Perfusion 2018-04

4 2018

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 31, Heft 4 Oktober 2018

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins INTERVIEW Leitlinie Herzinsuffizienz überarbeitet: „Wesentlich bessere Orientierung für Geriater“ – Gespräch mit Professor Roland Hardt, Universitätsmedizin Mainz FOREN

Forum cardiologicum: • Chronische Herzinsuffizienz: Mehr Leben(squalität) und weniger Krankenhausaufenthalte bei rechtzeitiger Umstellung auf Sacubitril/Valsartan • Herzinfarkt: Emotionaler Stress als Auslöser unterschätzt • Ende des Patts: Kardiologen und Neurologen empfehlen Schirmchen zum Schutz vor Schlaganfall – in speziellen Fällen Forum antithromboticum: Modell für die Voraussage einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie bei Krebspatienten • Krebsassoziierte Thrombosen: NOAK zur Prophylaxe rezidivierender venöser Thromboembolien?

• Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern: „Social Impact“-Erhebung zeigt hohen gesundheitlichen und volkswirtschaftlichen Nutzen von Apixaban • Neues

Forum antihypertensivum: Erste und einzige Dreifachkombination mit Indapamid für Hochdruckpatienten mit Komorbiditäten Forum Lipidsenker: PCSK9-Inhibition mit Alirocumab: Real-WorldDaten bestätigten Wirksamkeit und Verträglichkeit im Behandlungsalltag Forum diabeticum: Beginn einer Insulin-Therapie bei Typ-2-Diabetes: Studien zeigen vergleichbares oder geringeres Hypoglykämierisiko unter Insulin glargin 300 E/ml versus Insulin degludec100 E/ml REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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• bessere Wirksamkeit vs. Warfarin1* • weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1* * Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patienten# bietet ELIQUIS® gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1‡ # Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. ‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrig zu halten.

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol.

Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig.

Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Version 09

4/18 9797

EDITORIAL

Music therapy for hypertension Music therapy is the use of music for therapeutic purposes. Several forms of music therapy exist. They can consist of a patient listening to live or recorded music, or of patients participating in performing music. Music therapy is usually employed to complement other treatments; it is never a curative or causal approach and mostly aimed at inducing relaxation and enhancing physical and emotional well-being, or at promoting motor and communication skills.

There is a paucity of rigorous studies assessing the effectiveness of music therapy for specific condition, not least due to methodological obstacles and funding issues.

Several systematic reviews of clinical studies have nevertheless emerged, and results are generally encouraging. As for hypertension, the evidence is contradictory whether passive listening to music works. One review concluded that “music may improve systolic blood pressure and should be considered as a component of care of hypertensive patients” [1].

And another review revealed “a trend towards a decrease in blood pressure in hypertensive patients who received music interventions, but failed to establish a causeeffect relationship between music interventions and blood pressure reduction” [2].

A new and prominently published study [3] might bring more clarity: Its authors evaluated the effect of musical auditory stimulus associated with anti-hypertensive medication on heart rate (HR) autonomic control in hypertensive subjects. They included in this trial 37 well-controlled hypertensive patients designated for anti-hypertensive medication. Heart rate variability (HRV) was calculated from the HR monitor recordings Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

of two different, randomly sorted protocols (control and music) on two separate days. Patients were examined in a resting condition 10 minutes before medication and 20 minutes, 40 minutes and 60 minutes after oral anti-hypertensive medications. Music was played throughout the 60 minutes after medication with the same intensity for all subjects in the music protocol.

The results showed analogous response of systolic and diastolic arterial pressure in both protocols.

HR decreased 60 minutes after medication in the music protocol, while it remained unchanged in the control protocol. The effects of anti-hypertensive medication on SDNN (standard deviation of all normal RR intervals), LF (low frequency, nu), HF (high frequency, nu) and alpha-1 scale were more intense in the music protocol.

Blood pressure readings showed no significant differences between the two groups.

The authors concluded that “musical auditory stimulus increased HR autonomic responses to antihypertensive medication in wellcontrolled hypertensive subjects” [3].

So, there were some acute effects on HRV. But what is the clinical relevance of this effect? I am not sure, and the authors tell us little about this. Crucially, there was no effect on blood pressure. But the study design might have been illsuited for detecting one. I think that a much simpler trial with two

parallel groups of untreated hypertensives would have been more efficient for this purpose.

As a music-lover, I would like to believe that music can be used therapeutically. Yet, for hypertensive patients, I find it difficult to see how this could work. Even if passive listening to music had an anti-hypertensive effect, could it be employed in clinical routine?

I somehow doubt it; we can hear music for a while, but our daily activities would largely prohibit doing it for prolonged periods. Most likely it would even become a nuisance after a while and might put our pressure up rather than down – think of the background music that bothers us in some shops, for instance. And how would it work when we sleep, a time during which blood pressure control can be vital?

As a music-lover, I would also argue that listening to music can be pleasantly relaxing – presumably, the anti-hypertensive effect observed in some trials relies on this effect. But surely, it can also have the opposite effect. If I strongly dislike a piece of music, I might increase my blood pressure. If a particular piece of music moves me deeply, it could easily do the same. In other words, it is probably only a certain type of music that induces relaxation; and, to make it even more complex, this type is likely to differ from person to person.

So, is music therapy potentially a usable anti-hypertensive? Somehow, I don’t think so!

Edzard Ernst, Exeter References 1 h ttps://www.inter nationaljour nalofc a r d i o l o g y. c o m / a r t i c l e / S 0 1 6 7 5273(16)30662-3/fulltext 2 h ttps://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872016-0244-0 3 h t t p s : / / w w w. n a t u r e . c o m / a r t i c l e s / s41598-018-19418-7 © Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 4 Oktober 2018

104, 120, Forum 121 cardiologicum 106, 107, Forum 110 antithromboticum 114 Forum antihypertensivum 116 Forum Lipidsenker 118 Forum diabeticum 111, 119, Mitteilungen 122, 128 125 Kongressberichte

INHALT EDITORIAL 97 Musiktherapie bei Bluthochdruck E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 100 Hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins B. Söllner INTERVIEW 113 Leitlinie Herzinsuffizienz überarbeitet: „Wesentlich bessere Orientierung für Geriater“ Gespräch mit Professor Roland Hardt, Universitätsmedizin Mainz

104, 120, Forum 121 cardiologicum 106, 107, Forum 110 antithromboticum 114 Forum antihypertensivum 116 Forum lipid

lowering drugs 118 Forum diabeticum 111, 119, Informations 122, 128 125 Congress reports

CONTENTS

97

EDITORIAL Music therapy for hypertension E. Ernst

REVIEW 100 Hereditary transthyretin amyloidosis: Antisense oligonucleotide inotersen inhibits production of mutant forms of the transthyretin protein B. Söllner INTERVIEW 113 Guideline heart failure revised: “Much better orientation for geriaters” In discussion with Professor Roland Hardt, University Medical Center Mainz

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B. Söllner: Hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins

100

ÜBERSICHTSARBEIT

Hereditäre Amyloid-TransthyretinAmyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins PERFUSION 2018; 31: 100–103

Brigitte Söllner, Erlangen

Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose (hATTR), die durch eine Ablagerung von Amyloidfibrillen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist, stellt Ärzte vieler Fachrichtungen aufgrund ihrer heterogene Symptomatik vor große Herausforderungen. Da zahlreiche Organsysteme involviert sind und viele Symptome auch bei anderen, häufigeren Erkrankungen auftreten können, wird die Amyloidose als Ursache oft nicht erkannt und dementsprechend meist (zu) spät diagnostiziert. Dabei ist Eile geboten, denn in der Regel überleben die Patienten nur 3 – 15 Jahre nach der Diagnosestellung [1].

Zusammenfassung Die hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose (hATTR) ist eine seltene, rasch fortschreitende und lebensbedrohliche Erkrankung, die durch Mutationen im Gen für das Transportprotein Transthyretin (TTR) verursacht wird.

Als Folge wird instabiles TTR gebildet, das sich in Form von Amyloidfibrillen in verschiedenen Organen ablagert. Am häufigsten betroffen sind das Nervensystem (in Form der Polyneuropathie) und das Herz (Kardiomyopathie).

Die resultierenden sensorischen, motorischen und vegetativen Dysfunktionen gehen mit starken Beeinträchtigungen im Alltag einher. In der Regel führt die hATTR innerhalb von 3 – 15 Jahren nach dem erstmaligen Auftreten der Symptome zum Tod. Ein neues Medikament stellt sich jedoch dem Krankheitsverlauf wirksam entgegen: Mit dem Antisense-Oligonukleotid Inotersen, das selektiv an die TTRMessenger-RNA bindet und damit die Synthese des fehlerhaften Proteins blockiert, lassen sich die vermehrte Bildung und Aggregation von Amyloidablagerungen im Gewebe verhindern. Bei Patienten im Polyneuropathie-Stadium 1 und 2 führte die 1 × wöchentliche subkutane Applikation des innovativen Wirkstoffs zu einer raschen, anhaltenden und signifikanten Stabilisierung des Krankheitsverlaufs und der Lebensqualität.

Genmutation mit weitreichenden Folgen Die autosomal-dominant vererbte hATTR beruht auf einer Mutation des Transthyretin(TTR)-Gens. Das durch dieses Gen codierte Protein TTR besteht aus 27 Aminosäuren und wird vorwiegend in der Leber, aber auch im Choroidplexus des Gehirns, in den retinalen Pigmentepithelzellen und in den α-Zellen des Pankreas gebildet [2].

Wie die Bezeichnung „TransThyRetin“ impliziert, bestehen die beiden wichtigsten physiologischen Aufgaben von TTR im Transport des Schilddrüsenhormons Thyroxin (T4) und von Retinol (Vitamin A). Darüber hinaus fungiert TTR aber auch als Protease [3].

Aufgrund der Mutation im TTR-Gen wird vermehrt falsch gefaltetes und dadurch instabiles TTR gebildet, das sich als unlösliche Amyloidfibrillen im Perfusion 4/2018

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Schlüsselwörter: hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose (hATTR), Transthyretin, Amyloidablagerungen, Polyneuropathie, Kardiomyopathie, Antisense-Technologie, Inotersen Gewebe – vor allem in den peripheren Nerven, im Herz und Gastrointestinaltrakt – ablagert. Die Folgen sind sensorische, motorische, autonome sowie kardiale Symptome (Tab. 1) [4].

In der aktuellen Nomenklatur wird die hATTR in 4 Subgruppen unterteilt. Bei 2 Subgruppen steht die Polyneuropathie im Vordergrund (familiäre Amyloid-Neuropathie Typ I und II), bei einer die Kardiomyopathie (familiäre Amyloid-Kardiomyopathie, TTR-FAC) und bei einer weiteren die Ablagerung von Amyloid im Auge und in den Hirnhäuten (familiäre OkuloleptomeningealAmyloidose, FOLMA) [5].

Diagnostik Bei entsprechendem klinischem Verdacht aufgrund von Anamnese, familiärer Vorgeschichte und Untersuchungsbefund sollte eine Gewebebiopsie zum Nachweis möglicher Amyloidablagerungen erfolgen. Geeignet sind hier z.B. das subkutane Fettgewebe der Bauchwand, die Rektumschleimhaut oder bei Kardiomyopathie auch der Herzmuskel. Zeigen sich im Biopsat Amyloidablagerungen, wird mithilfe bestimmter Färbetechniken (z.B. dem Test mit Kongorot unter polarisierendem Licht) oder einer Serumanalyse © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins

1. Neurologische Symptome 1.1 Periphere Polyneuropathie: • Taubheit und neuropathische Schmerzen (meist zuerst in den Füßen) • Empfindungsstörungen • Gleichgewichtsstörungen • Gangstörungen 1.2 Autonome Neuropathie • orthostatische Dysregulation • Anhidrose • verzögerte Magenentleerung mit Übelkeit und Völlegefühl • erektile Dysfunktion • Blasenstörungen 2. Kardiologische Symptome • (diastolische) Herzinsuffizienz (Ödeme, Dyspnoe, Fatigue) • Herzrhythmusstörungen • linksventrikuläre Ejektionsfraktion typischerweise erhalten 3. Gastrointestinale Symptome • Wechsel von Diarrhö und Obstipation • verzögerte Magenentleerung mit Übelkeit und Völlegefühl • rezidivierendes Erbrechen • ungewollte Gewichtsabnahme 4. Nierenbeteiligung • Mikroalbuminurie • Niereninsuffizienz

5. Augenbeteiligung • verschwommenes Sehen • Glaukom • Erblindung

6. Weitere häufige Symptome • bilaterales Karpaltunnelsyndrom • Spinalkanalstenose • Gewichtsverlust und Muskelabbau Tabelle 1: Zeichen und Symptome der hereditären TTR-Amyloidose [6, 7, 8].

im Massenspektrometer der genaue Typ des Amyloids bestimmt. Genetische Untersuchungen zur Bestimmung der spezifischen TTR-Mutation untermauern die Diagnose und erlauben eine Klassifizierung [7].

Weitere wichtige Untersuchungen zur Bestätigung der Diagnose und Feststellung der Organbeteiligung können die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit, Echokardiographie oder Szintigraphien mit speziellen Tracern sein.

Therapiemöglichkeiten Mit den bislang zur Verfügung stehenden Therapieoptionen lässt sich das Fortschreiten der hATTR oft nicht aufhalten. Neben der symptomatischen Stabilisierung wird versucht, das pathologische Amyloid zu verringern.

Dies kann in einigen Fällen durch eine Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

Lebertransplantation (bzw. duale Leber- und Herztransplantation bei Kardiomyopathie) erreicht werden, mit der sich in frühen Stadien die Progression der Erkrankung verlangsamen lässt.

Ist die Krankheit jedoch bereits weit fortgeschritten oder liegen gleichzeitig verschiedene Organstörungen vor, kann die Amyloidose durch diesen Eingriff nicht mehr beherrscht werden.

Zudem ist diese Option durch einen Mangel an geeigneten Spenderorganen limitiert.

Weitere Behandlungsansätze zielen darauf ab, das TTR-Molekül zu stabilisieren. Dazu gehört der Wirkstoff Tafamidis, der in Deutschland zur Behandlung der Polyneuropathie im Stadium 1 bei der TTR-Amyloidose zugelassen ist. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist aber insgesamt begrenzt, sodass ein großer Bedarf an neuen, wirksamen Therapieoptionen besteht [1].

101

Inotersen – eine vielversprechende neue Option Mit Inotersen (Tegsedi® Fertigspritze) steht seit Juli 2018 in der EU ein neues Medikament für die Behandlung der hATTR zur Verfügung. Beruhend auf der Antisense-Technologie (vgl. Insert, S. 102), ist Inotersen das erste europaweit zugelassene auf die RNA zielende Therapeutikum bei hATTR. Das einfach subkutan applizierbare AntisenseOligonukleotid greift nicht unmittelbar in die DNA ein, sondern bindet selektiv an die TTR-Messenger-RNA und unterbindet so die Prozessierung des fehlerhaften Gens in das krankheitsauslösende TTR-Protein. Dies führt zu einer signifikanten Verringerung der Menge an TTR-Protein, das von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschieden und in den verschiedenen Geweben abgelagert wird, sodass sich eine rasche, anhaltende und signifikante Stabilisierung des neurologischen Staus erreichen lässt [9].

Die Zulassung von Inotersen basiert auf den Ergebnissen der NEUROTTR-Studie [10]. In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie wurden 172 Patienten mit hATTR-bedingter Polyneuropathie im Stadium 1 und 2 der Erkrankung eingeschlossen und im Verhältnis 2 : 1 auf die 1 × wöchentliche Behandlung mit Inotersen bzw. Placebo randomisiert. Ziel der 15 Monate dauernden Studie war es, die Wirkung von Inotersen auf neurologische Dysfunktionen sowie die Lebensqualität zu prüfen. Dazu wurden als primäre Wirksamkeitsendpunkte die mittlere Änderung des modifizierten Neuropathy-Impairment Scores +7 (mNIS+7) und die Änderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität – diabetische Neuropathie (Norfolk Quality of Life Questionnaire – Diabetic Neuropathy, Norfolk QOL-DN) definiert.

Für beide Endpunkte ergaben sich für die Inotersen-Gruppe hochsignifikante Vorteile gegenüber dem Placebo-Arm: • mNIS +7: Bei 47,1 % der Patienten verbesserte oder stabilisierte sich der neurologische Status nach 15 Monaten signifikant (p = 0,00000004) gegenüber Placebo (Abb. 1). © Verlag PERFUSION GmbH

NEURO-TTR-Studie: Signifikante Ergebnisse im primären Endpunkt Neuropathie INOTERSEN Placebo

mNIS+7 Änderung seit Behandlungsbeginn (LSM ± SE)

Signifikanter 20-Punkte-Vorteil vs. Placebo im mNIS+7 nach 15 Monaten 30 25 20

19,73 (p = 0,00000004)

15 10 5 0 0

10

20

30

40

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70

Studienwoche

47,1% der mit Tegsedi® behandelten Patienten seit Behandlungsbeginn verbessert* oder stabilisiert** LSM = Methode der kleinsten Quadrate Abbildung 1: Ergebnis der NEURO-TTR-Studie für den primären Endpunkt Neuropathie (Än* mNIS+7 Wertänderung seit Behandlungsbeginn < 0 bei 15 Monaten, basierend auf Patienten mit Daten für 15 Monate ** mNIS+7 Wertänderung seit Behandlungsbeginn ≤ 2 bei 15 Monaten, basierend Patienten mitLSM = Methode Daten für 15 Monate; derung des modifizierten Neuropathy-Impairment Scoresauf+7) [10]. der kleinsten Diabetic Polyneuropathy PNS Consensus Report 2005 Quadrate Adaptiert nach: Benson MD et al. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.

NEURO-TTR-Studie: Signifikante Ergebnisse im primären Endpunkt Lebensqualität INOTERSEN Placebo

Norfolk QoL-DN Änderung seit Behandlungsbeginn (LSM ± SE)

Signifikanter 12-Punkte-Vorteil vs. Placebo im Norfolk QoL-DN nach 15 Monaten 16 14 12 10 8

11,68 (p = 0,0006)

6

• Norfolk QOL-DN: Bei 54,8 % der Patienten verbesserte oder stabilisierte sich die Lebensqualität signifikant (p = 0,0006) gegenüber Placebo (Abb. 2).

Patienten im Polyneuropathie-Stadium 1 und 2 profitierten gleichermaßen von der Behandlung mit Inotersen, sodass das Medikament für beide Krankheitsstadien zugelassen wurde [9].

In der NEURO-TTR-Studie wurde im Inotersen-Behandlungsarm während der 15-monatigen Behandlungszeit eine robuste Reduktion der Konzentrationen des zirkulierenden TTR beobachtet. Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Serum-TTR lagen dabei von Woche 13 bis Woche 65 zwischen 68,41 % und 74,03 % (Medianbereich: 74,64 – 78,98 %), was die rasche und anhaltende Wirksamkeit von Inotersen erklärt. Im Placebo-Arm sank die mittlere TTR-Konzentration im Serum in Woche 3 um 8,50 % und blieb dann während des gesamten Behandlungszeitraums ziemlich konstant (Abb. 3) [9, 10].

4 2 0 10

-2

20

30

40

50

60

70

Studienwoche

-4

Sicherheit

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit * Norfolk-QoL-DN-Wertänderung seit Behandlungsbeginn < 0 bei 15 Monaten, basierend auf Patienten mit Daten für 15 Monate Abbildung 2: Ergebnis derseit NEURO-TTR-Studie denbasierend primären Endpunkt (ÄnInotersen waren Ereignisse im Zusam** Norfolk-QoL-DN-Wertänderung Behandlungsbeginn ≤ 1,7 bei 15 für Monaten, auf Patienten mit Daten Lebensqualität für 15 Monate; Vinik EJ, et al. Diabetes Technology & Therapeutics, 2005 derung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität – diabetische Neuropamenhang mit Reaktionen an der InjekAdaptiert nach: Benson MD et al. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.

[10].dann LSM = Methode kleinsten QuadrateBehandlungszeitraums ziemlich konstant. undthie) blieb währendderdes gesamten tionsstelle (50,9 %). Andere am häufigsten berichtete Nebenwirkungen mit 0 Inotersen waren Übelkeit (31,3 %), Anämie (27,7 %), Kopfschmerz (23,2 %), -1 0 Fieber (19,6 %), peripheres Ödem -2 0 (18,8 %), Schüttelfrost (17,9 %), Erbrechen (15,2 %), Thrombozytopenie -3 0 (13,4 %) und verminderte ThrombozyPlacebo tenzahl (10,7 %).

-4 0 Inotersen Da während der Studie bei der An-5 0 wendung von Inotersen ein Risiko für Thrombozytopenie und Glomerulone-6 0 phrits beobachtet wurde, sollte ein entsprechendes, regelmäßiges Monitoring -7 0 der Patienten erfolgen [9]. %

LS M (

S E )

54,8 % der mit Tegsedi® behandelten Patienten seit Behandlungsbeginn verbessert* oder stabilisiert**

TTR % Veränderung seit T T R Therapiebeginn C h a nLSM g e f r(± o mSE) B a s e lin e

0%

B. Söllner: Hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins

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-8 0 0

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Studienwoche S tu d y W e e k

Abbildung 3: Prozentuale Veränderung des Serum-TTR gegenüber dem Ausgangswert im Verlauf der 15-monatigen NEURO-TTR-Studie [9, 10].

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31. Jahrgang

Ausblick Patienten, die die NEURO-TTR-Studie abgeschlossen haben, werden in der © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Hereditäre Amyloid-Transthyretin-Amyloidose: Antisense-Oligonukleotid Inotersen blockiert Synthese des fehlerhaften Proteins

Literatur

Anti-Sense-Technologie Antisense-Oligonukleotide (ASO) sind synthetische Moleküle, die aus etwa 12 – 20 aneinandergereihten Nukleotiden bestehen. ASO greifen in die Proteinbiosynthese ein, bei der die im Erbgut, d.h. in der DNA, gespeicherten Informationen in die aus Aminosäuren bestehenden Proteine oder Polypeptide „übersetzt“ werden. Im ersten Schritt der Proteinbiosynthese – der Transkription – wird auf dem DNA-Strang im Zellkern ein Gen abgelesen und in ein mRNA-Molekül umgeschrieben. Dieses wird aus dem Zellkern herausgeschleust und dient als „Matritze“ für die Proteinbiosynthese. Bei diesem als Translation bezeichneten Prozess wird die Basensequenz der mRNA in die Aminosäuresequenz eines Proteins übersetzt. Dabei codieren immer 3 aufeinanderfolgende Basen der mRNA für eine bestimmte Aminosäure. Die Verknüpfung der Aminosäuren erfolgt an den Ribosomen, die an der mRNA „entlangwandern“ und das Proteinmolekül Schritt für Schritt um eine Aminosäure verlängern. Erreicht der Ribosomenkomplex ein Stop-Codon, endet die Translation.

Von der Grundlagenforschung zur therapeutischen Anwendung Die Antisense-Technologie verfolgt den Ansatz, die Biosynthese bestimmter Proteine bereits auf der Ebene der Translation zu verhindern. Dazu wird ein AntisenseOligonukleotid in die Zelle eingebracht, das exakt komplementär zu einer kurzen mRNA-Sequenz des Zielproteins ist und über die Basenpaarung an den entsprechenden Abschnitt der mRNA bindet. Durch die Doppelstrangbildung wird die Translation der mRNA in ein funktionsfähiges Protein unterbunden. Dabei bewirken einige ASO allein durch die Blockade, dass der Ribosomenkomplex gestoppt wird und die Translation abbricht. Bei anderen ASO wird der der RNA-Doppelstrang vom Enzym Ribonuklease H1 erkannt und abgebaut. Außerdem gibt es ASO, die das Spleißen beeinflussen. Bei diesem Prozess wird aus der zunächst synthetisierten prä-mRNA durch Herausschneiden bestimmter Sequenzen die mRNA gebildet. Hier verhindern die ASO nicht die Bildung des Proteins, sondern es entsteht in einer anderen, nicht mehr krankheitsauslösenden Form [12].

Neue Substanzen mit großem Potenzial Ionis Pharmaceuticals, Inc., hat auf Basis seiner eigenen Antisense-Technologie eine breite Pipeline an vielversprechenden ASO-Kandidaten geschaffen, von denen sich zurzeit 40 verschiedene Wirkstoffe in der Entwicklung befinden. Zugelassen für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie ist bereits Nusinersen (Spinraza®). Mit Ino­ tersen (Tegsedi®) und Volanesorsen (Waylivra®) hat Ionis 2 weitere Antisense-Medikamente bis hin zu Phase-III-Studien erfolgreich weiterentwickelt. Im Juli 2018 erhielt die Tegsedi® Fertigspritze zur subkutanen Injektion die Zulassung für die Behandlung der Polyneuropathie in Stadium 1 und 2 bei Erwachsenen mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose. Waylivra® wird zurzeit in den USA, der EU und Kanada noch behördlich für FCS (familiäres chylomikronämisches Syndrom) geprüft.

NEURO-TTR-OLE-Studie weiterbehandelt [11]. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Inotersen auch nach weiteren 12 Monaten vorteilhaft war. Gleiches gilt für Patienten, die in der NEURO-TTR-Studie in der Placebogruppe waren und erst in der NEURO-OLE-Studie auf Inotersen umgestellt wurden. Bislang wurden keine weiteren Sicherheitsrisiken festgestellt.

Die vielversprechenden Studiendaten lassen die Hoffnung zu, dass mit dem EinPerfusion 4/2018

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zug der Antisense-Technologie in die therapeutische Anwendung viele Patienten von dieser kausalen Behandlungsmöglichkeit der hTTRA profitieren können.

Gegenüber den bisherigen maßgeschneiderten Medikamenten, die darauf zielen, die Aktivität von krankheitsauslösenden Proteinen zu unterbinden, bringen Antisense-Oligonukleotide einen enormen Fortschritt: Sie setzen an der eigentlichen Ursache der Erkrankung an, indem sie die Synthese der fehlgebildeten TTR-Proteine blockieren.

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N Engl J Med 2018;379:22-31 11 Brannagan T, Wang AK, Coelho T et al.

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Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Die Diagnose chronische Herzinsuffizienz (cHI) ist bereits im frühen Erkrankungsstadium mit einer schlechten Prognose und einer krankheitsbedingten Einschränkung der Lebensqualität assoziiert: 83 % der cHI-Patienten werden mindestens einmal innerhalb des Krankheitsverlaufs aufgrund eines akuten kardiovaskulären Ereignisses hospitalisiert, rund die Hälfte (43 %) mindestens viermal [1]. Im Krankenhaus beträgt die Sterblichkeitsrate ca.

4 %. In den 60 Tagen nach der Krankenhauseinweisung versterben trotz Standardtherapie 30 – 50 % der Patienten oder werden rehospitalisiert. Nach einem Jahr versterben ca. 20 – 30 % der Patienten und nach 5 Jahren ca.

40 – 50 % (Abb. 1) [2].

Auch vermeintlich stabile Patienten sind hochgradig gefährdet. Wie die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie zeigen, ist bei 51 % der Patienten ohne vorherige cHI-bedingte Hospitalisierung das erste klinische Ereignis der kardiovaskuläre Tod [3]. Daher können auch diese cHI-Patienten von der möglichst frühzeitigen Identifikation und einer rechtzeitigen Therapieoptimierung wesentlich profitieren.

Sacubitril/Valsartan überzeugt durch innovativen dualen Wirkmechanismus Mit dem Einsatz von Betablockern und RAAS-Hemmern wurden bislang ausschließlich 2 Systeme adressiert, die bei Herzinsuffizienz überaktiv sind und dadurch einen negativen Einfluss auf das Herz haben: das sympathische Nervensystem (SNS) und das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem (RAAS). Mit der Einführung des Angiotensin-Rezeptor-NeprilysinInhibitors (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Ertresto®) ist nun auch die therapeutische Modulation des natriuretischen Peptidsystems (NPS) möglich. Dieses hat eine schützende Wirkung auf das Herz: Durch die Inhibition des Enzyms Neprilysin durch Sacubitril wird der Abbau der natriuretischen Peptide Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

Chronische Herzinsuffizienz: Mehr Leben(squalität) und weniger Krankenhausaufenthalte bei rechtzeitiger Umstellung auf Sacubitril/ Valsartan (ANP, BNP, CNP) verringert, was zu einer Stärkung der positiven Wirkungen des NPS führt. Die damit verbundene Vasodilatation bewirkt eine Blutdrucksenkung, eine verstärkte Natriurese und Diurese sowie eine verminderte Fibrosebildung und Hypertrophie des Herzmuskels. Unterstützt wird der positive Effekt auf das Herz durch die Unterdrückung des bei der Herzinsuffizienz überaktivierten RAAS durch den AT1-Blocker Valsartan (Abb. 2) [4].

Dass cHI-Patienten von der Behandlung mit dem ARNI Sacubitril/Val­ sartan profitieren können, belegt die Phase-III-Studie PARADIGM-HF [3], denn sie zeigt, dass Entresto® im Vergleich zu Enalapril • das Risiko für kardiovaskulären Tod um 20 % (p < 0,00004) reduzierte, • das Risiko für Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Einweisungen um

21 % (p < 0,00004) verminderte und • das Gesamtsterblichkeitsrisiko um 16 % (p<0,0005) senkte.

Insgesamt kam es zu einer Risikoreduzierung um 20 % im Hinblick auf den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder herzinsuffizienzbedingter stationärer Einweisung (p < 0,0000002) [3].

Aktuelle Ergebnisse einer Post-hocAnalyse der PARADIGM-HF-Studie dokumentieren darüber hinaus eine Verbesserung der Lebensqualität der mit Sacubitril/Valsartan behandelten cHI-Patienten: Im Vergleich zu Enalapril verbesserten sich unter Entresto® 7 von 10 physischen und sozialen Aktivitäten, die anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) gemessen wurden [5].

Auch eine aktuelle Interimsanalyse von Real-World-Daten bestätigt die Vorteile der rechtzeitigen Behand-

Abbildung 1: Die chronische Herzinsuffizienz ist geprägt von häufiger Hospitalisierung und hoher Sterblichkeit (Studiendaten aus Acute Decompensated Heart Failure National Registry – ADHERE” von 105.388 US-Patienten, die zwischen 1997 und 2004 wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert waren). © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

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Abbildung 2: Der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Entresto® stimuliert zum einen das neurohormonelle natriuretische Peptidsystem (NPS), das eine Schutzfunktion auf das Herz entfaltet, und unterdrückt gleichzeitig das bei der Herzinsuffizienz überaktivierte, schädigende Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) [4].

lung mit Sacubitril/Valsartan für den Gesundheitszustand und die Lebensqualität: Erste Ergebnisse der Datenanalyse des CHAMP-HF-Registers (CHAnge the Management of Patients with Heart Failure) zeigen bei mit dem ARNI behandelten Patienten bereits kurz nach Behandlungsbeginn eine erhebliche Besserung des Gesundheitsstatus. Sie erzielten in allen Bereichen höhere Werte als Patienten, die den ARNI nicht einnahmen [6]. All diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass cHI-Patienten von einer rechtzeitigen Behandlung mit Sacubitril/Val­ sartan im frühen Erkrankungsstadium profitieren und ihre Leistungsfähigkeit im Alltag steigt.

TRANSITION-Studie bestätigt Sicherheitsprofil bei frühzeitigem Therapiebeginn Herzinsuffizienzbedingte, akute Ereignisse, die einer stationären Versorgung bedürfen, verschlechtern die Prognose für cHI-Patienten erheblich. Das Risiko für einen kardiovaskulären Tod liegt innerhalb der ersten 30 Tage nach einem Krankenhausaufenthalt bei 10 % [7]. Jeder vierte Patient wird innerhalb Perfusion 4/2018

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dieses vulnerablen Zeitraums zudem erneut hospitalisiert [8]. Daher sollte bei einer cHI so früh wie möglich gehandelt werden. Um die Abwärtsspirale von wiederholten Hospitalisierungen zu vermeiden, ist es wichtig, den richtigen Zeitpunkt für die Intervention zu finden.

Wichtig zu wissen dabei ist, dass die Therapie mit Sacubitril/Valsartan bereits unmittelbar nach einer akuten Dekompensation im Krankenhaus begonnen werden und so die cHI-Behandlung noch während des stationären Aufenthalts optimiert werden kann. Dass dieses Vorgehen genauso sicher ist wie eine Umstellung auf den ARNI erst nach der Entlassung, zeigen die Ergebnisse der TRANSITION-Studie [9].

Eingeschlossen in die randomisierte, multizentrische, offene, parallele PhaseIV-Studie wurden 1.002 stabilisierte Herzinsuffizienz-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HfrEF), die wegen einer akuten Verschlechterung stationär behandelt werden mussten.

An der Studie nahmen sowohl Patienten teil, die bereits mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker behandelt wurden, als auch solche, die bislang mit keinem der beiden Medikamente therapiert worden waren. Nach der Aufnahme in die Studie wurden

die Patienten in 2 Arme randomisiert: in einen Vorentlassungsarm (nach Stabilisierung) und einen nachstationären Arm (1–14 Tage nach Entlassung). Alle Patienten durchliefen eine 10-wöchige Behandlungsphase, gefolgt von einer 16-wöchigen Follow-up-Phase.

Die primären und sekundären Endpunkte waren zum einen die Anzahl der Patienten, die die Zieldosis von 200 mg Entresto® 2 × täglich in Woche 10 erreichten (unabhängig von der vorherigen Dosisunterbrechung oder der verringerten Einnahmemenge), und zum anderen Patienten, die weiterhin 100 mg oder 200 mg als Dosis für mindestens 2 Wochen und bis zu 10 Wochen nach der Randomisierung einnahmen.

In Woche 10 erhielten mehr als 86 % der Patienten für 2 oder mehr Wochen ohne Unterbrechung Sacubitril/Valsartan. In beiden Gruppen erreichte etwa die Hälfte der Patienten den primären Endpunkt mit einer Zieldosis von 2 × täglich 200 mg Entresto®. Die Zahl der Patienten, die den primären und den sekundären Endpunkt erreichten, war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, ebenso die Anzahl an unerwünschten Ereignissen oder Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse [9]. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Fazit für die Praxis Die Studienergebnisse zeigen, dass Hospitalisierungen dazu genutzt werden können, die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz noch im Krankenhaus durch die Gabe von Entresto® zu optimieren und so die Wahrscheinlichkeit einer Rehospitalisierung oder eines erneuten kardiovaskulären Ereignisses zu verringern.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al.

2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2013;62:e147-e239 2 Roger V, Go AS, Lloyd-Jones DM et al.

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Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004 4 Langenickel T, Dole W. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2012;9:e131-e139 5 Chandra A, Lewis EF, Claggett BL et al.

Effects of sacubitril/salsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure. A secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol 2018;3:498-505 6 Khariton Y, Adrian Hernandez, Gregg C. Fonarow et al. Association between sacubitril/valsartan initiation and health status outcomes in heart failure with reduced ejection fraction: findings from the CHAMP-HF Registry. Data presented at the European Society of Cardiology Heart Failure; 2018; Vienna, Austria 7 Bueno H, Ross JS, Wang Y et al. Trends in length of stay and short-term outcomes among medicare patients hospitalized for heart failure: 1993–2008. JAMA 2010; 303:2141-2147 8 Dharmarajan K, Hsieh AF, Lin Z et al. Diagnoses and timing of 30-day readmissions after hospitalization for heart failure, acute myocardial infarction, or pneumonia. JAMA 2013;309:355-363 9 Wachter R, M Senni, J Belohlavek et al.

Initiation of sacubitril valsartan in hospitalized patients with heart failure with reduced ejection fraction after hemodynamic stabilization: primary results of the TRANSITION study Data presented at ESC 2018, Aug 25–29; Munich, Germany.

Eur Heart J 2018;39 (Suppl. 1): ehy564.

P886 Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

Neues Modell für die Voraussage einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie bei Krebspatienten Eine Studiengruppe der Medizinischen Universität Wien (MedUni Wien) hat gemeinsam mit internationalen Kooperationspartnern ein neues Modell zur Vorhersage der tumorassoziierten venösen Thrombose/Pulmonalembolie entwickelt. Damit lässt sich das Risiko für eine solche Erkrankung berechnen und es können mögliche Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Die im TopJournal „The Lancet Haematology“ publizierte Studie* ist ein weiterer Schritt hin zur personalisierten Medizin.

Individuelle Risikoabschätzung Patienten mit einer Krebserkrankung haben ein vielfach erhöhtes Risiko für Venenthrombosen und Lungenembolien. Diese Komplikationen sind lebensgefährlich, insbesondere wenn sie nicht frühzeitig diagnostiziert werden. Prinzipiell könnte man diese Thrombosen durch die Gabe gerinnungshemmender Medikamente verhindern, jedoch ist das Risiko bei verschiedenen Patientengruppen sehr unterschiedlich und schwankt zwischen 1 % und über 20 %.

Das Voraussagemodell macht es möglich, das Thromboembolierisiko individuell für die ersten 6 Monate einzuschätzen und ist damit ein weiterer Schritt zu einer personalisierten Medizin. Studienleiterin Ingrid Pabinger sagt: „Mit diesem Modell können wir gezielt Patienten mit hohem Risiko identifizieren, sie auch darüber informieren und sie in Zukunft wahrscheinlich mit Antikoagulanzien schützen.

Für diesen letzten Schritt benötigen wir * Pabinger I, van Es N, Heinze G et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation study in two independent prospective cohorts.

Lancet Haematol 2018;5:e289-e298e; Korrigierte Version: DOI: 10.1016/S2352-3026(18)30095-4

aber noch Studiendaten aus internationalen Studien.“ Die Arbeitsgruppe der Hämostaseologen Ingrid Pabinger und Cihan Ay führt seit 15 Jahren die Vienna Cancer and Thrombosis Studie (CATS) durch, die schon viele Erkenntnisse zu Ursachen und Risiken für die häufige Komplikation der venösen Thromboembolie bei Krebserkrankungen geliefert hat. Zuletzt wurde die Studie auch durch den Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung im Rahmen eines Sonderforschungsprogramms („InThro – Inflammation and Thrombosis“) unterstützt.

Zwei Parameter reichen aus Das neue Voraussagemodell ist sehr einfach und praktisch überall anzuwenden. Es besteht nur aus 2 Faktoren, nämlich der Zuordnung zu einer Tumor-Risikogruppe, die sich aus dem Primärtumor ergibt, und dem Laborparameter D-Dimer, der in jedem Spital und in vielen Laboratorien zur Verfügung steht. Mit diesen beiden Parametern kann die individuelle Voraussage für die ersten 6 Monate nach Diagnose einer Krebserkrankung erfolgen. CoStudienleiter Cihan Ay betont: „Dieses Modell ist sehr einfach anzuwenden, der Onkologe kann entweder das in der Publikation gezeigte Nomogramm oder das elektronische, webbasierte und über die MedUni Wien abrufbare Berechnungstool unter http://catscore. meduniwien.ac.at/ benutzen. Damit kann in Sekunden die Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose bzw. Lungenembolie für einen Patienten vorhergesagt werden.“ Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

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Krebsassoziierte Thrombosen: NOAK zur Prophylaxe rezidivierender venöser Thromboembolien?

Krebsassoziierte Thromboembolien (cancer associated thromboembolism, CAT) sind eine häufige Komplikation bei Patienten mit Malignomen und mit einer Verschlechterung der Überlebensprognose assoziiert [1, 2]. Jeder fünfte Krebspatient entwickelt eine venöse Thromboembolie (VTE) [3].

Wichtige Risikofaktoren sind, neben einer verminderten Mobilität, höherem Lebensalter und bereits früher aufgetretener VTE, zumeist tumorassoziiert (abhängig von Tumortyp, Stadium, Grading, Histologie) und/oder therapiebedingt (Chemo- und/oder Strahlentherapie) [1]. Das höchste VTE-Risiko haben Patienten mit Pankreaskarzinom, Gehirntumoren, akuter myeloischer Leukämie und gastrointestinalen Tumoren [1].

Deutlich erhöhtes Risiko für VTE-Rezidive und Blutungen Thromboembolien sind – nach Tumorprogression – die zweithäufigste Todesursache bei Malignompatienten: Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist die Sterblichkeit von CATPatienten um das 47-Fache erhöht [4].

Darüber hinaus haben CAT-Patienten verglichen mit Nicht-Tumorpatienten sowohl ein erhöhtes Risiko für VTERezidive als auch für Blutungen [5, 6].

Die 6-Monats-Raten für VTE-Rezidive liegen zwischen 7 und 17 % [7, 8]. Die Blutungsursachen sind vielfältig und abhängig von Tumorart und -stadium oder auch von den Nebenwirkungen der Chemotherapie. Dazu zählen disseminierte intravasale Gerinnung, Thrombozytopenie, lokale GefäßPerfusion 4/2018

31. Jahrgang

schädigung, Schleimhautschädigung durch Chemo- und/oder Radiotherapie, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, chirurgische Eingriffe oder die Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika [7–10].

Vor- und Nachteile von niedermolekularem Heparin Das erhöhte Risiko für VTE-Rezidive wie auch für Blutungen bedeutet eine besondere therapeutische Herausforderung bei CAT-Patienten [2]. In mehreren internationalen Leitlinien wird für die ersten 6 Monate die Gabe von niedermolekularem Heparin (NMH) für die therapeutische Antikoagulation empfohlen [2, 11–15]. NMH scheint gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit einer signifikanten, nahezu 50%igen Reduktion des Risikos für CAT-Rezidive assoziiert zu sein, während die Rate für schwere Blutungen vergleichbar ist, wie eine Metaanalyse aus mehreren randomisierten kontrollierten Studien ergab [2]. Neben hohen Rezidiv- und Blutungsraten haben VKA eine Reihe von Nachteilen, darunter viele Arzneimittel-Interaktionsrisiken und eine lange Halbwertszeit, verbunden mit schlechter Steuerbarkeit und der Notwendigkeit für ein regelmäßiges Monitoring. Auch wenn sie parenteral verabreicht werden müssen, sind NMH diesbezüglich vorteilhafter [2], gehen jedoch häufig mit einer niedrigen Behandlungspersistenz einher [12, 16]. Somit besteht Bedarf für eine Optimierung der VTE-Therapie bei Krebspatienten. Wünschenswert ist eine vereinfachte, möglichst ora-

le Applikationsart ohne die Probleme von VKA oder NMH, um die Therapietreue, Lebensqualität und Selbstständigkeit der Patienten zu verbessern und trotz malignomspezifischer Therapien eine angemessene Antikoagulation sicherzustellen. Diese sollte möglichst kurzfristig steuerbar sein und einen einfachen und sicheren Wechsel zwischen oraler und parenteraler Anwendung ermöglichen.

Daten zu NOAK in der Prophylaxe und Therapie bei CAT Nicht-Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien (NOAK) können eine interessante Alternative für die akute und langfristige Behandlung von CAT bieten [2]. Im Rahmen des breit angelegten internationalen CALLISTOForschungsprogramms sollen klinisch relevante Fragen zur Optimierung von Prophylaxe und Therapie von VTE mit dem Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung geklärt werden [17]. In der aktuell laufenden prospektiven, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CASSINI wird die Antikoagulation mit Rivaroxaban zur VTE-Primärprophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten untersucht, bei denen die Einleitung einer Chemotherapie geplant ist. Die rund 700 eingeschlossenen Patienten erhalten für 180 ± 3 Tage entweder Rivaroxaban oder Placebo.

Hauptendpunkte der Studie sind das Auftreten von tiefen Venenthrombosen (TVT), Lungenembolien (LE), VTEbedingten Todesfällen sowie schweren Blutungen [18]. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUMEINSTEIN ANTITHROMBOTICUM Subgruppenanalyse DVT/PE

108

Charité - Universitätsmedizin Berlin – CCM

Schwere Blutungen (Sicherheitspopulation)

Rezidivierende VTE (ITT-Population) Rivaroxaban

8

12,4

Enoxaparin/VKA

12

10,4

10 8 6 4 2 0

3,9 1,9 1,8

Kein Krebs

2,1 2,1

2,3

Krebs in der Bis 6 Mo. vor Im Verlauf der Vorgeschichte Studienbeginn Studie diagnostiziert diagnostiziert

Inzidenz pro Jahr (%)

Inzidenz pro Jahr (%)

14

7

Rivaroxaban

7,3

Enoxaparin/VKA

6 5

4,0

4

3,1

3 2 1 0

1,5

1,9

1,7 0,9

Kein Krebs

0,4 Krebs in der Bis 6 Mo. vor Im Verlauf der Vorgeschichte Studienbeginn Studie diagnostiziert diagnostiziert

Aktive Krebserkrankung

Aktive Krebserkrankung

(Bis 6 Mo. vor Studienbeginn oder im Verlauf der Studie diagnostiziert)

(Bis 6 Mo. vor Studienbeginn oder im Verlauf der Studie diagnostiziert)

Abbildung 1: Ergebnisse einer Subgruppenanalyse der Studien EINSTEIN DVT und EINSTEIN PE, in der die Effekte der Thromboembolieprophylaxe mit Rivaroxaban versus verglichen wurden [19].

VTE: venöse Thromboembolie, ITT:Enoxaparin/VKA intention-to-treat, VKA: Vitamin-K-Antagonist Prins et al. Lancet Haematol 2014;1(1):e37-e46

H. Riess

Gepoolte Daten zur CAT-Therapie mit Rivaroxaban liegen aus den randomisierten kontrollierten Studien EINSTEIN DVT und EINSTEIN PE vor.

Sie zeigen, dass VTE-Patienten mit aktiver Tumorerkrankung* unter Rivaroxaban 20 mg ein tendenziell niedrigeres VTE-Rezidivrisiko (HR: 0,67; 95%-KI: 0,35 – 1,30) sowie ein geringeres Risiko für schwere Blutungen (HR: 0,42; 95%-KI: 0,18 – 0,99, sekundärer Studienendpunkt**) gegenüber der Therapie mit VKA aufweisen (Abb. 1) [19].

Auch die Ergebnisse einer Reihe von nicht interventionellen Studien und Registerdatenanalysen zu Rivaroxaban bei VTE-Patienten mit Tumorerkrankung weisen auf ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil und die sichere Anwendung von Rivaroxaban auch unter Praxisbedingungen hin [20–23]. * Diagnose und/oder Therapie eines Malignoms innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn. ** Primärer Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinische Blutungen) nicht signifikant unterschiedlich zu VKA. Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

Aktuelle Daten liefert die prospektive, randomisierte, offene multizentrische Pilotstudie SELECT-D, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban erstmals im Vergleich zu Dalteparin bei Patienten (jeweils n = 203) mit aktiver Krebserkrankung und symptomatischer TVT und/oder LE untersucht wurden.

Primärer Endpunkt waren die VTERezidivraten nach 6 Monaten. Diese waren unter Rivaroxaban sehr niedrig (4 % vs. 11 % unter Dalteparin; 95%KI: 2 – 9 vs. 7 – 16, HR: 0,43; 95%-KI: 0,19 – 0,99) (Abb. 2a), bei vergleichbaren Raten schwerer Blutungen (6 % vs.

4 %, HR: 1,83, 95%-KI: 0,68 – 4,96) (Abb. 2b). Die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten lag in der Rivaroxaban-Gruppe bei 75 % (69 – 81 %) und in der Dalteparin-Gruppe bei 70 % (63 – 76 %). [24].

Die vorliegenden Studiendaten deuten darauf hin, dass Rivaroxaban bei Patienten mit tumorassoziierten Thrombosen vergleichbar wirksam und sicher sein kann wie Dalteparin.

Fazit für die Praxis Die Anwendung von Rivaroxaban kann erwogen werden zur Behandlung von VTE und zur verlängerten Erhaltungstherapie nach VTE bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung sowie zur VTE-Therapie bei Patienten mit Malignom in der Vorgeschichte [12]. Eine Behandlung mit Rivaroxaban sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung erwogen werden bei Patienten, die eine Chemo- und/oder Strahlentherapie erhalten (unter Berücksichtigung von Arzneimittelwechselwirkungen bzw. therapiebedingten Nebenwirkungen wie Mukositis und Erbrechen) sowie bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (z.B. vorübergehende Blutung oder bei gastrointestinalem Tumor).

Kontraindikationen für die Anwendung von Rivaroxaban sind laut Fachinformation Situationen mit signifikantem Risiko für schwere Blutungen. Dazu zählen gastrointestinale Ulzera, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, intrazerebrale Anomalien sowie kürzlich erfolgte zerebrale neurochirur© Verlag PERFUSION GmbH

bzw. gezielte Therapie

15 Sonstige

18

21

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, VTE: venöse Thromboembolie, LE: Lungenembolie

Young et al. ASH 2017; Poster PO625

H. Riess

109

FORUM ANTITHROMBOTICUM

SELECT-D (IIR) – Rezidiv-VTE

Charité - Universitätsmedizin Berlin – CCM

40 35

Rezidiv-VTE (%)

Rivaroxaban (n = 203)

Dalteparin (n = 203)

VTE-Rezidiv % (95% KI)

4 (2 – 9)

11 (7 – 16)

VTE-Rezidiv der unteren Extremitäten oder LE, % (95% KI)

3 (1 – 7)

9 (6 – 15)

Endpunkt nach 6 Monaten (%)

30 25

Dalteparin Rivaroxaban

20 15 10 5 0

0

1

2

3

4

5

6

Zeit ab Einschluss in die Studie (Monate)

SELECT-D (IIR) – Schwere Blutungen Anzahl Patienten

a)

Dalteparin

203

171

139

Rivaroxaban

203

174

149

115 134

Charité - Universitätsmedizin Berlin – CCM

VTE: venöse Thromboembolie, TVT: tiefe Venenthrombose, LE: Lungenembolie H. Riess

Young et al. ASH 2017; Poster PO625

Anzahl der Patienten (%)

20 15

Dalteparin Rivaroxaban

10 5 0

4

6 0,5

Schwere Blutungen

0,5

Tödliche Blutungen

b)

Abbildung 2: Ergebnisse derBlutungen SELECT-D-Studie, in der die Thromboembolieprophylaxe mit Ri• Die häufigsten schweren waren gastrointestinale Blutungen* varoxaban im Vergleich zu Dalteparin bei 406 Patienten mit aktiver Krebserkrankung untersucht wurde [24].in der Rivaroxaban- noch in der Dalteparin-Gruppe wurden Blutungen • Weder a) Auftreten vonNervensystem VTE-Rezidiven innerhalb von 6 Monaten. im zentralen beobachtet b) Inzidenz von schweren Blutungen im Verlauf von 6 Monaten. *Alle Blutungsereignisse wurden beurteilt. Klinisch signifikante, nicht-schwere Blutungen traten in der Rivaroxaban-Gruppe bei 12,3% im Vergleich zu 2,9% in der Dalteparin-Gruppe auf. Die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten lag in der Rivaroxaban-Gruppe bei 75% (69-81%) und in der Dalteparin-Gruppe bei 70% (63-76%).

gische Eingriffe oder intrakraniale Blu- sie gut steuerbar und erlauben einen Young et al. , J Clin Oncol 2018, 36, 1-7, Young et al., ASH 2017; Poster PO625 tungen [25]. einfachen Wechsel der Medikation.

Insgesamt bieten die derzeit bei CAT- Sie bedeuten somit einen Fortschritt in Patienten untersuchten NOAK gegen- der Behandlung und Vorbeugung von über NMH und VKA den Vorteil der VTE-Rezidiven bei Krebspatienten.

Prof. Dr. med. Hanno Riess, oralen Anwendung und eines geringeFazit: ein Schritt vorwärts!

Berlin ren Interaktionspotenzials.

Zudem sind H. Riess

Literatur 1 Riess H et al. World J Gastrointest Oncol 2016;8:258-270 2 Carrier M, Prandoni P. Expert Rev Hematol 2017;10:15-22 3 Riess H. Xarelto Kloster-Presseworkshop 2018 4 Khorana AA. Thromb Res 2010;125:490493 5 Prandoni P et al. Blood 2002;100:34843488 6 Louzada ML et al. Blood Coag Fibrin 2011;22:86-91 7 Lee AY et al. N Engl J Med 2003;349: 146-153 8 Lee AY et al. JAMA 2015;314:677-686 9 Khorana AA et al. Cancer 2013;119:648655 10 Pereira J, Phan T. Oncologist 2004;9:561570 11 Mandala M et al. Ann Oncol 2011;22: vi85-vi92 12 Kearon C et al. Chest 2016;149:315-352 13 Konstantinides S et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-3069 14 Lyman GH et al. J Clin Oncol 2013;17: 2189-2204 15 Lyman GH et al. J Clin Oncol 2015;33: 654-656 16 Khorana AA et al. Res Pract Thromb Haemost 2017;1:14-22 17 Bach M, Bauersachs R. Thromb Haemost 2016;116:S24-S32 18 Khorana et al. Thromb Haemost 2017; 117:2135-2145 19 Prins MH et al. The Lancet Haematology 2014;1:e37-e46 20 Ageno W et al. TH Open 2017;1:e33-e42 21 Mantha S et al. J Thromb Thrombolysis 2017;43:166-171 22 McBane RD et al. ACC 2016; Abstract 1243M-05 23 Khorana AA et al. ASH 2016; Abstract 1447 24 Young AM et al. J. Clin Oncol 2018;36: 2017-2023 25 Xarelto® Fachinformation; Stand: Oktober 2017

Charité - Universitätsmedizin Berlin – CCM

„Cancer-associated thromboembolism“ – ein Problem ! häufig, LQ und Prognose-verschlechternd, Bisherige Antikoagulation bei CAT unbefriedigend VKA: sehr hohe Rezidiv und Blutungsrate, oral, viele Interaktionsrisiken, ... schlecht steuerbar („on/off“, „Bridging“), Monitoring NMH: numerisch geringere Rezidiv- und vergleichbare Blutungsrate wie VKA, prolongiert, parenteral (s.c.), ...

Neue Antikoagulationsoption: Rivaroxaban und Edoxaban vergleichbar wirksam und vergleichbare Anzahl Perfusion 4/2018 schwerer 31. Jahrgang Blutungen wie NMH, oral, einfaches „switchen“, H. Riess

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Eine verbesserte medizinische Versorgung durch innovative Arzneimittel, z.B. mit dem nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAK) Apixaban, wirkt sich nicht nur für die betroffenen Patienten positiv aus. Sie kann die aktive Teilhabe am Leben, die Lebensqualität und die Produktivität dieser Patienten erhalten und so auch zu konkret messbaren gesellschaftlichen und ökonomischen Effekten führen. Dies zeigen die Ergebnisse der „Social Impact“-Studie des unabhängigen Wirtschaftsforschungsinstituts WifOR, deren Ziel es war, den Nutzen der Schlaganfallprophylaxe mit Apixaban bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) im Vergleich zur Warfarin-Behandlung gesamtgesellschaftlich zu quantifizieren. Dazu wurde der medizinische Nutzen der Medikamente mit deren volkswirtschaftlichen Wirkungen verknüpft und im Zeitverlauf modelliert [1].

Grundlage für die Erhebung des „ökonomischen Fußabdrucks“ von Apixaban waren die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ARISTOTLE [2]. Danach betrug die jährliche Ereignisrate unter Apixaban 1,27 % im Vergleich zu 1,60 % unter dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin. Damit war in ARISTOTLE das Risiko für Schlaganfälle oder systemische Embolien unter Apixaban vs. Warfarin um relativ 21 % geringer (Hazard Ratio [HR]: 0,79; p = 0,01 für Überlegenheit). Der Faktor-Xa-Hemmer war somit signifikant wirksamer als der VKA. Das NOAK reduzierte zudem signifikant die Gesamtmortalität um relativ 11 % (3,52 % vs.

3,94 % Ereignisrate/Jahr; HR: 0,89; p = 0,047). Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Apixaban zu weniger schweren Blutungen* (2,13 % vs. 3,09 % Ereignisrate/Jahr; Risikoreduktion um relativ 31 %; HR: 0,69; p < 0,001) [2]. * In der ARISTOTLE-Studie wurden schwere Blutungen entsprechend den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definiert.

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Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern:

„Social Impact“-Erhebung zeigt hohen gesundheitlichen und volkswirtschaftlichen Nutzen von Apixaban

Gesundheitlicher Nutzen: Apixaban kann bis 2030 im Vergleich zu Warfarin zusätzlich 52.185 schwere klinische Ereignisse verhindern

Möglicher volkswirtschaftlicher Nutzen durch mehr Lebenszeit und weniger Krankenhausaufenthalte

Auf Basis dieses nachgewiesenen positiven Nutzen-Risiko-Profils von Apixaban hat das WifOR-Institut seine „Social Impact“-Studie durchgeführt.

Anhand einer Modellrechnung wurde ermittelt, wie viele Schlaganfälle, systemische Embolien, schwere Blutungen oder Todesfälle in Deutschland im Zeitraum von 2017 bis zum Jahr 2030 durch eine Behandlung mit Apixaban gegenüber einer Warfarin-Therapie zusätzlich vermieden werden könnten.

Dabei wurden die Bevölkerungsdynamik und die erwartete Marktdurchdringung von Apixaban berücksichtigt**.

Die Berechnung des Gesundheits-Fußabdrucks von Apixaban ergab, dass bei Patienten mit nvVHF in Deutschland bis 2030 insgesamt zusätzlich 52.185 schwere klinische Ereignisse verhindert werden können, davon 15.383 nicht tödliche Schlaganfälle/systemische Embolien, 22.483 nicht tödliche schwere Blutungen und 14.319 Todesfälle [1].

Darauf aufbauend lässt sich der volkswirtschaftliche Fußabdruck von Apixaban berechnen. Danach können verhinderte Todesfälle zu gewonnener Lebenszeit und die Prävention von Schlaganfällen/systemischen Embolien oder schweren Blutungen zu weniger Einweisungen ins Akutkrankenhaus und in Rehabilitationseinrichtungen führen. Indem diese Zeitgewinne mit der dturchschnittlichen alters- und geschlechtsspezifischen Aktivität der Patientenpopulation verknüpft werden, sind die Aktivitätsgewinne durch die Apixaban-Behandlung quantifizierbar. Für den Berechnungszeitraum von 2017 bis 2030 würden die vermiedenen Todesfälle bei der Anwendung von Apixaban gegenüber Warfarin zu 109.887 gewonnenen Lebensjahren führen [1]. Dies entspricht 94,11 Mio. aktiv genutzter Stunden, die aufgrund des hohen Durchschnittsalters der Patientenpopulation fast vollständig (98,4 %) für haushaltsproduktive*** und ehrenamtliche Arbeit aufgewendet werden.

** B ei der Berechnung wurde von der Voraussetzung ausgegangen, dass die Zahl der mit Apixaban behandelten Patienten im Untersuchungszeitraum von 314.638 im Jahr 2017 auf 780.583 im Jahr 2030 zunimmt.

Diese Annahme begründet das WifOR-Institut mit dem demografischen Wandel und der damit verbundenen steigenden nvVHFInzidenz. In die Erhebung ist ebenfalls der voraussichtlich zunehmende Gebrauch von NOAK bzw. von Apixaban eingeflossen.

*** Dazu gehören z.B. Instandhaltung der Wohnung, Textilpflege, Zubereitung von Mahlzeiten, Gartenarbeit, Pflanzen- und Tierpflege, Bauen und Handwerk, Haus­ halts­­organisation, Einkauf, informelle Hilfe. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Zusätzliche Einkommensteuer­ein­ nahmen und Sozialversicherungs­ beiträge in Millionenhöhe Mit der gewonnenen Zeit sind darüber hinaus volkswirtschaftliche Effekte verbunden: Die 94,11 Mio. gewonnenen Stunden können bis ins Jahr 2030 Bruttowertschöpfungseffekte in Höhe von 5,47 Mrd. Euro erzeugen [1]. Eine möglicherweise verlängerte Erwerbstätigkeit kann über die enthaltenen Bruttolöhne zu zusätzlichen Einkommensteuereinnahmen in Höhe von 185,4 Mio. Euro und zu Sozialversicherungsbeiträgen in Höhe von 513,7 Mio. Euro führen [1].

Einsparungen durch vermiedene Krankenhaus- und RehaAufenthalte Volkswirtschaftliche Effekte könnten sich zudem durch den Wegfall von insgesamt 466.249 Tagen für Hospitalisierung und Rehabilitation ergeben, die in der Folge eines Schlaganfalls oder einer schweren Blutung anfallen.

Bis zum Jahr 2030 entsprechen die vermiedenen Behandlungsaufenthalte nach Schlaganfall 713.495 Stunden und nach schweren Blutungen 385.095 Stunden [1]. Diese aktiv gewonnenen Stunden könnten von Patienten mit nvVHF wiederum für unbezahlte Arbeit oder Erwerbstätigkeit eingesetzt werden, woraus sich ein Bruttowertschöpfungseffekt von 22,36 Mio. Euro für die deutsche Volkswirtschaft errechnen lässt [1].

Fabian Sandner, Nürnberg

MITTEILUNGEN Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern:

Apixaban-Standard­ dosierung nur in wenigen Ausnahmen anpassen

Das nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulans Apixaban (Eliquis®) ist seit 2012 zugelassen für die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und mindestens einem weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall. Die empfohlene orale Dosis von Apixaban beträgt 5 mg 2 × täglich (morgens und abends je 5 mg), die unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser eingenommen werden kann. In dieser Dosierung ist Apixaban auch bei Patienten in besonderen Situationen wirksam und verträglich, wie z.B. bei einer leicht eingeschränkten Nierenfunktion.

Nur in 2 speziellen Situationen ist eine Dosisreduktion auf 2,5 mg 2 × täglich indiziert (Abb. 1): 1. Sie wird für Patienten empfohlen, die mindestens 2 von 3 Kriterien

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der sog. ABC-Regel erfüllen, die sich an Alter, Körpergewicht und Serumkreatinin orientiert (Age, Body Weight, Creatinin): • Alter ≥80 Jahre • Körpergewicht ≤60 kg • Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 μmol/l) 2. Lediglich bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) ist eine Dosisreduktion von Apixaban 2,5 mg 2 × täglich als alleiniges Kriterium indiziert. Ab einem Wert <15 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten wird das NOAC aufgrund fehlender klinischer Erfahrungen nicht empfohlen.

Für alle anderen Patienten mit nvVHF gilt die Standarddosierung von 5 mg 2 × täglich.

Grundlage für diese Empfehlung sind die Daten der zulassungsrelevanten Studie ARISTOTLE und Subgruppenanalysen, deren Ergebnisse durch Daten aus dem deutschen Versorgungsalltag ergänzt werden. Sie zeigen, dass ein breites Patientenspektrum von Apixaban und seinem guten NutzenRisiko-Profil profitieren kann.

B. S.

Literatur 1 Ostwald DA et al. Der „Social Impact“ von Eliquis® in der Schlaganfallprophylaxe. Fallstudie zu gesundheitlichen, sozioökonomischen und institutionellen Wirkungsmechanismen der Schlaganfallprophylaxe – Ergebnisse des sozioökonomischen Fußabdrucks. WifOR 2018 2 Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992 Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

Abbildung 1: Dosierungsempfehlung zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patienten mit einem oder mehreren Risikofaktoren. * VHF = nicht valvuläres Vorhofflimmern. 1 Quelle: Fachinformationen Eliquis® 5 mg; 2,5 mg; aktueller Stand. © Verlag PERFUSION GmbH

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MITTEILUNGEN PCI: Verbesserung der antithrombozytären Therapie mit Cangrelor

Patienten, die sich einer PCI unterziehen, benötigen eine effektive Antiplättchentherapie zum Schutz vor peri- und postinterventionellen atherothrombotischen Ereignissen. Standardmäßig erhalten die Patienten daher eine duale Plättchenhemmung mit ASS und einem P2Y12-Inhibitor. Diese oral applizierbaren Substanzen haben allerdings den Nachteil, dass ihre Wirkung erst verzögert einsetzt, sodass vor allem bei akuten Interventionen eine schnelle und effektive antithrombozytären Therapie nicht gewährleistet ist. Eine innovative Alternative ist der intravenös applizierbare, gut steuerbare P2Y12Antagonisten Cangrelor (Kengrexal®).

Er ermöglicht eine reversible Plättchenhemmung bereits 2 Minuten nach Bolusgabe, gefolgt von einer Infusion.

Der Wirkstoff zeichnet sich durch eine nahezu vollständige Thrombozytenaggregationshemmung und eine kurze Halbwertszeit aus. Bereits 60 Minuten nach Infusionsende ist die normale Plättchenfunktion wieder hergestellt.

Dies ermöglicht schneller einen eventuell notwendigen Eingriff wie z.B. eine Bypass-Operation.

Cangrelor – in vielen Fällen die beste Option In einer kürzlich erschienenen Publikation diskutieren die Autoren Droppa und Geisler, bei welchen Indikationen Cangrelor die antithrombozytäre Therapie verbessern kann. Dazu analysierten sie die Daten aus groß angelegten randomisierten Studien mit über 24.000 Patienten, pharmakologische Daten und Anwendungserfahrungen.

Die Ergebnisse zeigen, dass Cangrelor bei Patienten mit stabilen koronaren Herzerkrankungen, die in der Regel mit Clopidogrel behandelt werden, die Plättchenhemmung optimieren kann.

Die schnelle und effektive antithromPerfusion 4/2018

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Cangrelor Cangrelor (Kengrexal®), in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) verabreicht, ist indiziert für die Senkung von thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen und vor Einleitung der PCI keine oralen P2Y12-Hemmer erhielten und bei denen eine orale Therapie mit P2Y12-Hemmern nicht möglich oder wünschenswert ist.

Die empfohlene Dosis Kengrexal® bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, beträgt 30 µg/kg in Form einer intravenösen Bolusinjektion, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von 4 µg/kg/min. Die Bolusinjektion sowie die Infusion sind vor der Intervention einzuleiten und mindestens 2 Stunden oder für die Zeitdauer der Intervention fortzusetzen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

bozytäre Wirkung von Cangrelor ist insbesondere bei Interventionen mit hohem Risiko, wie z.B. bei Mehrgefäß-PCIs sinnvoll, da hierbei aufgrund möglicher periinterventioneller Ischämien ein besonders hohes Mortalitätsrisiko besteht.

Auch das sehr hohe Risiko für Atherothrombosen bei akutem Koronarsyndrom erfordert eine schnelle und effektive Antiplättchentherapie. Diese können laut den Autoren orale P2Y12Hemmer wie Clopidogrel, Ticagrelor und Prasugrel nicht gewährleisten, da ihre Wirkung frühestens nach 30 Minuten eintritt. Cangrelor wirkt hingegen bereits 2 Minuten nach der intravenösen Applikation und hemmt die Plättchenfunktion effektiver als orale P2Y12-Inhibitoren. Dank seiner kurzen Halbwertszeit ist Cangrelor insbesondere für Patienten mit hohem Blutungsrisiko und hoher Thrombuslast geeignet. Auch bei Schockpatienten, deren Blutungsrisiko sich nur schwer einschätzen lässt, ist die die gut steuerbare P2Y12-Inhibtion mit Cangrelor der Gabe von irreversiblen oralen P2Y12Antagonisten deutlich überlegen.

Die Autoren ziehen aus ihrer Analyse den Schluss, dass alle in den Studien mit Cangrelor behandelten Subgruppen letztlich von dieser Therapie profitieren können.

B. S. Quelle: Droppa M, Geisler T. What is the role of cangrelor in patients undergoing PCI? Curr Vasc Pharmacol 2018;16:484-489. doi: 10.21 74/1570161116666180117105834

3 Monate bei 40°C – NovoEight® mit verbesserter Temperaturstabilität Eine regelmäßige und zuverlässige Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors ist für Menschen mit Hämophilie essenziell, um Blutungen und Spätschäden vor allem an Gelenken zu vermeiden. Für Faktorpräparate gelten bezüglich der Lagerungstemperatur und -dauer besondere Vorschriften, die den Alltag von Patienten deutlich erschweren können. NovoEight® (Turoctocog alfa), der rekombinante Faktor VIII (rFVIII) zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Hämophilie A, konnte bislang schon für 9 Monate bis zu 30°C gelagert werden.

Jetzt ermöglicht eine Zulassungserweiterung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) eine Lagerung bis zu 3 Monate bei maximal 40°C. Für die Patienten bedeutet dies eine weitere Verbesserung ihrer Hämophiliebehandlung und einen Gewinn an Lebensqualität. Letztlich profitieren sowohl Arzt als auch Patient von einem verbesserten Nutzen und einer verbesserten Compliance, da mit der höheren Temperaturstabilität eher gewährleistet ist, dass die Patienten ihre Faktorpräparate auch unterwegs und auf Reisen zuverlässig und regelmäßig applizieren und ggf. weniger Präparate durch Fehllagerung verworfen werden müssen.

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INTERVIEW

Die Herzinsuffizienz ist ein Krankheitsbild, dessen Prävalenz mit steigendem Alter sehr stark zunimmt. Im Gegensatz zu jüngeren leiden ältere Patienten jedoch häufig unter weiteren Erkrankungen – dies gilt es insbesondere bei der medikamentösen Behandlung zu berücksichtigen. In der überarbeiteten Nationalen Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz werden neueste wissenschaftliche Erkenntnisse dazu berücksichtigt und Geriatern wertvolle Informationen zum Versorgungsalltag an die Hand gegeben. Aufgrund neuer medizinischer Erkenntnisse war eine Überarbeitung der ursprünglichen Fassung aus 2009 notwendig geworden. Über die Neuerungen der Leitlinie sprachen wir mit Professor Roland Hardt, Leiter der Arbeitsgruppe Kardiologie der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie (DGG) und Leiter der Abteilung Geriatrie im Zentrum für Allgemeinmedizin und Geriatrie der Universitätsmedizin in Mainz. Hardt hat die Interessen der Geriater bei der Leitlinienüberarbeitung eingebracht.

Herr Professor Hardt, was stand im Fokus der Leitlinien-Überarbeitung?

Prof. Hardt: Vor allem die medikamentöse Therapie, denn in diesem Bereich hat sich seit 2009 am meisten getan. Aber auch bei den Versorgungsformen hat sich vieles verändert. Wir haben konkret untersucht: Wie sollen Patienten mit Herzinsuffizienz im Zusammenspiel von Haus- und Fachärzten, auch in Krankenhäusern, optimal behandelt werden? Welche Untersuchungen sollen in jedem Fall durchgeführt werden? Und wir haben die medikamentösen Therapieempfehlungen in der neuen Leitlinie an internationale Standards angepasst.

Welche Punkte haben sich konkret geändert?

Prof. Hardt: Im Wesentlichen ist im Vergleich zu 2009 mit Neprisylin eine neue Substanz hinzugekommen. Diese Substanz hat sich in einer im Jahr 2015 veröffentlichten Studie als vorteilhaft bei der Herzinsuffizienz-Therapie hePerfusion 4/2018

31. Jahrgang

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Leitlinie Herzinsuffizienz überarbeitet: „Wesentlich bessere Orientierung für Geriater“

rauskristallisiert. Das haben wir entsprechend der Europäischen Leitlinie nun auch in der nationalen Leitlinie umgesetzt.

Welche neuen Erkenntnisse gibt es bezüglich des Morbiditätsrisikos bei älteren Patienten?

Prof. Hardt: Bei älteren Patienten muss berücksichtigt werden, welche Krankheiten neben der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen und behandelt werden. Das Thema heißt hier Polypharmazie. Es muss kritisch geprüft werden, wie diese Medikamente interagieren und welche Medikamente wirklich unbedingt nötig sind. Gegebenenfalls muss auch eine Hierarchisierung vorgenommen werden. Hierbei sind Medikamente zur Behandlung der Herzinsuffizienz in der Regel sowohl zur Prognoseverbesserung als auch zur Erhaltung der Lebensqualität unerlässlich. Medikamente zur Behandlung von Befindlichkeitsstörungen sind demgegenüber eher verzichtbar. Vorsicht ist bei der Schmerztherapie geboten. Der Einsatz von nicht steroidalen Antirheumatika ist wegen teilweise gefährlicher Wechselwirkungen mit der Herzinsuffizienztherapie besonders kritisch zu sehen.

Erhoffen Sie sich in naher Zukunft weitere neue Erkenntnisse?

Prof. Hardt: Wir hoffen, dass es bei der sogenannten diastolischen Herzinsuffizienz, die bei älteren Menschen sehr häufig auftritt, mit der eben erwähnten neuen Substanz zu einer besseren Therapiewirkung kommt. Gerade läuft die Studie „Paragon HF Trial“ dazu, Ergebnisse erwarten wir aber erst in 2019. Sollte es hier neue Erkenntnis-

se geben, könnten diese natürlich auch wieder in einer Überarbeitung der Leitlinie münden.

Warum ist die neue Versorgungs-Leit­ linie für Geriater so wichtig?

Prof. Hardt: Bei unserer Leitlinie handelt es sich um eine nationale Versorgungs-Leitlinie. Diese erhebt weniger einen wissenschaftlichen Anspruch, sondern empfiehlt, wie neueste wissenschaftliche Erkenntnisse in der konkreten Versorgung unter realistischen Bedingungen umgesetzt werden können.

Die überarbeitete Versorgungs-Leitlinie ist für die Geriater vor allem leicht handhabbar und bietet eine bessere Orientierung. Sie enthält zum Beispiel viele Tabellen, die einen schnellen Überblick über die Empfehlungen geben. Außerdem hat sie einen großen erklärenden Teil, in dem der Entstehungsprozess beleuchtet und Literatur zitiert wird. Man kann sich also auf die Schnelle informieren, aber auch in die inhaltliche Tiefe gehen.

Wer war alles an der Überarbeitung der neuen Leitlinie beteiligt und wie lange ging der Prozess?

Prof. Hardt: An der Überarbeitung waren Vertreter aller Fachgesellschaften beteiligt, die sich mit Herzinsuffizienz beschäftigen: Kardiologen, Internisten, Nephrologen, Herzchirurgen und wir von der DGG stellvertretend für die Geriater. Der Prozess dauerte mehrere Monate und erforderte eine intensive Zusammenarbeit, die sowohl via Telefon, Internet und bei einem Kickoff-Meeting gut funktionierte.

Link: https://www.awmf.org/leitlinien/ detail/ll/nvl-006.html © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Die neue ESC/ESH-Leitlinie 2018 hat eine wichtige Botschaft für die Hypertonietherapie nochmals ganz deutlich hervorgehoben: Die Medikation sollte bei den meisten Patienten mit einer Zweifach-Fixkombination beginnen, um den Blutdruck effektiv zu kontrollieren. Hypertonie-Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes, Adipositas und koronarer Herzkrankheit brauchen dazu meist eine Dreifach-Kombination.

Die neue Dreifachkombination Viacorind® aus 7 mg Perindopril, 5 mg Amlodipin und 2,5 mg Indapamid erfüllt die Anforderungen an die antihypertensive Therapie solcher Patienten besonders gut: Sie bietet eine starke und 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung und ein günstiges Stoffwechselprofil.

Ein Plus an Blutdrucksenkung Alle 3 Wirkstoffe in Viacorind® zeigen eine starke und über 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung [1, 2]. Deshalb verwundert es auch nicht, dass vorbehandelte Hypertoniepatienten, die auf eine Therapie mit Perindopril/Amlodipin plus Indapamid umgestellt wurden, eine deutliche zusätzliche Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks erfuhren.

Erste und einzige Dreifachkombination mit Indapamid für Hochdruckpatienten mit Komorbiditäten Am stärksten ausgeprägt war dieser Effekt bei systolischen Ausgangswerten <180 mmHg mit einer Abnahme des systolischen Blutdrucks um 45 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 21 mmHg. Aber auch Patienten mit Ausgangswerten zwischen 140 und 159 mmHg profitierten deutlich: Der systolische Blutdruck sank bei ihnen um 19 mmHg und der diastolische um 10 mmHg (Abb. 1) [3].

Indapamid – ein besonderes Diuretikum Viacorind® ist die erste und einzige Dreifachkombination, die als diuretische Komponente Indapamid enthält. Diese Substanz besitzt klare Vorteile gegenüber Hydrochlorothiazid: Wie eine Metaanalyse zeigt, senkt Indapamid im Gegensatz zu HCT den Blutdruck anhaltend über 24 Stunden [4]. Auch in der Stärke

des antihypertensiven Effekts übertrifft Indapamid das Thiaziddiuretikum laut dieser Metaanalyse signifikant. Schließlich besitzt Indapamid im Gegensatz zu Hydrochlorothiazid auch ein vorteilhaftes metabolisches Profil: Der HbA1c-Wert von Diabetes-Patienten, die mit Indapamid behandelt wurden, nahm innerhalb eines Jahres um 0,46 ab, während er unter Hydrochlorothiazid um 0,3 stieg (Abb. 2) [5, 6]. Auch andere Parameter wie Nüchternblutzucker, Harnsäure, LDL-Cholesterin und Triglyzeride gingen unter einer Therapie mit Perindopril und Indapamid sogar leicht zurück bei stabiler Elektrolytsituation [7, 8].

Leitliniengerechte Therapie mit Viacorind® Mit seiner derart starken Wirkung eignet sich Viacorind® in Übereinstim-

Abbildung 1: In der PAINT-Studie senkte die Dreifachkombination Viacorind® in allen Hypertonie-Schweregraden den Blutdruck signifikant [3].

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Abbildung 2: Das in der Dreifachkombination Viacorind® enthaltene Diuretikum Indapamid zeigt ein besseres Profil im Lipid- und Glukosestoffwechsel als Hydrochlorothiazid (HCT) [5–8].

mung mit der aktualisierten ESC/ESHLeitlinie [9] als ein Mittel der Wahl für Patienten mit Komorbiditäten, deren Blutdruck möglichst effektiv normalisiert werden muss und bei denen dies mit einer Zweifachkombination nicht gelingt. Leitliniengemäß sollte eine Zweifachkombination aus einem ACE-Hemmer (oder Sartan) und einem Kalziumkanalblocker oder einem Diuretikum – bevorzugt eine fixe Kombination – bei den allermeisten Patienten am Anfang stehen. Zweiter Schritt ist die Kombination von Vertretern aller 3 genannten Substanzklassen, ebenfalls bevorzugt als Fixkombination. Die meisten Patienten mit Komorbiditäten

werden diesen Schritt zur Dreifachkombination brauchen, damit der Blutdruck gut eingestellt ist.

Dokumentierte Mortalitätssenkung Eine starke Blutdrucksenkung ist für Patienten mit Komorbiditäten besonders wichtig, weil ihr hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse rasch und effektiv gesenkt werden muss. Doch ein solcher Effekt muss für die eingesetzten Substanzen auch gut belegt sein.

Perindopril und Indapamid haben in der ADVANCE-Studie [10] bei Patienten

Wirkmechanismen der Einzelsubstanzen in Viacorind® Perindopril ist ein ACE-Hemmer mit folgenden Besonderheiten: 24-Stunden-Wirksamkeit bedingt durch die lange Halbwertszeit von >18 Stunden und hohe Lipophilie, dadurch hohe Gewebegängigkeit mit geringem Nebenwirkungspotenzial.

Amlodipin ist ein langwirksamer Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Die Substanz blockiert L-Typ-­Kalziumkanäle in glatten Gefäßmuskelzellen und führt damit zu einer Vasodilatation mit Blutdruckabfall.

Indapamid ist ein direkt gefäßaktives Thiazidanalogon. Seine Hauptwirkung beruht auf der effektiven Senkung des Gefäßwiderstands. Dies kommt zustande über eine Verminderung des Ca2+-Einstroms in die glatte Gefäßmuskulatur sowie die Verminderung der Empfindlichkeit auf Angiotensin II und Noradrenalin. Hinzu kommt ein unterstützender saluretischer Effekt (ca. 5 % der blutdrucksenkenden Wirkung = subklinische Diurese). Die Wirkdauer beträgt 24 Stunden. Außerdem ist die Wirkung von Indapamid stoffwechselneutral bezüglich der Glukose- und Lipidwerte.

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mit Diabetes das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse signifikant gesenkt.

Eine Subanalyse der ADVANCE-­ Studie [11] hat die Ergebnisse einige Jahre später aufgeschlüsselt danach, ob die Patienten neben Perindopril/Indapamid auch einen Kalziumkanalblocker bekommen haben oder nicht. Der größte Unterschied in der Gesamtmortalität zur Placebogruppe von relativ –28 % zeigte sich tatsächlich bei den Patienten, deren Therapieregime alle 3 Substanzen – Perindopril, Amlodipin und Indapamid enthielt.

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Flack JM et al. Vase Health Risk Manag 2011;7:777-787 2 Lacourcire Y et al. Am J Hypertens 1995; 8:1154-1159 3 Pall D et al. Clin Drug Investig 2014; 34:701-708 4 Roush GC et al. Hypertension 2015; 65:1041-1046 5 Bakris G et al. Diabetes Care 2006; 29:2592-2597 6 Füsgen I et al. Eur J Ger 2001 7 Arosioni E et al. J Hypertens 1998; 16:1677-1684 8 Akram J et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:2929-2936 9 ESC/ESH-Leitlinie 2018; ESC-Kongress München, 25.–29. August 2018 10 Patel A et al. Lancet 2007;370:829-840 11 Chalmers J et al. Hypertension 2014; 63:259-264 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM LIPIDSENKER

PCSK9-Inhibition mit Alirocumab: Real-World-Daten bestätigten Wirksamkeit und Verträglichkeit im Behandlungsalltag

Alirocumab (Praluent®) bewährte sich in der Praxis. Dies zeigen die Daten der in Deutschland durchgeführten offenen, prospektiven, nicht interventionellen Studie PEARL [1], die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alirocumab im Behandlungsalltag untersuchte. Die starke und nachhaltige Senkung des LDL-Cholesterins (LDLC) mit Alirocumab kann dazu beitragen, eine große Versorgungslücke bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten zu verringern. Dies hat eine hohe klinische Relevanz, denn atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit unverändert die Todesursache Nummer eins [2, 3].

Handlungsbedarf bei hohen LDL-C-Werten trotz lipidsenkender Therapie Die aktuellen Daten aus EUROASPIRE V haben bestätigt, dass der LDL-CSpiegel bei mehr als 80 % aller Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko nicht ausreichend kontrolliert ist [4]. Dabei ist die Bedeutung des LDL-C als Risikofaktor für ASCVD heute eindeutig belegt [5]. In der Routineversorgung hat es sich jedoch in den vergangenen Jahren als schwierig erwiesen, das LDL-C ausreichend zu senken und den für Hochrisikopatienten empfohlenen Zielwert <70 mg/dl (<1,8 mmo/l) trotz maximal tolerierter lipidsenkender Therapie (Statine mit oder ohne Ezetimib) zu erreichen [7].

Diese Hochrisikopatienten, können einen hohen Nutzen aus der zusätzlichen Gabe von Alirocumab ziehen.

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Dabei ist in der Praxis für Patienten mit hohem und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko keine individuelle Risikoberechnung mittels Scores erforderlich, da diese Patienten bereits durch ihre Grunderkrankungen wie klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen (KHK, pAVK, Schlaganfall), Diabetes mellitus, familiäre Hypercholesterinämie (FH) und chronische Niereninsuffizienz definiert sind [6]. Wie weit der LDL-C-Wert bei diesen Patienten gesenkt werden sollte, hängt von ihrem kardiovaskulären Gesamtrisiko ab. Insbesondere Patienten mit vorangegangenem akutem Koronarsyndrom (ACS) sind hochgradig gefährdet, ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden.

Alirocumab überzeugt in der täglichen Praxis Wie die Daten der bei 619 Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführten PEARL-Studie zeigen, wird Alirocumab im Behandlungsalltag hauptsächlich bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und kompletter bzw. partieller Statinintoleranz eingesetzt [1]. Die Ergebnisse bestätigten die aus dem Phase-III-Studienprogramm ODYSSEY bekannte Effektivität des PCSK9-Inhibitors (vgl.

Insert auf S. 117). Trotz des sehr hohen mittleren LDL-C-Ausgangswerts von 180,5 mg/dl (4,7 mmol/l) erreichten nach 24 Wochen 48,6 % (n = 297) der Patienten, je nach individuellem

Alirocumab Alirocumab (Praluent®) hemmt die Bindung von PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) an den LDL-Rezeptor und erhöht damit die Anzahl der verfügbaren LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Dadurch wird der LDL-C-Spiegel im Blut gesenkt. In der EU ist Alirocumab zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie begleitend zu einer Diät zugelassen: a) in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal tolerierten Statintherapie die LDL-Czielwerte nicht erreichen oder b) als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei einer Statinunverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind [7].

Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Alirocumab muss durch Fachärzte erfolgen (Fachärzte für Innere Medizin und Kardiologie, Innere Medizin und Nephrologie, Innere Medizin und Endokrinologie sowie Diabetologie, Innere Medizin und Angiologie oder an Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen tätige Fachärzte).

Folgeverordnungen können durch hausärztlich tätige Ärzte vorgenommen werden [8].

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Prospektive nicht-interventionelle Studie zur Erfassung der WirksAmkeit und VeRträgLichkeit des PCSK9-Inhibitors Praluent® In Deutschland durchgeführte, offene, prospektive, multizentrische, nicht-interventionelle Studie (NIS) Untersuchung von Wirksamkeit und Verträglichkeit des PCSK9-Inhibitors Alirocumab bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Behandlungsalltag FORUM LIPIDSENKER

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ODYSSEY OUTCOMES Patientencharakteristika PEARL (N = 612)2

5

200 180

4,5

160

4

140

3,5

-48,6% ∆W24

120

3 2,5

100 80

2

60

1,5

40

1

20

0,5

0

0

2

4

511

515

ITT-Analyse n=

594

12

24

0

Mittlerer LDL-Wert (SE) (mnol/l)

Mittlerer LDL-Wert (SE) (mg/dl)

Die Studie untersuchte den Effekt von Alirocumab auf das Auftreten von MACE (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, KHK180,5 ± 60,7 mg/dl 62 Jahre bedingter Tod, instabile stationär behandelte Angina pectoris) bei 18.924 Patienten, die 1 – 12 Monate (Median 2,6 Monate) vor (4,7 ± 1,6 mmol/l) mittlerer mittleres Alter Studieneinschluss ein ACS hatten und bereits eine maximal tolerierte Statindosis erhielten. Alle Patienten bekamen randomisiert LDL-Ausgangswert Alirocumab (n = 9.462) oder Placebo (n = 9.462) und wurden im Durchschnitt (Median) 2,8 Jahre behandelt; einige Patienten sogar 45,3 bis zu 5 Jahre. Etwa 90 % der % Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. totale Statinintoleranz Als wichtigste Ergebnisse sind hervorzuheben: 27,60,78 – 0,93; % • Beim primären Endpunkt reduzierte Alirocumab das Gesamtrisiko für MACE um 15 % (HR: 0,85; 95%-KI: Diabetes mellitusp = 0,0003).

• Alirocumab ist assoziiert 90,2 mit % einem geringeren Risiko für die Gesamtsterblichkeit (Tod jedweder Ursache) (HR: 0,85; 95%-KI: kardiovaskuläre Erkrankung 0,73 – 0,98; nominaler p-Wert = 0,026). Außerdem war die Rate an KHK-bedingten Todesfällen numerisch geringer (HR 0,92; 95%KI: 0,76 – 1,11; p = 0,38).

• In einer präpezifizierten ein% ausgeprägterer 69,1Analyse % zeigte sich bei Patienten mit LDL-C-Spiegeln ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) 50,8 heterozygoteEffekt von Alirocumab mit einer Reduktion der MACE um 24 % (HR: 0,76; 95%-KI: 0,65 – 0,87). Eine Post-hoc-Analyse dieser Gruppe erBluthochdruck familiäre Hypercholesterinämie gab ein um 29 % geringeres Risiko für Tod jedweder Ursache (HR: 0,71; 95%-KI: 0,56 – 0,90).

Die Ergebnisse der Studie wurden am 10. März 2018 im Rahmen einer Late-Breaker-Session bei der Wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC.18) in Orlando, Florida, USA, präsentiert.

Die Ergebnisse1

Wochen 534

506

ITT = Intention-to-treat

Abbildung 1: Ergebnis der PEARL-Studie: Das LDL-C wurde durch die Therapie mit Alirocumab (Praluent®) nach 24 Wochen im Mittel um 48,6 % gesenkt, trotz des sehr hohen Ausgangs-LDL-C [1].

1

2

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SADE.ALI.18.08.2336 (08/18)

Vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit wie in klinischen Studien kardiovaskulärem Risiko, ihren LDL- cumab, insbesondere wenn man den 3 http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_14_deathHD.pdf C-Zielwert ≤70 mg/dl bzw. 100 mg/dl Anteil Mittlere LDL-Senkung: -48,6hohen % nach 24 statinintoleranter Wochen, trotzPatiendes sehr hohen Ausgangs-LDL-C 4 De Backer G et al. EAS 2018, Lissabon, (≤1,81 mmol/l bzw. 2,59 mmol/l) (Abb. ten betrachtet.

Portugal, Mai 2018, Late Breaking CliniInitiale Wirkstärke: % der Patienten erhielten 75 mg Alirocumab, 24,5 % 150 mg Brigitte Söllner, 1). 43,6 % der Patienten hatten72,9 durchcal Trial: EUROASPIRE V Alirocumab; jeweils zweiwöchentlich (fehlende Daten bei 2,6 %5 der Patienten) Ference BA et al. JACC 2015;65:1552-1561 Erlangen gängig Alirocumab 75 mg einmal alle 6 Catapano AL et al. Eur Heart J 2016;37: 2 Wochen erhalten, ohne die Notwen- Literatur 2999-3058 digkeit einer Dosissteigerung [1].

7 Fachinformation Praluent®; Stand: No1 Parhofer KG et al. Internist 2018;59 Außerdem bestätigen die Daten aus vember 2017 (S1):65, PS144 demKGBehandlungsalltag erneutPEARL die ge2 http://www.who.int/cardiovascular_diseaParhofer et al., Die nicht-interventionelle Studie zur Verwendung von Alirocumab im klinischen Alltag in Deutschland.

Internist 2018;59(S1):65, PS144.

8 https://www.g-ba.de/informationen/beHollstein T. et al. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies (pcsk9-i) Treatment of Cardiovascular High Risk Patients in Clinical Practice - New Data Regarding ses/en/cvd_atlas_01_types_pdf nerell gute Verträglichkeit von Aliroschluesse/2676/ Safety and Effectivity. Circulation 2017;136:A16464.

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FORUM DIABETICUM

Sanofi präsentierte im Rahmen der 54. wissenschaftlichen Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Berlin 2 Studien unterschiedlichen Formates – eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), die BRIGHT-Studie [1], und eine Real-World-Evidence(RWE)-Studie, die LIGHTNING PM-Studie [2]. Beide Untersuchungen zeigten unter Anwendung verschiedener Methoden vergleichbare oder bessere Ergebnisse für Insulin glargin 300 E/ml (Toujeo®) als für Insulin degludec 100 E/ml.

Ergebnisse der BRIGHT-Studie Die randomisierte kontrollierte Studie verglich über 24 Wochen Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin 300 E/ml mit der von Insulin degludec.

In der Studie wurden 929 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes entweder auf einmal täglich Insulin glargin 300 E/ml oder Insulin degludec 100 E/ml randomisiert. Die insulinnaiven Patienten hatten vor der Randomisierung mit Tabletten (orale Antidiabetika, OAD) mit oder ohne Glukagon-like-Peptide(GLP-1)-Rezeptoragonisten keine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle erreicht [1].

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte von Baseline bis Woche 24 eine Reduktion des HbA1cLevels, die unter Insulin glargin 300 E/ ml und Insulin degludec vergleichbar war (bei einer Nicht-Unterlegenheitsspanne von 0,3 % und einem Unterschied zwischen den Behandlungen von –0,05 % [95%-KI: –0,15 bis 0,05 %]; p < 0,0001). Über die Studiendauer von 24 Wochen waren zu jeder Tageszeit die Inzidenz und die Ereignisraten an bestätigten leichten und schweren Hypoglykämien (≤70 mg/dl [3,9 mmol/l] und ≤54 mg/ dl [3 mmol/l]) zwischen Insulin glargin 300 E/ml und Insulin degludec 100 E/ml vergleichbar. Während der Titrationsphase (Wochen 0 – 12) waren die Raten an bestätigten hypoglykämischen Ereignissen unter Insulin Perfusion 4/2018

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Beginn einer Insulin-Therapie bei Typ-2-Diabetes:

Studien zeigen vergleichbares oder geringeres Hypoglykämierisiko unter Insulin glargin 300 E/ml versus Insulin degludec 100 E/ml

glargin 300 E/ml um 23 % (≤70 mg/dl [3,9 mmol/l]) bzw. um 43 % (≤54 mg/ dl [3 mmol/l]) geringer. Die Inzidenz bestätigter niedriger Blutzuckerspiegel war in dieser Phase um 26 % (≤70 mg/ dl [3,9 mmol/l]) bzw. 37 % geringer (≤54 mg/dl [3 mmol/l]). In der Erhaltungsphase (Wochen 13 – 24) waren die Inzidenz an Hypoglykämien und die Ereignisraten vergleichbar [3].

Ergebnisse der LIGHTNING PMStudie LIGHTNING PM [2] ist eine große retrospektive vergleichende RWE-Studie, die elektronische Krankenakten von 112.626 erwachsenen Patienten in den USA evaluierte, die mit langwirksamen Insulinen behandelt wurden.

Mithilfe von Vorhersagemodellen und unter Hinzunahme lernender Systeme wurde die initiale Patientenpopulation in individuelle Behandlungsgruppen aufgeteilt. Dieser Prozess überwachte mehr als 160 patientenbezogene Faktoren, die für jede Patientengruppe validiert wurden.

Bei insulinnaiven Patienten (n = 70.625 Behandlungen pro Insulin) prognostizierten die Daten eine um 25 % reduzierte Rate an schweren Hypoglykämien unter Insulin glargin 300 E/ml im Vergleich zu Insulin degludec (7,4 vs.

9,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Die Raten an schweren Hypoglykämien unter Insulin glargin 300 E/ml waren um 48 % bzw. 50 % geringer als bei Patienten, die ihre Behandlung mit Insulin glargin 100 E/ml bzw. Insulin de-

temir begannen (7,4 vs. 14,1 bzw. 14,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) [2].

Für Patienten, die ihre BasalinsulinBehandlung umstellten (n = 42.001 Behandlungen pro Insulin), prognostizierte die Analyse eine vergleichbare Rate unter Insulin glargin 300 E/ml und Insulin degludec sowie Verminderungen um 21 % bzw. 29 % im Vergleich zu Insulin glargin 100 E/ml und Insulin detemir (21 vs. 26,5 bzw. 29,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Cheng A et al. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulinnaïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs: the BRIGHT randomized study. Presentation 80, 54. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD), 3. Oktober 2018, Berlin 2 Berria R et al. Similar or lower severe hypoglycemia rates with Gla-300 vs Gla100, IDet and IDeg in 112,626 people with type 2 diabetes: predictive modelling using real-world data: Lightning. Poster 899, 54. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD), 4. Oktober 2018, Berlin 3 Bolli GB et al. Lower hypoglycemia rates with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs insulin degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve adults with T2DM on oral antihyperglycemic therapy ± GLP-1 RA: the BRIGHT randomized study. Presentation 896, 54. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD), 3. Oktober 2018, Berlin © Verlag PERFUSION GmbH

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MITTEILUNGEN Insulin degludec kehrt auf den deutschen Markt zurück Novo Nordisk wird Insulin degludec (Tresiba®) noch in diesem Jahr auf den deutschen Markt zurückbringen. Damit reagiert Novo Nordisk auf die anhaltend hohe Nachfrage seitens der Patienten und ihrer behandelnden Ärzte in Deutschland.

Insulin degludec ist ein lang wirksames Basalinsulin, das zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 ab dem Alter von 1 Jahr zugelassen ist. Es wird 1 × täglich angewendet und verfügt über eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkung, die über 42 Stunden hinaus im therapeutischen Dosierungsbereich liegt.

Novo Nordisk hatte den Vertrieb von Insulin degludec Anfang 2016 in Deutschland eingestellt. Ursächlich für diese Entscheidung war das Ergebnis des durchlaufenen AMNOG-Prozesses zu dem Diabetesmedikament, der mit einer Entscheidung der Schiedsstelle abgeschlossen worden war. Begünstigt wird die Rückkehr von Insulin degludec nun durch neuere Studiendaten, insbesondere aus der DEVOTE-Studie, die seit der Vertriebseinstellung in Deutschland veröffentlicht wurden und den klinischen Nutzen des Basalinsulins zusätzlich unterstreichen. In der kardiovaskulären Endpunktstudie DEVOTE mit 7.637 Teilnehmern führte Insulin degludec zu einer 40%-igen Reduktion der Rate schwerer Hypo­ glykämien im Vergleich zu Insulin glargin 100 E/ml bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem hohen kardiovaskulären Risiko bei vergleichbarer glykämischer Einstellung.

Anhaltende Nachfrage, neue Nutzenbewertung Anknüpfend an diese neuen Studien­ ergebnisse hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) im Februar 2018 zu einer erneuten Nutzenbewertung von Insulin degludec aufgerufen. Novo Perfusion 4/2018

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Nordisk wird dem G-BA das hierfür notwendige Dossier bis Ende des Jahres vorlegen und zeitgleich den Vertrieb des Basalinsulins in Deutschland wieder aufnehmen.

F. S.

de Einschränkung (37 %). Dabei wünschen sich diese Patienten, gerade im Alltag flexibel zu sein (61 %), eine einfach durchzuführende Injektion (45 %) und eine geringere Menge an Insulin, das sie spritzen müssen (39 %).

Hochkonzentriert – hochzufrieden?

Patientenumfrage zur Insulintherapie:

Mit hochkonzentriertem Mahlzeiteninsulin flexibel im Alltag Was erwarten Patienten von ihrem Mahlzeiteninsulin? Und welche Vorteile ergeben sich durch eine Umstellung auf hochkonzentrierte Insulinanaloga? Im Auftrag der Berlin-Chemie AG wurden 1040 Patienten befragt*, inwieweit sich eine Insulintherapie auf ihren Alltag auswirkt. Das Ergebnis: Über die Hälfte der Befragten fühlen sich durch eine Insulintherapie im alltäglichen Leben eingeschränkt, 61 % wünschen sich von ihrer Therapie Flexibilität im Alltag.

Patienten, die auf ein hochkonzentriertes Mahlzeiteninsulin wie Liprolog® 200 Einheiten pro ml Insulin lispro umgestellt wurden, sehen laut Umfrage vor allem 2 Vorteile: Das Insulin im Insulinpen reicht länger und die Dosis muss nicht mehr aufgeteilt und an 2 Stellen gespritzt werden.

Häufig genannte Einschränkungen Verschiedene Faktoren führen bei den befragten Patienten unter Insulintherapie dazu, sich in ihrem Alltag eingeschränkt zu fühlen: Sie benötigen z.B. für eine Reise große Mengen an Insulin und Diabetesutensilien (49 %), haben Angst vor Gewebeverhärtungen an den Spritzstellen (41 %) oder sehen in den häufigen Injektionen eine entscheiden* Fragebogen-gestützte Umfrage, durchgeführt vom Diabetes Journal, Kirchheim-Verlag, Zeitraum: Mai bis Juni 2017, data on file

35,8 Einheiten Mahlzeiteninsulin – diese Insulinmenge benötigen die befragten Patienten im Schnitt pro Tag. Darunter spritzen 68 % Analoginsulin mit 100 Einheiten pro ml, lediglich 5 % der Befragten wurden auf hochkonzentriertes Analoginsulin ein- bzw. umgestellt. Dabei zeigen die Erfahrungen von bereits umgestellten Patienten: Hochkonzentriertes Insulin wie Liprolog® 200 bietet viele Vorteile. Neben der längeren Reichweite des Pens (47 %) und dem reduzierten Dosissplitting (23 %) bestätigten die Patienten, dass durch die Umstellung seltener Rezepte für Insulin abgeholt werden müssen (22 %) und die Injektion weniger zu spüren ist (19 %).

Doppelte Konzentration, halbes Volumen Bereits ab einer benötigten Tagesmenge von 20 Einheiten Mahlzeiteninsulin kann die Insulintherapie auf ein hochkonzentriertes Mahlzeitenanaloginsulin wie Liprolog® 200 umgestellt werden. Das hochkonzentrierte, schnell- und kurzwirksame Insulinanalogon Liprolog® 200 Einheiten/ml KwikPen bietet Patienten die doppelte Konzentration an Insulin lispro im Vergleich zu herkömmlichen 100 Einheiten pro Milliliter. Der Patient injiziert sich somit die gleiche Insulindosis, allerdings im halben Volumen. Bei hohen Insulindosen kann so mit Liprolog® 200 E/ml das unter Insulinen mit 100 E/ml häufig erforderliche Dosissplitting entfallen. Bis zu 60 Einheiten Insulin lispro können pro Injektion verabreicht werden.

S. M. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Enorme psychische Belastungssituationen steigern das Herzinfarktrisiko nicht nur bei Patienten mit bereits bestehender koronarer Herzerkrankung, sondern auch bei Patienten ohne nachgewiesene Vorerkrankung an den Herzkranzgefäßen. Das Spektrum solcher extremen Stresssituationen kann von einem Trauerfall in der Familie bis hin zum Mobbing am Arbeitsplatz reichen.

Auffallend ist, dass der stressbedingte Herzinfarkt vor allem von einer emotionalen Belastung ausgelöst wird, die durch zwischenmenschliche Probleme entstanden ist.

Psychische Faktoren triggern Alarmreaktion im Körper Emotional aufwühlende Ereignisse führen zu einer Alarmreaktion des Körpers: Die Stresshormone und das sympathische Nervensystem werden aktiviert.

Die Herzleistung steigt, der Herzmuskel benötigt mehr Sauerstoff, der Herzschlag wird beschleunigt. Herzmuskel und Gefäße werden stark belastet, denn die Gefäße verengen sich als Reaktion auf die Stresssituation, woraus eine kritische Blutdrucksteigerung resultiert.

Leukozyten werden aktiviert und es kommt zu einer vermehrten Verklebung von Thrombozyten. All diese Faktoren zusammen und viele andere zelluläre Phänomene erklären, warum es bei Stress leichter zu einem Herzinfarkt kommen kann. Besonders häufig davon betroffen sind Patienten, die schon eine koronare Herzkrankheit haben, aber es kann auch Menschen treffen, bei denen keine nennenswerte Erkrankung an den Herzgefäßen vorliegt.

Herzinfarktart nach Stressreaktion identifizieren Ein Herzinfarkt kann viele Ursachen haben. Der klassische Herzinfarkt entsteht durch eine vorbestehende Erkrankung der Herzkranzgefäße und einen Verschluss eines Herzkranzgefäßes durch eine Gerinnselbildung an Perfusion 4/2018

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Herzinfarkt: Emotionaler Stress als Auslöser unterschätzt

einer arterioskleotischen Ablagerung (Typ-1-Herzinfarkt). Bei 20 – 30 % aller Herzinfarkte finden sich aber keine Herzkranzgefäßverschlüsse. Hier entsteht eine kritische Sauerstoffschuld des Herzmuskels durch eine für den Sauerstoffbedarf nicht ausreichende Durchblutung. Bei diesem Typ2-Herzinfarkt sind die Angina-pectoris-Beschwerden und viele klinische Befunde identisch mit denen bei einem klassischen Typ-1-Herzinfarkt.

Rätsel geben die Patienten auf, deren Herzkranzgefäße trotz Herzinfarkt keinerlei kritische Engstellen aufweisen.

Als Auslöser für den Infarkt wird eine Verkrampfung der Gefäße diskutiert.

Dieses Phänomen wird als MINOCA bezeichnet. Eine herzinfarktähnliche akute Erkrankung ist das Broken Heart Syndrom. Es findet sich bei ca. 2 – 3 % aller Patienten mit Verdacht auf Herzinfarkt und ist nicht weniger lebensbedrohlich als ein Herzinfarkt. Diese Erkrankung, die besonders häufig bei Frauen in der Postmenopause zu beobachten ist, wird auch Tako-Tsubo-Syndrom oder Stress-Kardiomyopathie genannt. Als Ursache finden sich häufig extreme emotionale Belastungen, aber auch lebensbedrohende Situationen.

Handlungsempfehlungen zum Stressabbau müssen individuell zugeschnitten sein Während sich die akute Behandlung stressbedingter Herzinfarkte nicht von der bei typischen Herzinfarkten unterscheidet, sollten Fachärzte die auslösenden psychosomatischen Faktoren insbesondere bei der Nachsorge der Betroffenen nicht außer Acht lassen, damit sie entsprechende Maßnahmen zur

Stressreduktion vornehmen können.

Welche das sind, hängt von den individuellen Bedürfnissen des Einzelnen ab: Die einen bauen Stress ab, indem sie sich körperlich betätigen, während andere Patienten eher Ruhe benötigen.

Besonders beliebt sind derzeit Tai Chi, Chi Gong oder achtsamkeitsbasierte Verfahren als Entspannungstechniken.

Vielen hilft aber auch einfach das Lesen eines guten Buches.

Stressbedingter Herzinfarkt mit mehr Komplikationen verbunden Auch weniger existenzieller Stress kann das Herzinfarktrisiko erhöhen. So konnten Kardiologen aus München zeigen, dass während der WM-Spiele der deutschen Fußballmannschaft die Herzinfarktrate signifikant anstieg. Während die Sterblichkeitsrate bei den unterschiedlichen Herzinfarkttypen im Wesentlichen vergleichbar ist, zeigen Registerdaten nach Situationen mit hoher Stressbelastung, wie z.B. nach Erdbeben, dass die durch Stress getriggerten Herzinfarkte mit mehr Komplikationen und größeren Herzinfarkten einhergehen. Unklar ist bis dato allerdings, ob Herzinfarkte abhängig von der spezifischen Auslösesituation unterschiedliche Sterblichkeitsraten haben.

Generell gilt, dass eine gesunde Lebensweise äußerst wichtig für die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse ist. Dazu gehört auch ein möglichst bewusster Umgang mit Stresssituationen.

Denn Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind immer noch die Todesursache Nummer eins in Europa.

Elisabeth Wilhelmi, München Quelle: Pressetext DGK 09/2018 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Ein vergleichsweise einfacher Eingriff zum Verschluss des offenen Foramen ovale (PFO) kann das Risiko für einen Schlaganfall deutlich verringern, wenn zuvor eine sorgfältige Diagnostik keine Hinweise auf andere Schlaganfallursachen erbrachte. Das ist die wichtigste Aussage der vor Kurzem veröffentlichten gemeinsamen S2e-Leitlinie „Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK). „Wir wussten zwar, dass viele Patienten im Alter von unter 60 Jahren mit diesem Kurzschluss zwischen rechtem und linkem Herzvorhof besonders gefährdet sind, wenn sie einen Schlaganfall erlitten hatten“, sagt Hans-Christoph Diener, Seniorprofessor an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen, der als Erstautor für die DGN an der neuen Leitlinie mitgewirkt hat. „Der Nachweis, dass der interventionelle Verschluss des PFO sekundäre Ereignisse bei gefährdeten Personen verhindern kann, ist jedoch erst in den vergangenen beiden Jahren gelungen.“ Eine interdisziplinäre Autorengruppe überprüfte nun die Datenlage und fixierte sie in der Leitlinie: „Diese Leitlinie formuliert nach Jahren der Unsicherheit für Neurologen und Kardiologen klare Behandlungsempfehlungen bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall“, erläutert DGK-Erstautor Professor Stephan Baldus, Direktor der Klinik für Kardiologie am Herzzentrum der Uniklinik zu Köln.

Offenes Foramen ovale – ursächlich für 20 Prozent aller Schlaganfälle Die bisherige PFO-Leitlinie der DGN zur Sekundärprävention des Schlaganfalls wurde im Jahr 2012 veröffentlicht.

Die aktuellen Studien zum interventionellen Verschluss eines offenen Foramen ovale waren noch nicht enthalten.

Die neue Leitlinie schließt diese Lücke und wendet sich nicht nur an NeuroloPerfusion 4/2018

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Ende des Patts: Kardiologen und Neurologen empfehlen Schirmchen zum Schutz vor Schlaganfall – in speziellen Fällen

gen, sondern auch an Kardiologen, die PFO-Patienten betreuen, die im Alter zwischen 16 und 60 Jahren einen kryptogenen Schlaganfall erlitten haben.

Denn bei 25 % aller Menschen schließt sich das Foramen ovale nachgeburtlich nicht vollständig, gleichzeitig verursacht der Schlaganfall eine hohe Morbidität. Die Empfehlungen haben eine große praktische Relevanz.

Ein PFO zählt bei jüngeren Menschen ohne sonstige Ursachen zu den Risikofaktoren für einen Schlaganfall.

Diese Insulte, denen per Definition keine eindeutige sonstige Ursache zugewiesen werden kann, machen etwa 20 % aller Schlaganfälle aus. Standardbehandlung für Patienten nach einem kryptogenen Schlaganfall ist die Gabe gerinnungshemmender Medikamente, wodurch die Rate erneuter Ereignisse gesenkt werden kann.

Medikamente oder Intervention?

Lange Zeit ein klares „Jein“ In Studien wurde mehrfach versucht, im Rahmen einer Intervention mit einem von der Leiste vorgeschobenen Katheter den Durchgang zwischen den beiden Herzvorhöfen mittels eines schirmchenförmigen Verschlusses („Okkluder“) zu versiegeln. Drei ältere Studien (CLOSURE I, PC-Studie, RESPECT) hatten jedoch keinen klaren Vorteil dieser Methode zur Schlaganfallvorbeugung gezeigt. Vier weitere Studien leiteten dann die Wende ein: REDUCE, CLOSE, RESPECT extended follow up und zuletzt die DEFEN-

SE-PFO-Studie haben gezeigt, dass der Verschluss des PFO die Rate von erneuten Schlaganfällen signifikant senken kann. Die Mehrzahl der Rezidive bestand aus leichten, nicht behindernden Schlaganfällen. Bei der Intervention kann Vorhofflimmern auftreten, das in den meisten Fällen jedoch wieder spontan sistierte.

Die Evidenz aus diesen Studien wird in der neuen Leitlinie ausführlich diskutiert und bewertet. „Bemerkenswert ist, dass sie die zweithöchste Qualitätsstufe (S2e) einer Leitlinie erreicht und in sehr kurzer Zeit von den Beteiligten ehrenamtlich erstellt wurde. Auf eine externe Finanzierung konnten wir deshalb verzichten“, so Baldus.

Fünf Empfehlungen Die Auswertung von 22 Publikationen und ein mehrstufiges Konsensusverfahren durch das 13-köpfige Redaktionskomitee führten schließlich zu 5 Empfehlungen, von denen 4 einstimmig verabschiedet wurden und eine mit lediglich einer Enthaltung. Die wohl wichtigste Empfehlung hat den Empfehlungsgrad A und die Evidenzebene I. Sie lautet: „Bei Patienten zwischen 16 und 60 Jahren mit einem (nach neurologischer und kardiologischer Abklärung) kryptogenen ischämischen Schlaganfall und offenem Foramen ovale mit moderatem oder ausgeprägtem Rechts-Links-Shunt soll ein interventioneller PFO-Verschluss durchgeführt werden.“ Dafür sprachen sich 10 Experten aus. Drei Experten befür© Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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worteten eine abgeschwächte Version dieser Empfehlung, wonach solch ein Eingriff „erwogen“ werden soll.

Zu den peri- und postoperativen Risiken gehören Vorhofflimmern, Perikardtamponaden sowie Lungenembolien, jedoch treten diese so selten auf, dass sie der Implantation eines Okkluders nicht im Weg stehen sollten, heißt es in einer weiteren Empfehlung. Zudem haben die Experten sich mit der idealen Bauart des Okkluders beschäftigt. Sie kommen zu dem Ergebnis, dass sogenannte Disc-Okkluder zu bevorzugen sind. Und sie geben Rat zur Medikation nach dem Eingriff sowie bei Patienten, die die Operation ablehnen.

Leitlinie entbindet nicht von akribischer Ursachensuche „Es ist ein Fortschritt, dass der Nutzen eines PFO-Verschlusses bei jüngeren Patienten mit einem ansonsten ursächlich ungeklärten Schlaganfall jetzt besser belegt ist“, sagt Professor Armin Grau von der Deutschen SchlaganfallGesellschaft (DSG). „Wichtig ist es aber, dass immer eine ausführliche Suche nach anderen Ursachen erfolgt und ein erfahrener Neurologe die Indikation prüft. Denn längst nicht jeder jüngere Schlaganfallpatient mit einem PFO benötigt einen Verschluss des Foramen ovale“, so der Direktor der Neurologischen Klinik am Klinikum der Stadt Ludwigshafen. „Vieles hängt auch davon ab, dass Neurologen und Kardiologen in dieser Indikation gut zusammenarbeiten“, betont Diener. „Wenn wir alles richtig machen und die richtigen Patienten auswählen, kann der PFO-Verschluss das Risiko für einen erneuten Schlaganfall um 75 % senken.“ Gemeinsame Pressemitteilung der DGN, DSG und DGK Quelle: Diener H-C, Grau A, Baldus S et al.

Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale, S2e-Leitlinie, 2018. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Im Internet: www.dgn.org/leitlinien Perfusion 4/2018

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Nach GB-A-Beschluss:

Weiterhin Verordnungs­ sicherheit für Repatha® gewährleistet

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat den Beschluss zur Nutzenbewertung von Repatha® (Evolocumab) nach §35a SGB V veröffentlicht. Die Bewertung des Zusatznutzens erfolgte auf Basis der Repatha® OutcomeStudie (FOURIER), einer der größten jemals durchgeführten kardiologischen Studien bei 27.564 Patienten mit klinisch patientenrelevanten Endpunkten. Dazu zählten u.a. die allgemein als Standard akzeptierten Endpunkte Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod und koronare Revaskularisierung.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Evolocumab zur optimierten lipidsenkenden Therapie zu einer starken und nachhaltigen LDL-C-Senkung um im Median 59 % über die durchschnittliche Gesamtstudiendauer von 2,2 Jahren führte. Zudem konnte eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 20 % im sekundären kombinierten

Endpunkt, zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, festgestellt werden (p < 0,001). Im primären kombinierten Endpunkt, zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder koronare Revaskularisierung, wurde eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 15 % festgestellt (p < 0,001). Bei den mit Evolocumab behandelten Patienten sank zudem das Risiko für Herzinfarkte um 27 % (nominales Signifikanzniveau von p < 0,001), für Schlaganfälle um 21 % (nominales Signifikanzniveau p=0,01) und für eine koronare Revaskularisierung um 22 % (nominales Signifikanzniveau p < 0,001).

Laut Beschluss des G-BA wurde auf Basis der vorgelegten Daten der Repatha® Outcome-Studie (FOURIER) kein Zusatznutzen für Evolocumab ausgesprochen – trotz positiver und statistisch signifikanter Effekte. Angesichts der Robustheit und Tiefe der Evidenz kann Amgen diesen Beschluss nicht nachvollziehen: „Wir bedauern sehr, dass der G-BA die patientenrelevanten Vorteile von Evolocumab im Rahmen

Evolocumab Evolocumab (Repatha®) ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt. Zugelassen ist Repatha® für Erwachsene mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer diätetischen Therapie. Lässt sich bei diesen Patienten der LDL-Cholesterin-Zielwert mit der maximal tolerierbaren Statindosis nicht erreichen, wird Repatha® in Kombination mit einem Statin (ggf. plus weiterer lipidsenkender Therapien) angewendet. Liegt bei den Patienten eine Statinintoleranz vor oder sind Statine kontraindiziert, kann Repatha® allein oder in Kombination mit anderen Lipidsenkern eingesetzt werden. Zudem umfasst die Zulassung die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie, einer sehr seltenen und schweren Stoffwechselstörung. Repatha® wird bei diesen Patienten in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angewendet.

Seit Mai 2018 ist Repatha® auch bei Erwachsenen mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit) zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren zugelassen. Für Patienten mit Hypercholesterinämie in der Sekundärprävention ist das eine wichtige Therapieoption, um das Risiko weiterer Herzinfarkte oder Schlaganfälle zu senken.

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MITTEILUNGEN

der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt hat“, so Dr. Roman Stampfli, Geschäftsführer der Amgen GmbH. Der G-BA stellt allerdings auch explizit fest, dass die beschlossene Regelung zur Verordnungseinschränkung in der Fassung vom 20. April 2017 weiterhin Gültigkeit hat. Somit bleibt Repatha® für kardiovaskuläre Hochrisiko-Patienten in der Sekundärprävention verordnungs- und erstattungsfähig. Dies gilt sowohl für Erst- als auch für Weiterverordnungen. Die Kriterien für eine Verordnung im Rahmen der Verordnungseinschränkung sind unverändert und haben demgemäß in ihrer veröffentlichten Form Bestand.

E. W.

Valsartan-Produkte von Novartis nicht vom Rückruf betroffen Eine am 4. Juli 2018 herausgegebene Pressemeldung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informierte über einen chargenbezogenen Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel, deren Wirkstoff vom chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde.

Wie die Novartis Pharma GmbH mitteilte, sind die von ihr produzierten valsartanhaltigen Produkte von diesem Rückruf nicht betroffen. Sie erfüllen alle Qualitätskriterien und sind nicht von der gemeldeten Verunreinigung betroffen.

Für die folgenden Produkte wird der Wirkstoff Valsartan in konzerneigener Produktion in Irland und der Schweiz hergestellt: • Entresto® • Exforge® • Exforge HCT® • Diovan® • Codiovan® • Dafiro® • Dafiro HCT® • Provas® • Provas® Comp S. M. Perfusion 4/2018

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Multiple Sklerose: Selektive ImmunRekonstitution durch Cladribin-Tabletten Multiple Sklerose(MS)-Therapien können in zwei Hauptkategorien unterschieden werden: Erhaltungs- und Immun-Rekonstitutions-Therapien.

Bei Letzteren differenziert man zwischen selektiven und nicht selektiven Therapien. Cladribin-Tabletten (Mavenclad®) gelten als selektive ImmunRekonstitutions(SIR)-Therapie und sind seit September 2017 auf dem deutschen Markt erhältlich. Die neue orale Kurzzeittherapie kann zu nachhaltigen qualitativen Veränderungen des Immunsystems führen und das erworbene Immunsystem selektiv beeinflussen.

Denn sowohl T- als auch B-Zellen, die maßgeblich an der Pathogenese der MS beteiligt sind, werden vorübergehend reduziert. Anschließend erholt sich die Lymphozytenpopulation wieder, ihre Zusammensetzung jedoch scheint nach neuesten Daten nachhaltig verändert zu sein (Rekonstitution). Durch dieses Targeting bleibt das angeborene Immunsystem erhalten.

Günstiges Sicherheitsprofil Die SIR-Therapie mit Cladribin-Tabletten zeichnet sich zudem durch ein günstiges Sicherheitsprofil aus. Eine aktuelle Gesamtbetrachtung aller Zulassungsstudien zeigt, dass in der Verum-Gruppe keine höhere Malignitätsrate auftrat als in der Placebo-Gruppe.

Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung gab es keinen Anhaltspunkt für ein vermehrtes Auftreten von Malignomen, die normalerweise typisch für Immunsuppression sind. Auch nach einem Beobachtungszeitraum von mehr als 8 Jahren zeigte sich, dass sich die Inzidenz von malignen Erkrankungen bei den mit Cladribin-Tabletten behandelten Patienten nicht erhöht hatte.

E. W.

Selam & Marhaba: TheraKey® jetzt auch auf Arabisch und Türkisch! „Nehmen Sie Ihre Tabletten regelmäßig ein?“ … „Anlamιyorum“ [Ich verstehe nicht] – sprachliche Barrieren können die ärztliche Betreuung von Patienten erheblich einschränken. Um Patienten aus dem arabischen und türkischen Sprachraum besser über Erkrankungen wie Diabetes und Fettstoffwechselstörung aufklären zu können, hat die Berlin-Chemie AG ihr TheraKey®Portfolio weiter ausgebaut: Ab sofort stehen Ärzten und Patienten die Thera Key® Onlineportale „Typ-2-Diabetes ohne Insulin“ sowie „Fettstoffwechselstörung“ auch in türkischer und arabischer Sprache zur Verfügung.

Somit erhalten auch Patienten anderer Kulturkreise Zugang zu den qualitativ hochwertigen Informationen des TheraKey® Onlineportals. Das Portal ist Teil des Kommunikationskonzeptes TheraKey®, das der umfassenden Patientenaufklärung dient und dabei hilft, die Arzt-Patienten-Kommunikation zu verbessern.

Informationen rund um die Uhr Für die Indikation Diabetes stehen 3 TheraKey® Onlineportale zur Verfügung: Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes mit sowie ohne Insulin. Das Portal bietet rund um die Uhr aktuelle, qualitätsgesicherte Informationen, die für Patienten verständlich aufbereitet wurden und produktneutral sind. Das Onlineportal wird in Zusammenarbeit mit zahlreichen Wissenschaftlern, Diabetespraxen und verschiedenen Partnern wie dem Forschungsinstitut der Diabetes-Akademie Bad Mergentheim (FIDAM) und dem Fraunhofer-Institut für Digitale Medientechnologie (IDMT) weiterentwickelt und kann DiabetesSchulungen sinnvoll unterstützen.

Weitere Informationen zu TheraKey® finden Sie unter www.therakey.info.

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Neue Verpackung unterstützt langfristige Therapietreue

CardioSecur Active ist ein 15-Kanal-EKG, das genügend Daten für eine vollständige Diagnose des Herzens erzeugt.

Apple EKG screent – CardioSecur EKG diagnostiziert Apple hat kürzlich seine 1-KanalEKG-App vorgestellt, die es Privatpersonen ermöglicht, ihr Herz auf mögliche Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern (VHF) zu überprüfen.

Die 1-Kanal-EKG-Technologie ist eine gute Screening-Methode, um auf Probleme mit dem Herzrhythmus hinzuweisen; sie erzeugt jedoch nicht genügend Daten für eine vollständige Diagnose des Herzens.

Ein ergänzendes, aber fundierteres mobiles EKG-System, das diese Lücke schließt, ist CardioSecur, ein einzigartiges App-basiertes 15-Kanal-EKG. Ein direktes Feedback in der App – ob medizinische Hilfe benötigt wird oder nicht – bietet dem Nutzer jederzeit und überall zusätzliche Klarheit und Sicherheit.

CardioSecur benötigt für die Überprüfung der Herzaktivität nur 30 Sekunden. Das gesamte System besteht aus einem 50 Gramm leichten Kabel mit 4 Elektroden, der kostenlosen Cardio Secur Active App und dem Smartphone oder Tablet des Nutzers. Das Kabel erkennt schlüssig nicht nur alle Arten Perfusion 4/2018

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von Arrhythmien (inklusive Vorhofflimmern), sondern auch kritische lebensbedrohliche Durchblutungsstörungen wie Herzinfarkte.

F. S.

Vereinfachung der NOAK-Therapie mit Edoxaban macht die Therapie noch sicherer Seit dem 1. September 2018 ist Edoxaban (Lixiana®) als erster und einziger Faktor-Xa-Inhibitor für alle gesetzlich versicherten Patienten der Barmer und GWQ (Gesellschaft für Wirtschaftlichkeit und Qualität bei Krankenkassen; alle Betriebskrankenkassen) von der Zuzahlung befreit. Insgesamt profitieren über 300.000 Patienten von den verbesserten Konditionen.

Gerade für ältere, multimorbide Patienten sind Zuzahlungen oft eine Belastung und gefährden daher die Therapieadhärenz und damit den Behandlungserfolg. Durch die Zuzahlungsbefreiung wird die Schlaganfallprophylaxe mit Edoxaban für viele Patienten im Alltag einfacher und damit noch sicherer.

Darüber hinaus ist Edoxaban nun in einer neuen patientenfreundlicheren Verpackung verfügbar. Die Edoxaban-Packung wird jetzt von oben geöffnet und ermöglicht damit ein einfaches Handling vor allem für Patienten, die in ihrer Feinmotorik eingeschränkt sind.

Die Deckelinnenseite enthält eine Erinnerung für den Einnahmezeitpunkt – dies hat einen positiven Einfluss auf die Adhärenz und könnte vor allem für vergessliche Patienten hilfreich sein.

Außerdem sind die einzelnen Blister mit den Wochentagen beschriftet.

Wenn der letzte Blister entnommen wird, erinnert ein Hinweis auf dem Packungs-Boden daran, dass ein neues Rezept benötigt wird und fördert somit den regelmäßigen Kontakt mit dem behandelnden Arzt.

Schließlich ist auf der Verpackung ein QR-Code aufgedruckt, über den der Patient direkt zur online bereitgestellten Packungsbeilage gelangen kann.

Neben der einmal täglichen Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten, die von vielen Patienten gegenüber der zweimal täglichen Gabe bevorzugt wird, führen diese Neuerungen zu einer weiteren Vereinfachung der EdoxabanTherapie und tragen damit zu einer höheren Therapietreue der Patienten bei, sodass sie von einem maximalen Behandlungserfolg profitieren können.

Sekung des Apothekenverkaufspreises Seit dem 1. August 2018 gilt für Edoxaban ein neuer Apothekenverkaufspreis von 2,57 Euro pro Tablette. „Wir freuen uns sehr, dass der GKV-Spitzenverband das exzellente klinische Profil von Edoxaban anerkannt hat.

Durch unseren Herstellerrabatt an die Krankenkassen leisten wir einen wertvollen Beitrag zur Finanzierung des Gesundheitssystems in Deutschland“, unterstreicht Oliver Appelhans, Managing Director DACH, Daiichi Sankyo Deutschland.

E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE Diabetisches Makulaödem: Therapie mit Ranibizumab mindestens 12 Monate beibehalten Ranibizumab (Lucentis®) bewirkt bei Patienten mit diabetischem Makula­ ödem (DMÖ) deutliche und anhaltende Verbesserungen der Sehschärfe. Ein Visusgewinn zeigt sich zwar im Mittel nach nur einer Injektion, im Durchschnitt jedoch erreichen die Patienten den maximalen Visusgewinn erst nach 12 Monaten. Deshalb sollte die Behandlung nicht voreilig beendet werden, wie PD Dr. Klaus Dieter Lemmen, Düsseldorf, anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Ophthalmologie (DOG) in Bonn betonte.

Solange nach Therapiebeginn mit Ranibizumab bei einem DMÖ-Patienten noch Anzeichen von Krankheitsaktivität erkennbar sind und/oder der maximale Visusgewinn nicht erreicht wurde, sind Patienten mit monatlichen Injektionen zu behandeln. Anschließend sollte der behandelnde Arzt die Kontroll- und Behandlungsintervalle auf Basis der Krankheitsaktivität festlegen. Eine Möglichkeit einer solchen bedarfsorientierten Therapie ist das Pro-Re-Nata(PRN)-Schema, bei dem Patienten zunächst bis zur Stabilisierung monatlich behandelt werden und danach bei bestehender monatlicher Kontrolle im Fall erneuter Krankheitsaktivität jedes Mal weitere Injektionen erhalten.

Flexible Behandlungsintervalle statt PRN-Schema Nach den Ergebnissen der in Deutschland durchgeführten DIVERSE-Studie, die das PRN-Schema mit einem vom Arzt frei gewählten Therapieschema verglich, können Ärzte bei flexiblen Kontrollintervallen offensichtlich auch sehr gut selbst einschätzen, wie oft sie DMÖ-Patienten nach Beginn einer RaPerfusion 4/2018

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Ranibizumab Ranibizumab (Lucentis®) ist ein humanisiertes monoklonales Antikörperfragment, das alle biologisch aktiven Formen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A) hemmt. Erhöhte Konzentrationen von VEGF-A treten bei neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD) und bei weiteren Augenerkrankungen wie dem diabetischen Makulaödem (DMÖ) und dem retinalen Venenverschluss (RVV) auf. Lucentis® wurde speziell für das Auge entwickelt, um die systemische Exposition zu minimieren. Lucentis® ist als Injektionslösung und Fertigspritze erhältlich; es ist zugelassen bei Erwachsenen zur Behandlung der nAMD sowie bei einer Visusbeeinträchtigung infolge einer chorioidalen Neovaskularisation (CNV), eines DMÖ sowie eines Makulaödems infolge eines RVV.

nibizumab-Therapie einbestellen müssen und wann eine Injektion erfolgen sollte.

Wie die Daten der Studie DIVERSE zeigen, könnten ähnliche Visusergebnisse erzielt werden, wenn dem Arzt die freie Entscheidung darüber gelassen wird, wie oft er einen DMÖ-Patienten einbestellt und wann er ihn mit Ranibizumab behandelt. In der auf Nicht-Unterlegenheit ausgerichteten, 12-monatigen, randomisierten Phase-IV-Studie DIVERSE waren 30 deutsche Zentren mit 135 Patienten eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1 : 1 entweder Ranibizumab 0,5 mg nach dem PRN-Schema oder nach Ermessen des Arztes. Die Behandlung nach Ermessen des Arztes bedeutete konkret: Nach initialer monatlicher Behandlung bis zum bestmöglichen Visus und keiner weiteren Krankheitsaktivität konnte der Arzt frei über den Visitenabstand und die Injektionshäufigkeit entscheiden. Bei einem maximalen Visitenabstand von 3 Monaten erhielten Patienten nur bei Zeichen von Krankheitsaktivität eine Injektion. Bei einer Behandlung aufgrund eines relevanten Visusverlustes wurde der Patient nach einem Monat wieder einbestellt. Aus den Ergebnissen der DIVERSE-Studie ging hervor, dass der Verlauf der Sehschärfe in beiden Gruppen vergleichbar war, wodurch die Nicht-Unterlegenheit der durch den Arzt festgelegten Therapie im Vergleich zur Behandlung nach PRN-Schema belegt werden konnte.

Die Zahl der Injektionen pro Patient war mit durchschnittlich etwa 8 Injektionen ebenfalls vergleichbar. Von den Teilnehmern der DIVERSE-Studie wurden außerdem individualisierte

Schemata (PRN, Treat & Extend) am häufigsten angewendet. Das gute Sicherheitsprofil von Ranibizumab bestätigte sich in dieser Studie erneut.

Therapiewechsel frühestens nach 6 Monaten „Grundsätzlich ist bei der Behandlung des DMÖ Geduld gefragt“, sagte Lemmen und ergänzte: „Während in den Zulassungsstudien ANCHOR und MARINA mit Ranibizumab bei neovaskulärer („feuchter“) altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD) der nach einem Jahr gemessene Visus schon nach 3 Monaten weitgehend erreicht wurde, hat die Therapie des DMÖ ihre Eigenheiten. Im ersten Jahr der Anti-VEGF-Therapie ist eine sehr intensive Behandlung notwendig und der Visusanstieg erfolgt etwas langsamer als bei der AMD.“ In einer Langzeitstudie konnte der Visus dann in den nächsten Jahren gehalten werden – bei deutlich abnehmender Injektionsfrequenz. Langfristig kann Laut Lemmen ein Patient auch dann von der Therapie profitieren, wenn sich der gewünschte funktionelle Erfolg nicht sofort einstellt. Dies gilt sogar dann, wenn sich der Visus zunächst verschlechtert, wie eine Post-hoc-Analyse der Studien RESTORE, REVEAL, RETAIN und RESPOND für Ranibizumab zeigt. „Mit einem Therapiewechsel zu anderen intravitrealen Medikamenten sollte beim DMÖ deshalb mindestens 6 und höchstens 12 Monate lang gewartet werden“, empfahl Lemmen.

Sibylle Michna, Puschendorf © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Erste Daten des globalen ETNA-AF-Programms liefern Erkenntnisse zum Einsatz von Edoxaban im klinischen Alltag Im Rahmen des Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) 2018 in München wurden die Daten von 3 Baseline-Analysen des globalen ETNA-AF-Programms vorgestellt, in dem die Anwendung von Edoxaban (Lixiana®) unter klinischen Alltagsbedingungen untersucht wird. Insgesamt wurden die Daten von 24.431 mit Edoxaban behandelten Patienten ausgewertet – dies sind 87 % der Patienten, die unter Beteiligung von 1.800 Studienzentren in 13 Ländern eingeschlossen werden sollen. Die Daten heben das breite Spektrum der kardiovaskulären Risikofaktoren und Patiententypen hervor, die ausgewertet werden, um aussagekräftige Informationen zur Anwendung von Edoxaban bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) in der klinischen Routinepraxis zu erhalten.

Basisdaten zur EdoxabanAnwendung Die erste von 3 auf dem ESC-Kongress präsentierten Analysen des globalen ETNA-AF-Programms umfasst demografische und patientencharakteristische Baseline-Daten. Sie zeigt, dass die Patienten insgesamt älter waren als in der klinischen Studie ENGAGE AFTIMI 48 zu Edoxaban, aber weniger Risikofaktoren für einen Schlaganfall hatten. Zudem stellten sie sich häufiger mit paroxysmalem nvVHF vor. Der Anteil der mit Edoxaban 60 mg bzw.

30 mg einmal täglich behandelten Patienten lag in Europa bei 76,7 % bzw.

23,3 % (n = 13.474). Insgesamt war die Verteilung der einmal täglichen Dosierung von 60 mg bzw. 30 mg Edoxaban mit der Verteilung in den entsprechenden Ländern in der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie größtenteils konsistent.

Die demografischen Merkmale der europäischen Patienten waren ähnlich wie in ENGAGE AF-TIMI 48.

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Ausgangsrisiko der behandelten Patienten Die zweite Analyse untersuchte das Ausgangsrisiko der Patienten für Schlaganfälle und Blutungen. Sie zeigte über alle Regionen, dass das Schlaganfallrisiko der Patienten geringer war als in den Populationen der entsprechenden Länder in der ENGAGEAF-TIMI-48-Studie. Innerhalb nicht interventioneller Studien behandeln Ärzte die Patienten entsprechend einer vorangehenden klinischen Beurteilung.

Die EMA-Zulassung fordert nur einen Risikofaktor für die Behandlung und unterscheidet sich daher von den Einschlusskriterien der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie, bei der mindestens 2 Risikofaktoren vorliegen mussten. Beim globalen ETNA-AF-Programm wurde ein hoher Anteil an Hochrisikopatienten, einschließlich Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall, starker Blutung und intrakranieller Blutung oder einem CHA2DS2-VASc Score ≥4 eingeschlossen. Diese Hochrisikopatienten machten 38,2 % der Patienten aus Europa aus. Darüber hinaus betrug der neu berechnete HAS-BLEDGesamtscore bei Global ETNA-AF 2,5 ± 1,13 (in Europa 2,6 ± 1,13). In ENGAGE AF-TIMI 48 lag der mittlere HAS-BLED-Score bei Patienten aus den entsprechenden Ländern von Global ETNA-AF bei 1,8 ± 1,0.

Antikoagulation vor der Edoxaban-Therapie Gegenstand der dritten Analyse war die Anwendung einer antithrombotischen Therapie vor Beginn der EdoxabanBehandlung im Rahmen des Global ETNA-AF-Programms. Sie ergab, dass bei mehr als 2 Drittel der mit Edoxaban behandelten Patienten zuvor kein Antikoagulans eingesetzt wurde (17.740, entsprechend 72,6 %). In Europa waren 17,5 % (2.364/13.474) der Patienten zuvor mit einem VitaminK-Antagonisten (VKA) und 8,4 % (1.138/13.474) mit einem anderen NOAK behandelt worden. „Im Vergleich zu den entsprechenden Ländern der ENGAGE-AF-TIMI-

48-Studie hatten die an Global ETNAAF teilnehmenden Patienten niedrigere Schlaganfall-Risikoscores und höhere HAS-BLED-Scores“, fasste Raffaele De Caterina, Chieti (Italien), die Ergebnisse zusammen. „Dies könnte auf eine veränderte Bereitschaft der Ärzte hindeuten, Patienten mit höherem Blutungsrisiko zu behandeln, und damit eine Weiterentwicklung in der Anwendung von NOAKs widerspiegeln.“ Fabian Sandner, Nürnberg Diabetes mellitus:

Konzentriertes Mahlzeiteninsulin auf dem Weg zum Goldstandard Mahlzeiteninsuline in konzentrierter Form wie z.B. Humalog® 200 (Insulin lispro) bieten aufgrund ihres reduzierten Injektionsvolumens vielfältige Vorteile in der praktischen Anwendung.

Experten für Diabetologie hoben bei einer Presseveranstaltung unter anderem die im Vergleich zur normal konzentrierten Formulierung einfachere, angenehmere Injektion hervor. Angesichts des Nutzens für Patienten mit unterschiedlichster Problemkonstellation sprachen sie sich für einen Einsatz konzentrierter prandialer Insuline bereits zu Beginn der Therapie mit Mahlzeiteninsulin aus.

Seit gut 3 Jahren stehen Mahlzeiteninsuline auch in konzentrierter Form zur Verfügung. Mit ihnen wird die benötigte Insulindosis in einem halbierten Flüssigkeitsvolumen appliziert. Inzwischen haben sich die konzentrierten Formulierungen in der Praxis etabliert. „Das liegt vor allem daran, dass die Patienten mit ihnen gut zurechtkommen“, berichtete Professor Thomas Haak, Bad Mergentheim. „Die Injektion kleinerer Flüssigkeitsmengen erfordert vom Patienten weniger Kraftaufwand und führt seltener zu Missempfindungen bei der Applikation. Das kann sich schon bei vergleichsweise niedrigen Insulindosen positiv auswirken und die Zufriedenheit der Patienten mit ihrer Therapie verbessern“, so der Diabeto© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

loge weiter. „Wenn höhere Insulindosen erforderlich sind, kann mit der konzentrierten Formulierung meist auf das Aufteilen der Injektion auf 2 Spritzstellen verzichtet werden, was ebenfalls von Vorteil für Patienten ist “, ergänzte Professor Petra-Maria Schumm-Draeger, München.

Weniger Lipohypertrophien, bessere Resorption Anhand von exemplarischen Fallgeschichten erläuterten die Experten, wie der Einsatz des konzentrierten Mahlzeiteninsulins die Situation von Patienten mit unterschiedlicher Ausgangssituation verbessern kann. Vorgestellt wurde beispielsweise der Fall eines stark übergewichtigen Physiotherapeuten mittleren Alters, bei dem vor 11 Jahren ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert worden war. Bei Anamnese erhielt er neben Metformin und Basalinsulin auch relativ hohe Dosen (3 × täglich 90 Einheiten) Insulin lispro U100 zu den Hauptmahlzeiten. Im Bereich der Applikationsstellen hatten sich Lipohypertrophien gebildet, die den Patienten zunehmend belasteten. Die Experten empfahlen eine Umstellung auf konzentriertes Mahlzeiteninsulin wie z.B. Humalog® 200. „Durch das reduzierte Injektionsvolumen kann nach meiner Erfahrung häufig der Bildung von Lipohypertrophien entgegen gewirkt werden“, erklärte Schumm-Draeger. „Dies ist auch für das Therapieergebnis bedeutsam, denn bei Lipohypertrophien ist häufig die Insulinresorption beeinträchtigt, was die Insulinwirkung schwer kalkulierbar macht“, sagte die Diabetologin. „Begleitend würde man diesem Patienten im Rahmen einer Injektionsschulung empfehlen, häufiger die Applikationsstelle zu wechseln und stets eine neue Nadel zu verwenden“, erläuterte die Diabetesberaterin Katerina Bouloumpasi, München.

Einfache Applikation und längere Pen-Nutzungsdauer In einem anderen Fall kam es bei einer 67-jährigen Rentnerin, die gerne Perfusion 4/2018

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auswärts isst und viel auf Reisen ist, unter der Therapie mit einer Kombination oraler Antidiabetika und Insulin glargin zu einer Verschlechterung des HbA1c-Wertes mit deutlich erhöhtem Nüchternblutzucker und häufigen Blutzuckerspitzen. Bei dieser Patientin empfahlen die Experten eine zusätzliche Therapie mit prandialem Insulin.

Auch in diesem Fall bietet sich von Anfang an die Formulierung U200 an. „Damit ist die Applikation für die Patientin angenehmer“, erläuterte Haak. „Außerdem hält der Injektionspen bei der konzentrierten Formulierung länger vor. Das wird dieser Patientin entgegenkommen, da sie auf ihren Reisen weniger Pens mitnehmen muss.“ Begleitend dazu ist eine Ernährungsberatung von Vorteil. „Vor allem kohlehydratreiche Mahlzeiten am Abend sind bei der Patientin kontraproduktiv.

Mit einer gezielten Auswahl von ballaststoffhaltigen Speisen und kleineren Portionen kann sie ihren Therapieerfolg unterstützen“, ergänzte Bouloumpasi die Empfehlungen.

Eine 78-jährige Diabetikerin mit ausgeprägter Fingerpolyarthrose, die mit oralen Medikamenten, Basalinsulin und Insulin lispro U100 (34–22–28 Einheiten täglich) behandelt wurde, wies einen postprandialen Blutzuckerwert oberhalb des angestrebten Zielbereichs auf. Bei ihr wurde zu einer Umstellung auf die konzentrierte Formulierung von Insulin lispro geraten. „Die Injektion des geringeren Flüssigkeitsvolumens ist für die Patientin einfacher, da sie weniger Kraft erfordert.

Bei der normal konzentrierten Form könnte die Arthrose in den Fingergelenken die vollständige Applikation der Dosis behindern, was das Therapieergebnis beeinträchtigen könnte“, erläuterte Schumm-Draeger. Von Vorteil ist für die Rentnerin außerdem, dass sie weniger Rezepte benötigt, weil der Pen länger vorhält, sodass weniger Rezeptgebühren anfallen.

Aufgrund der verschiedenen Vorteile und breiten Einsatzmöglichkeit gehen die Experten davon aus, dass sich konzentriertes Mahlzeiteninsulin bei der Therapie mit prandialen Insulinen zum Standard entwickeln könnte.

Elisabeth Wilhelmi, München

Verbesserung der kardiovaskulären Prognose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Ein Typ-2-Diabetes gilt als Hochrisikoäquivalent für kardiovaskuläre (CV) Erkrankungen. Folglich zielt eine moderne Therapie des Typ-2-Diabetes darauf ab, auch makrovaskuläre Komplikationen zu verhindern – zusätzlich zur Kontrolle glykämischer Parameter.

Das war auch eines der zentralen Themen der von Novo Nordisk unterstützten Veranstaltungen und Präsentationen anlässlich des diesjährigen Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) in München. So diskutierten international renommierte Experten unter anderem, wie sich evidenzbasiertes Wissen in die Praxis umsetzen lässt, um langfristig die CV-Prognose von Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko zu verbessern. Hierfür bieten sich insbesondere GLP-1-Rezeptor-Agonisten (RA) wie Liraglutid (Victoza®) oder Semaglutid (Ozempic®) an.

Senkung des kardiovaskulären Risikos mit Liraglutid Welche Bedeutung eine CV-Risikoreduktion für die Behandlung des Typ-2-Diabetes hat, zeigen zahlreiche CV-Endpunktstudien, durch die inzwischen eine umfassende Evidenz vorliegt. Eine besondere Rolle hierbei spielt u.a. der GLP-1-RA Liraglutid.

Neben einer effektiven Stoffwechselkontrolle mit reduziertem HbA1c und Gewicht konnte Liraglutid als derzeit einziger in Deutschland verfügbarer GLP-1-RA den Nachweis für die Prävention von schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem CVRisiko erbringen: In der CV-Endpunktstudie LEADER sank unter der Behandlung mit Liraglutid das Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod bei Patienten mit hohem CV-Risiko um 22 % (p = 0,007) gegenüber Placebo (jeweils kombiniert mit einer Standardtherapie). Auch das Risiko für den primären © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse/Mitteilungen

kombinierten Endpunkt (3P-MACE) wurde um 13 % reduziert. „Diese therapeutischen Effekte sind vor allem für die Patientengruppe relevant, die neben dem Typ-2-Diabetes bereits kardiovaskulär oder renal erkrankt ist“, betonte P.D. Dr. Thomas Jax. „Vor diesem Hintergrund steigt auch der Bedarf der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Diabetologen, Kardiologen und Nephrologen. Je enger der Austausch zwischen den einzelnen Fachgruppen ist, desto besser können wir unsere Patienten therapeutisch einstellen und ihre kardiovaskuläre Prognose verbessern.“ Der Stellenwert für den Einsatz des GLP-1-RA in der Praxis zeigt sich auch in den internationalen und nationalen Leitlinien. Sie empfehlen bei kardiovaskulär vorbelasteten Patienten mit Typ-2-Diabetes, das Risiko für CVKomplikationen zu senken, und nennen Liraglutid als einzigen GLP-1-RA,

der dies in klinischen Studien bewiesen hat.

Neuer GLP-1 RA Semaglutid senkt ebenfalls das CV-Risiko Ähnliche Ergebnisse wurden auch für den GLP-1 RA Semaglutid erhoben, der seit Februar 2018 in Europa zugelassen ist. So zeigten die in München vorgestellten Post-hoc-Analysen der SUSTAIN 6-Studie, dass unter Semaglutid das Risiko für MACE bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem CV-Risiko anhaltend reduziert war, und das unabhängig von ihrem jeweiligen CV-Risikoprofil zu Studienbeginn. Demnach verbesserte sich auch die Prognose der Patienten, bei denen noch keine manifeste koronare Herzkrankheit bestand. Primäres Ziel der SUSTAIN 6-Studie war der Nachweis

Der Leitfaden mit den Praxis-Tipps zum gelungenen Insulinstart sowie die illustrierte Kurzfassung sind kostenlos zum Download verfügbar unter: www. abasaglar.de/broschueren.

Daneben bieten Lilly und Boehringer Ingelheim zum Therapiebeginn mit Abasaglar® den Patienten eine praktische Einstellungsmappe, die sie bei ihrem Selbstmanagement unterstützt.

Auf der Website www.abasaglar.de/ Patient erhalten Patienten weitere Informationsmaterialien in verschiedenen Sprachen, Videos mit nützlichen Anwendungshinweisen sowie ein Diabetes-Tagebuch zum kostenlosen Download. Den Zugang erhalten die Abasaglar®-Patienten über ihren Arzt.

E. W.

MITTEILUNGEN Mit vier Tipps zu einem gelungenen Insulinstart Die Einstellung auf eine Behandlung mit Insulinen stellt für Patienten und Praxisteam oft eine große Hürde dar.

Dabei hängt gerade von dieser sensiblen Phase des Therapiebeginns ab, ob Patienten langfristig adhärent sind und der Glukosestoffwechsel gut eingestellt werden kann. Eine interdisziplinäre Expertengruppe hat die Ursachen für eine unzureichende Adhärenz bei der Insulintherapie analysiert und auf dieser Basis gezielte Empfehlungen für eine optimierte Betreuung von Patienten rund um den Insulinstart erarbeitet.

Lilly und Boehringer Ingelheim haben diese Empfehlungen nun in Form eines Leitfadens mit praktischen Tipps aufgearbeitet.

Mit praktikablen Beispielen zum Erfolg Die Empfehlungen der Experten umfassen 4 Kernelemente: ein positives Perfusion 4/2018

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der Nichtunterlegenheit von Semaglutid gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts über 104 Wochen: erstes Auftreten von CV-Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall (MACE). Innerhalb von 2 Jahren verringerte Semaglutid das Risiko, eines der Ereignisse zu erleiden, im Vergleich zu Placebo um 26 % (HR: 0,74, 95%-CI: 0,58 – 0,95); p < 0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,02 für Überlegenheit). Untermauert werden diese Ergebnisse von der auf dem ESC vorgestellten gepoolten Post-hoc-Metaanalyse von SUSTAIN 1-5 mit 4807 Patienten, die eine Tendenz zu einem geringeren Risiko für MACE unter Semaglutid nachwies.

Der Unterschied war jedoch aufgrund der geringen Anzahl an MACE-Ereignissen nicht statistisch signifikant.

Jutta Sonst, Marienmünster

Gespräch über Insulin, eine umfassende Insulinschulung, eine effektive Titrierungsphase und die engmaschige Betreuung der Patienten rund um sowie nach dem Insulinstart. Zu diesen Elementen enthält der Leitfaden jeweils Tipps und Beispiele, die im Konsultationsgespräch umgesetzt werden können. Eine illustrierte Kurzfassung des Leitfadens hilft zusätzlich dabei, die Tipps immer im Blick zu behalten.

Abasaglar® (Insulin glargin) ist ein Basalinsulin, das mit der einmal täglichen Injektion zu einem frei wählbaren Zeitpunkt einen einfachen Einstieg in die Insulintherapie ermöglichen kann.

Abasaglar® ist zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter zugelassen.

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Mitteilungen

Diabetes und Parodontitis: ein gefährliches Duo Rund 11 Millionen Menschen in Deutschland leiden unter einer behandlungsbedürftigen Entzündung des Zahnhalteapparates. Besonders schwer betroffen von einer Parodontitis sind Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2: Sie haben ein dreifach erhöhtes Risiko, an Parodontitis zu erkranken und verlieren mehr Zähne, wobei sich gleichzeitig die Einstellung des Blutzuckerspiegels durch die Zahnfleischerkrankung verschlechtert – mit der Tiefe der Zahnfleischtaschen steigt auch der Langzeit-Blutzuckerwert an. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) rät daher allen Diabetespatienten zur gründlichen Mundhygiene und regelmäßigen Zahnarztkontrolle. Darüber hinaus ist es wichtig, auf die Blutzuckereinstellung achten. Ist der Blutzuckerspiegel schlecht eingestellt, steigt das Risiko für Parodontitis stark an. Auch ist dann die Zahnfleisch-Behandlung komplizierter, der Krankheitsverlauf schwerer und ein Zahnverlust häufiger.

Parodontitis bei Diabetes erhöht das Mortalitätsrisiko Untersuchungen haben gezeigt, dass die Sterblichkeit von parodontal erkrankten Diabetespatienten höher ist als bei Menschen mit gesundem Zahnfleisch. Grund sind Entzündungsprozesse, die sich unter anderem negativ auf das Herz auswirken. Daher sollten insbesondere Menschen mit Diabetes mindestens einmal jährlich zur Kontrolle beim Zahnarzt gehen. Der Verzicht auf Rauchen, eine ausgewogene Ernährung sowie die Vermeidung von Übergewicht und Stress können das Parodontitis-Risiko weiter senken. Für eine erste Einschätzung, wie hoch das eigene Parodontitis-Risiko ist, stellt die Deutsche Gesellschaft für Parodontologie (DG Paro) online einen Selbsttest zur Verfügung: https://www.dgparo.de/ media/download-5a1fbed30aef0.

DDG

Perfusion 4/2018

31. Jahrgang

PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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1. Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2016 Aug; 18(8): 891 – 975. 2. Fachinformation Entresto®. 3. Volpe M, Carnovali M, Mastromarino V. The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. Clin Sci. 2016; 130(2): 57 – 77. 4. McMurray JJV, Packer M, Desai A et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993 – 1004.

Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten, Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten, Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierte Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör.

Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: September 2017 (MS 10/17.6). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de