Perfusion 2011-06

6 2011

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 24, Heft 6 Dezember 2011

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEITEN

Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland HbA1c reduction in type 2 diabetes patients in clinical practice: comparison between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei der Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland FOREN

Forum antihypertensivum: Der komplizierte Hypertonus – Wie gehe ich diagnostisch und therapeutisch in der Praxis vor?

Lipidforum: Neue europäische Dyslipidämie-Leitlinie: LDL-Cholesterinsenkung hat oberste Priorität Forum Adipositas: Ernährungskonzept als wirksamer Blutdrucksenker Forum cardiologicum: Koronare Herzkrankheit: Optimierte antianginöse und antiischämische Therapie mit Ranolazin REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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1) Mullins P et al. Clin Ther 2007; 29: 1607–19 (Metaanalyse von 11 RCTs; n = 5074; p < 0,05 für symptomatische und schwere Hypoglykämien vs. NPH-Insulin); 2) Forst T et al. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 437– 41 (Einzelcenter, offene, zweiarmige Parallelgruppen-Bestimmung des intakten Proinsulins bei 28 Typ-2-Diabetikern, Vortherapie: Metformin ± SH in stabiler Dosierung seit mind. 3 Monaten. Start einer Insulintherapie mit Lantus® (n = 14) oder NPH-Insulin (n = 14)); 3) Heise T et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 746 –753 (Randomisierte doppelblinde, cross-over euglykämische Glukose-Clamp-Studie mit 80 gesunden Probanden aus 4 BMI-Klassen à 20 Probanden); 4) Hohberg C et al. Diabetes Care 2008; 31: 1021–25 (Randomisierte Cross-over-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 15) mit OAD-Therapie.

Dosierung von Insulinglulisin bzw. Humaninsulin 0,1 E/kg KG vor einer standardisierten Testmahlzeit).

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Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: 1 ml enthält 100 Einheiten Insulin glargin (entsprechend 3,64 mg). Sonstige Bestandteile: Zinkchlorid, m-Cresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke, (Durchstechflasche 10 ml: Polysorbat 20). Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren, sofern die Behandlung mit Insulin erforderlich ist. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Lantus enthält Insulin glargin, ein Insulinanalogon mit einer lang anhaltenden Wirkdauer. Lantus sollte einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit, verabreicht werden. Dosierung und Zeitpunkt der Verabreichung von Lantus sollten individuell festgelegt werden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kann Lantus auch zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden. Lantus wird subkutan verabreicht. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile. Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen: Nicht das Insulin der Wahl bei diabetischer Ketoazidose. Umstellung auf anderen Insulintyp/-marke/-ursprung nur unter strenger ärztlicher Überwachung. Bei Kombination mit Pioglitazon Herzinsuffizienz möglich, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Bei Verschlechterung der kardialen Symptomatik Pioglitazon absetzen. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypoglykämie.

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Lipohypertrophie. Gelegentlich: Lipoatrophie. Selten: Allergische Reaktionen, Ödeme, Sehstörungen, Retinopathie. Sehr selten: Myalgie, Geschmacksstörung. Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre) ähnlich dem bei Erwachsenen. Gekürzte Angaben, vollständige Information siehe Fachinformation, die wir Ihnen auf Wunsch gern zur Verfügung stellen. Pharmazeutischer Unternehmer: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Postanschrift: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Potsdamer Straße 8, 10785 Berlin. Stand: August 2011 (022709).

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Reaktionen können zu Bewusstlosigkeit, Koma od. zum Tod führen. Bei Kombin. m. Pioglitazon Herzinsuff. mögl., bes. b. Pat. m. Risikofaktoren. B. Verschlechterung d. kardialen Symptom. Pioglitazon absetzen. Metacresol kann allerg. Reakt. hervorrufen. Nebenw.: Stoffwechsel, Ernähr.: Sehr häufig Glykämie.

Haut, Unterhautzellgew.: Häufig Reakt. an der Injekt.stelle, lokale Überempfindl.reakt.. Selten Lipodystrophie. Allgemein: Systemische Überempfindl. reakt. Verschreibungspflichtig. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main. Stand: Januar 2011 (020767). AVS 213 11 076-023031

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TYP-1 UND TYP-2 DIABETES

EDITORIAL

06/11

195

Adverse drug reactions and admissions to hospitals Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

Few experts would doubt that, generally speaking, drugs are causing more good than harm. Yet most drugs are associated with risks and many can cause serious adverse effects which often lead to hospital admissions, costs, suffering and, sometimes, to lasting harm. The size of these problems varies according to many factors, not least by region.

A team of researchers recently wanted to determine the incidence of adverse drug reaction-related hospital admissions in Germany [1]. For this purpose, they assessed the medical records of over 3000 patients admitted to internal medicine wards during 6 months.

They identified 304 adverse drug reactions in 242 patients. In 60 % of these cases, the adverse drug reactions were the direct cause of the hospital admission. The most common adverse drug reactions were electrolyte imbalances and over-anticoagulation, mostly caused by diuretics and vitamin K antagonists. In 62 % of the cases, the adverse drug reactions were rated as being severe or even life-threatening.

These results correlate well with data from other countries. In the UK, for instance, around 6.5 % of all hospital admissions are related to adverse drug reactions [2].

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24. Jahrgang

Such a high incidence figures are of course worrying, and we need to ask ourselves how they might be reduced.

One way to lower the incidence of adverse drug reactions might be to consider the risk factors for such events.

It is well known and plausible that polypharmacy significantly increases the risk. This means we should ask ourselves each time we prescribe a drug whether it is truly required, particularly if the patient is already taking other medications. There is plenty of evidence to suggest that far too many patients take drugs they do not actually need. Old age and cognitive impairment are further risk factors.

Poor memory predisposes strongly to drug administration errors. We should therefore, where possible, take steps to reduce such errors, e.g. by involving family, carers or friends.

There are other means of reducing the incidence of adverse drug reactions which may not be generally applicable.

It is therefore crucial that we evaluate each patient critically and individually.

Frequently good communication, providing written information and checking whether the important messages have been understood can be crucial.

It is obvious that all of this will not easily fit into the normal five-minute consultation. I know it is easier said than done, but we need to give our patients sufficient time. This may look costly at the first glance, however, considering that the cost of adverse drug related hospital admissions in Germany amount to about € 400 million per year [3], it could even reduce the economic burden and would certainly lead to better health in general.

Edzard Ernst, Exeter References 1 Hofer-Dueckelmann C, Prinz E, Beindl W et al. Adverse drug reactions (ADRs) associated with hospital admissions – elderly female patients are at highest risk. Int J Clin Pharm Ther 2011;49(10):577-586 2 Pirmohamed M, James S, Meakin S et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18,820 patients. Br Med J 2004;329:15-19 3 Schneeweiss S, Hasford J, Göttler M et al. Admissions caused by adverse drug events to internal medicine and emergency departments in hospitals: a longitudinal population-based study. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:285-291

© Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 6 Dezember 2011

221 Forum antihypertensivum 223 Lipidforum 224 Forum Adipositas 226 Forum cardiologicum 205, 221, Mitteilungen 227, 230 228 Kongressberichte

INHALT

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EDITORIAL Stationäre Aufnahme wegen Arzneimittelnebenwirkungen E. Ernst

ORIGINALARBEITEN 198 Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski 206 HbA1c-Senkung bei Typ-2-Diabetikern in der klinischen Praxis: Vergleich zwischen Vildagliptin und anderen DPP-4-Hemmern S. Pscherer, K. Kostev, T. Rockel, M. Dworak 212 Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller

221 Forum antihypertensivum 223 Lipid forum 224 Forum adipositas 226 Forum cardiologicum 205, 221, Informations 227, 230 228 Congress reports

CONTENTS

195

EDITORIAL Adverse drug reactions and admissions to hospitals E. Ernst

ORIGINAL PAPERS 198 Cost effectiveness of an early basal supported oral therapy (BOT) with insulin glargine compared to an escalation therapy with DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes under real-life conditions in Germany D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski 206 HbA1c reduction in type 2 diabetes patients in clinical practice: comparison between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors S. Pscherer, K. Kostev, T. Rockel, M. Dworak 212 Budget impact analysis of dronedarone for the management of atrial fibrillation from the perspective of the German Statutory Health Insurance C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

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OrigiNalARBEIT

Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland Detlef Kobusch1, Franz-Werner Dippel2, Karel Kostev3, Oliver Schöffski4 Praxisgemeinschaft, Bergkamen Sanofi Deutschland GmbH, Berlin 3 IMS Health, Frankfurt 4 Universität Erlangen-Nürnberg, Nürnberg 1

2

PERFUSION 2011; 24: 198–205

Hintergrund und Zielsetzung Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch den progredienten Verlust der Insulinsekretion gekennzeichnet ist. Galt die Insulintherapie des T2D bei Ärzten und Patienten lange Zeit als „letzte Behandlungsmöglichkeit“ eines „finalen Krankheitsstadiums“, so hat sich die Sicht auf diese Therapieoption in den letzten Jahren deutlich gewandelt. So empfehlen z.B. die aktuellen evidenzbasierten Behandlungsleitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft bei einem HbA1c-Wert oberhalb von 7,5 % und nach Ausschöpfung der Basistherapie aus Bewegungsintensivierung, Ernährungsumstellung und Metformin den Beginn einer Insulintherapie [1]. Die gemeinsamen Konsensusleitlinien der europäischen und amerikanischen Diabetesgesellschaften präferieren den Insulineinstieg mit einem Basalinsulin, sobald ein individueller HbA1c-Zielwert von unter 7 % mit oralen Antidiabetika nicht mehr erreicht wird [2]. Diese Vorgehensweise wird durch die publizierte Studienlage unterstützt [3, 4, 5].

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24. Jahrgang

Zusammenfassung Zielsetzung: Ziel der vorliegenden pharmakoökonomischen Studie war die vergleichende Analyse der direkten diabetesbezogenen Kosten zwischen Insulin glargin und DPP-4-Hemmern zusätzlich zu einer oralen Basistherapie aus Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland.

Methoden: Die Untersuchung wurde in Form einer retrospektiven Kohortenstudie auf Basis der Datenbank IMS® Disease Analyzer nach dem Kostenminimierungsansatz durchgeführt. Erfasst wurden die Verordnungskosten von Insulin glargin, DPP-4-Inhibitoren, Metformin, Sulfonylharnstoffen, Glukagon i.m., Glukose i.v., Teststreifen, Injektionsnadeln und Lanzetten. Zur besseren Vergleichbarkeit der beiden Behandlungsgruppen wurde ein Matchingverfahren über die Merkmale Alter, Geschlecht und Versicherungsstatus durchgeführt.

Ergebnisse: Die jährlichen Behandlungskosten einer BOT mit Insulin glargin liegen um 103,16 € unter denen einer Eskalationstherapie mit einem DPP-4-Hemmer. Die Einsparung ist statistisch hoch signifikant (p<0,0007) und resultiert vorwiegend aus den geringeren jährlichen Arzneimittelkosten von Insulin glargin (406,77 €) gegenüber denen der DPP4-Hemmer (708,19 €). Das Ausmaß der HbA1c-Senkung war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der BMI veränderte sich unter beiden Therapieregimen nicht.

Schlussfolgerungen: Die basalunterstützte orale Therapie mit Insulin glargin (BOT) ist hinsichtlich ihrer Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer als drittem oralem Antidiabetikum vergleichbar. Aus gesundheitsökonomischer Sicht könnte jedoch die BOT mit Insulin glargin gegenüber der Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer zu erheblichen Einsparungen für die gesetzliche Krankenversicherung in Deutschland führen. © Verlag PERFUSION GmbH

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

Schlüsselwörter: Typ-2-Diabetes, Therapieeskalation, Behandlungskosten, Basalinsulin, Insulin glargin, DPP-4-Inhibitoren, Datenbankanalyse Summary Objective: To compare the diabetes related direct treatment costs of insulin glargine and DPP-4 inhibitors on top of an oral therapy with metformin and/or sulfonylureas in patients with type 2 diabetes mellitus under reallife conditions in Germany.

Methods: The analysis was performed as a retrospective cohort study based on IMS® Disease Analyzer database, using a cost minimization approach.

Prescription costs were collected from insulin glargine, DPP-4 inhibitors, metformin, sulfonylureas, glucagon i.m., glucose i.v., teststrips, needles and lancetts. To enable a better comparison of the treatment groups a matched pairs technique including the variables age, gender and type of insurance was performed.

Results: Annual treatment costs were € 103.16 lower under insulin glargine (BOT) compared to an escalation therapy with DPP-4 inhibitors. Savings were statistically highly significant (p<0.0007) and resulted primarily from lower annual drug costs of insulin glargine (€ 406.77) compared to those of DPP-4 inhibitors (€ 708.19). HbA1c reduction was comparable in both treatment groups. BMI did not change under both regimens.

Conclusion: Regarding real-life effectiveness a basal supported oral therapy (BOT) with insulin glargine is equivalent compared to a therapy escalation with DPP-4 inhibitors given on top of metformin and/or sulfonylureas as a third oral antidiabetic option. From a pharmacoeconomic point of view a BOT with insulin glargine may lead to substantial savings for the German statutory health insurance compared to an oral escalation therapy with DPP-4 inhibitors.

Key words: type 2 diabetes, escalation therapy, treatment costs, basal insulin, insulin glargine, DPP-4 inhibitors, database analysis Im Versorgungsalltag wird jedoch immer wieder von den Empfehlungen der nationalen und internationalen Leitlinien abgewichen, indem zunächst ein drittes orales Antidiabetikum eingesetzt wird. Als Hauptgründe für die Verzögerung einer frühen Insulintherapie werden die Angst vor Unterzuckerungen, die Furcht vor einer Gewichtszunahme sowie der Verlust an Lebensqualität aufgrund der täglichen subkutanen Injektionen genannt [6].

Für eine Therapieeskalation mit einem dritten oralen Antidiabetikum gibt es jedoch im Gegensatz zur einer basalunterstützten oralen Therapie (BOT) z.B. mit Insulin glargin [7, 8] bisher keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit. Wegen erhöhter Mortalität unter oralen Mehrfachkombinationen musste vielmehr die ACCORD-Studie [9] vorzeitig abgebrochen werden.

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24. Jahrgang

Eine frühzeitige Insulinisierung erscheint auch angesichts der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes sinnvoll, die durch einen bereits im sehr frühen Krankheitsverlauf nachweisbaren, fortschreitenden Verlust der Betazell-Funktion gekennzeichnet ist. Dieser Prozess ist maßgeblich am Sekundärversagen oraler insulinotroper Antidiabetika beteiligt [10]. Insulin hingegen ist in seiner Wirkung unabhängig vom Ausmaß der Betazellfunktion und somit in allen Krankheitsstadien des Typ-2-Diabetes wirksam. Über eine frühzeitige Insulinisierung ließen sich mehrfache Wechsel der oralen antihyperglykämischen Therapie vermeiden.

Auch in Bezug auf die Behandlungskosten können erhebliche Unterschiede zwischen einer BOT mit Insulin glargin und anderen Therapieoptionen bestehen [11, 12]. In der vorliegenden

199

Studie wurde deshalb die Wirtschaftlichkeit von Insulin glargin zusätzlich zu einer oralen Basistherapie aus Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff (BOT) mit der einer oralen Kombination aus Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in einem frühen Krankheitsstadium (Diabetesdauer höchstens 3 Jahre) unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland verglichen.

Methoden Die Untersuchung wurde in Form einer retrospektiven Kohortenstudie auf Basis der Datenbank IMS® Dis­ease Analyzer durchgeführt. Diese für Deutschland repräsentative Datenbank schließt Patientendaten aus Praxiscomputersystemen von ca. 3.000 niedergelassen Ärzten ein [13]. Die Daten werden über standardisierte Schnittstellen direkt aus dem Praxiscomputer generiert und liefern Informationen zur realen Versorgungssituation mit tatsächlichen Krankheits- und Therapieverläufen. Grundlage der Patientendatenbank ist eine repräsentative Stichprobe aus der Gesamtheit aller von der Bundesärztekammer jährlich erfassten Ärzte. Aus dieser Grundgesamtheit wird die Panelzusammensetzung nach den Schichtungskriterien Fachgruppe, Bundesland, Gemeindegrößenklasse und Arztalter ermittelt. Die Datenbank liefert eine umfassende Auflistung aller relevanten Patienteninformationen (Diagnosen, Therapien, Ressourcenverbräuche, Laborwerte usw.).

Ein- und Ausschlusskriterien Es wurden nur Daten von Typ-2-Diabetikern (Alter ≥40 Jahre) ausgewertet, die zwischen dem 01. Mai 2007 und dem 30. Juni 2010 zusätzlich zu einer oralen Therapie aus Metformin und/ oder einem Sulfonylharnstoff erstmals eine Therapie mit entweder Insulin glargin (Kohorte 1) oder einem DPP-4Inhibitor (Kohorte 2) begonnen hatten. © Verlag PERFUSION GmbH

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

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Screeningphase

Rekrutierungs- und Beobachtungsphase

Keine Diabetesdiagnose

Erstdiagnose Diabetes mellitus Typ 2 Kohorte 1: Insulin glargin (BOT) (Metformin und/oder Sulfonylharnstoff)

Indexdatum

Kohorte 2: DPP-4-Hemmer (Metformin und/oder Sulfonylharnstoff)

06/2006

05/2007 Einschlusskriterien: • Verordnung von Metformin und/oder Sulfonylharnstoff • Alter ≥40 Jahre Ausschlusskriterien: • Mischinsuline • Kurzwirksame Insuline • GLP-1-Agonisten • Glitzazone, Acarbose

06/2010

06/2011

Letztmöglicher Beginn der Intervention

Abbildung 1: Studiendesign

Die bisherige Diabetesdauer der Patienten durfte ab Erstdiagnose längstens 3 Jahre betragen. Die Patienten mussten deshalb noch ein weiteres Jahr zuvor – ohne Nennung einer Diabetesdiagnose – in der Datenbank dokumentiert gewesen sein (Abb. 1).

Für die Patienten beider Behandlungsgruppen mussten des Weiteren mindestens zwei weitere Verordnungen von entweder Insulin glargin (Kohorte 1) oder einem DPP-4-Inhibitor (Kohorte 2) in den ersten 12 Monaten nach der Ersteinstellung auf die jeweilige Medikation (Indexdatum) dokumentiert sein. Die Fortdauer einer kontinuierlichen Therapie mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff musste ebenfalls sichergestellt sein.

Patienten beider Behandlungsgruppen wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn vor dem Indexdatum bzw. im Beobachtungszeitraum danach eine Co-Verordnung mit einem kurzwirksamen Insulin (Bolusinsulin), einem intermediär wirksamen Humaninsulin (NPH-Insulin), einem langwirksamen Analoginsulin (Insulindetemir), einem Mischinsulin, GLP-1-Agonisten, Glitazon, Alpha-Glukosidase-Inhibitor oder Glinid vorlag.

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Kostenermittlung Zur Analyse der Kostenunterschiede zwischen den beiden Behandlungsregimen (BOT versus orale Eskalationstherapie) wurden die Ausgaben für folgende Verordnungen erfasst: Metformin, Sulfonylharnstoffe, Insulin glargin, DPP-4-Inhibitoren, Teststreifen, Injektionsnadeln, Lanzetten, Arzneimittel zur Therapie schwerer Hypoglykämien (Glukose, Glukagon) sowie sonstige Begleitmedikamente (Antihypertensiva, Lipidsenker, Antithrombotika, Herztherapeutika). Die monetäre Bewertung erfolgte mit den Apothekenverkaufspreisen (AVP) zum Zeitpunkt der Verordnung. Darüber hinaus wurden die Häufigkeiten von Arztbesuchen, Facharztüberweisungen und Hospitalisierungen erfasst.

Statistische Auswertung Um zwei vergleichbare Patientengruppen zu erhalten, wurde ein MatchedPairs-Verfahren angewendet. Jedem Patienten aus der Insulin-glargin-Kohorte wurde ein Patient aus der DPP4-Kohorte mit gleichem Alter, Ge­-

s­ chlecht und Versicherungsstatus zugeordnet. Patienten, für die kein statistischer Zwilling gefunden wurde, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.

Zur Beurteilung der Strukturgleichheit beider Kohorten wurden außerdem die Stoffwechselparameter HbA1c, Nüchternblutzucker und post­prandialer Blutzucker sowie der BMI erfasst, als Mittelwertsdifferenzen zwischen den Ausgangswerten (Messungen bis maximal 6 Monate vor dem Indexdatum) und den Kontrollwerten (Messungen 4–12 Monate nach dem Indexdatum) dargestellt und mit dem WilcoxonTest auf Unterschiede geprüft. Das Signifikanzniveau wurde bei p<0,05 festgesetzt.

Ergebnisse Der Therapiebeginn (Indexdatum) mit entweder Insulin glargin oder einem DPP-4-Inhibitor lag zwischen Mai 2007 und Juni 2010. Die Beobachtungsdauer betrug sowohl in der BOTGruppe (Insulin glargin) als auch in der oralen Therapiegruppe (DPP-4-Inhibitor) genau 12 Monate, beginnend mit dem Indexdatum (Abb. 1). © Verlag PERFUSION GmbH

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

Variable

BOT mit Insulin glargin

201

Therapieeskalation mit DPP-4-Hemmer

p-Wert

n

%

n

%

Anzahl

683

100,0

683

100,0

Männlich

373

54,6

373

54,6

1,000

Privat versichert

27

4,0

27

4,0

1,000

Westdeutschland

492

72,0

496

72,6

0,8088

Praxis mit Schwerpunkt Diabetologie

158

23,1

149

21,8

0,5596

Variable

BOT mit Insulin glargin

Therapieeskalation mit DPP-4-Hemmer

Mittelwert ± SD

Mittelwert ± SD

Alter (Jahre)

66,0±9,4

66,0±9,4

1,000

Diabetesdauer (Jahre)

1,2±0,9

1,2±0,9

1,000

Mittlerer HBA1c-Wert vor ID* (%)

8,5±1,7

7,8±1,4

<0,0001

Mittlerer Nüchternblutzucker vor ID** (mg/dl)

177,8±71,9

162,3±57,9

0,0089

Mittlerer postprandialer Blutzucker vor ID**** (mg/dl)

198,8±65,6

174,8±55,6

0,0101

30,4±6,1

32,4±6,6

0,0568

1,6±1,0

1,5±1,1

0,0528

Mittlerer Body-Mass-Index vor ID*** Charlson-Komorbiditäts-Index

p-Wert

ID = Indexdatum * Bekannt für 311und 416 Patienten, ** Bekannt für 221 und 319 Patienten, *** Bekannt für 62und 92 Patienten, **** Bekannt für 50 und 120 Patienten Tabelle 1: Patientencharakteristika der gematchten Kohorten

Studienpopulation Insgesamt 760 Patienten unter einer BOT mit Insulin glargin und 1502 unter einer oralen Eskalationstherapie mit DPP-4-Hemmern erfüllten die Einschlusskriterien. Davon konnten 683 Matched Pairs gebildet werden. Beide Behandlungsgruppen glichen sich hinsichtlich des Alters (66,0±9,4 Jahre), der Geschlechtsverteilung (54,6 % männliche Patienten), der mittleren Diabetesdauer (1,2±0,9 Jahre) sowie der Versicherungsart (96 % gesetzlich versichert). Auch die therapeutische Wirksamkeit beider Behandlungsstrategien (gemessen an der Stoffwechseleinstellung) war vergleichbar (Tab. 1). Keine Unterschiede zwischen den beiden Kohorten fanden sich auch in Bezug auf die Häufigkeit von Begleiterkrankungen.

So betrug der Charlson-KomorbiditätsIndex 1,6 für die BOT-Gruppe und 1,5 für die DPP-4-Gruppe (p=0,0528).

Ebenfalls keine Unterschiede zwischen den beiden Therapiestrategien bestanPerfusion 06/2011

24. Jahrgang

den hinsichtlich des behandelnden Arzttyps (23,1 bzw. 21,8 % der Patienten wurden von einem Diabetologen behandelt; p=0,5596) sowie in Bezug auf die Region (72,0 bzw. 72,6 % der Arztpraxen lagen in den alten Bundesländern; p=0,8088).

Gesamtbehandlungskosten Die medianen jährlichen Gesamtbehandlungskosten betrugen 764,97 € pro Patient unter der BOT mit Insulin glargin und 868,13 € unter der DPP4-Vergleichstherapie. Die Einsparung von 103,16 € zugunsten der BOTGruppe ist statistisch hoch signifikant (p<0,0007) und resultiert in erster Linie aus den geringeren Arzneimittelkosten von Insulin glargin (406,77 €) gegenüber denen der DPP-4-Hemmer (708,19 €).

Hinsichtlich der Kosten für die Begleitmedikation (Antihypertensiva, Lipidsenker, Antithrombotika, Gerinnungs-

hemmer und Herztherapeutika) gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen (Tab. 2).

Patienten unter der BOT mit Insulin glargin gingen öfter zum Hausarzt und wurden etwas seltener zum Facharzt überwiesen als Patienten unter einer Kombinationstherapie aus Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff plus einem DPP-4-Hemmer. Krankenhauseinweisungen wurden im Analysezeitraum für beide Gruppen nicht dokumentiert.

Antidiabetische Therapie Während des Analysezeitraums erhielten die Patienten der BOT-Gruppe im Durchschnitt 4,1 Verordnungen Insulin glargin mit insgesamt 7.922 Einheiten Basalinsulin pro Patient. Das entspricht einer Insulintagesdosis von knapp 22 Einheiten. Die Patienten der Vergleichsgruppe erhielten im Mittel 4,4 Verordnungen eines DPP-4-Hemmers. © Verlag PERFUSION GmbH

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

202

Medikamentenkosten (AVP in €) Variable

BOT mit Insulin glargin 25%Quantil

Antidiabetika (Insulin, Teststreifen, Zubehör) Insulin glargin vs. DPP-4Hemmer Orale Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe) Blutzucker-Teststreifen Zubehör (Lanzetten, Nadeln) Glukose i.v./Glukagon i.m.

Median

Therapieeskalation mit DPP-4-Hemmer

75%Quantil

25%Quantil

Median

75%Quantil

p-Wert

1094,37

661,56

868,13

1017,35

0,0007

529,45

764,97

270,98

406,77

529,76

575,16

708,19

828,53

<0,0001

66,95

107,20

167,10

37,96

74,17

113,22

<0,0001

0,00 0,00 0,00

197,74 0,00 0,00

456,86 57,92 0,00

0,00 0,00 0,00

0,00 0,00 0,00

65,92 0,00 0,00

<0,0001 <0,0001 0,1571

Arztvisiten, Krankenhauseinweisungen, Überweisungen an Fachärzte Variable

BOT mit Insulin glargin

Therapieeskalation mit DPP-4-Hemmer

25%Quantil

Median

75%Quantil

25%Quantil

Median

75%Quantil

p-Wert

11 0 0

16 0 2

24 0 5

9 0 1

14 0 3

20 0 6

<0,0001 0,4215 <0,0001

Hausarztvisiten Krankenhaus­einweisungen Überweisungen an Facharzt

Kosten für Begleitmedikation (AVP in €)* Variable

Summe Antihypertensiva* Lipidregulatoren Antithrombotika Herztherapeutika/Blut­ gerinnungsmittel

BOT mit Insulin glargin

Therapieeskalation mit DPP-4-Hemmer

25%Quantil

Median

75%Quantil

25%Quantil

Median

75%Quantil

p-Wert

48,76 15,95 0 0 0

214,47 130,66 0 0 0

470,44 321,28 89,85 8,58 0,00

41,80 0,00 0,00 0,00 0,00

208,43 127,76 0,00 0,00 0,00

441,22 310,05 75,76 3,58 0,00

0,2446 0,3818 0,3656 0,0542 0,0635

* A ntihypertensiva ATC: C02, C03, C07, C08, C09, Lipidregulatoren ATC: C10, Antithrombotika ATC: B01, Herztherapeutika/Blutgerinnungsmittel ATC: C01, B02 Tabelle 2: Behandlungskostenvergleich

In der BOT-Gruppe erhielten 21,9 % der Patienten einen Sulfonylharnstoff, 38,3 % Metformin und 39,8 % beide orale Antidiabetika. In der DPP-4Gruppe war der Anteil der Patienten, die einen Sulfonylharnstoff erhielten, mit 7,5 % deutlich niedriger. 58,9 % der Patienten erhielten Metformin und 33,6 % beide Medikamente.

Stoffwechseleinstellung Der Blutzucker der Patienten beider Kohorten war vor Beobachtungsbeginn – gemessen an den Empfehlungen der DDG-Leitlinien – nur unzureiPerfusion 06/2011

24. Jahrgang

chend eingestellt. Die BOT-Patienten hatten einen mittleren HbA1c-Wert von 8,5±1,7 % (n=311), einen durchschnittlichen Nüchternblutzucker von 177,8±71,9 mg/dl (n=221) und einen durch­schnittlichen postprandialen Blutzucker von 198,8±65,6 mg/ dl (n=50). Die Patienten der Vergleichsgruppe hatten vor der Therapieeskalation mit dem DPP-4-Hemmer einen mittleren HbA1c-Wert von 7,8±1,4 % (n=416), einen durchschnittlichen Nüchternblutzucker von 162,3±57,9 mg/dl (n=319) und einen mittleren postprandialen Blutzucker von 174,8±55,6 mg/dl (n=120). Damit

hatten die Patienten der BOT-Gruppe durchgängig statistisch signifikant höhere Ausgangswerte als die Kontrollgruppe (p<0,0001; p=0,0089; p=0,0101) (Tab. 1).

Der mittlere Body-Mass-Index (BMI) betrug in der BOT-Gruppe 30,4±6,1 kg/ m2 (n=62) und lag damit um 2 kg/m2 (32,4±6,6 kg/m2), aber statistisch nicht signifikant (p=0,0568) unter dem der Vergleichsgruppe (n=92). In der DPP4-Gruppe wurde nicht nach Wirkstoffen differenziert. Im Beobachtungszeitraum veränderte sich der BMI in den beiden Behandlungsregimen nicht.

Unter der Therapie mit Insulin glar© Verlag PERFUSION GmbH

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

10

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

9

203

Insulin glargin vs. DPP-4-Hemmer: p=0,1274 (Unterschied nicht signifikant) 8,5

–10,6 % p<0,0001

–8,3 % p<0,0001

8

7,6

7,8 7,2

7

6

5

Mittelwert 0–6 Monate vor ID

Mittelwert 4–12 Monate nach ID

BOT mit Insulin glargin

Mittelwert 0–6 Monate vor ID

Mittelwert 4–12 Monate nach ID

Therapieeskalation mit DPP-4-Hemmer

Abbildung 2: Veränderung der HbA1c-Werte unter Therapie

gin sank der HbA1c-Wert um 0,9 % (von 8,5±1,7 auf 7,6±1,4 %). Das entspricht einer relativen Reduktion von 10,6 % gegenüber dem Ausgangswert (p<0,0001). Unter der Therapie mit DPP-4-Hemmern sank der HbA1c-Wert um 0,6 % (von 7,8±1,4 auf 7,2±1,1 %), entsprechend einer relativen Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um 8,3 % (p<0,0001). Das Ausmaß der HbA1c-Senkung war zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (p=0,1274) (Abb. 2).

Die absolute und relative Senkung des Nüchternblutzuckers war unter Insulin glargin signifikant stärker ausgeprägt (–32,90 mg/dl [–18,5 %]) als unter der Vergleichstherapie mit einem DPP4-Hemmer (–13,40 mg/dl [–8,4 %]; p<0,0001). Auch der postprandiale Blutzucker verbesserte sich unter der BOT mit Insulin glargin deutlicher als unter der DPP-4-Therapie (–38,00 mg/ dl [–19,1 %] vs. –16,4 mg/dl [–9,4 %]; p<0,0001).

Diskussion Obwohl weder deutsche noch internationale Leitlinien den Einsatz von oralen Antidiabetika-Dreifachkombinationen empfehlen, werden sie in der deutPerfusion 06/2011

24. Jahrgang

schen Versorgungsrealität immer noch eingesetzt. Aktuelle Verordnungsdaten zeigen, dass unter den oral behandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes etwa 45 % ein orales Antidiabetikum (OAD), ca.

44 % zwei OADs und immerhin noch 11 % drei und mehr OADs erhalten [14].

Die Daten des Instituts für medizinische Statistik (IMS) zeigen darüber hinaus, dass sich die Zeit zwischen Diabetesdiagnose und dem Beginn einer Insulintherapie vom Jahr 2005 bis 2010 nochmals verlängert hat. So hatten 2005 rund 22 % der Typ-2-Patienten beim Insulinstart in Allgemeinpraxen einen HbA1c-Wert >9 %, 2010 waren es dagegen bereits 32 % [15]. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung aus dem Versorgungsalltag bestätigen diese Befunde: Im Gegensatz zur Therapieintensivierung mit einem DPP-4-Hemmer liegt der HbA1c-Wert beim Einstieg in die basalunterstützte orale Therapie (BOT) um 0,7 Prozentpunkte höher. Die Gründe für den verspäteten Einsatz von Insulin sind vielfältig. Als wichtigste „Insulinbarrieren“ gelten die Furcht vor Hypoglyk­ ämien, Gewichtszunahme und der Verlust an Lebensqualität [6].

Bei vergleichbarer therapeutischer Wirksamkeit zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Analyse, dass die Behandlungskosten einer frühen BOT mit

Insulin glargin deutlich unter denen der oralen Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer liegen. Die jährliche Einsparung von 103,16 € pro Patient zugunsten der BOT mit Insulin glargin resultiert in erster Linie aus den geringeren Arzneimittelkosten von Insulin glargin (406,77 €) gegenüber denen der DPP-4-Hemmer (708,19 €) und ist statistisch hoch signifikant (p<0,0007).

Erwartungsgemäß sind die Kosten für Blutzucker-Teststreifen unter der BOT mit Insulin glargin höher als bei der oralen Eskalationstherapie. Das bedeutet jedoch nicht, dass unter der BOT auch mehr Hypoglykämien aufgetreten sind als unter der oralen Kombination mit DPP-4-Hemmern. Die höhere Verordnungsmenge an Teststreifen deutet lediglich darauf hin, dass die Patienten in der BOT-Gruppe ihre Stoffwechseleinstellung häufiger kontrollieren. In beiden Gruppen konnten keine Anhaltspunkte für das Auftreten schwerer Hypoglykämien (Verordnung von Glukagon i.m. bzw.

Glukose i.v.) gefunden werden. Aus zahlreichen Studien ist jedoch bekannt, dass auch bei oralen Kombinationstherapien – insbesondere unter der Gabe von Sulfonylharnstoffen – schwere Hypoglykämien auftreten können [16, 17].

Die antihyperglykämische Wirksamkeit der untersuchten Therapiestrate­ © Verlag PERFUSION GmbH

D. Kobusch, F.-W. Dippel, K. Kostev, O. Schöffski: Wirtschaftlichkeit einer frühen basalunterstützten oralen Therapie (BOT) mit Insulin glargin im Vergleich zu einer Therapieeskalation mit einem DPP-4-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter realen Versorgungsbedingungen in Deutschland

204

gien kann unter den gegebenen Umständen (reale Versorgungsbedingungen) als vergleichbar betrachtet werden. In beiden Behandlungsgruppen werden jedoch die empfohlenen Stoffwechselzielwerte der Leitlinien nicht erreicht. Möglicherweise wäre bei einem noch früheren Einstieg in die Basalinsulintherapie und einer strengeren zielwertorientierten Dosisanpassung die Stoffwechseleinstellung mit Insulin glargin erheblich besser ausgefallen. Die durchschnittliche Glargindosis liegt mit 22 Insulineinheiten pro Tag bei Typ-2-Diabetikern mit einem mittleren BMI >30 kg/m2 sicher in einem suboptimalen Bereich (mittlere Dosis im 2. Quartal 2010: 27,4 Einheiten).

Randomisierte klinische Studien belegen den Vorteil einer frühen Insulintherapie im Vergleich zu einer oralen Therapieeskalation bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus [18, 19]. Besonders vorteilhaft erweist sich der Einstieg mit einer basalunterstützten oralen Therapie mit Insulin glargin [20–23]. Wird die Behandlung bereits bei moderat erhöhten HbA1c-Werten intensiviert, erreicht der Patient das angestrebte Therapieziel häufiger und muss weniger Gewichtsanstieg in Kauf nehmen [20]. Liegt der AusgangsHbA1c vor der Intensivierung noch unter 8 %, so ist auch das Hypoglykämierisiko unter Insulin glargin niedriger als unter den Vergleichstherapien (1,5 vs. 2,6 Ereignisse pro Patientenjahr; p<0,0001) [20].

Im Rahmen der Insight-Studie [21] wurden insulinnaive Typ-2-Diabetiker, die kein, ein oder zwei orale Antidiabetika einnahmen, randomisiert entweder mit einer optimierten oralen Therapie oder einer Zugabe von Insulin glargin zur bestehenden Therapie behandelt.

Die Studie zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit, bei zwei konsekutiven Messungen einen HbA1c-Wert unter 7 % zu erreichen, in der Glargingruppe um den Faktor 1,75 höher war als unter der optimierten Therapie mit oralen Antidiabetika. Auch die Behandlungszufriedenheit, gemessen mit dem Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), war bei den insulinbehandelten Patienten höher.

Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Eine frühe Insulintherapie, d.h. die Gabe eines Insulins als drittes blutzuckersenkendes Medikament (nach Metformin und Sulfonylharnstoff), ist ein bereits durch die UKPD- Studie [24] sowie deren Extension [25] abgesichertes Vorgehen zur Vermeidung mikro- und makrovaskulärer Komplikationen [26]. Darüber hinaus lassen erste klinische Ergebnisse einen Schutz der Betazellfunktion durch die frühe Insulinisierung vermuten [27, 28].

Die Wirtschaftlichkeit von Insulin glargin im Rahmen der basalunterstützten oralen Therapie konnte bereits in zahlreichen Publikationen auch gegenüber anderen Behandlungsstrategien nachgewiesen werden. So konnte in einer vergleichbaren Datenbankanalyse gezeigt werden, dass die BOT mit Insulin glargin zu statistisch signifikanten Kosteneinsparungen in Höhe von 640 € pro Patient und Jahr gegenüber einer Therapie aus dem GLP-1-Agonisten Exenatid in Kombination mit oralen Antidiabetika führte [12]. Auch gegenüber vergleichbaren Insulinregimen kann die Wirtschaftlichkeit der BOT mit Insulin glargin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus als belegt gelten [11].

Bei der vorliegenden Untersuchung handelt es sich um eine retrospektive Datenbankanalyse. Eine Randomisierung war deshalb nicht möglich. Dies stellt eine grundsätzliche Limitierung aller Sekundärdatenanalysen dar. Diesem Umstand wird jedoch dadurch Rechnung getragen, dass strukturelle Unterschiede zwischen den beiden Therapiestrategien sowie deren möglicher Einfluss auf die primäre Zielvariable durch strenge Ein- und Ausschlusskriterien sowie ein Matchingverfahren minimiert wurden.

Diese Vorgehensweise steht im Einklang mit den aktuellen Empfehlungen der Arbeitsgruppe Erhebung und Nutzung von Sekundärdaten (AGENS) der Deutschen Gesellschaft für Sozialmedizin und Prävention [29] sowie den Richtlinien der International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) [30]. Datenbankanalysen liefern somit trotz der genannten Einschränkungen wichtige Erkenntnisse zum Verständnis der realen Versorgungssituation.

Schlussfolgerungen Bei gleicher klinischer Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen (Effective­ ness) sind die jährlichen Behandlungskosten einer basalunterstützten oralen Therapie mit Insulin glargin um 103,16 € niedriger als unter einer Therapieeskalation mit DPP-4-Inhibitoren.

Ein frühzeitiger Einstieg in die Insulintherapie mit Insulin glargin könnte somit zu erheblichen Einsparungen für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) in Deutschland führen.

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MITTEILUNGEN BGStar®: hohe Messgenauigkeit auch bei variierenden Häma­ tokritwerten Aktuelle Studienergebnisse bestätigen, dass mit dem Blutzuckermessgerät BGStar® individuell zuverlässige Messergebnisse erzielt werden. Eine hohe Messgenauigkeit wird auch bei variierenden Hämatokrit-(Hkt-)Werten, wie sie z.B. beim Sport, Rauchen oder in der Schwangerschaft auftreten, erreicht.

Zur Untersuchung der Htk-Interferenz wurde heparinisiertes Vollblut direkt Perfusion 06/2011

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205

does it affect quality of life? Br J Gen Pract 2001;51:527-532 20 Fonseca V, Gill J, Zhou R et al. An analysis of early insulin glargine added to metformin with or without sulfonylurea: impact on glycaemic control and hypogly­c­ emia. Diabetes Obes Metab 2011;13:814822 21 Gerstein HC, Yale JF, Harris SB et al. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with type 2 diabetes on either no oral glucoselowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet Med 2006;23:736-742 22 Blickle JF, Hancu N, Piletic M et al. Insulin glargine provides greater improvements in glycaemic control versus intensifying lifestyle management for people with typ 2 diabetes treated with OADs and 7–8% A1c levels. The TULIP study. Diabetes Obes Metab 2009;11:379-386 23 Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P et al.

Triple therapy in type 2 diabetes. Insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naïve patients. Diabetes Care 2006;29:554-559 24 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-853 25 Holman RR, Paul SK, Bethel A et al. 10year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

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nach der Blutabnahme aliquotiert und auf 3 verschiedene Blutzuckerkonzentrationen (80 mg/dl, 155 mg/dl, 310 mg/ dl) mit je 5 verschiedenen Hkt-Werten (25 %, 37 %, 45 %, 52 %, 60 %) eingestellt. Danach wurde der Sauerstoffgehalt der Proben auf physiologische Werte eingestellt und alle Blutzuckermessgeräte mit je einer konstanten Teststreifencharge gemessen.

Insgesamt wurden 1.440 Messwerte erhoben. Als stabil gegenüber HktEinflüssen wurde eine Abweichung der Messwerte von weniger als 10 % (% Bias) angesetzt. Der BGStar® war eines der wenigen Geräte, das den Anforderungen unterschiedlicher Hkt-Werte gerecht wurde: Nur der BGStar®, das Referenzgerät und zwei weitere Geräte erfüllten das Kriterium einer mittleren

maximalen Abweichung über alle Blutzuckerkonzentrationen von weniger als 10 %. Alle anderen 7 getesteten Geräte wiesen deutliche Abweichungen der angezeigten Glukosewerte mit fallendem oder steigendem Hämatokrit auf.

BGStar® kann demnach auch unter Bedingungen mit wechselnden HktWerten eingesetzt werden und die besonderen Anforderungen spezieller Zielgruppen individuell bedienen.

F. S.

Für die Verfasser: Franz-Werner Dippel EbM, Gesundheitsökonomie & Versorgungsforschung Sanofi Deutschland GmbH Potsdamer Straße 8 10785 Berlin E-Mail: franz-werner.dippel@sanofi.com

Quelle: Schipper C, Musholt PB, Forst T et al. Die dynamische Elektrochemiebasierte Technologie des neuen BGStar®Blutzuckermessgerätes eliminiert Hämatokritinduzierte Interferenzen. Diabetologie und Stoffwechsel 2011;6:P226 © Verlag PERFUSION GmbH

S. Pscherer, K. Kostev, T. Rockel, M. Dworak: HbA1c reduction in type 2 diabetes patients in clinical practice: comparison between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors

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OrigiNal PAPER

HbA1c reduction in type 2 diabetes patients in clinical practice: comparison between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors Stefan Pscherer1, Karel Kostev2, Timo Rockel2, Markus Dworak3 Department of Diabetology, Clinical Center Traunstein, Traunstein, Germany 2 IMS Health, Frankfurt am Main, Germany 3 Clinical and Regulatory Affairs, Novartis Pharma GmbH, Nuremberg, Germany

1

PERFUSION 2011; 24: 206–211

Diabetes is one of the most common non-communicable diseases worldwide and will be one of the most challenging health problems in the 21st century [1].

It is estimated that the world prevalence of diabetes among adults (aged 20–79 years) will be 7.7 %, affecting 439 million adults, by 2030 [2]. Thus, in addition to preventive measures such as lifestyle changes, effective treatments are necessary to manage this disease.

So far metformin has been recommended by all guidelines and is widely used as the first-line antidiabetic drug of choice [3]. However, disease progression over time often makes it difficult to control blood glucose levels with monotherapy. Thus, the treatment of diabetes has moved towards combining metformin with other drugs, preferably those with a different mechanism of action. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) mimetics or analogs, which rely on the gastrointestinal hormones that are part of the incretin system for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM), provide a therapeutic alternative to common oral antihyperglycemic agents (e.g. sulfonylureas, thiazolidinediones) [4, 5, 6]. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors have been shown to be non-inferior to other oral antihyperglycemic agents, lowering mean HbA1c levels between Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Summary Aims: To investigate the efficacy and safety of vildagliptin in combination with metformin compared to other antidiabetic drugs in clinical practice in Germany.

Research design and methods: Longitudinal data from 755 general and internal medicine practices in Germany (Disease Analyzer, IMS Health) from 4/2007–10/2010 were analyzed, including 1645 patients with diagnosed type 2 diabetes mellitus, treated with DPP-4 inhibitors or GLP-1 mimetics in addition to their metformin or sulfonylurea therapy. The mean values of the individual relative changes in HbA1c were compared between the treatment groups, adjusting for age, sex, insurance status, region, BMI, renal impairment, depression, duration of treatment, last HbA1c value before treatment, and additional medication by using general linear models.

Results: From comparable baseline values, mean HbA1c values decreased significantly (p<0.001) in all groups during the study period, to the greatest extend with vildagliptin (–1.1 %) and GLP-1 mimetics (–1.2 %) compared to other DPP-4 inhibitors (–0.9 %) and monotherapy (–0.2 %). Regression analysis data showed a significant difference between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors and monotherapy, but no difference between vilda­ gliptin and GLP-1 mimetics.

Conclusions: The data of the present retrospective database study suggest that vildagliptin in combination with metformin/sulfonylureas is a safe and effective treatment for type 2 diabetes patients in real-life clinical practice and support previous observation from randomized clinical trials.

Keywords: type 2 diabetes, HbA1c, blood glucose, DPP-4 inhibitors, GLP-1 mimetics, vildagliptin Zusammenfassung Zielsetzung: Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Vildagliptin und Metformin im Vergleich zur Behandlung mit anderen Antidiabetika im Versorgungsalltag in Deutschland.

Methodik: Für den Zeitraum 4/2007–10/2010 wurden longitudinale Patientendaten aus 755 Praxen niedergelassener Allgemeinmediziner und Inter© Verlag PERFUSION GmbH

S. Pscherer, K. Kostev, T. Rockel, M. Dworak: HbA1c reduction in type 2 diabetes patients in clinical practice: comparison between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors

0.3 % and 1.1 % [7]. Currently three DPP-4-inhibitors (vildagliptin, sita­ gliptin, saxagliptin) and two GLP-1 mimetics (exenatide and liraglutide) are approved for hyperglycemic treatment in T2DM patients. Although DPP-4 inhibitor and GLP-1 mimetics are so-called “incretin-based therapies”, i.e. both therapies lower blood glucose via a similar GLP-1 dependent pathway, there are differences between these therapies, including efficacy, tolerability and method of administration (injectable versus oral). The majority of evidence on the efficacy and safety of these agents stems from clinical studies, which were usually conducted in a restricted and highly regulated environment and may, thus, not necessarily reflect the everyday reality of diabetes management. It has been argued that observational trials may be the complementary methods by which questions can be addressed that cannot fully be answered by randomized controlled trials. Examples would be detection of rare or late adverse effects of treatments or insights into what is achieved in daily medical practice [8, 9].

Therefore, the aim of this study was to investigate the efficacy of currently available DPP-4 inhibitors and GLP-1 mimetics in combination with metformin or sulfonylureas (SUs) on HbA1c lowering in T2DM patients in medical practice.

Methods Disease Analyzer database This study is a retrospective analysis of patient data in Germany. We used the IMS® Disease Analyzer [10, 11], a database which continuously receives anonymized data reported from approximately 3000 office-based physicians who represent approximately 2.4 % of all practices in Germany (status at the end of 2010). The database contains longitudinal data from more than 20 million patients documented over the last 5 years and provides the information about dates of visit, age, gender, patient’s health insurance details, inpatient treatment and sick leave, ICD-10 Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

207

nisten in Deutschland (Disease Analyzer, IMS Health) analysiert. In die Studie eingeschlossen wurden 1645 Patienten mit der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu ihrer Therapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen mit DPP-4-Hemmern oder GLP-1-Mimetika behandelt wurden. Unter Verwendung von Regressionsmodellen wurden zwischen den Behandlungsgruppen die durchschnittlichen Werte der individuellen relativen Veränderungen der HBA1c-Werte verglichen, adjustiert für die Parameter Alter, Geschlecht, Krankenversicherungsstatus, Region, BMI, beeinträchtige Nierenfunktion, Depression, Behandlungsdauer, letzter HBA1c-Wert vor der Behandlung und Begleitmedikation.

Ergebnisse: Ausgehend von vergleichbaren Basiswerten verringerten sich im Auswertungszeitraum in allen Behandlungsgruppen die durchschnittlichen HBA1c-Werte signifikant (p<0,001), am stärksten bei den Patienten, die mit Vildagliptin (–1,1 %) bzw. GLP-1-Mimetika (–1,2 %) behandelt wurden, weniger stark unter anderen DPP-4-Hemmern (–0,9 %) und der Monotherapie mit Metformin/Sulfonylharnstoffen (–0,2 %). Die Ergebnisse der Regressionsanalyse zeigen einen signifikanten Unterschied zwischen Vildagliptin und anderen DPP-4-Hemmern, aber keinen Unterschied zwischen Vildagliptin und GLP-1-Mimetika.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der vorliegenden retrospektiven Datenbank-Analyse zeigen, dass Vildagliptin in Kombination mit Metformin/Sulfonylharnstoffen eine sichere und wirksame Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 im Versorgungsalltag darstellt. Die Ergebnisse unterstützen frühere Beobachtungen aus randomisierten klinischen Studien.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus Typ 2, HbA1c, Blutzucker, DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Mimetika, Vildagliptin diagnoses and doctor’s original texts (International Classification of Disease), laboratory values and prescription data. Data for the following ICD10 diagnoses were included: obesity (E66), renal insufficiency (N18, N19, E112, E142) and depression (F32, F33).

Previous study results demonstrated the validity and representativeness of this database for use in pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic research [10].

Study population Only type 2 diabetes mellitus patients who received a DPP-4 inhibitor or a GLP-1 mimetic in combination with metformin or SUs for the first time in the study period (4/2007–10/2010) were included into the study. All available DPP-4 inhibitors (vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin) and GLP-1 mimetics (exenatide and liraglutide) that are approved for hyperglycemic treatment in T2DM were allowed in this study. All DPP-4 inhibitors were

allowed as a free combination with metformin as well as a single-pill combination (SPC). Furthermore, included patients must have had uncontrolled blood glucose levels at study start (HbA1c >8 %), and at least one documented HbA1c value must be available 0–183 days before and 90–183 days after beginning the antidiabetic therapy.

In patients with HbA1c >8 % who stayed on metformin/SU monotherapy, HbA1c value 120–180 days after last known HbA1c increase was measured. Patients who received another oral antidiabetic drug (OAD), insulin or another DPP-4 inhibitor or GLP-1 mimetic, as well as patients who received metformin and SUs simultaneously were excluded from the analysis. Beside the HbA1c value, also age, sex, demographic parameters and information regarding the antidiabetic treatment were acquired.

HbA1c measurement HbA1c values were documented in the practices but the measures were © Verlag PERFUSION GmbH

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Vildagliptin + metformin/SU

Other DPP-4 inhibitor + metformin/SU

GLP-1 mimetic + metformin/SU

No switch [metformin/ SU]

190

966

87

402

64.2±10.8

65.7±10.3

58.1±10.6

73.1±12.0

57.8

64.3

68.7

51.2

Duration of diabetes (years, mean ± SD)

5.0±3.3

5.2±3.4

4.1±2.4

10.1±5.0

Last HbA1c value prior to switch (%, mean ± SD)

9.0±1.0

9.0±1.1

9.3±1.2

9.0±1.9

Number of patients Age (years, mean ± SD) Male patients (%)

Patients with private insurance (%)

6.4

7.3

9.7

4.6

Patients with obesity (%)

27.1

28.9

42.2

25.5

Patients with renal insufficiency (%)

9.0

8.9

10.9

24.4

Patients with depression (%)

15.4

18.9

12.1

34.1

Patients with metformin treatment (%)

93.2

79.4

87.2

53.2

Patients with sulfonylurea treatment

6.8

20.6

12.8

46.8

Table 1 Baseline clinical characteristics of primary care diabetic patients with continuous antidiabetic therapy (IMS® Disease Analyzer)

not standardized concerning the time points or laboratory methods. Bias introduced by different lab methods was adjusted by defining the individual relative change of HbA1c. Most likely during the short study period no change in HbA1c laboratory methods occurred in the individual practice. Means of the relative HbA1c changes were calculated for the various diabetes treatment groups. The analysis was based on all practices with documented HbA1c values during the observation period between 4/2007 and 10/2010.

The absolute difference between the first HbA1c value (90–183 days before beginning the therapy) and the last HbA1c value (0–183 days after beginning the therapy) was determined.

Median and mean values of HbA1c differences were assigned to the following substance groups: 1. vildagliptin + metformin/SU 2. other DPP-4 inhibitors + metformin/ SU 3. GLP-1 mimetics + metformin/SU 4. metformin/SU Statistical methods Data were analyzed with SAS software version 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Median and mean values for HbA1c before and after the therapy Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

and differences in HbA1c values were calculated. As the distribution of the variables for HbA1c differences did not follow a Gaussian distribution, a logarithmical function was used for data analysis.

Varieties in mean HbA1c differences between vildagliptin versus other DPP4 inhibitors (grouped for sitagliptin and saxagliptin), and GLP-1 mimetics (grouped for exenatide and liraglutide) and metformin/SU monotherapy were analyzed by using multivariate linear regression analysis.

The differences between vildagliptin and the other antidiabetic medications were adjusted for the following variables: age, sex, insurance status, region (West Germany/East Germany), obesity, renal impairment, depression, duration of antidiabetic treatment, last HbA1c value before treatment, additional medication (metformin vs. sulfonyl­urea).

Results After applying the inclusion criteria, data from 1645 patients with T2DM from 755 medical practices were included into the study: 190 (12 %) with vildagliptin, 966 (59 %) with other DPP-4 inhibitors (sitagliptin, saxa­ gliptin), 87 (5 %) with GLP-1 mimetics

(liraglutide, exenatide) and 402 (24 %) without additional treatment to their antidiabetic monotherapy (metformin/ SUs). All 190 patients in the vilda­ gliptin group received vildagliptin for the first time in their antidiabetic treatment.

The clinical characteristics of the study population are given in Table 1. There were significant differences for age (p<0.001) and sex (p=0.0014) between the four groups. There were also differences for patients with obesity (p<0.001) and patients with renal insufficiency (p<0.001). A higher percentage of patients receiving GLP-1 mimetics were obese (42.2 %) com­pared to the other groups (25.5– 28.9 %). A higher percentage (24.4 %) of the patients without additional treatment suffered from renal insufficiency when compared to the other groups (8.9–10.9 %).

Significant differences for the concomitant antidiabetic therapy occurred between the groups (p<0.001). Patients receiving vildagliptin, other DPP-4 inhibitors or GLP-1 mimetics had received mainly metformin as concomitant therapy (93.2 % in the vilda­gliptin group, 79.4 % in the other DPP-4 group, 87.2 % in the GLP-1 group), whereas fewer patients received SUs as concomitant medication (6.8 % in the vildagliptin group, 20.6 % in the other © Verlag PERFUSION GmbH

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Treatment group

Patients (n)

209

HbA1c before changing therapy (%)

HbA1c after changing therapy (%)

Difference HbA1c (%)

median

mean ± SD

median

mean ± SD

median

mean ± SD

Vildagliptin + metformin/SUs

190

8.7

9.0±1.0

7.6

7.8±1.3

–1.1

–1.2±1.4

Other DPP-4 inhibitor + metformin/SUs

966

8.7

9.0±1.0

7.9

8.1±1.3

–0.9

–0.9±1.3

GLP-1 mimetic + metformin/ SUs

87

8.9

9.2±1.2

7.8

8.1±1.5

–1.2

–1.1±1.6

402

8.7

9.0±1.0

8.4

8.8±3.6

–0.2

–0.2±3.6

No switch metformin/SUs

Table 2: HbA1c values and differences before and after the therapy change

DPP-4 group, 12.8 % in the GLP-1 group).

There was no difference between the last HbA1c value prior to the switch to the new treatment between the four groups (p=0.43).

HbA1c reduction Table 2 shows the mean values, median values and absolute differences between the first HbA1c value (90–183 days before beginning the therapy) and the last HbA1c value (0–183 days after beginning the therapy) for the different treatment groups. There was no difference in HbA1c values before beginning of the therapy between the groups. Mean HbA1c values decreased significantly (p<0.001) in all groups during the study period. The greatest reductions were seen in the vildagliptin and GLP-1 combination groups (mean reduction –1.2±1.4 % and –1.1±1.6 %). Mean HbA1c reductions in the group with other DPP-4 inhibitors (sitagliptin and saxagliptin) in combination with metformin/SUs and the monotherapy group were –0.9±1.3 % and –0.2±3.6 %, respectively (Table 2).

For direct comparison of the different treatment groups, median HbA1c differences were calculated since HbA1c differences were not-normally distributed (Table 2).

The greatest reductions in median HbA1c differences were observed in the vildagliptin and GLP-1 combination groups (–1.1 % and –1.2 %, respectively). Median HbA1c reductions in the other groups were –0.9 % for other Perfusion 06/2011

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p value (not adjusted)

p value (adjusted*)

Vildagliptin vs. other DPP-4 inhibitors

0.0048

0.0071

Vildagliptin vs. GLP-1 mimetics

0.7776

0.7231

Vildagliptin vs. monotherapy

0.0003

0.0019

*adjusted for age, sex, private insurance, region (West Germany/East Germany), co-morbidities (adipositas, renal insufficiency, depression, treatment duration till the HbA1c measure, last HbA1c value prior to therapy start and co-therapy with metformin Table 3: Regression analysis for HbA1c differences between vildagliptin and the other treatment groups

–1.1

Vildagliptin –0.9

Other DPP-4 inhibitors

–1.2

GLP-1 mimetics

–0.2

Monotherapy 0

–0.2

–0.4

–0.6

–0.8

–1.0

–1.2

–1.4

HbA1c reduction

Figure 1: Median differences in HbA1c values

DPP-4 inhibitors and –0.2 % for monotherapy (Fig. 1).

After adjusting for the various confounders in general linear models and directly comparing HbA1c change in the four groups, the average HbA1c decrease was significantly higher both in the vilda­ gliptin and GLP-1 combination groups, when compared to the other DPP-4 inhibitors and monotherapy. Regression analysis data showed a significant difference (p=0.0071) between vilda­gliptin

and other DPP-4 inhibitors (sitagliptin and saxagliptin) and monotherapy (p=0.0019). There was no difference between the vildagliptin and GLP-1 combination groups (p=0.72) (Table 3).

These data suggest that in clinical practice HbA1c lowering in T2DM patients with vildagliptin is superior to other DPP-4 inhibitors and monotherapy with metformin or SUs. However, no significant difference against GLP-1 mimetics was found. © Verlag PERFUSION GmbH

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210

Discussion The present retrospective cohort study demonstrates that under real-life conditions all incretin-based therapies add-on to metformin or SUs showed superiority in HbA1c lowering compar­ed to antidiabetic monotherapy with metformin or SUs alone. Vildagliptin and GLP-1 mimetics showed a stronger efficacy in HbA1c reduction when compared to other DPP-4 inhibitors or monotherapy with metformin/SUs. The majority of the evidence on the efficacy and safety of incretin-based therapies (as monotherapies or in combination with metformin/SUs) stems from clinical studies, which were usually conducted in a restricted and highly regulated environment and may, thus, not necessarily reflect the everyday reality of diabetes management. Randomized clinical trials are generally recognized as “gold standard” for data evaluation. However the limitations of randomized clinical trials are often ignored [8]. It has been argued that observational trials may be the complementary methods by which questions can be addressed that cannot fully be answered by randomized controlled trials. Examples would be the determination of efficacy under real-life conditions or detection of rare or late adverse effects of treatments or insights into what is achieved in daily medical practice [8, 9]. Thus, real-life data provide important information regarding the efficacy and safety of therapies and what is achieved in daily medical practice [9].

The present data are in agreement with data from randomized clinical trials and support the efficacy of incretin-based therapies in HbA1c lowering in T2DM patients under real-life conditions. The higher efficacy in HbA1c lowering with vildagliptin compared to other DPP-4 inhibitors (sitagliptin, saxagliptin) was also reviewed in the current literature: As add-on treatment to metformin, sitagliptin and saxagliptin lowered the HbA1c by 0.7–0.9 %, while vildaglip­tin lowered the HbA1c up to 1.1 % [12]. The observed reduction in HbA1c of –1.1 % with vildagliptin (50 mg bid) in this study is in accordance with data from a large 24-week phase III ran­domized Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

clinical trial, where the effects of vilda­ gliptin vs. placebo as an add-on therapy in T2DM patients with a stable dose of metformin were examined [13]. An unexpected finding in this study is the comparable efficacy in HbA1c lower­ing between vildagliptin and GLP-1 mimetics. Statistical analysis showed no difference between both groups. Data from different randomized clinical trials showed reductions in HbA1c between 0.8–1.5 % with GLP-1 mimetics (exenatide or liraglutide) [12]. The comparability in HbA1c lowering between vildagliptin and GLP-1 mimetics might have different reasons. One potential reason might be related to treatment compliance under real life conditions.

Previous studies have shown that some patients prefer additional oral agents over injectable agents because of fear of injections and the desire to avoid them and that individual patient preference and treatment satisfaction is strongly related with patient compliance and treatment adherence [14, 15].

The clinical characteristics indicate that a higher percentage of patients that receive GLP-1 mimetics are obese (42.2 %) compared to patients that received vildagliptin (27.1 %), other DPP-4 inhibitors (28.9 %), or metformin/SU monotherapy (25.5 %). This observation is in accordance with data from clinical trials indicating that particularly obese patients can benefit from GLP-1 therapies due to their significant effects on body weight [12, 16].

Since some oral antihyperglycemic agents have been associated with adverse events, such as weight gain and hypoglycemia, selection of the ad­ equate background therapy is crucial.

Numerous studies showed that SUs are associated with an increased risk for hypoglycemic events and weight gain, which was not observed under metformin monotherapy. Also, combination therapy of DPP-4 inhibitors and GLP-1 mimetics with SUs showed increased risk for hypoglycemic events. Thus, criteria for the selection of anti diabetic agents should include glycemic control, safety, tolerability, and effects on body weight. Fewer patients who received vildagliptin were on SUs background therapy (6.8 %) compared to patients

who received other DPP-4 inhibitors (20.6 %), GLP-1 mimetics (12.8 %) or metformin/SU monotherapy (46.8 %), indicating a reduced risk of hypoglyc­ emic events.

Only in a small percentage of patients that received vildagliptin, other DPP4 inhibitors or GLP-1 mimetics renal insufficiency was diagnosed (9.0 %, 8.9 % and 10.9 %, respectively). This might be due to the limited amount of available clinical data for incretinbased therapies in patients with renal impairment at the time of data collection. A recent double-blind, random­ i­z­ed, placebo-controlled, 24-week clinical trial assessed the safety and efficacy of vildagliptin added to current antidiabetic therapy in T2DM patients with moderate or severe renal impairment (GFR ≥30 to <50 or < 30 mL/ min/1.73 m2) [17]. Treatment with vildagliptin 50 mg qd added to ongoing antidiabetic therapy was well-toler­ ated, with a safety profile comparable to placebo and added to current therapy showed robust improvements in glycemic control, with HbA1c reductions of ~0.7 % in patients with moderate renal impairment and ~0.9 % in patients with severe renal impairment [17]. Thus, DPP-4 inhibitors such as vildagliptin display a good treatment option for T2DM patients with moderate or severe renal impairment.

This retrospective database study has the typical methodological limitations of all database analyses: First, data were achieved in a retrospective fashion and are often inconsistent and incomplete. Thus certain patient characteristics or history might have been missed. Also, HbA1c measurements were not centrally standardized.

Therefore, no HbA1c categories were analyzed (e.g. <6.5 %) but the relative change was used instead.

Furthermore, no valid informations on dosing or on acute complications (hypoglycemia) were available in this database. However, based on available data from clinical and observational studies, all incretin-based therapies showed no intrinsic risk for hypo­glycemias or weight gain [4, 12]. Finally, residual confounding may be present because information was incomplete (BMI) or © Verlag PERFUSION GmbH

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less valid (diabetes duration) for some variables.

The strength of the present study is the lack of observer bias, e.g. patients and physicians were not aware of the research questions. Recall bias was of no concern, since all diagnoses and prescriptions were prospectively assembled. Since treatment compliance and lifestyle factors can vary between strictly regulated clinical trials and real-life conditions, and affect treatment adherence as well as patient’s health and wellbeing, the evaluation of efficacy and safety parameters of antidiabetic treatment in clinical practice is important to achieve long-term treatment success and hyperglycemic control in T2DM patients.

Conclusion In conclusion, the present data suggest that vildagliptin in combination with metformin/ SUs is a safe and effective treatment for T2DM patients in clinical practice. HbA1c lowering was stronger with vildagliptin compared to other DPP-4 inhibitors and equal to GLP-1 mimetics. These data are in agreement with data from randomized clinical trials and may provide guidance for clinicians about the efficacy of their treatment in clinical routine.

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Conflict of interest S. Pscherer has no conflict of interest; K. Kostev and T. Rockel are employees of IMS Health; M. Dworak is employee of Novartis.

Address for correspondence: Dr. Markus Dworak Clinical and Regulatory Affairs Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25 90419 Nuremberg, Germany e-mail: markus.dworak@novartis.com

© Verlag PERFUSION GmbH

C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller: Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland

212

OrigiNalARBEIT

Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland* C. Seifert1, K. Lottmann2, X. Chen2, D. Gultyaev3, S. Rosenfeld1, P. K. Schädlich2, E. Müller3 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin IGES Institut GmbH, Berlin 3 Analytica International Inc., Lörrach

1

2

PERFUSION 2011; 24: 212–220

Hintergrund und Zielsetzung Herzrhythmusstörungen sind weit verbreitet und Vorhofflimmern (VHF) ist deren häufigste anhaltende Form, an der weltweit mehrere Millionen Menschen erkrankt sind. Die Prävalenz in der Gesamtbevölkerung liegt bei knapp 1 %, Schätzungen gehen davon aus, dass sich die Zahl der Betroffenen bis zum Jahr 2050 um das 2,5-Fache erhöht [1]. Für Deutschland wird von 800.000 [2] bis 1.000.000 [3] VHFPatienten ausgegangen. Vorhofflattern und Vorhofflimmern (ICD-10 I48) war daher im Jahr 2009 die sechsthäufigste Hauptdiagnose unter allen vollstatio­ nären Behandlungen und führte bei 231.858 Patienten (0,28 % der deutschen Gesamtbevölkerung [4]) zur Hospitalisierung [5].

Pathophysiologisch handelt es sich beim Vorhofflimmern um eine supraventrikuläre Tachykardie, die durch unkoordinierte elektrische Aktion im Vorhof verursacht wird und in der Folge auf längere Sicht zu einer Verschlechterung der mechanischen Herzfunktion führt [6]. Vorhofflimmern ist ein Risikofaktor für Folgeerkrankungen wie Embolien oder Schlaganfälle und damit assoziiert mit einer erhöh* Erstellt mit Unterstützung von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Zusammenfassung Zielsetzung: Mit Dronedaron steht seit 2010 ein neues orales Antiarrhythmikum zur Behandlung von nicht-permanentem Vorhofflimmern (VHF) zur Verfügung.

Ziel dieser Untersuchung war die Ermittlung der zusätzlichen GKV-Ausgaben, die bei Therapieumstellung von einem der vier am häufigsten verordneten Antiarrhythmika (Amiodaron, Flecainid, Propafenon, Sotalol) auf Dronedaron und bei Behandlung zusätzlich zu Betablockern mit Dronedaron entstehen. Hierzu wurden ein 5-Jahres-Zeitraum sowie das 4. Jahr nach Markteinführung (2013) herangezogen. Gemäß Zulassung von Dronedaron umfasste die Zielpopulation Patienten mit neu diagnostiziertem, paroxysmalem sowie persistierendem VHF. Methoden: Für die Ermittlung der zusätzlichen GKV-Ausgaben wurde ein Excel®basiertes Budget-Impact-Modell mit inkrementellem Ansatz verwendet. Als Input-Parameter dienten epidemiologische Daten zur Prävalenz von VHF insgesamt sowie zur Zielpopulation, Marktforschungsergebnisse zur Verordnungsprävalenz der Antiarrhythmika und zu durchschnittlichen Therapietagen sowie Annahmen zur Marktentwicklung von Dronedaron. Die Vermeidung kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung sowie Art und Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) stammten aus klinischen Studien bzw. Produktinformationen. Die ökonomischen Parameter umfassten GKV-Ausgaben für die Antiarrhythmika (Referenzjahr 2010) sowie GKV-Ausgaben im ambulanten und stationären Sektor (Referenzjahr 2009) für Einstellung auf die Medikation, Therapiemonitoring, UAW-Behandlung und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung. In der Basis­ analyse wurde von der durchschnittlichen Ausprägung aller Input-Parameter ausgegangen. Das Basisergebnis für das 4. Jahr wurde mittels univariater Sensitivitätsanalysen mit Variation um jeweils ±10 % für sechs zentrale Input-Parameter überprüft.

Ergebnisse: Im 4. Jahr nach Markteinführung von Dronedaron sind für die verbesserte Versorgung zusätzliche GKV-Ausgaben in Höhe von 42,5 Mio. € oder 298 € pro Patient zu erwarten, die im ambulanten und stationären Sektor anfallen; über den gesamten 5-Jahres-Zeitraum sind es 137,2 Mio. €. Den stärksten Einfluss auf die zusätzlichen GKV-Ausgaben im 4. Jahr zeigten die Arzneimittelausgaben für Dronedaron, gefolgt von den durchschnittlichen jährlichen Therapietagen von Dronedaron. Vorhergesagter Marktanteil von Dronedaron, Behandlungsausgaben für kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung sowie Anteil der Patienten mit

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C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller: Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland

Dronedaron zusätzlich zu Betablockern hatten einen geringeren, Ausgaben für die UAW-Behandlung einen sehr geringen Einfluss.

Schlussfolgerung: Die zusätzlichen GKV-Ausgaben nach Einführung von Dronedaron fallen deutlich geringer aus als aufgrund der reinen Arzneimittelpreise zu erwarten wäre, da vor allem die Reduktion der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen durch Dronedaron zu Einsparungen bei diesem Ausgabenblock führt.

Die für Jahr 4 ermittelten zusätzlichen GKV-Ausgaben machen 4,5–6,4 % der gesamten direkten medizinischen Kosten zur VHF-Behandlung in Deutschland aus.

Schlüsselwörter: nicht-permanentes Vorhofflimmern, Dronedaron, Antiarrhythmika, Budget Impact, Gesetzliche Krankenversicherung Summary Aim: Since 2010, dronedarone as a new oral antiarrhythmic is available for treatment of non-permanent atrial fibrillation (AF). The aim of this study was to estimate the additional expenses of the German Statutory Health Insurance (SHI) arising from switching from one of the four most frequently prescribed antiarrhythmics (amiodarone, flecainide, propafenone, sotalol) to dronedarone and from on top treatment with dronedarone in addition to beta-blockers. This was done for a given period of five years as well as for the fourth year (2013) after market launch. According to the marketing authorisation of dronedarone, the target population exclusively comprised patients with newly diagnosed, paroxysmal or persistent AF. Methods: For estimation of the additional SHI expenses, an Excel®-based budget impact model was applied using an incremental approach. Input parameters were epidemiological data on prevalence of AF at large as well as of the target population, market research data on prescription prevalence of antiarrhythmics and on average number of treatment days per year, and assumptions regarding market share of dronedarone. The prevention of hospitalisations due to cardiovascular reasons as well as type and frequency of adverse drug reactions (ADRs) were taken from clinical trials or summaries of product characteristics. The economic parameters covered SHI expenses for the antiarrhythmic drugs (reference year 2010) and SHI expenses in the in- and outpatient sectors (reference year 2010) caused by initiation and monitoring of drug treatment, ADR treatment, and cardiovascular-related hospitalisation. In the base-case analysis, exclusively average values of all input parameters were applied. The robustness of the base-case result for the fourth year was tested in univariate sensitivity analyses by variation of ±10 % of the average value of each of six central input parameters.

Results: In the fourth year after introduction of dronedarone, the improved care caused additional SHI expenses of 42.5 million € or 298 € per patient arising in the in- and outpatient sectors. Over the whole period of 5 years, additional SHI expenses of 137.2 million € are to be expected. Expenses for medication with dronedarone had the highest impact on the additional SHI expenses, followed by the number of treatment days per year. The predicted market share of dronedarone, expenses for cardiovascular-related hospitalisation, and the proportion of patients receiving dronedarone on top of beta-blockers each had a lower impact, and the expenses for ADR treatment had a very low impact.

Conclusion: The additional SHI expenses after introduction of dronedarone are much lower than one would expect them purely based on drug prices since particularly the reduction of cardiovascular-related hospitalisations by dronedarone results in savings within this cost category. The estimated additional SHI expenses within the fourth year account for 4.5 % to 6.4 % of the total direct medical costs incurred by treatment of AF in Germany.

Key words: non-permanent atrial fibrillation, dronedarone, antiarrhythmics, budget impact, Statutory Health Insurance Perfusion 06/2011

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213

ten Gesamtmortalität gegenüber der Gesamtbevölkerung [7, 8, 9].

Eine Klassifizierung des Vorhofflimmerns erfolgt in den internationalen Leitlinien in Abhängigkeit von Häufigkeit und Länge der einzelnen Episoden nach neu diagnostiziertem Vorhofflimmern, paroxysmalem, persistierendem und permanentem Vorhofflimmern [10].

Neu diagnostiziertes Vorhofflimmern liegt bei Erkrankungsbeginn innerhalb der letzten 48 Stunden vor. Paroxysmales VHF bezeichnet wiederkehrende, aber selbstterminierende Rhythmusstörungen, die spontan in einen Sinusrhythmus konvertieren. Die einzelnen Episoden dauern dabei nicht länger als 7 Tage. Beim persistierenden Vorhofflimmern hält das Flimmern länger als 7 Tage an, ohne dass ein Sinusrhythmus zwischengeschaltet ist und ohne dass es sich selbst limitiert. Beim permanenten Vorhofflimmern ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass sich ein normaler Sinusrhythmus, zum Beispiel medikamentös oder durch elektrische Kardioversion, wiederherstellen lässt [7, 10].

Die von amerikanischen und europäischen Fachgesellschaften entwickelten Behandlungsleitlinien für VHF [10] gelten im Grundsatz auch für Deutschland und wurden im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie an die hierzulande übliche Behandlungspraxis angepasst [11]. Dabei gibt es grundsätzlich zwei verschiedene medikamentöse Therapieansätze: die Frequenzkontrolle zur Regulierung der beim Vorhofflimmern in der Regel erhöhten Herzfrequenz (Standardtherapie mit Betablockern) und die Rhythmuskontrolle zur Wiederherstellung und Erhalt des Sinusrhythmus (medikamentöse Therapie mit einem Antiarrhythmikum zusätzlich zur Betablocker-Therapie) [11].

Mit Dronedaron steht seit 2010 ein neues orales Antiarrhythmikum zur Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem VHF zur Verfügung. Dronedaron führt im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduktion von kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung und Tod jeglicher Ursache [12] und im Vergleich zu anderen Antiarrhythmi© Verlag PERFUSION GmbH

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214

Neu diagnostiziert

VHFPopulation

Paroxysmal

anstelle von

Patienten erhalten Dronedaron

zusätzlich zu Persistierend

Amiodaron

Inkrementelle GKV-Ausgaben bei Behandlung mit Dronedaron entstehen durch

Flecainid

Arzneimittel

Propafenon

Behandlungsinitiierung

Sotalol

Budget Impact

Therapiemonitoring

UAW Betablocker Kardiovask. bedingte Hospitalisierungen

Abbildung 1: Grundstruktur des inkrementellen Budget-Impact-Modells [14]

ka zu weniger schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und Proarrhythmien [13].

Ziel der vorliegenden ökonomischen Evaluation war daher die Ermittlung der zusätzlichen Ausgaben der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV), die bei Therapieumstellung von einem anderen Antiarrhythmikum auf Dronedaron oder bei einer „Add-on-Medikation“ mit Dronedaron zusätzlich zur bisherigen alleinigen Therapie mit Betablockern entstehen. Hierzu wurden ein 5-Jahres-Zeitraum insgesamt sowie das 4. Jahr (2013) nach Markteinführung (2010) betrachtet.

Methoden Modellstruktur und Hauptannahmen Für die Ermittlung der zusätzlichen GKV-Ausgaben wurde ein Excel®basiertes Budget-Impact-Modell (BIM) [14] verwendet, das auf einem inkrementellen Ansatz beruht (Abb. 1).

Gemäß Zulassung von Dronedaron umfasste die Zielpopulation Patienten Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

mit neu diagnostiziertem, paroxysmalem sowie persistierendem VHF [15].

Das Modell berücksichtigt 2 Szenarien der Rhythmuskontrolle des Vorhofflimmerns: zum einen die Patientengruppe mit vorheriger Frequenzkontrolle, die Dronedaron zusätzlich („Add-onTherapie“) zur bisherigen alleinigen Behandlung mit Betablockern verabreicht bekommt, und zum anderen die Patienten mit bestehender Rhythmuskontrolle, die von einem der vier am häufigsten verordneten Antiarrhythmika (Amiodaron, Flecainid, Propafenon, Sotalol) auf eine Therapie mit Dronedaron wechseln („Wechsler“). Weitere Antiarrhythmika werden aufgrund ihrer geringen Verordnungshäufigkeit von weniger als 1 % Marktanteil im Jahr 2010 im Modell nicht berücksichtigt [16]. Behandlungsnaive Patienten, die zum ersten Mal eine antiarrhythmische Therapie benötigen, werden der Gruppe der Wechsler zugeordnet, da auf die GKV ansonsten die Ausgaben für ein anderes Antiarrhythmikum zugekommen wären.

Das BIM nimmt die Perspektive der GKV in Deutschland ein. Berücksich-

tigt werden neben den GKV-Ausgaben für die Antiarrhythmika auch die Ausgaben im ambulanten und stationären Sektor für Therapieeinstellung, Therapiemonitoring, UAW-Behandlung sowie kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen. Diese GKV-Ausgaben umfassen: a) bei zusätzlicher Therapie zu Betablockern alle GKV-Ausgaben, die durch die Behandlung mit Dronedaron verursacht werden, b) bei der Patientengruppe der „Wechsler“ die Ausgabendifferenz zwischen den Behandlungsausgaben für Dronedaron und denen für die bisherige antiarrhythmische Therapie.

Die Analyse beginnt mit der Markteinführung von Dronedaron im Jahr 2010 (Jahr 1 des BIM) und schätzt die Ausgaben über einen 5-Jahres-Zeitraum (2010–2014) sowie für das 4. Jahr (2013). Der Budget Impact pro Person sowie Parametervariationen werden für das Jahr 4 ermittelt, da für das 4. Jahr nach Markteinführung das Erreichen der Marktsättigungsphase angenom© Verlag PERFUSION GmbH

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Parameter

Jahr 1

Jahr 2

215 Jahr 3

Jahr 4

Jahr 5

934.322

958.648

10,8 % 30,2 % 19,5 %

10,8 % 30,2 % 19,5 %

21,6 % 21,6 % 32,9 %

23,6 % 23,6 % 35,6 %

16,0 % 16,2 % 5,2 % 4,8 % 57,8 %

16,0 % 16,2 % 5,2 % 4,8 % 57,8 %

230 234 / 230 235 / 230 229 / 229 271 / 230

240 234 /234 235 / 235 229 / 229 271 / 240

Gesamt VHF-Population in Deutschland [4] 858.316 883.940 909.325 Zielpopulation nach VHF-Typen gemäß Zulassung von Dronedaron [16] Neu diagnostiziert 10,8 % 10,8 % 10,8 % Paroxysmal 30,2 % 30,2 % 30,2 % Persistierend 19,5 % 19,5 % 19,5 % Anteil der Dronedaron-Population pro VHF-Gruppe* Neu diagnostiziert 2,3 % 9,3 % 16,2 % Paroxysmal 2,3 % 9,3 % 16,2 % Persistierend 3,6 % 14,2 % 24,9 % Verteilung der Dronedaron-Patienten nach vorheriger Medikation: Wechsel von anderem Antiarrhythmikum oder zusätzlich zu Betablockern [18] Amiodaron 16,0 % 16,0 % 16,0 % Flecainid 16,2 % 16,2 % 16,2 % Propafenon 5,2 % 5,2 % 5,2 % Sotalol 4,8 % 4,8 % 4,8 % Zusätzl. zu Betablockern 57,8 % 57,8 % 57,8 % Durchschnittliche Behandlungsdauer pro Patient in Tagen sowie durchschnittliche Behandlungsdauer pro Patient in Tagen bei Wechsel zu Dronedaron Dronedaron* 150 180 210 Amiodaron [19] 234 / 150 234 / 180 234 / 210 Flecainid [19] 235 / 150 235 / 180 235 / 210 Propafenon [19] 229 / 150 229 / 180 229/ 210 Sotalol [19] 271 / 150 271 / 180 271 / 210 * Vorhersage aufgrund quantitativer Marktforschung

Tabelle 1: Input-Parameter: Zielpopulation, Marktanteil und durchschnittliche Therapietage

men wird. Dieser Zeitpunkt spiegelt den zu erwartenden Budget Impact am realitätsnächsten wider.

Zielpopulation, Marktanteil und durchschnittliche Therapietage von Dronedaron Eine Auflistung der Modellparameter zu Zielpopulation, Marktanteilen sowie durchschnittlichen Behandlungstagen von Dronedaron findet sich in Tabelle 1.

Basierend auf einer rund 1 %igen VHFPrävalenz [1] und einer Gesamtbevölkerung von 82.055.000 im Jahr 2010 [4] betrug die Gesamtzahl aller VHFBetroffenen in Deutschland 858.316.

Ausgehend von einer geschätzten Prävalenzzunahme um das 2,5-Fache bis zum Jahr 2050 [1] und den Bevölkerungsprognosen für die Jahre 2011– 2015 [4] wurde die allgemeine VHFPopulation für die anderen im Modell dargestellten Jahre ermittelt.

Von der Gesamt-VHF-Population wurden gemäß Zulassung von Dronedaron Perfusion 06/2011

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nur die Patienten mit nicht-permanentem VHF als Zielpopulation ins Modell einbezogen. Diese Patientengruppe macht rund 60,5 % aller VHF-Patienten aus [16].

Die jeweiligen Marktanteile von Dronedaron je VHF-Typ und Jahr flossen als Vorhersagen in das Modell ein, die durch quantitative Marktforschungsergebnisse bei Kardiologen und Ärzten für Allgemeinmedizin [17] verifiziert werden konnten. Dabei wurde ein typischer GKV-Anteil von 93–95 % berücksichtigt.

Der Marktanteil von Dronedaron insgesamt wurde durch Marktforschungsdaten zur Verordnungshäufigkeit der einzelnen Präparate in 2010 [18] auf die betrachteten „Vergleichsinterventionen“ aufgeteilt: Häufigkeiten von Dronedaron als Wechsel von Amiodaron, Flecainid, Propafenon und Sotalol sowie die Häufigkeit von Dronedaron zusätzlich zu Betablockern.

Die durchschnittliche Therapiedauer in Tagen pro Patient und Jahr für Amiodaron, Flecainid, Propafenon und Sotalol basiert auf Verordnungszahlen

von Ärzten für Allgemeinmedizin und Internisten aus dem Jahr 2010 [19]. Für Dronedaron wurde die Therapiedauer basierend auf Erfahrungswerten der Marktforschung geschätzt. Dabei wurde langfristig etwa die gleiche durchschnittliche Therapiedauer erwartet wie bei Amiodaron und Flecainid. Die durchschnittliche Therapiedauer für die anderen Antiarrhythmika war aufgrund deren Etablierung im Markt in jedem Jahr gleich, wurde jedoch durch die durchschnittliche Therapiedauer begrenzt, die durch Dronedaron ersetzt werden konnte.

Behandlungsausgaben und -häufigkeiten GKV-Arzneimittelausgaben für die Antiarrhythmika basieren auf Preisen gemäß Lauer®-Taxe [20] abzüglich gesetzlicher Rabatte von Herstellern und Apotheken [21] und Patientenzuzahlung [22]. Zugrunde gelegt wurde dabei jeweils die größte Packungsgröße (N3) und die definierte Tagesdosis [23]. © Verlag PERFUSION GmbH

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216 Art der Behandlung

Behandlungshäufigkeit pro Jahr x Behandlungsausgaben pro Leistung Dronedaron Amiodaron Flecainid Propafanon Sotalol [14, 15, 24] [14] [14] [14] [14, 25]

Behandlungsbeginn (Einstellung auf die jeweilige Medikation) EKG n.z.

1x 21,35 € Kreatinin-Werte 1x 1,93 € n.z.

Leberwerte (GOT, GPT) 5x 2,18 € 1x 2,18 € Kalium im Serum n.z.

1x 1,93 € Schilddrüsenwerte (TSH, fT3, fT4) n.z.

1x 12,08 € Röntgen Thorax n.z.

1x 8,40 € Lungenfunktionstest n.z.

1x 37,28 € Monitoring (bei laufender Therapie) Leberwerte (GOT, GPT) 4x 2,18 € 4x 2,18 € Schilddrüsenwerte (TSH, fT3, fT4) n.z.

4x 12,08 € Augenärztliche Untersuchung n.z.

1x 21,35 € Röntgen Thorax n.z.

2x 8,40 € Lungenfunktionstest n.z.

2x 37,28 € Flecainid-Plasmaspiegel n.z. n.z.

2x 21,35 €* n.z. n.z. n.z. n.z. n.z. n.z.

2x 21,35 € n.z. n.z. n.z. n.z. n.z. n.z.

n.z. n.z. n.z. n.z. n.z. n.z. n.z.

n.z. n.z. n.z. n.z. n.z.

4x 3,73 €

n.z. n.z. n.z. n.z. n.z. n.z.

n.z. n.z. n.z. n.z. n.z. n.z.

* Bei Flecainid wird zusätzlich zum EKG eine Blutdruckmessung empfohlen, die jedoch nach derzeitigen Abrechnungsmodalitäten nicht im EBM berücksichtigt wird. n.z. = nicht zutreffend

Tabelle 2: Input-Parameter: Art der Behandlung, Behandlungshäufigkeit und -ausgaben der GKV für ambulante ärztliche Leistungen Art der UAW

Durchschnittliche Behandlungsausgaben

Hypothyreose Hyperthyreose Neurologische Ereignisse (Tremor, Insomnie, Tinnitus) Hautreaktionen (Photo­ sensitivität, Hautausschlag) Sehstörungen Gastrointestinale Beschwerden (nicht infektiöse Gastroenteritis und Kolitis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation) Hepatische Ereignisse (akute Hepatitis, toxische Leberkrankheit) Pulmonale Erkrankungen (interstitielle Lungenkrankheiten) Kardiologische Symptome (Bradykardie, Tachykardie, kardiale Arrhythmie, Herzinsuffizienz) Ermüdungserscheinungen (Schwindel, Asthenie, Synkope und Kollaps)

Dronedaron zusätzlich zu Betalockern

Häufigkeit des Auftretens der UAW Dronedaron bei Wechsel v.

Amiodaron Flecainid Propafanon anderen Antiarrhythmika

Sotalol

273,65 € 276,89 € 407,74 €

n.z. n.z. n.z.

1,2 % n.z.

1,2 %

3,9 % 1,6 % 10,2 %

n.z. n.z.

4,7 %

n.z. n.z.

2,0 %

n.z.

2,6 % n.z.

126,89 €

2,7 %

3,6 %

3,2 %

n.z.

n.z.

n.z.

42,70 € 153,92 €

n.z.

4,2 %

0,4 % 15,2 %

2,0 % 7,4 %

15,9 % 8,9 %

3,0 % 7,0 %

2,6 % 13,0 %

1433,60 €

n.z.

1,6 %

1,2 %

n.z.

n.z.

n.z.

1272,65 €

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

925,41 €

2,3 %

2,0 %

6,3 %

7,0 %

2,0 %

15,0 %

71,79 €

n.z.

2,4 %

2,4 %

7,7 %

6,0 %

19,6 %

n.z. = nicht zutreffend

Tabelle 3: Input-Parameter: Art, Häufigkeiten und GKV-Ausgaben der UAW-Behandlung [14] Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

© Verlag PERFUSION GmbH

C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller: Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland

Die GKV-Arzneimittelausgaben pro Tag betrugen für Dronedaron 2,90 €, für Amiodaron 0,58 €, für Flecainid 0,83 €, für Propafenon 0,38 € und für Sotalol 0,20 €. Diese Ausgaben wurden mit der jeweiligen durchschnittlichen Therapie­dauer pro Patient und Jahr multipliziert (siehe Tab. 1).

Die Einstellung auf die Medikation sowie das Therapiemonitoring erfolgten durch ambulante ärztliche Leistungen (Tab. 2).

Die Art der Behandlung und deren Häufigkeit pro Jahr wurden für Dronedaron der aktuellen Fachinformation inkl. Lebermonitoring [15] respektive einer klinischen Studie [24] entnommen und galten sowohl für die Gruppe der Add-on-Therapie zu Betablockern als auch für die Gruppe der Wechsler.

Die entsprechenden Input-Parameter für die anderen Antiarrhythmika basierten auf Daten aus den jeweiligen ABDA Wirkstoffdossiers 2007 bzw. den Aktualisierungen von 2008 [14].

Die ambulanten Behandlungsausgaben der GKV wurden über die entsprechenden Gebührenordnungspositionen des Einheitlichen Bewertungsmaßstabs (EBM) 2009 der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) erfasst und mit einem durchschnittlichen Punktwert von 0,035001 bewertet [14].

Darüber hinaus wurden GKV-Ausgaben für die UAW-Behandlung berücksichtigt (Tab. 3).

Art und Häufigkeit der UAW für Dronedaron als Add-on-Therapie zu Betablockern wurden durch eine 12-MonatsSubgruppenanalyse von data on file der ATHENA-Studie [12] ermittelt [14]. Für Dronedaron bei Wechsel von einem anderen Antiarrhythmikum sowie für Amiodaron stammen diese Informationen aus einer 12-MonatsSubgruppenanalyse von data on file der DIONYSOS-Studie [26, 14]. Die Input-Parameter zu UAW von Flecainid, Propafenon und Sotalol basieren auf Produktinformationen [14]. Die durchschnittlichen GKV-Behandlungsausgaben wurden durch eine gewichtete Berücksichtigung ambulanter Kosten basierend auf dem EBM-Katalog 2009 und stationärer Ausgaben basierend auf dem G-DRG-System 2009 ermittelt; teilweise wurden mehrere Diagnosen Perfusion 06/2011

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unter Berücksichtigung der jeweiligen Mittelwerte zu einer Art der UAW subsumiert [14].

Als weitere ökonomische Parameter flossen die GKV-Ausgaben für kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung in die Analyse ein (Tab. 4.)

Die Häufigkeiten der durch Dronedaron vermiedenen kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen beruhen auf der ATHENA-Studie [12]. Die stationären Ausgaben basieren auf dem G-DRGSystem 2009 [14].

Basis- und Sensitivitätsanalysen Basierend auf den beschriebenen populations-, markt- und therapiedauerbezogenen sowie den ökonomischen Parametern wurde der Budget Impact für die gesamte Zielpopulation kumulativ für einen 5-Jahres-Zeitraum (2010–2014) sowie für das 4. Jahr nach Markteinführung von Dronedaron (2013) ermittelt.

Der Budget Impact pro Person wurde ebenfalls für das Jahr 4 bestimmt. Gemäß den Empfehlungen des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen [27] zur Durchführung von Ausgaben-Einfluss-Analysen erfolgte keine Diskontierung.

Art der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung

Kardiovaskuläre OP (Bypass/PCI) Schlaganfall Myokardinfarkt Defibrillator / Schrittmacher / anderes Implantat Herzinsuffizienz und Schock Kardinale Arrhythmie und Erregungs­ leitungsstörung Synkope und Kollaps

217

Die Basisergebnisse für das 4. Jahr (Gesamt-Budget-Impact und pro Person) wurden mittels univariater Sensitivitätsanalysen durch Variation um jeweils ±10 % für die folgenden 6 zentralen Input-Parameter überprüft: Arzneimittelausgaben für Dronedaron, durchschnittliche jährliche Therapiedauer von Dronedaron, Anteil der Patienten mit Dronedaron zusätzlich zu Betablockern, GKV-Ausgaben zur UAW-Behandlung, Ausgaben für kardiovaskulär bedingte Hospitalsierungen sowie Marktanteil von Dronedaron nach VHF-Typ. Ergebnisse Basisergebnis Im 4. Jahr (2013) nach Markteinführung von Dronedaron sind bei einem Wechsel von einem der vier verordnungsstärksten anderen Antiarrhythmika und bei einer Add-on-Behandlung ergänzend zu Betablockern für die verbesserte Versorgung zusätzliche GKVAusgaben in Höhe von 42,47 Mio. € oder ca. 298 € pro Patient zu erwarten, die sowohl im ambulanten als auch im stationären Sektor anfallen. Über den GKV-Ausgaben pro Behandlung im Krankenhaus

Häufigkeit der durch Dronedaron vermiedenen Krankenhaus­ aufenthalte

10.609,20 € 3.007,20 € 2.634,80 € 11.789,40 €

0,101 % 0,286 % 1,485 % 0,497 %

1.933,40 € 1.405,60 €

1,285 % 11,302 %

1.506,40 €

0,076 %

Tabelle 4: Input-Parameter: Art und Behandlungsausgaben kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung sowie Häufigkeit der durch Dronedaron vermiedenen Krankenhausaufenthalte [12, 14] Art des Budget Impact Jahr 4 Gesamt-Budget-Impact Budget Impact pro Patient Jahre 1–5 Gesamt-Budget-Impact

Zusätzliche GKV-Ausgaben 42,47 Mio. € 298 € 137,20 Mio. €

Tabelle 5: Basisergebnis © Verlag PERFUSION GmbH

C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller: Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland

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gesamten 5-Jahres-Zeitraum belaufen sich diese zusätzlichen GKV-Ausgaben auf 137,20 Mio. €. Die Ausgaben entstehen durch Arzneimittelkosten sowie durch ambulante und stationäre Behandlungen (Einstellung auf Medikation, Therapiemonitoring, UAWBehandlung, kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) (Tab. 5).

Sensitivitätsanalysen Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen finden sich in Tabelle 6. Das absolute Ausmaß des Einflusses auf den jeweiligen Parameter ist in Form eines Tornado-Diagramms in Abbildung 2 dargestellt.

Die Arzneimittelausgaben für Dronedaron hatten den größten Einfluss auf die zusätzlichen GKV-Ausgaben, gefolgt von der durchschnittlichen jährlichen Therapiedauer von Dronedaron.

Einen geringeren Einfluss auf die zusätzlichen GKV-Ausgaben insgesamt zeigte der Marktanteil von Dronedaron nach VHF-Typ; beim Budget Impact pro Patient fiel dies nicht wesentlich ins Gewicht. Bei höheren Behandlungsausgaben für kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen sank der Budget Impact. Dieser Effekt beruht darauf, dass durch Dronedaron kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen vermieden und somit Ausgaben im Vergleich zu den anderen Antiarrhythmika eingespart werden können. Die gleiche Tendenz zeigt sich bei den Ausgaben für die UAW-Behandlung, wenn auch in deutlich geringerem Ausmaß; bei den Parameter

Variation –10 % Arzneimittelausgaben Dronedaron Durchschnittl. Therapie­ dauer Dronedaron Marktanteil Dronedaron Ausgaben kardiovask. bedingte Hospitalisierungen Anteil DronedaronPatienten zusätzl. zu Betablockern Ausgaben UAW-Behandlung – 10 Mio. €

– 5 Mio. € Basisergebnis + 5 Mio. € + 10 Mio. € Zusätzliche Ausgaben

Abbildung 2: Art und Rangfolge des Einflusses der Parameter auf die Höhe des Gesamt-BudgetImpact im Jahr 4

Ausgaben pro Patient bewirkte dies lediglich einen Ausgaben-Unterschied im Cent-Bereich. Eine Variation des Anteils der Dronedaron-Patienten, die Dronedaron zusätzlich zu Betablockern erhalten, hat einen vergleichsweise geringen Einfluss auf die zusätzlichen GKV-Ausgaben.

Diskussion Die vorliegende Budget-Impact-Analyse aus der Perspektive des Kostenträgers GKV in Deutschland ergibt für Ausprägung des Gesamt Budget Impacts im Jahr 4 bei Parameter­variation Parameter­variation –10 % +10 %

Arzneimittelausgaben für Dronedaron Durchschnittl. Therapiedauer in Tagen für Dronedaron Marktanteil von Dronedaron Ausgaben für kardiovask. bedingte Hospitalisierungen Anteil der Patienten mit Dronedaron zusätzl. zu Betablockern Ausgaben für UAW-Behandlung

Variation +10 %

das Jahr 4 nach Markteinführung von Dronedaron (2013) zusätzliche GKVAusgaben von insgesamt 42,47 Mio. € oder 298 € pro Patient für die Versorgung mit Dronedaron. Dabei werden sowohl Patienten berücksichtigt, die von einem anderen Antiarrhythmikum auf Dronedaron umgestellt werden, als auch solche, die in Ergänzung zu Betablockern mit Dronedaron behandelt werden. Die für die Marktsättigungsphase ermittelten zusätzlichen GKVGesamt-Ausgaben für Dronedaron machen nur 4,6–6,4 % der direkten medizinischen VHF-Behandlungskosten Ausprägung des Budget Impacts pro Patient im Jahr 4 bei Parameter­variation Parameter­variation +10 % –10 %

32,95 Mio. € 35,31 Mio. €

51,99 Mio. € 51,53 Mio. €

364 € 361 €

231 € 247 €

38,17 Mio. € 46,60 Mio. €

46,77 Mio. € 38,34 Mio. €

298 € 269 €

298 € 327 €

40,48 Mio. €

45,28 Mio. €

317 €

284 €

42,49 Mio. €

42,45 Mio. €

298 €

298 €

Tabelle 6: Sensitivitätsanalyse Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

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C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller: Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland

insgesamt in Deutschland aus [31].

Sensitivitätsanalysen zeigen den unterschiedlichen Einfluss einzelner Parameter auf die GKV-Ausgaben und zeigen auf, welche Einsparmöglichkeiten durch Dronedaron bei kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen möglich sind. Die Budget-Impact-Analyse basiert auf einem gesundheitsökonomischen Modellierungsansatz mit den entsprechenden Stärken und Einschränkungen.

Stärken und Limitationen der Budget-Impact-Analyse Obwohl sich die Ermittlung von InputParametern aufgrund teilweise fehlender Verfügbarkeit über öffentlich zugängliche Quellen schwierig gestaltete [28], konnten die zusätzlichen GKVAusgaben für Dronedaron zur Behandlung von nicht-permanentem VHF in Anlehnung an internationale Standards der Gesundheitsökonomie und an die allgemeinen Methoden zur Bewertung von Verhältnissen zwischen Nutzen und Kosten des IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) [27] ermittelt werden. Die besondere Stärke der Analyse liegt in der Berücksichtigung detaillierter leitlinienspezifischer Einflussgrößen, wie beispielsweise den unterschiedlichen Therapiestrategien (Frequenz- versus Sinusrhythmuskontrolle), und der tagesgenauen Kalkulation der Behandlungsausgaben für Therapieinitiierung, -monitoring, UAW-Behandlung und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen. Damit geht die Analyse weit über einen reinen Arzneimittelausgabenvergleich hinaus. Die methodische Herausforderung einer limitierten Datenlage besonders bezüglich der bisherigen Versorgungssituation vor Einführung von Dronedaron konnte durch eine inkrementelle Darstellung des Budget Impact gelöst werden. Die Modellstruktur erlaubt somit eine indikationsbezogene ökonomische Bewertung eines neuen Arzneimittels [28] und füllt eine methodische und inhaltliche Lücke im Arzneimittelbewertungsprozess. Zudem ermöglicht das Modell bei Bedarf über die Anpassung der InputPerfusion 06/2011

24. Jahrgang

Parameter eine Aktualisierung des Budget Impacts.

Die differenzierte Betrachtung der Zielpopulation und der unterschiedlichen ökonomischen Einflussgrößen beruht auf einer dem Informationsbedarf der Entscheidungsträger entsprechenden Datenauswahl. Art, Häufigkeit und Kosten der einzelnen medizinischen Leistungen entsprechen der Versorgung von Patienten mit nicht-permanentem VHF in der GKV. Durch die Modellierung eines 5-Jahres-Zeitraum wurden die Anforderungen des IQWiG [27] an eine Ausgaben-Einfluss-Analyse erfüllt und um eine realitätsnähere Schätzung der zu erwartenden zusätzlichen GKV-Ausgaben für Dronedaron in der Marktsättigungsphase (Jahr 4) ergänzt.

Als mögliche Limitationen können die Quelle für die Bevölkerungszahl in Deutschland sowie die Angaben zu Marktanteil und Therapiedauer bei Dronedaron diskutiert werden. Die Bevölkerungszahl in Deutschland wurde einer US-amerikanischen Datenquelle entnommen [4], um einen Ländervergleich mit diesem für den internationalen Gebrauch konzipierten BIM zu ermöglichen. Sie konnte allerdings für Deutschland durch nationale Daten [29] bestätigt werden. Angaben zu Marktanteil und Therapiedauer bei Dronedaron sind Vorhersagen und beruhen daher auf Annahmen. Diese Annahmen basieren größtenteils auf quantitativen Marktforschungsdaten [17, 18, 19]. Eine Differenzierung dieser Annahmen nach VHF-Typ und Jahr wurde durch Multiplikation der Annahmen mit populationsbezogenen Parametern gewährleistet, die nach Typ und Jahr differenzierten.

Bei dem ermittelten Budget Impact handelt es sich um eine konservative Schätzung, da der Anteil der GKVPopulation mit 93–95 % in das Modell eingeflossen ist. Der Anteil an GKVVersicherten insgesamt lag im Jahr 2010 bei 69,8 Mio. [30] und somit bei rund 85 % der deutschen Bevölkerung von 82,1 Mio. [29]. Aufgrund dieser für Dronedaron eher nachteiligen Annahme wurden im Modell höhere zusätzliche GKV-Ausgaben insgesamt ermittelt; diese Beschränkung gilt nicht für den Budget Impact pro Patient.

219

Schlussfolgerungen Der GKV entstehen in der Marktsättigungsphase (im Jahr 2013) voraussichtlich zusätzliche Kosten in Höhe von 42,5 Mio. € bzw. 298 € pro Patient.

Bei direkten medizinischen Kosten zur Behandlung von VHF in Deutschland von insgesamt 661–924 Mio. € jährlich [31] führt die Therapie mit Dronedaron daher nur zu einer geringen Ausgabenänderung. Die ermittelten zusätzlichen GKV-Ausgaben fallen geringer aus als aufgrund der reinen Arzneimittelpreise zu erwarten wäre, da insbesondere die Reduktion der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen durch Dronedaron zu Einsparungen bei diesem Ausgabenblock führt.

Literatur 1 Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. National implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicogulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. J Am Med Ass 2001;285:2370-2375 2 Höhler H. Vorhofflimmern. Risikostratifizierung, Therapie und Prophylaxe. Med Klin 2005;100:636-649 3 Breithardt G, Leute A. Volkskrankheit Vor­ hofflimmern. Forum Sanitas 2008;3:3-5 4 US Census Bureau, Population Division.

International Database (IDB). Germany.

URL: http://www.census.gov/ipc/www/ idb/informationGateway.php [Seitenaufruf am 08. April 2009] 5 Statistisches Bundesamt. Krankenhauspatienten. Die 20 häufigsten Hauptdiagnosen der vollstationär behandelten Patienten insgesamt (einschl. Sterbe- und Stundenfälle) nach der International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) 2009. URL: http://www.destatis.de/jetspeed/portal/ cms/Sites/destatis/Internet/DE/Content/ Statistiken/Gesundheit/Krankenhaeuser/ Tabellen/Content75/DiagnosenInsgesamt, templateId=renderPrint.psml [Seitenaufruf am 08. April 2011] 6 Fuster V, Ryden LE, Cannom, DS et al.

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. Circulation 2006;114:700-752 7 Fuster V, Ryden LE, Asinger RW et al.

ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrilla­ tion: executive summary. J Am Col Cardiol 2001;38:1231-1266 8 Kannel WB, Abbott RD, Savage DD et al.

Coronary heart disease and atrial fibrilla© Verlag PERFUSION GmbH

C. Seifert, K. Lottmann, X. Chen, D. Gultyaev, S. Rosenfeld, P. K. Schädlich, E. Müller: Budget-Impact-Analyse von Dronedaron bei Behandlung von Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern aus Perspektive der GKV in Deutschland

220 tion: the Framingham Study. Am Heart J 1983;106:389-396 9 Krahn AD, Manfreda J, Tate RB et al. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98:476-484 10 Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al.

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text. Europace 2006;8:651-745 11 Lewalter T, Tebbenjohanns J, Wichter T et al. Kommentar zu „ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary”. Kardiologe 2008;3:181-205 12 Hohnloser S H, Crijns HJGM, van Eickels M et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:668-678 13 Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S et al. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, flecainide and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace 2011;13: 329-345 14 Analytica International GmbH. MULTAQ® Budget Impact Model. Analysis Report.

Lörrach: Analytica International GmbH; September 2009 (data on file) 15 Sanofi Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation. Multaq® 400mg Filmtabletten. Frankfurt am Main: Sanofi Aventis Deutschland GmbH; Januar 2011 16 Nabauer M, Gerth A, Limbourg T et al.

The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management.

Europace 2009;11:423-434 17 IMS Health GmbH. IMS PharmaScope National: MAT 12/2010. Frankfurt am Main: IMS Health GmbH; 2010 (data on file) 18 Gesellschaft für Datenverarbeitung mbH (GFD). Therapiemonitor Multaq® 12/2010.

Rastatt: Gesellschaft für Datenverarbeitung mbH; 2010 (data on file) 19 IMS Health GmbH. IMS Disease Analyzer: HAPIs (1100er Panel) MAT 12/2010.

Frankfurt am Main: IMS Health GmbH; 2010 (data on file) 20 Lauer-Fischer GmbH (Hrsg.). Große deutsche Spezialitäten-Taxe, Lauer-Taxe mit

Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Apotheken-Ein- und Verkaufspreisen.

Fürth: Lauer-Fischer GmbH; 15. November 2010 21 Sozialgesetzbuch (SGB) Fünftes Buch (V) – Gesetzliche Krankenversicherung vom 20. Dezember 1988. § 130a, 130b. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/sgb_5/ [Seitenaufruf am 28. April 2011] 22 Sozialgesetzbuch (SGB) Fünftes Buch (V) – Gesetzliche Krankenversicherung vom 20. Dezember 1988. § 61. URL: http:// www.gesetze-im-internet.de/sgb_5/ [Seitenaufruf am 28. April 2011] 23 Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO). Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen.

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2011. URL: http://www.wido.de/amtl_atccode.html [Seitenaufruf am 26. April 2011] 24 Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358:2678-1687 25 Ratiopharm GmbH. Fachinformation. Sotalol-ratiopharm® 40mg Tabletten. Sotalolratiopharm® 80mg Tabletten. Sotalol-ratiopharm® 120mg Tabletten. Ulm: Ratiopharm GmbH; Januar 2008 26 Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D et al. A short-term, randomized, doubleblind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597605 27 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Allgemeine Methoden zur Bewertung von Verhältnissen von Nutzen und Kosten. Version 1.0 vom 12.10.2009. URL: https://www. iqwig.de/download/Methodik_fuer_die_ Bewertung_von_Verhaeltnissen_zwischen_Kosten_und_Nutzen.pdf [Seitenaufruf am 26. April 2011] 28 Müller E, Seifert C, Gultyaev D et al. Methodische Herausforderungen einer Budget Impact Analyse von Medikamenten zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern. In: Deutsche Gesellschaft für Gesundheitsökonomie (Hrsg.). Money Meets

Medicine. 2. Jahreskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Gesundheitsökonomie. Berlin: 1. und 2. März 2010. Abstractband, S. 34-35. URL: http://file.dggoe.de/jahrestagung_2010/Abstractband_2010.pdf [Seitenaufruf am 26. April 2011] 29 Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsstand. URL: http://www.destatis.de/jetspeed/portal/cms/Sites/destatis/Internet/ DE/Navigation/Statistiken/Bevoelkerung/ Bevoelkerungsstand/Bevoelkerungsstand. psml [Seitenaufruf am 08. April 2011] 30 Gesundheitsberichterstattung des Bundes.

Mitglieder und mitversicherte Familienangehörige der gesetzlichen Krankenversicherung am 1.7.2010. URL: http://www. gbe-bund.de/oowa921-install/servlet/ oowa/aw92/WS0100/_XWD_PROC?_ XWD_436/1/XWD_CUBE.DRILL/_ XWD_462/D.009/3064 [Seitenaufruf am 10. Mai 2011] 31 Brüggenjürgen, B, Reinhold T, McBride D et al. Vorhofflimmern – epidemiologische, ökonomische und individuelle Krankheitsbelastung. Dtsch Med Wschr 2010;13:S21S25

Interessenskonflikte KL, XC und PKS sind Angestellte der IGES Institut GmbH und haben an Projekten der IGES Institut GmbH gearbeitet, die von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH gefördert wurden. CS und SR sind Angestellte der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. DG und EM sind Angestellte der Analytica International Inc. und haben an Projekten gearbeitet, die von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH gefördert wurden.

Für die Verfasser: Kathrin Lottmann IGES Institut GmbH Friedrichstraße 180 0117 Berlin E-Mail: kathrin.lottmann@iges.de

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MITTEILUNGEN Empfehlung der EMA zur Anwendung von Dronedaron Nach Abschluss der Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Dronedaron (Multaq®) hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im September 2011 die Indikationen für das Antiarrhythmikum neu definiert: • Multaq® ist nun angezeigt zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit parox­ysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern.

• Die Behandlung mit Multaq® sollte nur begonnen werden, nachdem alternative Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen wurden.

• Multaq® ist kontraindiziert bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion.

Hintergrund für die im Januar 2011 eingeleitete Untersuchung des NutzenRisiko-Profils durch den CHMP waren Fälle von Leberschädigungen nach der Zulassung von Dronedaron im November 2009. Nach Abbruch der PALLASStudie bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern wegen erhöhter kardiovaskulärer Risiken wurde die Untersuchung im Juli 2011 ausgeweitet.

In seiner Empfehlung bestätigt der CHMP nun, dass der Nutzen von Multaq® auch weiterhin in einer begrenzten Patientengruppe unter einer strengen Überwachung die Risiken überwiegt.

E. W.

Quelle: Pressemitteilung der EMA vom 22.

September 2011: European Medicines Agency recommends restricting use of Multaq. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Press_release/2011/09/ WC500112800.pdf Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Forum antihypertensivum

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Der komplizierte Hypertonus – Wie gehe ich diagnostisch und therapeutisch in der Praxis vor?

Eine Hypertonie kann in zweierlei Hinsicht kompliziert sein – einmal in Form einer schwer einstellbaren, therapieresistenten Hypertonie und zum zweiten in der Entwicklung von Endorganschäden bzw. Folgeerkrankungen.

Die therapieresistente Hypertonie ist definiert mit der Nichterreichung normotoner Druckwerte (<140/90 mmHg) trotz Einsatzes einer antihypertensiven Dreifachtherapie unter Einnahme von RAS-Blockern plus Diuretika und Kalziumantogonisten in individuell tolerierbaren Höchstdosen.

Ausschluss einer sekundären Hypertonie Bei jeder therapieresistenten Hypertonie ist die Compliance des Patienten valide zu prüfen und eine sekundäre Hypertonie definitiv auszuschließen.

Dies gilt insbesondere in erster Linie für Nierenerkrankungen (abdominelle Sonographie mit Duplex der Nierenarterien, Kreatinin, Mikro-/Makroalbuminurie, Urin-Sediment, ggf. Angio CT/MRT) sowie hormonelle Hochdruckursachen wie Phäochromozytom, Hyperaldosteronismus, Hyperparathyreoidismus und ggf. Hypo-/Hyperthyreose.

Dabei ist der laborchemische Nachweis vor der Bildgebung anzustreben; er umfasst u.a. die Metanephrinbestimmung in Plasma und Urin, den ReninAldosteron-Quotienten, TSH, PTH neben Hinweisen aus dem Basislabor. Im Bereich der Nebenniere sind Computertomographie bzw. Magnettomographie Mittel der Wahl zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung einer Verdachtsdiagnose. Bei schwierigen bzw. nicht

eindeutigen Konstellationen sollte eine auf Hypertonie ausgerichtete Spezialeinrichtung (Endokrinologie, Nephrologie, Kardiologie) bzw. Spezialpraxis hinzugezogen werden.

Hohe prognostische Bedeutung der Blutdruckvariabilität Ganz wichtig für die Einschätzung der Situation und der Gefährdung des Patienten ist die Durchführung einer ambulanten 24-Stunden-Langzeitblut­ druckmessung (ABDM). Die dabei gemessenen mittleren Tages- und Nachtwerte korrelieren am besten mit der kardio- und zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität. Neuere Studien belegen darüber hinaus eine signifikante prognostische Bedeutung der Nachtabsenkung (Dipper-Verhalten), der registrierten Maximalwerte und der Blutdruckvarianz über das gesamte Tag/Nacht-Verhalten bzw. von einer Office-Messung zur nächsten.

Medikamentöse Beeinflussung des Blutdruck-Variabilitätsindex Die Güte einer Blutdruckeinstellung sollte sich auch an diesen hämodynamischen Parametern orientieren und dabei stets die Entwicklung bzw. den Verlauf von Endorganschäden berücksichtigen. Schwere bzw. komplizierte Hypertonien, die in der Regel weniger als ein Fünftel aller Hypertonien ausmachen, haben ein hohes kardio-/ zerebrovaskuläres und renales Risiko und sind dementsprechend intensiv zu monitorisieren – mittels ABDM, Echokardiographie, Ergometrie, Karotis-So© Verlag PERFUSION GmbH

Forum antihypertensivum

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Fixkombination aus Lercanidipin und Enalapril Das Kombinationspräparat Zanipress® ist vereint die Wirkungen des langwirksamen Kalziumantagonisten Lercanidipin und des langwirksamen ACE-Hemmers Enalapril.

Lercanidipin blockiert die Öffnung spannungsabhängiger Kalziumkanäle der glatten Muskelzellen und hemmt so den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen. Seine antihypertensive Wirkung beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, der zu einer Gefäßerweiterung führt.

Lercanidipin zeichnet sich durch eine lang anhaltende antihypertensive Wirkung aus, die auf seinem hohen Membran-Verteilungskoeffizienten beruht. Es reichert sich in der Zellmembran an und entfaltet eine vom Plasmaspiegel unabhängige Wirkung, die eine einmal tägliche Einnahme ausreichend macht. Aufgrund seiner hohen vaskulären Selektivität übt Lercanidipin keine inotropen (auf den Herzmuskel gerichteten) Effekte aus.

Das Prodrug Enalapril wird nach Aufnahme zunächst in seine aktive Form, das Enalaprilat, umgewandelt, welches das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) hemmt. ACE katalysiert die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorisch aktiven Angiotensin II, sodass durch dessen Hemmung eine Abnahme des Tonus der Blutgefäße und damit eine Senkung des Blutdrucks erreicht wird.

Zudem hemmt Enalapril den Abbau des vasodilatatorisch wirkenden Peptids Bradykinin. Hierdurch wird der Bradykinin-Spiegel im Blut erhöht und der Blutdruck zusätzlich gesenkt.

nographie, Mikro-/Makroalbuminurie, Kreatinin-Clearance sowie möglichst der Pulswellenanalyse, um vaskuläre Schäden möglichst frühzeitig zu erfassen.

Ihre Therapie ist weitgehend immer eine Kombinationstherapie, in der RAS-Blocker plus Kalziumantagonisten nicht fehlen sollten und Fixkombinationen eindeutig zu bevorzugen sind. So konnte gezeigt werden, dass insbesondere Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer im Vergleich zu Betablockern und Diuretika nicht nur die Gefäßsteifigkeit günstiger beeinflussen, sondern auch wirksamer die

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Blutdruckvariabilität reduzieren, was insgesamt mitverantwortlich für die prognostische Überlegenheit dieser Kombination sein dürfte.

Positive Effekte der Fixkombination aus ACE-Hemmer und Kalzium­ antagonist Die positive Beeinflussung des Blutdruck-Variabilitätsindex durch eine ACE-Hemmer/KalziumantagonistenFixkombination (Enalapril/Lercanidipin) konnte erst kürzlich in einer Beobachtungsstudie bestätigt werden [1]:

Durch eine einmal tägliche Einnahme der Kombination aus 20 mg Enalapril und 10 mg Lercanidipin wurde neben der über 24 Stunden lang anhaltenden Blutdrucksenkung auch die Blutdruckvarianz im gesamten Tag-Nacht-Verlauf signifikant reduziert. Auch zwei weitere kardiovaskuläre Risikoparameter des Blutdrucks, der Pulsdruck und der Smoothness-Index, verbesserten sich unter der Kombinationstherapie signifikant. Nicht zuletzt bestätigte sich in dieser Studie auch die gute Verträglichkeit der Fixkombination aus Enalapril und Lercanidipin: Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse registriert [2].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Scholze J et al. Efficacy and safety of a fixed dose combination of lercandipine and enalapril in daily practice focusing on a comparison of office, self-measured an ambulatory blood pressure. Expert Opin Pharmacother 2011 Oct 14, doi:10.1517/1 4656566.2011.626770 2 Scholze J, Bramlage P, Trenkwalder P, Kreutz R. Fixkombination von Lercanidipin und Enalapril in der täglichen Praxis – Blutdruckreduktion und vaskuläre Surrogatparameter. Posterpräsentation auf dem 35. Wissenschaftlicher Kongress der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL® - Deutschen Gesellschaft für Hypertonie und Prävention 24.–26.11.2011 Köln Quelle: Symposium zur gefäßadaptierten Hochdrucktherapie anlässlich des 35. Wissenschaftlichen Kongresses der Deutschen Hochdruckliga e.V., 24.12.2011. Veranstalter Merckle Recordati GmbH.

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Lipidforum

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Neue europäische Dyslipidämie-Leitlinie: LDL-Cholesterinsenkung hat oberste Priorität

Eine eigenständige Leitlinie zur Behandlung von Dyslipidämien wurde erstmals 2011 herausgegeben. Die gemeinsam von den Fachgesellschaften ESC und EAS (European Society of Cardiology und der European Atherosclerosis Society) erarbeitete Leitlinie richtet sich an alle Ärzte, die Patienten mit Dyslipidämien behandeln – an Hausärzte ebenso wie an Spezialisten.

Oberste Priorität im Lipid-Management hat nach Ansicht der Fachgesellschaften die Senkung erhöhter LDLCholesterinspiegel. Die Zielwerte für LDL-Cholesterin wurden teilweise modifiziert und die Gruppe der Patienten mit sehr hohem Risiko, für die besonders niedrige Zielwerte gelten, wurde weiter gefasst.

Therapieziel LDL <70 mg/dl Dyslipidämien, insbesondere erhöhte LDL-Cholesterinwerte, sind einer der stärksten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Als klassischer Wirksamkeitsparameter in den Endpunktstudien bleibt LDL-Cholesterin der primäre und häufigste Angriffspunkt im Dyslipidämie-Management. Gemäß der neuen Leitlinie ist der LDL-Cholesterinzielwert <70 mg/ dl (1,8 mmol/l) jetzt für die Patienten mit dem höchsten Risiko keine „therapeutische Option“ mehr, sondern ein anerkanntes Therapieziel. Außerdem gilt dieser Zielwert jetzt für mehr Patienten: Während bislang ausschließlich Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Typ-2-Diabetes in die Kategorie „höchstes Risiko“ fielen, gilt der Zielwert <70 mg/dl nun auch für Patienten mit KHK oder Diabetes melPerfusion 06/2011

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litus oder einer mäßigen bis schweren chronischen Niereninsuffizienz, d.h., sowohl Diabetes als auch eine dauerhaft gestörte Nierenfunktion werden als KHK-Äquivalente anerkannt. Lässt sich der LDL-Cholesterinzielwert <70 mg/dl nicht erreichen, sollte eine Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels um mindestens 50 % angestrebt werden.

Für Patienten mit moderatem kardiovaskulärem Risiko werden jetzt LDL-Cholesterinwerte <115 mg/dl (3,0 mmol/l) empfohlen.

Weitere Zielparameter Apolipoprotein B, Non-HDL-Cholesterin und Triglyzeride können unter bestimmten Bedingungen ebenfalls Zielparameter der lipidsenkenden Therapie sein. Die Triglyzeridwerte sollten unter 150 mg/dl (1,7 mmol/l) liegen.

Für das HDL-Cholesterin werden zwar auch in dieser Leitlinie keine Interventionsgrenzen und Zielwerte festgelegt, allerdings wird darauf hingewiesen, dass ein niedriges HDL-Cholesterin die Ereignisrate und Mortalität von KHK-Patienten erhöht, selbst wenn das LDL-Cholesterin unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) liegt.

Zielwertorientiertes LipidManagement in der Praxis Die neue Leitlinie empfiehlt eine zielwertorientierte Strategie in der Statintherapie, die allgemein als „Treat to Target“ bekannt ist und bereits seit vielen Jahren empfohlen wird. Die Fachgesellschaften sehen somit kei-

nen Ansatz für eine Strategie der festen Dosis („Fire & Forget“). In der Praxis sollte zunächst das individuelle kardiovaskuläre Risiko ermittelt und der entsprechende LDL-Cholesterinzielwert (und u.U. weitere Zielparameter wie Non-HDL, Triglyzeride oder Apolipoprotein B) festgelegt werden.

Anschließend wird errechnet, um wie viel Prozent der LDL-Cholesterinwert gesenkt werden muss, um den festgelegten Zielwert zu erreichen. Dies ist wichtig, weil sich danach die Wahl des geeigneten Statins richtet, denn die LDL-cholesterinsenkende Potenz der Statine ist auch bei Maximaldosierung sehr unterschiedlich. Das Statin sollte bis zum Erreichen des Zielwertes bzw. bis zur zugelassenen Höchstdosis aufdosiert werden.

Wenn die individuellen LDL-Cholesterinzielwerte unter einer Statinmonotherapie nicht erreicht werden, rät die Leitlinie zu einer Kombinationstherapie.

Empfohlen werden die Kombinationen Statin plus Cholesterin-Resorptionshemmer oder Gallensäuren-Komplexbildner oder Nikotinsäure. Durch die Kombination mit einem Fibrat kann das Myopathierisiko erhöht sein, deshalb sollten Statine insbesondere nicht mit Gemfibrozil kombiniert werden.

Der Cholesterin-Resorptionshemmer Ezetimib wird als Kombinationspartner zum Statin empfohlen, wenn der Zielwert mit der maximalen Statindosis nicht erreicht wird, wenn Statine nicht vertragen werden oder Kontraindikationen bestehen. Die Leitlinien weisen hier auf die Ergebnisse der Studien SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) und SHARP (Study of Heart And Renal Protection) hin, bei denen die Kombination Simvastatin/ © Verlag PERFUSION GmbH

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Lipidforum

Ezetimib bei besonderen Patientenpopulationen eingesetzt wurde. In der SEAS-Studie reduzierte die Kombination Ezetimib/Simvastatin bei Patienten mit Aortenstenose das relative Risiko ischämischer Ereignisse um 22 %. In der SHARP-Studie, die Hochrisikopatienten mit chronischer Niereninsuffizienz einschloss, reduzierte die Kombination Ezetimib/Simvastatin das Risiko schwerwiegender atherosklerotischer Ereignisse signifikant um 17 % gegenüber Placebo.

Hinsichtlich der Erhöhung des HDLCholesterins ist Nikotinsäure das Medikament der ersten Wahl und mit der höchsten Evidenz der infrage kommenden Therapien bestätigt. Außerdem wird Nikotinsäure zur Kombinationstherapie mit einem Statin oder mit Ezetimib empfohlen.

Gegen hohe Triglyzeride helfen nach Einschätzung der beiden Fachgesellschaften am besten eine Umstellung der Ernährung auf Nahrungsmittel mit einem hohen Anteil an ungesättigten Fettsäuren und eine Reduktion des Alkoholkonsums. Reicht dies nicht aus, ist eine medikamentöse Therapie ab Werten von >200 mg/dl (2,3 mmol/l) indiziert. Bevorzugte Optionen in der Therapie der Hypertriglyzeridämie sind Fibrate und Nikotinsäure.

Fabian Sandner, Nürnberg

FORUM ADIPOSITAS

Ernährungskonzept als wirksamer Blutdrucksenker

Bluthochdruck ist der Risikofaktor Nr. 1 für Schlaganfall und andere HerzKreislauf-Erkrankungen. Allein 40 % der Schlaganfälle können einem systolischen Blutdruck von über 140 mmHg zugeschrieben werden. Dieses Risiko lässt sich durch eine mit Ernährungsumstellung und Lebensstiländerung verbundene Gewichtsreduktion deutlich verringern. Mit einem geeigneten Ernährungskonzept wie dem der Bodymed AG können Übergewichtige und Adipöse nicht nur ihr Gewicht, sondern auch ihren Blutdruck und damit ihr kardiovaskuläres Risiko effektiv senken.

Nachweislich effizient Ambulante Adipositasprogramme gel­ten als erfolgreich, wenn ein Jahr nach Programmbeginn mindestens 50 % der Teilnehmer ihr Ausgangsgewicht um mindestens 5 % und 20 % der Teilnehmer um mindestens 10 % reduzieren konnten. Das BodymedErnährungskonzept übertrifft diesen Anspruch deutlich: In einer Studie

mit 392 Teilnehmern im Rahmen der Integrierten Versorgung Adipositas hatten innerhalb eines Jahres 80,9 % der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme um wenigstens 5 % und 46,7 % um wenigstens 10 % erzielt. Der mittlere Gewichtsverlust betrug 10,2 kg. Bezogen auf die Fettmasse verloren die Bodymed-Probanden durchschnittlich 7,1 kg, sodass die Gewichtsreduktion vordergründig (zu fast 70 %) über die Fettmasse erfolgte. Der Bauchumfang, der einen Hinweis auf das abdominale Fettgewebe (Bauchfett) gibt, wurde im Mittel 10,8 cm gesenkt. Wie für eine langfristige Gewichtsreduktion gewünscht, konnten dabei die energieverbrauchenden Gewebe (stoffwechsel­ aktive Masse) und das Körperwasser erhöht werden (Tab. 1).

Hochsignifikante Verbesserung der Blutdruckwerte Aufgrund der zentralen Thematik der Hypertonie wurde dem Bluthochdruck besondere Aufmerksamkeit geschenkt.

Das Bodymed-Ernährungskonzept

Quelle: ESC/EAS Guidelines for the management of dylipidaemias. Eur Heart J 2011;32:1769-1818 und Atherosclerosis 2011; 21751:S1-S44 Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Das ärztlich betreute Gewichtsreduktionsprogramm wendet das 3-MahlzeitenPrinzip an. Dabei wird eine eiweißoptimierte, fettmodifizierte und moderat kohlenhydratreduzierte Ernährung (LOGI) mit einer Nährstoffrelation von 20–30 En% Eiweiß, 30–40 En% Fett und 30–-40 En% Kohlenhydrate umgesetzt. Während des zwölfwöchigen Kursprogramms werden einzelne Mahlzeiten durch eine hochwertige Formuladiät ersetzt, die die Anforderungen des § 14a der DiätVerordnung erfüllt und somit einen vollständigen Mahlzeitenersatz bildet.

Im Rahmen der Integrierten Versorgung (IV) Adipositas ist eine Kostenübernahme des Gewichtsreduktions-Programms von bis zu 100 % für die Dauer von einem Jahr möglich. Derzeit gibt es IV-Verträge mit 4 Krankenkassen. Ein Präventionskurs (ohne Formula) mit Ernährungsschulung nach § 20 Abs. 1 SGB V wird bei entsprechender Qualifikation des Ernährungsberaters von einzelnen Krankenkassen bezuschusst.

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FORUM ADIPOSITAS

Zu Programmbeginn 99,1±17,9 34,3±5,1 37,5±6,8 37,3±10,3 48,2±4,6 47,7±9,1 14,3±2,5 14,1±3,4 113,8±13,8

Körpergewicht (kg) Body-Mass-Index (kg/m²) Fettmasse (%) Fettmasse (kg) Körperwasser (%) Körperwasser (kg) Stoffwechselaktive Masse** (%) Stoffwechselaktive Masse** (kg) Bauchumfang (cm)

225

Nach 3 Monaten 90,3±16,3* 31,3±4,8* 34,5±7,8* 31,3±10,1* 50,3±5,3* 45,3±8,6* 15,2±2,8* 13,7±3,2* 104,6±13,0*

Nach 1 Jahr 88,9±16,4* 30,7±4,9* 33,8±7,9* 30,2±10,0* 50,8±5,3* 45,0±8,8* 15,5±2,8* 13,7±3,3* 103,0±12,9*

* p≤0,001 im Vergleich zu den Ausgangswerten ** Berechnet nach: fettfreie Masse – Körperwasser Tabelle 1: Durch das Bodymed-Ernährungskonzept erzielte Gewichtsreduktion bei 392 Teilnehmern (58,4 % Frauen, 41,6 % Männer, mittleres Alter 45,4 [18,0–79,5] Jahre) Gruppe

Blutdruck, systolisch (mmHg) Programmbeginn

Nach 1 Jahr

Mittlere Abnahme Absolut

Prozentual

Normotoniker

145,3±16,5

127,4±14,6*

17,9 mmHg

12,3 %

Hypertoniker, nicht medikamentös behandelt

155,4±12,2

127,4±13,4*

28,0 mmHg

18,0 %

Hypertoniker, medikamentös behandelt

127,3±10,2

121,2±11,8*

6,1 mmHg

4,8 %

Gruppe

Blutdruck, diastolisch (mmHg) Programmbeginn

Nach 1 Jahr

Mittlere Abnahme Absolut

Prozentual

Normotoniker

86,1±8,8

78,6±8,7*

7,5 mmHg

8,7 %

Hypertoniker, nicht medikamentös behandelt

88,1±8,1

78,5±8,7*

9,6 mmHg

10,9 %

Hypertoniker, medikamentös behandelt

79,3±6,2

75,2±9,1*

4,1 mmHg

5,2 %

* p≤0,001 im Vergleich zu den Ausgangswerten Tabelle 2: Parallel zur Gewichtsabnahme sank auch der Blutdruck der Teilnehmer: Nach einem Jahr lag er in allen Gruppen unter 130/80 mmHg – dem Zielblutdruck, der nach den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga und der Deutschen Gesellschaft für Hypertonie bei Diabetikern und Hypertonikern mit hohem bis sehr hohem kardiovaskulärem Risiko anzustreben ist

Entsprechend dem Blutdruck zu Studienbeginn wurden 3 Subgruppen betrachtet: Normotoniker (n=213) sowie Hypertoniker mit (n=102) bzw. ohne medikamentöse Therapie (n=77). In allen Gruppen wurden systolischer und diastolischer Blutdruck hochsignifikant gesenkt (p≤0,001), sodass ein Jahr nach Programmbeginn alle Gruppen mittlere Werte von <130/80 mmHg aufwiesen. Besonders profitierten die Patienten mit einer nicht medikamentös behandelten Hypertonie. In dieser Gruppe sank der mittlere Blutdruck signifikant um 28,0 mmHg systolisch bzw. 9,6 mmHg diastolisch. Die PatiPerfusion 06/2011

24. Jahrgang

Ärztliche Begleitung wichtig

wichtsreduktion verbundene Stoffwechseloptimierung ist häufig eine Anpassung der medikamentösen Therapie zwingend erforderlich. Deshalb erfolgt beim Bodymed-Konzept die Gewichtsreduktion ausschließlich unter ärztlicher Betreuung.

Elisabeth Wilhelmi, München

Neben der Reduktion von Gewicht, BMI und Blutdruck wirkt sich das Ernährungskonzept auch günstig auf Blutzucker, HbA1c, Cholesterin- und Triglyzeridwerte aus. Durch die mit der Ernährungsumstellung und Ge-

Quelle: Pressekonferenz „Multifaktorielle Risikoreduktion bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Bodymed-Ernährungskonzept lässt nicht nur die Pfunde purzeln“, 23.11.2011, München

enten unter Antihypertensiva konnten ihre Werte signifikant um im Mittel 17,9 mmHg systolisch und 7,5 mmHg diastolisch senken (Tab. 2). Bei jedem Sechsten konnte sogar die Medikation abgesetzt werden.

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FORUM cardiologicum

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Koronare Herzkrankheit: Optimierte antianginöse und antiischämische Therapie mit Ranolazin Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine der häufigsten Volkskrankheiten und „Todesursache Nummer 1“ in Deutschland [1]. Charakteristisch für eine KHK ist ein Sauerstoffdefizit (Ischämie) am Herzen. Neben nachhaltigen Beeinträchtigungen für das Herzmuskelgewebe führen rezidivierende Ischämien zu einer Einschränkung der Lebensqualität der Betroffenen, die aus Angst vor wiederkehrenden Beschwerden häufig ein Schonverhalten entwickeln und sich aus dem sozialen Leben zurückziehen.

Verbesserung der myokardialen Sauerstoffversorgung als Haupttherapieziel Eine optimale medikamentöse Versorgung für KHK-Patienten ist vor diesem Hintergrund dringend erforderlich.

Hauptziel einer leitliniengerechten KHK-Therapie ist es, das Auftreten von Ischämien, also Sauerstoffdefiziten, am Herzen möglichst ganz zu verhindern. Es gilt, die myokardiale Sauerstoffversorgung zu verbessern und damit das Herz vor ungünstigen Ischämieereignissen und den Folgen wiederkehrender Ischämien zu schützen. Laut Leitlinienempfehlung sollte die Therapie darüber hinaus auch die Belastungsfähigkeit der Patienten erhalten und insgesamt die Lebensqualität positiv beeinflussen [1].

wirken vorwiegend über hämodynamische Parameter (Tab. 1). Viele Patienten haben jedoch trotz entsprechender Medikation oder Revaskularisation sowie guter Einstellung von Blutdruck und Herzfrequenz nach wie vor wiederkehrende ischämiebedingte Beschwerden. Hintergrund könnte ein bedeutsamer paralleler Pathomechanismus der myokardialen Ischämie sein, der durch Veränderungen der intrazellulären Ionenströme gekennzeichnet ist [2–6].

Mit Ranolazin (Ranexa®) steht erstmals eine Therapieoption zur Verfügung, die diese pathologischen Prozesse der myokardialen Ischämie direkt in der Herzmuskelzelle unterbricht. Ranolazin schützt das Herz vor wiederkehrenden Ischämien, indem es den pathologisch erhöhten späten Natriumeinstrom (INalate) wirksam hemmt und einem konsekutiven Überschuss an Kalziumionen in der Zelle entgegenwirkt. In der Folge verbessern sich die elektrische

und mechanische Funktion des Herzmuskels sowie die Myokardperfusion durch eine verbesserte Mikrozirkulation. Die myokardiale Sauerstoffbilanz wird damit auf zweifache Weise günstig beeinflusst: Einerseits gelangt mehr Sauerstoff über die verbesserte Mikrozirkulation zu den Myokardzellen und andererseits führt die verbesserte Relaxation des Myokards in der Diastole zu einer Senkung des Sauerstoffverbrauchs in den Herzmuskelzellen [7].

Einhergehend mit der verbesserten zellulären Sauerstoffversorgung kann unter Ranolazin zudem eine Steigerung der Leistungsfähigkeit sowie eine höhere Belastbarkeit der Patienten erreicht werden. Dadurch verringern sich die Ängste vor wiederkehrenden Beschwerden und die Bereitschaft zu körperlicher Aktivität steigt. Ranolazin ermöglicht den Patienten so die Rückkehr in ein normales Alltagsleben und eine verbesserte Lebensqualität.

Wirkung direkt an der Wirkung hämodynamisch Herzmuskelzelle Wirksamkeit in klinischen Substanzklasse

O2

Ischämische Na+- und Ca2+Überladung

Venöse Füllung

Arterieller Blutdruck

Herz­ frequenz

INa-late-Inhibitor Ranolazin

↑

↓

–

–

–

Betablocker

–

–

–

↓

↓

If-Kanal-Blocker Ivabradin

–

–

–

–

↓

Langwirksame Nitrate

–

–

↓

↓

↑/–

DHP-Ca-Kanalblocker

–

–

–

↓

↑*

Non-DHP-Ca-Kanalblocker

–

–

–

↓

↓

* außer Amlodipin

Innovatives Wirkprinzip unterbricht intrazellulären Pathomechanismus Klassische Therapeutika zielen auf atherosklerotische Veränderungen und Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Tabelle 1: Der antianginöse Effekt von Ranolazin unterscheidet sich von dem anderer Standardtherapeutika: Der INa-late-Inhibitor setzt nicht bei hämodynamischen Veränderungen an, sondern beeinflusst die pathologischen Prozesse der myokardialen Ischämie direkt auf zellulärer Ebene.

Ranolazin hemmt den pathologisch erhöhten späten Natriumeinstrom und führt zu einer verbesserten Relaxation des Herzmuskels in der Diastole sowie zu einer verbesserten myokardialen Mikrozirkulation. In der Folge kommt es zu einer verbesserten zellulären Sauerstoffversorgung und einer damit einhergehenden höheren Leistungsfähigkeit und Belastbarkeit der Patienten © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

Wirksamkeit in klinischen Studien belegt Die verbesserte Sauerstoffversorgung des Herzmuskels und die damit einhergehende verbesserte höhere Leistungsfähigkeit und Belastbarkeit unter Ranolazin wurden in verschiedenen klinischen Studien an über 8000 Patienten nachgewiesen. Dabei konnten die positiven Effekte auch trotz entsprechender Vormedikation belegt werden.

Mit seinem einzigartigen Wirkprinzip bildet Ranolazin daher eine wichtige Säule der medikamentösen Therapie zur Reduktion der myokardialen Ischä­ mie [8, 9].

Fazit für die Praxis Von dem innovativen Wirkmechanismus profitieren in der Praxis insbesondere Patienten mit Verdacht einer KHK, bei denen nach einer Koronarangiographie kein relevanter Stenosenachweis vorliegt und die dennoch weiterhin unter ischämischen Beschwerden leiden.

Ursache der Ischämie sind hier unter anderem mikroangiopathische Störungen, die mit den Standardtherapeutika nicht behandelt werden können, da diese primär keine Angriffspunkte auf zellulärer Ebene bieten.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Nationale Versorgungsleitlinie Chronische KHK, Version 1.11, März 2011, basierend auf der Fassung von Juni 2006 2 Sossalla S et al. J Mol Cell Cardiol 2008; 45:32-43 3 Fraser H et al. J Mol Cell Cardiol 2006; 41:1031-1038 4 Boden WE et al. Clin Cardiol 2001;24:7379 5 Gibbons RJ et al. ACC/AHA 2002 Guideline update for the management of patients with chronic stable angina 6 Kerins DM et al. The pharmacological basis of therapeutics, 10th edition, 2011 7 Sossalla S et al. Der Kardiologe 2008;2: 142-148 8 Morrow DA et al. J Am Med Ass 2007; 297:1775-1783 9 Chaitman BR et al. J Am Med A 2004; 291:309-316 Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

Stabile Angina pectoris:

NICE-Guideline empfiehlt Akut-Nitrate als wichtigste Pharmakotherapie

Noch wichtiger als Betablocker und Kalziumantagonisten sind Akut-Nitrate wie Nitrolingual® akut Spray für die Behandlung der stabilen Angina pectoris. Das postuliert die aktuelle Guideline des National Institute for Health and Clinical Exellence (NICE)*. Insbesondere vor körperlichen Belastungen, sportlicher Betätigung oder emotionalen Belastungen seien Akut-Nitrate die wichtigste Pharmakotherapie bei der koronaren Herzkrankheit. Die britischen Experten bestätigen damit die Aussagen europäischer und amerikanischer Leitlinien zur Behandlung der KHK: Alle Patienten mit Angina pectoris sollten ein schnell wirksames, sublinguales Glyceroltrinitrat zur Anfallskupierung verordnet bekommen und in der korrekten Anwendung geschult werden.

Aus Nitraten wie Glyceroltrinitrat wird in der Gefäßmuskulatur Stickstoffmonoxid (NO) gebildet. Über eine NO-vermittelte Vasodilatation von Koronararterien verbessern sie das Sauerstoffangebot des Herzens und senken den myokardialen Sauerstoffverbrauch, indem sie die Vor- und Nachlast vermindern. Nitrate erhöhen die Anginaschwelle sowie die schmerzfreie Belastbarkeit und reduzieren die Anzahl der Angina-pectoris-Episoden.

Das bestätigte auch eine Studie an 51 Probanden mit chronisch stabiler Angina pectoris: Nach sublingualer Applikation von 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg und 1,6 mg eines Glyceroltrinitrat-Sprays zeigte sich eine dosisabhängige Erhöhung der Anginaschwelle, eine Zunahme der Zeit bis zum Auftreten einer relevanten ST-Streckensenkung sowie eine Zunahme der maximalen Belastungsdauer.

* h ttp://www.nice.org.uk/nicemedia/live/ 13549/55657/55657.pdf

227

Sport und Nitro – stark gegen KHK Nitroglyzerin-Sprays wie Nitrolingual® sind nicht nur unbestrittener Standard in der Notfalltherapie bei Angina pectoris – sie haben im Rahmen der Akutprophylaxe inzwischen auch einen überragenden Stellenwert in der Rehabilitation der KHK. „Aufgabe der Rehabilitation ist es, in einem relativ kurzen Zeitraum die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität des Patienten so weit wie möglich wieder herzustellen. Dafür ist es notwendig, Patienten in einem Training behutsam bis an die persönliche Leistungsgrenze heranzuführen. Dieses Ziel lässt sich mit einem prophylaktisch eingesetzten Nitroglyzerin-Spray wie Nitrolingual® akut Spray zuverlässig erreichen“, so Prof. Dr. Christian Holubarsch (Bad Krozingen). Überlegenheit gegenüber der Stent-Implantation Dass körperliche Aktivität eine zentrale Bedeutung in der Rehabilitation hat, belegt unter anderem eine PETStudie mit 101 Patienten: Darin wurde ein Kollektiv mittels interventioneller Revaskularisation behandelt, die Kontrollgruppe erhielt eine leitliniengerechte Therapie und betrieb täglich 20 Minuten Sport bei 70 % der maximalen Belastung. Im Ergebnis zeigte sich, dass die medikamentöse Therapie in Kombination mit körperlicher Bewegung die Rate kardiovaskulärer Ereignisse deutlicher reduzierte als die Stent-Implantation. Nach einem Jahr traten bei nur 12 % der Patienten in der Sportgruppe im Vergleich zu 30 % der Patienten der Stent-Gruppe Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation oder Hospitalisation wegen Angina-pectoris-Beschwerden auf. In einer weiteren Analyse nach 5 Jahren zeigte sich erneut die Überlegenheit der medikamentösen Therapie: In der Sportgruppe waren 63 % frei von kardiovaskulären Ereignissen, in der Stent-Gruppe waren es nur 40 %. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE Berichte von der 5. Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) Diabetes hat viele Gesichter: Die Erkrankung kann die schwangere Frau ebenso treffen wie das Kind, das durch Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen einen Typ-1-Diabetes entwickelt. Der Typ-2-Diabetes betrifft Menschen im Erwachsenenalter, wobei die Krankheit sowohl bei Jüngeren als auch bei Älteren in den vergangenen Jahren stetig zugenommen hat. Da Ärzte die Behandlung immer gezielt am Patienten ausrichten müssen, gilt die Diabetestherapie auch als Prototyp der „individualisierten Medizin“. Wissenschaftler haben in den letzten Jahren neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie Diagnostik und Behandlung dem einzelnen Diabetiker noch besser gerecht werden können. Dieses Wissen für eine individualisierte Behandlung optimal in die Praxis umzusetzen, war Anliegen der 5. Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), die vom 11. bis 12. November 2011 im ICC Berlin stattfand. Die wichtigsten Informationen haben wir für Sie zusammengefasst.

Aktiv für ein gesundes Kind: Neue Leitlinien empfehlen Ernährungsumstellung und Sport bei Schwangerschaftsdiabetes In Deutschland wird ein Gestationsdiabetes zurzeit bei knapp 4 % Prozent aller Schwangeren diagnostiziert. Aufgrund des steigenden Körpergewichts und dem höheren Alter der werdenden Mütter ist diese häufigste Stoffwechselerkrankung der Schwangerschaft deutlich im Zunehmen begriffen: In Deutschland haben sich die diagnostizierten Fälle in den letzten 8 Jahren verdoppelt! 2010 waren rund 24.000 Frauen betroffen. Problematisch ist diese Entwicklung insbesondere durch das über die erhöhte mütterliche BlutPerfusion 06/2011

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glukose vermittelte Risiko für das Kind, selber adipös zu werden und an Diabetes zu erkranken. Dieser Prozess wird auch fetale Prägung genannt und führt so in der nächsten Generation oft zu wiederum übergewichtigen Frauen, die ihrerseits wieder ein erhöhtes Risiko für Gestationsdiabetes tragen.

Für werdende Mütter erhöht Schwangerschaftsdiabetes das Risiko, Bluthochdruck, Harnwegsinfekte oder Schwangerschaftsvergiftungen zu erleiden. Darüber hinaus haben sie häufiger Frühgeburten. Sie gebären übermäßig große Babys, die häufiger über einen Kaiserschnitt zur Welt kommen müssen. Innerhalb von 10 Jahren nach der Geburt erkranken bis zu 60 % der Frauen an Diabetes mellitus Typ 2.

Mitunter leiden die Babys unter einem Atemnotsyndrom, Unterzuckerungen oder Trinkschwäche.

Die aktuell veröffentlichte neue evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe nimmt sich dieser Problematik nun umfassend an mit dem Ziel, einerseits diese „DiabetesGenerations-Spirale“ zu durchbrechen und andererseits beim einzelnen betroffenen Individuum die Erkrankung optimal zu betreuen. Neben einem pragmatischen Screening- und Diagnosealgorithmus sind die neuen Diagnosegrenzwerte an klinisch relevanten Endpunkten von Müttern und Neugeborenen validiert und nun weltweit vereinheitlicht worden. Ergänzend zu der diabetologischen Betreuung kommt die geburtshilfliche Therapiesteuerung mithilfe von Ultraschallvermessung zum Einsatz, um Feten mit Risiken für einen fetalen Hyperinsulinismus durch Erheben ihres somatischen Befundes zu erkennen. So können sowohl Überals auch Untertherapien vermieden und kindliche wie mütterliche Risiken gemildert werden.

Da das Gewicht der Mutter neben den erhöhten Blutglukosewerten der entscheidende Risikofaktor für das Kind ist, ist die Basis der Behandlung des Gestationsdiabetes eine Ernährungsund Bewegungstherapie, die durch einfache Modifikationen des Lebensstils bei 90 % der Betroffenen erfolgreich

ist. Nur bei den verbleibenden 10 % Prozent der Frauen mit Gestationsdiabetes muss zusätzlich Insulin zur Absenkung der Blutglukosewerte eingesetzt werden.

Vortrag von PD Dr. med. Michael Hummel, München Fettleibigkeit und Diabetes: Neue Strategien zur Behandlung der Adipositas Unter allen Begleiterkrankungen der Adipositas besteht die engste Verbindung zum Typ-2-Diabetes. Die Lebensstilintervention als Basis der Behandlung des Typ-2-Diabetes beinhaltet mit Schulung, Umstellung der Ernährung sowie vermehrter körperlicher Bewegung die gleichen Prinzipien, wie sie auch wichtiger Bestandteil jeder Adipositastherapie sind. Eine nur moderate Gewichtsabnahme von ca. 5 kg kann bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz das Risiko für die Entstehung eines manifesten Diabetes mellitus um etwa 60 % senken. Die gleiche Gewichtsabnahme bewirkt bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes eine Abnahme des HbA1c um etwa 2 %.

Dieses entspricht einem stärkeren Effekt auf den Blutzuckerspiegel, als es im Mittel mit etablierten oralen Anti­ diabetika zu erwarten ist.

Doch auch diese sehr moderaten Ziele der Lebensstilintervention werden von den meisten Patienten nicht erreicht.

Mehr noch: Ein hoher Anteil von Patienten mit Diabetes nimmt unter der antidiabetischen Therapie sogar noch deutlich weiter an Gewicht zu. Die erfolgreiche Therapie von Patienten mit Adipositas und Diabetes erfordert daher in vielerlei Hinsicht ein Umdenken und die Etablierung neuer Therapiekonzepte. Das Körpergewicht muss von Beginn an in die Therapieplanung einbezogen werden. Erfreulicherweise hat in den letzten Jahren diesbezüglich in der Diabetologie ein Umdenken eingesetzt. Es herrscht ein viel stärkeres Bewusstsein in Bezug auf die Gewichtszunahme als Komplikation der Diabetestherapie, nicht zuletzt erkennbar an der zunehmenden Verordnung © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

von Antidiabetika, die das Körpergewicht nicht weiter erhöhen. Einige neuere Substanzen führen sogar zu einer stärkeren Gewichtsabnahme, als dies etablierte Antiadiposita vermögen. Profitieren können hiervon jedoch bis auf Weiteres nur Patienten mit Diabetes, denn zur alleinigen Gewichtsreduktion ist eine Zulassung nicht gegeben.

Auch weiterhin scheiden sich die Geister häufig am vermeintlichen Reizthema der metabolischen Chirurgie: sinnvolle Ergänzung der Therapieoptionen und eher zu selten gewählt für die einen, zu unkritisch befürwortet und mit unnötigen Risiken behaftet für die anderen. Bei sorgfältiger Analyse der vorhandenen Datenlage ist die Beurteilung der aktuellen Strategien für die Therapie von Adipositas und Diabetes jedoch recht gut nachvollziehbar und wurde nicht zuletzt vom IQWiG in einer aktuellen Analyse gewürdigt.

Angesichts der Komplexität des Pro­ blems kann letztlich auf keine einzelne der vorhandenen sinnvollen konservativen und interventionellen Optionen verzichtet werden.

Vortrag von Prof. Dr. med. Andreas Hamann, Bad Nauheim Diabetes in Deutschland nimmt weiter zu – die vordringlichsten Aufgaben für die Zukunft Die aktuellen Prävalenzzahlen für den Typ-2-Diabetes mellitus in Deutschland gehen von 7–8 Millionen Patienten aus. Es wird vermutet, dass etwa die gleiche Anzahl Menschen mit einem sogenannten prädiabetischen Stadium (eingeschränkte Glukosetoleranz, erhöhte Nüchternglukose) in Deutschland leben. Bei Ausbleiben einer therapeutischen Intervention beträgt die Konversionsrate von diesem prädiabetischen Stadium zum Typ-2-Diabetes etwa 10 % pro Jahr, sodass von einer Neuerkrankungsrate von 700.000 bis 800.000 pro Jahr auszugehen ist.

Vor dem Hintergrund dieser alarmierenden Zahlen ist es eine wesentliche Aufgabe, die Patienten in diesem prädiabetischen Stadium zu identifizieren, um durch geeignete Maßnahmen die Perfusion 06/2011

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Konversion zum Typ-2-Diabetes zu verhindern. In diesem Zusammenhang sollten Risikogruppen (Menschen mit familiärer Belastung für Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen, Adipositas sowie Frauen mit Zustand nach Schwangerschaftsdiabetes) einem Screening auf Störungen im Kohlenhydratstoffwechsel zugeführt werden. Dabei ist die Ergänzung des bisher verfügbaren Screenings durch die HbA1c-Bestimmung hilfreich, weil diese in der alltäglichen Praxis einfacher ist als die Durchführung eines Glukosebelastungstests. Nach Diagnose eines prädiabetischen Stadiums sollten diese Patienten durch eine Lebensstilmodifikation (gesunde, fettmodifizierte Kost sowie Steigerung der körperlichen Aktivität) behandelt werden, um das Auftreten eines Typ-2-Diabetes zu verhindern. Mehrere große Studien haben gezeigt, dass es damit gelingt, die Konversationsrate zum Typ-2-Diabetes um etwa 60 % zu senken.

Vor dem Hintergrund der weltweiten Epidemie des Typ-2-Diabetes mellitus wurde im September 2011 ein UN-Gipfel zu den nicht übertragbaren Krankheiten in New York abgehalten, an dem mehr als 120 Staaten teilnahmen.

Dabei ging es um die vier wichtigsten nicht übertragbaren Erkrankungen: Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs sowie chronische Atemwegs­ erkrankungen. Deren gemeinsame Risikofaktoren sind Rauchen, erhöhter Alkoholkonsum, mangelnde Bewegung sowie ungesunde Ernährung.

Die Ursachen dieser Epidemie liegen weitestgehend außerhalb der Kontrolle des Gesundheitssystems. Damit auch zukünftig die Gesundheitsversorgung finanziert werden kann, gilt es, diese Risikofaktoren zu reduzieren.

Der UN-Gipfel verabschiedete eine Deklaration, die sicherlich nicht die Lösung des Problems, sondern erst der Beginn eines politischen Prozesses darstellt, der jetzt auch die Politik jenseits der Gesundheitsressource erfasst. Ziel dieser UN-Deklaration ist, dass bis zum Jahr 2025 die nicht übertragbaren Erkrankungen um 25 % reduziert werden sollen. Soweit noch nicht geschehen, sollen die Länder bis 2013 nationale Pläne für die Präventi-

on und Kontrolle der nicht übertragbaren Erkrankungen aufstellen. Eine internationale Allianz, bestehend aus globalen Gesundheitsorganisationen der beteiligten Erkrankungen, unterstützt diesen Prozess.

Vortrag von Prof. Dr. med. Stephan Matthaei, Quakenbrück Innovative Pfade bei Früherkennung und Therapie des Diabetes Typ 1 Typ-1-Diabetes ist die häufigste Stoffwechselerkrankung bei Kindern und Jugendlichen. In Deutschland leben ca.

24.000 Jungen und Mädchen im Alter von 0–19 Jahren mit der Diagnose. Die Neuerkrankungsrate nimmt mit 3–5 % pro Jahr stetig zu, und immer häufiger erkranken Jungen und Mädchen bereits im Kleinkindalter an der Stoffwechselkrankheit. Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung: Körpereigene Abwehrzellen zerstören Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die das lebenswichtige Hormon Insulin produzieren.

Noch haben Forscher nicht vollständig klären können, welche Faktoren diese fatale Abwehrreaktion auslösen. Doch offenbar haben manche Jungen und Mädchen ein besonders hohes Risiko, an Typ-1-Diabetes zu erkranken.

Um diese Kinder ausfindig zu machen, führen Wissenschaftler am Institut für Diabetesforschung am Helmholtz Zentrum München eine Art „Stufendiagnostik“ durch. Diese beinhaltet eine Familienanamnese, die HLA-Genotypisierung, die Typisierung von 10 weiteren Typ-1-Diabetes-Risikogenen und die Inselautoantikörperdiagnostik.

Die Ergebnisse ermöglichen eine Risikostratifizierung, die zwischen keinem Risiko und einer Erkrankungswahrscheinlichkeit von 50 % unterscheiden hilft.

Dabei ist der beste Zeitpunkt für eine genetische Typisierung die Geburt. Das Nabelschnurblut lässt sich komplikationslos entnehmen und gibt bereits zu diesem frühen Zeitpunkt Auskunft über das Vorhandensein von Hochrisikogenen. Im Alter von 2 Jahren bietet sich die Inselautoantikörperdiagnostik an, © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse/Mitteilungen

da bei einem Großteil der Kinder, die Diabetes entwickeln, bereits innerhalb der ersten beiden Lebensjahre Inselautoantikörper als Zeichen einer Autoimmunreaktion gegen die körpereigenen Betazellen auftreten.

Innovative Therapien der Zukunft sind Therapien, die das Immunsystem beeinflussen und dadurch Diabetes verhindern oder den Verlauf der Diabeteserkrankung nach Manifestation günstig (im Sinne einer Progressionshemmung) beeinflussen. Die eingesetzten Therapien sollten möglichst nebenwirkungsarm sein, damit sie auch bei Kindern angewendet werden können. Es gibt bereits vielversprechende Therapiekonzepte, wie beispielsweise antigenbasierende Therapien mit Insulin oder anderen Antigenen. Auch eine Impfung gegen potenziell diabetesrelevante Viren oder die Therapie mit autologem, also körpereigenem Nabelschnurblut könnten zukünftige Therapieoptionen sein.

MITTEILUNGEN Kosteneffiziente Lipidtherapie bei Hochrisikopatienten: Nikotinsäure/ Laropiprant zusätzlich zu Simvastatin Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist trotz des weit verbreiteten Einsatzes von Statinen zur Senkung erhöhter LDL-Cholesterinwerte eine der führenden Todesursachen in Deutschland.

Das kardiovaskuläre Risiko wird nicht nur durch einen erhöhten LDL-Cholesterinspiegel gesteigert, sondern auch durch erhöhte Triglyzeridwerte und zu niedrige HDL-Cholesterinwerte.

Nach den Ergebnissen der Dyslipid­ emia International Study (DYSIS) sind niedrige HDL-Cholesterinwerte und hohe Triglyzeridspiegel bei der euro-

Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

In einigen Interventionsstudien des Instituts werden bereits innovative Forschungswege begangen: Die seit 2008 laufende Studie „Pre-POINT“ (Primary Oral Insulin Trial) richtet sich an Kinder mit einem hohen genetischen Risiko für Typ-1-Diabetes und möchte mithilfe von täglich oral verabreichtem Insulinpulver den Ausbruch der Erkrankung verhindern. Die Aufnahme des Insulins über den Darm soll das Immunsystem in seinen regulatorischen Fähigkeiten unterstützen. Voruntersuchungen in den USA haben bereits gezeigt, dass es einen solchen schützenden Effekt auf das Immunsystem gibt. Die Studie „INIT II“ (Intranasal Insulin Trial) versucht indes, durch nasal verabreichtes Insulin den Krankheitsausbruch bei Kindern, aber auch Erwachsenen, die ein sehr hohes Risiko haben, an Typ-1Diabetes zu erkranken, zu verhindern.

Auch hier weisen Vorläuferstudien aus den USA auf eine immunstabilisierende Wirkung hin.

Für Kinder, die neu an Typ-1-Diabetes erkrankt sind, bietet die Interventionsstudie „CORDY“ (Cord Blood Study) eine Möglichkeit, die Blutzuckereinstellung zu verbessern. Dabei erhalten die kleinen Probanden eine einmalige Transfusion von eigenem Nabelschnurblut. Dieses enthält eine Vielzahl an Stammzellen, welche die Eigenschaft besitzen, sich zu vermehren oder sich sogar zu Inselzellen zu entwickeln.

Das Nabelschnurblut ist zudem reich an regulatorischen T-Lymphozyten, die ebenfalls günstig auf das Immunsystem einwirken können. Diese Studien sollen dazu beitragen, die Entstehung von Typ-1-Diabetes und dessen autoimmunen Prozesse besser zu verstehen und mithilfe innovativer Therapieansätze den Krankheitsprozess zu stoppen oder gar zu verhindern.

Vortrag von Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler, München

päischen Bevölkerung weit verbreitet.

Daher ist die alleinige Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterinspiegels durch eine Statintherapie bei vielen Patienten nicht ausreichend.

In einer Modellrechnung zur Zielwert­ erreichung wurde gezeigt, dass bei zusätzlicher Gabe von Nikotinsäure mit verzögerter Freisetzung (ERN) in Kombination mit Laropiprant (Tredaptive®) die Fettstoffwechselzielwerte bei weiteren 30–40 % der Patienten erreicht werden können.

In einer Kosten-Wirksamkeits-Analyse wurde nun der Frage nachgegangen, wie sich die Gabe von ERN/Laropiprant zusätzlich zu Statinen unter Kostenaspekten darstellt. Aus einer deutschen Datenbank (IMS® Health) mit repräsentativen Daten zu Verordnungen und Lipidwerten wurden Patienten mit KHK im Alter zwischen 50 und 80 Jahren mit einem LDL-Cholesterinwert ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) ausgewählt. Für die Analyse wurden alle Kosten aus Sicht des Kostenerstat-

ters berücksichtigt. Hieraus wurden die Kosten pro gewonnenem Lebensjahr errechnet. Kosten bis zu 30.000 € pro gewonnenem Lebensjahr werden für Therapieverfahren weithin als wirtschaftlich akzeptiert.

Das Modell ergab, dass die zusätzliche Gabe von ERN/Laropiprant zu 40 mg Simvastatin pro Tag die projizierte Lebenserwartung um 0,8 Jahre erhöhte und 13.331 € pro gewonnenem Lebensjahr kostete. In einem weiteren Szenario wurde gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von ERN/Laropiprant zu 20 mg Simvastatin pro Tag die projizierte Lebenserwartung um 0,75 Jahre erhöhte.

Eine Erhöhung der Simvastatindosis von 20 auf 40 mg/d hingegen erhöhte die projizierte Lebenserwartung um lediglich 0,22 Jahre. Die Kosten pro gewonnenem Lebensjahr für ERN/ Laropiprant im Vergleich zu einer Dosiserhöhung von Simvastatin 20 auf 40 mg/d beliefen sich auf 17.684 €.

Beide Szenarien sprechen dafür, dass die Zugabe von ERN/Laropiprant in

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Mitteilungen

der Sekundärprävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko wirtschaftlich ist.

E. W. Quelle: Michailov GV et al. Cost-effectiveness of extended-release niacin/laropiprant added to a stable simvastatin dose in second­ ary prevention patients not at cholesterol goal in Germany. Eur J Health Econ, published online, 05 April 2011, DOI 10.1007/s10198011-0309-z

Edarbi® (Azilsartan) erhält Zulassung zur Behandlung der essen­ ziellen Hypertonie Am 7. Dezember 2011 hat die Europäische Kommission die Marktzulassung für Edarbi® (Azilsartan) erteilt. Azil­ sartan ist ein neuer, einmal täglich zu dosierender Angiotensin-Rezeptorblocker (Angiotensin-II-Antagonist) zur Therapie der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen. Takeda wird Azilsartan im Januar 2012 in Deutschland auf den Markt bringen.

Die Marktzulassung folgt auf eine positive Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP). Die Empfehlung basierte auf den Daten eines umfassenden Studienprogramms inklusive 7 Phase-III-Studien, in die nahezu 6.000 Patienten mit essenzieller Hypertonie eingeschlossen waren.

In den Studien kam es unter der höchsten untersuchten Azilsartan-Dosis (80 mg/d) zu einer signifikant größeren Senkung des mittleren 24-Stunden-Blutdrucks und des systolischen Blutdrucks als unter der höchsten getesteten Dosis der Angiotensin-Rezeptorblocker Olmesartan (40 mg/d) und Valsartan (320 mg/d) sowie des ACEHemmers Ramipril (10 mg/d).

Die mit Azilsartan assoziierten Nebenwirkungen waren mild oder moderat mit einer Gesamtinzidenz auf Placeboniveau. Am häufigsten beobachtet wurden Schwindel, ein Anstieg der Kreatinphosphokinase und Diarrhö.

E. W.

Perfusion 06/2011

24. Jahrgang

PERFUSION

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Doppelt geschützt bei Angina pectoris Symptomatischer und prognostischer Nutzen 1, 2, 3 Idealer Kombinationspartner zum Betablocker 2 Procoralan® 5 mg Filmtabletten. Procoralan® 7,5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Ivabradin. Zusammensetzung: Procoralan® 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Procoralan® 7,5 mg: 1 Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E 470 B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol (E 422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit und normalem Sinusrhythmus. Ivabradin ist indiziert: bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder bei denen Betablocker kontraindiziert sind; oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge pro Minute (bpm) ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Herzfrequenz im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute vor der Behandlung, kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt, schwere Hypotonie (<90/50 mmHg), schwere Leberinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III-IV, Herzschrittmacher-Abhängigkeit, instabile Angina pectoris, AV-Block 3. Grades, Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon, Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: gelegentlich: Eosinophilie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Hyperurikämie; Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerz, im Allg. während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Augenerkrankungen: sehr häufig: lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene); häufig: verschwommenes Sehen; Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths: gelegentlich: Vertigo; Herzerkrankungen: häufig: Bradykardie (bei 3,3% der Patienten in den ersten 2-3 Monaten, bei 0,5% der Patienten schwere Bradykardie ≤ 40 Herzschläge pro Minute); AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG); ventrikuläre Extrasystolen; gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen; Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Hypotonie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: gelegentlich: Dyspnoe; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe; Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Angioödem, Ausschlag; selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria; Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Muskelkrämpfe; Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Untersuchungen: gelegentlich: erhöhte Kreatininwerte im Blut. Warnhinweise: Enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel. +49 (0)89 57095 01. Stand: August 2011

1 Swedberg et al., Lancet (2010); 376: 875-885 • 2 Köster R. et al., Clin Res Cardiol (2010); 99(10): 665-672 • 3 Fox K. et al., Eur Heart J 30 (2009): 2337-2345

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