender bzw. wiederkehrender pulmonaler Hypertonie nach PEA randomisiert entweder Riociguat oder Placebo oral für 16 Wochen. Über einen Zeitraum von 8 Wochen wurde Riociguat in Schritten von 0,5 mg von dreimal täglich 1,0 mg auf bis zu dreimal täglich 2,5 mg hochtitriert. Nach der Titrationsphase wurden die Patienten über weitere 8 Wochen mit der letzten erreichten Dosis behandelt und beobachtet, bis die CHEST-1-Studie beendet war.

Die CHEST-1-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung beim 6-Minuten Gehtest. Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden, zeigten nach 16 Wochen im Vergleich zu Placebo eine Steigerung ihrer Leistungsfähigkeit um 46 Meter gegenüber dem Ausgangswert (95%-CI: 25–67 Meter; p<0,0001). Auch in mehreren sekundären Endpunkten konnte in der CHEST-1-Studie für Riociguat eine statistisch signifikante Überlegenheit belegt werden, darunter der Gefäßwiderstand in der Lunge (p<0,0001), das terminale Fragment von pro-BNP (p<0,0001) und die WHO-Funktionsklasse (p=0,0026). Ein positiver Trend wurde bei den folgenden sekundären Endpunkten festgestellt: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (p=0,1724), Borg Dyspnea Score (p=0,0035), Europäischer Fragebogen zur Lebensqualität (5 Dimensionen, EQ-5D) (p<0,0001) sowie einem Fra-

Perfusion 06/2012

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Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie Nach der klinischen Klassifizierung der PH (Dana Point) gibt es 5 verschiedene Typen mit unterschiedlichen Ursachen: • die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), • die pulmonale Hypertonie aufgrund einer Linksherzerkrankung (z.B. PH-LVD), • die pulmonale Hypertonie auf Basis einer Lungenerkrankung und/oder Hypoxämie (z.B. PH-COPD oder PH-ILD), • die chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und • die pulmonale Hypertonie mit unklarer, multifaktorieller Ursache.

Die derzeit verfügbaren medikamentösen Therapien sind ausschließlich zur Behandlung von einem der 5 Krankheitstypen zugelassen: der pulmonal-arteriellen Hypertonie oder PAH. Zielsetzung ist daher, herauszufinden, wie sich alle 5 Typen der PH effektiv behandeln lassen.

gebogen zum Thema „Leben mit pulmonaler Hypertonie“ (p=0,1220).

Im Anschluss an die CHEST-1-Studie erhielten die Patienten aus beiden Studienarmen die Möglichkeit zur Teilnahme an der offenen Fortsetzungsstudie CHEST-2, die mit einer verblindeten achtwöchigen ScheinTitrationsphase eingeleitet wurde. In der CHEST-2-Studie wird untersucht, wie nachhaltig der therapeutische Erfolg ist, außerdem wird die Langzeitverträglichkeit von Riociguat bei den CTEPH-Patienten beobachtet.

Die Ergebnisse der CHEST-2-Studie sollen 2013 präsentiert werden.

Gute Verträglichkeit und positives Sicherheitsprofil Riociguat wies in der CHEST-1- Studie eine gute Verträglichkeit und ein positives Sicherheitsprofil bei CTEPHPatienten auf. Zu den 10 am häufigs-

ten aufgetretenen unerwünschten Ereignissen, die bei der Behandlung mit Riociguat beobachtet wurden, zählten: Kopfschmerzen (25 % vs. 14 %), Schwindel (23 % vs. 13 %), periphere Ödeme (16 % vs. 21 %), Husten (5 % vs. 18 %), Dyspepsien (18 % vs. 8 %), Nasopharyngitis (15 % vs. 9 %), Atemnot (5 % vs. 14 %) Übelkeit (11 % vs.

8 %) Durchfall (10 % vs. 5 %) und Erbrechen (10 % vs. 3 %).

Fazit Die positiven klinischen Ergebnisse bei Patienten mit CTEPH und pulmonalarterieller Hypertonie sprechen dafür, dass die Wiederherstellung des biologischen NO-sGC-cGMP-Signalwegs der zentrale Ansatzpunkt bei der erfolgreichen Therapie des Lungenhochdrucks werden könnte.

Fabian Sandner, Nürnberg

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Forum antithromboticum

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Stellungnahmeverfahren zur Festbetragsbildung für ADP-Rezeptor-Hemmer

Duale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention: Vorteile von Prasugrel vs. Clopidogrel Eine duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten gilt als evidenzbasierter Standard bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) und ist auch in den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften fest integriert [1, 2].

Thrombozyten-Aggregationshemmer vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation wie Prasugrel (Efient®) weisen gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel in mehrfacher Hinsicht Vorteile auf [3, 4]. Dennoch hat der Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) am 23. November 2012 das Stellungnahmeverfahren zur Bildung einer Festbetragsgruppe für ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel und Prasugrel) der Stufe 2 eröffnet [5, 6].

Die Gruppenbildung der Stufe 2 bezieht sich auf Gruppen „mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen“ [6]. Sollte es zu einer Festbetragsgruppenbildung von Prasugrel und Clopidogrel kommen, könnte der Fall eintreten, dass die Patienten die Differenz zwischen Marktpreis und Festbetrag zuzahlen müssen. Dies war in der Vergangenheit beispielsweise bei Festbetragsgruppenbildungen für Antidepressiva (z.B. Escitalopram) und Antipsychotika (z.B. Paliperidon) der Fall.

Experten und andere medizinische Fachkreise sind jetzt zur Stellungnahme aufgerufen und können diese bis zum 1. Januar 2013 abgeben.

Perfusion 06/2012

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Klinischer Nutzen von Prasugrel vs.

Clopidogrel in den Leitlinien bestätigt – G-BA hält beide Substanzen für gegenseitig austauschbar Hauptargument für den Beschluss des G-BA ist die Einschätzung, dass keine Anhaltspunkte auf eine therapeutische Verbesserung durch einen der beiden Wirkstoffe hindeuten [6]. Dies widerspricht Ergebnissen aus der für Prasugrel zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden Studie TRITON-TIMI 38, in der Prasugrel mit Clopidogrel bei über 13.000 ACSPatienten mit primärer oder verzögerter PCI verglichen wurde. Dabei zeigte sich, dass die Patienten, für die eine Behandlung mit Prasugrel empfohlen wird*, hinsichtlich Wirksamkeit in besonderem Maße von dieser Substanz profitierten: Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall) trat bei 11,0 % der mit Clopidogrel behandelten Patienten und bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf * Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥75 Jahre wird eine Efient®-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abschätzung die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden.

Zu Kontraindikationen und Warnhinweisen siehe Efient®-Fachinformation, Stand Juli 2012.

(p<0,0001). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 26 % und einer Number Needed to Treat von 37 ohne statistisch signifikante Erhöhung der schweren (nicht bypassbedingten) Blutungsinzidenz im Vergleich zu Clopidogrel [7]**.

Weitere Subgruppen-Auswertungen im Rahmen der TRITON-Studie ergaben, dass auch Hochrisikopatienten wie Diabetiker oder Patienten mit ST-Streckenhebungsinfarkt (STEMI) einen klinischen Netto-Nutzen aus der Prasugrel-Therapie ziehen können [8, 9].

Darüber hinaus konnten die Raten früher (<30 Tage) und später (>30 Tage) Stentthrombosen mit Prasugrel unabhängig vom verwendeten Stenttyp um 59 % (p<0,0001) bzw. 40 % (p=0,03) gesenkt werden [10].

Auch hinsichtlich der pharmakologisch-therapeutischen Vergleichbarkeit beider P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridin-Typ gibt es Unterschiede. Denn gegenüber dem älteren Clopidogrel weist Prasugrel als Vertreter der moderneren Generation dieser Wirkstoffklasse hinsichtlich seiner pharmakologischen Eigenschaften wesentliche Vorteile auf: Im Vergleich zu Clopidogrel zeigt es einen deutlich rascheren Wirkungseintritt, eine zuverlässigere Wirkung und weniger interindividuelle Schwankungen der Plättchenreaktivität [11]. Dies ist u.a. darauf zurückzuführen, dass im Un** I n der Gesamtpopulation der TRITONTIMI 38 Studie war das Risiko für schwere nicht bypassbedingte Blutungen im Vergleich zu Clopidogrel + ASS signifikant erhöht (Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015). © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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terschied zu Clopidogrel die Umwandlung von Prasugrel zum aktiven Metaboliten unabhängig vom individuellen genetischen Profil des Patienten erfolgt, also unabhängig von Variationen im CYP2C19-Gen. Diese haben somit keine bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakologie von Prasugrel [12].

Die Daten zum klinischen Nutzen von Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten schlagen sich auch in den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von Patienten mit ACS ohne persistierende ST-Streckenhebung (NSTEMI) bzw. STEMI nieder: Prasugrel wird demnach mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI, NSTEMI/instabiler Angina pectoris empfohlen, sofern keine Kontraindikationen bestehen [1, 2]***. Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn Prasugrel oder Ticagrelor nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden [1, 2].

Stellungnahme medizinischer Experten ist wichtig Die Sachverständigen der Arzneimittelhersteller und weitere stellungnahmeberechtige Organisationen bzw.

Personen haben seit der Eröffnung des Stellungnahmeverfahrens am 23. No*** Prasugrel wird bei Clopidogrel-naiven Patienten ohne vorhergehenden Schlafanfall/ TIA und bei einem Alter <75 Jahre empfohlen.

Prasugrel (60-mg-Aufsättigungsdosis, 10 mg pro Tag) wird bei P2Y12-Inhibitor-naiven Patienten (insbesondere solchen mit Diabetes mellitus) und bekannter Koronaranatomie empfohlen, bei denen eine PCI vorgesehen ist, es sei denn, es besteht ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder es liegen andere Kontraindikationen vor. Prasugrel hat in den „Guidelines on myocardial revascularisation” eine IIa-Empfehlung erhalten, da die allgemeine Indikation mit Clopidogrel vorbehandelte Patienten und/oder Patien­ ten mit unbekannter Koronaranatomie einschließt. Die Klasse-I-Empfehlung an dieser Stelle bezieht sich auf die speziell definierte Untergruppe (Wijns W et al. Eur Heart J 2010;31:2501-2555).

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vember 2012 Gelegenheit zur Abgabe einer schriftlichen, durch Literatur (Volltext in der Anlage) begründeten Stellungnahme. Jeder medizinische Experte ist dazu berechtigt, eine Stellungnahme abzugeben. Die Frist zur Stellungnahme endet am 1. Januar 2013 (Eingang beim G-BA). Weitere Informationen und praktische Hinweise zur Stellungnahme unter http:// www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1562/.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Steg G et al. Eur Heart J 2012;33:25692619 2 Hamm W et al. Eur Heart J 2011;32:29993054 3 Jakubowski JA et al. Cardiovasc Drug Rev 2007;25:357-374 4 Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357: 2001-2015 5 Beschluss des G-BA über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittelrichtlinie: Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung und Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen.

ADP-Hemmer, Gruppe 1, in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V vom 11. September 2012. http://www.g-ba.de/informationen/ beschluesse/1562/ 6 Tragende Gründe zum Beschluss des G-BA über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittelrichtlinie: Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung und Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen. ADPHemmer, Gruppe 1, in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V vom 11. September 2012. http://www.g-ba.de/informationen/ beschluesse/1562/ 7 Wiviott SD et al. Am J Cardiol 2011; 108:905-911 8 Wiviott SD et al. Circulation 2008;118: 1626-1636 9 Montalescot et al. Lancet 2009;373:723731 10 Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:13531363 11 Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:66. e9-16 12 Silber S et al. Dtsch Med Wochenschr 2011;136:782-785 13 WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease. http:// www.webmd.com/heart-disease/guide/ heart-disease-coronary-artery-disease.

Letzter Zugriff Oktober 2012

Gemeinsam gegen Lungenhochdruck – Journalistenpreis 2013 Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung mit schwerwiegendem Verlauf. Um zu verdeutlichen, dass die Medien den Wissensstand über diese seltene und tückische Erkrankung durch eine qualifizierte und sachliche Berichterstattung sowohl in der Ärzteschaft als auch in der breiten Öffentlichkeit verbessern und so zu einer optimalen Diagnose und Therapie der Erkrankung beitragen können, schreibt der Selbsthilfeverein pulmonale hypertonie e.v. (ph e.v.), den Journalistenpreis „Gemeinsam gegen Lungenhochdruck“ aus.

Der Preis ist mit 3.000 Euro dotiert und wird für eine in einem Printmedium, Hörfunk, Fernsehen oder online veröffentlichte herausragende journalistische Arbeit zum Thema „Pulmonale Hypertonie“ verliehen. Der prämierte Beitrag soll sich durch sorgfältige Recherche, einfühlsame Aufarbeitung des Themas sowie eine allgemeinverständliche Vermittlung auch komplexer Zusammenhänge auszeichnen.

Jeder Autor kann sich mit einem oder mehreren deutschsprachigen Beiträgen bewerben. Auch Dritte (z.B. Verleger, Chefredakteure) können Vorschläge einreichen.

Gemeinschaftsprojekte werden ebenfalls in den Wettbewerb aufgenommen.

Bewerbungen für den Journalistenpreis können bis zum 15. September 2013 auf dem Postweg an Medizin & PR GmbH, Im Klapperhof 33a, 50670 Köln eingesandt werden. Die journalistischen Arbeiten müssen zwischen dem 1. Oktober 2012 und dem 15. September 2013 veröffentlicht worden sein.

Der Bewerbung muss ein tabellarischer Lebenslauf mit Personalien und einem Abriss des beruflichen Werdegangs beigefügt sein.

Weitere Informationen erhalten Sie telefonisch unter der Nummer 0221/77543-0 (Birgit Dickoré, MarthaLuise Storre).

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE Olmesartan – effektive Blutdrucksenkung für Herz und Verstand Bluthochdruckpatienten sind häufig durch Komplikationen wie koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder Nierenschädigungen gefährdet, die von atherosklerotisch bedingten Gefäßwandschädigungen ausgehen. Um dieses Risiko zu senken und die Lebenserwartung der Hypertoniker zu verbessern, ist eine rasche, effektive Blutdrucksenkung auf Zielwerte unter 140/90 mmHg mit modernen Antihypertensiva unabdingbar. Eine antihypertensive Therapie mit einem AT1Antagonisten wie Olmesartan erweist sich hierbei als zielführend, da Olmesartan neben der effektiven Blutdrucksenkung auch antiatherosklerotische, d.h. gefäß- und nephroprotektive Effekte zu bieten scheint. Über die positiven Auswirkungen einer adäquaten antihypertensiven Therapie auf Herz und Gefäßsystem und inwiefern eine effektive Blutdrucksenkung möglicherweise auch das Demenzrisiko senkt, diskutierten Experten auf einem von Daiichi-Sankyo Deutschland unterstützten Satellitensymposium anlässlich des 36. Wissenschaftlichen Kongresses der Hochdruckliga e.V. DHL – Deutsche Gesellschaft für Hypertonie und Prävention in Berlin.

Rechtzeitig mit ADAM gegen EVA vorgehen Schlaganfall und Myokardinfarkt (Major Adverse Cardio- and Cerebrovascular Events, MACCE) aufgrund von funktionellen und strukturellen arteriosklerotischen Gefäßveränderungen sind mit die häufigsten Todesursachen vor allem in den Industrieländern. Diese Veränderungen betreffen die gesamte Arterienwand: Intima, Media und Adventitia.

Die Störung der protektiven Funktionen des Endothels gehört zu den frühen funktionellen Veränderungen.

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Dabei kommt es zur Vasokonstriktion und Aktivierung proinflammatorischer und prothrombotischer Faktoren. Zu den frühen strukturellen Veränderungen zählt ein Gefäßumbau (Remodeling) mit Hypertrophie und Fibrose, der besonders die Media betrifft. Prof.

Reinhold Kreutz, Berlin, betonte, dass die frühen vaskulären Veränderungen, die heute als Ausdruck des frühen vaskulären Alterns (Early Vascular Aging, EVA) gelten, aus einem komplexen Zusammenspiel von Umweltfaktoren, Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Dyslipidämie, Hyperglykämie) und genetischer Prädisposition resultieren.

EVA beginnt häufig bereits im Jugendalter. Bei der Entwicklung dieser frühen Veränderungen spielt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) ebenso eine große Rolle wie bei der chronischen Progression bis hin zur Manifestation von großen zerebro- und kardiovaskulären Ereignissen. Aus klinischer Sicht ist es laut Kreutz wichtig, EVA rechtzeitig zu verhindern bzw. zu bremsen – und zwar durch eine nichtmedikamentöse Senkung des kardiovaskulären Risikos durch Änderungen des Lebensstils wie z.B. regelmäßiges körperliches Training, niedrigen Kochsalzkonsum, Einstellen des Rauchens) und/oder durch eine pharmakologische Intervention (Aggressive Decrease of Atherosclerosis Modifiers, ADAM).

Bei der Implementierung von ADAM gegen EVA kommt der Blutdruckkontrolle eine herausragende Bedeutung zu. „Bei der antihypertensiven Therapie hat sich die RAS-Inhibition mit Angiotensin-Rezeptorblockern in diesem Zusammenhang als vielversprechend erwiesen“, erklärte Kreutz. In der OLIVUS-Studie beispielsweise konnte bei Patienten mit arterieller Hypertonie und stabiler koronarer Herzerkrankung für den AT1-Inhibitor Olmesartan eine Verzögerung der Atheromprogression in den Koronargefäßen nachgewiesen werden. Dies spiegelt sich auch in den aktuellen Ergebnissen der 4-jährigen Follow-up-Periode (OLIVUS-Extension) wider: Die relative Risikoreduktion für das Auftreten von schwerwiegenden kardio- und zerebrovaskulären Ereignissen unter Olmesartan betrug 54 % (p=0,04).

Effektive Blutdruckkontrolle zum Schutz vor Demenz PD Dr. Florian Masuhr, Berlin, berichtete über einen in der heutigen Gesellschaft immer wichtiger werdenden Punkt: die Zunahme der Demenzerkrankungen. Gerade die vaskuläre Demenz ist nach der Alzheimer-Erkrankung die wichtigste Demenzform, wobei es zahlreiche Mischformen gibt.

Die u.a. durch eine Hypertonie verursachten vaskulären Veränderungen betreffen zuerst nur die kleinsten zerebralen Gefäße, ohne dass sich kognitive Symptome zeigen „Erst die Summe einer Vielzahl solcher Veränderungen führt schließlich zu einer klinisch relevanten Demenz“, erläuterte Masuhr.

Inzwischen weiß man aus vielen Observations- und Interventionsstudien, dass durch eine konsequente antihypertensive Therapie das Auftreten von Schlaganfällen signifikant reduziert werden kann. Mit Blick auf die hohe Prävalenz der arteriellen Hypertonie in der Bevölkerung stellt die Behandlung der Hypertonie die wichtigste Intervention zur Senkung der Schlaganfall­ inzidenz – bezogen auf die Gesamtbevölkerung – dar. „Wir wissen auch, dass eine konsequente antihypertensive Therapie das Auftreten einer PostStroke-Demenz verhindern kann“, so Masuhr weiter. Dabei versteht man unter einer Post-Stroke-Demenz jede kog­ nitive Verschlechterung – unabhängig von ihrer Ätiologie –, die nach einem Schlaganfall auftritt. Zahlreiche Observationsstudien und Metaanalysen weisen ebenfalls eindeutig darauf hin, dass im mittleren Lebensalter die arterielle Hypertonie den wichtigsten Risikoprädiktor für die Entwicklung einer Demenz im hohen Lebensalter darstellt. Schätzungen zufolge sind bis zu 30 % aller Demenzfälle auf einen Hypertonus im mittleren Lebensalter zurückzuführen. Metaanalysen haben ergeben, dass wahrscheinlich durch eine antihypertensive Therapie im mittleren Lebensalter eine Risikoreduktion von 10–20 % für das Auftreten einer kognitiven Leistungsminderung im höheren Alter erreicht werden kann. „Eine effektive Blutdrucksenkung leistet einen entscheidenden Beitrag zur Reduktion © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

demenzieller Syndrome beim älteren Menschen“, erklärte Masuhr, „denn kein Organ ist so stark von der Hypertonie betroffen wie das Gehirn.“ Umstellung auf Fixkombination Olmesartan/Amlodipin Die Bedeutung einer effektiven Blutdrucksenkung unterstrich auch PD Dr. Peter Bramlage, Mahlow. Für eine potente antihypertensive Therapie steht beispielsweise der AT1-Inhibitor Olmesartan in fixer Kombination mit Amlodipin (Sevikar®) bzw. mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid (Sevikar HCT®) zur Verfügung.

Der Einsatz der Fixkombination Olmesartan/Amlodipin ist, falls eine Monotherapie nicht ausreichend ist, von der Zulassung auf die Umstellung von entweder Olme­sartan oder Amlodipin beschränkt. Nun sollten in 2 parallel laufenden Studien mit insgesamt 167 Hypertonikern die Wirksamkeit und die Sicherheit einer Umstellung untersucht werden. In der Studie SEVICONTROL-1 wurden Hypertoniepatienten direkt von einer Candesartan-Monotherapie, wenn sie damit die Blutdruckzielwerte nicht erreicht hatten, auf die Fixkombination Olmesartan 40 mg/Amlodipin 10 mg umgestellt (Cave: off-label). In SEVICONTROL-2 erfolgte die Umstellung dagegen über die Zwischenschaltung einer Olmesartan-Monotherapie. Primärer Endpunkt beider Studien war die Blutdrucksenkung der Fixkombination im Vergleich zur Cande­ sartan-Monotherapie, gemessen als systolischer Mittelwert am Tag in der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Für die Auswertung des primären Endpunktes standen in SEVICONTROL-1 insgesamt 44 Patienten, in SEVICONTROL-2 23 Patienten zur Verfügung.

In beiden Studien war die systolische Blutdrucksenkung der Fixkombination mit –9,4 mmHg bzw. –11,6 mmHg ausgeprägt (jeweils p=0,0003). Korres­ pondierende signifikante Senkungen zeigten sich zur Nacht und im 24-Stunden-Mittelwert sowohl systolisch als auch diastolisch. Die BlutdrucksenPerfusion 06/2012

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kung bei der Gelegenheitsmessung (systolisch –9,4 bzw. –10,9 mmHg; p=0,0003 bzw. p=0,002) waren mit den systolischen Tagabsenkungen vergleichbar (R2 linear 0,300 bzw. 0,398).

Die Blutdruckkontrolle bei zuvor unter Candesartan unkontrollierten Patienten betrug in vielen Messparametern mehr als 80 %. Bis auf die erhöhte Ödemrate, so Bramlage, waren Nebenwirkungen insgesamt selten, unspezifisch und zwischen den beiden Studien vergleichbar. „Sowohl die sequenzielle als auch die direkte Umstellung auf die Fixkombination Olmesarten/Amlodipin haben sich als effektiv und sicher erwiesen“, lautete das Fazit von Bramlage.

Fabian Sandner, Nürnberg

Optimierung der ACS-Behandlung Das wichtigste Ziel der akuten Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndroms (ACS) ist die möglichst rasche Wiederherstellung der Blutversorgung des Herzmuskels bzw. die Verhinderung einer Ausdehnung der Minderversorgung. Eine notfallmedizinische Erstversorgung kann durch standardisierte Prozesse vereinfacht und beschleunigt werden. Dazu zählt auch der leitliniengerechte Einsatz innovativer Therapien, wie die Behandlung mit dem oralen Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor (Brilique™). Dieser steht seit 2011 für die ACS-Therapie zur Verfügung* und senkt laut Studiendaten die kardiovaskuläre Mortalität stärker als der bisherige Therapiestandard Clopidogrel. Über die Optimierung der ACS-Behandlung und spannende Fälle aus dem klinischen Alltag diskutierten führen-

de Experten aus Notfallmedizin und Kardiologie bei einer Veranstaltung im Rahmen des Kongresses der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) in Hamburg.

Chest Pain Units bieten optimale Akutversorgung „Die Behandlung des akuten Koronarsyndroms ist eine interdisziplinäre Herausforderung – von der notfallmedizinischen Erstversorgung über die stationäre Behandlung in der Klinik bis zur Nachsorge im niedergelassenen Bereich. Für eine bestmögliche Versorgung sollten die Verantwortlichkeiten daher klar verteilt sein und die Interventionen optimal ineinandergreifen“, sagte Professor Uwe Zeymer, Ludwigshafen. Wenn es in der Akutversorgung schnell gehen müsse, sind einfache und standardisierte Abläufe besonders wichtig, betonte Professor Martin Möckel, Berlin. Spezialstationen zur Diagnostik und Primärtherapie für Patienten mit akuten Brustschmerzen, wie die durch die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) zertifizierten Chest Pain Units, bieten den Patienten eine optimale Versorgung im Akutfall.

Signifikante Vorteile von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel Inwieweit die ACS-Behandlung durch die prähospitale Gabe von Plättchenhemmern optimiert werden kann, werden die Daten der ATLANTIC-Studie beantworten können. Die Studie ist Ende 2011 in Deutschland gestartet, die ersten Ergebnisse werden für 2014 erwartet.

* G-BA Beschluss nach §35a SGB V: Der G-BA hat am 15.12.2011 als Abschluss der frühen Nutzenbewertung von Ticagrelor nach §35a SGB V einen Beschluss veröffent­licht. Darin hat der G-BA Ticagrelor für nachfolgende Indikationen einen Zusatznutzen anerkannt: instabile Angina pectoris/Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung im Vergleich zu Clopidogrel, Myo­ kardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung und perkutaner Koronarintervention im Vergleich zu Prasugrel, sofern diese Patienten ≥75 Jahre alt sind und nach einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht für eine Therapie mit Prasugrel + ASS infrage kommen oder Patienten, die eine transitorische ischämische Attacke oder einen ischämischen Schlaganfall in der Anamnese haben. Für die Indikationen STEMI PCI<75J im Vergleich zu Prasugrel, STEMI medikamentös behandelt im Vergleich zu Clopidogrel und STEMI CABG im Vergleich zu ASS Monotherapie hat der G-BA keinen Zusatznutzen festgestellt. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Mit den Ergebnissen der groß angelegten PLATO-Studie liegen bereits umfassende Daten zum Einsatz von Ticagrelor in der Klink vor. Die Untersuchungen mit mehr als 18.600 Patienten zeigen, dass Ticagrelor, zusammen eingenommen mit Acetylsalicylsäure (ASS), das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses (Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall) signifikant stärker senkt als eine Therapie mit dem bisherigen Standard Clopidogrel (9,8 versus 11,7 %; p<0,001). „Die PLATO-Studie ist die erste kontrollierte klinische Studie in der auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit von ACS-Patienten im Vergleich zu Clopidogrel signifikant gesenkt werden konnte“, erläuterte Professor Evangelos Giannitsis, Heidelberg. Die relative Risikoreduktion der kardiovaskulären Mortalität unter Ticagrelor lag bei 21 % (4,0 versus 5,1 %; p=0,001). Bereits 30 Tage nach Beginn der Behandlung wurden die signifikanten Wirksamkeitsvorteile von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel sichtbar und nahmen im weiteren Verlauf der Studie zu. „Weitere Vorteile von Ticagrelor zeigten sich zudem in der raschen Wirkung.

Im Vergleich zu Clopidogrel, das einen Wirkeintritt erst nach mehreren Stunden hat, beginnt die Plättchenhemmung unter Ticagrelor bereits nach 30 Minuten“, so Dr. Dietmar Wetzchewald, Arnsberg.

Mit Ticagrelor behandelte Patienten zeigten in PLATO häufiger leichte Blutungen wie Nasenbluten oder Hämatome sowie ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, die nicht auf eine koronare Bypassoperation zurückzuführen waren. Die Gesamtzahl der schweren Blutungen unter Ticagrelor war jedoch nicht häufiger als unter Clopidogrel (11,6 versus 11,2 %; p=0,43).

Zu den Nebenwirkungen von Ticagrelor gehören Dyspnoe und bradykarde Ereignisse.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Elektrolytimbalancen können funktionelle Herzrhythmusstörungen verursachen Laut Deutscher Herzstiftung leiden in Deutschland mehr als eine Million Menschen an Herzrhythmusstörungen.

Es können neben der häufigsten Form – dem Vorhofflimmern – dabei auch ventrikuläre Extrasystolen auftreten oder aber eine dauernde Abfolge abnormer Schläge als ventrikuläre Tachykardie.

Diese Form kann sogar lebensgefährlich sein und ist ein medizinischer Notfall. Herzrhythmusstörungen spielen sowohl für Ärzte als auch Patienten eine große Rolle, wie die Themenauswahl im Rahmen der 79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) vom 11.–13. Oktober 2012 in Hamburg zeigte.

In einer DGK-Sitzung diskutierten Experten am 12. Oktober unter anderem über die zukünftigen Themen in der Kardiologie. Den „Blick in die Glaskugel“ für die Einordnung des Themas „Herzrhythmusstörungen“ wagte Prof.

Dr. Karl-Heinz Kuck, Chefarzt der Kardiologie an der Asklepios Klinik St. Georg in Hamburg.

Aber auch für Patienten haben Herzrhythmusstörungen einen hohen Stellenwert, wie ein eigenes Patientenseminar am Ende des Kongresses in Zusammenarbeit mit der Deutschen Herzstiftung bewies.

Auf ausreichende Zufuhr von Magnesium und Kalium achten Die Symptome von Herzrhythmusstörungen sind sehr vielfältig und reichen von einer verminderten Leistungsfähigkeit bis hin zu Herzrasen und Herzstolpern. Auch Schwindel und Ohnmacht können Anzeichen für Herzrhythmusstörungen sein. Ursache sind bei vielen Patienten Imbalancen im Elektrolythaushalt, die zu Unregelmäßigkeiten im Herzschlag durch Störungen der Membranpotenziale und der Natrium-Kalium-Pumpe führen können. Dadurch kann es zu einer fehlerhaften Erregung und Reizleitung in den Nerven- und Muskelzellen kommen.

Wichtig ist bei Patienten mit entsprechenden Elektrolytimbalancen die ausreichende Zufuhr von Kalium und Magnesium. Mit Tromcardin® complex steht eine ergänzende bilanzierte Diät (EBD) zur diätetischen Behandlung von Patienten mit Herzerkrankungen, insbesondere Herzrhythmusstörungen, zur Verfügung. Durch die besondere Gewichtung der Inhaltsstoffe in Tromcardin® complex kann das elektrische Potenzial der Herzmuskelzellen stabilisiert werden. Für die Herzfunktion spielen dabei neben Kalium und Magnesium auch Folsäure, Vitamin B12, Niacin und Coenzym Q10 eine wichtige Rolle.

Die antiarrhythmische Wirkung von Kalium und Magnesium bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen konnte in der MAGICA-Studie gezeigt werden. Nach der dreiwöchigen Gabe von 12 mmol Kalium und 6 mmol Magnesium (wie auch in der Tagesdosis von 4 Tabletten Tromcardin® complex enthalten) konnte die Zahl der ventrikulären Extrasystolen signifikant reduziert werden. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung nach Myokardinfarkt oder ohne dieses Ereignis war diese Senkung besonders ausgeprägt.

Fabian Sandner, Nürnberg

Im Trio gegen den hohen Blutdruck Der Großteil aller Hypertoniker benötigt mehr als ein Antihypertensivum, um den individuellen Zielblutdruck zu erreichen. Die Leitlinien der Europäischen Fachgesellschaften empfehlen zur Kombination Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Kalziumantagonisten und Diuretika wie Hydrochlorothiazid (HCT). Eine gute Basis für die Kombinationstherapie bildet Olmesartan, da es sich durch ausgeprägte blutdrucksenkende und zusätzliche organprotektive Eigenschaften auszeichnet, betonte Prof. Vivencio Barrios, Madrid, auf einem Symposium im Rahmen des diesjährigen ESC in München. © Verlag PERFUSION GmbH

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Die starke blutdrucksenkende Wirkung der Zweifachkombination Olmesartan plus Amlodipin (z.B. Sevikar®) bestätigte die COACH-Studie (Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlopdine Besylate in Controlling High Blood Pressure), in der diese Kombination in verschiedenen Dosierungen den Blutdruck signifikant stärker senkte als die jeweiligen Einzelsubstanzen.

Wenn das Blutdruckziel mit einer solchen Zweifachkombination nicht erreicht wird, ist die Hinzunahme eines weiteren Antihypertensivums indiziert.

Die TRINITY-Studie (Triple Therapy with Olmesartan Medoxomil, Amlodipine, and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients) untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Dreifachkombination Olmesartan, Amlodipin und HCT im Vergleich zu den Zweifachkombinationen der Einzelwirkstoffe. Die Studie erfolgte ambulant bei 2.492 Patienten mit mäßiger bis schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer Blutdruck ≥140/100 oder ≤160/90 mmHg). Die Dreierkombination senkte den Blutdruck signifikant stärker als jede Zweierkombination (p<0,001).

Therapietreue ist eine wichtige Voraussetzung, um die Blutdruckzielwerte zu erreichen, betonte Prof. Massimo Volpe, Rom. Mit der Anzahl der einzunehmenden Tabletten sinkt jedoch die Compliance der Patienten. Fixkombinationen wie z. B. Sevikar HCT® (Olmesartan, Amlodipin und HCT in einer Tablette) bieten hier Vorteile, da sie die Therapie vereinfachen. Außerdem hat eine Fixkombination eine höhere Therapieadhärenz zur Folge: Bei freier Kombination unterbrachen in einer aktuellen Studie fast 60 % der Patienten die Therapie, bei der Fixkombination nur 40 %. Dies schlägt sich in einer geringeren Morbidität nieder: Stationäre Behandlungen insgesamt und Hospitalisierungen aufgrund kardiovaskulärer Probleme waren bei den mit fixer Kombination behandelten Hypertonikern seltener, sodass auch die Kosten geringer waren.

Dr. med. Kirsten Westphal, Heimstetten

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Azilsartan – hochwirksam bei essenzieller Hypertonie Azilsartan bindet stärker als andere Sartane am AT1-Rezeptor und kann so eine besonders ausgeprägte Blutdrucksendung bewirken. Das berichteten Experten bei einem „Meet the Experts“ von Takeda Pharma im Rahmen des Wissenschaftlichen Kongresses der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL – Deutschen Gesellschaft für Hypertonie und Prävention am 6. Dezember in Berlin.

Damit steht Erwachsenen mit essenzieller Hypertonie seit Beginn des Jahres 2012 mit Azilsartan eine hochwirksame und zugleich verträgliche Therapieoption zur Verfügung.

Neue Zielwerte? „Hypertonie ist weltweit die führende Todesursache und mit einer reduzierten Lebenserwartung assoziiert”, betonte Professor Roland E. Schmieder, Erlangen. „Zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos sollte der Blutdruck deshalb auf Zielwerte unter 140/90 mmHg gesenkt werden”, so der Experte. Ob die Senkung des Blutdrucks auf niedrigere Werte zusätzliche Vorteile bietet, wird derzeit in Fachkreisen kontrovers diskutiert. Eine Aktualisierung der Empfehlungen wird für Juni 2013 erwartet.

Bei der Wahl der Messmethode ist die zentrale Blutdruckmessung der peripheren überlegen: „Die zentrale Blutdruckmessung hat eine höhere prognostische Aussagekraft“, so Schmieder.

Auch ist eine ambulante 24-StundenBlutdruckmessung der Messung des Gelegenheitsdrucks vorzuziehen.

Effektive und gut verträgliche Monotherapie „Seit der Zulassung von Losartan im Jahr 1995 hat es bei den Sartanen eine rasche Entwicklung gegeben“, berichtete Schmieder. Seit Januar 2012

steht mit Azilsartan (edarbi®) ein neues Sartan der 3. Generation auf dem deutschen Markt zur Verfügung. In klinischen Studien war der antihypertensive Effekt der jeweiligen Höchstdosis von Azilsartan (80 mg/d) größer als der von Olmesartan und Valsartan (40 bzw. 320 mg/d). Auch im Vergleich zum ACE-Hemmer Ramipril (10 mg/d) senkte Azilsartan den Blutdruck effektiver. Dabei lagen die Nebenwirkungsraten auf Placeboniveau. Damit biete Azilsartan bereits als Monotherapie eine potente Blutdrucksenkung, so Schmieder.

Besonders eignet sich Azilsartan daher für neu diagnostizierte Hypertoniker sowie für Patienten, die mit anderen Antihypertensiva nicht ihre Zielwerte erreichen können oder Unverträglichkeiten aufweisen.

Starke Kombination mit Chlortalidon „Werden die Zielwerte unter Monotherapie nicht erreicht, ist eine Kombinationstherapie empfehlenswert“, sagte Professor Franz H. Messerli, New York. „Durch eine Kombination verschiedener Wirkstoffgruppen wird ein erheblich stärkerer blutdrucksenkender Effekt erreicht als durch eine Erhöhung der Dosis eines einzelnen Wirkstoffs.“ Bei der Kombinationstherapie mit Azilsartan sollte eine Kombination mit dem Diuretikum Chlortalidon einer Kombination mit Hydrochlorothiazid vorgezogen werden: „Chlortalidon ist ein gut dokumentierter, stark antihypertensiver Wirkstoff“, betonte Messerli.

Sowohl die Daten der SHEP- als auch der ALLHAT-Studie belegen die Wirksamkeit des Diuretikums. Von der Kombination Azilsartan mit Chlortalidon können insbesondere Patienten profitieren, die bislang als schwer oder nicht medikamentös einstellbar galten.

Fabian Sandner, Nürnberg

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Schlaganfallbehandlung: Neue Zertifizierungs­ kriterien für Stroke Units In Deutschland erleiden jedes Jahr mehr als 260.000 Menschen einen Hirn­ infarkt, etwa 63.000 Menschen sterben daran. Beim Schlaganfall kommt es auf jede Minute an: Je früher die Behandlung zum Beispiel mit einer Thrombolyse beginnt, desto besser sind die Ergebnisse. Für zertifizierte Schlaganfallabteilungen, sogenannte Stroke Units (SU), hat die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) jetzt neue Kriterien zur Zertifizierung vorgelegt*. „Die aktuellen Anforderungen erhöhen erneut die Qualitätsstandards und fordern die Betreiber auf, über die Minimalvorgaben hinauszugehen“, sagt Professor Otto Busse, Generalsekretär der DSG. Die bislang über 200 Stroke Units in Deutschland seien für die Versorgung von Schlaganfallpatienten unverzichtbar, betont Busse.

Die Hälfte aller erstmaligen Schlaganfälle in Europa ereignen sich bei Menschen über 70 Jahren. Da die Lebenserwartung steigt, ist der Hirninfarkt ein Krankheitsbild, das zukünftig immer häufiger vorkommen wird. Professor Darius Günther Nabavi, Vorsitzender der Stroke-Unit-Kommission der DSG und Chefarzt der Neurologie am Vivantes Klinikum Neukölln in Berlin, fordert: „Um all diese Patienten versorgen zu können, müssen die Behandlungs- und Rehabilitationsmöglichkeiten weiter ausgebaut werden.

Die Zertifizierung der Spezialeinrichtungen trägt wesentlich dazu bei, das System zu verbessern.“ Schätzungen gehen davon aus, dass bundesweit bereits mehr als zwei Drittel der akuten Schlaganfallpatienten in zertifizierten Stroke Units behandelt werden. * Nabavi DG, Ringelstein EB, Faiss J, Kessler C, Röther J, Busse O. Regionale und überre­ gionale Stroke Units in Deutschland – Aktua­ lisierte Zertifizierungskriterien. Nerven­ arzt 2012;83:1039-1052 Perfusion 06/2012

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Mindestanforderungen und zusätzliche Empfehlungen Im neuen Kriterienkatalog fordert die DSG noch höhere Standards als bisher. So wurde beispielsweise die Zahl der jährlichen Thrombolysen, die eine Einrichtung nachweisen muss, angehoben. Auch für die Personalberechnung hat die DSG die Kriterien präzisiert.

Professor Nabavi: „Auch die gesamte Organisation des Zertifizierungsverfahrens wurde wesentlich verbessert.“ Neu an den Zertifizierungskriterien ist, dass die SU-Kommision zwischen relevanten Minimalforderungen und zusätzlichen Empfehlungen unterscheidet. „Wir wollen die Betreiber der Stroke Units ermuntern, die Mindestanforderung zu überschreiten und gezielt und kreativ über diese hinauszugehen“, erklärte Busse. Wer den Empfehlungen folgt, organisiert zusätzliche Fortbildungen der Mitarbeiter, erarbeitet wirksame Standards zur Beschleunigung der Lysetherapie, verbessert die Kommunikation zwischen Rettungsdienst und SU oder optimiert das Verlegungsmanagement.

Wirksameres Zertifizierungssystem Zu einer Stroke Unit gehören, neben einer apparativen Überwachung der Patienten und einem qualifizierten Team aus Ärzten und Pflegepersonal, die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit anderen Fachgebieten, wie zum Beispiel Kardiologie, Neurochirurgie, Neuroradiologie und Gefäßchirurgie, sowie adäquate Regelungen und Organisationsstrukturen zur Schlaganfallversorgung im Krankenhaus. Vor mehr als 15 Jahren eröffneten in Deutschland die ersten Stroke Units. Bereits damals wurden die Weichen gestellt für ein immer besseres und wirksameres Zertifizierungssystem, erklärt Dr. med.

Dr. h.c. E. Bernd Ringelstein, Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie am Univeritätsklinikum Münster und bis vor wenigen Monaten Vorsitzender der Stroke-Unit-Kommission der DSG. Zusammen mit der Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe entwickelte die DSG einen Kriterienkatalog,

der die strukturellen und personellen Voraussetzungen sowie die Standards festlegt. Dazu gehören beispielsweise die Anzahl der verfügbaren Betten und moderne Technik für Diagnostik und Monitoring zur Überwachung des Patienten. Sowohl die auf einer Stroke Unit tätigen Ärzte als auch insbesondere das Pflegepersonal werden von der DSG für ihre Tätigkeit qualifiziert. Alle 3 Jahre muss sich eine SU erneut zertifizieren lassen. Die Fachgesellschaft prüft zudem fortwährend, was eine solche Schlaganfalleinheit medizinisch leisten sollte und erweitert den Katalog.

DSG

Zwei Zulassungserweiterungen für Galvus® und Eucreas® eröffnen neue Therapieoptionen Zahlreiche Typ-2-Diabetiker erreichen trotz gesteigerter Bewegung, Ernährungsumstellung und einer eingeleiteten medikamentösen Behandlung ihre angestrebten Blutzuckerwerte nicht.

Angesichts einer stetig steigenden Anzahl von Diabetes-Erkrankungen sind daher zusätzliche effektive Therapieoptionen dringend erforderlich. Im November 2012 wurden Galvus® (Vilda­ gliptin) und Eucreas® (Vilda­gliptin und Metformin) in Kombination mit anderen Therapeutika für Patienten mit Typ-2-Diabetes zugelassen.

Verbesserte Blutzuckersenkung durch Vildagliptin-InsulinKombination Die erste Zulassungserweiterung betrifft Vildagliptin in Kombination mit Insulin – mit oder ohne Metformin – für Typ-2-Diabetiker, wenn durch veränderte Ernährungsgewohnheiten, mehr Bewegung und eine stabile Dosis Insulin keine ausreichende Kontrolle der Blutzuckerwerte erreicht werden kann. Die Zulassung beruht auf einer 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

(n=449). In dieser Untersuchung wurde nachgewiesen, dass Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Insulin, sowohl mit als auch ohne Metformin, die Blutzuckerwerte (HbA1c) zusätzlich um 0,8 % senkt. Im Vergleich zu Placebo ist dies eine deutlich stärkere Reduzierung des HbA1cWertes als unter Placebo (–0,1 %; p<0,001).

Die zusätzliche Gabe von Vildaglip­ tin erwies sich als gewichtsneutral und führte zu einer vergleichbar niedrigen Hypoglykämieinzidenz wie Placebo.

Die Studiendaten bestätigen, dass unter Vildagliptin trotz der zusätzlichen Blutzuckersenkung die Hypoglyk­ ämiegefahr nicht erhöht war. Die aktuelle Studie komplettiert die Forschungsbestrebungen zu Vildagliptin: Der DPP4-Inhibitor ist nun in allen gängigen Insulin-Therapieregimen, von der basal-unterstützen oralen Therapie über die intensivierte konventionelle Therapie bis hin zur Diabetes-Typ-2-Behandlung bei niereninsuffizienten Patienten, untersucht.

Somit steht Vildagliptin nun auch Typ2-Diabetikern zur Verfügung, die eine Insulin-Therapie benötigen.

Dreifachkombination aus Vilda­gliptin, Metformin und Sulfonyl­harnstoffen Darüber hinaus hat der DPP4-Inhibitor eine zweite Zulassungserweiterung zur Behandlung von Typ-2-Diabetes erhalten. Vildagliptin kann nun zusätzlich in der Dreifachkombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff eingesetzt werden, wenn eine Umstellung der Lebensgewohnheiten plus Zweifachtherapie mit diesen beiden Wirkstoffen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bewirken. Grundlage dieser neuen Zulassung ist eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie (n=318), in der nachgewiesen wurde, dass Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff die Blutzuckerwerte (HbA1c) im Vergleich zu Placebo senkt (–0,8 %; p<0,001). Fünfmal so viele Patienten Perfusion 06/2012

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der Verum-Gruppe erreichten ihren Blutzuckerzielwert verglichen mit der Placebo-Gruppe (28,3 % unter Vilda­ gliptin gegenüber 5,6 % unter Placebo; p<0,001). Zudem kam es bei der zusätzlichen Verabreichung von Vildagliptin zu keiner Gewichtszunahme im Vergleich zu Placebo. Die Hypoglyk­ ämierate war gering.

Breiteres Einsatzgebiet bei niedriger Nebenwirkungsrate Mit diesen beiden Zulassungserweiterungen folgt die Europäische Kommission den positiven Beurteilungen des CHMP, die im September 2012 ausgesprochen wurden. Das Behandlungsspektrum mit Vildagliptin wird dadurch erneut vergrößert. Es stehen nun 2 neue Kombinationstherapien für Patienten mit Typ-2-Diabetes zur Verfügung, die ihre Blutzuckerziele nicht erreichen und eine gut verträgliche und effektive Therapie mit einem geringen Hypoglykämierisiko und Gewichtsneutralität benötigen.

F. S.

Ergebnis der Meinungsumfrage Pharma Trend:

Antianginosum Ranolazin unter den Top 3

Bereits zum 13. Mal wurden im Auftrag der Fachzeitschrift PharmaBarometer rund 1.500 Ärzte aus 10 Facharztgruppen zur Innovationskraft und zum Nutzen von Medikamenten befragt. Die Auszeichnung zeigt, welche Medikamente die Ärzte wirklich in der Anwendung überzeugt haben: Ranolazin (Ranexa®) wurde von den Kardiologen unter die Top 3 gewählt.

Ursachengerechte Therapie der myokardialen Ischämie überzeugt Kardiologen Ranolazin führt in der klinischen Anwendung durch eine verbesserte Sauerstoffversorgung im Myokard zu einer

effektiven Symptomkontrolle bei rezidivierenden ischämischen Beschwerden. Dabei setzt der Wirkstoff direkt an der zellulären Ursache der Ischämie an, indem es den pathologisch erhöhten späten Natriumeinstrom in die Myokardzelle hemmt. Dies führt zu einer verbesserten Relaxation des Herzmuskels in der Diastole und zu einer verbesserten myokardialen Mikrozirkulation. In der Folge kommt es durch die optimierte zelluläre Perfusion zu einer Verringerung der Ischämien. Weiterer Vorteil: Aufgrund des zellulären Wirkprinzips bleiben hämodynamische Parameter wie Blutdruck und Herzfrequenz unberührt. Eine antiischämische Therapie mit Ranolazin eignet sich daher besonders für Patienten mit rezidivierenden ischämischen Beschwerden, bei denen Herzfrequenz und Blutdruck im Zielbereich liegen.

Die sehr gute antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ranolazin konnte bereits in mehreren klinischen Studien mit über 8.000 Patienten nachgewiesen werden. So verbessert die Gabe von Ranolazin die Belastbarkeit sowie die Leistungsfähigkeit der Patienten mit rezidivierenden isch­ ämischen Beschwerden signifikant.

Außerdem sind durch Ranolazin eine signifikante Reduktion der wöchentlichen Anfallshäufigkeit sowie eine geringere Progression innerhalb der CCS-Klassifikation möglich. Diese positiven Effekte konnten trotz bestehender Basistherapie (u.a. bestehend aus Betablocker, Kalziumantagonisten und lang wirksamen Nitraten) nachgewiesen werden.

In Nationale Versorgungsleitlinien aufgenommen Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer ursachengerechten Therapie mit Ranolazin, da klassische Therapeutika die Ursachen der Ischämiebeschwerden oft nicht ausreichend behandeln können. Die aktuellen Natio­nalen Versorgungsleitlinien „Chronische KHK“ empfehlen daher Ranolazin zur symptomatischen Therapie und Prophylaxe der Angina pectoris: Der Wirkstoff kann bei nicht aus© Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

reichender Wirkung von Betablockern in Kombination mit diesen eingesetzt werden oder anstelle von Betablockern, wenn diese nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.

E. W.

Neu: Candesartan­ cilexetil Hennig® Seit 12. Dezember 2012 ist Candesartancilexetil Hennig® zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffi­ zienz erhältlich.

Candesartancilexetil Hennig® ist bioäquivalent und indikationsgleich mit dem Original. Durch den bis zu 75 % günstigeren Preis und zahlreiche Rabattverträge ist Candesartancilexetil Hennig® eine budgetschonende und in allen Wirkstärken zuzahlungsbefreite Alternative zum Original Atacand®.

Mit dem Wirkstoff Candesartancilexetil, dem wichtigsten Sartan in der Behandlung des Bluthochdrucks, erweitert das mittelständische Familienunternehmen Hennig Arzneimittel sein umfangreiches Sortiment und stärkt seine Kompetenz im Indikationsbereich Herz-Kreislauf.

Candesartancilexetil Hennig® gibt es in den Wirkstärken 4 mg, 8 mg, 16 mg und in Packungen mit 28, 56 und 98 Tabletten. Alle Tabletten verfügen über eine Bruchkerbe und sind teilbar. Weitere Informationen unter www.hennigam.de.

S. M.

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PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement € 27,–; Einzelheft € 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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Reduziert Gesamtmortalität* Idealer Kombinationspartner zum Betablocker* Procoralan® Pflichtinformation. Procoralan® 5 mg Filmtabletten. Procoralan® 7,5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Ivabradin. Zusammensetzung: Procoralan® 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Procoralan® 7,5 mg: 1 Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E 470 B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol (E 422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Behandlung der koronaren Herzkrankheit Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit und normalem Sinusrhythmus. Ivabradin ist indiziert: bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder bei denen Betablocker kontraindiziert sind; oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge pro Minute (bpm) ist. Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Herz frequenz im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute vor der Behandlung, kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt, schwere Hypotonie (<90/50 mmHg), schwere Leberinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, instabile oder akute Herzinsuffizienz, Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt), instabile Angina pectoris, AV-Block 3. Grades, Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon, Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: gelegentlich: Eosinophilie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Hyperurikämie; Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerz, im Allg. während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Augenerkrankungen: sehr häufig: lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene); häufig: verschwommenes Sehen; Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths: gelegentlich: Vertigo; Herzerkrankungen: häufig: Bradykardie (bei 3,3% der Patienten in den ersten 2–3 Monaten, bei 0,5% der Patienten schwere Bradykardie ≤ 40 Herzschläge pro Minute); AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG); ventrikuläre Extrasystolen; gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen; sehr selten: Vorhofflimmern, AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom; Gefäßerkrankungen: häufig: unkontrollierter Blutdruck; gelegentlich: Hypotonie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: gelegentlich: Dyspnoe; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe; Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Angioödem, Ausschlag; selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria; Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Muskelkrämpfe; Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Untersuchungen: gelegentlich: erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG. Warnhinweise: Enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstraße 53, D-80687 München, Telefon +49 (0)89 57095 01.

Stand: Oktober 2012 *Swedberg et al., Lancet (2010); 376: 875 – 885 – Fachinformation, Stand: Oktober 2012 www.servier.de

5 mg | 7,5 mg 1-0-1