Perfusion 2019-04

4 2019

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 33, Heft 4 August 2019

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Phenylketonurie: Enzymsubstitution mit Pegvaliase eröffnet neue Perspektiven

FOREN

Forum Eisenmangel: Therapie der präoperativen Eisenmangelanämie – Empfehlungen für den klinischen Alltag Forum diabeticum: • G LP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid reduziert Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse bei einer breiten Population von Typ-2-Diabetikern • H ybrid-Closed-Loop-System setzt neuen Meilenstein in der Therapie des Typ-1-Diabetes Forum cardiologicum: Internationaler Experten-Konsens bekräftigt therapeutische Bedeutung von Entresto® Forum antithromboticum: • E NTRUST-AF PCI zeigt: Nach PCI ist die Edoxabanbasierte duale antithrombotische Therapie eine effektive Alternative zur VKA-Triple-Therapie • R E-SPECT CVT: Die erste randomisierte, kontrollierte Studie mit einem NOAK bei zerebraler Venenthrombose belegt die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran in dieser Indikation REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

Shire Deutschland GmbH, jetzt Teil der Takeda Group

C-APROM/DE//2443

ADYNOVI® 500 I.E./ 1000 I.E./ 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Wirkstoff: Rurioctocog alfa pegol (pegylierter Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie). Zusammensetzung: Jede Pulver-Durchstechflasche enthält 500/1000/2000 I.E. Rurioctocog alfa pegol. Jede Pulver-Durchstechflasche mit 500/1000 I.E. enthält 2 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. Jede Pulver-Durchstechflasche mit 2000 I.E. enthält 5 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Trehalosedihydrat, Histidin, Glutathion, Natriumchlorid, Calciumchloriddihydrat, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten im Alter ab 12 Jahren mit Hämophilie A (einer erblichen Blutgerinnungsstörung, die durch Mangel an Faktor VIII bedingt ist). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Rurioctocog alfa pegol, Octocog alfa oder einen der genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels. Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterprotein. Nebenwirkungen: Schwere, plötzliche allergische Reaktionen (z. B. Ausschlag, Nesselausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein, Schwindelgefühl und Bewusstseinsverlust). Wenn plötzliche, schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxien) auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Schwere Symptome -einschließlich Atemnot und (Beinahe-)Ohnmacht- erfordern eine sofortige Notfallbehandlung. Häufig: Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall. Gelegentlich: Hitzewallungen, Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickeln. Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kann zu unstillbaren Blutungen kommen. Die Nebenwirkungen bei Kindern treten in derselben Häufigkeit, Art und Schwere wie bei Erwachsenen auf. Verschreibungspflichtig.

Pharmazeutischer Unternehmer: Baxalta Innovations GmbH, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich. Stand der Information: Januar 2019 ADVATE 250 I.E./ 500 I.E./ 1000 I.E./ 1500 I.E./ 2000 I.E./ 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Wirkstoff: Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)), hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNS-Technologie. Zusammensetzung: 250/500/1000/1500/2000/3000 I.E. Octocog alfa. Nach Rekonstitution in 2 ml Lösungsmittel enthält jede Durchstechflasche ADVATE 250 I.E./ 500 I.E./ 1000 I.E. oder 1500 I.E. ungefähr 125 I.E./ml; 250 I.E./ml; 500 I.E. ml oder 750 I.E./ml Octocog alfa. Nach Rekonstitution in 5 ml Lösungsmittel enthält jede Durchstechflasche ADVATE 2000 I.E. bzw. ADVATE 3000 I.E. ungefähr 400 I.E./ml bzw. 600 I.E./ml Octocog alfa. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Patienten mit Hämophilie A zur Vorbeugung oder Behandlung von Spontanblutungen oder Blutungen nach chirurgischen Eingriffen. Gegenanzeigen: Allergie gegen Octocog alfa oder einen der sonstigen Bestandteile. Allergie gegen Maus- oder Hamsterproteine. Nebenwirkungen: Wenn plötzliche, schwere Anaphylaxien oder anaphylaktischer Schock auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Sehr häufig: Faktor-VIII-Inhibitoren bei zuvor nicht behandelten Kindern. Häufig: Kopfschmerzen und Fieber. Gelegentlich: Faktor VIII-Inhibitoren bei vorbehandelten Patienten, Schwindel, Grippe, Ohnmacht, anormal langsamer oder schneller Herzschlag, rote juckende Pickel auf der Haut, Beklemmungsgefühl in der Brust, Bluterguss oder Reaktion an der Injektionsstelle, Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Schüttelfrost, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kurzatmigkeit, rauer Hals, Entzündungen der Lymphgefäße, Blässe, Augenentzündungen, Hautausschläge, extremes Schwitzen, Anschwellen von Füßen und Beinen, Hämatokritabfall, Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen (Monozyten) sowie Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. In Verbindung mit Operationen: Katheterinfektionen, geringere Anzahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor-VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. In Verbindung mit zentralvenösen Kathetern: Katheterinfektionen, generalisierte Infektion (im gesamten Körper) und Blutgerinnsel am Katheter. Unbekannte Häufigkeit: Potentiell lebensbedrohliche Reaktionen (Anaphylaxie) und andere allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), allgemeine Störungen (Müdigkeit, Energielosigkeit). Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich Stand der Information: Juni 2018

4/2019 9797

EDITORIAL

Acupuncture for angina pectoris?

Acupuncture was recently reported to be effective in alleviating angina when combined with traditional antianginal treatment [1]. This is an amazing finding, all the more because it was published in one of the top journals of medicine and thus it was reported widely in the lay press. Therefore, it might be worth having a close and critical look at this study.

The Chinese researchers conducted a 20-week randomized clinical trial at 5 clinical centres in China. Patients with chronic, stable angina were randomly assigned to 4 groups: 1. a cupuncture on acupoints in the disease-affected meridian, 2. a cupuncture on a non-affected meridian, 3. s ham acupuncture, 4. w aitlist group that did not receive acupuncture.

All participants also received the recommended antianginal medications.

Acupuncture was given three times each week for 4 weeks. Patients were asked to keep a diary to record angina attacks. A total of 398 patients were included in the intention-to-treat analysis. Greater reductions in angina attacks occurred in those patients who received acupuncture at acupoints in the disease-affected meridian (group 1) compared with those in the non-affected meridian group, the sham acupuncture group and the wait list group.

“Acupuncture was safely administered in patients with mild to moderate angina”, Zhao et al wrote. “Compared with the [control] groups, adjunctive acupuncture showed superior benefits … Acupuncture should be considered as one option for adjunctive treatment in alleviating angina.”

This study seems well-designed and is well-written; in a word, it looks good – almost too good to be true! During the last 25 years, I must have studied several thousand clinical trials of alternative medicine, and I think that, in the course of this work, I have developed a fine sense for detecting trials that are odd or in any way suspect. While reading the above RCT, my alarm-bells were ringing loud and clear.

The authors claim they have no conflicts of interest. This may well be true Perfusion 4/2019

32. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

as far as financial conflicts of interest are concerned, but I have long argued that, in alternative medicine, ideological conflicts are much more powerful than financial ones. If we look at some of the authors’ affiliations, we get a glimpse of this possibility: • A cupuncture and Tuina School, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, Sichuan, China • D epartment of Acupuncture, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, Sichuan, China • A cupuncture and Tuina School, Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha, Hunan, China • A cupuncture and Tuina School, Guiyang University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang, Guizhou, China • A cupuncture and Tuina School, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang, Shaanxi, China • A cupuncture and Tuina School, Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Kunming, Yunnan, China Several independent analyses have shown that almost no studies of acupuncture originating from China ever report negative results; in addition, data falsification is said to be rife in China [2]. I am aware, of course, that these arguments are hardly evidencebased and therefore amount to mere suspicions. So, let me also mention a few factual points and concerns about the new trial: • I fail to see a sound rationale for acupuncture to be effective for stable angina.

• T he study was concluded 4 years ago; why is it published only now?

• T he primary outcome measure was entirely subjective; an objective endpoint would have been valuable.

• P atient blinding was not checked but would have been important.

• The discussion is devoid of any critical input; this is perhaps best seen when looking at the reference list.

The authors cite none of the many critical analyses of acupuncture.

• The authors did not actually use normal acupuncture but electroacu­ puncture. One would have liked to see a discussion of effects of the electrical current versus those of acupuncture.

• The therapists were not blinded (when using electroacupuncture, this would have been achievable). Therefore, one explanation for the outcome lies in the verbal/non-verbal communication between therapists and patients.

• Acupuncture was used as an addon therapy, and it is conceivable that patients in the acupuncture group were more motivated to take their prescribed medications.

• The costs for 12 sessions of acupuncture would have been much higher (in the UK) than those for an additional medication.

• The practicality of consulting an acupuncturist three times a week needs to be addressed.

• The long-term effects of acupuncture on angina pectoris (which is a longterm condition) are unknown.

Considering all these issues, I feel that it is important to not translate these findings into clinical routine without independent replications by researchers from outside China who are not promoters of acupuncture. Until such data are available, I believe that it might be wise not to consider acupuncture as an option for adjunctive treatment in alleviating angina.

Edzard Ernst, Exeter Literature 1 Ling Zhao, Dehua Li, Hui Zheng et al.

Acupuncture as adjunctive therapy for chronic stable angina. A randomized clinical trial. JAMA Intern Med, Published online July 29, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2407 2 Ernst E. Data fabrication in China is an ‘open secret’. Published Tuesday 04 October 2016: https://edzardernst. com/2016/10/data-fabrication-in-chinais-an-open-secret/ © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 4 August 2019

108 Forum Eisenmangel 110, 112 Forum diabeticum 115 Forum cardiologicum 116, 118 Forum antithromboticum 105, 113, Mitteilungen 119, 126 120 Kongressberichte

108 Forum iron deficiency 110, 112 Forum diabeticum 115 Forum cardiologicum 116, 118 Forum antithromboticum 105, 113, Informations 119, 126 120 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 97 Akupunktur bei Angina pectoris?

E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 100 Phenylketonurie: Enzymsubstitution mit Pegvaliase eröffnet neue Perspektiven B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 97 Acupuncture for angina pectoris?

E. Ernst REVIEW 100 Phenylketonuria: Enzyme replacement with pegvaliase opens up new perspectives B. Söllner

Stark gegen Hypertonie.

Geliebt vom Stoffwechsel.

100% HCT FREI

Die einzige 3-fach-Kombination mit Indapamid.

NEU Viacorind 7 mg/5 mg/2,5 mg Filmtabletten Zusammensetzung: Viacorind 7 mg/5 mg/2,5 mg Filmtabletten enthalten 4,75 mg PerindoViacorind 7 mg/5 mg/2,5 mg Filmtabletten Zusammensetzung: Viacorind(entsprechend 7 mg/5 mg/2,55mg enthalten mg Perindopril pril (entsprechend 7 mg Perindopril-Arginin), 6,935 mg Amlodipinbesilat mgFilmtabletten Amlodipin) und 2,5 mg4,75 Indapamid.

Sonst. (entsprechend 7 mg Perindopril-Arginin), 6,935 mg Amlodipinbesilat (entsprechend 5Maisstärke mg Amlodipin) undMikrokristalline 2,5 mg Indapamid.

Sonst.(E460); Best.: Best.: Calcium-Carbonat-Stärke-Gemisch: Calciumcarbonat 90%, vorverkleisterte 10%; Cellulose Calcium-Carbonat-Stärke-Gemisch: Calciumcarbonat 90%, vorverkleisterte Maisstärke 10%; Mikrokristalline (E460); CroscarmelCroscarmellose-Natrium (E468); Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]; hochdisperses Siliciumdioxid;Cellulose vorverkleisterte Maisstärke; lose-Natrium (E468); Magnesiumstearat (Ph. Macrogol Eur.) [pflanzlich]; hochdisperses Siliciumdioxid; vorverkleisterte Maisstärke; Glycerol (E422); Glycerol (E422); Hypromellose 6 CP (E464); 6000; Titandioxid (E171).

Anwendungsgebiete: Viacorind wird angewendet als Substitutionstherapie zur Macrogol Behandlung derTitandioxid essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen, welche bereits mit einer Hypromellose 6 CP (E464); 6000; (E171).

Anwendungsgebiete: Viacorind wird angewendet alsFixdosiskombination Substitutionstherapieaus zur Perindopril/Amlodipin und mitHypertonie Indapamid denselben Dosierungen gut mit eingestellt sind. Dosierung und ArtPerindopril/Amlodipin der Anwendung: 1 Filmtabl.

Behandlung der essentiellen beiinErwachsenen, welche bereits einer Fixdosiskombination aus und mit tägl., vorzugsw. morgens und vor einer Mahlzeit.

Nicht als Initialtherapie geeign..

Dosisanpassung unter Verw. d.

Einzelsubst..

Eingeschr.

Indapamid in denselben Dosierungen gut eingestellt sind. Dosierung und Art der Anwendung: 1 Filmtabl. tägl., vorzugsw. morgens und vor Nierenfkt.: kontraind. b. schwerer Nierenfkt.st. < 30 ml/min).

Regelm.

Krea. u. Eingeschr.

Kalium. Eingeschr. b. b. starker Leeiner Mahlzeit.

Nicht als Initialtherapie geeign.. (ClKr Dosisanpassung unter Verw. d.Kontr.

Einzelsubst..

Nierenfkt.:Leberfkt.: kontraind. schwerer berfkt.st. kontraind. Ältere Patienten: Bhdl. mgl.Krea. wenn Nierenfkt. normal o.Leberfkt.: nur geringf. eingeschränkt.

Kontr. v. Krea. u. Kalium.

Nierenfkt.st.

(ClKr < 30 ml/min).

Regelm.

Kontr. u. Kalium.

Eingeschr. b. starker Leberfkt.st.Regelm. kontraind. Ältere Patienten: Bhdl.

Kinder undNierenfkt.

Jugendliche: Sicherh.

Wirksamk. nicht erwiesen, keineKontr.

Daten.v. Gegenanzeigen: Überempf. gegen Wirkstoffe, and.u.Sulfonam., mgl. wenn normal o. nuru.geringf. eingeschränkt.

Regelm.

Krea. u. Kalium. Kinder und Jugendliche: Sicherh.

Wirksamk.

Dihydropyridinderivate, and.Gegenanzeigen: ACE-Hemmer o.Überempf. einen d.gegen sonst.Wirkstoffe, Bestandteile; schwere Nierenfkt.stör.

(ClKr < 30and. ml/min); Angioödem in nicht erwiesen, keine Daten. and. Sulfonam., Dihydropyridinderivate, ACE-Hemmer o. einen Anamnese im Zus.hangschwere mit vorausgegangener ACE-Hemmer-Therapie; heredit. idiopath.im Angioödem; 3. Schwangerschaftstrimesd. sonst. Bestandteile; Nierenfkt.stör. (ClKr < 30 ml/min); Angioödem in o.Anamnese Zus.hang 2. mitu.vorausgegangener ACE-Hemter; Stillzeit; hepat.

Enzephalopath.; schwere Leberfkt.stör.; Hypokaliämie, schwere Hypotonie; Schock, einschl. kardiogener Schock; Obmer-Therapie; heredit. o. idiopath. Angioödem; 2. u. 3. Schwangerschaftstrimester; Stillzeit; hepat. Enzephalopath.; schwere Leberfkt.stör.; struktion des linksventr.

Ausflusstrakts B. hochgradige Aortenstenose); hämodynamisch instabile Herzinsuff. nach akutem MyokardHypokaliämie, schwere Hypotonie; Schock,(z.einschl. kardiogener Schock; Obstruktion des linksventr.

Ausflusstrakts (z. B. hochgradige Aortensinfarkt; Anw. m. instabile Aliskiren Herzinsuff. b. Diabetesnach mell.akutem o. Nierenfkt.stör.

(GFRgleichz. <60 ml/min/1,73 m2); gleichz.

Anw.mell. m. o.

Sacubitril/Valsartan; tenose); gleichz. hämodynamisch Myokardinfarkt; Anw. m. Aliskiren b. Diabetes Nierenfkt.stör. (GFR extrakorporale Behandl., b. denen Blut mit neg. geladenen Oberflächen in Kontakt kommt (Dialyse/Hämofiltr. m.

High-Flux-Membranen, <60 ml/min/1,73 m2); gleichz. Anw. m. Sacubitril/Valsartan; extrakorporale Behandl., b. denen Blut mit neg. geladenen Oberflächen in LDL-Apherese Dextransulfat); signifikante bilat. Nierenarterienstenose Einzelniere.

Warnhinweise: Bes. WarnKontakt kommtm.(Dialyse/Hämofiltr. m. High-Flux-Membranen, LDL-Apherese o.m.Arterienstenose Dextransulfat); b. signifikante bilat.

Nierenarterienstenose o. hinw.: Lichtempfindlichkeit: absetzen.

Angioödem: Beh. absetzen u. Überwachung bis Sympt.

Arterienstenose b. Einzelniere.Behandl.

Warnhinweise: Bes.Überempf./Angioödem/Intest.

Warnhinw.: Lichtempfindlichkeit: Behandl. absetzen. Überempf./Angioödem/Intest.

Angivollst. abgekl.; In Verb. mit Kehlkopfödem kann Angioödem tödl. sein; erhöhtes Risiko f.

Angioödem bei Kombi m. mTOR-Inhib, NEP-Inhib oödem: Beh. absetzen u. Überwachung bis Sympt. vollst. abgekl.; In Verb. mit Kehlkopfödem kann Angioödem tödl. sein; erhöhtes Risiko f. (z.B. Racecadotril); Kombi m. Sacubitril/Valsartan kontraind. (min. 36 Std. Abstand nach Absetzen zw. jew. Dosis Sacubitril/Valsartan Angioödem bei Kombi m. mTOR-Inhib, NEP-Inhib (z.B. Racecadotril); Kombi m. Sacubitril/Valsartan kontraind. (min. 36 Std. Abstand nach bzw. Viacorind). Anaphylaktoide Reakt. währ. Desensib.: vorüberg. Absetzen d. Beh.; Reakt. traten b. versehentl. erneuter Einn. wieder auf.

Absetzen zw. jew.

Dosis Sacubitril/Valsartan bzw. Viacorind).

Anaphylaktoide währ. Desensib.: Absetzen d.Ther., Beh.;Allopurinol Reakt. traten Neutropenie/ Agranulozytose/ Thrombozytopenie/ Anämie: äußerste VorsichtReakt. b. kollagenösen vask.vorüberg.

Erkr., immunsuppr. o. b. versehentl. erneuter auf. v.a.

Neutropenie/ Agranulozytose/ Thrombozytopenie/ äußersteKontr.

Vorsicht b. kollagenösenDuale vask.

Procainamid, o. KombiEinn. dieserwieder Faktoren b. vorbestehend.

Nierenfkt.st.; teilw. ernste Anämie: Infekt.; regelm. d. Leukozytenzahl.

Erkr., immunsuppr.

Ther., Allopurinol o.

Procainamid, o.

Kombi dieser Faktoren v.a. b. vorbestehend.

Nierenfkt.st.; teilw. ernste Infekt.; Blockade RAAS: gleichz. Anw. von ACE-H., AT1-Antag. o. Aliskiren nicht empf. wg. Risiko f. Hypotonie, Hyperkaliämie u. Abnahme regelm. d. NieKontr. d.(einschl.

Leukozytenzahl.

Duale Blockade RAAS: gleichz.

Anw. von b.

ACE-H., o. Aliskiren nicht empf.

Risiko f.HyperaldosteronisHypotonie, Hyperrenfkt. akutes Nierenversagen); ACE-H. u. AT1-Antag. diabet.AT1-Antag.

Nephropathie nicht gleichz. anw.wg.

Primärer kaliämie u. Abnahme d. Nierenfkt. (einschl. akutes Nierenversagen); AT1-Antag. b. diabet. Nephropathie nichtEingeschr. gleichz. anw.

Primämus: nicht empf. (keine Wirksamk.)

Schwangersch: Anw. beendenACE-H. u. aufu.altern. blutdrucksenk.

Beh. umstellen.

Nierenfkt.: rer Hyperaldosteronismus: nicht empf.

Wirksamk.) Schwangersch: Anw. beenden u.b.auf altern. blutdrucksenk.

Beh. umstellen.

Eingeschr. regelm.

Kontr. v. Krea. u. Kalium; bei (keine bilat. Nierenarterienstenose o. Arterienstenose Einzelniere Harnstoff u. Krea. möglicherw. erhöht; Nierenfkt.: Kontr. v. Krea. u.Risiko Kalium; bei bilat.Hypotonie Nierenarterienstenose o. Arterienstenose b. Einzelniere Krea. möglicherw. bei gleichz.regelm. renovask.

Hypertonie f. schwere u. Niereninsuff. erhöht; evtl. verstärkt durch Harnstoff Diuretika.u.Nierentransplantaerhöht; bei gleichz. renovask.

Hypertonieabsetzen.

Risiko f. schwere Hypotonie u. Niereninsuff. erhöht;cholestat. evtl. verstärkt durch Diuretika.

Nierentransplantion: nicht empf. Hepat.

Enzephalop.: Eingeschr.

Leberfkt.: bei ACE-H. selten Ikterus u. hepat.

Nekrose (manchmal tation:mögl.: nicht empf.

Hepat.

Leberfkt.: bei ACE-H. cholestat.

Ikterus u. hepat.

Nekrose (manchmal tödl.) tödl.)

Absetzen b. Enzephalop.: Gelbsucht o.absetzen. deutlich Eingeschr. erh. Leberenzymwerten. Ältere selten Pat.: vor Beh.beginn Kontr. v. Krea. u. Kalium.

Vorsichtsmögl.: Absetzen b.

Gelbsucht o. deutlich erh.

Leberenzymwerten. Ältere Pat.: vor Beh.beginn Kontr. v.

Krea. u.

Kalium.

Vorsichtsmaßn. für Anw.: maßn. für Anw.: Hypertensive Krise: Sicherh. u. Wirks. nicht bestätigt. Herzinsuffizienz: m. Vorsicht. Hypotonie sowie Wasser- u. NatriumHypertensive Krise: Sicherh. u. Wirks. nicht bestätigt. verlust: Herzinsuffizienz: Vorsicht. Hypotonie Wasseru. Natriumverlust: Kontrolle v.

Kontrollem. v. Blutdruck, Nierenfkt.sowie u. Kalium b. hohem Risiko für symptomat.

Blutdruck,(reduz.

Nierenfkt. u. Kalium hohem Renin-abh.

Risiko für symptomat.

HypotonieHerzerkr. (reduz.

Hypotonie Plasmavol. od. b. schwerer Hypotonie), ischäm.

Plasmavol. od. schwerer Renin-abh.

Hypotonie), Herzerkr. od. zerebrovask. od. zerebrovask.

Erkr.; Na-Spiegel b. älteren Pat. u.ischäm. b. Pat. m.

Leberzirrh. engmasch.

Erkr.; Na-Spiegel b. älteren Pat. u. b.

Pat. m.

Leberzirrh. engmasch. kontr.

Aorten-u. kontr. Aorten-u. Mitralklappenstenose/ Hypertrophe Kardiomyopathie: Vorsicht b.

Mitralklappenstenose/ Kardiomyopathie: b. schw.

Pat. m.Hautfarbe Abflussbeh.

Pat. m. Abflussbeh. ausHypertrophe li. Ventr. Ethn.

Unterschiede: Vorsicht b. Pat. m. ist Perindopril wenigerb.wirksam u. verursacht Angioödeme.

Chir. aus li. Ventr.möglicherw.

Ethn. Unterschiede: Pat. m. schw.

Hautfarbehäufiger ist Perindopril möglicherw.

Eingriff/Anästhesie: 1 Tag häufiger vor Eingriff absetzen. Chir.

Diabetiker: Kontr. Blutzuckerweniger wirksam u. Beh. verursacht Angioödeme.

Eingriff/Anästhesie: Beh.

spiegel zu Beginn, v.a. bei Hypokaliämie. Hyperkaliämie: regelm. Kontr. v. Kalium b. Niereninsuff., Abnahm. d. Nierenfkt., höherem Alter 1 Tag vor Eingriff Diabetiker: Kontr. zu Beginn, bei Hypokaliämie.

Hyperkaliämie: regelm. v. Kalium b. (>70 J.), Diabet. absetzen. mell., Dehydratation, akuterBlutzuckerspiegel kardialer Dekomp., metabol.v.a.Acidose u. gleichz. Einn. v. kaliumhalt. od.Kontr. kaliumerhöhend.

Niereninsuff., Abnahm.

Nierenfkt., höherem (>70 mell., Dehydratation, akuter Acidose u.

Präp. Hypokaliämie: vord.Beh. korrigieren; v.a. Alter beacht. b. J.), ält. Diabet. od. unterernährt.

Pat., zirrhot.

Pat. kardialer m. ÖdemDekomp., u. Aszites,metabol.

KHK-Pat., Pat. m. gleichz.

Einn.Herzinsuff. v. kaliumhalt. od. kaliumerhöhend.

Präp. Hypokaliämie: vor Beh.vorkorrigieren; v.a. beacht. od. unterernährt.

Pat., zirrhot.

Nieren- od. od. langem QT-Interv. Hyperkalzämie: Beh. absetzen Untersuchung der Fkt.b.d.ält.

Nebenschilddr.

Harnsäuresp.: b.

Pat. m. Ödem u.Gichtanfälle Aszites, KHK-Pat., Pat. m.Lactose.

Nieren- od.

Herzinsuff. od. langem QT-Interv. Hyperkalzämie: Beh. absetzen vor Untersuchung der Hyperurikämie mgl. Enthält Wechselwirkungen: Kontraindiziert: Aliskiren b. Diab. mell. od. Nierenfkt.st.; extrakorp.

Beh.;d. Sacubitril/Valsartan.

Nicht empf.: Aliskiren b.Gichtanfälle and. Pat.; Estramustin, Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol); kaliumspar.

Fkt. Nebenschilddr. Harnsäuresp.: b. Hyperurikämie mgl. Enthält Lactose.

Wechselwirkungen: Kontraindiziert: Aliskiren b. Diab.

AM (Triamteren, Amilorid, Kaliumsalze); Lithium; DantrolenNicht (Infusion).

Torsade de pointes-induzierende Subst.; mell. od. Nierenfkt.st.; extrakorp.

Beh.; Sacubitril/Valsartan. empf.:Vorsichtsmaßnahmen: Aliskiren b. and. Pat.; Estramustin, Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Amphotericin B (i.v.); Gluco- und (systemisch); Tetracosactid; stimulierende Laxantien; Antidiabetika (Insulin, orale Sulfamethoxazol); kaliumspar.

AM Mineralokortikoide (Triamteren, Amilorid, Kaliumsalze); Lithium; Dantrolen (Infusion).

Vorsichtsmaßnahmen: Torsade de hypoglyk. AM); Baclofen; nicht-kaliumspar. kaliumspar.

Diuretika (Eplerenon, Spironolacton); NSAR inkl. ASS ≥3Laxantien; g/Tag; Racepointes-induzierende Subst.; Amphotericin B Diuretika; (i.v.); Glucound Mineralokortikoide (systemisch); Tetracosactid; stimulierende Ancadotril; CYP3A4-Ind.; CYP3A4-Inhib.; Digitalispräp.; Allopurinol.

Gewisse Vorsicht: Antihypertensiva (wie z.B. Betablocker), Vasodilat., tidiabetika (Insulin, orale hypoglyk. AM); Baclofen; nicht-kaliumspar. Diuretika; kaliumspar. Diuretika (Eplerenon, Spironolacton); NSAR inkl.

Antidepressiva v. Imipramintyp und Neuroleptika; (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin);(wie Metformin; trizykl.

ASS ≥3 g/Tag; Racecadotril; CYP3A4-Ind.; CYP3A4-Inhib.;Gliptine Digitalispräp.; Allopurinol.

Gewisse Vorsicht: Antihypertensiva z.B. Betablocker), Antidepressiva, Antipsychotika u. Anästhetika; Sympathomim.; Kortikoide, Tetracosactid; Alphablocker Alfuzosin, Doxazosin, Vasodilat., Antidepressiva v. Imipramintyp und Neuroleptika; Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin,(Prazosin, Vildagliptin); Metformin; trizykl.

Tamsulosin, Terazosin); mTOR-Inhibitoren; Amifostin; Gold; jodhalt.

Kontrastm.; Calcium(salze); Tacrolimus; Ciclosporin; Antidepressiva, Antipsychotika u. Anästhetika; Sympathomim.; Kortikoide, Tetracosactid; Alphablocker (Prazosin, Alfuzosin,Grapefruit(saft).

Doxazosin, TamSchwangerschaft und Stillzeit: im 1.

Schwangerschaftstrimester nichtCalcium(salze); empf. Während 2. u. 3. Schwangerschaftstrimesters u. währ. sulosin, Terazosin); mTOR-Inhibitoren; Amifostin; Gold; jodhalt. Kontrastm.; Tacrolimus; Ciclosporin; Grapefruit(saft). SchwanStillzeit kontraind.

Fertilität: Revers. biochem. Veränd. nicht d. Spermatozoen b. einigen m. CCB behandl. Pat. Verkehrstüchtigkeit und Begerschaft und Stillzeit: im 1. Schwangerschaftstrimester empf. Während 2. u. 3. Schwangerschaftstrimesters u. währ. Stillzeit kontraind. dienen von Maschinen: Kann aufgrund v. niedrigemb.Blutdruck zu Beh.beginn). Nebenwirkungen: häufig: Fertilität: Revers. biochem.

Veränd. d. Spermatozoen einigen m.beeinträchtigt CCB behandl.sein Pat.(v.a.

Verkehrstüchtigkeit und Bedienen vonSehr Maschinen: Ödeme.

Häufig: Überempfindlichkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schläfrigkeit, Geschmacksstörungen, SehverschlechteKann aufgrund v. niedrigem Blutdruck beeinträchtigt sein (v.a. zu Beh.beginn). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Ödeme. Häufig: Überempfindrung, Diplopie, Tinnitus, Vertigo, Palpitationen, Flush, Hypotonie (u.

Folgeerscheinungen einer Hypotonie), Husten, Dyspnoe, abdominale lichkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schläfrigkeit, Geschmacksstörungen, Sehverschlechterung, Diplopie, Tinnitus, Vertigo, Schmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, veränderte Darmentleerungsgewohnheiten, Pruritus, Ausschlag,Diarrhö, makuPalpitationen, Flush, Hypotonie (u.Dyspepsie, Folgeerscheinungen einer Hypotonie), Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, lopapulöserÜbelkeit, Ausschlag, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Asthenie, Ermüdung. Gelegentlich: Rhinitis, EosiDyspepsie, Erbrechen, veränderte Darmentleerungsgewohnheiten, Pruritus, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Muskelspasmen, nophilie, Hypoglykämie, Hyperkaliämie (reversibel beim Absetzen), Hyponatriämie, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschl.

Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Asthenie, Ermüdung. Gelegentlich: Rhinitis, Eosinophilie, Hypoglykämie, Hyperkaliämie (reverAngst), Depression, Schlafstörungen, Hypästhesie, Tremor, Synkope, Tachykardie, Arrhythmie (einschl. Bradykardie, ventrikulärer Tachysibel Absetzen), Hyponatriämie, Stimmungsschwankungen (einschl.

Angst), Angioödem Depression,des Schlafstörungen, Hypästhesie, kardiebeim u. Vorhofflimmern), Vaskulitis,Schlaflosigkeit, Bronchospasmen, Mundtrockenheit, Exanthem, Urtikaria, Gesichts, der Gliedmaßen, Tremor, Tachykardie, (einschl.

Tachykardie u. Vorhofflimmern), Vaskulitis, Bronchospasmen, Lippen, Synkope, Schleimhäute, Zunge,Arrhythmie Glottis und/oder desBradykardie, Kehlkopfes, ventrikulärer Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrosis, LichtempfindlichkeitsMundtrockenheit, Exanthem, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, reaktion, Pemphigoid, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, Pollakisurie, Nierenversagen, Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Pemphigoid, Arthralgie,Fieber, Myalgie, Rückenschmerzen, Störunerektile Dysfunktion, Gynäkomastie, periphere Ödeme, Thoraxschmerzen, Schmerzen, Unwohlsein, Gewicht erhöht, Gewicht ergen beim Wasserlassen, Nykturie, Pollakisurie, Nierenversagen, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, periphere Ödeme, Thoraxschmerzen, niedrigt, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Stürze. Selten: Verwirrtheit, Verschlimmerung einer Psoriasis, Bilirubin im Blut Schmerzen, Unwohlsein, Fieber, Gewicht erhöht, Gewicht erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Stürze.

Selten: Verwirrtheit, erhöht, Leberenzymwerte erhöht. Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Verschlimmerung einer Psoriasis, Bilirubin imHyperkalzämie, Blut erhöht, Leberenzymwerte erhöht. Neuropathie, Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, PanzyAnämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Hypertonie, periphere Schlaganfall (möglicherw. als Folgeersch. topenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytischeAngina Anämie,pectoris, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Hyperkalzämie, Hypertonie, Neuropathie, einer überm.

Hypotonie bei Hochrisikopat.), Myokardinfarkt (möglicherw. als Folgeersch. einer periphere überm. Hypotonie bei Schlaganfall (möglicherw. alsPneumonie, Folgeersch.Gingivahyperplasie, einer überm. Hypotonie bei Hochrisikopat.), pectoris, als FolHochrisikopat.), eosinophile Pankreatitis, Gastritis, Angina Hepatitis (zytolyt.Myokardinfarkt od. cholestat.),(möglicherw.

Ikterus, veränderte geersch. einer überm.

Hypotonie bei Hochrisikopat.), eosinophile Pneumonie, Gingivahyperplasie, Pankreatitis, Gastritis, Hepatitis (zytolyt. od.

Leberfunktion, Erythema multiforme, SJS, exfoliative Dermatitis, TEN, Quincke-Ödem, akutes Nierenversagen, Hämoglobin u. Hämatokrit cholestat.), veränderte Erythema multiforme, SJS, exfoliative Dermatitis, TEN, Quincke-Ödem, akutes extrapyramidale Nierenversagen, erniedrigt. Ikterus, Unbekannt: Abfall Leberfunktion, des Kaliumplasmaspiegels m. Hypokaliämie (besonders schwerw. b. best. Risikogr.), Hämoglobin u. Hämatokrit erniedrigt.

Unbekannt: Abfall des Kaliumplasmaspiegels m. Hypokaliämie b. best.

Risikogr.), Störungen (extrapyramid.

Syndr.), Myopie, verschwommenes Sehen, Torsade de pointes (potentiell (besonders tödl.), Mögl.schwerw. d. Auftretens einer hepat. extrapyramidale (extrapyramid.

Syndr.), Myopie, verschwommenes Sehen,system.

TorsadeLupus de pointes (potentiell tödl.), Mögl. d. Auftretens EnzephalopathieStörungen bei Leberinsuff., Mögl. einer Exazerbation eines vorbest. akuten erythem., Verlängerung des QT-Intervalls einer hepat.

Enzephalopathie bei Leberinsuff., Mögl. einer Exazerbation eines vorbest. akuten system.

Lupus erythem., Verlängerung des im EKG, Harnsäure im Blut erhöht. SIADH als sehr seltene Einzelfälle, Raynaud-Phänomen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation.

QT-Intervalls im EKG, Harnsäure im Blut erhöht.Unternehmer: SIADH als sehr Les seltene Einzelfälle.Servier; Weitere50, Hinweise siehe92284 Fachinformation.

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B. Söllner: Phenylketonurie – Enzymsubstitution mit Pegvaliase eröffnet neue Perspektiven

ÜBERSICHTSARBEIT

Phenylketonurie: Enzymsubstitution mit Pegvaliase eröffnet neue Perspektiven Brigitte Söllner, Erlangen PERFUSION 2019; 32: 100–105

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird. In Europa liegt die Prävalenz bei etwa 1 : 10.000 Neugeborenen [1].

Ursache sind Mutationen im Gen für das Enzym Phenylalaninhydroxylase (PAH). Dieses Enzym katalysiert bei Vorhandensein des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4) den Abbau von Phenylalanin (Phe) aus Nahrungseiweiß zu Tyrosin [1, 2]. Bei der klassischen Form sind über 950 Mutationen des PAH-Gens bekannt, die mutierten Allele liegen bei 75 % der Erkrankten in heterozygoter Form vor. Die Art der Mutation bestimmt die Ausprägung des Krankheitsgrades [1]. Ist die Aktivität der PAH durch die Mutation stark vermindert oder fehlt vollständig, führt dies zur Akkumulation von Phenylalanin im Gewebe und im Blut zur Hyperphenylalaninämie (HPA). Alternative Abbauprodukte von Phenylalanin wie Phenylpyruvat, Phenylacetat und Phenyllaktat lassen sich im Urin unbehandelter Patienten mit PKU nachweisen und haben der Erkrankung ihren Namen gegeben [1].

Da Phenylalanin die Vorstufe von Tyrosin ist, entsteht ein sekundä­res Tyrosindefizit. Daraus folgt ein Mangel an den aus Tyrosin gebildeten Biomolekülen: den Katechola­minen, Dopamin, Melanin sowie den Schilddrüsenhormonen Tyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3). Die normalerweise vom Körper eigenständig hergestellte Aminosäure Tyrosin wird nun essenziell, muss also zugeführt werden [3].

Hohe Phe-Werte im Blut erhöhen auch die Phe-Konzentration im Gehirn [4].

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Dort wirkt die Aminosäure neurotoxisch, sodass es zu neurologischen Störungen kommt. Diese reichen in Abhängigkeit von der intrazerebralen Phe-Konzentration von Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten und epileptischen Anfällen bis hin zu schweren intellektuellen Beeinträchtigungen [5]. In einer Studie verringerte sich der Intelligenzquotient bei 4-jährigen Kindern pro Erhöhung der Phe-Werte um 300 μmol/l um 7 – 10 Punkte [6]. Bleibt die PKU unbehandelt, resultieren chronische, irreversible Hirnschädigungen, geistige Behinderung und Mikrozephalie [1].

Eine verwandte Stoffwechselkrankheit ist der BH4-Mangel. Bei dieser atypischen PKU ist nicht die PAH selbst mutiert, sondern der Kofaktor BH4 des Enzyms, der die Faltung der PAH unterstützt [7]. Etwa 1 – 2 % aller HPA-Fälle sind Folge eines BH4Mangels [8].

Diagnose und Behandlungsindikation Für gewöhnlich wird PKU beim Neugeborenen-Screening diagnostiziert, das 3 Tage nach der Geburt durchgeführt wird. Der Test ist seit 1960 Bestandteil der Reihenuntersuchung, damit frühestmöglich mit der Behandlung begonnen werden kann. Der normale Phe-Wert liegt unter 120 μmol/l.

Die 2017 erschienenen europäischen Leitlinien empfehlen eine Behandlung ab Werten über 360 μmol/l. Bei Werten zwischen 360 und 600 μmol/l

wird zu einer Behandlung bis zum 12.

Lebensjahr geraten, liegen sie über 600 μmol/l, ist diese lebenslang notwendig. Nach Therapiestopp kann ein erneuter Einstieg im Erwachsenenalter indiziert sein, wenn die Werte erneut über 600 μmol/l liegen oder eine Schwangerschaft geplant ist [1].

Diätetische Therapie Eckpfeiler der Behandlung der PKU ist eine Phe-arme Diät. Dies bedeutet vor allem, dass auf natürliches Protein verzichtet werden muss. Nahrungsmittel wie Nüsse, Fleisch, Wurst, Fisch, Hülsenfrüchte, Milchprodukte, Käse, Getreide, Kartoffeln und Mais müssen gemieden werden, zum Teil kann auf spezielle Phe-freie Produkte zurückgegriffen werden. Aminosäuren sowie durch die limitierte Kost fehlende Vitamine und Mineralien werden durch spezielle, Phe-freie Supplemente zugeführt [1].

Bei der lebenslang erforderlichen Phefreien Diät gestaltet sich die Adhärenz oft schwierig, zumal die spezielle Nahrung und Nahrungsergänzungsmittel meist einen unangenehmen Geschmack aufweisen. Bei strikter Diät entwickeln sich Kinder mit PKU mental und physisch größtenteils unauffällig, jedoch haben PKU-Patienten im Durchschnitt geringere Intelligenzquotienten als ihre Geschwister [9]. Obwohl sich zu hohe Phe-Werte auf die Intelligenz und mentale Fähigkeiten auswirken, geben viele PKU-Patienten im Erwachsenenalter die Diät auf. Das Abbrechen der diätetischen Behandlung kann zudem zu © Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 1 Schematische Darstellung des Studiendesigns der Studien PRISM-1 und PRISM-2 [12, 13].

einer Mangelernährung führen, wenn die Patienten keine Aminosäuresupplemente mehr zu sich nehmen. Die Folge ist eine Unterversorgung, vor allem mit Tyrosin.

Medikamentöse Therapie mit Sapropterin 2009 wurde das erste Medikament zur Therapie der PKU zugelassen. Dabei handelt es sich um Sapropterin, eine synthetische Form des PAH-Kofaktors (BH4). Bei PKU, vor allem der milden Form, wirkt Sapropterin als Chaperon, das die Faltung und damit die Funktion der PAH unterstützt. Der Wirkstoff kann bei 30 – 50 % der Patienten die Phe-Konzentration um 30 % senken [10]. Bei nachgewiesenem BH4-Mangel ist eine BH4-Substitution essenziell. Zusätzlich müssen die Patienten L-DOPA und 5-Hydroxytryptophan substituieren.

Substitutionstherapie mit Pegvaliase Einen großen Fortschritt in der Therapie bedeutet die Zulassung des Enzyms Pegvaliase (Palynziq®), das seit dem 3. Mai 2019 in der EU für die ursächliche Behandlung der PKU verfügbar ist [11]. Die subkutan applizierbare polyethylenglykosilierte rekombinante Form der PhenylalaPerfusion 4/2019

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nin-Ammoniak-Lyase aus dem Cyanobakterium Anabaena variabilis baut Phenylalanin in ähnlicher Weise ab wie die körpereigene Phenylalaninhydroxylase. Pegvaliase wandelt Phenylalanin in Ammoniak und transZimtsäure um, die anschließend primär über den Leberstoffwechsel aus dem Körper eliminiert werden [11]. Dadurch wird die Blut-Phe-Konzentration reduziert und die metabolische Ursache der PKU beseitigt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegvaliase wurden in einer offenen parallelgruppen-kontrollierten PhaseIII-Studie (PRISM-1) und in einer vierteiligen Phase-III-Studie (PRISM-2) bei erwachsenen Patienten mit PKU nachgewiesen [12, 13].

PRISM-1-Studie Ziel der unverblindeten multizentrischen PRISM-1-Studie [12] war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von selbst subkutan applizierter Pegvaliase während der Induktions-, Titrations- und Erhaltungsphase der Therapie, wobei für die Erhaltungsdosis 2 unterschiedliche Zielwerte (20 und 40 mg) vorgegeben wurden. Eingeschlossen wurden 261 PKU-Patienten im Alter von 16 – 55 Jahren (im Mittel 29 Jahre) mit einem Blut-PheWert >600 µmol/l. Die mittlere BlutPhe-Konzentration zu Studienbeginn

lag bei 1.233 µmol/l. Die tägliche Proteinaufnahme aus natürlichen Quellen betrug im Mittel 38,5 g, bei medizinischen Proteinquellen 26,3 g. Die mittlere Phe-Aufnahme lag bei insgesamt 1.700,2 mg/Tag. Eine Phe-reduzierte Ernährung war während der Studie nicht erforderlich.

Alle Studienteilnehmer waren jedoch angewiesen, eine konsistente Proteinzufuhr aus natürlichen und diätetischen Lebensmitteln innerhalb von 10 % des Ausgangswerts aufrechtzuerhalten.

Außerdem mussten sie 500 mg zusätzliches Tyrosin dreimal täglich zu den Mahlzeiten einnehmen. Vor jedem Klinikbesuch protokollierten die Patienten ihre Nahrungsproteinzufuhr für 3 aufeinanderfolgende Tage; das Protokoll wurde von Ernährungswissenschaftlern analysiert.

Die Patienten wurden 1 : 1 auf die beiden Studienarme randomisiert. In der Induktionsphase erhielten alle Patienten 2,5 mg Pegvaliase einmal wöchentlich für 4 Wochen (Abb. 1). Danach wurden 131 Studienteilnehmer in den Wochen 5 – 30 auf eine Dosis von 20 mg Pegvaliase/Tag auftitriert und 130 Studienteilnehmer auf 40 mg/Tag (randomisierte Erhaltungsdosis). In der Erhaltungsphase wurde die randomisierte Erhaltungsdosis mindestens 24 Wochen täglich appliziert.

Insgesamt erreichten 195 (75 %) Patienten ihre randomisierte Erhaltungsdosis: 103 Patienten im Arm mit einmal © Verlag PERFUSION GmbH

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täglich 20 mg Pegvaliase innerhalb von 9 – 29 Wochen (Median 10 Wochen) und 92 Patienten im Arm mit einmal täglich 40 mg Pegvaliase innerhalb von 10 – 33 Wochen (Median 11 Wochen).

Patienten, die eine Senkung der durchschnittlichen Blut-Phe-Konzentration von ≥20 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten, wechselten in den Teil 1 der PRISM-2-Studie. Unterschritten die Studienteilnehmer diesen Wert, wechselten sie in den Teil 4 der PRISM2-Studie (Erweiterungsstudie, s.u.).

PRISM-2-Studie Die Nachfolgestudie der PRISM1-Studie umfasste folgende Abschnitte (Abb. 1) [11]: 1. Eine unverblindete Induktionsphase, in der die Studienteilnehmer, die die Erhaltungsdosis in PRISM-1 erreicht hatten, auf ihre Eignung für die nachfolgende Studienphase überprüft wurden. Hauptkriterium dafür war eine Senkung des BlutPhe-Spiegels um ≥20 % gegenüber dem Baseline-Wert vor Eintritt in die Studie nach einer Weiterbehandlung von bis zu 13 Wochen.

Dieses Kriterium erfüllten 86 der 164 an dieser Phase teilnehmenden Patienten.

2. Eine 8-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Absetzprüfung (randomised discontinuation trial, RDT), in der die 86 Patienten 1 : 2 randomisiert wurden: 58 Studienteilnehmer erhielten weiterhin Pegvaliase (20 mg/Tag oder 40 mg/ Tag), 28 bekamen Placebo.

3. Eine unverblindete Langzeit-Verlängerung, in der die Studienteilnehmer 20 mg/Tag oder 40 mg/Tag Pegvaliase (gemäß der Erhaltungsdosis aus PRISM-1) erhielten.

4. Eine offene Erweiterungsstudie, in der die Pegvaliase-Dosis zwischen 5 mg/Tag und 60 mg/Tag eingestellt wurde, basierend auf der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit, um dem Patienten eine weitere Reduktion des Blut-Phe-Wertes und eine Beibehaltung der zuvor erreichten Phe-Werte zu ermöglichen.

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Abbildung 2: Ergebnisse der placebokontrollierten Absetzprüfung (RDT) für die Wirksamkeit der Behandlung mit Pegvaliase im Vergleich zu Placebo: Die Blut-Phe-Konzentration veränderte sich in der gepoolten (20 mg/Tag und 40 mg/Tag) Pegvaliase-Gruppe um 26,5 μmol/l (95%-KI: –68,3 bis 121,3; p < 0,0001 gegenüber beiden Placebogruppen) [12, 13].

Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der Blut-Phe-Spiegel zwischen der RDT-Baseline und Woche 8 der Absetzprüfung (RDT). Sowohl in der 20 mg/Tag-Gruppe als auch in der 40 mg/Tag-Gruppe verringerte sich die mittlere Blut-Phe-Konzentration im Vergleich zum Ausgangswert. Bei den mit Pegvaliase behandelten Patienten blieb die Reduktion des Blut-PheWertes erhalten, während die Spiegel in der Placebo-Gruppe nach 8 Wochen wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Baseline-Werte anstiegen (Abb. 2) [12, 13].

Als einer der sekundären Endpunkte wurde die Veränderung des Konzentrationsvermögens definiert, beurteilt mithilfe der Subskala für Unaufmerksamkeit der „Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale“ (ADHS RS-IV UAS). Die Punktwerte dieser Skala reichen von 0 bis 27, wobei höhere Werte für einen höheren Behinderungsgrad stehen und ein Wert unter 9 bedeutet, dass der Patient asymptomatisch ist, sein Wert also im Normalbereich liegt. Bei Studienteilnehmern mit einem ADHS RS-IV UAS Ausgangswert >9 betrugen die Mittelwertänderungen zwischen der gepoolten Pegvaliase-Gruppe und der 20 mg/Tag- bzw. 40 mg/Tag-Placebo­

gruppe 4,7 (95% KI: –0,19 bis 9,5; p = 0,06) bzw. 2,8 (95%-KI: –2,0 bis 7,5; p = 0,24) vom Beginn der RDT bis zur RDT-Woche 8 [12, 13].

Zusammenfassung der Ergebnisse aus PRISM-1 und PRISM-2 Phenylalaninwerte im Zeitverlauf Im Phase-III-Studienprogramm wur­ den die mittleren Phe-Werte im Blut unter der Pegvaliase-Therapie gegenüber dem Ausgangswert von 1233 μmol/l auf 565 μmol/l nach 12 Monaten (n = 164) gesenkt. Nach 24 Monaten betrug die PHE-Konzentration im Mittel 345 μmol/l (n = 90) (Abb. 3, Tab.1).

Die Reduktion der mittleren Blut-PheWerte blieb bis Monat 36 (341 µmol/l; n = 48) erhalten (Abb. 3, Tab. 1) [11].

Von 253 Patienten, deren Blut-PheWerte bei Baseline in Studie 301 unzureichend eingestellt waren (Wert >600 µmol/l), erreichten • 54 %, 69 % und 72 % nach 12, 24 bzw. 36 Monaten einen Blut-PheWert von ≤600 µmol/l und • 44 %, 62 % und 66 % nach 12, 24 bzw. 36 Monaten einen Blut-PheWert von ≤360 µmol/l [11]. © Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 3: Mittelwert der gepoolten Blut-Phe-Spiegel der in den PRISM-Studien mit Pegvaliase behandelten Patienten im Zeitverlauf [11].

Baseline

Monat 12

Monat 18

Monat 24

Monat 36

261

164

125

90

48

Mittlere Blut-Phe-Konzentration (µmol/l)

1.233 ± 386

565 ± 531

390 ± 469

345 ± 453

341 ± 465

Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (µmol/l)

−

−662 ± 558

–883 ± 565

−873 ± 566

−956 ± 536

253

178

175

167

97

9,8 ± 6,1

5 ± 4,9

4,6 ± 4,7

4,2 ± 4,6

3,7 ± 5

−

n = 172 −4,7 ± 5,6

n = 168 −5,3 ± 5,9

n = 160 −5,9 ± 6,1

n = 92 −6,7 ± 6,4

Blut-Phe-Konzentration Anzahl der Patienten

ADHS-Subskala Unaufmerksamkeit Anzahl der Patienten Mittlerer Punktwert für Unaufmerksamkeit Mittlere Veränderung gegenüber Baseline

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse im Verlauf des Phase-III-Studienprogramms PRISM bei den mit Pegvaliase behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert [11].

ADHS-Unaufmerksamkeit Die Senkung des Phe-Blutspiegels ging mit einer Verbesserung des Ergebnisses in der ADHS-Unaufmerksamkeits-Subskala einher: Der mittlere Punktwert gegenüber dem Ausgangswert von 9,8 sank in Monat 12 auf 5, in Monat 18 auf 4,6, in Monat 24 auf 4,2 und in Monat 36 auf 3,7 (Abb. 4).

Die Senkung lag dabei über der minimalen klinisch relevanten Differenz für Erwachsene mit ADHS, die als Reduktion um mindestens 5,2 definiert ist (Tab. 1).

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Die Analyse der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zeigte, dass die 53 Studienteilnehmer mit der größten Senkung des Blut-Phe-Wertes (–2143 ± 1134,5) auch die größte Abnahme des ADHS RS-IV UAS-Wertes aufwiesen: Sie verzeichneten eine mittlere Abnahme von 7,5 ± 5,6 Punkten [11].

Sicherheit Jeder Studienteilnehmer berichtete während der PRISM-Studien über

mindestens eine Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit dem Studienmedikament stand. Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle (93 %), Arthralgie (85 %) und Überempfindlichkeitsreaktionen (75 %). Zu den klinisch bedeutsamsten Überempfindlichkeitsreaktionen gehörten akute systemische Überempfindlichkeitsreaktion (6 %), Angioödem (7 %) und Serumkrankheit (2 %).

Die meisten Hypersensibilitätsnebenwirkungen (87 %) waren in weniger als 14 Tagen abgeklungen. © Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 4: In der PRISM-Studie war die Senkung der Blut-Phe-Werte unter der Therapie mit Pegvaliase assoziiert mit einer Verbesserung des Aufmerksamkeitsscores (gemessen mit dem ADHS-RS IV UAS) [11].

Alle Studienteilnehmer entwickelten Antikörper gegen das aus einem Bakterium gewonnene Enzym Pegvaliase.

Die Titer erreichten ihren Höchstwert 2 Wochen nach der ersten Verabreichung von Pegvaliase und blieben während der Langzeitbehandlung (mehr als 1 Jahr nach Beginn der Behandlung) zwar erhöht, aber stabil, d.h., Dosissteigerungen führten nicht zu einem Anstieg des Antikörpertiters [11].

Nebenwirkungen traten am häufigsten während der Induktions- und Titrationsphase (Zeitraum vor dem Erreichen von Phe-Blutspiegeln <600 µmol/l bei Anwendung einer stabilen Dosis) auf, was mit dem Zeitraum übereinstimmte, in dem die Titer von IgM- und Anti-PEG-Antikörpern am höchsten waren. Mit zunehmender Reife der Immunreaktion nahm die Häufigkeit ab. Die Ereignisrate pro Person und Jahr betrug in der frühen Behandlungsphase 15,6 und sank auf 1,2 in der späten Behandlungsphase (>36 Monate) [11].

Fazit für die Praxis Patienten mit Phenylketonurie mussten bislang eine strikte Phe-freie Diät Perfusion 4/2019

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Abbildung 5: Unter der Therapie mit Pegvaliase müssen die Patienten ihre Ernährung nicht einschränken. Nur ist in der Induktions- und Titrationsphase auf eine gleichbleibende Phe-Zufuhr zu achten. Wie die Ergebnisse der PRISM-Studie zeigen, kann danach „normales“ Nahrungseiweiß aufgenommen werden, ohne dass sich das auf den Phe-Spiegel gravierend auswirkt [11].

einhalten, um ihren Phe-Blutspiegel und damit die schwerwiegenden Auswirkungen dieses Stoffwechseldefekts so niedrig wie möglich zu halten. Mit Pegvaliase, einer pegylierten rekombinanten Phenylalanin-AmmoniakLyase, steht nun eine neue Option zur Verfügung, mit der sich die der PKU zugrunde liegende Ursache behandeln

lässt: Unter der Enzymsubstitution konnte bei 51,2 % der Patienten nach 24 Monaten der Phe-Blutspiegel auf ≤120 µmol/l gesenkt werden, was dem Wert gesunder Erwachsener entspricht [1]. Während der Therapie mussten die Patienten ihre Ernährung nicht einschränken – die Aufnahme „normaler“ Nahrungsproteine nahm im Verlauf © Verlag PERFUSION GmbH

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der Behandlung sogar zu, ohne dass dies den Therapieerfolg beeinträchtigte (Abb. 5) [11]. Da Pegvaliase in den PRISM-Studien ein überschaubares Sicherheitsprofil zeigte, können viele PKU-Patienten von der PegvaliaseTherapie profitieren, die ihnen eine normale Nahrungsaufnahme ermöglicht und sie gleichzeitig vor einer Verschlechterung der Symptome schützt.

Pegvaliase (Palynziq®) ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit PKU ab 16 Jahren, deren Phe-Blutspiegel trotz vorangegangener Behandlung mit den verfügbaren Optionen unzureichend kontrolliert ist, d.h. über 600 µmol/l liegt. Der Wirkstoff wird subkutan injiziert, dafür stehen Fertigspritzen mit 2,5 mg, 10 mg und 20 mg Pegvaliase zur Verfügung.

Nach Erreichen der Erhaltungsdosis und eingehender Anleitung durch den Arzt können sich die Patienten den Wirkstoff selbst applizieren [11].

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tics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab 2011;104 (Suppl.): S2-S9 9 Viau KS, Wengreen HJ, Ernst SL et al.

Correlation of age-specific phenylalanine levels with intellectual outcome in patients with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 2011;34:963-971 10 Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study.

Lancet 2007;370:504-510 11 Palynziq® Produktinformation, BioMarin Pharamceuticals 12 Thomas J, Levy H, Amato S et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Results of a long-term phase 3 clinical trial program (PRISM). Mol Genet Metab 2018;124:27-38 13 Harding CO, Amato RS, Stuy M et al.

Pegvaliase for the treatment of phe­ nylketon­uria: A pivotal, double-blind randomized discontinuation phase 3 clinical trial. Mol Genet Metab 2018;124:20-26 Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de

MITTEILUNGEN Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS „Jeder Mensch mit Diabetes ist einzigartig“, sagt Konner, eine junge Frau, die anderen Menschen mit Diabetes Mut machen möchte. Eine Szene aus einem Film, der am Stand von „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS“ an der großen Videowand gezeigt wurde.

Egal ob im Netz oder vor Ort bei Aktionstagen: Die von Sanofi initiierte Aktion findet jedes Jahr neue Wege, um die Aufmerksamkeit auf die Volkskrankheit Diabetes zu lenken. Das Informationsbedürfnis der Menschen mit Diabetes war groß: Mehrere Tausend Menschen vor Ort im Main-Taunus-Zentrum und vor den PCs waren live dabei, als die Diabetes-Aktion startete.

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Muss ich jetzt mein ganzes Leben ändern?

Immer mehr Menschen in Deutschland sind betroffen

„Nach der Diagnose Diabetes machen sich die meisten Betroffenen viele Gedanken, ob sie ihr ganzes Leben umkrempeln müssen“, sagte Dr. Stephan Kress, Leiter des Diabeteszentrums am Vinzentius-Krankenhaus in Landau. „Hier mit der Aktion setzen wir schon vorher an und wollen auf diejenigen zugehen, die ein Risiko haben. Aufrütteln an einem Ort, an dem wir die Menschen direkt erreichen.“ Dr. Karsten Milek, der für seinen Einsatz in der Diabetesbetreuung 2004 das Bundesverdienstkreuz am Bande verliehen bekam, unterstützt das: „Durch den Diabetes-Risikocheck, den wir hier am Aktionsstand durchführen, ergibt sich die Chance, bei einem Diabetes-Risiko frühzeitig gegenzu­ steuern.“

Diabetes ist zur Volkskrankheit geworden. Die beiden Experten vor Ort am Aktionsstand schätzen, dass ungefähr 8 Millionen Menschen in Deutschland Diabetes haben. Vor allem Übergewicht und Bewegungsmangel verstärken das Risiko, zu erkranken. „Ich wünsche mir, dass die Diskussion über Diabetes in der Öffentlichkeit noch intensiver wird. Das Engagement von ‚Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS’ muss weitergehen“, sagte Kress. „Wir hören zu und wollen so die passenden Antworten auf die Fragen geben, die Menschen mit Diabetes auf den Nägeln brennen“, bringen es die Initiatoren der Aktion auf den Punkt.

Denn sie wissen um die Verantwortung, die Sanofi als eines der führenden Pharmaunternehmen trägt. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Lanadelumab: G-BA erkennt beträchtlichen Zusatznutzen zur Behandlung des here­ ditären Angioödems an Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat „für Patienten ab 12 Jahren mit wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems (HAE) für die Behandlung mit Lanadelumab (Takhzyro®) einen beträchtlichen Zusatznutzen“ festgestellt. Seit Inkrafttreten des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) hat der G-BA von den mehr als 90 bewerteten Patientenpopulationen bei „Orphan Drugs“ bislang nur in 13 Fällen einem Produkt den zweithöchsten Zusatznutzen „beträchtlich“ zugesprochen. Lanadelumab konnte aufgrund der guten Ergebnisse in der Zulassungsstudie hinsichtlich der Reduktion der Krankheitslast durch HAE-Attacken und der verbesserten Lebensqualität bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit punkten.

Chance auf Attackenfreiheit und bessere Lebensqualität Beim HAE treten wiederholt ÖdemAttacken in verschiedenen Körperregionen auf, die im Gesicht, an den Extremitäten oder Genitalien stark beeinträchtigend und im Abdominalbereich sehr schmerzhaft sein können. Lebensbedrohlich sind Attacken der Atemwege, da sie zum Ersticken führen können. Durch die unvorhersehbaren Attacken, durch Beeinträchtigungen von Alltag, Ausbildung und Beruf sowie die Angst vor der nächsten Attacke ist die Krankheitslast der Patienten enorm. Ein optimales HAE-Management und eine effektive Reduktion der Attacken sind daher von großer Bedeutung.

Mit der Zulassung des humanen monoklonalen Antikörpers Lanadelumab (Takhzyro®), der spezifisch das PlasPerfusion 4/2019

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ma-Kallikrein hemmt und zur prophylaktischen Behandlung des HAE subkutan injiziert wird, haben Patienten ab 12 Jahren eine echte Chance, lang anhaltend frei von Schwellungsattacken zu bleiben. Zulassungsrelevant und Basis für die Anerkennung des Zusatznutzens durch den G-BA waren die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie HELP*, in der 125 Patienten ab 12 Jahren über 26 Wochen (Tag 0 bis Tag 182) untersucht wurden.

Durch die Applikation von Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen • waren in der Steady-State-Behandlungsphase (Tag 70 bis Tag 182) fast 8 von 10 Patienten (77 %) attackenfrei gegenüber 3 % in der Placebo-Gruppe, • waren über die gesamte Studiendauer (Tag 0 bis Tag 182) 44 % der Patienten attackenfrei gegenüber 2 % unter Placebo, • reduzierte sich die Häufigkeit von HAE-Attacken um 87 % (p < 0,001).

Im Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL) erzielten 81 % der mit Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität (Reduktion im GesamtScore von mindestens 6 Punkten) im Vergleich zu Placebo (p = 0,001).

Einfache Anwendung reduziert Therapielast Lanadelumab ist der erste vollständig humane monoklonale Antikörper, der spezifisch die bei HAE-Patienten unkontrollierte Aktivierung von Kallikrein hemmt und damit die übermäßige * Banerji A, Riedl MA, Bernstein JA et al.

Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized clinical trial.

JAMA 2018;320:2108-2121 ** Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. Bei Patienten, die unter der Behandlung attackenfrei sind, kann eine Dosisreduzierung von 300 mg Lanadelumab alle 4 Wochen in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit geringem Körpergewicht.

Freisetzung von Bradykinin verhindert.

Mit diesem neuen Wirkansatz ist daher eine gezielte Prophylaxe der HAEAttaken möglich. Da Lanadelumab – im Gegensatz zu bisher verfügbaren Prophylaxe-Optionen – aufgrund seiner langen Halbwertszeit nur alle 2 Wochen subkutan appliziert werden muss**, vereinfacht sich die Anwendung erheblich, zumal der Wirkstoff von den Patienten oder betreuenden Personen nach voriger Schulung verabreicht werden kann.

Indem Lanadelumab effektiv die Zahl der Attacken reduziert, einen hohen Anteil von Patienten die Chance bietet, attackenfrei zu werden und die Lebensqualität klinisch bedeutsam verbessert, stärkt es die Möglichkeiten der prophylaktischen Behandlungsstrategie nachhaltig. Lanadelumab hat das Potenzial, sich in der Prophylaxe als Therapiestandard zu etablieren. Dies wird durch den vom G-BA festgestellten beträchtlichen Zusatznutzen unterstrichen.

B. S.

Faktor-Xa-InhibitorAntidot Andexanet alfa jetzt in Deutschland verfügbar Seit 1. September 2019 kann Andexanet alfa (Ondexxya®), das erste und einzige in der EU zugelassene FaktorXa-Inhibitor-Antidot zur Behandlung lebensbedrohlicher Blutungen, die mit der Verabreichung von Rivaroxaban oder Apixaban assoziiert sind, von deutschen Klinikapotheken bestellt werden.

Bereits am 26. April 2019 erteilte die Europäische Kommission eine auflagengebundene Zulassung für Ondexxya® zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor-Xa(FXa)-Inhibitor (Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist. Schon vor Erteilung der Zulassung wurde Andexanet alfa aufgrund seiner klinischen Eigen© Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

schaften in der Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) für die Erstlinientherapie empfohlen. Mittlerweile wurde das Antidot in insgesamt 9 Leitlinien verschiedener europäischer Fachgesellschaften, darunter die der European Stroke Organisation (ESO), berücksichtigt.

Maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität innerhalb der ersten 2 Minuten nach Bolusgabe Bei Andexanet alfa handelt es sich um ein modifiziertes humanes Faktor-XaMolekül. Das rekombinante Protein liegt in Form eines Pulvers vor, das vor der Verwendung rekonstituiert werden muss. Die Anwendung von Ondexxya® ist nur in Kliniken erlaubt. Die Verabreichung erfolgt intravenös als Bolus mit einer angestrebten Rate von etwa 30 mg/min über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten (hohe Dosis), gefolgt von einer Dauerinfusion von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) über 120 Minuten. Die maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität wird innerhalb der ersten 2 Minuten nach Bolus-Verabreichung erreicht. Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion, führt zu einer anhaltenden Abnahme der Anti-FXa-Aktivität für 2 Stunden nach der Infusion.

Die Zulassung durch die Europäische Kommission basierte auf Daten aus den 2 Phase-III-Studien ANNEXA-R und ANNEXA-A, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit des Antidots in Bezug auf das Aufheben der antikoagulativen Aktivität der FXa-Inhibitoren Rivaroxaban oder Apixaban bei gesunden Probanden untersucht wurden, sowie auf Ergebnissen der offenen, einarmigen Phase-IIIb/IV-Studie ANNEXA-4, welche die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffs bei 352 Patienten überprüfte, die mit FXa-Inhibitoren (vor allem Apixaban und Rivaroxaban) behandelt wurden und bei denen es zu Blutungskomplikationen kam.

Wie im abschließenden Studienbericht zusammengefasst, wurde die Mehrheit der 352 Patienten der ANNEXA4-Studie wegen intrakranieller BluPerfusion 4/2019

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tungen (64 %) oder gastrointestinaler Blutungen (26 %) behandelt. In der mit Apixaban behandelten Gruppe ging die mediane Anti-FXa-Aktivität von 149,7 ng/ml zu Studienbeginn nach Verabreichung des Andexanet-Bolus auf 11,1 ng/ml zurück (Reduktion um 92 %; 95%-KI: 91 – 93). In der Rivaroxaban-Gruppe reduzierte sich der mediane Wert von 211,8 ng/ml auf 14,2 ng/ml (Reduktion um 92 %; 95%KI: 88 – 94). Von den Patienten, für die Daten zur Wirksamkeit ausgewertet werden konnten (n = 249), erreichten 82 % eine ausgezeichnete oder gute Homöostase (Blutungsstopp) über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der Behandlung mit Andexanet alfa. Innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt traten bei 34 Patienten (10 %) thrombotische Ereignisse auf, 49 Patienten (14 %) verstarben.

Wichtige Sicherheitshinweise Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung gesunder Probanden mit Andexanet alfa in klinischen Studien waren milde oder moderate infusionsbedingte Reaktionen wie Hitzewallungen, Wärmegefühl sowie vorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragmenten F1+2 (sehr häufig). Außerdem wurden häufig Urtikaria, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerz, Palpitationen, Husten, Dyspnoe (Kurzatmigkeit), abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Mundtrockenheit, Geschmacksstörung, Übelkeit, Pruritus, generalisierter Pruritus, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Brustkorbbeschwerden, Hyperhidrose und peripheres Kältegefühl bei gesunden Probanden beobachtet.

Bei Patienten mit Blutungskomplikationen waren häufige Nebenwirkungen ischämische Schlaganfälle sowie Fieber, mit gelegentlich beobachteten Fällen von Hirninfarkt, apoplektischem Insult, transitorischen ischämischen Attacken, (akutem) Myokardinfarkt, Herzstillstand, tiefen Venenthrombosen, Verschluss der Arteria iliaca und Lungenembolien.

S. M.

Neu: Toujeo® DoubleStar™ Seit dem 1. Juli 2019 gibt es einen neuen Fertigpen zur Injektion von Insulin glargin 300 E/ml: Toujeo® steht neben dem Fertigpen SoloStar® nun auch im DoubleStar™ zur Verfügung. Toujeo® DoubleStar™ enthält mit 900 doppelt so viele Insulineinheiten wie der SoloStar® und hat damit auch mehr Inhalt als alle anderen Fertigpens: Im Vergleich zu Insulin degludec 100 E/ml, Insulin glargin 100 E/ml, Insulin detemir 100 E/ml und NPH-Insulin 100 E/ ml mit je 300 Einheiten pro Pen fasst der DoubleStar™ die dreifache Insulinmenge.

Toujeo® DoubleStar™ kann sich positiv auf die Therapietreue auswirken, denn mit einer einzigen Injektion können bis zu 160 Einheiten Insulin verabreicht werden – eine Aufteilung der Gesamtdosis ist im Vergleich zum SoloStar® nicht notwendig. Weitere Vorteile des neuen Pens: Der Patient muss weniger Rezepte einlösen und hat damit eine finanzielle Entlastung. Auf Reisen muss er weniger Pens mitnehmen und der geringere Penverbrauch schont die Umwelt.

Auch die Handhabung des neuen Pens kann die Therapietreue unterstützen: Der DoubleStar™ ist mit Zwei-Einheitenschritten ausgestattet (SoloStar® Eine-Einheitschritte), der Kolben hat entsprechend die halbe Länge bei gleicher Anzahl an Einheiten. Keine Unterschiede gibt es zwischen DoubleStar™ und SoloStar® hinsichtlich der Pengröße, der Haltezeit von 5 Sekunden, der Haltbarkeit von 6 Wochen und der Mechanik.

Mit dem DoubleStar™ ergänzt Sanofi sein Portfolio zur Therapie von Menschen mit Diabetes. Sie können bei der Applikation von Insulin glargin 300 E/ ml künftig zwischen 2 Fertigpens auswählen: Dem bewährten SoloStar®, der in einer Befragung für 97,5 % der Patienten einfach anwendbar war, und dem neuen DoubleStar™, der ebenfalls einfach in der Handhabung ist und mit seinem doppelten Inhalt einen langen Einsatz ermöglicht.

F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM EISENMANGEL

Therapie der präoperativen Eisenmangelanämie – Empfehlungen für den klinischen Alltag Fast 40 % der Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, leiden an einer präoperativen Anämie, unabhängig von der Art der Operation [1]. Patienten in der Allgemeinchirurgie sind in 39 % der Fälle betroffen [1], gefolgt von Patienten, die einen Hüftoder Kniegelenkersatz erhalten (35 %) [2] sowie Patienten, mit nicht kardiochirurgischen (34 %) [3] oder gefäßchirurgischen Operationen (33 %) [4]. Ältere Patienten haben noch ein deutlich höheres Risiko [5].

Speichereisenmangels und einer reduzierten Eisenmobilisierung gehören neben den Folgen einer Anämie auch die Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz [9], Erschöpfungszustände sowie neurologische Komplikationen, einschließlich kognitiver Einschränkungen oder RestlessLegs-Syndrom [10, 11].

Risiken und Folgen von Eisenmangel und Anämie

Angesichts der Folgen einer Anämie ist ein effektives, interdisziplinäres Anämie-Management rechtzeitig vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unerlässlich [12]. Neben der Minimierung von Blutverlusten bzw. Blutungen und dem rationalen Einsatz von EK gehören die Erkennung und Behandlung einer präoperativen Anämie zu den 3 Säulen des Patient-Blood-

Die häufigste Form der präoperativen Anämie ist die Eisenmangelanämie [6].

Die Folgen einer unbehandelten präoperativen Anämie sind weitreichend (Abb. 1): So ist etwa bei Patienten mit präoperativer Anämie vor nicht kardiochirurgischen Eingriffen das Risiko für Infektionen nahezu um das Doppelte, für Nierenschädigungen um das Vierfache und das Sterblichkeitsrisiko um das Dreifache erhöht. Zudem benötigen diese Patienten rund fünfmal mehr Bluttransfusionen [1]. Dabei steigen Morbidität und Sterblichkeitsrisiko mit der Zahl der perioperativ verabreichten Erythrozytenkonzentrate (EK) [7]. Darüber hinaus sind viele Patienten mit präoperativer Anämie länger hospitalisiert: Einer Kohortenstudie zufolge ist die Krankenhausverweildauer um 22 % verlängert (11 vs. 9 Tage; p = 0,0001) [3].

Entsprechend den vielen Funktionen des Eisens im Organismus kann ein Eisenmangel bereits vor Auftreten einer Anämie vielfältige Symptome hervorrufen [2]. Zu den Auswirkungen eines Perfusion 4/2019

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Leitlinien empfehlen frühzeitige diagnostische Abklärung und Behandlung

Management(PBM)-Konzepts. Hierbei handelt es sich um ein interdisziplinäres Behandlungskonzept zur Verbesserung des Behandlungsergebnisses in Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen [13]. Die PBM-Implementierung wird auch von der WHO gefordert [14].

Aufgrund der Bedeutung von Eisenmangel/-Anämie im präoperativen Setting wird in internationalen und nationalen Leitlinien und Stellungnahmen vor elektiven Eingriffen eine adäquate Diagnostik und ggf. Behandlung des Eisenmangels empfohlen [2, 3, 12, 15]. Bei Vorliegen einer Anämie sollte die Ursache geklärt werden [9, 12, 15].

Die S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der präoperativen Anämie“ der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) empfiehlt eine Anämie-Diagnostik idealerweise 4 – 6 Wochen vor dem Eingriff [12]. Ähnliche Empfehlungen finden sich auch in den internationalen Leitlinien und Konsensus-Statements

22% längerer Verweildauer

(11 vs. 9 Tage; P = 0,0001)

1,93-fach höherem Infektionsrisiko

(P = 0,01)

Präoperative Anämie ist assoziiert mit:

3,75-fach

höherem Risiko für akutes Nierenversagen oder Nierenschädigungen (P < 0,001)

2,90-fach höherem Mortalitätsrisiko

(P < 0,001)

5,04-fach höherem Transfusionsrisiko

(P = 0,01)

Abbildung 1: Mögliche Folgen und Risiken eines Eisenmangels bzw. einer Eisenmangelanämie [1, 8] (Quelle: Vifor Pharma). © Verlag PERFUSION GmbH

X.X : Eisenmangel API

FORUM EISENMANGEL

Eisenmangel beginnt weit vor der Anämie

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Eisenmangel behandeln, Anämie vermeiden Normalzustand

Entleerung der Eisenspeicher

Eisenmangel

Eisenmangelanämie

TSAT testen #

Speichereisen

...

... bei < 20 % behandeln ## Transporteisen

Funktionseisen ▼ Serum-Ferritin

▼ Serum-Ferritin ▼ TSAT

▼ Serum-Ferritin ▼ TSAT ▼ Hb

Abbildung 2: Die Stadien des Eisenmangels und ihre Abbildung in Laborparametern (Quelle: Hb = Hämoglobin; TSAT = Transferrinsättigung Vifor Pharma).

Referenzen: 1.

2. Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37(27):2129–2200.

3.

[2, 3, 15]. Die Diagnostik selbst ist anhand weniger Laborparameter durchführbar [3]. Eine neue Studie bestätigt, dass der entscheidende diagnostische Parameter für die Bestimmung des Eisenmangels die Transferrin-Sättigung (TSAT) ist [16]. Ein Eisenmangel liegt demnach dann vor, wenn die TSAT <20 % beträgt (Abb. 2) [16].

Zur Behandlung eines Eisenmangels empfehlen internationale Leitlinien eine frühzeitige präoperative Eisen­ substitution [2, 3, 15]. Neben der oralen Eisentherapie sollte bei einigen Patienten eine i.v. Eisensubstitution in Betracht gezogen werden, etwa bei enteralen Eisenresorptionsstörungen,

einer Unverträglichkeit einer oralen Eisentherapie oder bei schnellem Behandlungsbedarf vor elektiven Eingriffen [2, 15]. Intravenöses Eisen kann zu einem schnelleren und höheren Hämoglobin(Hb)-Anstieg führen als orales Eisen und scheint gut toleriert zu werden [15, 17].

Gute Evidenz für den klinischen Nutzen einer i.v. Behandlung mit Eisencarboxymaltose Eine Reihe klinischer Studien liefert die Evidenz dafür, dass intravenös verabreichte Eisencarboxymaltose

Eisencarboxymaltose Eisencarboxymaltose (FCM; ferinject®) wird zur i.v. Therapie von Eisenmangelzuständen eingesetzt, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können [18]. ferinject® Injektions-/Infusionslösung ist eine kolloidale Lösung bestehend aus einer patentierten Carboxymaltose-Hülle und elementarem, dreiwertigem Eisen (50 mg Fe-III pro Milliliter). Der FCM-Komplex wurde entwickelt, um auf kontrollierte Weise i.v. Eisen zuzuführen, das für die körpereigenen Eisen-Transportund -Speicherproteine (Transferrin bzw. Ferritin) verwertbar ist. Die besondere Stabilität des FCM-Komplexes ermöglicht eine kontrollierte und langsame Freisetzung des Eisens direkt in der Leber und im Knochenmark.

Eine hohe Einzeldosis von FCM mit bis zu 1.000 mg Eisen kann innerhalb von mindestens 15 Minuten (zuzüglich 30 min Nachbeobachtung) infundiert werden. Die maximal empfohlene kumulative Dosis von FCM beträgt 1000 mg pro Woche. Infolgedessen sind bei FCM weniger Dosen erforderlich, um die Eisenspeicher aufzufüllen, als bei niedrig dosierten Eisenpräparaten zur i.v. Infusion (z.B. Eisensucrose).

Perfusion 4/2019

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(ferinject®) zur Behandlung des präund perioperativen Eisenmangels rasch [17, 18] und effektiv [19, 20, 21] wirkt und gut verträglich ist [17, 18, 21].

Der Umfang des Hb-Anstiegs nach i.v. Therapie mit Eisencarboxymaltose wurde in einer spanischen, multizentrischen Beobachtungsstudie mit 266 anämischen Patienten mit Kolonkarzinom untersucht [19]. Dabei war der Anteil der Hb-Responder (Hb-Anstieg ≥1,5 g/dl) bei mit Eisencarboxymaltose behandelten Patienten um das 2,4-Fache höher als bei Patienten ohne i.v.

Eisen (48,1 % vs. 20,0 %; p < 0,0001).

Im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie mit 72 anämischen Patienten mit abdominalchirurgischen Eingriffen konnten eine 2,5-fache Steigerung der Serum-Ferritinkonzentration (248 μg/l vs. 99 μg/l; p = 0,002) sowie eine 1,5-fache Zunahme der TSAT (21 % vs. 14 %; p = 0,003) gegenüber der Standardbehandlung* erreicht werden [20].

Darüber hinaus zeigten mehrere Studien, dass prä- und perioperativ eingesetzte i.v. Eisencarboxymaltose den Transfusionsbedarf bei Patienten mit Eisenmangelanämie deutlich reduzierte [19, 20, 21], bei elektiven abdominalen Operationen um bis zu 60 % [20]. Durch die Behandlung der präoperativen Anämie mit i.v. Eisen ließ sich zudem die Liegedauer signifikant verkürzen. So ergab die spanische multizentrische Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom, die Eisencarboxymaltose i.v. erhielten, gegenüber Kontrollen ohne i.v. Eisen eine Verkürzung um 23 % (8,4 vs. 10,9 Tage; p < 0,001) [19]. In der randomisierten, kontrollierten Studie bei Patienten mit abdominaler Operation wurde mit i.v.

Eisencarboxymaltose gegenüber einer Standardbehandlung eine Verkürzung * S tandardbehandlung wurde definiert als keine Behandlung, kontinuierliche Beobachtung, Empfehlung für orales Eisen und allogene Bluttransfusion. Zum Zeitpunkt der Studie war i.v. Eisen nicht Bestandteil der Standardbehandlung. Die Studie wurde aufgrund von ethischen Bedenken abgebrochen. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

der Liegedauer um 27 % (7,0 vs. 9,7 Tage; p = 0,026) erreicht [20]. Eine Studie aus Deutschland mit Patienten mit abdominalen Eingriffen zeigte zudem, dass die präoperative Behandlung mit i.v. Eisencarboxymaltose im Vergleich zu einer Standardtherapie auch mit einer Kostenreduktion verbunden war. Diese wurde auf die geringere Zahl benötigter EK und die verkürzte Liegedauer zurückgeführt [22].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Fowler AJ et al. Br J Surg 2015;102:13141324 2 Goodnough LT et al. Brit J Anaesth 2011; 106:13-22 3 Muñoz M et al. Anaesthesia 2017;72:233247 4 Dunkelgrun M et al. Am J Cardiol 2008; 101:1196-1200 5 Kulier A et al. Anaesthesist 2001;50:73-86 6 Meybohm P et al. Chirurg 2016;87:40-46 7 Bernard AC et al. J Am Coll Surg 2009; 208:931-937 8 Beattie WS et al. Anesthesiology 2009; 110:574-581 9 Bernard AC et al. J Am Coll Surg 2009; 208:931-937 10 Hastka J et al. Im Internet: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/ eisenmangel-und-eisenmangelanaemie 11 Nielsen P. UNI-MED 2009;66-69 12 Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI). S3 Leitlinie „Präoperative Anämie“. Version 1.0 vom 11. April 2018. AWMF Registernummer 001-024 13 Gombotz H et al. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2011;46:466-474 14 WHO: WHA63/2010/REC/1 WHA63.12 Availability, safety and quality of blood products. 2010 15 Kozek-Langenecker SA et al. Eur J Anaesthesiol 2017;34:332-395 16 Grote Beverborg N et al. Circ Heart Fail 2018;11:e004519 17 Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009; 23:11-16 18 Fachinformation ferinject®; Stand: November 2018 19 Calleja JL et al. Int J Colorectal Dis 2016; 31:543-551 20 Froessler B et al. Ann Surg 2016;264:4146 21 Bisbe E et al. Br J Anaesth 2011;107:477478 22 Froessler B et al. Risk Management and Healthcare Policy 2018;1:77-82 Perfusion 4/2019

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GLP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid reduziert Risiko für schwere kardio­ vaskuläre Ereignisse bei einer breiten Population von Typ-2-Diabetikern

Im Rahmen der 79. Scientific Sessions der American Diabetes Association (ADA) wurden die Ergebnisse der kardiovaskulären Endpunktstudie REWIND präsentiert. Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie verglich Dulaglutid 1,5 mg mit Placebo (jeweils als Ergänzung zur leitlinienkonformen Standardtherapie) zur Beurteilung des Effekts auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) bei Erwachsenen (mittleres Alter 66,2 Jahre) mit Typ2-Diabetes [1].

Dulaglutid (Trulicity®), ein 1 × wöchentlich anzuwendender GLP-1-Rezeptor-Antagonist, ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, jedoch nicht zur Behandlung oder Prävention kardiovaskulärer Ereignisse [2].

Eingeschlossen in die REWIND-Studie wurden 9.901 Patienten mit Typ2-Diabetes, die im Schnitt seit 10,5 Jahren an Diabetes erkrankt waren und einen durchschnittlichen AusgangsHbA1c von 7,2 % aufwiesen. 31 % der Teilnehmer litten zu Studienbeginn an einer klinisch manifesten kardiovaskulären Vorerkrankung, definiert als Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, instabile Angina pectoris, Revaskularisation (koronar, peripher oder Carotis), Hospitalisierung aufgrund von Ischämie-assoziierten Ereignissen (instabiler Angina pectoris oder myokardialer Ischämie in der Bildgebung

oder Notwendigkeit einer perkutanen Koronarintervention) oder dokumentierte myokardiale Ischämie [1]. Der Großteil (69 %) hatte aber keine klinisch manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung [1].

Primärer Endpunkt von REWIND war MACE-3, d.h. die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte umfassten die Einzelkomponenten des primären Endpunkts sowie einen kombinierten mikrovaskulären Endpunkt, die Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris oder Herzinsuffizienz, den dringenden Arztbesuch aufgrund von Herzinsuffizienz und die Mortalität jeglicher Ursache [1].

MACE-3-Risiko konsistent in allen Subgruppen signifikant gesenkt Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 5,4 Jahren – womit REWIND die längste bislang durchgeführte kardiovaskuläre Endpunktstudie in der Wirkstoffklasse der GLP-1-Rezeptor-Antagonisten ist – hatten 12,0 % der mit Dulaglutid behandelten Patienten und 13,4 % der Patienten in der Placebogruppe den primären Endpunkt erreicht (HR: 0,88, 95%-KI 0,79 – 0,99; p = 0,026). Zur signifikanten kardiovaskulären Risikoreduktion trugen alle MACE-3-Komponenten bei [1]: © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Dulaglutid Der GLP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid (Trulicity®) ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes sowohl zur Monotherapie bei Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikationen als auch zur Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn mit Diät und Bewegung zusammen mit diesen Antidiabetika keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann. Dulaglutid 1,5 mg 1 × wöchentlich ist im Allgemeinen die empfohlene Standarddosierung in der Kombinationstherapie. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. In der Monotherapie beträgt die empfohlene Dosis Dulaglutid 0,75 mg 1 × wöchentlich. Dulaglutid wird 1x wöchentlich in einem sofort gebrauchsfertigen Pen verabreicht [2].

• kardiovaskulär bedingter Tod (HR: 0,91, 95%-KI: 0,78 – 1,06) • nicht tödlicher Myokardinfarkt (HR: 0,96, 95%-KI: 0,79 – 1,16) • nicht tödlicher Schlaganfall (HR: 0,76, 95%-KI: 0,61 – 0,95) Die Sterblichkeit an allen Ursachen unterschied sich in den beiden Behandlungsarmen nicht (10,8 % unter Dulaglutid vs. 12,0 % unter Placebo; HR: 0,90, 95%-KI: 0,80 – 1,01; p = 0,067).

Neben den Resultaten aus der Langzeitbeobachtung zur Beurteilung der kardiovaskulären Endpunkte lieferte REWIND auch neue Belege für die Wirksamkeit von Dulaglutid in der Diabetestherapie: Im Vergleich zu Placebo konnte Dulaglutid den medianen HbA1c-Ausgangswert von 7,2 % über die gesamte Studie hinweg senken: –0,46 % vs. +0,16 % unter Placebo.

Auch eine Gewichtsabnahme wurde erreicht: –2,95 kg unter Dulaglutid vs.

–1,49 kg unter Placebo. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Dulaglutid zur Reduktion des sekundären kombinierten mikrovaskulären Endpunkts (Erkrankung von Niere und Retina; HR: 0,87, 95%-KI: 0,79 – 0,95) [1].

Das Verträglichkeitsprofil von Dulaglutid in der REWIND-Studie ent-

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sprach dem der Wirkstoffklasse der GLP-1-RA. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen von Dulaglutid führten, waren gastrointestinaler Art: 47,4 % der mit Dulaglutid behandelten Patienten berichteten ein Magen-Darm-Ereignis im Vergleich zu 34,1 % in der PlaceboGruppe (p < 0,0001) [1].

Die internationale Reichweite der REWIND-Studie, der vergleichsweise hohe Anteil an Frauen (46,3 %) und an Patienten ohne klinisch manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung (69 %) sowie der Einschluss von Patienten mit einem niedrigeren Ausgangs-HbA1c (Median 7,2 %) weisen darauf hin, dass die Ergebnisse der Studie von direkter Relevanz für eine Population von Menschen mit Typ-2-Diabetes mittleren Alters sind, wie man sie typischerweise in der klinischen Versorgung sieht [3]. Somit diente die Behandlung mit Dulaglutid bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen. In diesem Sinne hat Lilly die Ergebnisse der REWIND-Studie bei den Aufsichtsbehörden in den USA und in Europa zur Prüfung eingereicht.

Brigitte Söllner, Erlangen

Fazit Die REWIND-Studie (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) ist eine der Endpunktstudien, in denen die Hersteller von Antidiabetika nach der Zulassung die langfristigen Auswirkungen ihrer Medikamente auf das Herz-KreislaufRisiko untersuchen müssen. Wie die Studie zeigt, hat sich Dulaglutid (Trulicity®) diesbezüglich nicht nur als sicher erwiesen, sondern ist auch das erste Arzneimittel zur Behandlung des Typ2-Diabetes, das in einem Studienkollektiv, dessen Patienten mehrheitlich zwar kardiovaskuläre Risikofaktoren, aber keine manifeste Herz-KreislaufErkrankung aufwiesen, signifikant den kombinierten Endpunkt MACE-3 senkte [1].

Literatur 1 Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121-130 2 Fachinformation Trulicity®; Stand: Februar 2019 3 Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. Design and baseline characteristics of participants in the Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) trial on the cardiovascular effects of dulaglutide. Diabetes Obes Metab 2018;20:42-49

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FORUM DIABETICUM

Es gibt gute Nachrichten für Menschen mit Typ-1-Diabetes, deren Erkrankung bislang ihr alltägliches Leben allzu oft bestimmt. Außer den mehr als 350.000 Erwachsenen in Deutschland sind auch etwa 32.000 Kinder und Jugendliche davon betroffen.

Vor allem die jüngeren Leute, deren Leben öfter einmal etwas ungeregelter verläuft, sind es leid, „ständig an ihren Diabetes denken zu müssen“, und suchen deshalb nach digitalen Lösungen.

Längst gibt es eine Looper-Community, die „intelligente“ geschlossene Systeme zur Insulinversorgung (ClosedLoop) selbst bastelt.

Seit geraumer Zeit ist aber auch in der kommerziellen Produktentwicklung solcher Closed-Loop-Systeme viel Bewegung. Mit dem auf dem diesjährigen Diabetes-Kongress vorgestellten Hybrid-Closed-Loop-System DBLG1™ des französischen Unternehmens Diabeloop wird Typ-1-Patienten jetzt der Zugang zu einem personalisierten und teilautomatisierten Diabetesmanagement ermöglicht.

Hybrid-Closed-Loop-System setzt neuen Meilenstein in der Therapie des Typ-1-Diabetes

Meilenstein für ein optimiertes Stoffwechselmanagement bei Typ-1-Diabetes.

Das DBLG1™-System zeichnet sich aus durch die Verbindung von leistungsstarken Algorithmen und gesicherten Bedienelementen. Es ist mit einem Sensor zur kontinuierlichen Blutzuckermessung (CGM) und einer Insulin-Patch-Pumpe verbunden, kann die natürliche Funktion der Bauchspeicheldrüse weitestgehend nachahmen und passt sich der Physiologie und Lebensweise der Patienten an. Bei der Datensicherung und Sicherheit der persönlichen Patientendaten werden höchstmögliche Standards eingehalten.

Die smarte Lösung Bislang machte die lebenslang notwendige exogene Insulintherapie eine ständige Anpassung an die Nahrungsaufnahme, körperliche Aktivitäten und aktuelle Blutzuckerwerte sowie eine permanente Überwachung der Stoffwechsellage erforderlich. Das bedeutet für die Typ-1-Diabetiker eine z. T. erheblich reduzierte Lebensqualität.

Zukünftig könnten Hybrid-ClosedLoop-Systeme wie das DBLG1™ das Diabetesmanagement für die Betroffenen deutlich erleichtern, indem Glukosewerte kontinuierlich gemessen, per Bluetooth an die Steuerung übertragen werden und Insulin nach Anpassung an verschiedene Daten des Nutzers automatisch gespritzt wird.

Bereits im November 2017 erhielt das französische Start-up-Unternehmen Diabeloop die CE-Kennzeichnung für sein Hybrid-Closed-Loop-System DBLG1™ und setzt damit einen neuen Perfusion 4/2019

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Abbildung 1: Das DBLG1®-System besteht aus 3 Teilen: einem kontinuierlichen Glukosesensor (CGM), einer Insulin-Patchpumpe und einem speziellen Bedienelement, das den von Diabeloop entwickelten Algorithmus beinhaltet und als Benutzerschnittstelle mit dem System dient. Alle 5 Minuten wird ein Glukosewert per Bluetooth an das Bedienelement übermittelt. Die künstliche Intelligenz des DBLG1™ analysiert die Daten in Echtzeit und berechnet die richtige zu verabreichende Insulindosis unter Berücksichtigung der personalisierten Parameter des Patienten sowie der von ihm eingegebenen Informationen (Mahlzeit oder körperliche Aktivität). Daher spricht man von einem Hybrid-Closed-LoopSystem (© Diabeloop).

Verbesserung der Blutzucker­ kontrolle und Reduktion des Hypoglykämie-Risikos Die in „The Lancet Digital Health“ veröffentlichten SP7-Studienergebnisse [1] zeigen, dass das DBLG1™ System die Blutzuckerkontrolle verbessert und das Risiko von Hypoglykämien im Vergleich zur sensorgestützten Insulinpumpen-Therapie bei Erwachsenen mit Typ-1-Therapie deutlich reduziert.

Die offene randomisierte Multicenter-Studie SP7 schloss 68 Patienten (HbA1c ≤10 %) ein, die mindestens 2 Jahre lang einen Typ-1-Diabetes hatten und mindestens 6 Monate mit einer externen Insulinpumpe behandelt wurden. Nach Randomisierung wurden die Studienteilnehmer entweder mit dem DBLG1™ System (33 Patienten) oder einem konventionellen Open-LoopSystem (35 Patienten) 12 Wochen lang behandelt. Nach einer Washout-Phase wurden die Patienten crossover mit dem anderen System behandelt. Primärer Endpunkt war die Zeitspanne, in der sich die Glukosekonzentration im optimalen Zielbereich (3,9 – 10,0 mmol/l) befand.

Bei den mit dem DLBG1™ System behandelten Patienten lag die Glukosekonzentration zu 68,5 % der Zeit im Zielbereich, in der Kontrollgruppe nur zu 59,4 % (mittlerer Unterschied 9,2%, 95%-KI 6,4 – 11,9; p<0,0001).

Das bedeutet für die Patienten fast 2,5 Stunden mehr im Zielglukosebereich. Außerdem reduzierte DBLG1™ die Dauer im Hypoglykämie-Bereich (<70 mg/dl) um mehr als die Hälfte.

Das System war während der Studie über 12 Wochen zu 84 % in Betrieb. © Verlag PERFUSION GmbH

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MITTEILUNGEN

Die Auswertung der Sicherheitsdaten konnte keine nachteiligen schwerwiegenden Stoffwechselaktivitäten durch den Algorithmus identifizieren.

Die SP7-Studie wurde unter Real-LifeBedingungen in Zentren durchgeführt, die wenig Erfahrung mit HybridClosed-Loop-Systemen haben. Das spricht für die einfache Handhabung des DBLG1™-Systems.

Bei seiner aktuellen Version betrifft die Anpassung der Insulinzufuhr nur die basale Insulinrate, d.h., die Patienten müssen den Insulinbolus zu den Mahlzeiten weiterhin manuell abrufen und auch körperliche Aktivitäten „ansagen“. Gleichwohl ist Diabeloop mit dem selbstlernenden und anpassbaren Hybrid-Closed-Loop-System dem Traum vieler Patienten nach einem gänzlich mahlzeiten- und bewegungsunabhängigen System ein großes Stück näher gekommen.

Elke Klug, Berlin

Literatur 1 Benhamou P-Y et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicenter, open-label randomized controlled crossover trial, Lancet Digital Health 2019;1:e17-e25 Quelle: Pressekonferenz „Die nächste Generation an Typ 1-Therapie − Vorstellung des Diabeloop Hybrid-Closed-Loop-Systems“ im Rahmen des Diabetes Kongresses 2019, Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft am 31.05.2019 in Berlin, Veranstalter: Diabeloop, Frankreich Perfusion 4/2019

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Insomnien und funktionelle Herzbeschwerden:

Schlafqualität verbessern durch rhythmusstärkende Medikation Anhaltende Schlafstörungen zählen zu den Risikofaktoren für Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und umgekehrt klagen viele Menschen mit funktionellen Herz-KreislaufBeschwerden auch über Schlafstörungen. Gut nachvollziehbar und für die Behandlungswahl hilfreich sind daher die Ergebnisse einer prospektiven Beobachtungsstudie*, die belegen, dass unter der Therapie mit dem verschreibungspflichtigen Cardiodoron® die Ausprägung einer Schlafstörung und damit vergesellschaftete Herz-Kreislauf-Symptome deutlich verringert werden können.

Die Studie hat unter anderem das interessante Ergebnis erbracht, dass 67 % der insgesamt 501 Patienten gleichzeitig unter funktionellen Herz-KreislaufBeschwerden und Schlafstörungen litten. Diese 380 Patienten mit Schlafstörungen aus dem Gesamtkollektiv wurden in einer Subgruppenanalyse gesondert betrachtet**. Sie nahmen nach einer ausführlichen Aufnahmeuntersuchung für 90 Tage Cardiodoron® Dilution (Tropfen) ein, darauf erfolgte eine Abschlussuntersuchung. Sofern das Medikament weiter verordnet wurde, konnte nach nochmals 90 Tagen ein Follow-up dokumentiert werden. Neben 30 ärztlicherseits bewerteten Symptomen (Herz- und Kopfschmerzen, Palpitationen, Tachykardien, Herzrhythmusstörungen, Nervosität, Reizbarkeit, Depressivität, Stimmungsschwankungen, Antriebsschwäche etc.) beurteilten die Patienten ihr Befinden mittels Pittsburgh Sleep Quali-

ty Index (PSQI) nach Buysse und der Beschwerden-Liste nach von Zerssen.

Unter der Cardiodoron®-Therapie gingen bei guter Verträglichkeit sowohl die Ausprägung der Schlafstörungen um 65 % als auch die erfassten 30 Symptome um 59 % deutlich zurück. Darüber hinaus reduzierten sich der PSQI und der Gesamtwert der BeschwerdenListe signifikant um 60 % bzw. 56 %.

Schichtarbeiter profitieren in besonderem Maße Ein bemerkenswertes Ergebnis dieser Studie ist, dass Patienten, deren Schlafstörungen auf außergewöhnliche Arbeitszeiten zurückzuführen waren, stärker von der Einnahme von Cardiodoron® profitierten als Patienten mit Schlafstörungen anderer Genese. Die Unterstützung rhythmischer Prozesse im menschlichen Organismus durch Cardiodoron® scheint dabei besonders hilfreich zu sein. Hervorzuheben – weil nicht selbstverständlich – ist auch die sehr gute Verträglichkeit des Arzneimittels, das sich in dieser Hinsicht von den meisten allopathischen Kardiaka und Schlafmitteln positiv abhebt.

Alle Cardiodoron®-Rezepturen enthalten Zubereitungen aus Eselsdistel (Onopordum acanthium), Frühlingsprimel (Primula veris) und Bilsenkraut (Hyoscyamus niger). Sie werden gemäß der anthroposophischen Menschenund Naturerkenntnis eingesetzt – bei Störungen vegetativer Rhythmen und ihrer Koordination, vor allem bei funktionellen Herz-Kreislauf-Beschwerden mit Herzrhythmusstörungen, Dyskardien/Palpitationen, orthostatischen Dysregulationen und bei Schlafstörungen. Vielfältige Berichte aus der Praxis zeigen, dass stressbedingte, funktionelle Störungen ohne Organbefund gut und schonend damit therapiert werden können.

S. M.

* Rother C. Forsch Komplementmed 2013; 20:334-344 ** Rother C, Schnelle M. Complement Med Res 2017;24:15-25 © Verlag PERFUSION GmbH

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MITTEILUNGEN EU-Zulassung für Esperoct® bei Hämophilie A

Am 27. Juni 2019 erhielt der langwirksame rekombinante Faktor VIII (rFVIII) Esperoct® (Turoctocog alfa pegol) die Zulassung durch die Europäische Kommission. Esperoct® ist zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Erwachsenen und Kindern ≥12 Jahre mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) indiziert.

Durch die Glykopegylierung des rFVIII weist turoctocog alfa pegol ein verbessertes pharmakokinetisches Profil mit einer gegenüber Standard-Faktor-VIII-Präparaten bei Erwachsenen und Jugendlichen um das 1,6-Fache verlängerten Halbwertszeit auf. Für Menschen mit Hämophilie A stellt Esperoct® eine neue wirksame und sichere Therapieoption mit einem einfachen, festen Dosierungsschema mit einer Injektion alle 4 Tage dar.

Die Zulassung von Esperoct® basiert auf den Ergebnissen der pathfinderTMStudien, des größten vor einer Zulassung durchgeführten klinischen Studienprogramms zur Hämophilie A. In die Studien wurden 270 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A aufgenommen und Daten von mehr als 5 Jahren klinischer Anwendung von turoctocog alfa pegol ausgewertet.

Esperoct® erwies sich als wirksame Routineprophylaxe für Menschen mit schwerer Hämophilie A. In einer Dosierung von 50 I.E./kg alle 4 Tage ermöglichte Esperoct® eine effektive Prophylaxe mit einem mittleren FVIIIAktivitäts-Talspiegel von 3 % und einer niedrigen medianen annualisierten Blutungsrate (ABR) von 1,18 bei Erwachsenen und Jugendlichen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Esperoct® bei der Behandlung und Kontrolle von Blutungen und im perioperativen Management wirksam ist.

Esperoct® wurde in allen Studien und in allen Altersgruppen gut vertragen, es wurden keine Sicherheitsprobleme beobachtet.

F. S. Perfusion 4/2019

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Neue Patientenwebseite: Leben mit CIDP Die chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine seltene, immunvermittelte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Weil die CIDP leicht mit anderen neurologischen Erkrankungen verwechselt werden kann, dauert es oft längere Zeit, bis die richtige Diagnose gestellt und eine spezifische Therapie eingeleitet werden kann. Je früher jedoch die Behandlung beginnt, desto besser ist die Prognose.

Ein gutes Verständnis der CIDP, ihrer Diagnose und ihrer Therapie hilft Patienten beim Umgang mit dieser Erkrankung. Auf dem neuen Informationsund Serviceportal www.leben-mit-cidp stehen deshalb Aufklärung und Information der Patienten und ihrer Angehörigen sowie ein umfassender Service

im Vordergrund. Was ist CIDP und wie wird die Erkrankung diagnostiziert?

Welche Therapieoptionen gibt es und wo finde ich Hilfe? – Fragen, die auf dieser Webseite in verständlicher Sprache beantwortet werden. Zu bestimmten Aspekten dieser seltenen Erkrankung nehmen neurologische Experten Stellung. Patienten erzählen über ihr „Leben mit CIDP“ und zeigen, wie sie trotz der Krankheit ihren Alltag aktiv gestalten.

Im Servicebereich der Webseite finden Besucher Kontakte zu Selbsthilfegruppen und -vereinen sowie empfehlenswerte Foren für Patienten und Angehörige. Ergänzt wird dieses Angebot mit Informationsmaterial, das zum Download zur Verfügung steht oder kostenfrei als Printversion bestellt werden kann. Die neue Webseite ist eine Initiative von CSL Behring.

B. S.

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FORUM CARDIOLOGICUM

Der vor Kurzem beim ESC-HF-Kongress in Athen vorgestellte Konsensusreport der Heart Failure Association (HFA) der European Society of Cardiology (ESC) zu den aktuellen Leitlinien untermauert erneut die Empfehlung des Einsatzes von Sacubitril/Valsartan (Entresto®) bei symptomatischen Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) [1, 2]. In der Phase-III-Studie PARADIGM-HF zeigte der ARNI hinsichtlich Mortalität und Morbidität im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril eine signifikante Überlegenheit [3] und erhielt binnen kürzester Zeit Eingang in die ESC-Leitlinien mit höchstem Empfehlungsgrad (Klasse 1) zur Behandlung der HfrEF [2].

Europäischer Konsensusreport zieht ARNI als First-Line-Option in Betracht Die Empfehlungen des aktuellen Konsensusreports beziehen Daten ein, die erst nach der letzten Aktualisierung der ESC-Leitlinie 2016 vorgelegt wurden.

So empfiehlt die derzeitige Fassung der Leitlinie – im Gegensatz zu den amerikanischen Leitlinien, die durchaus einen First-Line-Einsatz befürworten [4] – den Einsatz von Sacubitril/Valsartan bei Patienten, die trotz Behandlung mit einem ACE-Hemmer bzw. AT1-Rezeptorblocker, Betablocker und MRA (Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten) symptomatisch bleiben [2]. Der aktuelle Report zieht nun erstmals auch im europäischen Raum die Therapieinitiierung mit Sacubitril/Valsartan anstatt der Erstbehandlung mit einem ACEHemmer bzw. AT1-Rezeptorblocker in Betracht, wenn HFrEF-Patienten aufgrund einer akuten Dekompensation hospitalisiert werden – aber auch bei hospitalisierten De-novo-Patienten [1].

Bei dieser Hochrisikopatientenpopulation könne darüber hinaus eine Bestimmung der natriuretischen Peptide für den Beginn der Behandlung mit dem ARNI als nicht erforderlich gelten [1].

Bei ambulanten Patienten ist ein erhöhter Plasmaspiegel von natriuretischen Perfusion 4/2019

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Internationaler Experten-Konsens bekräftigt therapeutische Bedeutung von Entresto® Peptiden nach wie vor ein Indiz für die Notwendigkeit einer effektiveren Therapie und somit – wie in den ESCLeitlinien von 2016 – ein Grund, um Patienten auf Sacubitril/Valsartan umzustellen [1, 2]. Auch die Studienlage macht deutlich, dass sich ein möglichst frühzeitiger Einsatz von Sacubitril/ Valsartan bei HFrEF vorteilhaft auf das Fortschreiten der Symptomatik auswirken und die Prognose der Patienten verbessern kann [3, 5].

ESC-HF-Kongress: Sacubitril/ Valsartan erhält breite Aufmerksamkeit Eine Reihe von Studien belegen für den ARNI eine gegenüber dem ACEHemmer Enalapril vergleichbare Sicherheit und überlegene Wirksamkeit [6–12]. Viele der im Rahmen des ESCHF-Kongresses dargebotenen Datenpräsentationen befassten sich mit dem Einsatz des ARNI in der Praxis, der sich in Deutschland 3 Jahre nach Zulassung gut etabliert hat. Aktuelle klinische Daten der PIONEER-HF-Studie zeigen, dass die nach Dekompensation im Krankenhaus begonnene Behandlung von restabilisierten HFrEF-Patienten mit Sacubitril/Valsartan zu einer im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril stärkeren Verringerung von herzinsuffizienzbedingter Mortalität, Morbidität und Rehospitalisierungen führen kann [5]. Das Sicherheitsprofil ist auch bei Anwendung innerhalb der vulnerablen Phase mit dem des ACE-Hemmers vergleichbar [5]. Demnach können Patienten durch die Um- bzw. Einstellung auf Sacubitril/Valsartan noch im klinischen Setting profitieren – das Abwarten der vulnerablen Phase bringt

hingegen weder in puncto Wirksamkeit noch hinsichtlich der Sicherheit Vorteile [5]. Unter dem ARNI wurde bis Woche 8 eine gegenüber Enalapril überlegene Senkung des Risikos um 46 % für schwerwiegende klinische Ereignisse erzielt [5]. In der Studie waren auch Patienten mit neu diagnostizierter HFrEF eingeschlossen und solche, die keine vorherige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bzw. AT1-Rezeptorblocker erhielten [5].

Damit haben die aktuellen Studiendaten bereits Berücksichtigung in dem Konsensusreport gefunden: Erstmals wird der ARNI auch als First-LineOption bei hospitalisierten Patienten mit De-novo-Herzinsuffizienz oder bei einer Hospitalisierung aufgrund einer akuten Dekompensation in Betracht gezogen [1].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Seferovic PM et al. Eur J Heart Fail. 2019; doi: 10.1002/ejhf.1531 2 Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016; 37:2129-2200 3 McMurray J et al. N Engl J Med 2014; 371:993-1004 4 Yancy CW et al. Circulation 2017; 136:e137-e161 5 Velazquez E et al. N Engl J Med 2019; 380:539-548 6 Jhund PS et al. Eur Heart J 2015;36:25762584 7 Simpson J et al. 2015;66:2059-2071 8 Okumura N et al. Circ Heart Fail 2016; 9:e003212 9 Vardeny O et al. Circ Heart Fail 2018; 11:e004745 10 Desai AS et al. JAMA Cardiol 2017;2:7985 11 Seferovic JP et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:333-340 12 Böhm M et al. Eur Heart J 2017;38:11321143 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

ENTRUST-AF PCI zeigt: Nach PCI ist die Edoxaban-basierte duale antithrombotische Therapie eine effektive Alternative zur VKA-Triple-Therapie Schätzungen zufolge besteht bei 20 – 40 % der Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) auch eine koronare Herzkrankheit (KHK). Bei einem beträchtlichen Anteil dieser Patienten sind eine Revaskularisierung durch eine perkutane Koronarintervention (PCI) und die Implantation eines Stents erforderlich [1]. Zur Prävention von Blutungen und potenziellen koronaren Ereignissen empfehlen die aktuellen Leitlinien bei diesen Patienten eine VKA-basierte Triple-Therapie inklusive eines P2Y12Inhibitors und ASS, wobei die TripleTherapie jedoch mit einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko einhergehen kann [2].

Eine Alternative zur dieser TripleTherapie wurde nun in der Studie ENTRUST-AF PCI [3] untersucht: Die multinationale, multizentrische, randomisierte Open-Label-Studie der Phase IIIb verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich Edoxaban (Lixiana®) in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor mit der Triple-Therapie aus VKA, P2Y12-Inhibitor und Acetylsalicylsäure (ASS) bei nvVHFPatienten nach erfolgreicher PCI. Zielsetzung und Studiendesign Primäres Ziel der ENTRUST-AF-PCIStudie war es, die Inzidenz schwerer oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen (nach Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) eines Edoxaban-basierten antithrombotischen Perfusion 4/2019

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Therapieschemas gegenüber einem VKA-basierten Therapieschema über die Dauer von 12 Monaten vergleichend zu untersuchen. Als kombinierter Wirksamkeitsendpunkt wurde das Auftreten von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall, systemischen embolischen Ereignissen, spontanem Myokardinfarkt und einer definitiven Stent-Thrombose definiert.

Eingeschlossen wurden insgesamt 1.506 Patienten mit nvVHF, denen wegen eines akuten Koronarsyndroms (51,6 %) oder einer stabilen KHK (48,4 %) ein Stent eingesetzt werden musste. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 auf die beiden Studienarme randomisiert und erhielten entweder ein antithrombotisches Therapieregime mit Edoxaban (60 mg 1 × täglich bzw. 30 mg 1 × täglich gemäß den Kriterien zur Dosisreduktion) und einem P2Y12-Inhibitor* oder die Standard-Triple-Therapie aus VKA (ZielINR 2,0 – 3,0), P2Y12-Inhibitor* plus ASS (100 mg 1 × täglich, risikobasiert für 1 – 12 Monate) [3].

Duales antithrombotisches Therapieschema überzeugt durch sein Sicherheitsprofil Die Studie ENTRUST-AF PCI erreichte den primären Sicherheitsendpunkt der Nichtunterlegenheit einer * Je nach Entscheidung des Arztes Clopidogrel 75 mg 1 × täglich oder Prasugrel 5 mg oder 10 mg 1 × täglich oder Ticagrelor 90 mg 2 × täglich.

Edoxaban-basierten dualen Therapie hinsichtlich der Blutungsrate im Vergleich zur VKA-basierten antithrombotischen Triple-Therapie (inklusive risikobasierter ASS-Anwendung von mindestens einem Monat). Eine schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutung trat bei 128 Patienten (17,0 %; annualisiert: 20,7 %) in der Edoxaban-Gruppe und bei 152 Patienten (20,1 %; annualisiert: 25,6 %) in der VKA-Gruppe auf (HR: 0,83; 95%-KI: 0,654 – 1,047). Dies zeigt die Nichtunterlegenheit der Edoxabanbasierten dualen Therapie für die 12 Monate nach der PCI (p = 0,001; die Nichtunterlegenheitsgrenze war vorab auf 1,2 festgelegt worden). Unter Edoxaban wurde ein Trend zu einer geringeren Blutungsrate festgestellt, die Ergebnisse waren aber nicht statistisch überlegen (p = 0,115) [3].

Die Ergebnisse der ENTRUST-AFPCI-Studie waren bezüglich der Blutungsereignisse bei Anwendung aller gängigen Definitionen für eine Blutung (ISTH, TIMI, BARC) konsistent.

Eine intrakranielle Blutung trat bei 4 (0,58 % pro Jahr) der mit Edoxaban behandelten Patienten und bei 9 (1,32 % pro Jahr) der mit VKA behandelten Patienten auf. Bei 1 Patienten der Edoxaban- und bei 7 Patienten der VKA-Gruppe kam es zu Blutungen mit tödlichem Ausgang (Tab. 1).

Für den kombinierten Wirksamkeitsendpunkt wurden für das Edoxabanbasierte duale Therapieschema und das VKA-basierte Triple-TherapieRegime vergleichbare Raten festgestellt [3]. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Endpunkte

EdoxabanRegime

VKARegime

Hazard Ratio (95%-KI)

p-Wert

0,83 (0,65 – 1,05)

Nichtunterlegenheit: p = 0,0010 Unterlegenheit: p = 0,1154

0,95 (0,63 – 1,42)

p = 0,7865

0,44 (0,14 – 1,45)

p = 0,1777

0,14 (0,02 – 1,15)

p = 0,0672

Primärer Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen) Anzahl der Patienten

751

755

Anzahl der Patienten mit Blutungsereignis

128 (17 %)

152 (20 %)

Annualisierte Ereignisrate

20,7

25,6

Schwere Blutungen Anzahl der Patienten

751

755

Anzahl der Patienten mit Blutungsereignis

45 (6 %)

48 (6 %)

Annualisierte Ereignisrate

6,7

7,2

Intrakranielle Blutungen Anzahl der Patienten

751

755

Anzahl der Patienten mit Blutungsereignis

4 (0,5 %)

9 (1,2 %)

Annualisierte Ereignisrate

0,58

1,32

Fatale Blutungen Anzahl der Patienten

751

755

Anzahl der Patienten mit Blutungsereignis

1 (0,1 %)

7 (0,9 %)

Annualisierte Ereignisrate

0,14

1,02

Kombinierter Wirksamkeitsendpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, Schlaganfall, systemische embolische Ereignisse, spontaner Myokardinfarkt oder definitive Stent-Thrombose) Anzahl der Patienten

751

755

Anzahl der Patienten mit Ereignis

49 (7 %)

46 (6 %)

Annualisierte Ereignisrate

7,3

6,9

1,06 (0,71 – 1,69)

Tabelle 1: Die wichtigsten Ergebnisse der ENTRUST-AF-PCI-Studie (Intention-to-treat-Analyse) [3].

Fazit

Literatur

Die Ergebnisse der ENTRUST-AFPCI-Studie bekräftigen den Wert des Therapieschemas für Edoxaban zur nvVHF-Behandlung bei Patienten nach einer PCI, denn es bietet ein Potenzial für weniger Blutungen verglichen mit dem derzeitigen Behandlungsstandard mit VKA-basierten Triple-Therapien, ohne dass signifikante Unterschiede hinsichtlich des Auftretens ischämischer Ereignisse bestehen.

Brigitte Söllner, Erlangen

1 Lip GY, Windecker S, Huber K et al.

Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014;35:3155-3179

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2 Steffel J, Verhamme P, Potpara TS et al.

The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2019;39: 1330-1393 3 Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt L et al.

Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet 2019. Published online September 3, 2019, http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)31872-0

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Zerebrale Venenthrombosen (CVT), die vor allem junge Patienten und Frauen betreffen, können zu Tod oder Behinderung führen. Bei Patienten, die die akute Phase überleben, kann es zu Rezidiven kommen – in Beobachtungsstudien lag das CVT-Risiko bei 1,5 pro 100 Personen pro Jahr, das VTE-Risiko bei 2,0 – 4,1 pro 100 Personen pro Jahr [1, 2]. Um thromboembolische Ereignisse zu verhindern, werden meist Vitamin-K-Antagonisten (VKA, wie z.B. Warfarin) verordnet.

Diese haben jedoch Einschränkungen in Bezug auf Sicherheit, Dosierung, Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts in Notfallsituationen und Patientenpräferenz. In diesen Fällen werden CVT-Patienten gelegentlich mit nicht-Vitamin-K-antagonistischen oralen Antikoagulanzien (NOAK) wie Dabigatran off-label behandelt, da kleine, aber nicht randomisierte und kontrollierte Studien positive Resultate hinsichtlich deren Wirksamkeit und Sicherheit bei CVT-Patienten geliefert haben [3–7]. Angesichts der dürftigen Evidenz werden NOAK in den Europäischen Leitlinien aber nicht generell zur Antikoagulation bei CVT-Patienten empfohlen [8].

Zielsetzung der explorativen Studie RE-SPECT CVT [9] war es daher, in einem randomisierten, kontrollierten Design die Wirksamkeit und Sicherheit der Antikoagulation mit dem direkten Thrombinhemmer Dabigatran bei CVT-Patienten im Vergleich zur VKA-Behandlung zu untersuchen.

Eingeschlossen in die Studie wurden 120 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer bestätigten Diagnose einer CVT (ohne oder mit hämorrhagischem Schlaganfall). Die Studienteilnehmer wurden auf 2 Gruppen randomisiert und erhielten 6 Monate lang entweder den VKA Warfarin (dosisadaptiert) oder Dabigatran (Pradaxa®, 150 mg 2 × täglich).

Als kombinierter primärer Endpunkt wurden neu aufgetretene venöse Thromboembolien (rezidivierende CVT, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und splanchnische ThromboPerfusion 4/2019

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RE-SPECT CVT: Die erste randomisierte, kontrollierte Studie mit einem NOAK bei zerebraler Venenthrombose belegt die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran in dieser Indikation

sen) oder im Verlauf der Studie auftretende schwere Blutungen definiert [9].

Vielversprechende Ergebnisse Wie die kürzlich in JAMA Neurology [9] veröffentlichte Primäranalyse zeigt, traten in beiden Behandlungsgruppen unter der sechsmonatigen Antikoagulation keine rezidivierenden venösen Thromboembolien auf, was bedeutet, dass das Risiko für thromboembolische Endpunkte

Ereignisse bei allen antikoagulierten CVT-Patienten gering war (Tab. 1).

Im Verlauf der Studie wurden nur wenige schwerwiegende oder klinisch relevante Blutungsereignisse beobachtet.

Nur bei 2 Patienten im Warfarin-Arm (3,3 %) und einem Patienten (1,7 %) im Dabigatran-Arm kam es zu einer schweren Blutung. Ein mit Warfarin behandelter Patient erlitt eine klinisch relevante leichte Blutung (Tab. 1). In keinem der beiden Behandlungsarme wurde ein Todesfall verzeichnet.

Anzahl der Ereignisse (%) [95%-KI] Dabigatran (n = 60)

Warfarin (n = 60)

1 (1,7) [0,0 – 8,9]

2 (3,3) [0,4 – 11,5]

Alle VTE

0 [0,0 – 6,0]

0 [0,0 – 6,0]

Schwere Blutungen

1 (1,7) [0,0 – 8,9]

2 (3,3) [0,4 – 11,5]

Klinisch relevante nicht schwere Blutungen

0 [0,0 – 0,6]

1 (1,7) [0,0 – 8,9]

12 (20,0) [10,8 – 32,3]

12 (20,0) [10,8 – 32,3]

Primärer Endpunkt VTE (rezividierende CVT, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie splanchnische Thrombose) oder schwere Blutung Sekundäre Endpunkte

Alle Blutungen

Tabelle 1: Ergebnisse der RE-SPECT CVT-Studie für die wichtigsten Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte [9]. © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

Fazit Die Ergebnisse von RE-SPECT CVT, der mit 120 Patienten bisher größten Studie, die bei Patienten mit zerebralen Venenthrombosen durchgeführt wurde, belegen, dass Dabigatran in der Behandlung und Sekundärprävention von CVT vergleichbar wirksam und sicher ist wie Warfarin, aber mit weniger schweren Blutungsereignissen einhergeht. Damit bestätigt die Studie das Sicherheitsprofil von Dabigatran, das bereits im umfangreichen Studienprogramm RE-VOLUTION dokumentiert ist.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Miranda B, Ferro JM, Canhão P et al. Venous thromboembolic events after cerebral vein thrombosis. Stroke 2010;41:19011906 2 Martinelli I, Bucciarelli P, Passamonti SM et al. Long-term evaluation of the risk of recurrence after cerebral sinus-venous thrombosis. Circulation 2010;121:27402746 3 Hon SF, Li HL, Cheng PW. Use of direct thrombin inhibitor for treatment of cerebral venous thrombosis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:915.e11-915.e15 4 Geisbüsch C, Richter D, Herweh C et al.

Novel factor xa inhibitor for the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis: first experience in 7 patients. Stroke 2014;45:2469-2471 5 Mendonça MD, Barbosa R, Cruz-e-Silva V et al. Oral direct thrombin inhibitor as an alternative in the management of cerebral venous thrombosis: a series of 15 patients. Int J Stroke 2015;10:1115-1118 6 Mutgi SA, Grose NA, Behrouz R. Rivaroxaban for the treatment of cerebral venous thrombosis. Int J Stroke 2015;10 (Suppl A100):167-168 7 Rao SK, Ibrahim M, Hanni CM et al.

Apixaban for the treatment of cerebral venous thrombosis: a case series. J Neurol Sci 2017;381:318-320 8 Ferro JM, Bousser MG, Canhão P et al.

European Stroke Organization. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis – endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol 2017;24:1203-1213 9 Ferro JM, Coutinho JM, Dentali F et al.

Safety and efficacy of dabigatran etexilate vs dose-adjusted warfarin in patients with cerebral venous thrombosis: a randomized clinical trial. JAMA Neurol, veröffentlicht online am 3. September 2019. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.2764 Perfusion 4/2019

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Patienten mit KHK und/ oder pAVK sowie weiteren Risikofaktoren profitieren am meisten von Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung plus ASS Eine neue Analyse der COMPASSStudie, veröffentlicht im Journal of the American College of Cardiology (2019;73:3271-3280), zeigt, dass der Schutz durch Rivaroxaban (Xarelto®) 2,5 mg 2 × täglich plus Acetylsalicylsäure (ASS) 100 mg 1 × täglich besonders ausgeprägt ist bei Patienten mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren: 2 oder mehr betroffene Gefäßbetten oder eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz oder Diabetes. Diese Patienten sind besonders schutzbedürftig und haben ein doppelt so hohes Risiko für vaskuläre Ereignisse wie Patienten ohne diese Risikofaktoren.

Die neue Analyse verfolgt das Ziel, Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und/oder peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) zu identifizieren, die das höchste Risiko für vaskuläre Ereignisse haben und daher besonders von der Therapie mit Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung plus Acetylsalicylsäure (ASS) profitieren.

Schutzwirkung ist bei Hochrisikopatienten ausgeprägter Laut Analyse reduziert Rivaroxaban 2,5 mg 2 × täglich plus ASS 100 mg 1 × täglich das Risiko für schwere vaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall, Herzinfarkt, kardiovaskulären Tod und Extremitätenischämien insgesamt um 25 %.

Das entspricht 23 Ereignissen, die pro 1.000 behandelten Patienten über 30 Monate hinweg verhindert wurden.

Die absolute Risikoreduktion gegenüber einer Monotherapie mit ASS nach 30 Monaten betrug 2,34 %. Der klinische Netto-Nutzen der Behandlung mit

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Rivaroxaban und ASS gegenüber ASS allein nahm mit der Zeit zu.

Um die Patienten je nach ihrem Risiko für vaskuläre Ereignisse in Gruppen einzuteilen, wurden 2 unabhängige Methoden der Risikostratifizierung verwendet: REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) und CART (Classification and Regression Trees). Dabei zeigte sich, dass die Schutzwirkung von Riva­ roxaban 2,5 mg 2 × täglich plus ASS 100 mg 1 × täglich bei Patienten mit höherem Risiko besonders ausgeprägt war. Bei Patienten mit mindestens einem durch den REACH-Score identifizierten Risikofaktor verhinderte die Behandlung mit Rivaroxaban plus ASS 36 Ereignisse, was einer absoluten Risikoreduktion nach 30 Monaten von 3,64 % entspricht. Laut CART-Analyse verhinderte diese Behandlung 33 schwere Ereignisse pro 1.000 behandelte Patienten über 30 Monate – eine absolute Risikoreduktion von 3,28 %.

Schwere Blutungen in den Risikogruppen vergleichbar häufig Das Risiko für schwere Blutungen, definiert als Blutungen, die tödlich waren oder ein kritisches Organ betrafen, war unter der Kombinationstherapie mit Rivaroxaban plus ASS vs. ASS-Monotherapie numerisch erwartungsgemäß erhöht, aber insgesamt selten. Es wurde kein Unterschied zwischen den verschiedenen Risikogruppen beobachtet. Unter den Patienten, die mit Rivaroxaban 2,5 mg 2 × täglich plus ASS 100 mg 1 × täglich über 30 Monate behandelt wurden, gab es bei denjenigen mit anhand von REACH identifizierten Risikofaktoren 3 Ereignisse pro 1.000 Patienten, während bei den von CART identifizierten Patienten 1 Ereignis pro 1.000 Patienten auftrat. Dabei ist hervorzuheben, dass der klinische NettoNutzen von Rivaroxaban und ASS im Vergleich zu ASS allein mit der Zeit zunahm.

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE ATTR-Kardiomyopathie: Die seltene Herzerkrankung wird häufig übersehen Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und bei vor allem älteren Patienten mit kardialer Hypertrophie ohne Bluthochdruck ist die Transthyretin-assoziierte Amyloidose (ATTR) eine wichtige kardiologische Differenzialdiagnose, die noch zu selten erkannt wird. Die Möglichkeiten der modernen Diagnostik (kardiale Bildgebung, Knochenszintigraphie und Myokardbiopsie) sollten genutzt werden, um diese seltene Erkrankung, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, möglichst früh zu erkennen. „Die Amyloidose war früher für uns Kardiologen ein Fremdwort. Das hat sich geändert. Wir sollten diese Erkrankung heute kennen, und wir sollten sie im Frühstadium erfassen, um eine bessere Prognose zu erreichen“, betonte Professor Heinz Lambertz, Wiesbaden, auf einem Symposium von Pfizer auf der 85. Jahrestagung der DGK in Mannheim. Neben der im Zusammenhang mit hämatologischen Erkrankungen auftretenden kardialen Manifestation einer AL-(oder Leichtketten-)Amyloidose ist für Kardiologen vor allem die Kardiomyopathie bei Transthyretin-assoziierter Amyloidose (ATTR-CM) von hoher Relevanz.

Bei HFpEF und kardialer Hypertrophie ohne Bluthochdruck an eine ATTR-CM denken „Klinisch ist die Amyloidose ein Chamäleon der Inneren Medizin“, so Lambertz. Wichtige Symptome und Befunde, die den Ausschluss einer Amyloidose erfordern, sind unter anderem die linksventrikuläre Hypertrophie ohne Hypertonie, eine progrediente Polyneuropathie, ein beidseitiges Karpaltunnelsyndrom (CTS) und eine Perfusion 4/2019

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Spinalkanalstenose. Aus kardiologischer Sicht sollten vor allem Patienten mit HFpEF oder Aortenklappenstenose Anlass zu differenzialdiagnostischen Erwägungen in Richtung Amyloidose geben. Denn je nach Studie weisen 13,3 % bis über 30 % aller älteren HFpEF-Patienten und bis zu 16 % aller älteren Patienten mit Aortenklappen­ stenose Amyloidablagerungen im Herzen auf, betonte Lambertz.

Eine wichtige Rolle gerade bei älteren Patienten spielt die ATTR-Kardiomyopathie vom Wildtyp (wtATTRCM), die wesentlich häufiger auftritt als die autosomal-dominant vererbte, hereditäre Amyloid-Kardiomyopathie (hATTR-CM). Professor Arnt V. Kristen, Darmstadt, erläuterte die Bedeutung der wtATTR-CM am Beispiel der CTS-Patienten. So war in der Heidelberger CATCH-ATTR-Untersuchung bei 11 % aller CTS-Patienten Transthyretin-Amyloid im Karpaltunnel nachweisbar und bei immerhin 4 % dieser Patienten wurde letztlich eine kardiale wtATTR-CM diagnostiziert. Dies deckt sich mit einer handchirurgischen Studie, in der bei 11,66 % der Patienten mit bilateralem CTS ATTR-Amyloid nachweisbar war.

Möglichkeiten von EKG und kardialer Bildgebung nutzen Besteht klinisch der Verdacht auf eine kardiale Amyloidose im Raum, gilt es diese zu verifizieren. Die kardiologische Diagnostik kann hierbei wertvolle Hilfestellung leisten. So werden im EKG bei Amyloidose-Patienten oft Vorhofflimmern und ventrikuläre Arrhythmien festgestellt. Typisch sind auch Niedervoltage und Pseudoinfarktmuster. Ebenfalls häufig sind intraventrikuläre Leitungsverzögerungen und Rhythmusstörungen im Sinne eines AV-Blocks, die insbesondere in Kombination mit einer LV-Hypertrophie auf das Vorliegen einer kardialen Amyloidose verweisen.

Was die Echokardiographie angeht, betonte Lambertz, dass sich der Kardiologe insbesondere auch den rechten Ventrikel ansehen sollte, der häufig ebenfalls eine Hypertrophie (Wand-

dicke >5 mm) zeige. Regelhaft findet sich zudem eine diastolische Dysfunktion, während die Ejektionsfraktion (EF) bei der Diagnose nicht weiterhilft: Eine normale EF schließt eine ATTRKardiomyopathie nicht aus. Auch eine deutliche Vorhofseptum-Verdickung kann ein Hinweis auf die Erkrankung sein.

Gut für eine Frühdiagnostik geeignet ist die echokardiografische Messung des Global Longitudinal Strain (GLS).

Dabei fällt insbesondere auf, dass bei kardialer Amyloidose die Defizite im apikalen Bereich geringer sind als im restlichen Myokard. „Amyloid scheint sich in frühen Krankheitsstadien weniger in der Herzspitze abzulagern“, sagte Lambertz. „Auch die kardiale MRT erlaubt eine unkomplizierte Strainbildgebung, die zusätzlich eine Beurteilung des rechten Ventrikels und des linken Vorhofs ermöglicht”, betonte PD. Dr. Henning Steen, Hamburg. Bei der Abgrenzung von hypertensiver Herzerkrankung, Morbus Fabry und Mitochondropathien sind zudem das späte GadoliniumEnhancement (LGE) sowie als neuer Parameter das T1/T2-Mapping hilfreich. Bei ATTR-CM zeigt sich das LGE oft mit erhöhten T1-Längsrelaxations-Werten.

Mit der Knochenszintigraphie zum Verdacht, mit der Myokardbiopsie zur Diagnose Professor Carsten Tschöpe, Berlin, wies auf die diagnostischen Möglichkeiten der Knochenszintigraphie hin – ein kostengünstiges und leicht durchzuführendes Verfahren, das schnell zu einem Verdacht auf ATTR-Kardiomyopathie führen kann. „Letztlich ist zur Absicherung der Diagnose die Myokardbiopsie als Goldstandard anzusehen“, betonte Tschöpe. Denn sie ist die einzige Methode, mit der alle Subformen der kardialen Amyloidose erkannt werden.

Fabian Sandner, Nürnberg

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Kongresse

Effektives Management der Hyperkaliämie mit Patiromer Kardiorenale Patienten weisen im Behandlungsalltag häufig erhöhte Serumkaliumwerte auf, insbesondere, wenn sie mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAASi) behandelt werden. Die Hyperkaliämie führt oft zum Absetzen oder zur Dosisreduktion der RAASi, was mit einem erhöhten Risiko für kardiorenale Ereignisse und Mortalität assoziiert ist. In diesen Fällen besteht die Möglichkeit, den Kaliumspiegel mit Patiromer (Veltassa®) schnell und langfristig zu kontrollieren, ohne auf die nötige RAASi-Therapie zu verzichten. Diese Behandlungsoption – mit günstigem Nebenwirkungsprofil – ist auch für die hausärztliche Behandlung kardiorenaler Patienten von großer Bedeutung, wie die Experten auf einem Symposium der Vifor Pharma Deutschland GmbH in München betonten.

Abbildung 1: RAASi-Dosisreduktion infolge einer Hyperkaliämie (mod. nach Epstein et al. Am J Manag Care 2015;21:212-220).

Hyperkaliämie als Folge der Therapie mit RAAS-Inhibitoren führt oft zur gefährlichen Dosisreduktion Im Fokus des Vortrags von Professor Danilo Fliser, Saarbrücken, standen die pathophysiologischen Ursachen sowie die Behandlung der Hyperkaliämie bei kardiorenalen Patienten. Durch seine wichtige Rolle in der Reizweiterleitung ist Kalium für die Funktion der Muskulatur, so auch des Herzmuskels, unabdingbar. Um den Kaliumspiegel im Körper im Normbereich von 3,5 bis <5,0 mmol/l zu halten, wird das Elektrolyt bei gesunder Nierenfunktion zu 95 % über die Niere ausgeschieden.

Eine zentrale Rolle spielt dabei das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt und dadurch den Blutdruck kontrolliert. Wird dieses System inhibiert, kann es unter anderem zu einer reduzierten Kaliumausscheidung kommen. Dies stört die Erregungsleitung, was zu Muskelschwäche bis hin zu Herzrhythmusstörungen mit plötzlichem Herztod führen kann.

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Abbildung 2: Gefährdeter Therapieerfolg bei Reduktion der RAASi-Dosis (mod. nach Epstein et al. Am J Manag Care 2015;21:212-220).

Daher steigt mit der Hyperkaliämie das Risiko für Notfalleinweisungen und Hospitalisierungen. Außerdem erhöht sich mit steigenden Kaliumwerten die Gesamtmortalität. „Insbesondere kardiorenale Patienten sind davon betroffen“, betonte Fliser.

Diese Patientengruppe leidet sowohl an Einschränkungen der Niere als auch des Herzens, die sich zudem gegenseitig negativ beeinflussen. Die in Leitlinien empfohlenen RAASi verringern zwar nachweislich das Fortschreiten der Erkrankung und die Mortalität, steigern auf der anderen Seite aber die Gefahr einer Hyperkaliämie erheblich.

Als Konsequenz kommt es bei bis zu

47 % der Patienten mit moderater bis schwerer Hyperkaliämie zu einer Unterdosierung der RAASi-Therapie (Abb. 1). Dies stellt ein großes ProbPatiromer (Veltassa®) wird als geschmacksneutrales, Natrium-freies Pulver zur Suspension als 8,4-g-Beutel oder 16,8-g-Beutel angeboten. Die empfohlene Einstiegsdosis sind 8,4 g Veltassa® einmal pro Tag, die maximale Tagesdosis beträgt 25,2 g. Die Tagesdosis kann je nach Serumkaliumspiegel und gewünschtem Zielbereich in wöchentlichen oder auch längeren Intervallen angepasst werden.

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Kongresse

Abbildung 3: Langfristige Kontrolle der Serumkaliumwerte durch Patiromer (Veltassa®) (mod. nach Bakris et al. JAMA 2015;314:151-161).

lem für die Patienten dar, da sie durch die empfohlene submaximale Dosierung oder gar das Absetzen der RAASi einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität ausgesetzt sind (Abb. 2).

Kaliumbinder Patiromer ermöglicht langfristige Kontrolle des Kaliumspiegels Einen Weg aus diesem therapeutischen Dilemma weist der Kaliumbinder Patiromer (Veltassa®), auf dessen Bedeutung für die hausärztliche Praxis Dr. Kai-Michael Hahn, Hochfelden/ Schweiz, hinwies. Der nicht resorbierbare und Natrium-freie Kationenaustauscher bindet Kalium effektiv während der Darmpassage und scheidet es über die Fäzes aus. Patiromer ist zur Therapie von Hyperkaliämien bei erwachsenen Patienten zugelassen. Das Medikament ermöglicht diesen Patienten eine langfristige Kontrolle der Kaliumwerte bei guter Verträglichkeit.

Dies ebnet kardiorenalen Patienten mit Hyperkaliämie den Weg für eine leitliniengerechte Therapie mit RAASi. Auch die aktuelle Studienlage stützt den Einsatz von Patiromer: Perfusion 4/2019

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• So wurde gezeigt, dass Patiromer nach der ersten Dosis innerhalb von 7 Stunden die Serumkaliumspiegel von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hyperkaliämie unter RAASi-Therapie signifikant senkte. Der mittlere Serumkaliumspiegel lag innerhalb von 20 Stunden unter 5,5 mmol/l. Patiromer bietet demnach eine schnelle und nachhaltige Kontrolle der Kaliumwerte.

• In der Dosisfindungsstudie AMETHYST-DN führte die zweimal tägliche Gabe von mindestens 4,2 g Patiromer schon nach 4 Wochen zu einer signifikanten und über 52 Wochen anhaltenden Senkung des Kaliumspiegels (p < 0,001) bei guter Verträglichkeit. Demnach zeigte Patiromer auch langfristig ein gutes Nutzen-Risiko-Profil. Nach Therapieende stieg der Kaliumspiegel erwartungsgemäß wieder an (Abb. 3).

• Die Phase-III-Studie OPAL-HK zeigte, dass Patiromer die Fortsetzung einer RAASi-Therapie ermöglichen kann: Eingeschlossen wurden 237 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und milder bis schwerer Hyperkaliämie im Zuge einer RAASi-Therapie. Nach 4-wö-

chiger Gabe von 2 × täglich 4,2 und 8,4 mg Patiromer konnten die Kaliumspiegel signifikant (p < 0,001) gesenkt werden, 76 % der Patienten erreichten den Zielbereich von 3,8 bis <5,1 mmol/l. Im Gegensatz zur Placebo-Gruppe konnte die RAASiTherapie bei fast allen Patienten in der Patiromer-Gruppe fortgeführt werden (94 % vs. 44 %).

• Außerdem belegte die PEARL-HFStudie die Wirksamkeit von Patiromer bei Herzinsuffizienz unter der Therapie mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolacton und zeigte, dass Spironolacton unter Patiromer aufdosiert werden kann. „Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer langfristigen Kontrolle der Serumkaliumspiegel durch Patiromer wurden durch etliche Studien belegt, sodass bei kardiorenalen Patienten die in Leitlinien empfohlene Dosierung der RAASi beibehalten werden kann“, resümierte Hahn und ergänzte: „Durch Patiromer haben wir die Mittel zur Hand, die Hyperkaliämie wirksam zu bekämpfen. So können wir auch bei unseren kardiorenalen Patienten das volle Potenzial der RAASi-Therapie ausschöpfen.“ Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Ergebnisse der fran­zö­ sischen Datenbank­ analyse NAXOS zur Wirksamkeit und Sicherheit oraler Antikoagulanzien bei nvVHF-Patienten Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) kann die Behandlung mit nicht-Vitamin-Kabhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) das Blutungsrisiko erhöhen und zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Blutungen führen. Ob und wie sich die einzelnen NOAK hinsichtlich ihres Sicherheitsprofils unterscheiden, wurde bislang nicht in klinischen Head-to-Head-Studien untersucht. Hinweise dazu können aber Real-World-Data (RWD)-Analysen geben, die auf großen Patientenzahlen beruhen. Die Ergebnisse einer solchen retrospektiven Datenbankanalyse aus dem französischen Versorgungsalltag stellte die Allianz von Bristol-Myers Squibb und Pfizer auf dem diesjährigen Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Paris vor.

Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban und VKA im Vergleich Die Untersuchung namens NAXOS ist mit über 300.000 nvVHF-Patienten aus Frankreich die bisher größte retrospektive RWD-Analyse in Europa zur Effektivität und Sicherheit von oralen Antikoagulanzien (NOAK und Vitamin-K-Antagonisten, VKA). Sie schloss antikoagulationsnaive oder bereits antikoagulierte nvVHF-Patienten ab 18 Jahren ein, die zwischen 2014 und 2016 in Frankreich eine Behandlung mit einem oralen Antikoagulans begannen (n = 321.501). Die Patienten wurden von der ersten Verschreibung des evaluierten oralen Antikoagulans bis zum Eintreten definierter Ereignisse beobachtet, wie z.B. Wechsel des Antikoagulans, Tod, Unterbrechung der Antikoagulation oder Ende der Studienperiode. Die Patientendaten stammen aus der Datenbank der nationalen Perfusion 4/2019

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französischen Krankenkassen (SNIIRAM), die fast die gesamte, in Frankreich lebende Population umfasst.

Hauptzielsetzung war die Analyse zum Einsatz von Apixaban und der anderen, in Frankreich erhältlichen oralen Antikoagulanzien im Versorgungsalltag. Zudem wurden auf Basis von ICD-10-Kodierungen* die Raten der Endpunkte schwere Blutungen, Schlaganfälle/systemische Embolien sowie Mortalität jeglicher Ursache bei nvVHF-Patienten vergleichend evaluiert, die ein neues NOAK oder VKA erhielten. Drei Analysen wurden unter Anwendung einer Adjustierung für Störfaktoren sowie Propensity ScoreMatching und High-Dimension Propensity Score-Matching durchgeführt.

Weniger schwere Blutungen unter Apixaban In der Datenbankanalyse aus dem französischen Versorgungsalltag war Apixaban (Eliquis®) mit einer niedrigeren Rate schwerer Blutungen (HR: 0,49; 95%-KI: 0,46 – 0,52), Schlaganfällen/systemischen Embolien (HR: 0,67; 95%-KI: 0,62 – 0,72) sowie Mortalität jeglicher Ursache (HR: 0,56; 95%-KI: 0,54 – 0,58) assoziiert als ein VKA. Auch im Vergleich zu Patienten, die Rivaroxaban (HR: 0,63; 95%KI: 0,58 – 0,67) bzw. Dabigatran (HR: 0,85; 95%-KI: 0,76 – 0,95) einnahmen, wurden bei den mit Apixaban behandelten Patienten weniger schwere Blutungen beobachtet.

Die Raten von Schlaganfällen/systemischen Embolien waren unter Rivaroxaban bzw. Dabigatran vergleichbar mit denen unter Apixaban (HR: 0,97; 95%-KI: 0,89 – 1,05 bzw. HR: 0,92; 95%-KI: 0,81 – 1,06).

Die Auswertung ergab für ApixabanPatienten zudem niedrigere Mortalitätsraten jeglicher Ursache im Vergleich zu Rivaroxaban-Patienten (HR: 0,89; 95 %-KI: 0,85-0,94) und eine vergleichbare Rate wie bei den Dabi* Durch die französische Datenbank PMSI über ICD-10-Codes erfasste Ereignisse bei Entlassung (ICD-10: International Classification of Diseases, 10th Revision).

gatran-Patienten (HR: 0,94; 95 %-KI: 0,87-1,01). „Die großangelegte retrospektive Datenbankanalyse NAXOS ist von hoher Relevanz, da sie einen Großteil der französischen nvVHF-Patientenpopulation umfasste und die erste landesweite Analyse darstellt, in der die Effektivität und Sicherheit aller in Frankreich verfügbaren oralen Antikoagulanzien evaluiert wurde“, kommentierte Professor Philippe Gabriel Steg, Paris. „Die Auswertung der Daten aus dem Versorgungsalltag einer großen Patientenpopulation kann helfen, die Effektivität und Sicherheit verfügbarer Antikoagulanzien besser zu charakterisieren.“ Und Dr. Rory O’Connor, Chief Medical Officer, Pfizer Internal Medicine, fügte hinzu: „Die Ergebnisse von NAXOS bei nvVHF-Patienten in Frankreich ergänzen die wachsende RWD-Evidenz zu Apixaban, die inzwischen eine Stichprobengröße von über 2 Millionen Patienten weltweit erreicht hat. Unser Ziel ist es, weitere Erkenntnisse zur Effektivität und Sicherheit unserer Therapie in der routinemäßigen klinischen Praxis zu gewinnen, damit Ärzte weltweit informierte Therapieentscheidungen treffen können.“ Brigitte Söllner, Erlangen

Typ-2-Diabetes: Vorteile für Toujeo® in der Einstellphase Basalinsulin ist ein fester Bestandteil der Therapie des Typ-2-Diabetes und nach den Worten von Professor Robert Ritzel, München, das einzige antihyperglykämische Medikament, das eine breite Titration erlaubt. „Auch unter einer Insulintherapie erreichen viele Patienten ihre individuellen Blutzuckerzielwerte nicht“, sagte Ritzel auf einem von Sanofi ausgerichteten Symposium im Rahmen des Diabetes Kongresses 2019 und ergänzte: „Zu den wichtigsten Gründen für das Nichterreichen der Zielwerte gehören die mangelnde Titration des Insulins und die Angst vor Hypoglykämien.“ © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Bei der Titration eines Basalinsulins kommt es besonders auf die Effektivität der Blutzuckersenkung während der ersten Monate der Insulintherapie an: Das Ausmaß der Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung in den ersten 12 Wochen der Therapie ist ein Prädiktor für die langfristige glykämische Kontrolle.

Ritzel rief deshalb dazu auf, konsequent in den Zielbereich zu titrieren.

Dabei muss auch das Hypoglykämierisiko beachtet werden, denn das Auftreten von Unterzuckerungen in der Einstellphase ist ein Prädiktor für das langfristige Hypoglykämierisiko.

Vorteile für Insulin glargin 300 E/ml in der Einstellphase (Woche 0 bis 12) Dass in dieser initialen Therapiephase Insulin glargin 300 E/ml im Vergleich zu Insulin degludec Vorteile haben kann, zeigt die BRIGHT-Studie: In die Untersuchung wurden 929 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen und einmal täglich mit Insulin glargin 300 E/ml oder Insulin degludec 100 E/ ml behandelt. Die insulinnaiven Patienten waren vor der Randomisierung unter oralen Antidiabetika mit oder ohne Glukagon-like-Peptide-(GLP-1)Rezeptoragonisten nicht zufriedenstellend eingestellt gewesen.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte von Baseline bis Woche 24 eine vergleichbare Reduktion des HbA1c unter beiden Basalinsulinen (Nichtunterlegenheits-p-Wert < 0,0001). Unterschiede gab es jedoch beim Hypoglykämieprofil: Während der Einstellphase (Woche 0 bis 12) waren die Raten an bestätigten hypoglykämischen Ereignissen zu jeder Tageszeit unter Insulin glargin 300 E/ml um 23 % (≤70 mg/dl, 3,9 mmol/l) bzw. um 43 % (≤54 mg/dl, 3 mmol/l) geringer als unter Insulin degludec. Auch die nächtlichen Ereignisraten (≤70 mg/ dl, 3,9 mmol/l) waren in den ersten 12 Behandlungswochen unter Insulin glargin 300 E/ml niedriger als unter Insulin degludec. Über die gesamte Studiendauer von 24 Wochen sowie im Erhaltungszeitraum (Wochen 13 bis Perfusion 4/2019

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24) waren Inzidenz und Häufigkeit von Unterzuckerungen nachts und zu jeder Tageszeit zwischen beiden Basalinsulinen vergleichbar.

Variabilität der Insulinwirkung als möglicher Hintergrund Ritzel präsentierte darüber hinaus eine aktuelle Analyse der BRIGHT-Studie, die die Inzidenz von Unterzuckerungen in der Einstellphase über 24 Stunden näher aufschlüsselte. Dabei zeigte sich, dass bestätigte Hypoglykämien (≤70 mg/dl, 3,9 mmol/l) zwischen 6 Uhr und 10 Uhr morgens insgesamt am häufigsten waren. Unter Insulin glargin 300 E/ml traten Unterzuckerungen im Vergleich zu Insulin degludec vom frühen Morgen (4 Uhr) bis zum Abend (20 Uhr) seltener auf.

Elisabeth Wilhelmi, München

Zukunft in der Hämatologie: Bedeutung bewährter Therapiekonzepte unter der Perspektive Gentherapie Auf dem 27. Kongress der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Melbourne unterstrich Takeda mit 10 Vorträgen und 38 PosterPräsentationen den Stellenwert von Innovationen bei der Behandlung von Patienten in der Hämatologie. Mit Shire, jetzt Teil der Takeda Group, blickt das Unternehmen auf mehr als 70 Jahre Erfahrung in der Hämatologie zurück und zeigte mit neuen Ergebnissen der PROPEL-Studie die Bedeutung einer interaktiven Prophylaxe für den Blutungsschutz bei Hämophilie-Patienten auf. Die Daten unterstreichen auch die Wirksamkeit und Sicherheit bewährter rekombinanter Blutgerinnungsfaktoren beim Blutungsschutz – ein Aspekt, der im Hinblick auf das Potenzial der Gentherapie für Hämophilie-Patienten eine besondere Bedeutung hat.

Prophylaxe-Goldstandard neu gedacht Patienten mit Hämophilie A leiden unter einem Mangel des Blutgerinnungsfaktors VIII (FVIII) und dem damit einhergehenden Risiko für spontan auftretende innere Blutungen – etwa in Gelenken. Um spontanen Blutungen und bleibenden Schäden wirksam vorzubeugen, hat sich die prophylaktische Gabe rekombinanter Präparate zum Aufrechterhalten eines Faktorspiegels von >1 % seit Jahren bewährt.

Um das erklärte Ziel „Null Blutungen“ zu erreichen und damit bleibende Gelenkschäden bei Hämophilie-Patienten zu vermeiden, treibt Takeda beständig Innovationen in diesem Bereich voran. „Auch wenn die Möglichkeiten der Gentherapie Hämophilie-Patienten in naher Zukunft neue Perspektiven ermöglichen könnten, so ist es doch umso wichtiger, bewährte, wirksame und sichere Therapieoptionen einzusetzen, um Patienten alle Chancen für die Zukunft zu erhalten,“ so Dr. Dr. Ahmed Abdelmoumene, Franchise Head Hematology, Shire Deutschland GmbH, jetzt Teil der Takeda Group.

Mit Advate® (Octocog alfa) steht ein Präparat zur Verfügung, das sich seit nunmehr 15 Jahren weltweit als Goldstandard in der prophylaktischen Behandlung von Hämophilie-Patienten etabliert hat. Seit 1,5 Jahren ist mit Adynovi® (Rurioctocog alfa pegol) die Halbwertszeit-verlängerte Version des bewährten Wirkstoffs auf dem Markt.

Der prophylaktische Einsatz beider Präparate wird mit dem CE-zertifizierten Medizinprodukt myPKFiT (Abb. 1) auch digital unterstützt und personalisiert.

Das innovative myPKFiT, das 2019 bei den Econ Megaphon Awards und den Vision.A Awards prämiert wurde, kann für mehr Sicherheit und Selbstbestimmung für Patienten sorgen: Das digitale Tool ermöglicht es ihnen, ihren aktuell geschätzten Blutungsschutz in Echtzeit zu verfolgen, ermöglicht so ein besseres Verständnis um die eigene Behandlung und trägt damit auch zu einer verbesserten Adhärenz im Behandlungsalltag bei. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Abbildung 1: Mit der myPKFiT-App können Patienten den eigenen individuellen Faktorspiegel jederzeit abrufen.

Interaktive Prophylaxe optimiert Blutungsschutz Die Phase-IIIb/IV-Studie PROPEL liefert die neuesten Daten zum Blutungsschutz bei Patienten mit schwerer Hämophilie A unter Prophylaxe bei verlängerter FVIII-Halbwertszeit und unterschiedlichen Faktorspiegeln.

Dazu wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Adynovi® bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % und 8 – 12 % untersucht – unter interaktiver Prophylaxe mit myPKFiT. Der Anteil der Patienten, die während der Studiendauer von 6 Monaten keine Blutungsereignisse aufwiesen, war bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % vergleichbar mit den Ergebnissen der Adynovi®-Zulassungsstudie.

Der direkte Vergleich der Ergebnisse bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % und 8 – 12 % zeigt dennoch einen numerischen und klinisch relevanten Unterschied zwischen den beiden Zielbereichen: Der Anteil der Patienten mit einer annualisierten Blutungsrate (ABR) = 0 betrug bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % 42 % und bei FVIII-Zielspiegeln von 8 – 12 % 62 % (p = 0,0545).

Auch der Anteil der Patienten mit Perfusion 4/2019

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spontaner ABR = 0 war bei höheren Zielspiegeln größer: 60 % vs. 76 % (p = 0,1006). Gleiches galt auch für die spontanen annualisierten Gelenkblutungsraten (AJBR = 0): 65 % vs. 85 % (p = 0,0260), was einen erheblichen Zugewinn für die Gelenkgesundheit bedeuten würde. „Diese Studienergebnisse von PROPEL zeigen zum ersten Mal, dass ausgewählte Patienten mit schwerer Hämophilie A von höheren FVIIITalspiegeln profitieren können, und das bei einem bewährt guten Sicherheitsprofil“, betonte der HämophilieExperte PD Dr. Robert Klamroth, Berlin, und ergänzte: „In Hinblick auf die zukünftigen Möglichkeiten in der Gentherapie und die damit einhergehenden Chancen für Hämophilie-Patienten ist es unterdessen wichtig, mit bewährten, wirksamen und sicheren Präparaten für die Gelenkgesundheit der Patienten zu sorgen.“ Fabian Sandner, Nürnberg

Therapie der stabilen KHK: Lebensqualität steigern durch individuelle Symptom­ kontrolle In den vergangenen Jahren hat bei den Therapiezielen in der Behandlung der stabilen KHK ein Umdenken stattgefunden. Während früher Therapieentscheidungen hauptsächlich prognose­orientiert getroffen wurden, stehen heute auch eine effektive Symptomkontrolle und die Lebensqualität der Patienten im Fokus. Um die Lebensqualität von Patienten mit stabiler Angina pectoris (AP) zu verbessern, ist eine symptomatische medikamentöse Dauertherapie indiziert. Bei der Auswahl der geeigneten Medikation wird in der im April veröffentlichten 5.

Auflage der Nationalen VersorgungsLeitlinie (NVL) „Chronische KHK“ nun erstmals nicht mehr zwischen Medikamenten der ersten und zweiten Wahl zur symptomatischen Dauertherapie unterschieden. Denn nach Ein-

schätzung der Leitliniengruppe gibt es derzeit keinen Nachweis der Überoder Unterlegenheit einer bestimmten antianginösen Therapie bezüglich ihrer symptomatischen Wirkung.

Im Rahmen einer Pressekonferenz von Berlin-Chemie anlässlich des 10.

Jubiläums von Ranolazin (Ranexa®) diskutierten Experten über die evidenzbasierte, symptomatische Behandlung von Patienten mit stabiler AP, dem Leitsymptom der stabilen KHK. In der symptomatischen KHK-Therapie nimmt das Antianginosum Ranolazin aufgrund seiner hämodynamisch neutralen Wirkung eine besondere Rolle ein.

Evidenzbasierte antianginöse Therapie mit Ranolazin Die Auswahl der antianginösen Medikation sollte nach Komorbiditäten und Verträglichkeit erfolgen, erläuterte Professor Claudius Jacobshagen im Rahmen der Pressekonferenz in Berlin. Für die symptomatische Dauertherapie der stabilen AP steht mit Ranolazin eine bewährte Therapieoption zur Verfügung, deren gute Wirksamkeit in einem umfangreichen Phase-III- und Phase-IV-Studienprogramm belegt wurde. Ranolazin ist zur symptomatischen Behandlung für erwachsene Patienten mit stabiler Angina pectoris indiziert, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Kalziumantagonisten) nicht tolerieren. Andere antiischämische Medikamente, wie Betablocker, Kalziumantagonisten und langwirksame Nitrate, können aufgrund von Kontraindikationen und Nebenwirkungen oft nur eingeschränkt eingesetzt werden. Hypotonie, Brady- oder auch Reflex-Tachykardie sind häufige unerwünschte Wirkungen.

Ranolazin zeichnet sich durch eine allgemein gute Verträglichkeit aus und verfügt auch bei symptomatischen KHK-Patienten mit begleitendem Typ-2-Diabetes über ein gutes Sicherheitsprofil. Schwere Nebenwirkungen waren bei diesen Patienten gegenüber Placebo nicht erhöht. © Verlag PERFUSION GmbH

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Fatales Duo: stabile KHK und Diabetes „Gerade für die Patienten mit der Komorbidität Diabetes ist Ranolazin besonders geeignet“, sagte Jacobshagen.

Diese Patienten benötigen eine antianginöse Medikation, die die AP-Beschwerden effektiv reduziert, zugleich aber die glykometabolischen Stoffwechselparameter nicht negativ beeinflusst. Die Daten der TERISA-Studie zeigen, dass Ranolazin im Vergleich mit Placebo die Anzahl der AP-Attacken bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wirksam reduziert und zu keinen vermehrten Hypoglykämien im Vergleich zu Placebo führt. In Deutschland ist Ranolazin das einzige verfügbare Antianginosum mit primären Studiendaten zu stabiler KHK und begleitendem Typ-2-Diabetes.

Die Lebensqualität steigern Professor Samuel Sossalla betonte, dass die Beschwerdefreiheit der Patienten entscheidend ist für die Lebensqualität. „Sind die Patienten trotz eingestelltem Blutdruck und Herzfrequenz weiterhin symptomatisch, dann ist Ranolazin meines Erachtens die erste zu erwägende Substanz“, so Sossalla.

Denn Ranolazin senkt die Häufigkeit von AP-Attacken, ohne Herzfrequenz und Blutdruck zu beeinflussen, da es direkt in der Myokardzelle ansetzt und nicht über die Hämodynamik wirkt.

Unter Ranolazin verbessern sich im Vergleich zu Placebo die Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit bei stabiler AP signifikant. In der Folge erhöht sich auch die Lebensqualität der Patienten.

Ranolazin kann eine wirksame antiischämische und antianginöse Therapie für eine Vielzahl verschiedener Patiententypen darstellen und ist damit ein wichtiger Bestandteil einer personalisierten symptomatischen Behandlung der stabilen KHK. Elisabeth Wilhelmi, München

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MITTEILUNGEN Eversense XL jetzt noch genauer: Verbesserte MARD dank neuem Smart Transmitter Systeme zum kontinuierlichen Glukosemonitoring (CGM) ermöglichen Menschen mit Diabetes einen deutlich umfassenderen Einblick in ihre aktuellen Glukosewerte als punktuelle Blutzuckermessungen. Wichtig für Anwender wie Behandler ist dabei die Genauigkeit der gemessenen Werte.

Der Smart Transmitter von Eversense XL ist ab sofort mit einem neuen Algorithmus ausgestattet und dadurch noch genauer: Die MARD konnte um 2 Prozentpunkte auf 9,4 % über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten verbessert werden.

Die MARD (Mean Absolute Relative Difference) ist ein Maß zur Ermittlung der Genauigkeit eines CGM-Systems.

Sie wird bestimmt, indem die Differenz zwischen den gleichzeitig mittels Referenzmethode erfassten venösen Blutzuckermesswerten und den interstitiellen Glukosewerten betrachtet wird. Für den neuen Eversense XL Smart Transmitter wurde nun ein neuer Algorithmus entwickelt, der diese Abweichung verringert.

Besonders wichtig: Auch während der ersten 30 Tage der Anwendung und im kritischen Hypobereich wird durch den neuen Smart Transmitter eine höhere Genauigkeit erzielt.

Gut zu wissen!

Ab sofort erstattet auch die Techniker Krankenkasse das Eversense XL CGM System. Damit erstatten nun die drei größten gesetzlichen Krankenkassen (TK, Barmer, DAK) das Langzeit-CGM System. Neben diesen gibt es weitere Krankenkassen, die bei Vorliegen einer medizinischen Indikation die Erstattung übernehmen. In Summe können damit 80 % der gesetzlich versicherten Menschen mit Diabetes von den Vorteilen profitieren.

Ein sicheres Gefühl für Patient und Arzt Je genauer die ermittelten Werte, desto sicherer können sich Nutzer von Eversense XL im Alltag fühlen. Dank der verbesserten MARD können sich die Patienten noch mehr auf die gemessenen Glukosewerte verlassen und ihre Therapieentscheidungen vornehmen.

Auch für die Behandler bedeutet dies einen klaren Vorteil: Durch die Vielzahl an auslesbaren Daten können Trends im Glukoseverlauf besser erkannt und Optimierungsbedarf leichter aufgedeckt werden. So lassen sich notwendige Therapieanpassungen schneller und gezielter vornehmen – ab sofort auf Basis noch genauerer Werte.

E. W.

Neu: Zynquista® zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-1Diabetes Die Europäische Kommission hat Ende April 2019 die Marktzulassung für Zynquista® (Sotagliflozin) erteilt. Der oral zu verabreichende SGLT-Inhibitor ist in den einmal täglichen Dosierungen von 200 mg und 400 mg zugelassen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ergänzend zu einer Insulintherapie bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes mellitus und einem Body-Mass-Index (BMI) ≥27 kg/m2, die trotz optimaler Insulintherapie keine adäquate Blutzuckereinstellung erreichen. © Verlag PERFUSION GmbH

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Sotagliflozin ist ein dualer Inhibitor von 2 Proteinen, die für den Glukosetransport verantwortlich sind: die natriumabhängigen Glukose-Co-Transporter Typ 1 und Typ 2 (SGLT1 und SGLT2). SGLT1 ist verantwortlich für die Glukoseaufnahme im Gastrointestinaltrakt und SGLT2 für die Wiederaufnahme von Glukose in den Nieren.

Konsistente HBA1c-Senkung ohne Anstieg von schweren Hypoglykämien Die Marktzulassung basiert unter anderem auf 3 klinischen Phase-III-Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Sotagliflozin bei etwa 3.000 Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes untersucht haben. Diese 3 Studien zeigten, dass die Behandlung mit Sotagliflozin, das zusätzlich zu Insulin verabreicht wurde, von Baseline bis Woche 24 zu einer konsistenten signifikanten Verminderung von HbA1c, Körpergewicht und systolischem Blutdruck, zu einer signifikanten Verbesserung der Zeit im Blutzuckerzielbereich sowie zu einer Verbesserung der Patient Reported Outcomes im Vergleich zu Insulin alleine führte. Dies galt für die 200-mg- sowie die 400-mg-Dosierung.

Erreicht wurde dies ohne den bei der Intensivierung von Insulin üblichen Anstieg von schweren Hypoglykämien und mit weniger schweren hypoglykämischen Ereignissen unter der 400-mgDosierung in Woche 52.

Handhabbare Nebenwirkungen Wie bei anderen SGLT2-Inhibitoren zeigten die klinischen Studien ein erhöhtes Risiko für Genitalmykosen und diabetische Ketoazidosen (DKA), die bekanntlich Menschen mit Typ-1-Diabetes häufiger treffen als jene mit Typ2-Diabetes. Mehrere Mitglieder der wissenschaftlichen Diabetes-Community betrachten das DKA-Risiko, das mit SGLT2-Inhibitoren assoziiert ist, bei geeigneter Auswahl der Patienten sowie Schulung und Keton-Selbstmonitoring als handhabbar. Das Risiko von DKA lässt sich durch eine sorgfälPerfusion 4/2019

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tige Auswahl der Patienten für die Behandlung mit Sotagliflozin sowie durch einen Risikomanagementplan und eine Strategie zur Risikominderung reduzieren – darunter Schulungsmaßnahmen für Patienten, Ärzte und Betreuer, die den sicheren Gebrauch des Präparates unterstützen.

E. W.

Troponin-I-Test: Kenntnis des individuellen Herzinfarktrisikos kann Lebensstil beeinflussen Eine repräsentative Umfrage des Meinungsforschungsinstituts YouGov unter 2.026 Personen ab 18 Jahren hat ergeben, dass die Kenntnis des individuellen Herzinfarktrisikos einen maßgeblichen Einfluss auf den Lebensstil haben kann. Die vom global tätigen Gesundheitsunternehmen Abbott beauftragte Untersuchung ergab, dass 87 % der Umfrageteilnehmer ihr Leben ändern würden, falls ein Test für sie ein individuell erhöhtes Herzinfarktrisiko ergäbe. Für diese Klarheit kann der seit Kurzem verfügbare hochsensitive Troponin-I-Test von Abbott sorgen. Immerhin 70 % der Befragten gaben an, dass sie einen solchen hochsensitiven Troponintest nutzen würden – hauptsächlich weil durch die Testergebnisse eine frühzeitige Vorsorge möglich sei, zum Beispiel in Form einer Anpassung des Lebensstils (39 %), aber auch aus Neugier (31 %).

Individuelle Angaben zum Herzinfarktrisiko statt statistische Wahrscheinlichkeit Abbotts hochsensitiver TroponinI-Test ist der erste Troponintest mit CE-Zeichen, der das Risiko für einen Herzinfarkt oder andere kardiale Ereignisse auch bei vermeintlich gesunden Menschen bereits Monate bis Jahre im Voraus erkennen kann. Der Test erlaubt dabei eine individuelle Aussage anstatt einer allgemeinen Risikobeurteilung aufgrund statistischer Wahrscheinlich-

keiten, denn er misst bereits kleinste Mengen des Proteins Troponin, eines Indikators für die verminderte Durchblutung des Herzmuskels.

Die individuelle Beurteilung eines kardiovaskulären Risikos ermöglicht es Ärzten, zielgerichtet präventiv zu handeln, sodass sich der Fokus im Bereich Herzgesundheit von der Diagnose zur Prävention wandeln wird. Der Test, der seit mehr als einem Jahrzehnt erforscht wird, kann ergänzend bei einer Routine-Blutabnahme beim Hausarzt oder Kardiologen durchgeführt werden.

Der hochsensitive Troponin-I-Test ist für Frauen und Männer gleichermaßen von Vorteil, zudem aber insbesondere für Frauen interessant. Frauen weisen meist niedrigere Troponinspiegel auf als Männer. Der Test von Abbott misst sensitiver als bisher bereits sehr geringe Mengen des Proteins Troponin, sodass auch Frauen zuverlässiger diagnostiziert werden können. Zudem kann der Diagnostiktest damit auch zur Beurteilung des kardiovaskulären Risikos bei Personen eingesetzt werden, die bislang keine Anzeichen von Herzerkrankungen gezeigt haben.

Der Test wurde so entwickelt, dass Biotin (Vitamin B7 oder Vitamin H) die Testergebnisse nicht beeinflusst – ein Risiko, das bei anderen Tests gegeben ist. Die Einnahme von Biotin wird – neben der medizinischen Anwendung – zur Förderung der Gesundheit von Haut, Haaren und Nägeln sowie zur Unterstützung bei der Gewichtsreduktion immer beliebter. Biotin kann allerdings einige Laboruntersuchungen einschließlich kardialer Tests beeinträchtigen und zu Fehlinterpretationen von Ergebnissen führen. Dies ist beim hochsensitiven Troponin-I-Test von Abbott jedoch nicht der Fall.

Herzinfarktvorsorge ist in Deutschland nur wenig verbreitet Die Umfrage vom April 2019 ergab, dass sich im vergangenen Jahr nur 7 % der Befragten einer Herzinfarkt-Vorsorgeuntersuchung unterzogen haben – und zwar mit 98 Männern doppelt so viele wie Frauen. Dieses Resultat ist umso auffälliger, als dass in beinahe © Verlag PERFUSION GmbH

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allen anderen abgefragten Bereichen, unter anderem zahnmedizinische Vorsorge und Krebsvorsorge, Frauen zum Teil deutlich häufiger als Männer angaben, einen Arzt aufgesucht zu haben.

Herzinfarkte scheinen demnach in der breiten Öffentlichkeit noch immer als ein Gesundheitsproblem von Männern wahrgenommen zu werden.

Vermutetes Herzinfarktrisiko steht im Widerspruch zum Vorsorgeverhalten Die Ergebnisse der Umfrage zeigen weiterhin, dass fast die Hälfte der befragten Personen glaubt, ein hohes bis sehr hohes Risiko zu haben, in Zukunft einen Herzinfarkt zu erleiden. So attestierten sich 40 % der Umfrageteilnehmer ein hohes bis sehr hohes Risiko aufgrund von Stress. Jeweils 38 % der Befragten bescheinigten sich selbst ein hohes bis sehr hohes Risiko für einen Herzinfarkt aufgrund von Übergewicht und/oder Diabetes, Rauchen sowie Alter 40+. Trotz dieser Einschätzungen haben 93 % der Studienteilnehmer keine Herzinfarkt-Vorsorgeuntersuchung durchführen lassen.

E. W.

„Hämatologie.info“ – ein Informationsportal zu Blutkrebs Das Biopharmaunternehmen Celgene GmbH hat mit der Website „www. hämatologie.info“ im Juli 2019 ein umfassendes Onlineportal für Betroffene und Fachkreise zur Begleitung im Umgang mit schweren/unheilbaren Erkrankungen des Blutes gelauncht. Im Fokus stehen an Blutkrebs erkrankte Patienten und ihre Angehörigen, die auf dem Portal Unterstützung für alle Phasen der jeweiligen Erkrankung finden. Alle Inhalte sind in Kooperation mit Experten erstellt und so aufbereitet worden, dass Ärzte die Website als Therapieunterstützung an ihre Patienten weiterempfehlen können. Neben Patientenorganisationen wurden verschiedene medizinische FachrichtunPerfusion 4/2019

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gen in die Entwicklung und Gestaltung der Website miteinbezogen.

Auf der Website stehen für Patienten und Angehörige zunächst umfangreiche Informationen für die Krankheitsbilder akute myeloische Leukämie, multiples Myelom und myelodysplastische Syndrome zur Verfügung. „Hämatologie.info“ vermittelt patientengerecht verlässliche, neutrale Fakten zum jeweiligen Krankheitsbild. Informationen und Therapiemöglichkeiten sind in einfachen, verständlichen Texten, Videos und Grafiken aufbereitet.

Dr. med. Tilman Steinmetz vom MVZentrum für Hämatologie und Onkologie in Köln war an der Entwicklung der Inhalte beteiligt und erläutert den Hintergrund der Website: „Hämatologie.info stellt den Betroffenen und ihren Angehörigen ein umfassendes Informationsangebot zum Umgang mit ihrer Erkrankung zur Verfügung.

Darüber hinaus bietet das Portal den Patienten eine Plattform, um über ihre persönlichen Erfahrungen zu berichten und so anderen Erkrankten Mut zu machen.“ Celgene möchte mit dem Portal jedoch nicht nur die Patienten unterstützen, sondern auch einen Mehrwert für Praxen und Kliniken schaffen. „Ärzte können die Website als Therapieunterstützung nutzen und Inhalte ohne Vorbehalte an ihre Patienten weitergeben. Damit wird neben der medizinischen Beratung auch der

Dialog mit dem Patienten gefördert“, so Steinmetz.

Bis Jahresende wird Celgene – in Zusammenarbeit mit Fachärzten – das Angebot um einen passwortgeschützten Bereich mit zusätzlichen Materialien für Ärzte und medizinische Fachangestellte ergänzen. Dieser umfasst ausführliche Informationen zu den Erkrankungen und neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie Erläuterungen zur Therapie mit CelgeneProdukten. „Hämatologie.info“ soll bis Ende 2020 um weitere Krankheitsbilder, wie zum Beispiel Myelofibrose, Non-Hodgkin-Lymphome und BetaThalassämie erweitert werden.

S. M.

Unabhängige, große Real-World-Studie verglich NOAKs bei Patienten mit Vorhofflimmern Eine kürzlich veröffentliche große, retrospektive Vergleichsstudie (Real-World-Studie) untersuchte das Schlaganfall-, Blutungs- und Sterblichkeitsrisiko bei älteren Patienten der US-amerikanischen MedicareVersicherung, die mit häufig verordneten oralen Antikoagulanzien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) © Verlag PERFUSION GmbH

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behandelt wurden. Die Ergebnisse, die im Januar 2019 im American Journal of Medicine veröffentlicht wurden*, zeigten, dass die Wirkstoffe Dabigatran und Apixaban mit einem günstigeren Nutzen-Risiko-Profil assoziiert waren als Warfarin und Rivaroxaban.

Die Real-World-Studie wurde von unabhängigen Experten einschließlich David J. Graham durchgeführt und von der US Food and Drug Administration (FDA) finanziert. In der retro­spektiven Studie wurden die Daten von nvVHFPatienten (65 Jahre oder älter) analysiert, die zwischen Oktober 2010 und September 2015 in die US-amerikanische Medicare-Krankenversicherung aufgenommen wurden. Diese Patienten wurden entweder mit einer Standarddosis von nicht-Vitamin-K-antagonistischen oralen Antikoagulanzien (NOAK, d.h. Dabigatran, Riva­roxaban oder Apixaban) oder Warfarin behandelt.

In die nach dem Propensity-ScoreMatching-Verfahren durchgeführte Analyse wurden nur die Daten der Patienten aufgenommen, die ihre Therapie mit Warfarin (183.318) oder den US-Standarddosen von zweimal täglich 150 mg Dabigatran (86.198), Rivaroxaban (106.389) oder Apixaban (73.039) begonnen hatten.

Die Auswertung ergab, dass jedes untersuchte NOAK im Vergleich zu Warfarin mit einem reduzierten Risiko für thromboembolischen Schlaganfall (20 – 29 % Reduktion; p = 0,002 [Dabigatran], p < 0,001 [Rivaroxaban, Apixaban]), intrakranielle Blutungen (35 – 62 % Reduktion; p < 0,001 [jedes NOAK]) und Sterblichkeit (19 – 34 % Reduktion; p < 0,001 [jedes NOAK]) assoziiert war. Zudem wurden auch die einzelnen NOAKs miteinander verglichen. Hierbei zeigten Dabigatran und Apixaban im Vergleich zu Rivaroxaban ein geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen, schwere extrakranielle Blutungen und Tod. B. S. * Graham DJ et al. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older Medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med 2019;132:596-604 Perfusion 4/2019

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PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar.

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Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages.

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432DE1804088-01

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol.

Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig.

Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Version 09