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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 35, Heft 2 Mai 2022

ISSN 0935-0020

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz FOREN Forum diabeticum: Head-to-Head-Vergleich zeigt: Insulin glargin 300 E/ml erreicht vergleichbare Zeit im Zielbereich wie Insulin degludec Forum cardiologicum: • M edikamentöse Therapie der HFrEF: Leitlinien empfehlen den Einsatz von Sacubitril/Valsartan im Rahmen der Vier-Säulen-Kombinationstherapie • s GC-Stimulator Vericiguat überzeugt bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach Dekompensation • V ersorgungsstudie ALTHEA zeigt: Ranolazin hat einen hohen Stellenwert für die Lebensqualität von CCS-Patienten mit Angina pectoris Forum antithromboticum: Antikoagulation bei nvVHF-Patienten mit CKD: Rivaroxaban schützt Nieren besser als VKA Forum Hämophilie: Vorteile der Therapie der Hämophilie A mit dem Antikörper Emicizumab Forum seltene Erkrankungen: Avatrombopag – eine patientenfreundliche Therapieoption bei chronischer Immunthrombozytopenie REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

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Stand: Dezember 2021

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EDITORIAL

Kardiovaskuläre Ereignisse nach COVID-19-Infektionen Die in Deutschland lautstark vertretene, aber dennoch relativ kleine Schar der Querdenker leugnet auffallend häufig die Evidenz bezüglich COVID-19.

Ich hoffe sehr, dass eine jüngst publizierte Studie diesen Menschen zu denken gibt [1].

Die Autoren verwendeten die Daten der Nationalen Gesundheitsdatenbanken des US Department of Veterans Affairs und bildeten so • eine Kohorte von 153.760 Personen mit COVID-19-Infektionen, • eine Vergleichskohorte mit 5.637.647 zeitgleichen Kontrollen, • eine weitere Vergleichskohorte mit 5.859.411 historischen Kontrollen.

Das Ziel der Studie war es, die 1-Jahres-Inzidenz einer Reihe kardiovaskulärer Ereignisse zu erfassen.

Die Ergebnisse zeigen, dass COVID-Erkrankte auch lange nach der Infektion ein signifikant erhöhtes Risiko für ernste, potenziell lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, darunter zerebrovas­ku­ läre Ereignisse, Herzrhythmus­ störungen, ischämische und nicht ischämische Herzerkran­ kungen, Perikarditis, MyokardiPerfusion 2/2022

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

tis, Herzinsuffizienz und thromboembolische Erkrankungen.

Diese Risiken traten auch bei Personen auf, die während der akuten Phase der Infektion nicht ins Krankenhaus mussten, und stiegen in Abhängigkeit von der Versorgungssituation während der akuten Phase der Infektion an – nicht hospitalisiert, hospitalisiert und auf der Intensivstation aufgenommen.

Um die Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs zwischen der COVID-19-Infektion und den kardiovaskulären Ereignissen weiter zu prüfen, führten die Autoren mehrere Sensitivitätsanalysen durch. Diese ergaben ohne Ausnahme Daten, die mit denen der primären Analyse übereinstimmen. Das bedeutet, dass die Ursache für die genannten Herz-KreislaufErkrankungen mit großer Wahrscheinlichkeit auf die COVID19-Exposition zurückzuführen ist.

Die Analysen belegen, so schlussfolgern die Autoren, dass das Risiko und die 1-Jahres-Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei Überlebenden einer akuten COVID-19-Infektion deutlich erhöht sind.

Wie oft haben wir Querdenker gegen COVID-Impfungen argu-

mentieren gehört? Wie oft haben wir uns anhören müssen, dass COVID-19 längst nicht so gefährlich sei, wie das von offizieller Seite behauptet wird?

Und wie oft wird dann behauptet, dass das Impfen das Risiko einer Myokarditis und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen erhöht? Dass dieses Risiko tatsächlich verschwindend gering ist, wird dabei meist verschwiegen.

In dieser Studie wird das relative Risiko für verschiedene kardiovaskuläre Folgen einer COVID-19-Infektion quantifiziert. Es zeigt sich sehr eindrücklich, dass diese Infektion ein ganz erhebliches Langzeitrisiko darstellt.

Ich hoffe daher, dass die Ergebnisse dieser wichtigen Untersuchung Querdenker und andere COVID-Leugner dazu bringen werden, ihre ablehnende Haltung gegenüber dem Impfen zu überdenken.

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University of Exeter Quelle 1 X ie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Longterm cardiovascular outcomes of COVID-19. Nature Medicine 2022; 28:583-590 © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 2 Mai 2022

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Forum diabeticum Forum cardiologicum Forum antithromboticum Forum Hämophilie Forum seltene Erkrankungen Mitteilungen Kongressberichte

Forum diabeticum Forum cardiologicum Forum antithromboticum Forum hemophilia Forum rare diseases Informations Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 33 Kardiovaskuläre Ereignisse nach COVID-19-Infektionen E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 36 Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 33 Cardiovascular events after COVID-19 infections E. Ernst

REVIEW 36 Baroreflex activation – a new approach to the treatment of heart failure B. Söllner

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1. LEQVIO® aktuelle Fachinformation. 2. Raal FJ et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520 – 1530. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913805. 3. Ray KK et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507 – 1519. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912387. §

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Brigitte Söllner: Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz

ÜBERSICHTSARBEIT

Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz PERFUSION 2022; 35: 36 – 39

Epidemiologischen Untersuchungen zufolge haben etwa 1 – 2 % der Gesamtbevölkerung und über 10 % der über 70-jährigen Menschen eine symptomatische Herzinsuffizienz (HF). Bei etwa 50 % liegt eine HF mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion (HFrEF) vor [1]. Trotz der Therapiefortschritte in den letzten Jahren ist die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz mit einer jährlichen Gesamtmortalität von etwa 7 % nach wie vor ungünstig. Knapp 30 % der ambulanten, stabil eingestellten HF-Patienten müssen innerhalb eines Jahres stationär behandelt werden und etwa 20 % der hospitalisierten Patienten versterben im Laufe eines Jahres nach Krankenhausaufnahme [1].

In der medikamentösen HF-Therapie kommen primär ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI), Betablocker und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) sowie SGLT2-Inhibitoren zum Einsatz [2, 3]. Bleiben die Patienten trotz optimaler medikamentöser Therapie symptomatisch, kann – bei einer reduzierten Ejektionsfraktion ≤35 %, Sinusrhythmus, einem QRS-Komplex ≥130 ms und einem Linksschenkelblock – eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) Perfusion 2/2022

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Brigitte Söllner, Erlangen

erfolgen [4]. Allerdings erfüllen viele Patienten die Kriterien für eine CRT nicht (vgl. Tab. 1), sodass als Ultima Ratio nur der Einsatz eines Herzunterstützungssystems (ventricular assist device, VAD) oder eine Herztransplantation bleiben [1, 4].

Ein neuer Ansatz, der den „unmet need“ der apparativen HF-Therapie adressiert, ist die Baroreflexaktivierungstherapie (BAT) mithilfe eines in der Nähe des Schlüsselbeins implantierten Pulsgenerators und einer an der Karotis im Bereich der Barorezeptoren platzierten Sonde (Abb. 1). Dieses vom US-amerikanischen Unternehmen CVRx entwickelte Barostim™-System hat nach der Zulassung für die Behandlung

der therapierefraktären Hypertonie aufgrund überzeugender Studienergebnisse auch die CE-Kennzeichnung in der EU zur Therapie der Herzinsuffizienz erhalten.

Prinzip der Baroreflex­ aktivierungstherapie Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist das Gleichgewicht zwischen der Aktivität des sympathischen und des parasympathischen Nervensystems gestört. Die chronisch erhöhte Sympathikusaktivität begünstigt die Entwicklung einer systolischen Herzinsuffizienz [5] und hat negative Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf: Der dauerhaft erhöhte

Unkompliziertes Verfahren Die Elektrode, wird an der Halsschlagader implantiert und mit dem Pulsgenerator verbunden

Der Pulsgenerator, ähnlich einem Herzschrittmacher, wird unter die Haut in der Nähe des Schlüsselbeins implantiert

Abbildung 1: Das Barostim™-System besteht aus einer Stimulationselektrode und einem Pulsgenerator (© CVRx). © Verlag PERFUSION GmbH

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Brigitte Söllner: Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz

Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit HF der NYHA-Klasse III, LVEF ≤35 % Zielsetzung

QRS <130 oder QRS = 130–149 ohne LSB

Verbesserung der HFSymptome

Barostim™ 72 %

QRS = 130–149 mit LSB und QRS ≥150 ohne LSB Leitliniengerechte medikamentöse Therapie CRT Klasse IIa 14 %

QRS ≥150 mit LSB

CRT Klasse I 14 %

Tabelle 1: Barostim™ ist eine Option für Herzinsuffizienz-Patienten mit schmalem QRS-Komplex. Auch Patienten mit einem bestehenden CRT-System, das ihre HF-Symptome nicht angemessen behandelt, kommen für eine Therapie mit Barostim™ infrage [4, 8]. LSB: Linksschenkelblock.

Sympathikotonus führt zur Apoptose von Kardiomyozyten, myokardialer Fibrose und zu weiteren Einschränkungen der linksventrikulären Kontraktilität [6].

Eine Möglichkeit, den Sympathikotonus zu reduzieren und die Parasympathikusaktivität zu erhöhen, ist die BAT. Dabei werden über eine Sonde am Karotissinus die Barorezeptoren kontinuierlich über elektrische Impulse stimuliert. Diese mechanisch erregbaren Nervenendigungen in der Gefäßwand werden bei einer intraluminalen Druckzunahme durch die erhöhte Wandspannung aktiviert und nehmen so den arteriellen Blutdruck wahr [7].

Eine verstärkte Erregung der arteriellen Barorezeptoren führt über Reflexbögen im Hirnstamm zu einer Aktivierung vagaler Efferenzen, die am Herzen negativ chrono- und dromotrop wirken. Zugleich wird die Sympathikusaktivität gedämpft und damit zusätzlich die Herzfrequenz und die myokardiale Inotropie sowie der periphere Gefäßwiderstand gesenkt. Zudem wird in den Nieren die Reninfreisetzung inhibiert und die Vasopressinsekretion zentral gehemmt [7].

Wegen des blutdrucksenkenden Effekts, den man in Studien beobachtet hatte, wurde die BAT zunächst zur Behandlung der therapierefraktären arteriellen Hypertonie eingePerfusion 2/2022

35. Jahrgang

setzt. Weitere Studiendaten belegten später auch eine Wirksamkeit bei der Herzinsuffizienz (s. u.).

Barostim™ – eine Option für HFrEF-Patienten, die keine CRT-Kandidaten sind Barostim™ ist für Patienten mit Herzinsuffizienz zugelassen, die folgende Kriterien erfüllen (Tab. 1): • Sie erhalten eine optimale medikamentöse HerzinsuffizienzTherapie.

• Trotz optimaler medikamentöser Behandlung wird die Lebensqualität durch Symptome wie Dyspnoe, chronische Müdigkeit und/oder periphere Ödeme erheblich beeinträchtigt.

• Die LVEF beträgt 35 % oder weniger.

• Es liegt eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III vor (starke Einschränkung der Belastbarkeit mit Beschwerdefreiheit in Ruhe und Auftreten von Symptomen bereits bei leichter Belastung). Überzeugende Studienergebnisse In der Phase-I-Studie „BAT in HF“ wurden die Sicherheit und der grundlegende Wirkmechanismus

evaluiert (Beginn der Patientenrekrutierung 12/2011; n = 11) [9]. Es zeigte sich, dass Barostim™ sicher ist und dass die Wirksamkeit über die Aktivierung von parasympathischen Nervenfasern und die Hemmung von sympathischen Fasern gegeben ist.

In die Phase-II-Studie „HOPE4HF“ wurden ab 05/2012 insgesamt 146 Patienten eingeschlossen und die Sicherheit und Wirksamkeit an einem größeren Patientenkollektiv geprüft [10]. Sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz konnten bestätigt werden, was zur CE-Zulassung in Europa und in den USA zur Vergabe des Status „Breakthrough Device Designation“ durch die FDA führte. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) verbesserte sich durch Barostim™ im Durchschnitt signifikant um 4,4 %. Die Anzahl der Tage, an denen eine Hospitalisierung der Patienten wegen Herzinsuffizienz notwendig war, sank um ca. 9 [10].

Im Jahr 2016 begann die Rekrutierung der insgesamt 467 Patienten für die zulassungsrelevante PhaseIII-Studie „BeAT-HF“ [11]. Alle Patienten mussten zunächst unter einer optimalen medikamentösen HF-Therapie stabil sein. Dann erfolgte die Randomisierung in 2 Arme: Gruppe 1 erhielt eine © Verlag PERFUSION GmbH

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Brigitte Söllner: Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz

BAT mit Barostim™ plus die Weiterführung der medikamentösen Therapie, in Gruppe 2 wurde nur die medikamentöse Therapie fortgesetzt. Die Patienten waren im Durchschnitt zwischen 62 und 63 Jahre alt und befanden sich zu 93 % (Gruppe 1) bzw. 95 % (Gruppe 2) in NYHA-Klasse III. Als medikamentöse Therapie wurden verabreicht: ACE-Hemmer, ARB und/oder ARNI (89 bzw.

84 %), Betablocker (95 %), MRA (49 bzw. 42 %), Diuretika (85 bzw.

87 %) oder Ivabradin (2,3 bzw.

4,5 %). Über einen ICD verfügten 78 bzw. 79 % der Patienten.

In allen ausgewerteten relevanten Parametern zeigte sich durch die BAT eine signifikante Verbesserung [11]: • Die Lebensqualität nahm im Vergleich zu Patienten mit alleiniger medikamentöser Therapie nach der Barostim™Implantation signifikant zu (gemessen anhand des MinnesotaLiving-with-Heart-Failure-Fragebogens, MLWHF), wobei höhere Werte eine größere Beeinträchtigung durch die HI widerspiegeln (Abb. 2a).

• Die körperliche Belastbarkeit (gemessen mittels 6-MinutenGehtest) nahm signifikant um 60 Meter zu (+49 versus –8 Meter; p < 0,001) (Abb. 2b).

• Die NYHA-Klasse verbesserte sich in der BAT-Gruppe bei 63 % der Patienten (gegenüber 31 % in der Kontrollgruppe; p < 0,001). Dabei verbesserten sich 13 % der Patienten sogar um 2 NYHA-Klassen. Das entspricht einer Gesamtverbesserung von +34 % durch Barostim™ (Abb. 2c). Im Vergleich dazu wurden in Studien, die die Perfusion 2/2022

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a)

d)

Barostim Kontroll- Differenz gruppe

Barostim Kontroll- Differenz gruppe

b)

Barostim Kontroll- Differenz gruppe

c)

Barostim Kontrollgruppe

e)

Abbildung 2: Ergebnisse der BeAT-HF-Studie [11].

Effektivität einer CRT evaluierten, lediglich Verbesserungen von 20 – 30 % registriert (CONTAK CD und MIRACLE; die Studiendaten sind aufgrund der unterschiedlichen Studienpopulationen nicht direkt vergleichbar).

• Auch der Blutwert NT-proBNP, der als kardialer „Stressmarker“ gilt, wurde durch die BAT positiv beeinflusst: Er sank in der BAT-Gruppe um 25 % (= Verbesserung der Herzfunktion) und stieg in der Kontrollgruppe um 3 % an (Abb. 2d).

• Die Häufigkeit kardiovaskulärer Events zeigte zwischen der BAT- und der Kontrollgruppe eine relative Risikoreduktion um 51 %. 97 % der Patienten waren komplett MANCE-frei (major

adverse neurological and cardiovascular event) (Abb. 2e).

Einfache Implantation Der Eingriff zur Implantation des Barostim™-Systems dauert etwa 1 Stunde und wird unter Vollnarkose durchgeführt. Nach Markierung der Bifurkation (normalerweise rechtsseitig) mithilfe eines Ultraschallgeräts wird über eine kleine Hautinzision eine 2-mm-Elektrode an der Karotis im Bereich der Bifurkation fixiert. Für den implantierbaren Pulsgenerator (IPG) wird unterhalb der Klavikula eine Tasche gebildet und die Elektrode subkutan zur Tasche geführt. Dort wird sie mit dem IPG verbunden.

Nach Platzierung des IPG werden © Verlag PERFUSION GmbH

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Brigitte Söllner: Baroreflexaktivierung – ein neuer Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz

BAROSTIM – einstündiges Verfahren kleine Halsinzision

Elektrode wird an A. carotis fixiert

Konnektion der Elektrode und Platzierung des Devices in der Tasche

Verschluss der Halsinzision

Elektrode wird subkutan (getunnelt) zur subklavikulären Tasche geführt

Verschluss der Tascheninzision

Abbildung 3: Das Barostim™-System ist einfach zu implantieren (© CVRx).

die Inzisionen verschlossen (Abb. 3).

Es wird empfohlen, dass sich die Patienten danach einige Tage auszuruhen, damit die Wunden heilen können. Aktivitäten, die extreme Bewegungen des Halses erfordern (z.B. Golf oder Schwimmen) sollten für einen Zeitraum von 3 Wochen nach der Operation unterbleiben. Alle anderen Aktivitäten sind problemlos möglich.

In den ersten Monaten nach der Operation werden die Parameter von Barostim™ regelmäßig mithilfe eines drahtlosen Programmiergeräts schrittweise angepasst. Nach 3 Monaten sollten die Patienten

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Verbesserungen der Lebensqualität und der Bewegungsfähigkeit feststellen.

Literatur 1 Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016; 37:2129-2200 2 Berliner D et al. Dtsch Arztebl Int 2020;117:376-386 3 Seferovic PM et al. Eur J Heart Fail 2019;21:1169-1186 4 McDonagh TA et al. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726 5 Florea VG et al. Circ Res 2014;114: 1815-1826 6 van Bilsen M et al. Eur J Heart Fail 2017;19:1361-1378

7 Chapleau MW. Baroreceptor reflexes.

In: Low PA (ed.) Primer on the autonomic nervous system, 3. ed. London: Elesevier; 2012 8 CVRx Data on File 9 Gronda E et al. Eur J Heart Fail 2014; 16:977-983 10 Abraham WT et al. JACC Heart Fail 2015;3:487-496 11 Zile MR et al. J Am Coll Cardiol 2020;76:1-13

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de

© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

InRange ist die erste randomisierte kontrollierte Studie, die Insulin glargin 300 E/ml (Toujeo®) und Insulin degludec 100 E/ml bei Menschen mit Typ-1-Diabetes verglich und dabei die Zeit im Zielbereich (Time in Range, TIR) mithilfe kontinuierlicher Glukosemessung (CGM) als primären Endpunkt untersuchte [1]. Die Time in Range, die als Parameter zur Beurteilung der Blutzuckerkontrolle herangezogen wird, beschreibt den Anteil an Zeit, die ein Mensch mit Diabetes im Zielbereich zwischen 70 und 180 mg/dl (3,9 – 10 mmol/l) verbringt.

TIR und Glukosevariabilität sind von den internationalen Guidelines der ATTD, der ADA und der EASD als Schlüsselparameter anerkannt, die ein effektives Diabetesmanagement unterstützen. Vorhergehende Studien hatten gezeigt, dass eine Steigerung der TIR und eine Reduktion der Glukosevariabilität bei Menschen mit Diabetes das Risiko für Langzeitkomplikationen, darunter Herz- und Nierenerkrankungen sowie Retinopathien, vermindern können [2, 3, 4].

Studiendesign Eingeschlossen in die InRange-Studie wurden 343 Erwachsene, deren Typ-1-Diabetes beim Screening unter der Basal-Bolus-Therapie unzureichend kontrolliert war (HbA1c ≥7 % bis ≤10 %). Die bisher genutzte kurzwirksame Insulintherapie wurde beibehalten, das bisherige Basalinsulin wurde umgestellt und die Patienten wurden randomisiert Perfusion 2/2022

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Head-to-Head-Vergleich zeigt:

Insulin glargin 300 E/ml erreicht vergleichbare Zeit im Zielbereich wie Insulin degludec über 12 Wochen mit Insulin glargin 300 E/ml oder Insulin degludec 100 E/ml behandelt. Von Woche 9 bis Woche 12 kam ein kontinuierliches Glukosemonitoring zum Einsatz, um ihre TIR sowie andere damit zusammenhängende Parameter zu messen.

Ergebnisse zur Wirksamkeit Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt – eine vergleichbare TIR in Woche 12 in beiden Behandlungsgruppen in Woche 12: 52,74 % unter Insulin glargin 300 E/ml vs. 55,09 % unter Insulin degludec 100 E/ml (mediane Differenz bestimmt nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate [least squares, LS]: 3,16 %; 95%-KI: 0,88 – 5,44; p für Nichtunterlegenheit = 0,0067) [1].

Die Studie erreichte auch den wichtigsten sekundären Endpunkt, eine vergleichbare glykämische Variabilität bei den Teilnehmern, bestimmt als Variationskoeffizient in Woche 12: 39,91 unter Insulin glargin 300 E/ml und 41,22 unter Insulin degludec 100 E/ml; LS mediane Differenz: –5,44; 95%-KI: –6,50 bis –4,38; p für Nichtunterlegenheit <0,0001) [1].

Ergebnisse zur Sicherheit Die Hypoglykämie-Inzidenzen unterschieden sich nicht signifikant zwischen Insulin glargin 300 E/ ml und Insulin degludec 100 E/ml: Für den Grenzwert <70 bis ≥54 mg/ dl (<3,9 bis ≥3,0 mmol/l) wurden unter Insulin glargin 300 E/ml 74,4 Ereignisse pro Patientenjahr (PPY) und 82,8 PPY unter Insulin degludec 100 E/ml registriert (Rate Ratio: 0,90; 95%-KI: 0,77 – 1,05).

Die Rate an Hypoglykämien von <54 mg/dl (<3,0 mmol/l) betrug 30,3 PPY unter Insulin glargin 300 E/ml und 27,5 PPY unter Insulin degludec 100 E/ml (Rate Ratio: 1,10; 95%-KI: 0,89 – 1,37).

Außerdem entsprachen die Ergebnisse den bekannten Sicherheitsprofilen von Insulin glargin 300 E/ml und Insulin degludec 100 E/ml und es wurden keine unerwarteten Sicherheitsbefunde festgestellt [1].

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Battelino T et al. Diabetes Ther 2020; 11:1017-1027 2 Beck RW et al. Diabetes Care 2019; 42:400-405 3 Mayeda L et al. BMJ Open Diab Res Care 2020;8:e000991 4 Lu J et al. Diabetes Care 2021;44:549-555 © Verlag PERFUSION GmbH

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vs. Baseline (nach 12 Monaten). # Enalapril 10 mg 2x täglich als Vergleichsmedikation vs. ENTRESTO® 200 mg 2x täglich in der PARADIGM-HF-Studie (zusätzlich zur Standardmedikation).

CV: kardiovaskulär, EF: Ejektionsfraktion; HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; NYHA: New York Heart Association.

1. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. (2022) ESC Pocket Guidelines. Herzinsuffizienz, Version 2021. Börm Bruckmeier Verlag GmbH, Grünwald; Kurzfassung der „2021 ESC Pocket Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure“ (European Heart Journal; 2021 – doi: 10.1093/eurheartj/ehab368). 2. Januzzi JL et al. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 322(11): 1085 – 1095 (2019). 3. McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 371(11): 993 – 1004 (2014). 4. Dereli S et al. Impact of sacubitril/valsartan treatment on depression and anxiety in heart failure with reduced ejection fraction. Acta Cardiol. 75(8): 774 – 782 (2020). 5. Polito MV et al. Clinical and echocardiographic benefit of Sacubitril/Valsartan in a real-world population with HF with reduced ejection fraction. Sci Rep. 10(1): 6665 (2020). 6. Chandra A et al. Effects of Sacubitril-Valsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure – A secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol. 3(6): 498 – 505 (2018).

Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten, Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten, Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist.

Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u.

-97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Selten: Halluzinationen (einschl. akust. Und opt. Halluzinationen); Schlafstörungen. Sehr selten: Paranoia. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: Mai 2021 (MS 06/21.11). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de

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FORUM CARDIOLOGICUM

Die im August 2021 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Herzinsuffizienz empfehlen für die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) statt des bisherigen sequenziellen Vorgehens eine Erstlinientherapie nach einem Vier-Säulen-Modell mit Substanzen aus 4 Wirkstoffklassen [1].

Die 4 Säulen der HFrEF-Therapie (NYHA-Klasse II–IV) sind ein Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE-)Hemmer oder der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), ein Betablocker, ein Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist (MRA, Aldosteronantagonist) und ein Hemmstoff des Natrium-Glukose-Transporters 2 (SGLT2-Hemmer) (Klasse-I-Empfehlungsgrad für alle Wirkstoffe) [1]*.

Empfehlungen zur HFrEFTherapie in der DGK-PocketLeitlinie Mit der Veröffentlichung der Pocket-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) stehen die europäischen Empfehlungen nun auch in deutscher Sprache zur Verfügung [2].

Die DGK-Pocket-Leitlinie unterstreicht in ihrem Abschnitt zur medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, dass die Modulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des * Bei Bedarf kann die Therapie auch durch ein Diuretikum ergänzt werden.

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35. Jahrgang

Medikamentöse Therapie der HFrEF:

Leitlinien empfehlen den Einsatz von Sacubitril/Valsartan im Rahmen der Vier-SäulenKombinationstherapie

Sympathikus mit ACE-Hemmern oder einem ARNI, Betablockern und MRA nachweislich die Überlebensrate von Patienten mit HFrEF verbessert,for das Risiko von Herzinsuffizienz-bedingten Krankenhausaufenthalten verringert und die Symptome reduziert. Die genannten Wirkstoffe sollen als Basis der medikamentösen HFrEF-Therapie dienen.

Nach wie vor wird die Verwendung eines ARNI als Ersatz für ACEHemmer bei Patienten empfohlen, die unter ACE-Hemmer-, Betablocker- und MRA-Therapien symptomatisch bleiben. Ein ARNI kann aber laut DGK-Pocket-Leitlinie auch als Erstlinientherapie anstelle eines ACE-Hemmers in Betracht gezogen werden [2].

In einem gekennzeichneten Kommentar der Autoren – der deren Einschätzung darstellt und von der DGK getragen wird – ergänzt die DGK-Pocket-Leitlinie die ESCLeitlinie und sieht einen breiteren Einsatz des ARNI als Erstlinientherapie, da in Deutschland finanzielle Restriktionen dessen Einsatz nicht limitieren [2]. Dazu verweisen sie auf die amerikanischen Leitlinien.

Das American College of Cardiology (ACC) sprach sich in seinen 2021 aktualisierten Empfehlungen zur medikamentösen Herzinsuffizienz-Therapie dafür aus, den ARNI bei Patienten mit neu aufgetretener symptomatischer HFrEF als erste Therapie im Behandlungsalgorithmus einzusetzen** [3].

Außerdem wird in der Pocket-Leitlinie aufgeführt, dass die SGLT2Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin in Kombination mit einer ACE-Hemmer- bzw. ARNI-/ Betablocker-/MRA-Therapie das Risiko für einen kardiovaskulären Tod und eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit HFrEF verringern. Daher wird in der DGK-Pocket-Leitlinie der Einsatz der SGLT-2-Inhibitoren – sofern diese nicht kontraindiziert oder nicht verträglich sind –für alle HFrEF-Patienten empfohlen, die bereits mit einem ACE-Hemmer bzw. ARNI, einem Betablocker und einem MRA behandelt werden [2]. ** I n Kombination mit einem evidenzbasierten Betablocker; nur wenn eine Verabreichung nicht möglich ist, sollten ACE-Hemmer oder AngiotensinRezeptor-Blocker erwogen werden [3]. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Sacubitril/Valsartan Sacubitril/Valsartan (Entresto®) ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer HFrEF. Es ist ein Medikament, das den Wirkmechanismus eines Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors (ARNI) nutzt. Dabei wird die natürliche Wirkung des natriuretischen Peptid-Systems (NPS) unterstützt und die schädlichen Effekte des dauerhaft aktiven ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) auf das Herz werden verringert [6, 7].

Die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie [8] mit 8.442 Patienten zeigten im Vergleich zu Enalapril, dass Sacubitril/Valsartan • das Risiko für kardiovaskulären Tod um 20 % (p < 0,00004) senkte, • das Risiko für Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Einweisungen um 21 % (p < 0,00004) reduzierte und • das Gesamtsterblichkeitsrisiko um 16 % (p < 0,0005) verringerte.

Insgesamt kam es zu einer Risikoreduzierung um 20 % im Hinblick auf den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Herzinsuffizienz-bedingter stationärer Einweisung (p < 0,0000002).

Im Vergleich zu Enalapril brachen weniger Patienten die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. In der Sacubitril/Valsartan-Gruppe wurden häufiger Hypotonien und nicht schwerwiegende Angioödeme, aber seltener Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämien und Husten im Vergleich zur Enalapril-Gruppe beobachtet [8].

Vier-Säulen-Modell nun auch in der FORTA-Liste Als Ergänzung zu Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften bietet die FORTA (Fit fOR The Aged)-Liste deutschen Ärzten Orientierung beim Einsatz von Medikamenten bei älteren Patienten. Die aktualisierte FORTA-Liste 2021 spiegelt das neue Vier-Säulen-Modell der ESC-Leitlinien durch die erstmalige Aufnahme der SGLT2Hemmer wider und bestätigt die Einordnung von Sacubitril/Valsar-

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tan gemäß den aktualisierten Leitlinienempfehlungen. Der ARNI erhält weiterhin den Empfehlungsgrad A [4]. Arzneimittel mit dieser Empfehlung wurden bereits an älteren Patienten in größeren Studien geprüft. Ihre Nutzenbewertung ist eindeutig positiv, weshalb sie als besonders vorteilhaft eingestuft werden [4, 5]. Auch ACE-Hemmer und Betablocker als Teil der VierSäulen-Kombinationstherapie werden in Kategorie A eingestuft [4].

Die SGLT2-Hemmer erhalten eine Empfehlung der Kategorie B und

der MRA Spironolacton befindet sich in Kategorie C [4].

Die Medikamentenklassifikation erfolgt in den 4 Kategorien A (besonders vorteilhaft), B (vorteilhaft), C (fragwürdig) und D (vermeiden) [5].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 McDonagh TA et al. Eur Heart J 2021; 42:3599-3726 2 DGK. Pocket-Leitlinie: Herzinsuffizienz (Version 2021). Im Internet: https:// leitlinien.dgk.org/2022/pocket-leitlinieakute-und-chronische-herzinsuffizienzversion-2021/ 3 Maddox TM et al. J Am Coll Cardiol 2021;77:772-810 4 FORTA. Im Internet: https://www. umm.uni-heidelberg.de/index. php?eID=tx_nawsecuredl&u=0&g=0&t =1647433613&hash=e93017faa5536af 9cd8568036df8d1299ae9c368&file=fil eadmin/medma/Lehrstuehle/Wehling/ FORTA-Liste_2021_mit_Kommentaren_und_Statistiken.pdf 5 FORTA-Kategorien. Im Internet: https:// www.umm.uni-heidelberg.de/klinischepharmakologie/forschung/forta-projektdeutsch/ 6 Fachinformation Entresto®; aktueller Stand 7 Langenickel T et al. Drug Discov Today 2012;4:e131-e139 8 McMurray J et al. N Engl J Med 2014; 371:993-1004

© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Etwa 15 – 20 % der Menschen mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) leiden auch an einer fortgeschrittenen chronischen Nierenerkrankung (CKD). Die Behandlung dieser Hochrisikopatienten stellt eine große Herausforderung dar, denn zusätzlich zu der für die Schlaganfallprophylaxe erforderlichen Antikoagulation muss auch einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion vorgebeugt werden.

Deshalb kommen für die Therapie nur solche oralen Antikoagulanzien infrage, die nicht mit einem erhöhten Risiko für ein Nierenversagen assoziiert sind. Diese Bedingung erfüllt das nicht Vitamin-K-abhängige Antikoagulans (NOAK) Rivaroxaban deutlich besser als VitaminK-Antagonisten (VKA), wie die Ergebnisse der XARENO-Studie belegen, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban (Xarelto®) und VKA bei nvVHF-Patienten mit fortgeschrittener CKD verglichen wurden.

Antikoagulation bei nvVHF-Patienten mit CKD:

Rivaroxaban schützt Nieren besser als VKA Analyse aufgenommen. Die Studienpopulation umfasste 766 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 695 in der VKA-Gruppe und 89 in der Gruppe ohne Antikoagulation.

85 weitere Patienten wurden wegen Nicht-Eignung oder fehlenden Informationen ausgeschlossen.

Die Studienteilnehmer wurden entweder mit Rivaroxaban oder VKA behandelt. Die vorab festgelegte Nachbeobachtungszeit betrug mindestens 12 Monate, mit einer geplanten weiteren Phase von 1 – 2 weiteren Jahren. Zu den primären Endpunkten, die durch verblindete Beurteilung bestimmt wurden, gehörten das Fortschreiten der CKD und der klinische Gesamtnutzen.

XARENO-Studie

Geringeres Risiko für ein Nieren­versagen unter Rivaroxaban

In die prospektive Beobachtungsstudie XARENO wurden 1.550 Patienten eingeschlossen, die mit Rivaroxaban oder VKA behandelt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 – 49 ml/min/1,73 m2 hatten. Darunter waren auch Patienten im Stadium 4 der CKD (eGFR 15 – 29 ml/ min/1,73 m2 ), die aus den klinischen Studien ausgeschlossen waren. Zusätzlich wurden Patienten, die nach Ermessen der behandelnden Ärzte kein Antikoagulans bekamen, in die

Wie die auf der 71. Fachtagung des American Congress of Cardiology (ACC.22) präsentierten Ergebnisse zeigen, war Rivaroxaban im Vergleich zu VKA nach einer Beobachtungszeit von mindestens einem Jahr mit einem größeren klinischen Gesamtnutzen, d.h. weniger Schlaganfällen und anderen thromboembolischen Ereignissen, weniger schweren Blutungen und einer niedrigeren Sterblichkeit sowie einem verringerten Risiko für Nierenversagen assoziiert.

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Bei ähnlicher Ausgangs-eGFR war die eGFR in der Rivaroxaban-Gruppe am Ende der Beobachtungszeit numerisch höher (Unterschied 1,0 ml/min/1,73 m2, 95%-KI: –0,48 bis – 2,51; p = 0,18). Die Häufigkeit von Ereignissen, die den klinischen Nettonutzen beeinflussten, betrug 12,9 % bei den mit Rivaroxaban und 18,3 % bei den mit VKA behandelten Patienten (Incidence risk ratio [IRR]: 0,68; 95%-KI: 0,47 – 0,96; p = 0,03). Das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf das CKD-Stadium 5 lag nach einem Jahr Beobachtungzeit bei einer IRR von 0,40 (95%-KI: 0,22 – 0,71) und das Risiko für eine dauerhafte Nierenersatztherapie bei einer IRR von 0,08 (95%-KI: 0,01 – 0,63), jeweils zugunsten von Rivaroxaban.

Diese Ergebnisse ergänzen die bereits in der Phase-III-Studie ROCKET-AF gewonnenen Erkenntnisse und unterstützt die Anwendung von Rivaroxaban in dieser Patientengruppe, zu der auch Patienten mit CKD-Stadium 4 gehören. Wie die Daten früherer Studien weisen auch die Ergebnisse von XARENO darauf hin, dass unter Rivaroxaban im Vergleich zu VKA das Risiko für ein Nierenversagen geringer sein könnte.

Brigitte Söllner, Erlangen

© Verlag PERFUSION GmbH

CARDIOVASCULAR

FOURIER-Outcome-Studie zeigte:

REPATHA®. LDL-C GESENKT. CV-RISIKO REDUZIERT.*1,2 Ihr Patient zählt auf Sie.

Kurzinformation: Repatha® 140 mg Injektionslösung im Fertigpen. Repatha® 420 mg Injektionslösung in einer Patrone. Wirkstoff: Evolocumab. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jeder Fertigpen enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung. Jede Patrone enthält 420 mg Evolocumab in 3,5 ml Lösung (120 mg/ml). Repatha® ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Sonstige Bestandteile: Prolin, Essigsäure 99 %, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie: Repatha® wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und älter mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie: Repatha® wird bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und älter mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angewendet. Bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung: Repatha® wird bei Erwachsenen mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren angewendet: in Kombination mit einer maximal tolerierbaren Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist. Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirksamkeit auf LDL-C, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Fachinformation. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Influenza, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Reaktionen an der Injektionsstelle. Gelegentlich: Urtikaria, grippeähnliche Erkrankung. Selten: Angioödem. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation.

Verschreibungspflichtig. Stand der Information: November 2021. AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande (örtlicher Vertreter Deutschland: AMGEN GmbH, 80992 München).

DE-REP-0921-00007

CV = cardiovascular (kardiovaskulär) LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin * Reduktion des kardiovaskulären Risikos nach Myokardinfarkt, Schlaganfall und pAVK durch Verringerung der LDL-C-Werte.

1. Fachinformation Repatha® 2. Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.

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FORUM HÄMOPHILIE

Ursache der Hämophilie A ist ein fehlender oder funktionell defizienter Gerinnungsfaktor VIII (FVIII), dem eine wichtige Aufgabe in der Hämostase zukommt. Aufgrund dieses Mangels läuft die Gerinnungskaskade im Blut nicht ab und Blutungen können nicht adäquat gestillt werden. Der Schweregrad der Erkrankung ist abhängig davon, wie viel FVIII-Restaktivität vorhanden ist; unterschieden werden 3 Formen: • leichte Hämophilie A (FVIIIRestaktivität: 5 – <40 %) • mittelschwere Hämophilie A (FVIII-Restaktivität: 1 – 5 %) • schwere Hämophilie A (FVIIIRestaktivität <1 %)

Vorteile der Therapie der Hämophilie A mit dem Antikörper Emicizumab rapie, die nach einer Bewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) einen Zusatznutzen gegenüber der akuten anlassbezogenen Therapie hinsichtlich der Zahl der Blutungen hat [2].

Die Halbwertszeit von Faktorpräparaten mit Standard-Halbwertszeit (SHL-FVIII) liegt bei erwachsenen

Patienten bei ca. 12 Stunden, sodass sie 3–4 × pro Woche injiziert werden müssen. Bei FVIII-Präparaten mit verlängerter Halbwertszeit (EHLFVIII) beträgt sie ca. 18 Stunden, sodass diese Präparate alle 3 – 5 Tage verabreicht werden müssen [3].

Die häufigen Injektionen werden von den Betroffenen meist als belastend empfunden, zumal sie zu

Emicizumab

Therapie mit Faktorpräparaten Ziel der Behandlung ist es, Blutungen und deren Folgen zu vermeiden sowie aufgetretene Blutungen effektiv zu stillen. Dazu können Faktorpräparate eingesetzt werden, die entweder aus humanem Blutplasma gewonnen oder biotechnologisch hergestellt werden. Sie substituieren den fehlenden FVIII durch intravenöse Injektionen.

Bei leichter und mittelschwerer Hämophilie werden die Patienten entweder akut nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt, um aufgetretene Blutungen zu stoppen.

Bei schwerer Hämophilie wird dagegen eine dauerhafte Therapie zur Prophylaxe vorgezogen [1]. In Deutschland erhalten ca. 85 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A eine prophylaktische DauerthePerfusion 2/2022

35. Jahrgang

Der bispezifische monoklonale Antikörper Emicizumab (Hemlibra®) ist zugelassen in allen Altersgruppen für die Routineprophylaxe bei Blutungsereignissen bei Patienten mit Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern sowie schwerer Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper [5]. Die für die Zulassung relevanten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden in den Studien HAVEN 1–4 erhoben [5].

Weil der Bedarf einer prophylaktischen Behandlung auch bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Hämophilie A groß ist, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit des bispezifischen monoklonalen Antikörpers als Prophylaxe auch für diese Patienten in der offene Phase-III-Studie HAVEN 6 untersucht [9]. Eingeschlossen wurden 71 Patienten mit leichter und mittelschwerer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper. Nach der Initialdosis von 3 mg/kg Emicizumab einmal pro Woche über 4 Wochen erhielten sie zur Erhaltung entweder 1,5 mg/kg Emicizumab einmal pro Woche, 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kg alle 4 Wochen. Bei 80,3 % der Teilnehmer traten keine behandlungsbedürftigen Blutungen auf. 90,1 % wiesen keine behandelten Gelenkblutungen, 95,8 % keine behandelten Spontanblutungen und 94,4 % keine behandelten Zielgelenkblutungen auf. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet.

Da diese Ergebnisse zeigen, dass auch Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hämophilie A von einer Routineprophylaxe mit Hemlibra® profitieren können, wurde eine entsprechende Zulassungserweiterung beantragt.

© Verlag PERFUSION GmbH

Patienten mit Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern sowie schwerer Hämophilie A ohn VIII-Hemmkörper.1

Die Zulassungserweiterung für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Hämophilie A beantragt.

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FORUM HÄMOPHILIE

Hemlibra:

Vernarbungen führen können, die Vergleichbar hohe Wirksamkeit bei allen 3 Dosierungsinervallen den venösen Zugang zunehmend % Patienten ohne behandelte Blutungen erschweren. Außerdem reagiert bei 1 HEMLIBRA® 2 HEMLIBRA® 4 HEMLIBRA® etwa 30 % der Menschen mit schweeinmal wöchentlich alle 2 Wochen* alle 4 Wochen** rer Hämophilie A das Immunsystem mit der Bildung von Hemmkörpern gegen das injizierte Faktorpräparat, % % % die dann dessen Wirkung verhindern [4]. In diesen Fällen wird oft eine Immuntoleranztherapie notwendig, (n = 36) (n = 35) (n = 41) um den Hemmkörper zu eliminieren. Dabei wird je nach Protokoll bis Abbildung 1: Bei allen Applikationsintervallen von Emicizumab (Hemlibra®) ist die zu 2 ×täglich FVIII in einer hohen Wirksamkeit vergleichbar hoch [8]. * Ergebnisse aus HAVEN 3 (Erwachsenemit undsubkutaner Jugendliche Injektion ohne Hemmkörper) für die Mit Hemlibra steht erstmals eine Behandlung für die Routineprophy Dosis gespritzt, was für• die Patien× wöchentlich (Gruppe A) und 1 × alle 2 Wochen (Gruppe B), jeweils Applikation 1 Prävention Reduktion der Häufigkeit von Blutungen bei Menschen mit Hämophilie A mit od ten sehr unangenehm ist. Die größte oder randomisierterzur Vergleich; ** Ergebnisse aus HAVEN 4 (Erwachsene und Jugendliche Faktor VIII-Hemmkörper Verfügung.

Belastung für die Patienten ist aber, mit oder ohne Hemmkörper) [5]. dass es aufgrund der • schwankenHemlibra übernimmt die Funktion von FVIII durch Bindung an Faktor IXa (FIXa) und X (FX unterscheidet sich grundlegend von der Strategie der Substitutionstherapie mit Faktor VIII-Präp den FVIII-Aktivität zu spontanen Blutungen kommen kann, die bei srate (behandelte Blutungen; Mittelwert Prozentualer Anteil der Teilnehmer mit 0 und 1-3 behandelten Blutungen (%) • Unter Hemlibra kann die normale Blutgerinnung weitgehend wiederhergestellt werden – unab 95 % Konfidenzintervall) Patienten mit schwerer Hämophilie von Hemmkörpern100 gegen FVIII.6,7 auch die Gelenke betreffen und zu 15,2 15,3 17,9 15,5 15,7 22,5 schmerzhaften Schäden führen kön0 behandelte 80 nen.

Blutungen

0 0 0 56

60

56

n aus den HAVEN-Studien 1-4 mit der Emicizumab-Prophylaxe für Hämophilie A mit oder ohne Hemmkörper

0,8

0,8

Therapie mit gerinnungsaktiven Antikörpern 0,7

0,7

0,7

Teilnehmer (%)

olten Langzeitdaten der Phase-III-Studien unter Emicizumab-Prophylaxe Patienten mit Hämophilie A (PwHA)

60

70,8

80,2

81,3

83,7

82,6

40

82,4

1-3 behandelte Blutungen

20

Angesichts der genannten Probleme 0 97 - 120 121 - 144 1 - 24 25 - 48 49 - 72 73 - 96 97 - 120 121 - 144 wurde nach anderen Möglichkeiten Behandlungszeitraum (Wochen) Behandlungszeitraum (Wochen) für eine zuverlässige Blutungspron 391 374 343 283 207 170 4 343 283 207bei Hämophilie 170 phylaxe A gesucht.

Seit 2018 ist mit Emicizumab (Hemlibra®) ein monoklonaler An- Abbildung 2: Langzeitdaten aus den HAVEN-Studien 1–4 belegen, dass die Emicitikörper verfügbar, der bispezifisch zumab-Prophylaxe bei Hämophilie A-Patienten mit oder ohne Hemmkörper auch in Langzeitanwendung wirksam Prophylaxeanmit bestanden bei einerder Nachbeobachtungszeit vonbleibt fast 3[5].

Jahren niedrige Blutungsraten. dieEmicizumab Gerinnungsfaktoren IXa und Wochen traten bei mindestens 97 % Weise der Teilnehmer weniger als 3 Blutungen in jedem Behandlungsintervall auf.

X bindet und auf diese wie lich, der aktivierte Gerinnungsfaktor ab ist auch über einen langen Zeitraum gut verträglich.zweiwöchentlich oder vier- und weniger belastend ist als die i.v.

VIII (FVIIIa) wirkt, der bei Patien- wöchentlich) erlaubt. Dabei ist bei Applikation. Dies wirkt sich auch ten mit Hämophilie A defizient ist allen Dosierungsintervallen eine positiv auf die Therapietreue der [5]. Im Vergleich zu FVIII-Präpa- vergleichbar hohe Wirksamkeit ge- Patienten aus. raten hat Emicizumab eine weitaus geben (Abb. 1). Außerdem wird der Der wichtigste Aspekt ist aber, dass längere Halbwertszeit von 28 – 34 Antikörper subkutan injiziert, was durch die Prophylaxe mit EmiciTagen, die patientenfreundliche für die Patienten wesentlich einfa- zumab eine nahezu konstante GeApplikationsintervalle (wöchent- cher, deutlich weniger zeitintensiv rinnungsaktivität und damit eine

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49 - 72

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n mit leichter oder mittelschwerer Hämophilie A können profitieren Perfusion 2/2022

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n untersuchten die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der Antikörperprophylaxe it leichter und mittelschwerer Hämophilie A.

MITTEILUNGEN

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signifikant niedrigere Blutungsrate erreicht wird. Die normale Blutgerinnung kann weitgehend wiederhergestellt werden – unabhängig von Hemmkörpern gegen FVIII [5]. Aktuelle Daten zeigen, dass die Blutungskontrolle auch in der Langzeitanwendung wirksam ist: Im letzten ausgewerteten Beobachtungsintervall der zulassungsrelevanten HAVEN-Studien 1–4 zwischen Woche 121 und 144 waren 82,4 % der Patienten blutungsfrei (Abb. 2) [6].

All diese Vorteile gegenüber den FVIII-Präparaten werden von den Patienten sehr geschätzt – die Prophylaxe mit Emicizumab wird von 98 % der Patienten gegenüber der vorhergehenden FVIII-Prophylaxe bevorzugt [7].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Bundesärztekammer. Querschnitts-Leit­ linien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Gesamtnovelle 2020 2 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG).

Therapie von Hämophilie-Patienten (Rapid Report A13-07 vom 28.05.

2015) 3 Mancuso ME et al. Lancet 2021;397: 630-640 4 Scharrer I et al. Haemophilia 1999;5: 145-154 5 Fachinformation Hemlibra®; Stand: Oktober 2021 6 Callaghan MU et al. L Blood 2021; 137:2231-2242 7 Li A et al. Blood 2019;134 (Suppl. 1): 2178 8 Pipe SW et al. Lancet Haematol 2019; 6:e295-e305 9 Négrier C et al. ASH 2021, Session 322: Oral Presentation Abstract #343 Perfusion 2/2022

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EMPULSE-Studie untermauert klinischen Nutzen von Empagliflozin In der Phase-III-Studie EMPULSE wurde der Nutzen eines frühen Therapiebeginns mit Empagliflozin (Jardiance®) bei Erwachsenen untersucht, die wegen akuter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert und nach Stabilisierung mit Empagliflozin behandelt wurden.

Definiert war der primäre Endpunkt „klinischer Nutzen“ als Kombination aus Gesamtmortalität, Anzahl der Herzinsuffizienzereignisse, Zeit bis zur ersten Herzinsuffizienz und Symptomen, gemessen anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Scores (KCCQ-TSS) nach 90 Tagen Behandlung.

Die Analyse ergab, dass die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Nutzens über den Studienzeitraum von 90 Tagen im Vergleich zu Placebo um relative 36 % höher war, wenn die Patienten nach der Stabilisierung und vor der Entlassung mit Empagliflozin behandelt wurden.

Der klinische Nutzen wurde sowohl bei Menschen mit neu aufgetretener als auch bei Menschen mit bereits bestehender Herzinsuffizienz beobachtet und war unabhängig von der Ejektionsfraktion oder dem Diabetesstatus konsistent.

Das im Rahmen der EMPULSEStudie festgestellte Sicherheitsprofil stimmt mit dem aus früheren Studien überein. Bei 7,7 % der mit Empagliflozin und bei 12,1 % der mit Placebo behandelten Patienten kam es zu einem akuten Nierenver-

Empagliflozin Der orale hochselektive Na­ trium­ glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)Inhibitor Empagliflozin (Jardiance®) induziert Veränderungen im Zucker-, Salz- und Wasserstoffwechsel im Körper und ist daher für die Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend eingestelltem Typ2-Diabetes sowie von Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz zugelassen. Dies schließt sowohl Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter als auch mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFrEF und HFpEF) ein.

sagen. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in beiden Gruppen ähnlich niedrig (1,9 % unter Empagliflozin versus 1,5 % unter Placebo). Volumenverluste traten unter Empagliflozin bei 12,7 % und unter Placebo bei 10,2 % auf.

Die Ergebnisse zum klinischen Nutzen und zur Sicherheit von Empagliflozin legen nahe, dass der frühe Therapiebeginn bei geeigneten hospitalisierten Patienten eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses während der besonders vulnerablen Phase nach der Entlassung aus dem Krankenhaus bewirken kann.

B. S.

Quelle: Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med 2022;28:568-574 © Verlag PERFUSION GmbH

Vyndaqel®: Einzige zugelassene Therapie für Wildtyp- und hereditäre ATTR-CM

bei Transthyretin-Amyloidose

*1

* 1,2 www.pfizerpro.de

 Signifikante Reduktion der Gesamtmortalität und CV-bedingten Hospitalisierungen in der Wildtyp- und hereditären ATTR-CM ** 3  Langzeitdaten in der ATTR-PN bestätigen die Effektivität ***und gute Verträglichkeit 4  Orale Einnahme, 1 × täglich 1,2 * Indikationsgebiete Vyndaqel®: Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM): Vyndaqel® 61 mg ist indiziert zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM bei erwachsenen Patienten Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN): Vyndaqel® 20 mg ist indiziert zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer ATTR-PN im Stadium 1 ** In der Zulassungsstudie wurden 4 × 20 mg Tafamidis-Meglumin verwendet. Vyndaqel® 61 mg (Tafamidis) entspricht 80 mg Tafamidis-Meglumin.

Tafamidis und Tafamidis-Meglumin sind auf Basis der mg-Angabe nicht gegeneinander austauschbar. Die relative Bioverfügbarkeit von 61 mg Tafamidis ist ähnlich wie bei 80 mg Tafamidis-Meglumin im Steady State.1 *** Tafamidis-Meglumin verzögert die neurologische Krankheitsprogression.2 Referenzen: 1. Vyndaqel® 61mg Fachinformation nach aktuellem Stand; 2. Vyndaqel® 20 mg Fachinformation nach aktuellem Stand; 3. Maurer MS et al. N Engl J Med. 2018;379(11):1007–1016; 4. Barroso FA et al. Amyloid 2017;24(3):194–204.

b-0v9vyn-wk-20

Vyndaqel® 20 mg Weichkapseln; Wirkstoff: Tafamidis; Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Weichkapsel enth. 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin (entsprechend 12,2 mg Tafamidis). Sonst. Bestandteile: Kapselhülle: Gelatine (E 441), Glycerol (E 422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Sorbitan, Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Mannitol (Ph. Eur.) (E 421), Titandioxid (E 171), gereinigtes Wasser; Kapselinhalt: Macrogol 400 (E 1521), Sorbitanoleat (E 494), Polysorbat 80 (E 433); Drucktinte (Opacode purpur): Ethanol, 2-Propanol (Ph. Eur.), gereinigtes Wasser, Macrogol 400 (E 1521), Polyvinylacetatphthalat, Propylenglycol (E 1520), Carmin (E 120), Brillantblau FCF (E 133), Ammoniumhydroxid 28 % (E 527). Anwendungsgebiete: Behandl. d. Transthyretin-Amyloidose b. erw. Pat. m. symptomat. Polyneuropathie im Stadium 1, um d. Einschränk. d. periph. neurol. Funktionsfähigk. zu verzögern. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d.

Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Harnwegsinfekt, Vaginalinfekt; Diarrhoe, Oberbauchschm. Warnhinweise: Enthält Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420). Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation.

Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin.

Stand: Oktober 2020.

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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Vyndaqel® 61 mg Weichkapseln; Wirkstoff: Tafamidis; Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Weichkapsel enth. 61 mg mikronisiertes Tafamidis. Sonst. Bestandteile: Kapselhülle: Gelatine (E 441), Glycerol (E 422), Eisen(III)-oxid (E 172), Sorbitan, Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Mannitol (Ph. Eur.) (E 421), gereinigtes Wasser; Kapselinhalt: Macrogol 400 (E 1521), Polysorbat 20 (E 432), Povidon (K 90), Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.) (E 321); Drucktinte (Opacode weiß): Ethanol, 2-Propanol (Ph. Eur.), gereinigtes Wasser, Macrogol 400 (E 1521), Polyvinylacetatphthalat, Propylenglycol (E 1520), Titandioxid (E 171), Ammoniumhydroxid 28 % (E 527). Anwendungsgebiete: Behandl. d. Wildtyp- od. hereditären Transthyretin-Amyloidose b. Erw. m. Kardiomyopathie (ATTR-CM). Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: D. folgenden unerwünschten Ereign. wurden im Vergleich zu Placebo häufiger b. Pat., d. m. 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, berichtet: Flatulenz (8 Pat. [4,5 %] gegenüber 3 Pat. [1,7 %]) u. Anstieg im Leberfunktionstest (6 Pat. [3,4 %] gegenüber 2 Pat. [1,1 %]). E. kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt. Warnhinweise: Enthält Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420). Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Oktober 2020.

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FORUM CARDIOLOGICUM

sGC-Stimulator Vericiguat überzeugt bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach Dekompensation Die Therapie der Herzinsuffizienz (Heart Failure, HF) befindet sich im Wandel, angetrieben durch neue Erkenntnisse aus Klinik und Praxis sowie die Einführung neuer Therapieoptionen wie dem 2021 zugelassenen sGC-Stimulator Vericiguat (Verquvo®). Herzinsuffizienz geht mit vergleichbaren Mortalitätsraten wie manche Krebserkrankungen einher. Trotz Basistherapien, die für die chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zur Verfügung stehen, ist der Verlauf progredient und es kommt immer wieder zu akuten Dekompensationsereignissen [1].

Die Patienten können dann in eine Abwärtsspirale geraten. In dieser besonderen Situation bietet Vericiguat HFrEF-Patienten einen zusätzlichen Schutz*. Der Einsatz des sGC-Stimulators ist schon frühzeitig nach der ersten Dekompensation möglich, parallel zur Optimierung der Basistherapie.

In der zulassungsrelevanten PhaseIII-Studie VICTORIA [2] zeigte sich unter Vericiguat plus Basisthe* Vericiguat (Verquvo ) ist von der Europäischen Kommission zugelassen zur Behandlung der symptomatischen, chro­ ni­ schen Herzinsuffizienz bei Er­ wach­ senen mit reduzierter Ejektionsfraktion, die nach einem kürzlich aufgetretenen Dekompensationsereignis, das eine intravenöse Therapie erforderte, stabilisiert wurden. ®

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rapie versus Placebo plus Basistherapie eine relevante und signifikante Verbesserung des medizinischen Nutzens für das gesamte untersuchte Patientenkollektiv (siehe Insert).

Wie dieser Fortschritt in der klinischen Praxis ankommt, verdeutlichen 2 Kasuistiken.

Management von HF-Patienten: Ein Fall aus der ambulanten kardiologischen Praxis Professor Christoph Liebetrau, Frankfurt, schildert den Fall eines 72-jährigen Patienten. Dieser stellte sich im Juli 2021 mit einer hochgradig reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF 25 %) und linksführend erster dekompensierter Herzinsuffizienz (HFrEF) im Cardioangiologischen Centrum Bethanien (CCB), einem Medizinischen Versorgungszentrum, vor.

Diagnostizierte Begleiterkrankungen waren Kardiomyopathie, Koronarsklerose, Typ-II-Diabetes, Hypertonie und Hyperlipoproteinämie. Der Patient hatte einen stark erhöhten NT-proBNP-Wert (8.300 ng/l) sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR: 47 ml/min/1,73 m2).

Firstline erhielt der Patient die Basistherapie, mit der am dritten

Tag nach Rekompensation ein NTproBNP-Wert von 3.200 ng/l erzielt werden konnte. „Eine weitere Optimierung der Basistherapien war aufgrund der bestehenden Hypotonie nicht möglich. Deshalb haben wir uns im Oktober 2021, 3 Monate nach der ersten Dekompensation, dazu entschieden, die Therapie zusätzlich um Vericiguat zu erweitern – initial mit 2,5 mg einmal täglich“, erläutert Liebetrau. 3 Wochen später wurde die Vericiguat-Dosis nach ambulanter Vorstellung des Patienten auf 5 mg täglich erhöht. „Der ältere Patient hat Vericiguat gut vertragen und die Aufdosierung verlief unkompliziert, sodass wir die Zieldosierung von 10 mg täglich erreicht haben. Seither ist es nicht mehr zu einer kardialen Dekompensation gekommen“, berichtet Liebetrau. Diese Erfahrungen aus der kardiologischen Praxis bestätigen die Ergebnisse mit Verquvo® aus der VICTORIA-Studie [2] (siehe Insert).

Management von HF-Patienten: Ein Fall aus der kardiologischen Klinik Auch relativ junge Patienten können im Verlauf einer chronischen HFrEF bereits mehrfach Dekom© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

VICTORIA-Studie belegt Wirksamkeit von Vericiguat bei Patienten mit hohem therapeutischem Bedarf In der VICTORIA-Studie hatten sämtliche Patienten in den vorausgegangenen 6 Monaten eine Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung (HFH) oder benötigten eine intravenöse Diuretika-Therapie. Die Patientenpopulation besaß im Vergleich zu anderen aktuellen HF-Studien [3, 4, 5] ein zweifach höheres Risiko für ein HF-Ereignis. Alle Patienten waren bereits optimal auf die Basistherapie eingestellt.

Bei diesen Risikopatienten erzielte Vericiguat zusätzlich zur Basistherapie eine klinisch relevante absolute Risikoreduktion (ARR) von statistisch signifikanten 4,2 Ereignissen pro 100 Patientenjahren im primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder erster HFH. Dies entspricht einer jährlichen Number needed to treat (NNT) von 24, das heißt, 24 Patienten müssen rund ein Jahr behandelt werden, um ein Ereignis des primären Endpunkts zu verhindern.

Die Patienten haben Vericiguat gut vertragen, wobei die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse in der Studie für Verum und Placebo vergleichbar waren.

pensationen erfahren, wie das Beispiel eines 42-Jährigen zeigt, das Professor Frank Edelmann, Studienleiter von VICTORIA an der Charité, Berlin, schildert. Der Patient kam erstmals nach einem Myokardinfarkt (STEMI) in die Klinik, die LVEF lag bei 25 % und der initiale NT-proBNP bei 4.200 ng/l. Im August 2021 erlitt der Patient einen kardiogenen Schock. Nachfolgend kam es trotz bestmöglich eingestellter Basismedikation in kurzer Zeit zu 3 Dekompensationen, die jeweils eine Hospitalisierung notwendig machten. „Nach Stabilisierung des Patienten haben wir im Februar 2022 Vericiguat ergänzt.

Die Aufdosierung auf die Zieldosis gelang innerhalb von 5 Wochen, ohne dass der Patient Beschwerden hatte. Er verträgt die Therapie bis heute gut, sodass wir davon ausgehen, dass sich seine PrognoPerfusion 2/2022

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se deutlich verbessert“, berichtet Edelmann.

HF-Patienten leitliniengemäß schneller optimal behandeln Die in 2021 aktualisierten ESC-HFLeitlinien spiegeln die wegweisenden Veränderungen in der HF-Therapie wider, sodass HF-Patienten schneller optimal behandelt und weitere Dekompensationen vermieden werden können. Vericiguat wird für Patienten mit NYHA II–IV empfohlen, bei denen trotz Behandlung mit Basistherapien (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, Betablocker und Mineralkortikoid-Rezeptorantagonist) kürzlich eine Verschlechterung der HF aufgetreten ist (IIb). „Der unwiederbringliche Verlust der Herzfunktion durch eine oder

mehrere Dekompensationen erfordert ein rasches Einschreiten. Mit Vericiguat verfügen wir nun über eine Therapieoption mit bei HF neuem Wirkmechanismus, die Risikopatienten einen zusätzlichen kardiovaskulären Schutz bietet“, kommentiert Edelmann. Und Liebetrau ergänzt: „Aufgrund von Hypotonien in Zusammenhang mit der Basistherapie oder aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion ist es in der Realität oft nicht möglich, eine optimale Einstellung zu erzielen, um die Therapieziele zu erreichen. Dank der guten Verträglichkeit von Vericiguat und der Möglichkeit, es auch bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR >15 mg/ml) einzusetzen, haben wir mit dem sGC-Stimulator eine sinnvolle Therapieerweiterung an der Hand.“ Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Butler J et al. J Am Coll Cardiol 2019; 73:935-944 2 Armstrong PW et al. N Engl J Med 2020;382:1883-1893 3 McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004 4 McMurray JJV et al. N Engl J Med 2019;381:1995-2008 5 Packer M et al. N Engl J Med 2020; 383:1413-1424 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN

Avatrombopag – eine patientenfreundliche Therapieoption bei chronischer Immunthrombozytopenie

Bei der chronischen Immunthrombozytopenie (cITP) handelt es sich um eine seltene, potenziell lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine isolierte Thrombozytopenie (<100.000/μl) mit erhöhtem Blutungsrisiko [1]. Die Inzidenz der primären ITP bei Erwachsenen beträgt 3,3/100.000 Personen pro Jahr mit einer Prävalenz von 9,5 pro 100.000 Personen [2]. Insbesondere im chronischen Stadium (Dauer der Symptomatik >12 Monate nach Diagnosestellung) ist die ITP mit einer hohen Krankheitslast und deutlich verminderten Lebensqualität verbunden. Zur leitliniengerechten First-Line-Therapie bei Erwachsenen werden systemische Glukokortikoide eingesetzt, im Notfall i.v. Immunglobuline.

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA) sind eine wichtige Behandlungsoption der zweiten und dritten Linie [1, 3]. Eine Zweitlinientherapie ist in vielen Fällen erforderlich, da es nach Glukokortikoid-Therapie sehr häufig zu einem Rezidiv und einer Progression in die chronische Phase kommt [4].

Durch die Einführung der TPO-RA wurden zwar deutliche Fortschritte in der Behandlung erzielt, dennoch Perfusion 2/2022

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besteht weiterhin ein ungedeckter medizinischer Bedarf, da bisherige Therapieoptionen zum Teil mit gravierenden Nachteilen und Risiken für Nebenwirkungen behaftet sind oder die Patienten unzureichend darauf ansprechen [1, 3, 4].

definierter Tagesdosis und Apothekenverkaufspreis ist Avatrombopag dann unter den TPO-RA für die cITP-Therapie die Option mit den vergleichsweise niedrigsten Jahrestherapiekosten bei einem Musterpatienten*.

Vorteile von Avatrombopag

Studien belegen rasche und andauernde Wirkung bei guter Verträglichkeit

Mit Avatrombopag (Doptelet®) steht seit nunmehr einem Jahr in Deutschland ein wirksamer TPORA der zweiten Generation für die Zweitlinientherapie der primären cITP von erwachsenen Patienten zur Verfügung, die auf andere Therapien (z.B. Kortikosteroide oder Immunglobuline) nicht ansprechen [5]. Avatrombopag zeichnet sich durch einen raschen Wirkeintritt und eine anhaltende Wirksamkeit aus und weist ein gutes Sicherheitsprofil auf, ohne Hinweise für eine signifikante Hepatotoxizität. Es ist der erste orale TPO-RA, der keine lebensmittelbedingten Einschränkungen erfordert [5]. Seit April 2022 gilt zudem ein neuer Preis, was zu einer Preissenkung um bis zu 20 % gegenüber anderen TPORA führt, die für diese Indikation zugelassen sind. Auf Basis von

Die Zulassung von Avatrombopag zur Behandlung der primären cITP basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie bei 49 erwachsenen Patien* Doptelet®: mittlere Dosierung gemäß amtlicher DDD i.H.v. 20 mg/d; AVP Doptelet® 20 mg 30 Stk. = 2.401,77 € gemäß Lauer-Taxe Stand 01.04.2022.

Revolade®: mittlere Dosierung gemäß amtlicher DDD i.H.v. 50 mg/d; AVP Revolade® 50 mg 3 × 28 Stk. = 8.325,20 € gemäß Lauer-Taxe Stand 01.03.2022.

Nplate®: mittlere Dosierung gemäß amtlicher DDD i.H.v. 30 μg/d; AVP Nplate® 250 μg 4 Stk. = 3.354,91 € gemäß LauerTaxe Stand 01.03.2022; Verwurf nicht berücksichtigt. Die amtliche DDD entspricht nicht notwendigerweise der angewendeten Dosierung!

Berechnungsformel zur Ermittlung der Jahrestherapiekosten: JTK = (AVP [Pa­ ckung] / mg [Packung] bzw. μg [Packung]) × amtliche DDD) × 365 Tage. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN

Avatrombopag (Doptelet®) ist ein oral verabreichter Thrombopoietin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA), der die biologischen Wirkungen von TPO für die Stimulierung der Entwicklung und Reifung von Megakaryozyten nachahmt, was zu einer erhöhten Thrombozytenzahl führt. Es ist in der EU seit 2019 zugelassen für die Behandlung schwerer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist, sowie seit 2021 für die Behandlung von Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit primärer chronischer Immunthrombozytopenie (ITP), die auf eine frühere Behandlung (z.B. mit Kortikosteroiden oder Immunglobulinen) unzureichend angesprochen haben.

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ROTE LISTE®

Avatrombopag

ten [3, 5]. Primärer Endpunkt war die mediane kumulative Anzahl der Wochen mit einer Plättchenzahl ≥ 50.000/µl im Verlauf der Behandlung ohne erforderliche blutungsbedingte Notfalltherapie. Diesbezüglich führte Avatrombopag mit 12,4 Wochen zu einer signifikanten Zunahme (p < 0,0001) der Ansprechdauer im Vergleich zu Placebo mit 0,0 Wochen.

Die Wirkung trat sehr schnell ein: 65,6 % der mit Avatrombopag behandelten Patienten wiesen an Tag 8 Thrombozytenwerte ≥ 50.000/ µl (0 % mit Placebo; p < 0,0001) auf. Unter Avatrombopag wurde ein stabiles Ansprechen (Plättchenzahl ≥ 50.000/µl über mindestens 6 Wochen während der letzten 8 Wochen Behandlung) bei 34 % der Patienten erzielt (0 % unter Placebo; p = 0,009) [3, 5].

In den klinischen Studien war Avatrombopag allgemein gut verträglich [3, 6]. Eine gepoolte Analyse von Daten aus Phase-II- und Phase-III-Studien (n = 128) ergab nach Expositionsbereinigung eine zwischen Avatrombopag und Pla-

MITTEILUNGEN

cebo vergleichbare Inzidenz therapiebedingter unerwünschter Ereignisse (UE), einschließlich UE vom Schweregrad 3 oder 4 [7]. Zudem wurde keine klinisch signifikante Hepatotoxizität beobachtet [8].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Matzdorff A et al. Onkopedia Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP). Stand: März 2021. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozyto­ penie-itp/@@view/html/index.html 2 Lambert MP Blood 2017;129:28292835 3 Jurczak W et al. Br J Haematol 2018; 183:479-490 4 Neunert CE. Blood 2017;1:400-405 5 Fachinformation Doptelet®, aktueller Stand 6 Bussel JB et al. Blood 2014;123:38873894 7 Birhiray R et al. European Hematology Association (EHA) 2020: Poster 1646 8 Bussel JB et al. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019, Melbourne, Australien, Poster PB0418

Die ROTE LISTE® – das unverzichtbare Arzneimittelverzeichnis – gibt es auch 2022 wieder als gedruckte Einzelausgabe.

Auf 2.016 Seiten bietet die ROTE LISTE® laufend aktualisierte, verlässliche und profunde Informationen über Arzneimittel und ausgewählte Medizinprodukte in Deutschland.

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S.M. ROTE LISTE: ISBN-13: 978-3-94605774-1 (Einzelausgabe), Preis 78,00 Euro

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FORUM CARDIOLOGICUM

Versorgungsstudie ALTHEA zeigt: Ranolazin hat einen hohen Stellenwert für die Lebensqualität von CCS-Patienten mit Angina pectoris Bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom (CCS) hat die Angina pectoris (AP) einen großen Einfluss auf die Lebensqualität [1]. Dass auch Hausärztinnen und Hausärzte der Lebensqualität ihrer CCS-Patienten mit AP einen hohen Stellenwert beimessen, zeigen die Ergebnisse der Versorgungsstudie ALTHEA, die von April bis September 2021 durchgeführt wurde [2], Sie unterstreichen auch die Bedeutung von Ranolazin (Ranexa®) für die Verbesserung der Lebensqualität.

Umfrage unter deutschen Hausärzten Die Versorgungsstudie ALTHEA wurde unter Federführung von Professor Ralf Dechend von der Charité – Universitätsmedizin Berlin als bundesweite Umfrage unter 1.021 Hausärztinnen und Hausärzten durchgeführt. Der strukturierte Fragebogen umfasste 10 Fragen zu den Bereichen Diagnostik, symptomatische Therapie und Lebensqualität von Patienten mit Verdacht auf bzw. mit diagnostiziertem CCS und stabiler AP. Auf die Frage, welchen Stellenwert die krankheitsbezogene LebensPerfusion 2/2022

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qualität im Vergleich zur Prognose für die Befragten in der Behandlung von Patienten mit CCS hat, gab mehr als die Hälfte (58,1 %) an, die Lebensqualität eher oder absolut überzuordnen. Noch mehr schätzten, dass Patienten die Lebensqualität der Prognose eher oder absolut überordnen (79,3 %) [2]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den Empfehlungen der Nationalen VersorgungsLeitlinie (NVL) Chronische KHK 2019 [3], in der die gesundheitsbezogene Lebensqualität neben der Prognose den zentralen Zielparameter präventiver und therapeutischer Maßnahmen bei CCS-Patienten darstellt. Ziel sollte es daher sein, durch eine antianginöse Dauertherapie die Häufigkeit und Intensität der AP-Attacken zu reduzieren, eine langfristige Symptomkontrolle zu erreichen und die Belastungsfähigkeit des Patienten zu erhalten [3].

der Lebensqualität der Patienten einschätzen. Dazu konnten die Befragten den verschiedenen Arzneimitteln bzw. Substanzklassen Ränge zuteilen. Bei der Verbesserung der Lebensqualität erhielte Ranolazin die höchste Bewertung, ebenso bei der Verträglichkeit. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden auf dem ersten Rang am häufigsten Betablocker genannt. Es folgten Kalziumantagonisten auf dem zweiten Rang und Ranolazin auf dem dritten Rang (Abb. 1) [2].

Ranolazin ist als Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung für erwachsene Patienten mit stabiler AP indiziert, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Kalziumantagonisten) nicht tolerieren [3].

Ärzte präferieren Ranolazin zur Verbesserung der Lebensqualität

Die Erkenntnisse aus der Versorgungsstudie ALTHEA bilden eine wichtige Ergänzung zu den Ergebnissen der prospektiven, nicht interventionellen Beobachtungsstudie ARETHA [5], in die 2.858 Patienten mit CCS und stabiler AP eingeschlossen wurden (vollständiger

Vor diesem Hintergrund untersuchte die Versorgungsstudie ALTHEA auch, wie die Hausärztinnen und Hausärzte die verfügbaren Antianginosa bezüglich der Verbesserung

ALTHEA als wichtige Ergänzung zur ARETHA-Studie

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MITTEILUNGEN

FORUM CARDIOLOGICUM

Wirksamkeit

Verträglichkeit

#DiabetesDialog 2022

Verbesserung der Lebensqualität

Rang: Betablocker Kalziumantagonisten Langwirksame Nitrate Molsidomin Ivabradin Ranolazin Absolute Häufikgkeiten (Anzahl Nennungen)

600

0

Abbildung 1: Bewertung antianginöser Therapieoptionen hinsichtlich Wirksamkeit, Verträglichkeit und Verbesserung der Lebensqualität durch die befragten Hausärztinnen und Hausärzte [2].

Analysesatz: n = 1.537). Sie wurden nach Vorbehandlung mit kardiovaskulären Substanzen zusätzlich mit Ranolazin behandelt. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderungen der wöchentlichen AP-Rate und des wöchentlichen Verbrauchs kurzwirksamer Nitrate zwischen Studienbeginn und nach dreimonatiger Ranolazin-Behandlung als Add-on. Sekundäre Endpunkte waren die körperliche Beeinträchtigung der Patienten nach Klassifikation der Canadian Cardiovascular Society, die Dosis und die Anwendungshäufigkeit von Ranolazin sowie die Lebensqualität, welche sowohl von den Patienten als auch von den Ärzten anhand einer numerischen Analogskala (von 1 für „keine Beeinträchtigung im Alltagsleben“ bis 10 für „schwerste Beeinträchtigung im Alltagsleben“) bewertet wurde [5].

Nach dreimonatiger Behandlung mit Ranolazin verbesserte sich die Perfusion 2/2022

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von Ärzten bzw. Patienten beurteilte Lebensqualität auf der Analogskala jeweils signifikant um 43,7 % bzw. 44,9 % gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,0001).

Die mittlere Anzahl wöchentlicher AP-Episoden war von 4,4 ± 4,0 auf 1,1 ± 1,8 gesunken (p < 0,0001).

Außerdem hatte die Häufigkeit der Einnahme kurzwirksamer Nitrate von 3,4 ± 3,4 auf 0,8 ± 1,5 Anwendungen pro Woche abgenommen (p < 0,0001) [5].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Scirica BM. Rev Cardiovasc Med 2009; 10:S3-S10 2 Dechend R. MMW-Fortschritte der Medizin 2022;164:11-17 3 Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK – Langfassung, 5. Aufl.

Vers. 1, 2019 4 Fachinformation Ranexa®, aktueller Stand 5 Diedrichs H et al. J Clin Exp Cardiolog 2015;6:12

In Deutschland leben fast 10 Millionen Menschen mit Diabetes. Für sie ist der diesjährige #DiabetesDialog „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS gestartet.

Egal ob zu Hause oder unterwegs, der #DiabetesDialog hört zu, gibt Antworten auf offene Fragen und unterstützt mit Informationen und Services, um mit der Erkrankung ein besseres Leben zu führen. „Es ist wichtig, dass wir bei ‚Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS‘ im #DiabetesDialog die Betroffenen treffen“, betonte Professor Matthias Blüher, Leipzig, auf der Auftaktveranstaltung. Live eingeschaltet: Viele Tausend Betroffene, die Informationen bekamen und Fragen rund um die Volkskrankheit stellten. „Ich bin immer wieder erstaunt, wie vielschichtig die Fragen der Betroffenen sind.

Es ist so wichtig aufzuklären, um mehr Klarheit zum Thema Diabetes zu schaffen“, bekräftigte auch der Diabetologe Dr. Karsten Milek, Hohenmölsen.

Zielwerte im Diabetesmanagement „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS“ nimmt Bezug auf den Langzeitblutzuckerwert, der in den meisten Fällen individuell vereinbart im Zielkorridor von ungefähr 6,5 – 7,5 % liegen sollte. „Ich bin sehr dankbar, dass sich alle gemerkt haben, dass der Langzeitblutzuckerwert um die © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

7 sein soll. Das gilt nach wie vor.

Darüber hinaus ist es wichtig, die ‚Zeit im Zielbereich‘ zu kennen“, erklärte Milek. Und Blüher ergänzte: „Das ist die Zeit, in der sich der Glukosewert in einem definierten Zielbereich befindet. Durch eine kontinuierliche Betrachtung lassen sich z.B. kurzfristige Blutzuckerschwankungen sehen.“ Insulin rettet Leben Der #DiabetesDialog erinnerte dieses Mal an einen bewegenden Jahrestag. Der fünfjährige Teddy Ryder erkrankte vor 100 Jahren an Diabetes und gehörte zu den ersten Menschen, denen Insulin gespritzt wurde. Er lebte über 70 Jahre mit Diabetes. „Insulin rettete sein Leben“, sagte Milek, der in seiner Praxis viele Kinder mit Typ-1-Diabetes betreut, für die Insulin lebensnotwendig ist. Auch für Menschen mit Typ-2-Diabetes kann Insulin die Therapie verbessern, wenn der Zielwert mit Tabletten und Lebensstiländerung nicht erreicht wird.

Gesundheitsinitiative „Herzenssache Lebenszeit“ wieder mit Info-Bussen unterwegs Ab Mai touren die beiden roten Info-Busse der von Boehringer Ingelheim ins Leben gerufenen Gesundheitsinitiative „Herzenssache Lebenszeit“ wieder durch Deutschland. Nachdem im vergangenen Jahr aufgrund der Corona-Pandemie auf ein virtuelles Format ausgewichen werden musste, könne sich in diesem Jahr Interessierte nun wieder vor Ort über die Risiken von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen informieren und beraten lassen.

Diagnose Diabetes und dann?

Menschen mit Diabetes stehen mit ihrer Diagnose vor zahlreichen Herausforderungen und viele Betroffene haben Fragen. Antworten und Informationen gibt es im #DiabetesDialog – der nächste #DiabetesDialog findet am Tag des Cholesterins am Freitag, den 24. Juni, um 16.30 Uhr statt.

Auf der Homepage www.gesuender-unter-7.de finden Betroffene zudem viele nützliche Tipps und Services.

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Beratungsangebot gerade in Pandemiezeiten wichtig In bis zu 100 Städten stehen in diesem Jahr wieder Expertinnen und Experten von regionalen Partnern wie Diabetologen, Kardiologen und Neurologen sowie Vertreterinnen und Vertreter von Selbsthilfegruppen an den Info-Bussen den Besucherinnen und Besuchern für alle Fragen rund um das Thema Diabetes und Herz-KreislaufErkrankungen zur Verfügung. Für

die persönliche Beratung besteht gerade jetzt ein hoher Bedarf. Denn während der Pandemiewellen der letzten 2 Jahre traten deutlich mehr Schlaganfall-bedingte Todesfälle auf als die Jahre zuvor. Auch Menschen mit einem Herzinfarkt kamen häufig verspätet und mit fortgeschrittener Schädigung des Herzens ins Krankenhaus, weil sie aus Angst vor einer Corona-Infektion den Weg in die Praxis oder in die Klinik gescheut haben.

Persönliches Risiko kennen – Lebensqualität erhöhen Durch Testbögen, Blutdruck- und Blutzuckermessungen sowie die Bestimmung der Cholesterinwerte erhalten Interessierte auf Wunsch Auskunft über ihr persönliches Risiko hinsichtlich Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Auf Basis der Ergebnisse gibt es hilfreiche Tipps, was man selbst tun kann, um seinen Gesundheitszustand und damit seine Lebensqualität zu verbessern. „Diabetes ist eine weit verbreitete chronische Erkrankung. Viele Patientinnen und Patienten wissen nicht, wie eng Diabetes mit Erkrankungen des Herzens oder Schlaganfällen zusammenhängt. Daher ist es besonders wichtig, diese Menschen aufzuklären, damit sie entsprechende Maßnahmen ergreifen können“, hebt die Projektleiterin Birgit Härtle hervor.

Die Stationen der Bus-Tour in diesem Jahr sowie umfangreiches Informationsmaterial zu dem Thema Diabetes und Herz-KreislaufErkrankungen gibt es unter www. herzenssache-lebenszeit.de.

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Mitteilungen

Obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Anhaltende Verbesserun­gen unter Mavacamten Mavacamten ist ein first-in-class oraler allosterischer Inhibitor des kardialen Myosins und wird derzeit in der Behandlung der obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie (oHCM) untersucht. Als selektiver kardialer Myosin-Inhibitor zielt Mavacamten auf die zugrunde liegende Pathophysiologie der oHCM ab. Es konnte gezeigt werden, dass Mavacamten die Herzmuskelkontraktilität senkt, indem es die Bildung überschüssiger Myosin-Aktin-Querbrücken hemmt, die für die Hyperkontraktilität, linksventrikuläre Hypertrophie und verringerte Herzmuskelelastizität verantwortlich ist.

In klinischen und präklinischen Studien senkte Mavacamten konsistent die Konzentration der Biomarker für Herzwandbelastungen, die exzessive kardiale Kontraktilität, verringerte den LVOT-Gradienten und steigerte die diastolische Compliance.

EXPLORER-LTE belegt Wirksamkeit und Sicherheit Auf der Jahrestagung des American College of Cardiology wurden Zwischenergebnisse der EXPLORER-LTE Studie zu Mavacamten vorgestellt. LTE steht für long-term extension, denn in diese Studie wurden die Patienten der PhaseIII-Hauptstudie EXPLORER-HCM aufgenommen, die für eine Verlängerungsstudie infrage kamen.

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In die EXPLORER-HCM-Studie wurden 251 Erwachsene mit oHCM der NYHA-Klassen II oder III eingeschlossen. Alle Teilnehmer hatten bei Studienbeginn eine messbare LVEF ≥55 % und einen LVOT-Gradienten (in Ruhe und/ oder provoziert) von ≥50 mmHg. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Anfangsdosis von 5 mg Mavacamten oder Placebo einmal täglich über 30 Wochen. Danach wechselten 231 Patienten in die Verlängerungsstudie.

Alle Mitglieder der EXPLORERLTE-Kohorte bekamen 5 mg Mavacamten täglich, Dosisanpassungen erfolgten ausschließlich auf der Grundlage von echokardiographischen Messungen des LVOTGradienten nach Valsalva-Provokationsmanöver und der LVEF zu den Wochen 4, 8 und 12. Nach echokardiographischer Messung des LVOT-Gradienten unter Belastung war eine Dosisanpassung auch zu Woche 24 möglich. Kriterien für eine Unterbrechung der Therapie waren eine LVEF <50 %, Mavacamten-Plasma-Talspiegel ≥1000 ng/ml oder ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) >15 %.

Für die Zwischenanalyse wurden die Daten von April 2019 bis August 2021 ausgewertet. Zum Stichtag im August 2021 nahmen 94 % der Patienten weiterhin Mavacamten ein. Über 200 Patienten blieben länger als 48 Wochen in der Studie, 67 davon erreichten 84 Wochen.

Die wichtigsten Ergebnisse im Überblick: • Der LVOT-Gradient in Ruhe verringerte sich gegenüber dem

Ausgangswert um durchschnittlich –35,6 ± 32,6 mmHg zu Woche 48. Vergleichbare Reduktionen hielten bis zu 84 Wochen an.

• Die NT-proBNP-Serumspiegel sanken zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert im Median um –480 ng/l (IQR: –1104 ng/l, –179 ng/l). Ähnliche Senkungen hielten bis zu 84 Wochen) an.

• In Woche 48 wiesen 67,5 % der Patienten gegenüber dem Ausgangswert eine Verbesserung um mindestens 1 NYHA-Klasse auf, wobei sich 60,2 % um 1 NYHA-Klasse und 7,3 % 2 NYHA-Klassen verbesserten.

• Die LVEF in Ruhe verringerte sich gegenüber dem Ausgangswert um –7,0 ± 8,3 % in Woche 48. Eine vergleichbare Reduktion hielt bis zu 84 Wochen an.

Ergebnisse zur Sicherheit Die Sicherheitsdaten zeigen, dass 4,3 % der Teilnehmer die Behandlung aufgrund von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen dauerhaft abbrachen, 11 % unterbrachen die Behandlung vorübergehend aus anderen Gründen, nahmen die Behandlung aber wieder auf. Aus dieser Gruppe hatten 5,2 % eine LVEF <50 % und alle erreichten wieder eine LVEF >50 % ohne weitere Nebenwirkungen.

Mavacamten, das von Bristol Myers Squibb entwickelt wurde, befindet sich noch in der klinischen Prüfung und ist bisher in keinem Land zur Anwendung zugelassen.

B. S.

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Adipositas und Thrombophilien im Fokus

KONGRESSE Antikoagulation bei speziellen Patienten:

Apixaban ist oft auch eine Option in schwierigen Situationen

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Tumorassoziierte VTE: Sonderstellung von Apixaban „Eine besondere Herausforderung stellte die Behandlung tumorassoziierter VTE dar“, betonte Professor Eva Lindhoff-Last, Frankfurt/M. In dieser Indikation bieten die primär

VTE-Rezidive

Schwere Blutungen

Rezidivrate niedriger unter Apixaban: HR: 0,63 Nichtunterlegenheit: p < 0,001 Überlegenheit: p = 0,09

Raten schwerer Blutungen waren in beiden Gruppen gleich: HR: 0,82 p = 0,60 Kein Unterschied bei gastrointestinalen Blutungen 1/3 der Tumoren im GI-Trakt

7,9%

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a)

Tage

Patienten mit Ereignis (%)

Patienten mit Ereignis (%)

Heute favorisieren Leitlinien bei Vorhofflimmern (VHF) direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) fast ausnahmslos gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) in der Therapie venöser Thromboembolien (VTE) und zur Prävention systemischer Embolien. Was in speziellen Fällen, etwa bei Patienten mit schwerer Adipositas, Antiphospholipid-Syndrom (APS), schwerer hereditärer Thrombophilie, tumorassoziierten VTE oder in sehr hohem Alter zu beachten ist, erörterten Experten im Rahmen der DGK-Jahrestagung. In den meisten genannten Situationen bietet der Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) eine besonders gute Balance zwischen Wirksamkeit und Blutungsrisiko.

Aktuelle Erkenntnisse zur Antikoagulation bei adipösen Patienten erörterte Professor Birgit Linnemann, Regenburg. Nach ihren Worten übt eine starke Übergewichtigkeit durchaus einen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik von DOAK wie Apixaban aus.

Laut den ISTH/SSC-Empfehlungen können DOAK bis zu einem Körpergewicht (KG) von 120 kg bzw. einem BMI von 40 kg/m2 aber dennoch effektiv und sicher angewendet werden. Neuere Studienanalysen zeigen ferner, dass DOAK auch bei extremer Adipositas (KG >120 kg, BMI >40 kg/m2) eine gleichwertige Therapiealternative zu VKA sind. Aufgrund der besseren Datenlage bei extremer Adipositas sollte Apixaban oder Rivaroxaban gegenüber einer Therapie mit Dabigatran oder Edoxaban der Vorzug gegeben werden. Eine Kontrolle der Peak- bzw. Talspiegel kann erwogen werden, um zu überprüfen, ob diese im erwarteten Bereich liegen. Ist dies nicht der

Fall, ist eine Umstellung auf VKA (INR-kontrolliert) oder – aber eher in Ausnahmefällen – auf niedermolekulare Heparine (NMH) oder Fondaparinux (Anti-Xa-Spiegelkontrolliert) eine mögliche Alternative.

Wie Linnemann ausführte, scheint auch bei schwerer hereditärer Thrombophilie, trotz der eher übersichtlichen Datenlage, eine therapeutische Antikoagulation mit DOAK genauso effektiv zu sein wie eine VKA-Therapie. Hingegen bleiben beim APS mit hohem Risiko (Triple-Positivität und/oder vorausgegangene arterielle Thrombosen) VKA die Therapie der Wahl, bei APS mit geringem Risiko sind DOAK möglich, aber nicht die7,9%zu bevorzugende Option.

b)

4,0% 3,8%

Tage

Abbildung 1: Ergebnisse der CARAVAGGIO-Studie: Rate von VTE-Rezidiven (a) und Rate schwerer Blutungen (b) bei Tumorpatienten nach 6 Monaten Behandlung mit Apixaban bzw. Dalteparin (Quelle: Agnelli G et al. N Engl J Med 2020;382:1599-1607).

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empfohlenen NMH eine stärkere Reduktion von VTE-Rezidiven als VKA. Dass aber auch DOAK bei tumorassoziierten VTE eine Option mit tendenziell noch stärkerer Wirksamkeit sein können, hatten die Hokusai-VTE- (Edoxaban) und SELECT-D-Studie (Rivaroxaban) angedeutet, dies jedoch bei einem gegenüber Dalteparin höheren Risiko für schwere Blutungen insbesondere im Gastrointestinal(GI)Trakt.

Hingegen ergab die große CARAVAGGIO-Studie, in die 1.155 Patienten mit tumorassoziierten VTE, darunter 30 % mit GI-Tumoren, eingingen, dass nach 6 Monaten unter Apixaban (2 × 10 mg/d für 7 Tage, dann 2 × 5 mg/d) versus Dalteparin VTE-Rezidive um 37 % (5,6 vs. 7,9 %) reduziert waren und auch schwere Blutungen um 18 % seltener auftraten (3,8 vs. 4,0 %) (Abb. 1). Keine Unterschiede wurden in Bezug auf schwere GI-Blutungen verzeichnet.

Bei tumorassoziierten VTE scheint Apixaban somit eine Sonderstellung einzunehmen und bietet Vorteile gegenüber NMH. Dennoch bleiben Letztere bei Patienten unter Chemotherapie, bei Erbrechen und Diarrhö sowie bei Tumoren im GI-Trakt zunächst die präferierte Option. Zu beachten ist aber laut Lindhoff-Last die langfristig oft nur geringe Adhärenz von NMH. Wichtig ist eine individuelle Therapiesteuerung, eine situative Umstellung von NMH auf DOAK (die in therapeutischer Dosierung und in der Regel für >6 Monate gegeben werden sollten) und umgekehrt ist jederzeit möglich.

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Welche Evidenz gibt es bei hochbetagten Risikopatienten?

Real-World-Daten haben laut Professor Stefan Hohnloser, Frankfurt/M., nicht nur die in den DOAK-Zulassungsstudien gezeigte Wirksamkeit und Sicherheit bei VHF in der klinischen Praxis bestätigt, sondern bieten auch Erkenntnisse zu in Phase-III-Studien eingeschlossenen Patienten, etwa solchen mit aufgrund hohen Alters (>90 Jahre) extrem hohem Risiko.

Eine große taiwanesische Analyse zu 7.362 solcher Patienten, die zudem intrakranielle oder GI-Blutungen oder eine Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte hatten, ergab für Warfarin gegenüber keiner oralen Antikoagulation (OAK) ein um 16 % erhöhtes Risiko für den primären Endpunkt (ischämischer Schlaganfall, intrakranielle bzw. schwere Blutung, Tod), während das Risiko unter DOAK um 24 % niedriger war, im Falle von Apixaban (fast durchweg 2,5 mg) sogar um 43 %. Auch nach PropensityScore-Matching zeigten sich für DOAK klare Vorteile sowohl gegenüber keiner OAK als auch gegenüber Warfarin, wobei sich die Risikoreduktion unter den reduzierten im Vergleich zu den vollen DOAK-Dosierungen nicht unterschied.

Dr. Michael Lohmann, Limburg

Quelle: Satellitensymposium „NOAKs 2022 – Welche Patienten machen uns Gedanken?“, DGK-Jahrestagung, Mannheim, 21. April 2022, Veranstalter: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA & Pfizer Deutschland GmbH.

TransthyretinAmyloidose: Aha-Momente zur Früherkennung sind entscheidend für die Prognose Polyneuropathien (PN) sind in der Praxis häufig eine diagnostische Herausforderung. Bei mehr als jedem 4. Betroffenen bleibt trotz aller Ursachenforschung zunächst unklar, was die Symptomatik hervorgerufen hat. Wichtige Tipps für die Spurensuche gaben erfahrene Neurologen auf einem Pfizer-Symposium beim 66. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN).

Gedacht werden sollte auch an seltene PN-Formen wie die hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTRv-PN). Bei Frühdiagnose im Stadium 1 kann die Erkrankung durch eine orale Therapie mit Tafamidis-Meglumin (Vyndaqel® 20 mg) behandelt und der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst werden Klinische Diagnose ist am wichtigsten Die ATTRv-PN ist eine progrediente, irreversible neurodegenerative Krankheit mit sehr ungünstiger Prognose. Deshalb hat die frühzeitige Diagnose einen extrem hohen Stellenwert. Medikamentös kann der Krankheitsverlauf stabilisiert werden, am wirksamsten im frühen Stadium. „Je früher eine ursächlich orientierte Therapie bei ATTRv-PN begonnen wird, desto länger überleben die Patienten und desto höher ist ihre Lebensqualität“, betonte © Verlag PERFUSION GmbH

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Dr. Maike Dohrn, Aachen. Und Professor Christian Bischoff aus München ergänzte: „Bei Patienten mit Symptomen einer Polyneuropathie – wie brennenden Schmerzen, Missempfindungen, Taubheitsgefühlen, gelegentlich auch Schwäche in den Armen und Beinen – ist die klinische Diagnose mit körperlicher Untersuchung und Anamneseerhebung am wichtigsten.“ Neurographische Messungen sind zur Differenzierung des PN-Typs (demyelinisierend/axonal) notwendig, aber nicht zur Diagnose der Erkrankung geeignet. „Eine normale Nervenleitgeschwindigkeit schließt eine Neuropathie nicht aus“, erklärte der Neurologe.

Auf Red Flags der ATTRv-PN achten Zu den wichtigsten Ursachen von PN gehören Diabetes mellitus, chronischer Alkoholabusus sowie immunvermittelte oder Chemotherapie-induzierte Prozesse. Seltener liegen erbliche Neuropathien vor.

Auf eine ATTRv-PN mit vorwiegend axonaler Nervenschädigung weisen verschiedene Red Flags hin: In der Regel liegt eine rasch progrediente sensible Neuropathie in Kombination mit einem oder mehreren Befunden wie positiver Familienanamnese, autonomer Dysfunktion, hypertropher Kardiomyopathie, gastrointestinalen Beschwerden (Durchfälle, Blähungen, Obstipation, Völlegefühl), unerklärbarem Gewichtsverlust, (bilateralem) Karpaltunnelsyndrom, Niereninsuffizienz oder okulären Symptomen vor.

Als Aha-Momente bei der Spurensuche nannte Dohrn eine ManifesPerfusion 2/2022

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tation ab dem 20. Lebensjahr (early onset), die Herkunft des Patienten aus einem Endemiegebiet für ATTRv-PN wie beispielsweise Portugal, eine positive Familienanamnese, die Kombination aus sensibler und autonomer Neuropathie sowie die Kombination mit einer Kardiomyopathie vor allem im späteren Lebensalter.

Differenzialdiagnostische Unterscheidung mittels Sonographie Differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden muss die ATTRv-PN aufgrund der häufig überlappenden neurologischen Symptomatik von der chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP).

Bei der Differenzialdiagnose von Polyneuropathien und der Unterscheidung von axonalen und demyelinisierenden Läsionen kann die Sonographie helfen. Bei axonalen Neuropathien bestehen laut Dr. Peter Pöschl, Sinzing, beim Nervendurchmesser kaum Unterschiede zu gesunden Kontrollpersonen, während bei demyelinisierenden Neuropathien wie der CIDP viele Nervenpunkte verdickt sind. In seltenen Fällen zeigt die ATTRAmyloidose allerdings eine Demyelinisierung, dann können sich sonographische Veränderungen wie bei der CIDP finden. „Entscheidend ist eine hohe Awareness für die seltene Erkrankung …“ Gesichert wird die Diagnose einer ATTRv-PN durch Nachweis amy-

loidogener Veränderungen im TTRGen. Der Nachweis von Amyloidablagerungen in Gewebebiopsien (N. suralis bzw. Unterhautfettgewebe, Speicheldrüsen oder Rektumschleimhaut) ist in Deutschland zur Diagnosestellung nicht zwingend notwendig. Hilfreich ist die Histologie vor allem bei differenzialdiagnostisch unklaren Fällen, bei denen alternativ auch autoimmune bzw. vaskulitische Prozesse diskutiert werden. Bei positivem Amyloidnachweis liefert die Immunhistochemie wichtige Hinweise auf den Ursprung des amyloidogenen Proteins.

Nervenbiopsien sind in erster Linie bei Verdacht auf Vaskulitis indiziert.

Bei der hereditären ATTR-Amyloidose und gleichzeitigem Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie ist eine Nervenbiopsie sinnvoll zur Differenzierung einer ATTR- versus erworbenen AL-Amyloidose.

Dr. Beate Schlotter-Weigel, München, empfahl auch bei Patienten mit chronischen Neuropathien wie CIDP, die auf die Therapie unzureichend ansprechen bzw. bei denen die Symptomatik unter Therapie fortschreitet, nach Ausschluss einer Paranodopathie eine Nervenbiopsie als weiterführende Diagnostik.

Frühzeitige Gentests bei Patienten mit Verdacht auf eine ATTRv-PN sind von hoher Bedeutung, da kausale Therapieoptionen wie die orale Therapie mit dem TTR-Stabilisator Tafamidis-Meglumin (Vyndaqel®) für Patienten im Stadium 1 zur Verfügung stehen. „Entscheidend sind eine hohe Awareness für die seltene Erkrankung, eine frühzeitige Diagnose und ein früher Therapiebeginn“, fasste Dohrn zusammen.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Alirocumab: Ein Jahr wieder da und seitdem auch mit Monatspen Seit einem Jahr ist Alirocumab (Praluent®), ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper zur Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C), in Deutschland wieder verfügbar. Mit dem PCSK9-Hemmer können die ambitionierten Zielwerte der aktuellen Leitlinie zur Behandlung von Dyslipidämien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Athero­sclerosis Society (EAS) erreicht werden, wie die Referenten auf einer von der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH organisierten Online-Fachpressekonferenz hervorhoben. „Eine effektive Senkung des LDL-Cholesterins unter Alirocumab führt zu einem reduzierten kardiovaskulären Risiko – das belegte die Studie ODYSSEY OUTCOMES mit über 18.000 Teilnehmenden“, erläuterte Professor Michael Lehrke, Aachen.

Alirocumab einmal pro Monat Für die subkutane Injektion von 300 mg Alirocumab einmal pro Monat steht ein Fertigpen mit 2 ml Volumen zur Verfügung. Professor Klaus Parhofer, München, betonte: „Der Pen ist sehr einfach zu handhaben. Er ermöglicht die Injektion der 300-mg-Dosis Alirocumab in weniger als 20 Sekunden.“ Aktuelle Daten bestätigen, dass die einmal monatliche Injektion von 300 mg Alirocumab zu einer effektiven und anhaltenden Senkung des LDLC führt. „Eine einmal monatliche Gabe erleichtert die Therapie und kann die Adhärenz verbessern. In Perfusion 2/2022

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unserer Klinik machen wir gute Erfahrungen mit dem Pen und die Ergebnisse der Therapie mit einem PCSK9-Hemmer decken sich mit jenen der klinischen Studien“, berichtete Parhofer.

LDL-C-Zielwerterreichung in Deutschland verbessern Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (ACS) in den letzten 12 Monaten haben ein Risiko von 15 % für ein weiteres schweres kardiovaskuläres Ereignis in den folgenden 12 Monaten. Um das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko der Betroffenen zu senken, sieht die ESC/EAS-Leitlinie ehrgeizige Zielwerte vor. „In den Empfehlungen bestimmt das absolute kardiovaskuläre Risiko die Behandlungsziele“, so Parhofer. Für Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko, beispielsweise mit einer dokumentierten kardiovaskulären Erkrankung oder Diabetes und Endorganschaden, werden ein LDL-C-Wert <55 mg/dl (<1,4 mmol/l) sowie eine Senkung des LDL-C-Ausgangswertes um ≥50 % empfohlen. Bei ACS-Erkrankten mit sehr hohem Risiko, die ihre Zielwerte trotz maximal verträglicher Statintherapie und Ezetimib nicht erreichen, sollte frühzeitig an einen PCSK9-Hemmer gedacht werden – möglichst noch während des ereignisbedingten stationären Aufenthaltes.

In Deutschland erreicht nur etwa ein Viertel der Betroffenen einen Wert von <70 mg/dl (1,8 mmol/l). Mit einer hochdosierten Statintherapie ist eine LDL-C-Senkung von etwa 50 % zu erreichen, wird Ezetimib addiert, sind es etwa 65 %. Die Zu-

gabe eines PCSK9-Hemmers kann das LDL-C um etwa 85 % senken.

Wie Parhofer unterstrich, könnten theoretisch etwa 99 % der Behandelten mit einer Dreifachkombination ein LDL-C von <70 mg/dl (1,8 mmol/l) erzielen.

Es lohnt sich, die ehrgeizigen Zielwerte von ESC/EAS zu erreichen Warum sich eine konsequente Umsetzung der Leitlinenempfehlungen von ESC und EAS lohnt, erläuterte Professor Michael Lehrke, Aachen, anhand von ODYSSEY OUTCOMES, der größten Outcome-Studie mit einem PCSK9-Hemmer. Eingeschlossen waren 18.924 Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko, die trotz hochdosiertem bzw. maximal toleriertem Statin* (± anderen lipidsenkenden Therapien) keine ausreichende Kontrolle ihrer Lipide erreichten**.

Sie wurden auf Alirocumab oder Placebo randomisiert und im Median über 2,8 Jahre behandelt.

Lehrke betonte: „Wurde unter dem PCSK9-Hemmer ein LDL-CZielwertbereich von 25 – 50 mg/dl (0,6 – 1,3 mmol/l) erreicht, sank das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (4-Punkt-MACE) signifikant (p < 0,001). Außerdem traten in der Gesamtstudienpopulation numerisch weniger Todesfälle auf.“ Elisabeth Wilhelmi, München * Patienten konnten auch mit niedriger Dosierung teilnehmen, wenn Unverträglichkeiten nachgewiesen und dokumentiert waren. ** LDL ≥70 mg/dl (≥1,8 mmol/l) oder non-HDL ≥100 mg/dl (≥2,6 mmol/l) oder Apolipoprotein B ≥80 mg/dl. © Verlag PERFUSION GmbH

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Ein Jahr Inclisiran – ein Update zu Management und Forschung Die small interfering RNA (siRNA) Inclisiran ist seit dem 1. Februar 2021 in Deutschland verfügbar und damit seit etwa einem Jahr zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer StatinBasistherapie und/oder anderen lipidsenkenden Therapien im Einsatz. Auf einer von Novartis organisierten hybriden Fachpresseveranstaltung stellten Professor Volker J.J. Schettler, Göttingen, und Dr. Ulrike Schatz, Dresden, praktische Erfahrungen mit der siRNA bei verschiedenen Patientengruppen vor.

Schatz präsentierte zudem das Studiendesign der im April gestarteten Phase-IV-Studie VICTORION-Difference.

LDL-C-Senkung mit siRNA im Praxisalltag Trotz medikamentöser Therapie bleiben viele Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko über ihrem LDL-C-Zielwert. In der europaweiten Studie DAVINCI erreichte nur 1 von 5 Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko den LDL-C-Zielwert <55 mg/dl (<1,4 mmol/l) gemäß den aktuellen ESC/EAS-Leitlinien. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko waren es 1 von 4 Patienten (LDL-C-Zielwert <70 mg/dl [<1,8 mmol/l]).

Inclisiran hat im Rahmen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien Perfusion 2/2022

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Inclisiran Inclisiran (Leqvio®) ist ein über RNA (Ribonukleinsäure)-Interferenz wirksamer Cholesterinsenker. Es kann laut Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) Anlage III bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie bei therapierefraktären Verläufen eingesetzt werden, bei denen grundsätzlich trotz einer über einen Zeitraum von 12 Monaten dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen lipidsenkenden Therapie (Statine und/oder andere Lipidsenker bei Statin-Kontraindikation) der LDL-C-Wert nicht ausreichend gesenkt werden kann.

Für die Therapie mit Inclisiran kommen nur Patienten mit gesicherter vaskulärer Erkrankung (KHK, zerebrovaskuläre Manifestation, pAVK) sowie regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Diabetes mellitus, GFR <60 ml/min) infrage, oder Patienten mit gesicherter heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung.

Die Einleitung und Überwachung der Therapie muss durch Fachärzte für Innere Medizin und Kardiologie, für Nephrologie, für Endokrinologie und Diabetologie, für Angiologie oder durch an Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen tätige Fachärzte erfolgen.

Nach einer initialen Dosis und einer weiteren nach 3 Monaten wird der Wirkstoff in der Dauertherapie alle 6 Monate subkutan injiziert. Die Applikation erfolgt durch eine medizinische Fachkraft.

gezeigt, dass es eine signifikante und über 6 Monate anhaltende LDL-C-Senkung bewirken kann.

Die gepoolten Daten der Studien ORION-9, -10 und -11 belegen, dass die Behandlung zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statintherapie und ggf. weiteren lipidsenkenden Medikamenten im Mittel zu einer placebokorrigierten Senkung des LDL-C-Spiegels um 50,7 % (p < 0,0001) an Tag 510 (Monat 17) führte. Die einzigen assoziierten Nebenwirkungen unter der Therapie mit der siRNA waren leicht bis mäßig ausgeprägte, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle (8,2 %).

Die Ergebnisse der klinischen Studien spiegeln sich im Praxisalltag wider. „Meine Erfahrungen nach dem ersten Jahr in der Praxis zei-

gen, dass die Patienten mit Inclisiran ihre LDL-C-Zielwerte gemäß ESC/EAS-Leitlinie erreichen und die notwendige Senkung auch aufrechterhalten können – und das bei ganz unterschiedlichen Ausgangssituationen wie beispielsweise mit vorangegangenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall oder bei verschiedenen Vortherapien“, berichtete Schettler.

Die siRNA hemmt dabei in der Leber die Synthese des Enzyms PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9), das eine Schlüsselrolle im Cholesterinstoffwechsel spielt. Die siRNA wird in der Dauertherapie zweimal jährlich subkutan injiziert. Dies kann sich möglicherweise positiv auf die Therapieadhärenz auswirken.

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VICTORION-Difference: Inclisiran im Real-WorldEinsatz „In meiner klinischen Erfahrung wirken sich die nur zweimal jährlich durch medizinisches Personal zu applizierende Gabe sowie die bisher gute Verträglichkeit positiv auf die Compliance aus – und das bei lang anhaltender LDL-C-Senkung.

In der soeben angelaufenen PhaseIV-Studie VICTORION-Difference werden wir weitere wichtige klinische Daten zur Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Inclisiran mit einer lipidsenkenden Vergleichstherapie generieren“, erläuterte Schatz, die gleichzeitig Leiterin der klinischen Prüfung der Studie ist. Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie untersucht die Effekte einer Statintherapie, kombiniert mit einer laufenden, individuell optimierten lipidsenkenden Therapie (LLT; lipid lowering therapy) mit oder ohne Inclisiran bei Patienten mit Hypercholesterinämie. Ziel von VICTORION-Difference ist es, die LDL-C-Zielwerte an Tag 90 (Monat 3) mit Inclisiran im Vergleich zu Placebo schneller zu erreichen – zusätzlich zu einer kontinuierlichen, individuell optimierten LLT. Als primäre Endpunkte sind Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Lebensqualität definiert. Etwa 1.760 randomisierte Patienten aus 8 europäischen Ländern sollen beobachtet werden. In Deutschland nehmen voraussichtlich 1.095 Patienten an 80 Studienzentren teil.

Die Studie startete im April 2022 und endet voraussichtlich im Januar 2025.

Fabian Sandner, Nürnberg Perfusion 2/2022

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LifeVest® – seit 10 Jahren etabliert in der Primärprävention des plötzlichen Herztods Allein in Deutschland versterben mehr als 100.000 Menschen pro Jahr am plötzlichen Herztod (Sudden Cardiac Death, SCD). Die erfolgreiche Prävention des SCD erfordert ein multidisziplinäres Management der Risikopatienten und eine enge Zusammenarbeit von konservativer und interventioneller Kardiologie, Kardiochirurgie und kardiologischer Rehabilitation.

Ein tragbarer Cardioverter-Defibrillator (WCD) kann entscheidend dazu beitragen, das Risiko eines plötzlichen Herztods zu reduzieren. So wurden seit der Einführung der LifeVest® vor 10 Jahren mehr als 80.000 Patienten in Deutschland vor dem SCD geschützt. Über die unmittelbare Schutzfunktion hinaus dient der WCD der Risikostratifizierung der Patienten und ist auch aus dem postoperativen Setting nach erfolgter koronarer Revaskularisation nicht mehr wegzudenken.

Anlässlich der vor 10 Jahren erfolgten Markteinführung der ZOLL LifeVest®-Defibrillatorweste in Deutschland diskutierten renommierte Experten den Stellenwert des Devices in der multidisziplinären Primärprävention des SCD. Breite Evidenz für SCD-Schutz und effiziente Risikostratifizierung „Das Thema SCD ist heute noch genauso relevant wie in den vorangegangenen Dekaden“, konstatierte PD Dr. Carsten W. Israel, Bielefeld.

Trotz stetigen medizinischen Fortschritts und verbesserter medikamentöser Therapie ist der plötzliche Herztod nach wie vor die Ursache der Hälfte der kardiovaskulären Todesfälle. Erfolgreich in der Primärprävention etabliert hat sich laut Israel die Defibrillatorweste LifeVest®, denn sie schützt zum einen Risikopatienten während der vulnerablen Phase sehr wirksam vor dem SCD. Zum anderen ermöglicht die Monitoringfunktion des WCD eine individuellere Risikostratifizierung. Ziel ist es, die Behandlung langfristig zu optimieren und z.B. zu entscheiden, ob ein langfristiger Schutz mittels eines implantierbaren Cardioverter-Defibrillators (ICD) nötig ist.

Dass eine effiziente Risikostratifizierung möglich ist, bestätigten die Daten der PROLONG-II-Studie. Hier konnte über einen langen Nachbeobachtungszeitraum (2,8 ± 1,5 Jahre) gezeigt werden, dass 53 % der Patienten durch eine Verbesserung der LVEF keine Indikation mehr für einen ICD hatten.

Ebenso wurden bei 4 % der Patienten lebensbedrohliche Arrhythmien durch adäquate Schocks erfolgreich behandelt, sodass die Betroffenen im Anschluss kein erhöhtes SCDRisiko mehr hatten. „Der WCD ist sicher und effektiv, um ventrikuläre Tachykardien zu behandeln, und verschafft Zeit für eine leitliniengerechte medikamentöse Therapie und eine sichere Risikostratifizierung“, fasste Dr. Victoria Johnson, Gießen, die Daten zusammen. „Das wissen wir spätestens dank PROLONG-II, aber auch aus diversen Register- und Metaanalyse-Daten“, so die Kardiologin. Diese Einschätzung kann Professor Jan-Malte Sinning, Köln, © Verlag PERFUSION GmbH

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aus seiner praktischen Erfahrung bestätigen: „Im Rahmen unserer Screeningprotokolle ist die LifeVest® ein wichtiger Bestandteil der modernen Herzinsuffizienztherapie – insbesondere während des Zeitraums der leitliniengerechten medikamentösen Therapieoptimierung.“

dieser Patienten anschließend keine ICD-Implantation mehr erforderlich. Kühns Fazit: „Die Defibrillatorweste ist eine etablierte Methode zum Schutz vor dem plötzlichen Herztod und bietet nachweislich auch in der Herzchirurgie ein hohes Potenzial.“

Unverzichtbar in der Herzchirurgie

WCD-gestütztes Management kardiologischer Patienten

Dass die Defibrillatorweste auch für die Herzchirurgie unverzichtbar ist, berichtete Professor Christian Kühn, Hannover. Eine eingeschränkte LVEF nach einem herzchirurgischen Eingriff, z.B. nach einer koronararteriellen Bypass-Operation (CABG) oder einer Explantation, erhöht das SCD-Risiko des Patienten. Entsprechend empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Thorax-, Herzund Gefäßchirurgie den Einsatz eines WCD bei Patienten mit einer fortgeschrittenen koronaren Herzerkrankung und einer LVEF ≤35 %.

In ihrer im Februar 2022 im European Journal of Cardio-Thoracic Surgery erschienenen Studie „Wearable cardioverter defibrillator multicentre experience in a large cardiac surgery cohort at transient risk of sudden cardiac death“ konnten Kühn et al. zeigen, dass Patienten nach einem herzchirurgischen Eingriff durch den WCD wirksam geschützt wurden. Insgesamt wiesen 9,1 % der Patienten ventrikuläre Tachykardien auf, die überwiegend innerhalb der ersten 3 Monate auftraten. Die LVEF verbesserte sich postoperativ von median 28 % auf 35 % während der Nachbeobachtung. Aufgrund der signifikanten LVEF-Verbesserung war bei 42 %

Ob nach einem Myokardinfarkt oder im Anschluss an eine herzchirurgische Intervention – die vulnerable Phase fällt zumeist mit der kardiologischen Rehabilitation zusammen. Laut Professor Bernhard Schwaab, Timmendorfer Strand, ist dieses Setting daher gut geeignet, um den Patienten den Umgang mit der LifeVest® näherzubringen. „Wir kommen auf hervorragende Tragezeiten, weil die Patienten nach unserer Aufklärung für ihr erhöhtes arrhythmogenes Risiko sensibilisiert sind“, berichtete der Rehabilitationsexperte und ergänzte: „Beim Thema Krankheitsverarbeitung hilft den Patienten das Gefühl, dass sie mit der Weste geschützt sind und der Ventrikel so Zeit hat, sich zu erholen.“ Wie Professor Christian Perings, Lünen, ausführte, kommt dem WCD darüber hinaus auch die Funktion zu, telemedizinische Informationen bereitzustellen, um die Entwicklung des Patienten tagesaktuell monitoren und in den klinischen Kontext bringen zu können. „Die Telekardiologie nimmt insgesamt immer mehr an Bedeutung zu, und die LifeVest® kann hierbei einen wichtigen Beitrag leisten.“ Elisabeth Wilhelmi, München

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Mit Icosapent-Ethyl bei Diabetes-Patienten Lücken in der kardiovaskulären Prävention schließen Diabetes-Patienten können auch dann kardiovaskuläre Hochrisikopatienten sein, wenn ihr LDL-Cholesterin-Wert normal ist. Auf einem von Amarin veranstalteten Symposium plädierten Experten daher für eine ganzheitliche Versorgung, die das kardiovaskuläre Risiko über Glukosesenkung und Statintherapie hinaus in den therapeutischen Blick nimmt.

Mit hochdosiertem Icosapent-Ethyl (Vazkepa®) steht dafür eine neue Option zur Verfügung, die in der REDUCE-IT-Studie gerade bei Diabetes-Patienten kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo effektiv reduzieren konnte.

Relevantes Restrisiko nicht unterschätzen „Patienten mit Diabetes haben ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, das nicht allein über das Glukosemanagement zu regeln ist“, betonte Professor Matthias Laudes, Kiel. Bei ihnen müsste deswegen nicht nur der Blutzucker, sondern ebenso Blutdruck und Cholesterin gut eingestellt sein. Doch auch wenn das gelinge, bleibe ein relevantes Restrisiko bestehen. „Tatsächlich“, so Laudes weiter, „adressiert die LDL-Cholesterin-senkende Therapie nur etwa ein Viertel des gesamten kardiovaskulären Risikos des Diabetes-Patienten. Uns stellt sich demnach die Frage, wie wir es schaffen, das hohe kardiovaskuläre Residualrisiko weiter zu reduzieren.“ © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Signifikante Senkung des kardiovaskulären Risikos durch Icosapent-Ethyl bei mit Statinen behandelten Patienten Eine Antwort auf die Frage, wie sich bei Hochrisikopatienten mit Triglyzeridwerten ≥150 mg/dl (1,7 mmol/l) das kardiovaskuläre Residualrisiko senken lässt, lieferte die REDUCE-IT-Studie, deren Ergebnisse Professor Michael Lehrke, Achen, zusammenfasste. In der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-IIIb-Studie wurde der hochdosierte Ethylester Icosapent-Ethyl in einer Dosis von 2 × 2 Kapseln (insgesamt 4 g) pro Tag bei über 8.000 erwachsenen Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Alter ≥45 Jahre) oder bei Patienten mit Diabetes mellitus (Alter ≥50 Jahre) und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor mit Placebo verglichen. Die Triglyzeridwerte lagen zwischen 135 und 499 mg/dl, das LDL-Cholesterin betrug <100 mg/dl, und die Patienten mussten seit mindestens 4 Wochen in stabiler Dosis mit einem Statin therapiert sein.

Im Hinblick auf den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung und instabiler Angina pectoris mit Hospitalisierung war die Ereignisrate unter der Icosapent-Ethyl-Therapie um relative 25 % signifikant geringer (17,2 % vs. 22,0%; HR: 0,75; 95%KI: 0,68 – 0,83; p < 0,001). Auch beim wichtigsten sekundären kombinierten kardiovaskulären Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall, wurde eine Risikoreduktion um ein Viertel erPerfusion 2/2022

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Icosapent-Ethyl Icosapent-Ethyl (Vazkepa®) ist ein hochgereinigter stabiler Ester der Omega3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA) und indiziert zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Triglyzeridwerten ≥150 mg/dl (1,7 mmol/l) sowie manifester kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor.

Icosapent-Ethyl ist kontraindiziert bei Patienten mit Allergie gegen Soja oder Erdnuss sowie bei Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz, Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Behandlung mit Icosapent-Ethyl ist mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen assoziiert, ein erhöhtes Risiko bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Antithrombotika ist nicht ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern sollten auf klinische Anzeichen derselben beobachtet werden, da Icosapent-Ethyl ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern und Vorhofflattern zeigte.

zielt (11,2 % vs. 14,8 %; HR: 0,74; 95%-KI: 0,65 – 0,83; p < 0,001).

Aus Sicht des Diabetologen sind insbesondere die Ergebnisse der Subgruppe der Diabetes-Patienten erfreulich: „Wir haben eine vergleichbare Reduktion beim primären Endpunkt und der schützende Effekt blieb auch bei den wiederkehrenden Ereignissen erhalten.“ Unterschiede bei OmegaFettsäure-Präparaten Vazkepa®, das seit September 2021 in Deutschland verfügbar ist, enthält zu 96 % gereinigtes hochdosiertes Icosapent-Ethyl, einen stabilen Ester der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA). Der Wirkmechanismus von Vazkepa® ist noch nicht vollständig aufgeklärt, beinhaltet aber antiinflammatorische, antioxidative, Plaque-stabilisierende und antithrombotische Effekte, die sich positiv auf die Entstehung, Progression und Stabilisierung von

atherosklerotischen Plaques sowie die Folgen von Plaquerupturen auswirken können. Die direkte klinische Bedeutung einzelner Beobachtungen ist jedoch nicht klar.

Wie Laudes hervorhob, konnte für andere Omega-Fettsäure-Präparate, die auch als Präparate verschiedener Zusammensetzung in Drogerien erhältlich sind, bislang keine Risikoreduktion nachgewiesen werden. „Kombinationen aus EPA und DHA haben in bisherigen Untersuchungen keine Wirksamkeit gezeigt.“ Abschließend hielt Dr. Tobias Wiesner, Leipzig, ein starkes Plädoyer für ein umfassendes kardiovaskuläres Risikomanagement in der Diabetologie: „Wir müssen als Diabetologen unser glukozentrisches Weltbild verlassen. Wenn wir unsere Patienten therapieren, dann müssen wir sie multimodal therapieren und das gesamte Risikoprofil im Blick behalten.“ Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Immunthrombo­ zytopenie: Bei Steroidversagen frühestmöglich auf Romiplostim umstellen Niedrige Thrombozytenzahlen, Blutungszeichen und Fatigue sind die Leitsymptome der Immunthrombozytopenie (ITP). Bedingt durch die Krankheitssymptomatik, aber auch durch das breitgefächerte Nebenwirkungsspektrum der in der Erstlinientherapie eingesetzten Kortikosteroide ist die Lebensqualität der Betroffenen häufig beeinträchtigt. „Diese vielfältigen Aspekte der ITP müssen wir auch bei der Therapieentscheidung berücksichtigen“, riet Dr. Thomas Stauch, Jena, auf einem von Amgen veranstalteten Symposium im Rahmen des GTH-Kongresses. Vor allem ist ein rationaler Einsatz von Kortikosteroiden wichtig – längere und höherdosierte Steroidgaben sollten vermieden werden.

Bei Steroidversagen plädierte der Experte für eine frühzeitige Umstellung auf den Thrombopoetin (TPO)-Rezeptoragonisten Romi­ plostim (Nplate®), der in der zweiten Therapielinie bei erwachsenen Patienten bereits unmittelbar nach Versagen der Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden angewendet werden kann.

Lebensqualität als ein wichtiges Therapieziel Die Beeinträchtigung der Lebensqualität bei ITP gehört laut Stauch zu den am häufigsten unterschätzten Aspekten der Autoimmunerkrankung. Erwachsene Perfusion 2/2022

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ITP-Patienten haben eine deutlich schlechtere Lebensqualität als die Allgemeinbevölkerung und auch als Patienten mit anderen schwerwiegenden chronischen Erkrankungen, wie Bluthochdruck, Arthrose oder Krebs. Dazu trägt neben den Blutungszeichen und der Angst vor spontanen Blutungsereignissen vor allem eine häufige und teilweise stark ausgeprägte Fatigue bei. Aus Sicht der Betroffenen zählt das chronische Erschöpfungssyndrom zu den am stärksten belastenden Symptomen der ITP. „Dennoch stehen für viele Ärzte die Blutungszeichen im Vordergrund des ITPManagements“, bemängelte Stauch und rief dazu auf, alle ITP-Patienten gezielt nach Müdigkeit und Erschöpfung zu fragen.

Die Therapieindikation bei ITP richtet sich nicht nur nach den Thrombozytenzahlen, sondern auch nach der Dauer bzw. dem Stadium der Erkrankung. Für alle 3 Stadien der ITP – neu diagnostiziert (≤3 Monate nach Diagnose), persistierend (3 – 12 Monate nach Diagnose) und chronisch (>12 Monate nach Diagnose) – ist die Remission das oberste Therapieziel.

Während die Remissionsinduktion bei neu diagnostizierter ITP eindeutig im Fokus steht und für das Erreichen dieses Therapieziels gegebenenfalls auch Nebenwirkungen in Kauf genommen werden, gewinnt die Lebensqualität mit zunehmender Krankheitsdauer immer stärker an Gewicht. Im Kontext mit der Verbesserung der Lebensqualität sollten laut Stauch auch Fatigue, Angst, Depression und lebensstilbezogene Faktoren (z.B. Hobbys, Arbeitsalltag, Sport) in die individualisierte Therapieentscheidung einfließen.

Lange Steroidtherapien sollten unbedingt vermieden werden Bei Thrombozytenzahlen <20–30 × 109/l kann eine medikamentöse Therapie mit Steroiden in Erwägung gezogen werden. Die aktuelle DGHO-Leitlinie zur ITP empfiehlt jedoch ausdrücklich, die Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden auf 3 bis maximal 6 Wochen zu begrenzen. Auch bei längerer Steroidgabe werden nur selten ein dauerhafter Thrombozytenanstieg und eine dauerhafte Remission erreicht; der Krankheitsverlauf wird nicht verkürzt.

Unter einer längeren Kortikosteroidtherapie mit hohen kumulativen Dosen entwickeln nahezu alle Patienten belastende Nebenwirkungen.

Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen ist breit: Es reicht von Schlafstörungen, Ödemen, MagenDarm-Ulzera, Depression bis hin zu Pneumonie, Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes Typ 2.

Nach konsentierten Expertenempfehlungen sollte Prednisolon (1 mg/ kg) nur 2 bis maximal 3 Wochen und Dexamethason (40 mg/d) für 4 Tage (jeweils bis max. dreimal wiederholt) angewendet werden. Wenn nach 2 Wochen kein Ansprechen erreicht wurde (z.B. Thrombozyten <50 × 109/l), wird eine rasche Dosisreduktion von Prednisolon über eine Woche empfohlen. Bei Respondern (Thrombozyten >50 × 109/l) sollte die Kortikosteroidtherapie nach 6 bis maximal 8 Wochen beendet werden – auch wenn die Plättchenzahlen während der Ausschleichphase abnehmen.

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Kongresse / Mitteilungen

Romiplostim schon bei neu diagnostizierter Erkrankung einsetzbar Für die Umsetzung einer leitliniengemäßen ITP-Therapie steht mit dem TPO-Rezeptoragonisten Romiplostim eine schnell und langanhaltend wirksame Substanz für die Zweitlinientherapie zur Verfügung.

Als einzige Therapieoption kann Romiplostim bereits im frühen Erkrankungsverlauf, unmittelbar nach Steroidversagen, schon in der Phase der neu diagnostizierten Erkrankung eingesetzt werden*. Sowohl bei splenektomierten als auch bei nicht splenektomierten IZP-Patienten führte der TPO-Rezeptoragonist zu einem raschen und dauerhaften Ansprechen.

Fabian Sandner, Nürnberg

* Seit Anfang 2021 ist Romiplostim für Patienten nach Versagen einer Erstlinientherapie mit z.B. Kortikosteroiden zugelassen, wobei eine Mindesterkrankungsdauer nicht festgelegt wurde. Romiplostim kann also 2nd Line schon in der Phase der neu diagnostizierten Erkrankung verordnet werden.

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MITTEILUNGEN Therapie mit „kardiosphärischen Zellen“ – neue Hoffnung für Patienten mit Muskeldystrophie Der Morbus Duchenne ist eine chronisch progrediente Erkrankung, bei der es zur fortschreitenden Degeneration von Muskelzellen kommt.

Ursache ist eine Genmutation im Dystrophin-Gen. Das Protein Dystrophin ist für eine normale Muskelfunktion erforderlich – durch fehlerhaftes oder fehlendes Dystrophin kommt es zu unterschiedlich schweren Verläufen. Betroffen sind praktisch nur Jungen, da sich das Dystrophin-Gen auf dem X-Chromosom befindet. Die Häufigkeit liegt bei 1:3.500 der neugeborenen Jungen, d.h., es gibt in Deutschland jährlich ungefähr 100 neue Patienten.

Die Muskelschwäche wird oft schon ab dem 2. Lebensjahr auffällig; die Kleinkinder haben ein unsicheres, auffälliges Gangbild, stolpern und fallen oft hin. Meist benötigen die Kinder noch vor der Pubertät einen Rollstuhl. Nach der Muskulatur von Hüfte und Oberschenkel sind später auch die oberen Extremitäten betroffen. Aufgrund einer zunehmenden Schwäche der Atemmuskulatur und bindegewebigen Umwandlung des Herzmuskels verstarben die Betroffenen früher im Teenageralter. Bis heute ist die Erkrankung nicht heilbar, der Verlauf kann aber verlangsamt werden. So wird durch den frühen Einsatz von Kortikosteroiden, intensiver Physiotherapie und Heimbeatmung häufig ein Alter

über 20 Jahre erreicht, bei weniger schweren Verläufen sogar bis zu 40 Jahre. Es gibt inzwischen auch eine Gentherapie, die aber nur bei einer bestimmten Mutation wirksam ist.

Kardiale Stammzellen verbessern Regeneration von Muskelzellen Einen anderen, vielversprechenden Therapieansatz stellen kardiale Stammzellen (kardiosphärische Zellen, CDCs „cardiosphere-derived cells“) dar. Dies sind multipotente Vorläuferzellen (Progenitorzellen), die sich weiter zu Herzmuskelzellen differenzieren können und in präklinischen (Tiermodell) und klinischen Studien die Regeneration von Muskelzellen verbessern. CDCs werden aus dem Blut gesunder Menschen gewonnen und als pharmakologische Zubereitung (CAP-1002) seit wenigen Jahren zur Therapie von Herzinfarkten untersucht. Die CDC-Therapie wirkt immunmodulatorisch, ändert das Verhalten von Makrophagen (Fresszellen), hemmt Entzündungs- und Abbauprozesse, bremst Fibroblasten, also Bindegewebe bildende Zellen (Vernarbung) und stabilisiert den zellulären Energiestoffwechsel in den Mitochondrien.

In der klinischen Phase-I-Studie HOPE [1] zeigten 13 DuchennePatienten nach einmaliger intrakoronarer CAP-1002-Infusion eine verbesserte Herz- und Skelettmuskelfunktion.

Die aktuell im Lancet publizierte HOPE-2-Studie [2] überprüfte die längerfristige Sicherheit und Effektivität wiederholter intravenöser Infusionen. Eingeschlossen wurden 26 Patienten ab 10 Jahren © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

mit fortgeschrittener DuchenneErkrankung. Sie waren nur teilweise gehfähig (>10 Sekunden für 10 Meter) und wiesen eine moderate Muskelschwäche der oberen Extremitäten auf. Geplant waren 2 gleich große Gruppen, in denen die Patienten insgesamt viermal (alle 3 Monate) entweder eine CAP1002-Infusion (1,5×10⁸ Zellen) oder Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war die Änderung der Muskelkraft der oberen Extremität auf der PUL-Skala („Performance of Upper Limb“) bzw. der Ellenbogen-Funktion („mid-level elbow“) über ein Jahr.

Im Ergebnis hatten 12 Patienten Placebo und 8 Patienten CAP1002 erhalten (6 Patienten schieden wegen Screening-Fehlern aus). In der CAP-1002-Gruppe erzielten die Patienten nach 12 Monaten signifikant höhere prozentuale Testwerte (65,5 %; bzw.

–0,8 Punkte auf der PUL-Skala) als die mit Placebo behandelten Patienten (29,3 % bzw. –3,4 Punkte auf der PUL-Skala; p = 0,014), d. h., die Funktion hatte gegenüber dem Ausgangswert in der PlaceboGruppe um 70,7 % abgenommen und in der CAP-1002-Gruppe nur um 34,5 %. Die Ergebnisse der kardialen MRT-Untersuchungen waren noch deutlicher. So konnte in der CAP-1002-Gruppe eine Verschlechterung der Herzfunktion ganz aufgehalten werden (es kam sogar zur leichten Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion von 51,7 % auf 54,5 %); wohingegen es unter Placebo zu einem signifikanten Rückgang kam (von 51,7 % auf 8,9 %). 3 Patienten hatten transiente infusionsassoziierte Nebenwirkungen, bei einem Patienten konnte die Therapie wePerfusion 2/2022

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gen einer ausgeprägten allergischen Reaktion nicht fortgesetzt werden.

Schwere unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. „In dieser ersten Studie zur wiederholten, intravenösen Anwendung kardiosphärischer Zellen bei Duchenne-Patienten konnte die Verschlechterung der Schulter-ArmFunktion um 71% verlangsamt werden; die Herzfunktion stabilisierte bzw. verbesserte sich. Diese Ergebnisse machen Hoffnung, dass wir künftig den Patienten bzw. ihren Eltern eine wirksamere Therapie anbieten können als das bisher der Fall ist“, kommentiert Professor Heinz Reichmann, Dresden. „Unser Ziel ist die Lebensverlängerung bei möglichst umfassendem Erhalt der Selbstständigkeit. Hier ist die Schulter-Arm-Funktion ganz wesentlich, denn sie ermöglicht die Fortbewegung im Rollstuhl, eigenständige Nahrungsaufnahme und andere Tätigkeiten. Natürlich müssen nun weitere Studien folgen, die über noch längere Zeiträume gehen und dann irgendwann auch jüngere Kinder einbeziehen.“ DGN

Literatur 1 Taylor M, Jefferies J, Byrne B et al.

Cardiac and skeletal muscle effects in the randomized HOPE-Duchenne trial.

Neurology 2019;92:e866-e878 2 McDonald CM, Marbán E, Hendrix S et al., HOPE-2 Study Group. Repeated intravenous cardiosphere-derived cell therapy in late-stage Duchenne muscular dystrophy (HOPE-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2022; 399:1049-1058

Assbiclair®: Erstmalig ASS und Bisoprolol kombiniert Mit Assbiclair® führt Hennig Arzneimittel das erste Fixdosis-Kombinationspräparat zur Blutdrucksenkung und Sekundärprophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall ein.

Assbiclair® vereint mit den Wirkstoffen Acetylsalicylsäure (ASS) und Bisoprolol die beiden therapeutischen Ansätze Blutgerinnungshemmung und Blutdrucksenkung. Für Patienten, die bisher ASS und Bisoprolol als Monopräparate eingenommen haben, bedeutet das, dass sie nur noch eine statt zwei Tabletten einnehmen müssen. Ein großer Vorteil, denn in der Regel sind diese Patienten älter und müssen mehrere Tabletten täglich einnehmen. Darunter leidet dann oft die Therapietreue.

Sehr gute Therapietreue Den positiven Effekt der Kombination aus ASS und Bisoprolol auf die Therapietreue belegt eine Studie mit 356 Patienten mit Hypertonie und/oder koronarer Herzkrankheit (Studiendosis: 5 mg/75 mg oder 10 mg/75 mg Bisoprolol und ASS).

98 % der Patienten zeigten eine gute bis sehr gute Therapietreue nach dreimonatiger Einnahme des Kombinationspräparates. Die Mehrheit der Patienten bevorzugte zudem das Kombinationspräparat gegenüber den Monotabletten.

Fixdosispräparate gelten heutzutage als einfache und zeitgemäße Therapieform. Gerade die Behandlung von Bluthochdruck erfordert eine Dauertherapie, oft mit mehre© Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

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OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. Wolfgang Koenig Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstraße 36 80636 München

ren Wirkstoffen. Untersuchungen zeigen, dass die Therapietreue stark von der Anzahl der einzunehmenden Tabletten abhängt. Bei nur einer Tablette liegt sie bei mehr als 90 %, bei 3 Tabletten nur noch bei 60 %, und bei 5 oder mehr Tabletten verhalten sich Patienten kaum noch therapietreu. Die europäische Leitlinie zur Behandlung der Hypertonie empfiehlt daher den bevorzugten Einsatz von Zwei- oder sogar Dreifachkombinationen, da Fixdosis-Kombinationspräparate aufgrund der besseren Adhärenz der Patienten zu weniger Schlaganfällen, Herzinfarkten und anderen Folgekomplikationen von Bluthochdruck führen.

Geringere Zusatzkosten Neben einer vereinfachten Einnahme und einem höherem Therapieerfolg profitieren Patienten bei Assbiclair® auch von geringeren Zusatzkosten im Vergleich zu den Monopräparaten. Assbiclair® ist seit Januar 2022 verfügbar. Das Präparat wird in den beiden Wirkstärken 5 mg Bisoprolol/100 mg ASS und 10 mg Bisoprolol/100 mg ASS angeboten. Für beide Wirkstärken sind Packungsgrößen mit 30 und 100 Tabletten erhältlich.

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Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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432-DE-2100082

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. 2. aktuelle Fachinformation ELIQUIS® Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff : Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff : 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: PProphylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind.

Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriff e an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriff s); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma Glutamyltransferase, erhöhte Alanin Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung. Sehr selten: Erythema multiforme. Nicht bekannt: Angioödem. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. Version 13