Perfusion 2 2015

2 2015

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 28, Heft 2 Mai 2015

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

LAUDATIO Horst Schmutzler wird 90 Jahre alt ORIGINAL PAPER How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus?

Results of a retrospective German database analysis ÜBERSICHTSARBEIT Rivaroxaban bei Kardioversion: Therapeutische Implikationen der X-VeRT-Studie INTERVIEW Die INDEPENDENT-Studien in der Diskussion: Bis zu 90%iger Überlebensvorteil durch Sevelamer – zu gut um wahr zu sein?

Gespräch mit Professor Paolo Raggi und Professor Markus Ketteler FOREN Forum antithromboticum: Andexanet alfa hebt antikoagulatorische Wirkung von Apixaban auf Forum cardiologicum: • S ymptomatische KHK: Ivabradin ist ein guter Partner für Betablocker • F ernüberwachung des PA-Drucks senkt kardiales Dekompensationsrisiko Forum anaemicum: Renale Anämie: Therapiemanagement unter Praxisbedingungen Forum antihypertensivum: Studie WAVE IV untersucht erste nicht invasive Methode zur renalen Denervierung bei therapierefraktärer Hypertonie Forum Lipidsenker: Blutfettwerte mit Rotem Reis auf natürliche Weise verbessern REDAKTIONELLER TEIL Kongressberichte, Mitteilungen

ISSN 0935-0020

Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern:

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* vs. Warfarin ** FDA Medicare Daten erhoben anhand von Patienten älter als 65 Jahre. Pradaxa® ist in den USA in den Dosierungen 75 mg und 150 mg zugelassen. Die Ergebnisse basieren auf einer gemeinsamen Analyse beider Dosierungen.

1 Graham DJ et al., Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015;131:157-164.

Pradaxa® 75 mg/110 mg/150 mg Hartkapseln, Wirkstoff: Dabigatranetexilat. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 75 mg/110 mg/150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat); Sonstige Bestandteile: Weinsäure, Arabisches Gummi, Dimeticon 350, Talkum, Hyprolose, Carrageenan, Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigocarmin (E 132), Gelborange S (E 110), Hypromellose, Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid.

Anwendungsgebiete: Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz. Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z.B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie. Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min); akute, klinisch relevante Blutung; Läsionen oder klinische Situationen, die als hohes Risiko einer schweren Blutung gewertet werden; spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase; Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt; gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und anderen Antikoagulantien. Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen. Nebenwirkungen: Anämie, Hämoglobin vermindert, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung, urogenitale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Thrombozytopenie, Hämatokrit vermindert, Arzneimittel-Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Pruritus, Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, allergische Reaktion, intrakranielle Blutungen, Hämatom, Hämoptyse, Wundblutung, Blutung, rektale Blutung, hämorrhoidale Blutung, gastrointestinale Ulzera, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie, abnorme Leberfunktion/abnormer Leberfunktionstest, Leberenzyme erhöht, Transaminasen erhöht, Hyperbilirubinämie, Hautblutung, Hämarthrose, Hämaturie, blutige Absonderung, traumatische Blutung, postoperatives Hämatom, postoperative Blutung/Anämie/Absonderung, Wundsekretion, Wunddrainage, Urtikaria, Blutung an einer Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters, Blutung am Inzisionsort, postoperative Drainage, Bronchospasmus. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- bzw. Gebrauchsinformationen, sowie die Ratgeber und Patientenausweise, deren aufmerksame Durchsicht wir empfehlen. Stand der Information: Januar 2015 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Tel.: 08 00 / 77 90 90 0, Fax: 0 61 32 / 72 99 99, E-Mail: info@boehringer-ingelheim.de

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EDITORIAL

Transcendental meditation for the prevention of cardiovascular disease?

Many of our patients seem to be very impressed with transcendental meditation (TM) and are tempted to try it.

Why? The answer could be clever advertising.

If we go on the internet, we find no end of positive claims for TM. The official TM website, for instance, claims that more than 350 peer-reviewed research studies on the TM technique have been published in over 160 scientific journals. These studies were conducted at many US and international universities and research centers, including Harvard Medical School, Stanford Medical School, Yale Medical School, and UCLA Medical School.

This may well be true – but do those studies amount to compelling evidence? This is the question we wanted to address in our recent systematic review [1].

It was aimed at determining the effectiveness of TM for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD).

We searched 11 electronic databases and hand searched trial registers as well as reference lists of review articles and contacted experts in the field asking for more trials. We included randomized controlled trials (RCTs) of at least three months’ duration involving healthy adults or adults at high risk of CVD. To be included, trials had to test TM and the comparison groups had to receive no intervention or minimal intervention. Studies that involved

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

multi-factorial interventions were excluded.

Outcomes measures were clinical CVD events, such as cardiovascular mortality, all-cause mortality and nonfatal events, as well as major CVD risk factors, such as blood pressure and blood lipids and occurrence of type 2 diabetes. Finally, we also included quality of life, adverse events and costs as endpoints. Two authors independently selected trials for inclusion, extracted data and assessed the risk of bias from each included RCT. Four RCTs were identified with a total of 430 participants for inclusion in this review. The included trials were small, short term (3 months) and at a high risk of bias. In all studies, TM was practiced for 15 to 20 minutes twice a day. None of the included studies reported all-cause mortality, cardiovascular mortality or non-fatal endpoints as trials were short term, but one study reported survival rate 3 years after the trial was completed.

In view of the considerable statistical heterogeneity between the results of the studies for the only outcomes reported, systolic blood pressure and diastolic blood pressure, we decided not to undertake a meta-analysis.

None of the 4 trials reported blood lipids, occurrence of type 2 diabetes, adverse events, costs or quality of life.

We concluded that there are few trials with limited outcomes examining

the effectiveness of TM for the primary prevention of CVD. Due to the limited evidence to date, we could draw no conclusions as to the effectiveness of TM for the primary prevention of CVD. There was considerable heterogeneity between trials and the included studies were small, short term and at overall serious risk of bias. More and larger long-term, high-quality trials are needed.

Even though I am a co-author of this review, I am not entirely sure that the last sentence of our conclusion is totally correct. The TM movement has, in my view, many of the characteristics of a cult with all the dangers that cults entail. This means, I think, we ought to be very cautious about TM and skeptical about their research and results. At the risk of provoking harsh criticism, I would even say we should be somewhat distrustful of their aims, actions and methods.

Edzard Ernst, Exeter

Reference 1 H artley L, Mavrodaris A, Flowers N, Ernst E, Rees K. Transcendental meditation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2014;12:CD010359

© Verlag PERFUSION GmbH

Heft 2 Mai 2015 69 Interview 72 Forum antithromboticum 74, 79 Forum cardiologicum 76 Forum anaemicum 77 Forum antihypertensivum 80 Forum Lipidsenker 68, 82 Kongressberichte 64, 75, Mitteilungen 81, 87

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine INHALT EDITORIAL 53 Transzendentale Meditation zur Prävention kardiovaskulärer Erktrankungen?

E. Ernst 56 LAUDATIO Horst Schmutzler wird 90 Jahre alt H. Eichstädt ORIGINALARBEIT 57 Wie beeinflusst die Hospitalisierung die Insulin-Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2? Ergebnisse einer retrospektiven Datenbankanalyse in Deutschland A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin 66 ÜBERSICHTSARBEIT Rivaroxaban bei Kardioversion: Therapeutische Implikationen der X-VeRT-Studie F. Sandner

69 Interview 72 Forum antithromboticum 74, 79 Forum cardiologicum 76 Forum anaemicu m 77 Forum antihypertensivum 80 Forum lipid lowering drugs 68, 82 Congress reports 64, 75, Informations 81, 87

CONTENTS EDITORIAL 53 Transcendental meditation for the prevention of cardiovascular disease?

E. Ernst 56 LAUDATION Horst Schmutzler 90 years old H. Eichstädt ORIGINAL PAPER 57 How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin 66 REVIEW

Rivaroxaban for cardioversion in atrial fibrillation: therapeutic implications of the X-VeRT study F. Sandner

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft f端r Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

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Laudatio

LAUDATIO

Horst Schmutzler wird 90 Jahre alt

Prof. Dr. med. Horst Schmutzler

Am 30. Mai 2015 vollendet Herr Prof.

Dr. med. Horst Schmutzler, der ehemalige Leiter der Abteilung Kardiologie und Pulmologie am Universitätsklinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin, das später durch VirchowKlinikum und Charité abgelöst wurde, sein 90. Lebensjahr.

Horst Schmutzler wurde am 30. Mai 1925 als zweiter Sohn einer Medizinerfamilie geboren. Er studierte seit 1943 neben Medizin auch Musik in Leipzig.

Nach Unterbrechung durch den Krieg konnte er sein Studium 1948 an der Georg-August-Universität Göttingen wieder aufnehmen und am Klinikum Westend in Berlin 1954 abschließen.

Nach Promotion im selben Jahr folgte die Aufnahme der ärztlichen Tätigkeit am gleichen Klinikum.

Seit 1951 baute der aus Heidelberg nach Berlin berufene Chirurg Fritz Linder zusammen mit den amerikanischen Gastchirurgen Longmire und Maloney ein operatives Herz- und Gefäßzentrum am westlichen Universitätsklinikum der Freien Universität Berlin, dem Klinikum Westend, auf. Die stets wachsenden Möglichkeiten der Herzchirurgie schufen einen dringlichen Bedarf für spezifische Diagnostik, so für die seit 1954 dort durchgeführte Katheterdiagnostik, seit 1957 unter Mitwirkung von Horst Schmutzler, der

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1958 die Leitung des Kreislauflabors übernahm.

Anfang 1959 konnte Schmutzler auf Vermittlung Linders im damaligen Mekka der Herzmedizin, an der MayoClinic in Rochester im Department für Cardiovascular Physiology, mit H. J. C. Swan und Earl H. Wood wissenschaftlich und klinisch zusammenarbeiten.

Nach seiner Rückkehr nach Deutschland im Jahr 1960 erfolgte der weitere Aufbau der Katheterdiagnostik im Klinikum Westend, 1964 die Facharztanerkennung und 1965 die Habilitation über die Hämodynamik der Mitralstenose unter körperlicher Belastung.

1970 wurde mit der neuen Klinikstruktur die eigene Abteilung für Kardiologie und Pulmologie unter der Leitung von Prof. Dr. Horst Schmutzler gegründet. Lange Jahre der beispielhaften Zusammenarbeit mit seinem Herzchirurgen Prof. Dr. E. S. Bücherl folgten. Schmutzler griff Ende der 70er Jahre die ersten Entwicklungen der Interventionskardiologie auf und machte die Rekanalisationsmaßnahmen fortan zu seinem Hauptarbeitsgebiet.

Professor Schmutzler wurde (zusammen mit Prof. Schröder, Klinikum Steglitz) 1978 Präsident der 5. Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, war 1983 bis 1992 Mitglied der Kommission für klinische

Kardiologie der DGK und außerdem Mitglied der Working Group on Exercise Physiology der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie. Er hatte vielfach nationale und internationale Vorsitze inne, wirkte in internationalen Komitees mit und war 1994 Präsident (local host) des Weltkongresses für Kardiologie in Berlin. Unzählige Zeitschriften- und Buchpublikationen entstanden auf diesem Wege.

Neben vielen anderen Ehrungen wurde Horst Schmutzler 1997 zum Ehrenmitglied der Berlin-Brandenburgischen Gesellschaft für Kardiologie ernannt, der er schon seit ihrer Gründung angehörte. Er hat viele Schüler klinisch und wissenschaftlich ausgebildet, die später in leitenden Funktionen tätig wurden.

Diesen engagierten Weg hätte Horst Schmutzler ohne die unermüdliche Motivation und Unterstützung durch seine Ehefrau Helma nicht gehen können, die ihn bis heute auf seinem Weg begleitet.

Wir als seine ehemaligen Schüler wünschen unserem hochverehrten Chef, dass ihm seine ganz erstaunliche Gesundheit und sein menschliches und fachliches Interesse noch lange erhalten bleiben mögen.

Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Berlin

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A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

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ORIGINAL PAPER

How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus?

Results of a retrospective German database analysis

PERFUSION 2015; 28: 57–64

Anna Seiffert1, Thomas Steinmeier2, Katharina Larisch1, Franz-Werner Dippel2, Stephan Martin3 1 Gesundheitsforen Leipzig GmbH, Leipzig, Germany 2 Sanofi Deutschland GmbH, Berlin, Germany 3 Westdeutsches Diabetes- und Gesundheitszentrum, Verbund der Katholischen Kliniken Düsseldorf (VKKD), Düsseldorf, Germany

According to the International Diabetes Federation (IDF) diabetes mellitus is the epidemic of the 21st century [1].

The economic burden of diabetes is growing, especially for disease related complications such as myocardial infarction, stroke, renal failure, neuropathy and retinopathy [2, 3]. Evidence suggests that diabetic complications can be prevented by an appropriate metabolic control [4, 5, 6]. However more than half of the German diabetic population (54.1 %) still has HbA1c values ≥7 % [7]. Whereas information about insulin treatment habits and treatment modifications in primary care is substantial [8, 9], data about insulin treatment conventions and insulin treatment adjustments during hospitalisation is lacking for Germany [10–13].

Therefore, the goal of this analysis is to evaluate the frequency of insulin treatment initiation and modification during hospitalisation in Germany. The evaluation is focused on changes in insulin treatment patterns such as basal supported oral therapy (BOT), supplementary (prandial) therapy (SIT), conventional therapy (CT) or basalbolus therapy (intensive conventional therapy, ICT) and selection of insulin formulations. Patients on oral anti-diabetics (OADs) were also included into the study.

Summary Objective: The most important aspect for patients suffering from diabetes mellitus is an appropriate metabolic control to avoid micro- and macrovascular complications and to maintain a good health related quality of life. Whereas information about antidiabetic treatment habits and treatment modifications in primary care is available, data about antidiabetic treatment conventions and treatment adjustments during hospitalisation is lacking for Germany.

Methods: To identify a medication change in patients suffering from diabetes, treatment regimens before and after hospitalisation were analysed retrospectively. Information was taken from 2006 to 2010 German claims data. Data of about 25,000 hospitalisations of roughly 180,000 type 2 diabetic patients in Germany were analysed over a five year period in order to identify and estimate the frequency of treatment adaptations during the hospital stay.

Results: The study population of statutorily insured diabetic patients in the underlying sample was fairly representative to the overall German population regarding age, gender, morbidity and mortality. Most patients (55.4 %) were on oral antidiabetic treatment before and after hospitalisation. 37.6 % of all diabetic cases were admitted and discharged with the same insulin product and treatment regimen. Only in 6.6 % of all cases either the insulin regimen was changed (47 %) or an insulin was first prescribed during hospitalisation (53 %). Basal supported oral therapy (BOT, 35 %) and conventional insulin treatment (CT, 26 %) regimens made up the largest fraction of all insulin initiations. If a BOT was initiated, insulin glargine was favoured (60 %) over other long acting insulin formulations. 21 % of the insulin initiations resulted in a basal-bolus regimen (intensive conventional therapy, ICT) and in 17 % in a supplementary (prandial) insulin therapy (SIT).

Conclusions: A relevant proportion of type 2 diabetic patients started insulin treatment for the first time or underwent modification of insulin therapy during hospitalisation in Germany. If insulin treatment was first prescribed or changed during a hospital stay, BOT and CT treatment regimens turned out to be the overall preferred therapies. If BOT was the treatment of choice, insulin glargine was the preferred insulin. If a SIT was initiated human insulin was favoured. Given the fact that the prevalence of type 2 diabetes is around 6 million people and the hospitalisation rate is 24 % this leads to

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A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

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Methods This retrospective study is based on routinely collected data of German health insurances over a time period of 5 years (2006 to 2010). Data is stored in the research data base of Gesundheitsforen Leipzig (GFL) and was evaluated according to good practice of secondary data analysis [14, 15]. The database contains information about demographics, inpatient and outpatient diagnoses and procedures, drug prescriptions and costs. The data is continuously evaluated for outliers as well as for changes of the recorded data across the years, in order to adjust for differences in coding or prescription behaviour.

Study population Patients suffering from type 1 and type 2 diabetes (ICD 10 WHO: E10–E14) were considered eligible for this study.

For the inpatient visits the following inclusion criteria were defined (Figure 1): 1. The patient had to be statutorily insured in the two preceding quarters (Q1 and Q2) of the hospital stay as well as in the subsequent quarter (Q4) after hospitalisation.

2. There was no constraint concerning the year of hospitalisation as long as the patients’ prescription information could be observed before and after hospitalisation and if there was no other hospitalisation with overlapping timeframes.

3. The patients had to be completely observable before and after the hospitalisation.

4. Only hospitalisations with a homogenous treatment regimen before and after the hospital visits were included in the study. A treatment regimen was defined homogenous if the patient follows a BOT, SIT, CT or ICT regimen with the same type of insulin (product shifts within the insulin category were not allowed). The category of insulin (either basal or bolus or basal/bolus or premixed) was defined by its ATC-code (Table 1).

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roughly 95,000 insulin initiations or treatment regimen switches per year in the German hospital sector.

Keywords: diabetes mellitus, hospitalisation, insulin initiation, treatment modification, claims data, retrospective German database analysis Zusammenfassung Zielsetzung: Für Diabetespatienten ist eine gute Stoffwechselkontrolle die wichtigste Voraussetzung zur Vermeidung mikro- und makrovaskulärer Komplikationen sowie zur Aufrechterhaltung einer hohen gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Für den ambulanten Bereich liegen zahlreiche Untersuchungen zur Einstellung, Anpassung und Umstellung der Diabetestherapie vor. Aus dem klinischen Bereich fehlen solche Daten für Deutschland fast vollständig.

Methoden: Um einen Wechsel in der Diabetestherapie während des Krankenhausaufenthalts von Patienten zu identifizieren, wurden die Behandlungsmodalitäten vor der Klinikeinweisung mit denen nach der Entlassung im Rahmen einer retrospektiven Untersuchung von Krankenkassen-Routinedaten aus Deutschland (2006–2010) verglichen. Etwa 25.000 Krankenhausaufenthalte von knapp 180.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes konnten über einen Zeitraum von 5 Jahren hinsichtlich der Art und Häufigkeit eines Therapiewechsels analysiert werden.

Ergebnisse: Die Studienpopulation von gesetzlich krankenversicherten Diabetespatienten in der Datenbank war bezüglich Alter, Geschlecht, Morbidität und Mortalität weitgehend repräsentativ für die deutsche Gesamtbevölkerung. Die meisten Patienten (55,4 %) erhielten vor und nach dem Krankenhausaufenthalt eine Behandlung mit oralen Antidiabetika. In 37,6 % aller Fälle änderte sich die Diabetestherapie während des Krankenhausaufenthaltes nicht, d.h., die Patienten wurden mit der gleichen Insulinzubereitung bzw. dem gleichen Insulin-Behandlungsregime entlassen, mit dem sie bereits in die Klinik eingewiesen wurden. Nur in 6,6 % aller Fälle wurde entweder das Insulin­ regime geändert (47 %) oder die Patienten erstmals auf Insulin eingestellt (53 %). Die basal unterstützte orale Therapie (BOT) und die konventionelle Insulintherapie (CT) hatten mit 35 % bzw. 26 % den größten Anteil an allen Insulin-Neueinstellungen. Wenn die Insulin-Ersteinstellung im Rahmen einer BOT erfolgte, war Insulin glargin mit 60 % das am häufigsten eingesetzte Basalinsulin. 21 % der Insulin-Neueinstellungen resultierten in einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) und 17 % in einer supplementären (prandialen) Insulintherapie (SIT).

Schlussfolgerungen: Bei einem nennenswerten Anteil der hospitalisierten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erfolgt eine Initiierung oder Veränderung der Insulinbehandlung während des Klinikaufenthalts. Bei InsulinNeueinstellungen werden BOT und CT als Behandlungsregime bevorzugt. Die meisten Neueinstellungen im Rahmen einer BOT erfolgen mit Insulin glargin.

Bei Ersteinstellungen auf eine prandiale Therapie (SIT) wird Humaninsulin gegenüber kurzwirksamen Insulinanaloga bevorzugt. Bei geschätzten 6 Mio. Patienten mit Typ-2-Diabetes in Deutschland und einer mittleren Hospitalisierungsrate von 24 % entspricht das etwa 95.000 Insulin-Ersteinstellungen oder Insulin-Umstellungen pro Jahr im stationären Bereich.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Hospitalisierung, Insulin, Ersteinstellung, Therapiewechsel, Krankenkassen-Routinedaten, retrospektive Datenbankanalyse in Deutschland

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A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

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Results Patients (hospital visits) included in the study

Status detection

Patient selection

Follow-up period

Patients (hospital visits) not included in the study

The research data base contained about 2.5 million insurants. 179,713 diabetic patients with 221,444 hospital stays (cases) were identified. Of these, 67,220 hospital visits fulfilled the primary inclusion criteria. Lastly 25,165 cases with a homogenous regimen could be evaluated (Figure 2).

Representativeness of the study population

Figure 1: Study design. Blue circles indicate antidiabetic medication, green squares indicate hospital stays. Patients were excluded if there were either visits preceding or following indexhospitalisation BOT A10AC01 A10AE04 A10AE05 SIT A10AB01 A10AB04 A10AB05 A10AB06 CT AA10AD01 AA10AD04 AA10AD05 ICT

Basal insulin for injection, (long acting) Insulin (human) Insulin glargine Insulin detemir Bolus insulin for injection (short acting) Insulin (human/regular insulin) Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisine Fixed combination (premixed) of basal and bolus insulin for injection A10AD01 Insulin (human) A10AD04 Insulin lispro A10AD05 Insulin aspart Free combination of basal and bolus insulin for injection (see above)

Table 1: Insulin formulations and regimens

Figure 2: Patient selection Perfusion 02/2015

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Age and gender distribution, disease status, mortality and resource consumption were compared to published data of the German Federal Social Insurance Authority (Bundesversicherungsamt, BVA). The fraction of women in the data base is nearly the same (52.57 % vs. 53.09 %). Regarding age and gender there is only little difference (Figure 3).

The sample differs slightly from the overall population of insurants in the age groups 35 to 49 years. However, this difference is very small (0.5 %) so the two samples are considered comparable. The same conclusion can be drawn for overall mortality (not illustrated). The risk of death does not vary more than 0.5 % in each age group although it is steadily smaller in the underlying database than reported in the literature. This may indicate that the population of the analysed sample is somewhat healthier than the population of all insurants. This finding is confirmed by the distribution of concomitant diseases (indicated by morbidity groups based on WHO-ICD10 GM codes). Although the morbidity is comparable (there are only deviations of at most 1 % in the morbidity groups) the study population suffers less from diseases than the overall population. This can also be explained by the slightly younger study population because the discrepancy is largest in diseases like hypertension that affect mainly the elderly. In summary, the study population can be considered a representative sample of the population of all statutorily insured people in Germany. © Verlag PERFUSION GmbH

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A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

German population (BVA) Data base (GFL)

Figure 3: Age and gender distribution

Distribution of treatment regimens The results show that most patients were on oral antidiabetic treatment before and after hospitalisation (55.4 %).

Less than half of the cases (44.6 %) were discharged with an insulin.

Among those, most patients (19.5 %) received a basal-bolus therapy (ICT) that combines a short and a long acting insulin, 10.8 % were on premixed insulin (CT), 7.7 % were on supplementary insulin therapy (SIT) also known as prandial therapy and 6.6 % were on a basal supported oral therapy (BOT) that combines a long acting insulin with at least one OAD (Figure 4).

Impact of hospitalisation on change of treatment regimens 3,360 (13.4 %) hospital visits out of 25,165 led to a modification of the initial treatment regimen or type of antidiabetic drug (either OAD or insulin).

In 1,303 cases (5.1 %) treatment was intensified, in 2,057 cases (8.1 %) treatment intensity was reduced (Figure 5).

A more detailed analysis shows how often a change from a specific regimen was observed (Figure 6). In 16 % of all cases there was a modification in the treatment regimen. A deeper analysis of the type of insulin used shows that only in a minority of cases the category of the prescribed insulin was changed (data not shown).

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6.6

10.8

19.5

55.4

7.7

Figure 4: Distribution of homogenous insulin treatment regimens

In 6.6 % of all cases a change in the insulin regimen before and after the hospital visit was observed (Figure 7). This means that either the regimen (BOT, SIT, CT, ICT) was changed or an insulin was first prescribed during hospitalisation.

Of all cases leaving the hospital with an insulin regimen, insulin treatment was initiated for the first time during hospitalisation in 53.2 % (Figure 8).

In 46.8 % of all cases the preceding insulin treatment regimen was changed.

An intensification of SIT/BOT to an ICT regimen makes up 59.3 % of all cases.

Focusing on insulin initiations (n=811) during hospitalisation (cases with a preceding OAD therapy) preferred insulin prescriptions with regard to BOT and SIT are shown in Figure 9. When a

BOT is initiated during hospitalisation insulin glargine is the preferred basal insulin (60 %). In contrast, human insulin was favoured to start a prandial insulin therapy (71 %). Human insulin formulations are also used most frequently to commence a CT or an ICT (data not shown).

Lastly, an evaluation of all cases without a change in insulin treatment regimen shows that the type of insulin (i.e. the ATC-code), before and after the hospital visit is generally not affected.

Discussion The aim of this retrospective database analysis was to evaluate to what extend hospital stays change the antihyperglycemic treatment of patients © Verlag PERFUSION GmbH

A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

Before

After

Count

0.

OAD

OAD

12,902

1.

OAD

BOT/SIT

428

2.

BOT/SIT

BOT/SIT

2,252

3.

BOT/SIT

CT /ICT

492

4.

CT /ICT

CT /ICT

6,651

5.

OAD

CT /ICT

383

1,303

21,805

2,057

with changes - OAD

Constant De-Intensification

Count

without changes with changes - OAD without changes with changes - OAD

without changes - insulin (ATC) with changes - insulin (ATC) without changes - insulin (ATC) with changes - insulin (ATC)

without changes - insulin (ATC) with changes - insulin (ATC)

Intensification

61 %

11,928 974 353 75

6,242 409

92% 8% 82% 18%

94% 6% 77% 23%

94% 6%

383

100%

2,127 125 380 112

25,165

Figure 5: Changes and maintenance of treatment regimens during hospitalisation (the lower lines of rows 0 to 5 indicate alterations in the regimens or in the type of insulin formulation, respectively)

Before

After

Total

1.

OAD

BOT/SIT

428

2.

OAD

CT /ICT

383

3.

4.

5.

BOT/SIT

BOT/SIT

CT /ICT

BOT/SIT

CT /ICT

CT /ICT

2252

492

6651

Count

Fraction of regime

Fraction of total

OAD → BOT

287

67%

2.8%

OAD → SIT

141

33 %

1.4%

OAD → CT

213

56%

2.1%

OAD → ICT

170

44%

1.7%

BOT → BOT

1088

48%

10.7%

BOT → SIT

49

2%

0.5%

SIT → BOT

33

1%

0.3%

SIT→ SIT

1082

48%

10.6%

BOT → CT

45

9%

0.4%

BOT → ICT

170

35%

1.7%

SIT → CT

23

5%

0.2%

SIT → ICT

254

52%

2.5%

CT → CT

2454

37%

24.0%

CT → ICT

69

1%

0.7%

ICT → CT

71

1%

0.7%

ICT → ICT

4057

61%

39.8%

Figure 6: Initiation and modification of insulin treatment regimens

with diabetes mellitus with regard to their insulin therapy. Hospital admissions of 179,713 diabetic patients were analysed. To strengthen the conclusion only patients that meet the in- and exclusion criteria were included in the study (n=25,165).

Perfusion 02/2015

28. Jahrgang

37.6 % of all cases with diabetes mellitus were admitted and discharged with the same insulin treatment regimen, i.e. the category of insulin (either basal, bolus, basal-bolus or premix remained unchanged during hospitalisation. Only in 6.6 % of the cases insulin treatment

was first prescribed (53.2 %) or changed (46.8 %) during hospitalisation.

Basal supported oral therapy (BOT) and conventional insulin treatment (CT) regimens make up the largest fraction of all insulin initiations (62 %). If a BOT was initiated, insulin glargine was favoured © Verlag PERFUSION GmbH

62

A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

Only OADs No insulin treatment change Insulin treatment change

Figure 7: Distribution of treatment changes

Figure 8: Distribution of insulin treatment regimens (de-intensified regimens are not illustrated)

Figure 9: Distribution of insulin type after initiation of BOT or SIT treatment regimen respectively after treatment failure with oral antidiabetic drugs

(60 %) compared to all other long acting insulin formulations. In 21 % of the cases insulin initiation resulted in a basal-bolus regimen (ICT) and in 17 % in a prandial insulin therapy (SIT).

Given the fact that the prevalence of type 2 diabetes is approximately 6 million people and the hospitalisation rate around 24 % this leads to roughly 95,000 insulin initiations or treatment regimen switches per year in the German hospital sector.

Currently only little is known about insulin treatment conventions and insulin Perfusion 02/2015

28. Jahrgang

treatment adjustments during hospitalisation in patients with diabetes mellitus in Germany [10].

In 2008 a study was published which investigated the impact of three hospitals on follow-up prescriptions of short acting insulins in primary care [16]. The authors followed a similar protocol as above based on claims data from a big German SHI organization, the Local Health Care Funds (AOK)Mecklenburg-Vorpommern. This SHI covers about 1.7 million insurants of this federal state. Patients with at least

one hospital stay in a certain hospital during the first quarter of 2004 were included into the analysis and followed up until first quarter of 2008. Whereas the rate of patients discharged with short acting insulins increased from 23 to 38 % in hospital A, hospital B showed almost stable rates and hospital C showed a slight increase from 9 to 14 % [16]. Up to 8 % of patients admitted with short acting human insulin were discharged with short acting insulin analogues in hospital A. In hospitals B and C the respective proportions © Verlag PERFUSION GmbH

A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

were 3.5 and 2 %. The authors came to the conclusion that hospitalisation exerts a slight but pronounced influence on drug therapy in ambulatory care, with a marked increase in the prescription of novel, on-patent drugs instead of less expensive alternatives.

In a retrospective study of US patients with poorly controlled diabetes and at least one hospitalisation, less than a quarter received a change in outpatient diabetes therapy upon discharge, suggesting widespread clinical inertia [17].

Another US retrospective database analysis showed, that a subgroup of diabetic patients with an HbA1c level of 8 % or greater had a significantly higher percentage of patients whose therapy was advanced, including by initiation insulin, compared to those whose preadmission HbA1c levels were less than 8 %. These data suggest that clinicians may be using HbA1c measurements to guide discharge treatment decisions [18].

Himmel et al. [19] found out that nearly every patient is confronted with some form of drug change during hospitalisation. Noticeable was the high rate of drug change affecting drugs being taken for diseases other than that associated with the hospitalisation. This German observational study was based on a chart review of consecutively recruited patients with a chronic disease who were referred to the general internal medicine wards in each of three district general hospitals in Germany (total 300 patients). Anyway because of the small number of patients included and the differences in hospital sizes and specializations the results can’t be generalized.

It should be noted that retrospective database analyses like the present study are constricted by several limitations, generally by the validity and completeness of the underlying claims data. In particular, neither comprehensive information on patient characteristics at baseline (e.g. severity of disease, body mass index, risk factors) nor on relevant outcomes (e.g. fasting blood glucose, HbA1c, frequency of hypoglycemia) were available. Therefore the necessity of a treatment change and the quality of blood glucose control achieved can’t be judged.

Perfusion 02/2015

28. Jahrgang

The study may also be limited in a way that 43,000 cases were not included where an insulin from the same ATC-category was replaced by another formulation from the same class (e.g.

Glargine and Detemir or NPH) that is in line with the treatment regimen. This might have changed the results.

Moreover, the population of the study sample was slightly younger and healthier than the overall German population. This might lead to an underestimation of treatment changes.

In addition the characteristics of the products (e.g. injection frequency, onset and duration of action) and the buying conditions of the central purchasing departments of the clinics (discounts, terms of payment) may have influenced the preferences and the prescription possibilities of the wards.

Therefore patients receiving specific insulin products may not be comparable between hospitals.

Last but not least discontinuation of drug therapy by general practitioners after hospital discharge is common in Germany. The high costs of prescription drugs under physician drug budgets were the most common reason. Elderly patients seem to be particularly affected [20].

Future research evaluating the impact of hospitalisation on changes of treatment regimens in patients with diabetes mellitus is needed.

Conclusion Hospitalisation has a substantial impact on changes of insulin treatment in Germany. Insulin was first prescribed or switched in 6.6 % of the cases where patients are discharged with insulin.

Given the fact that the prevalence of type 2 diabetes is around 6 million people and the hospitalisation rate is 24 % this leads to roughly 95,000 insulin initiations or treatment regimen switches per year in the German hospital sector.

Acknowledgements The results of the present study were first presented as a poster at the 16th An-

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nual European Congress of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes research (ISPOR), November 4th 2013, Dublin, Ireland.

Funding The study was supported by SanofiAventis, Berlin, Germany.

References 1 International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th ed. (2011). http://www.idf. org/diabetesatlasBrussels 2 Köster I, von Ferber L, Ihle P et al. The cost burden of diabetes mellitus: the evidence from Germany – the CoDiM Study.

Diabetologia 2006;49:1498-1504 3 Köster I, Schubert I, Huppertz E. Followup of the CoDiM-Study: Cost of diabetes mellitus 2000–2009. Dtsch Med Wochenschr 2012;137:1013-1016 4 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837853 5 Holmann RR, Farmer AJ, Davies MJ et al.

10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1777-1589 6 Diabetes Control and Complications Trial.

The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986 7 Berthold HK, Gouni-Berthold I, Bestehorn K et al. Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Typ-2-Diabetikern in Deutschland – ein Versorgungsparadox. Dtsch Ärzteblatt 2007;104:861-867 8 Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF).

Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 1. 2013. http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_ Therapie 9 Scherbaum, WA, Kerner, W (Hrsg.). Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft – Therapie des Diabetes mellitus Typ 1. 2007; www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de 10 Tafel J, Buerstell M, Leippert C et al. Versorgungsrealität und Optimierung stationärer Diabetologie im Akutkrankenhaus der Schwerpunktversorgung. Diabetologie und Stoffwechsel 2011;6:387-394 11 Siegel E, Dreyer M. Versorgungssituation von Patienten mit Diabetes mellitus an © Verlag PERFUSION GmbH

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A. Seiffert, T. Steinmeier, K. Larisch, F.-W. Dippel, S. Martin: How does hospitalisation impact insulin treatment in type 2 diabetes mellitus? Results of a retrospective German database analysis

deutschen Krankenhäusern Strategien eines adäquaten Struktur- und Prozessmanagements. Klinikarzt 2009;38:486-491 12 Siegel EG. Versorgungsstrukturen von Patienten mit Diabetes mellitus in Krankenhäusern. Diabetologe 2008;1:20-29 13 Siegel EG, Dreyer M, Hamann A et al. „Diabetes-Excellence-Center“-Initiative.

Verbesserung der klinischen Versorgung von Diabetikern im Krankenhaus. Diabetologe 2011;7:496-505 14 Motheral B, Brooks J, Clark MA et al. A checklist for retroactive database studies -Report of the ISPOR Task Force on Retrospective Databases. Value in Health 2003;6:90-97 15 Swart E. Gute Praxis Sekundärdatenanalyse (GPS)-Revision nach grundlegender Überarbeitung (Good Practice of Secondary Data Analysis, First Revision). Gesundheitswesen 2008;70:54-60 16 Grimmsmann T, Schwabe U. Poster anlässlich des 5. Diskussionsforums der Sozialmedizinischen Expertengruppe Arzneimittelversorgung (SEG 6) der Gemeinschaft der Medizinischen Dienste vom 22.

10.2008 in Dortmund 17 Griffith ML, Boord JB, Eden SK et al.

Clinical inertia of discharge planning among patients with poorly controlled diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2019-2016 18 Bergenstahl EM, Fahrbach JL, Iorga SR et al. Preadmission glycemic control and changes to diabetes mellitus treatment regimen after hospitalization. Endocr Pract 2012;18:371-375 19 Himmel W, Kochen MM, Sorns U et al.

Drug changes at the interface between primary and secondary care. Int J Clin Pharmacol Ther 2004;42:103-109 20 Taxis K, Schneeweiss S. Frequency and predictors of drug therapy interruptions after hospital discharge under physician drug budgets in Germany. Int J Clin Pharmacol Ther 2003;41:77-82

Address for correspondence: Dr. Franz-Werner Dippel Evidenzbasierte Medizin & Gesundheitsökonomie Sanofi Deutschland GmbH Potsdamer Straße 8 10785 Berlin, Germany franz-werner.dippel@sanofi.co Perfusion 02/2015

28. Jahrgang

MITTEILUNGEN Zulassung für das Dabigatran-spezifische Gegenmittel Idarucizumab beantragt Anfang März hat Boehringer Ingelheim die Zulassungsanträge für Idarucizumab bei der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA), der USamerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sowie bei Health Canada eingereicht. Die Zulassung wird für den Einsatz bei Patienten beantragt, die in seltenen Notfallsituationen eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran benötigen. Der direkte Thrombininhibitor Dabigatran ist der aktive Wirkstoff in Pradaxa®. Pradaxa® ist seit mehr als 6 Jahren auf dem Markt und in mehr als 100 Ländern weltweit zugelassen.

In Europa wird der Wirkstoff bereits zur Prävention von Schlaganfällen, systemischen Embolien, tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien bei erwachsenen Patienten eingesetzt.

In der Praxis haben die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK), zu denen auch Dabigatran gehört, gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Phenprocoumon und Warfarin zahlreiche Vorteile. Dem wird aber immer wieder entgegengehalten, dass es kein spezifisches Antidot gibt, um die Antikoagulation mit einem NOAK im Notfall abrupt und unverzüglich zu antagonisieren, während sich die Wirkung der VKA durch die Verabreichung von Vitamin K, Prothrombin-Komplexkonzentrat (PPSB) oder gegebenenfalls auch durch gefrorenes Frischplasma (FFP) aufheben lässt. Diese Vorbehalte hinsichtlich der Sicherheit von mit Dabigatran antikoagulierten Patienten bei einem hämorrhagischen Schlaganfall, Unfalltrauma oder einer Notoperation könnten mit der Zulassung von Idarucizumab nun bald entkräftet werden.

Beschleunigtes Prüfverfahren Mit Idarucizumab wurde weltweit erstmals die Marktzulassung für ein spezi-

fisches Gegenmittel zu NOAK beantragt. Idarucizumab ist ein vollständig humanisiertes Antikörper-Fragment (Fab), das Dabigatran spezifisch bindet und somit inhibiert. Bei intravenöser Applikation trat in den Phase-I-Studien die Wirkung sofort ein. Die US-Zulassungsbehörde FDA hatte Idarucizumab bereits im Juni 2014 als „bahnbrechende Therapie“ („breakthrough therapy“) eingestuft. Boehringer Ingelheim beantragt bei den 3 Zulassungsbehörden EMA, FDA und Health Canada ein beschleunigtes Prüfverfahren, sodass das Antidot Idarucizumab schon bald für Dabigatran-Patienten, die eine notfallmäßige Operation oder Intervention benötigen oder bei denen unkontrollierte oder lebensbedrohliche Blutungskomplikationen auftreten, zur Verfügung stehen könnte.

Sofortige, vollständige und anhaltende Aufhebung der Antikoagulation Die Zulassungsanträge basieren auf den Ergebnissen klinischer Studien zu Idarucizumab mit 145 Freiwilligen, einschließlich Probanden mittleren und höheren Alters sowie solchen mit Nierenfunktionseinschränkungen. Die Studienteilnehmer erhielten zunächst 4 Tage lang zweimal täglich 220 mg Dabigatran. Anschließend bekamen sie in einer fünfminütigen Infusion das Antidot in einer von 3 unterschiedlichen Dosierungen (1 mg, 2 mg oder 4 mg). Die Ergebnisse zeigen die sofortige, vollständige und anhaltende Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran durch Idarucizumab ohne die Gefahr einer gegensätzlichen Blutgerinnselbildung. Alle Dosierungen waren gut verträglich.

Nach Verabreichung der 2- und 4-mgDosis hielt die aufhebende Wirkung über einen Zeitraum von mehr als 12 Stunden nach der Infusion an.

Die Anträge enthalten auch erste vorläufige Daten der aktuell laufenden Phase-III-Studie RE-VERSE AD™, die die Wirkung von Idarucizumab bei Dabigatran-Patienten evaluiert und an der Notaufnahmen in über 35 Ländern beteiligt sind.

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Gleichzeitige Behandlung mit oralen Antidiabetika gegebenenfalls anpassen. Bei unzureichender Dosierung oder Abbruch der Behandlung Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose möglich. Lange Diabetesdauer, intensivierte Insulintherapie, diabetische Neuropathie, Betablocker oder Wechsel von Insulin tierischen Ursprungs zu Humaninsulin können Warnsymptome einer Hypoglykämie verschleiern. Bei verstärkt. körperlicher Aktivität oder Ernährungsumstellung, Krankheit oder seelischer Belastung kann Dosis-Anpassung erforderlich sein. Unbehandelte hypo- oder hyperglykämische Reaktionen können zu Bewusstlosigkeit, Koma oder zum Tod führen. Bei Kombination mit Pioglitazon Herzinsuffizienz möglich, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Bei Verschlechterung der kardialen Symptome Pioglitazon absetzen. Metacresol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Funktionsstörungen der Insulinpumpe oder Anwendungsfehler können zu Hyperglykämie, hyperglykämischer Ketose oder diabetischen Ketoazidose führen. Nebenwirkungen: Stoffwechsel, Ernähr.: Sehr häufig Hypoglykämie. Unbekannt Hyperglykämie (kann zu diabetischer Ketoazidose führen) Haut, Unterhautzellgew.: Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle, lokale Überempfindlichkeitsreaktionen. Selten Lipodystrophie. Allgemein: Gelegentlich systemische Überempfindlichkeitsreaktionen Verschreibungspflichtig. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main Stand: November 2013 (035295).

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Rivaroxaban bei Kardioversion: Therapeutische Implikationen der X-VeRT-Studie

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ÜBERSICHTSARBEIT

Rivaroxaban bei Kardioversion: Therapeutische Implikationen der X-VeRT-Studie PERFUSION 2015; 28: 66–68

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung. Nach Ergebnissen der Rotterdam-Studie steigt die Prävalenz von 0,7 % in der Altersgruppe der 55bis 59-Jährigen bis auf 17,8 % bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren [1].

Kennzeichen des VHF ist eine unkoordinierte Aktivierung der Vorhöfe mit hämodynamischen Veränderungen bis hin zur Stase, die die Entstehung von Blutgerinnseln in den Vorhöfen und insbesondere im Vorhofohr begünstigen. Dadurch kann es zu einem Schlaganfall kommen – das Schlaganfallrisiko ist bei diesen Patienten um das Fünffache erhöht.

Leitlinien empfehlen Antikoagulation vor und nach der Kardioversion Ein normaler Sinusrhythmus kann durch elektrische oder pharmakologische Interventionen wieder hergestellt werden (Kardioversion). Allerdings ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse im zeitlichen Umfeld der Kardioversion besonders hoch. Ohne Antikoagulation erleiden zwischen 5 und 7 % der Patienten einen Schlaganfall, unter einer Prophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zwischen 0,5 und 1,6 % [2, 3]. Die ESCLeitlinien empfehlen daher, mindestens 3 Wochen vor und bis mindestens 4 Wochen nach der Kardioversion eine orale Antikoagulation durchzuführen [4]. Eine vorgezogene Kardioversion mit kürzerer Prophylaxe im Vorfeld ist möglich, wenn eine transösophageale Echokardiografie keine Hinweise auf Perfusion 02/2015

28. Jahrgang

das Vorliegen von Thromben im linken Vorhof ergibt. Danach sollten Patienten mit CHA2DS2-VASc Score ≥2 weiterhin antikoaguliert werden [4].

Derzeitiger Standard zur Antikoagulation bei Kardioversion sind VKA [4], obwohl sie bei diesem Eingriff nie in kontrollierten Studien untersucht wurden. Auch die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) bei Kardioversion wurde bislang nur in Post-hoc-Analysen bewertet [5, 6, 7]. Nun wurde in der X-VeRTStudie* mit Rivaroxaban erstmals eines der NOAK prospektiv zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit elektiver Kardioversion im Vergleich zur VKA-Therapie geprüft [8].

Innerhalb der Gruppen erhielten die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder einmal täglich 20 mg Rivaroxaban (15 mg bei einer Kreatinin-Clearance von 49–30 ml/min) oder VKA mit einem Ziel-INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0. Nach der Kardioversion wurde die Antikoagulation 6 Wochen lang fortgesetzt, daran schloss sich eine 30-tägige Nachbeobachtung an (Abb. 1).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich zusammen aus Schlaganfall und TIA, systemischen Embolien außerhalb des ZNS, Myokardinfarkt und kardiovaskulärem Tod; primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen [8].

Studiendesign der X-VeRT-Studie

Unter Rivaroxaban niedrigere Ereignisraten als unter VKA

In die multinationale, randomisierte, offene Phase-IIIb-Studie waren 1.504 Patienten mit hämodynamisch stabilem nicht valvulärem Vorhofflimmern eingeschlossen, die sich einer elektiven Kardioversion unterziehen sollten.

Sie wurden nach dem Ausschluss von Vorhofthromben und je nach dem Urteil der Prüfärzte einer von 2 Gruppen zugewiesen: In der Gruppe mit vorgezogener Kardioversion war eine 1- bis 5-tägige Antikoagulation vor der Intervention vorgesehen, in der Gruppe mit verzögerter Kardioversion eine 3- bis 8-wöchige.

Die Inzidenzrate des primären Wirksamkeitsendpunkts war über beide Gruppen hinweg unter Rivaroxaban numerisch um 50 % niedriger als unter VKA (0,5 vs. 1,0 %; Risikoreduktion: 0,50; 95%-KI: 0,15–1,73, mITT-Population) (Abb. 2). Gleichzeitig reduzierte Rivaroxaban das Risiko schwerer Blutungen gegenüber VKA numerisch um 24 % (0,6 vs. 0,8 %; Risikoreduktion: 0,76; 95%-KI: 0,21–2,67; Sicherheits-Population) (Abb. 3).

* X-VeRT: EXplore the efficacy and safety of once-daily oral riVaroxaban for the prevention of caRdiovascular events in subjects with non-valvular aTrial fibrillation scheduled for cardioversion

Klinische Bedeutung der Studienergebnisse Die Studie war angelegt, um die früheren Ergebnisse zur Kardioversion unter Rivaroxaban aus der ROCKET© Verlag PERFUSION GmbH

Rivaroxaban bei Kardioversion: Therapeutische Implikationen der X-VeRT-Studie

Abbildung 1: Studiendesign der X-VeRT-Studie. * = 15 mg Rivaroxaban bei einer KreatininClearance von 49–30 ml/min [8, 9]

Abbildung 2: Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt der X-VeRT-Studie. TIA = transitorisch ischämische Attacke, SE = systemische Embolie [8]

67

AF-Studie zu überprüfen. Sie lässt aufgrund des Designs zwar keine Aussagen zur statistischen Signifikanz zu, ist aber dennoch klinisch relevant.

In der Gruppe mit verzögerter Kardioversion konnten sich die Patienten unter Rivaroxaban signifikant früher der Prozedur unterziehen als unter VKA (22 vs. 30 Tage, p<0,001). Der Grund dafür war, dass Patienten unter VKA Schwierigkeiten hatten, vor der Kardioversion eine adäquate Antikoagulation – definiert als INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 für mindestens 3 Wochen – zu erreichen. Damit scheint Rivaroxaban in einer Dosierung von einmal täglich 20 mg (15 mg bei leichter Nierenfunktionsstörung) eine wirksame und sichere Alternative zu VKA zu sein, die Vorteile in der Handhabung hat und die Zeit bis zur Kardioversion verkürzen kann.

Informationen zur ThromboembolieProphylaxe bei der Kardioversion mit Rivaroxaban finden sich auch in der europäischen Produktinformation zu Xarelto® sowie in den deutschen Fachund Gebrauchsinformationen. Damit ist Rivaroxaban derzeit das einzige NOAK mit spezifischer Anwendungsempfehlung für die frühzeitige und die verzögerte Kardioversion.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur

Abbildung 3: Ergebnisse für den primären Sicherheitsendpunkt der X-VeRT-Studie. EK = Erythrozyten-Konzentrat [8]

Perfusion 02/2015

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1 Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study.Eur Heart J 2006;27:949-953 2 Stellbrink C , Nixdorff U, Hofmann T et al. Safety and efficacy of enoxaparin compared with unfractionated heparin and oral anticoagulants for prevention of thromboembolic complications in cardioversion of nonvalvular atrial fibrillation: the Anticoagulation in cardioversion using enoxaparin (ACE) trial. Circulation 2004;109:9971003 3 Klein AL, Grimm RA, Murray RD et al.

Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography Investigators. Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001;344:1411-1420 4 Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R et al.

2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrilla© Verlag PERFUSION GmbH

Rivaroxaban bei Kardioversion: Therapeutische Implikationen der X-VeRT-Studie

68 tion: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719-2747 5 Piccini JP , Stevens SR, Lokhnygina Y et al. Outcomes following cardioversion and atrial fibrillation ablation in patients treated with rivaroxaban and warfarin in the ROCKET AF trial. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998-2006 6 Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011;123:131-136

KONGRESSE Compliance in der Bluthochdruckbehandlung: Altes Spiel, neue Spieler?

Anlässlich des 121. Internistenkongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (DGIM) vom 18.–21. April 2015 in Mannheim wurde im Rahmen eines Satellitensymposiums über die Möglichkeit der Förderung der Therapietreue in der Hochdruckbehandlung diskutiert.

PD Dr. Dirk Westermann, HamburgEppendorf, stellte die Bedeutung der Therapietreue bei Hypertonie dar.

Professor Martin Middeke vom Hypertoniezentrum München legte den Fokus seines Vortrags auf den Zusammenhang zwischen Salz und Bluthochdruck und zeigte auf, wie Ärzte ihre Patienten dabei unterstützen können, weniger Salz zu verwenden.

Hypertonie und Therapietreue Die Anzahl der Tabletten, die ein Hochdruckpatient einnehmen muss, hat einen entscheidenden Einfluss auf seine Therapietreue. So führen bereits 2 Tabletten zu einer Abnahme der Compliance von rund 50 %. „Für eine bessere Therapietreue haben sich Fixkombinationen mehrerer Wirkstoffe in einer Single Pill bewährt“, erläuterte Westermann und ergänzte: „Je besser Perfusion 02/2015

28. Jahrgang

7 Flaker G, Lopes RD, Al Khatib SM et al.

Efficacy and safety of apixaban in patients after cardioversion for atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2014; 63:1082-1087 8 Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL et al. on behalf of the X-VeRT Investigators.

Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J 2014;35:3346-3355 9 Ezekowitz, Cappato R, Klein AL et al. Rationale and design of the eXplore the efficacy and safety of once-daily oral riVarox-

die Behandlungsoption von den Hypertoniepatienten angenommen wird, desto weniger kardiovaskuläre Ereignisse sind zu befürchten.“ Eine bewährte antihypertensiv wirkende Fixkombination ist z.B. Exforge HCT®. Sie vereint gleich 3 bewährte Substanzen in nur einer einzigen Tablette: Amlodipin, Val­ sartan und HCT. Dadurch wird die Hypertonietherapie deutlich vereinfacht. „Zusätzlich werden neue innovative Möglichkeiten der Telemedizin diskutiert, die helfen können, die Compliance zu verbessern und damit die Therapie der Hypertonie zu optimieren“, sagte Westermann. Zum Beispiel kann der Patient seine gemessenen Blutdruckwerte direkt per Mobiltelefon, Computer oder Tablet an den Arzt übermitteln, sodass eine kontinuierliche Blutdruckmessung und -kontrolle gewährleistet sind.

Bluthochdruck und Salz – Zwei wie Pech und Schwefel Einer Studie zufolge nehmen 99,2 % der Menschen zu viel Salz zu sich. „Gerade im Hinblick auf Bluthochdruck kann dies fatale Folgen für die Patienten haben“, betonte Middeke.

Bluthochdruck ist zu einer Volkskrankheit geworden. Nahezu die Hälfte aller Deutschen leidet darunter. Bei der Hypertonietherapie ist neben einer individuellen medikamentösen Behandlung auch eine ausgewogene und salzarme Ernährung wichtig, um positiv auf die Erreichung der Blutdruckzielwerte einzuwirken. Bei Hypertonikern mit stark erhöhtem Blutdruck ist die blutdruck-

aban for the prEvention of caRdiovascular events in patients with nonvalvular aTrial fibrillation scheduled for cardioversion trial: a comparison of oral rivaroxaban once daily with dose-adjusted vitamin K antagonists in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing elective cardioversion. Am Heart J 2014;167:646-652

Quelle: Vortrag von Prof. Dr. Stefan Hohnloser auf der Presseveranstaltung der Bayer Vital GmbH anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, 10.

April 2015

senkende Wirkung besonders stark ausgeprägt.

Vielen Patienten ist allerdings ihr hoher Salzkonsum nicht bewusst, da gerade verarbeitete Lebensmittel wie beispielsweise Brot und Wurst eine große Menge Salz enthalten. Die Empfehlung der DGE, nur 6 g Salz am Tag zu sich zu nehmen, ist schnell überschritten.

Um die Förderung einer „Salz-Compliance“ bei Patienten voranzutreiben, kann es hilfreich sein, ihnen nützliche Tipps zu geben. Oft kennen sie die genaue Menge an Salz nicht, die sich hinter – auch vermeintlich gesunden Lebensmitteln – versteckt. Fertigprodukte sollte man wenn möglich meiden, besser ist es, selbst frisch zu kochen.

Sensibilisierung beim Umgang mit dem „weißen Gold“ Die Kampagne „Mit wenig Salz schmeckt’s auch“ von Novartis Pharma hat sich zum Ziel gesetzt, das Verständnis für einen bewussten Umgang mit Kochsalz zu stärken. Im Lauf der Kampagne soll eine Patientenbroschüre erstellt werden, die HypertoniePatienten dabei unterstützt, auf eine salzreduzierte Ernährung umzustellen.

Hilfreich dabei sind die in der Broschüre aufgeführten Rezepte, denn sie zeigen, dass ein sparsamer Salzverbrauch nicht automatisch zu einem langweiligen Geschmack führen muss.

Neben den Rezepten sind auch nützliche Tipps zur salzarmen Zubereitung von Speisen und eine Liste über stark salzhaltige Lebensmittel enthalten.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

INTERVIEW

Zwei neuere randomisierte Studien aus Italien haben einen signifikanten Vorteil des kalziumfreien Phosphatbinders Sevelamer (Renvela®) auf das Überleben von inzidenten Hämodialysepatienten gezeigt [1, 2]: So lag in der INDEPENDET-2-Studie von Di Iorio et al. der primäre Endpunkt, die kardiovaskuläre Mortalität aufgrund von Herzrhythmusstörungen, in der Savelamer-Gruppe um 90 % niedriger als in der mit Kalziumkarbonat-haltigen Phosphatbindern behandelten Vergleichsgruppe [2]. Die kardiovaskuläre Mortalität (alle Ursachen) war bei den Sevelamer-Patienten ebenfalls signifikant geringer.

Auch wenn bereits mehrere Studien einen Vorteil für die Therapie mit dem Kalzium- und metallfreien Phosphatbinder aufzeigen konnten, wie beispielsweise die RIND-Studie [3], überraschte das Studienergebnis die Fachwelt. Denn eine Metaanalyse von Jamal et al., die 2013 im renommierten Journal Lancet publiziert wurde [4], zeigte einen Überlebensvorteil von 22 % durch die Therapie mit kalziumfreien Phosphatbindern. In der Mehrzahl der in der Analyse ausgewerteten Studien wurde Sevelamer eingesetzt, die INDEPENDENT-2-Studie [2] war aufgrund ihres späteren Publikationstermins nicht in die Metaanalyse mit eingegangen. Doch wie lässt sich ein Vorteil von 90 % erklären? Darüber sprachen wir Professor Paolo Raggi, Edmonton, und Professor Markus Ketteler, Coburg.

Es gibt zahlreiche Daten, die zeigen, dass die Wahl des Phosphatbinders Einfluss auf die Kalzifizierung hat.

Wie sieht es mit dem harten Endpunkt Mortalität aus – gibt es Evidenz, dass die Patienten auch im Hinblick auf das Überleben von der Therapie mit Sevelamer profitieren?

Prof. Ketteler: Es gibt einige Studien, die diese Frage untersucht haben. Vor einigen Jahren wurde die DCOR-Studie [5] publiziert, die allerdings keinen nennenswerten Nutzen in der gesamten Studienpopulation gesehen hat, wohl Perfusion 02/2015

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Die INDEPENDENT-Studien in der Diskussion:

Bis zu 90%iger Überlebensvorteil durch Sevelamer – zu gut um wahr zu sein?

Gespräch mit Professor Paolo Raggi und Professor Markus Ketteler

Prof. Dr. med. Paolo Raggi, Direktor des Mazankowski Alberta Heart Institute an der Universität von Alberta in Edmonton, Kanada

aber in den Subgruppen. So profitierten vor allem die älteren Patienten der Kohorte von der Therapie mit Sevelamer. In der vorab festgelegten Posthoc-Analyse der RIND-Studie [3] war Sevelamer langfristig mit einem signifikanten Überlebensvorteil verbunden.

Nun sind zwei italienische Studien – eine untersuchte den Effekt bei Prädialysepatienten [1], die andere bei inzidenten Dialysepatienten [2] – publiziert worden, die einen sehr deutlichen Nutzen der Sevelamer-Therapie im Vergleich zu einer Behandlung mit kalziumhaltigen Phosphatbindern zeigen, Professor Raggi wird sicherlich noch genauer auf diese Studien eingehen.

Und letztlich liegt uns auch die Metaanalyse von Sophie Jamal [4] vor, die 2013 im „Lancet“ publiziert wurde und viel Beachtung fand. Diese Analyse errechnete eine signifikante Reduktion der Mortalität unter Sevelamer-Therapie von 22 %, erneut im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern.

Prof. Dr. med. Markus Ketteler, Ärztlicher Leiter des KfH-Nierenzentrums Coburg

Die Metaanalyse von Jamal et al. [4] zeigt einen signifikanten Vorteil der Sevelamer-Therapie, obwohl die INDEPENDENT-2-Studie aufgrund des späteren Erscheinungstermins dort gar nicht eingegangen war. Können Sie kurz das Design und die Ergebnisse dieser Studie schildern?

Prof. Raggi: Die Studie wurde von einem unabhängigen Forscherteam in Süditalien durchgeführt. 466 Neudialysepatienten wurden randomisiert und erhielten entweder Sevelamer oder Kalziumkarbonat. Der primäre Endpunkt war Tod infolge kardialer Arrhythmien, da die gleiche Forschergruppe bereits in vorhergehenden Observationsstudien einen Anstieg kardialer Arrhythmien bei Patienten mit koronarer Arterienverkalkung gesehen hatte. Das durchschnittliche Follow-up in dieser „Intention-to-Treat“-Studie betrug 2,5 Jahre.

Im Ergebnis zeigte sich, dass durch Sevelamer eine Risikoreduktion von © Verlag PERFUSION GmbH

INTERVIEW

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90 % im primären Endpunkt erreicht wurde. Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität zeigte die Studie einen signifikanten Vorteil für die Therapie mit Sevelamer. Das überraschte nicht nur, sondern schockierte: Die Reviewer bestanden darauf, die Rohdaten zu prüfen, die, wie sich dann herausstellte, in Ordnung waren.

Können Sie diesen massiven Unterschied im primären Endpunkt zwischen den Studiengruppen erklären? Was ist das „italienische Geheimnis“?

Prof. Raggi: Die Randomisierung hatte Schwachpunkte. Sie war im Hinblick auf Alter, Geschlecht und Diabetes mellitus ausgewogen, aber die Patienten in der Kalziumgruppe hatten mehr vorbestehende Kalzifikationen und es gab auch Unterschiede bezüglich der Serumphosphatwerte. Die Patienten des Sevelamer-Arms hatten bei Randomisierung zwar höhere Phosphatwerte, aber erreichten im Studienverlauf eine stärkere Senkung. Beide Faktoren können die Ergebnisse beeinflusst haben – und sorgten auch für Bedenken in der Fachwelt.

Prof. Ketteler: Ja, ich habe mich auch gewundert. Wenn man wie die italienische Forschungsgruppe von dem Szenario ausgeht, dass die Ereignisraten und die Mortalität von vorbestehenden Verkalkungen abhängen, zu denen wiederum die Hyperphosphatämie maßgeblich beiträgt, ist es schon seltsam, dass gerade diese beiden Faktoren bei der Randomisierung außen vor gelassen wurden. Welchen Aussagewert hat dann eine 90%ige Risikoreduktion?

Wie hoch wäre die Senkung ansonsten? 50 % – oder im Bereich von 22 %, wie die Jamal-Studie ergab? Das ist schwer einzuschätzen.

Prof. Raggi: Was man aber schon betonen sollte, ist, dass es eine von Wissenschaftlern initiierte Studie und keine pharmaabhängige Untersuchung war. Da hat niemand ein Interesse, die Ergebnisse zu beschönigen oder gar zu manipulieren. Außerdem: Wenn man manipulierte, wäre man doch nicht so naiv, so zu übertreiben, dass die ErPerfusion 02/2015

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gebnisse im Nachgang infrage gestellt würden? Das würde keinen Sinn machen!

Was denken Sie, wie wird KDIGO mit diesen Studien umgehen?

Prof. Ketteler: Der systematische Reviewprozess, der der LeitlinienÜberarbeitung vorangeht, beginnt erst gerade, daher kann ich keine Aussage dazu machen, ob die Studien einbezogen werden. Die Suchkriterien für zu berücksichtigende Studien sind allerdings klar definiert, und da haben die beiden Studien durchaus eine hohe Wahrscheinlichkeit, identifiziert zu werden – es sind schließlich RCTs mit harten Endpunkten.

Prof. Raggi: Ja, aber es gibt leider immer auch Vorbehalte. So erklärte einer unserer Co-Autoren des Jamal-Papers, dass wir die INDEPENDENT-1-Studie besser nicht in unsere Metaanalyse einbeziehen sollten, da sie möglicherweise einen Bias habe. Ich entgegnete ihm, dass es nicht unsere Aufgabe sei, Studien, die in Zeitschriften mit „Peerreview-Verfahren“ erschienen sind, einem erneuten Review-Verfahren zu unterziehen, unsere Aufgabe sei lediglich, eine Metaanalyse der publizierten Evidenz anzufertigen. Das hat er dann eingesehen und wir haben INDEPENDENT-1 einbezogen. Bei aller Kritik dürfen wir nicht vergessen: Beide Studien wurden je von 3 Reviewern rezensiert und die Herausgeber von CJASN und Am J Kidney Dis haben sie für gut befunden und publiziert.

Wie würden Sie heute einen 40-jährigen nicht dialysepflichtigen CKDPatienten, einen 65-jährigen Neudialysepatienten und einen 85-jährigen, langjährigen Dialysepatienten mit Hyperphosphatämie behandeln?

Prof. Ketteler: Den jungen nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten würde ich derzeit nur behandeln, wenn er oder sie eine manifeste Hyperphosphatämie aufweist, sonst nicht. Daten von Block et al. [6] und Hill et al. [7] zeigten, dass die Patienten nicht von einer frühzeitigen Therapie profitierten. Bei hohen

Phosphatwerten würde ich aber natürlich behandeln und als Erstlinientherapie auch mittlerweile eher zu kalziumfreien Präparaten neigen.

Insbesondere junge Dialysepatienten mit Hyperphosphatämie würde ich derzeit präferenziell mit kalziumfreien Phosphatbindern behandeln.

In Deutschland sind die Dialysepatienten nun 8 Jahre und länger auf der Transplantationswarteliste – ich würde ungern riskieren, dass sie zwischenzeitlich so stark verkalken, dass es bei der Transplantation zu Komplikationen kommt oder sie gar von der Warteliste genommen werden müssen.

Beim 65-jährigen Patienten würde ich die Wahl des Phosphatbinders von den Komorbiditäten abhängig machen. In der Regel beginne ich bei inzidenten Dialysepatienten mit Kalziumazetat in moderater Dosis (3–5 Tabletten am Tag). Wenn der Phosphatspiegel damit nicht in den Normbereich zu senken ist, nehme ich kalziumfreie Binder hinzu. Wenn der Patient aber ein hohes kardiovaskuläres Risiko hat oder sogar schon ein Ereignis – sei es Apoplex oder Myokardinfarkt – hatte, würde ich darauf fokussieren, das Risiko nicht weiter zu erhöhen, und präferenziell kalziumfrei behandeln.

Beim >80-Jährigen wäre ich dann entspannter. Ich würde natürlich auch die Lebenserwartung mit einbeziehen, aber generell schon aus Budgetgründen eher eine Mischkalkulation anstreben und kalziumhaltige mit kalziumfreien Phosphatbindern kombinieren, ggf. sogar auch in Einzelfällen Aluminium zum Einsatz bringen.

Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) ist ein Frühmarker der gestörten Phosphatretention. Es ist daher etwas verwunderlich, dass Sie Patienten erst behandeln, wenn sie eine manifeste Hyperphosphatämie aufweisen …

Prof. Ketteler: Ich bin ein großer Fan von Makoto Kuro-O, der 2013 ein schönes Paper in „Nature Reviews Nephrology“ [8] veröffentlicht hat, das jedoch noch als rein hypothetisch zu bewerten ist. Darin schlägt er vor, © Verlag PERFUSION GmbH

INTERVIEW

FGF-23 zu messen und nur daran die Phosphatbindertherapie auszurichten.

Seine Begründung: FGF-23 sei ein Surrogatparameter für die Phosphatbeladung pro Nephron – und je höher diese sei, desto toxischer für das Tubulointerstitium. Er führt an, dass phosphatgetriggerte, intratubulär gebildete sog. Kalziumproteinpartikel direkt die Tubuli schädigen und hohe Phosphatwerte somit auch die CKD-Progression vorantreiben. Dieser Prozess würde bereits mit dem Anstieg des FGF-23, nicht erst mit dem Phosphatanstieg beginnen. Ich halte diese Theorie für potenziell plausibel, sie muss aber im Rahmen von RCTs bewiesen werden.

In Bezug auf die Situation bei Dialysepatienten zeigte beispielsweise die EVOLVE-Studie [9], dass Patienten mit niedrigerem oder signifikant abgesenktem FGF-23 die beste Prognose hatten. Ich glaube, das FGF-23 zukünftig ein wichtiger Marker sein wird, und mit Phosphatbindern wie Sevelamer können wir FGF-23 ebenfalls senken.

Aber im Moment fehlt noch die klinische Evidenz dafür, dass, wie und vor allem ab welchem Spiegelbereich und in welchem CKD-Stadium wir FGF-23 behandeln sollten.

Herr Professor Raggi, wie sehen Sie das als Kardiologe? Wie wichtig ist die frühe Behandlung oder Prävention der Hyperphosphatämie im Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko?

Prof. Raggi: Es ist offensichtlich, dass die Hyperphosphatämie – zumindest epidemiologisch betrachtet – negative Effekte hat und mit vaskulären Schäden sowie einem Anstieg der Gesamtmortalität assoziiert ist. Einige neuere Studien [10] legen das auch für die Allgemeinbevölkerung nahe, sogar normale bis hochnormal Werte waren risikoassoziiert.

Ich denke zwar nicht, dass man in der nierengesunden Bevölkerung die Phosphatwerte medikamentös senken sollte, stattdessen kann man mit Aufklärung arbeiten, sodass die Menschen weniger Phosphat zu sich nehmen. CKD-Patienten sind aber kardiovaskuläre HochPerfusion 02/2015

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risikopatienten – deswegen glaube ich, sollte man die Phosphatbindertherapie so früh wie möglich beginnen. Das zeigte auch die INDEPENDET-1-Studie [1], in der Patienten mit Phosphatbindern behandelt wurden, die noch keine Hyperphosphatämie entwickelt hatten. Das Ergebnis kennen wir und es spricht für eine frühe Intervention!

Prof. Ketteler: Auf der anderen Seite zeichnete sich in der Block-Studie von 2012 [6] kein Vorteil für den Einsatz von Phosphatbindern in der Prädialysephase ab. Im Gegenteil, die behandelte Gruppe schien sogar einen schnelleren Kalzifikationsprogress aufzuweisen. Allerdings muss man hinzufügen, dass das für die Gesamtgruppe der mit Phosphatbindern behandelten Patienten zutraf. Schaute man sich nur die mit Sevelamer behandelten Patienten an, gab es keine negativen Behandlungseffekte, da diese Beobachtung durch das Kalziumazetat verursacht war. Dennoch: Wir brauchen hier noch weitere Studien, um zu wissen, ab wann die Behandlung indiziert ist.

Wie erklären Sie sich die positiven Effekte von Sevelamer auf die Gefäßgesundheit und die Mortalität, die in vielen Studien beobachtet wurden. Ist es allein die „Kalzium-Freiheit“?

Prof. Ketteler: Meiner Ansicht nach ist das noch völlig unklar. Es mag daran liegen, dass wir die Patienten nicht zusätzlich mit Kalzium beladen. Es könnte aber auch an den vielen bekannten pleiotropen Eigenschaften liegen, an der Lipidsenkung, der Senkung des Harnsäurespiegels oder der Inflammationsparameter. Nicht zuletzt könnte auch die mit der Medikation verbundene FGF-23-Senkung eine Rolle spielen. Um das zu beantworten, müsste man eine Vergleichsstudie zwischen Sevelamer und einem kalziumfreien Phosphatbinder ohne diese vermeintlichen pleiotropen Effekte durchführen.

Es gibt neben der Hyperphosphatämie noch andere Risikofaktoren. Welche sind das und wie schätzen Sie deren Stellenwert ein?

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Prof. Raggi: Es gibt unzählige Faktoren, die die Morbidität und Mortalität von CKD-Patienten beeinträchtigen.

Malnutrition, Inflammation, auch der Abfall von Klotho und der Anstieg von FGF-23, was den Alterungsprozess vorantreiben könnte …

Prof. Ketteler: Daher erscheint es sinnvoll, zwischen modifizierbaren und nicht modifizierbaren Risikofaktoren zu unterscheiden. Phosphat ist ein Faktor, auf den wir Einfluss nehmen können, ebenso die Mangelernährung.

Da sollten wir also zunächst ansetzen.

Literatur 1 Di Iorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT 1 Study Investigators. Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study.

Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:487-493 2 Di Iorio B, Molony D, Bell C et al. INDEPENDENT 2 Study Investigators. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an openlabel 24-month randomized clinical trial.

Am J Kidney Dis 2013;62:771-778 3 Block GA, Raggi P, Bellasi A et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;71:438-441 4 Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P et al.

Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2013;382:1268-1277 5 Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL et al.

Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007;72:11301137 6 Block GA, Wheeler DC, Persky MS et al.

Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2012;23:14071415 7 Hill KM, Martin BR, Wastney ME et al.

Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3–4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013;83:959-966 8 Kuro-o M. Klotho, phosphate and FGF-23 in ageing and disturbed mineral metabolism. Nat Rev Nephrol 2013;9:650-660 9 Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis.

N Engl J Med 2012;367:2482-2494 10 Kendrick J, Kestenbaum B, Chonchol M et al. Phosphate and cardiovascular disease. Adv Chron Kidney Dis 2011;18: 113-119 © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

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Der Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban ist eine wichtige Therapieoption für Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Gerinnselbildung aufgrund von nicht valvulärem Vorhofflimmern und venösen Thromboembolien. Problematisch ist allerdings das Vorgehen in Notfallsituationen, in denen die antikoagulatorische Wirkung schnell aufgehoben werden muss, wie etwa bei lebensbedrohlichen intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen oder vor der Thrombolyse bei ischämischem Schlaganfall, denn zurzeit gibt es kein Antidot für Apixaban. Dies könnte sich bald ändern, da ein vielversprechender Kandidat, der rekombinante modifizierte Faktor Xa Andexanet alfa, nicht nur in Phase-I- und -II-Studien, sondern auch in der ersten Phase-III-Studie ANNEXA-A* überzeugte: Andexanet alfa führte bei allen Probanden zu einer schnellen und nahezu vollständigen Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban (Eliquis®) [1].

In der Studie ANNEXA-A wurden alle Endpunkte erreicht In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ANNEXA-A wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei der Aufhebung einer von Apixaban induzierten Antikoagulation bei 33 gesunden Probanden im Alter von 50–75 Jahren untersucht.

Die Wirksamkeit wurde mithilfe von Biomarker-Endpunkten evaluiert. Primärer Endpunkt war die Änderung der Apixaban-induzierten Anti-Faktor-XaAktivität (gemessen anhand der prozentualen Konzentrationsänderung von Anti-Faktor-Xa im Blut) sekundäre Endpunkte umfassten die Konzentration von freiem, ungebundenem Apixaban und die Thrombinbildung.

Die Probanden erhielten 5 mg Apixaban zweimal täglich für 4 Tage und dann am 4. Tag 3 Stunden nach der * Andexanet alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of fXA Inhibitors – Apixaban Perfusion 02/2015

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Andexanet alfa hebt antikoagulatorische Wirkung von Apixaban auf

letzten Apixabangabe in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert entweder eine Behandlung mit Andexanet alfa in Form eines intravenösen Bolus von 400 mg (n=24) oder Placebo (n=9).

Unter Andexanet alfa wurde die antikoagulatorische Aktivität von Apixaban (gemessen anhand der Anti-Faktor-Xa-Aktivität) 2–5 Minuten nach dem Bolus von Andexanet alfa im Vergleich zu Placebo zu 94 % aufgehoben (p<0,0001); die Wirkung war bei allen Probanden festzustellen (Aufhebung zu 90–96 %). Die Aufhebung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität korrelierte mit einer signifikanten Reduktion von freiem, ungebundenem Apixaban im Plasma (Senkung vom Ausgangswert vor Bolusgabe auf 1,8 ng/ml; p=0,0001) und war konsistent zum Wirkmechanismus von Andexanet alfa. Die Thrombinbildung unter Andexanet erreichte alfa schnell wieder Werte wie vor der Faktor-Xa-Inhibitor-Gabe (p=0,0001). Außerdem hatten sich alle Gerinnungswerte 2 Minuten nach dem Bolus nahezu normalisiert.

Die Studienteilnehmer vertrugen die Behandlung mit Andexanet alfa gut, es traten keine schweren unerwünschten Wirkungen auf. Es wurden auch keine thrombotischen Ereignisse oder Bildungen von Antikörpern gegen Faktor X oder Faktor Xa berichtet. Leichte Infusionsreaktionen wurden bei 3 Probanden beobachtet.

In einem zweiten Teil der ANNEXAA-Studie wird geprüft, ob die positiven Effekte der Wirkungsumkehr von Apixaban mit einer auf den Bolus folgenden kontinuierlichen Infusion von Andexanet alfa (4 mg/min für 120 Minuten) über einen längeren Zeitraum erhalten werden können. Die Ergebnisse werden für das erste Halbjahr 2015 erwartet.

Brigitte Söllner, Erlangen Quelle: Präsentation von Professor Mark Crowther, Hamilton, Kanada, im Rahmen der Session „Clinical Science: Special Reports – Management of Cardiovascular Diseases” auf der Jahrestagung 2014 der American Heart Association (AHA) in Chicago

Andexanet alfa Andexanet alfa ist der erste Vertreter rekombinanter, modifizierter Faktor-XaMoleküle. Entwickelt wurde Andexanet alfa als Antidot für Patienten, die unter einer Faktor-Xa-Inhibitor-Therapie schwere Blutungen erleiden oder eine Notoperation benötigen. Andexanet alfa fungiert als eine Art „Köder”, der mit hoher Spezifität indirekte und direkte Faktor-Xa-Inhibitoren im Blut ansteuert und bindet. Sind diese an Andexanet alfa gebunden, können sie nicht mehr an den körpereigenen Faktor Xa binden, sodass die dadurch induzierte Gerinnungshemmung verhindert wird.

Andexanet alfa ermöglicht eine flexible und kontrollierte Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern und hat daher das Potenzial, bei mit diesen Wirkstoffen antikoagulierten Patienten als Notfallmedikament schnell wieder eine normale Gerinnung herbeizuführen. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

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Bei Patienten mit symptomatischer KHK und einer hohen Herzfrequenz lässt sich mit der leitliniengerechten Kombination eines Betablockers mit Ivabradin (Procoralan®) eine substanziell bessere Kontrolle der Angina-pectoris-Beschwerden, eine höhere Belastbarkeit sowie gesteigerte Lebensqualität erzielen. Die Ergebnisse der ADDITIONS-Studie unterstreichen die Vorteile dieser Strategie auch bei mit einer PCI vorbelasteten KHKPatienten im Praxisalltag.

Verbesserung der Symptome durch Kombination von Betablocker und Ivabradin Mit der bei Patienten mit stabiler KHK inzwischen routinemäßigen Verschreibung von ACE-Hemmern, ASS und Statinen wurde deren auch langfristige Sterblichkeit auf ein inzwischen recht niedriges Niveau abgesenkt. Verbesserungswürdig ist trotz einer Vielzahl wirksamer Substanzen die symptomatische KHK-Therapie. Denn in der Praxis leiden viele Patienten auch nach einer Koronarintervention (PCI, Bypass-Operation) weiterhin unter Angina-pectoris-Beschwerden. Grund hierfür ist die oftmals selbst unter einer hohen Betablocker-Dosis unzureichende Einstellung der Herzfrequenz in den gewünschten Bereich <70/min.

Symptomatische KHK: Ivabradin ist ein guter Partner für Betablocker

tablockers mit Ivabradin im Vergleich zu einer Betablocker-Monotherapie nach 4 Monaten die Angina-pectorisBeschwerden signifikant minderte und die Belastbarkeit steigerte (je p<0,001) [2].

Dass der Vorteil der Kombination auch bei Hochdosierung des Betablockers auf die Zieldosis Bestand hat, lässt sich aus einer Vergleichsstudie zu dieser Frage ablesen. So führte die Kombination des Betablockers mit Ivabradin auch gegenüber einer Verdopplung der Betablocker-Dosis zu einer signifikanten Besserung der Angina-pectoris-Symptomatik und Belastungsfähigkeit [3]. Angesichts der erheblichen Probleme, den Betablocker im Praxisalltag auf die Zieldosis einzustellen, hat die gut verträgliche

Kombination mit Ivabradin hier einen klaren Vorteil.

Mehrere nicht interventionelle Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass dieses Konzept bei symptomatischen KHK-Patienten auch in der täglichen Praxis verfängt. Unabhängig von der Betablocker-Dosis bewirkte die Kombination mit Ivabradin eine klinisch relevante Abnahme der Angina-pectoris-Beschwerden und des Verbrauchs kurzwirksamer Nitrate. Überdies gelang oft die Einstufung in eine bessere CCS-Klasse.

Neue Ergebnisse aus dem Praxisalltag Untermauert werden diese Daten durch aktuelle Ergebnisse aus der ADDI-

ESC-Leitlinie trifft klare Aussage Für diese Situation bietet die ESCLeitlinie eine klare Handlungsanleitung [1]: Sind Patienten unter einem Betablocker weiter symptomatisch bzw. weisen eine Herzfrequenz >70/ min auf, wird empfohlen, den Betablocker mit Ivabradin zu kombinieren, um das Risiko von Angina-pectorisBeschwerden zu minimieren, die Belastungsfähigkeit zu steigern und die Lebensqualität zu verbessern.

Bewährt hat sich dieses Therapieprinzip in der kontrollierten ASSOCIATEStudie, in der die Kombination des BePerfusion 02/2015

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Abbildung 1: In der ADDITIONS-Studie führte die Ivabradin-Gabe unabhängig von der Dosis des verabreichten Betablockers bei KHK-Patienten mit und ohne vorherige PCI schon nach kurzer Zeit zu einer deutlichen Reduktion der Angina-pectoris-Beschwerden und des Nitratverbrauchs [4] © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

TIONS-Studie, in die 2.330 auf einen Betablocker eingestellte KHK-Patienten eingeschlossen wurden [4]. 51 % der Teilnehmer waren trotz mindestens einer früheren PCI weiter symptomatisch. Gemäß einer Subgruppenanalyse wirkte sich die PCI-Vorbehandlung nicht auf das Therapieergebnis aus.

So resultierte die Kombination mit Ivabradin unabhängig von der Betablocker-Dosis nach 4 Monaten bei Patienten mit und ohne PCI in einem signifikanten Rückgang der Anginapectoris-Beschwerden von 1,9 auf 0,5 bzw. von 1,5 auf 0,3 pro Woche (je p<0,001) und des Verbrauchs kurzwirksamer Nitrate von 2,7 auf 1,0 bzw. von 1,8 auf 0,6 Sprühstöße pro Woche (je p<0,001) (Abb. 1).

In beiden Subgruppen kam es unter Ivabradin zu einem vergleichbaren, signifikanten Anstieg der Lebensqualität im EQ-5D-Index von 0,65 auf 0,83 bei Patienten mit PCI bzw. von 0,68 auf 0,82 bei jenen ohne frühere PCI (je p<0,001). Außerdem konnten mit Ivabradin behandelte Patienten häufiger in eine bessere CCS-Klasse zurückgestuft werden. In Anbetracht der in ADDITIONS erneut belegten Evidenz für die Kombinationstherapie ist es ratsam, unter Betablocker weiter symptomatische Patienten nach spätestens 3 Monaten auf Ivabradin einzustellen.

Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn

Literatur 1 Montalescot G et al. Eur Heart J 2013;34: 2949-3003 2 Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540548 3 Amosova E et al. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:531-537 4 Werdan K et al. Adv Ther 2015;32:120137

Positives CHMP-Votum für die EU-Zulassung des oralen Antikoagulans Edoxaban Daiichi Sankyo hat vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die Empfehlung zur Zulassung des einmal täglichen oralen, selektiven Faktor-Xa-Inhibitors Edoxaban erhalten.

Die Empfehlung umfasst die Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulär bedingtem Vorhofflimmern (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) und mindestens einem Risikofaktor.

Darüber hinaus gilt das positive Votum für die Zulassung zur Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prävention rezidivierender TVT und LE bei erwachsenden Patienten.

Positives Nutzen-Risiko-Profil „Die Empfehlung des CHMP ist ein wichtiger Meilenstein für unser Unternehmen“, so Dr. Glenn Gornley, Geschäftsführer und Leiter der Forschung und Entwicklung bei Daiichi Sankyo sowie Vorstandsvorsitzender von Daiichi Sankyo Inc. „Das europäische Zulassungskommittee hat damit das positive Nutzen-Risiko-Profil des flexiblen Dosisregimes von Edoxaban anerkannt.“ Die Standarddosierung von Edoxaban beträgt 60 mg einmal täglich. Bei Risikopatienten mit einer KreatininClearance von 15–50 ml/min, einem Körpergewicht ≤60 kg oder einer Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren sollte diese Dosis auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.

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Größte NOAKZulassungsstudien Die Zulassungsempfehlung des CHMP für Edoxaban basiert auf Daten der Phase-III-Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und HOKUSAI-VTE. Mit 21.105 bzw. 8.292 Patienten sind dies die größten und längsten globalen Studien, in denen ein Nicht-VKA orales Antikoagulans (NOAK) bei Patienten mit NVAF bzw. venösen Thromboembolien (VTE) untersucht wurde.

In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 erwies sich Edoxaban in der Dosierung von 60 mg einmal täglich hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes – der Prävention von Schlaganfällen und SEE bei Patienten mit NVAF – gegenüber gut eingestelltem Warfarin als nicht unterlegen (Schlaganfallinzidenz 1,18 vs. 1,50 % pro Jahr; HR=0,79; 97,5 %-KI=0,63–0,99; p<0,001). Darüber hinaus war unter Edoxaban 60 mg einmal täglich die Rate schwerer Blutungen im Vergleich zu Warfarin signifikant um 20 % reduziert (2,75 vs.

3,43 % pro Jahr; HR=0,80; 95 %-KI= 0,71–0,91; p<0,001).

In der Studie HOKUSAI-VTE war die Behandlung mit einmal täglich 60 mg Edoxaban im Vergleich zu Warfarin hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts – der Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE – nicht unterlegen (3,2 vs. 3,5 %; HR= 0,89; 95 %-KI=0,70–1,13; p<0,001).

Das Risiko klinisch relevanter Blutungen bei VTE-Patienten war im Vergleich zu Warfarin signifikant um 19 % reduziert (8,5 vs. 10,3 %; HR = 0,81; 95-%-KI=0,71–0,94; p=0,004).

Der orale Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban ist gegenwärtig in Japan, den USA und in der Schweiz zugelassen. In weiteren Ländern laufen aktuell Zulassungsverfahren.

S. M.

Quelle: Symposium „Management von Herzpatienten: Eine Herausforderung für Arzt und Patient“, DGIM-Kongress, Mannheim, 18.

April 2015, Veranstalter: Servier Deutschland GmbH. Perfusion 02/2015

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FORUM ANAEMICUM

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Renale Anämie: Therapiemanagement unter Praxisbedingungen

Die renale Anämie ist eine häufige Komplikation bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und trägt zu einer Verschlechterung der Lebensqualität bei. Ferner erhöht sie das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [1].

Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESAs) ermöglichen eine effektive Korrektur der renalen Anämie. Nach dem Positionspapier der ERBP 2013 sollen die Hämoglobin-Zielwerte routinemäßig zwischen 10 und 12 g/ dl liegen, da höhere Werte ein kardiovaskuläres Risiko bergen [2]. Die paneuropäische, nicht interventionelle MONITOR CKD-5-Studie legte jedoch offen, dass die Hb-Wert-Einstellung bei Hämodialysepatienten nicht immer leitlinienkonform erfolgt [3].

Gegenstand dieser im Dezember 2014 abgeschlossenen Untersuchung war, nach welchen Behandlungsschemata die Patienten in der Praxis versorgt werden und welche Prädiktoren sowie Outcome-Faktoren ein risikoadaptiertes und individualisiertes Therapiemanagement ermöglichen. Die auf der Jahrestagung der DGfN in Berlin präsentierte Interimsanalyse der deutschen Kohorte zeigte: Der Hb-Wert blieb unter Epoetin alfa Hexal®-Behandlung im Zeitraum von 24 Monaten nach einem anfänglichen Anstieg zwischen Monat eins und zwei stabil. Bei über der Hälfte der Dialysepatienten konnte bei stabilen Hb-Werten die Dosierung des Epoetin-Biosimilars unter 5000 IE gesenkt werden. Außerdem wurde die Behandlung von Risikopatienten im Laufe der Beobachtungszeit aktuellen Therapieempfehlungen angepasst. So waren die Hb-Werte beispielsweise bei Perfusion 02/2015

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Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte im Zeitraum 2012/2013 niedriger eingestellt als noch zu Beginn der Studie 2010 – eine deutliche Lernkurve der Fachkreise in Hinblick auf ein differenziertes Therapiemanagement [4].

Zielsetzung der Studie MONITOR CKD-5 MONITOR CKD-5 ist eine pharmakoepidemiologische, prospektive, 24-monatige Beobachtungsstudie zur Beurteilung von Faktoren und Ereignissen, die mit der ESA-Therapie bei dialysepflichtigen Patienten mit renaler Anämie in Verbindung stehen. An mehr als 155 Zentren in 10 Ländern wurden über 2.000 Patienten eingeschlossen, Studienschluss war im Dezember 2014. In der deutschen Kohorte wurden bis dato die Daten von 855 Patienten ausgewertet. Die Mehrheit (74 %) wurde von einer vorherigen ESA-Therapie umgestellt, der Rest erhielt Epoetin alfa Hexal® de novo. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 68,9±13,5 Jahren. Seit der ersten Dialyse waren im Mittel 3,4 Jahre vergangen. Die Interimsanalyse dokumentiert auf Basis von 24 monatlichen Visiten die Entwicklung des HbWerts und der Epoetin-Dosierung von 2012 bis 2013. Zudem wurde das Therapiemanagement der renalen Anämie anhand von Fragebögen evaluiert und mit Daten aus dem Zeitraum 2010 bis 2011 verglichen. Im Fokus der Studie stand außerdem die Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa Hexal® [4].

Differenziertes Therapie­ management zeigt Wirkung: Stabile Hb-Werte, geringere Wochendosen Der Hb-Wert blieb innerhalb der 24-Monatsauswertung in der deutschen Kohorte nach einem anfänglichen Anstieg zwischen der ersten und zweiten Monatsvisite stabil. In den nachfolgenden 23 Visiten bewegte er sich zwischen 11,3±1,1 und 11,5±1,2 g/dl.

Betrachtet man den Hb-Wert über den Gesamtzeitraum (2010–2013), so ergaben sich insgesamt keine signifikanten Unterschiede.

Die Epoetin-Dosierung änderte sich dagegen signifikant: Im Verlauf der 24 Monatsvisiten bewegte sie sich im Bereich von 6.610±5.613 IE bis 7.677±5.637 IE (p=0,006). Dabei wirkte sich eine Dosisänderung innerhalb eines Monats auf das Hb aus. Innerhalb der Gesamtlaufzeit stieg der Anteil von Patienten, die weniger als 5.000 IE pro Woche benötigten, jedoch signifikant um mehr als ein Fünftel von zu Beginn <30 % auf >50 % an (p<0,0001). Im Vergleich zur ersten Erhebung (2010– 2011) zeigte diese Auswertung des Hb-Wertes zudem eine Lernkurve in Hinblick auf das Therapiemanagement diverser Risikogruppen. Bei Patienten u.a. mit einem Schlaganfall oder einem kardiovaskulären Ereignis in der Vorgeschichte sowie bei Diabetikern fand eine Optimierung der Hb-Zielwerte statt. Das Hb ehemaliger SchlaganfallPatienten orientierte sich an der unteren Grenze des Zielbereiches [4]. Dies zeigt eine zunehmende Sensibilisierung der Fachkreise. Warum die Epoe© Verlag PERFUSION GmbH

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tin-Dosis bei stabilem Hb-Wert gesenkt werden konnte und weshalb eine differenzierte Hb-Zielwertanpassung bei Risikopatienten vorgenommen wurde, wird für die Gesamtstudienauswertung weiter untersucht.

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Studie WAVE IV untersucht erste nicht invasive Methode zur renalen Denervierung bei therapierefraktärer Hypertonie

Effektive und kostengünstige Therapieoption ESAs können eine renale Anämie effektiv korrigieren. Zusammen mit Eisen kann Erythropoetin die Symptome wie Schwäche, Müdigkeit sowie eine verminderte Leistungsfähigkeit verbessern und das Allgemeinbefinden des Dialysepatienten steigern. Seit der europaweiten Markteinführung im Oktober 2007 steht mit Epoetin alfa Hexal® eine alternative Therapieoption zur Verfügung [5]. Aufgrund der Verwendung modernster Technologien während des Herstellungsprozesses besitzt das Biosimilar eine hohe Qualität.

Zudem ist es je nach Dosierung bis zu 40 % günstiger als die Erstanbieterpräparate (Aranesp®, Mircera®) und sorgt somit für eine Entlastung des Gesundheitssystems [6].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Locatelli F et al. Ther Clin Risk Manag 2007;3:433-439 2 Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1346-1359 3 Gesualdo L et al. Poster ERA-EDTA Congress, Paris, France, May 24–27, 2012 4 Mann JF et al. Interim analysis of the MONITOR-CKD5 study: results of the German cohort. 6. Jahrestagung der DGfN, Berlin 2014: Poster P024 5 Fachinformation Epoetin alfa Hexal®, Stand: Juli 2013 6 Lauer-Taxe, Stand: 01.11.2014, Rabatte in bestehenden Rabattverträgen sind unberücksichtigt. Epoetin alfa Hexal® (3 × 2.000 I.E. pro Wo / 6 × 1,0 ml) vs. Aranesp® (30 μg entsprechen 6.000 I.E. pro Wo/4 × 0,3 ml), vs. Mircera® (120 μg als 1 monatliche Gabe / × 0,3 ml) Perfusion 02/2015

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Bluthochdruck ist bekanntermaßen ein wichtiger Risikofaktor für Schlaganfall und Herzinfarkt. Wird eine Hypertonie nicht angemessen durch Lebensstiländerung und/oder Medikamente behandelt, können die Nervenbahnen zwischen Niere und Gehirn überaktiv werden und zur Blutdruckerhöhung beitragen. Zur Unterbrechung der sympathischen und sensorischen Nervenbahnen, der renalen Denervierung, stehen bei schwerer arterieller Hypertonie bislang nur invasive Techniken auf Katheterbasis zur Verfügung. Die Ablation der Nierennerven erfolgt hierbei in der Regel mit Hochfrequenzenergie, die von einem Katheter abgegeben wird. Das US-amerikanische Unternehmen Kona Medical hat nun das innovative Therapiesystem Surround Sound® entwickelt*, mit dem erstmals die Funktion der Nierenarteriennerven nicht invasiv mithilfe von extern applizierten Ultraschallwellen unterbrochen werden kann.

Anfang 2015 startet die klinische Studie WAVE IV, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Surround Sound® Therapiesystems untersucht. Der Studienleiter Prof. Dr. Roland Schmieder, Erlangen, stellte die Studie auf einem „Meet the Expert“ anlässlich des 38. wissenschaftlichen Kongresses der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL – Deutschen Gesellschaft für Hypertonie vor.

* Surround Sound® befindet sich zurzeit in der Vorbereitung zur klinischen Prüfung zur Marktzulassung und ist noch nicht zum Verkauf zugelassen.

Nicht invasive Nierenarterien­ denervierung – viele Vorteile und vielversprechende Ergebnisse Die invasive Form der renalen Denervierung ist nach der SYMPLICITY-3-Studie, die keine signifikante Wirksamkeit zeigte, in die Diskussion geraten – und das, obwohl zahlreiche kleinere Studien sowie jahrelange chirurgische und präklinische Forschung erfolgreich den Wirkmechanismus der renalen Denervierung nachgewiesen haben. Schmieder wies ausdrücklich drauf hin, dass diese Studie erhebliche Schwächen habe (z.B. Studienprozedere, inkonsistente und inkomplette Ablation, zu viele beteiligte Ärzte und Zentren, eine unerklärlich hohe Ansprechrate im Kontrollarm) und daher nicht zur alleinigen Bewertung der renalen Denervierung als Therapieform herangezogen werden dürfe. Insofern sei es laut Schmieder sehr zu begrüßen, dass nun eine nicht invasive Methode zur renalen Denervierung mittels fokussiertem Ultraschall entwickelt wurde, die bereits erste vielversprechende Ergebnisse aufweisen kann.

Bei der nicht invasiven renalen Denervierung wird zunächst mit einem Lokalisations-Schallkopf die Nierenarterie geortet. Danach wird über den Therapie-Schallkopf hochenergetischer Ultraschall von außen – unter Ultraschall-Bildführung – fokussiert in das Zielgebiet abgegeben. Auf diese Weise kommt es zur Ablation der Nerven, die netzartig um die Nierenarterie gruppiert sind. Bei der Nierenarterie der anderen Seite wird danach entsprechend verfahren. © Verlag PERFUSION GmbH

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Für diese nicht invasive Hypertonietherapie sind weder eine arterielle Punktion noch eine Kontrastmittelgabe notwendig, und auch die Belastung durch Röntgenstrahlen entfällt. Zudem wird die Ultraschallenergie dynamisch, atemsynchron gesteuert, sodass eine exakte Fokussierung auf das Zielgebiet möglich ist. Bei den bisher verfügbaren invasiven Methoden, die auf der Radiofrequenzenergie basieren (ein Verfahren, das auch bei der Vor­ hofablation eingesetzt wird), werden nur die Nerven im Bereich von maximal 4–5 Millimeter um die Nierenarterie herum erreicht. Hier liegt ein weiterer, womöglich entscheidender Vorteil der nicht invasiven Ultraschalltechnik: Sie scheint nahezu alle um die Arterie verlaufenden Nerven, auch die weiter außen liegenden, zu erreichen.

WAVE IV mit Beteiligung von fünf Studienzentren in Deutschland Die Wirksamkeit und Sicherheit der nicht invasiven renalen Denervierung mit der Surround Sound® Technik wird nun in WAVE IV unter der Leitung von Professor Schmieder an Patienten mit schwerer therapierefraktärer Hypertonie in Europa, Neuseeland und Australien untersucht. In die Studie werden 132 Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit unkontrollierter, resistenter Hypertonie eingeschlossen, die einen systolischen Blutdruck von >160 mmHg in der Praxismessung (ambulanter 24-Stunden-Mittelwert >135 mmHg) aufweisen und 3 oder mehr antihypertensive Medikamente – entsprechend den Leitlinien – einnehmen. Die Patienten werden 1:1 randomisiert mit der nicht invasiven Therapie behandelt.

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Abbildung 1: Im Rahmen der WAVE-IV-Studie wurde am 14. April die erste BluthochdruckPatientin in Deutschland mit dem Surround Sound® Therapiesystem zur nicht invasiven renalen Denervierung behandelt. Im Universitätsklinikum Erlangen startete damit für Deutschland diese große placebokontrollierte klinische Studie unter Leitung von Prof. Dr. med. Roland Schmieder

Da es sich um eine scheinkontrollierte Studie handelt, verläuft die Behandlung bei beiden Gruppen identisch, das Gerät gibt jedoch nur in der einen Gruppe tatsächlich Ultraschallenergie ab. Primärer Endpunkt der WAVE-IVStudie ist die Blutdrucksenkung nach 6 Monaten.

Bisher wurden 69 Patienten im Rahmen der ersten 3 klinischen WAVE-Studien mit Surround Sound® behandelt. Die Ergebnisse waren sehr vielversprechend: In WAVE I und WAVE II zeigte sich ein Ansprechen der Behandlung bei etwa 75 % der Patienten nach 6 Monaten mit einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil. In WAVE III sank der systolische Blutdruck bereits nach 3 Monaten bei 82 % der Patienten (= 18 von 22 Patienten) um mehr als 10 mmHg und bei 59 % der Patienten (= 13 von 22 Patienten) um mehr als

20 mmHg. Die WAVE-Daten stehen zurzeit zur Publikation an.

Für die WAVE-IV-Studie werden jetzt Patienten rekrutiert. Neben dem Universitätsklinikum Erlangen (Prof.

Roland Schmieder) sind als weitere Studienzentren das Clemenshospital Münster (Prof. Peter Baumgart), das Universitätsklinikum Bonn (Prof. Georg Nickenig), das CardioVasculäre Centrum Frankfurt CVC (Prof. Horst Sievert) sowie das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (Prof. Ulrich Wenzel) beteiligt. Bis Ende 2015 soll WAVE IV abgeschlossen sein. An einer Studienteilnahme interessierte Ärzte und Kliniken wenden sich für weitere Informationen an: clinicalstudies@ konamedical.com.

Brigitte Söllner, Erlangen

© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Herzinsuffizienz ist eines der größten gesundheitswirtschaftlichen Themen.

Mit geschätzten 26 Millionen Betroffenen hat sie mittlerweile pandemische Ausmaße angenommen. Um den Patienten eine bessere Versorgung zu gewährleisten und die steigende Krankheitslast der Gesundheitssysteme zu vermindern, ist Fernüberwachung ein vielversprechender Ansatz.

Denn vor allem Patienten mit einem hohen Schweregrad der Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für eine kardiale Dekompensation, die eine umgehende stationäre Behandlung erfordert. Mit dem neu entwickelten Drucksensor CardioMEMS™ können Ärzte den Druck in der Pulmonalarterie permanent kontrollieren und durch entsprechende Therapiemaßnahmen stabilisieren. Zudem gibt das System eine Warnung ab, wenn sich die Herzinsuffizienz gefährlich verschlechtert.

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Fernüberwachung des PA-Drucks senkt kardiales Dekompensationsrisiko

Drahtloser Überwachungssensor Bei CardioMEMS™ handelt es sich um einen miniaturisierten, draht- und batterielosen Überwachungssensor, der mittels Katheter in die Pulmonalarterie implantiert wird, um dort den Druck direkt zu messen (Abb. 1). Die Messvorgänge sind für den Patienten mit keinerlei Schmerzen oder sonstigen Wahrnehmungen verbunden. Die gemessenen Daten sendet der Sensor per Funkverbindung an eine Antenne, die in einem speziellen Kissen untergebracht und an ein elektronisches Gerät angeschlossen ist, das die Patienten zu Hause haben. Von hier aus leitet das CardioMEMS™-System die benötigten Informationen an eine sichere und für Dritte nicht zugängliche Internetseite weiter. Der behandelnde Arzt kann die Daten jederzeit einsehen, die Wirkung von verordneten Medikamenten prüfen und die Medikation gegebenenfalls rechtzeitig anpassen. Wenn die Druckmesswerte außerhalb bestimmter vordefinierter Bereiche liegen, werden automatische Warnmeldungen an den Arzt gesendet. Damit ist CardioPerfusion 02/2015

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Abbildung 1: Das CardioMEMS™-System wird mit minimalinvasiven Verfahren über einen Katheter in die Lungenarterie eingesetzt und kann dort lebenslang verbleiben (© St. Jude Medical)

MEMS™ die erste Technologie, mit der Herzinsuffizienz-Patienten aus der Ferne zuverlässig überwacht werden können.

Signifikante Kosteneinsparungen Dass die Fernüberwachung mit CardioMEMS positive Auswirkungen auf die Hospitalisierungsraten und damit die Kosten für das Gesundheitssystem hat, belegen die Ergebnisse des Forschungsprojekts Prospective HTA (ProHTA). Mit diesem Simulationsmodell wurde der flächendeckende Einsatz von CardioMEMS™ in Deutschland für den Zeitraum 2009–2021 abgebildet. Die Ergebnisse der Simulation zeigen, dass die Prävalenz der Herzin-

suffizienz in Deutschland im Kontext der demografischen Alterung auf bis zu 4,31 Millionen Patienten im Jahr 2021 ansteigen wird. Die Anzahl der durch CardioMEMS™ im Beobachtungszeitraum vermiedenen Hospitalisierungen beträgt rund 115.000 Fälle (kumuliert), die Kosteneinsparungen durch Reduktion der Hospitalisierungen liegen bei bis zu 522 Millionen Euro.

Brigitte Söllner, Erlangen Quelle. Pressegespräch im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Mannheim mit dem Thema „Stellen Sie sich vor, Sie könnten herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen um 37 Prozent reduzieren“; Veranstalter St. Jude Medical. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM LIPIDSENKER

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Roter Reis gilt in der traditionellen chinesischen Medizin seit Jahrhunderten als hochgeschätzte Substanz. Eine aktuelle Metaanalyse, die die zahlreichen klinischen Studien zu Rotem-ReisExtrakt erneut analysiert, bestätigt die signifikante Wirksamkeit dieses Fermentationsproduktes auf die SerumLipidspiegel. Neben Bewegung und gesunder Ernährung kann die zusätzliche Gabe von Rotem-Reis-Extrakt dazu beitragen, leicht erhöhte Cholesterinspiegel positiv zu beeinflussen.

In einer deutschen Studie wird derzeit untersucht, welchen Beitrag das Kombinationspräparat ArmoLIPID®, das zusätzlich Folsäure, Astaxanthin und Coenzym Q10 enthält, zur diätetischen Behandlung leicht erhöhter Cholesterinwerte leisten kann.

Traditionelle Alternative aus China Dyslipidämien – und vor allem erhöhtes Gesamtcholesterin im Serum – sind ein bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen [1].

Gut belegt ist, dass eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 1,0 mmol/l (38,67 mg/dl) unter einer Statintherapie zur Reduzierung wesentlicher vaskulärer Ereignisse um 25 % und zur Senkung der Gesamtmortalität um 9 % führen kann [2]. Die positiven Effekte gelten auch für Patienten mit insgesamt niedrigem kardiovaskulärem Grundrisiko. Gemäß den aktuell gültigen Leitlinien ist bei diesen jedoch normalerweise keine Statintherapie indiziert.

Bei leichten Dyslipidämien bieten sich daher wirksame Alternativen an, wie beispielsweise Roter-Reis-Extrakt, der in asiatischen Ländern seit Jahrhunderten einen hohen Stellenwert besitzt [3]. Durch die standardisierte Fermentation von gekochtem weißem Reis mit dem Schimmelpilz Monascus purpureus entsteht Monacolin K. Diese Substanz weist dieselbe chemische Struktur wie Lovastatin auf und führt zu einer kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und somit der Cholesterinsynthese in der Leber [3].

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Blutfettwerte mit Rotem Reis auf natürliche Weise verbessern

Klinische Studien sprechen dafür, dass Roter-Reis-Extrakt ein Potenzial zur Senkung des Serum-LDLs in einer Größenordnung von 10–33 % hat [4].

Neue Metaanalyse bestätigt positive Wirkung von Rotem Reis 2014 wurde eine neue umfassende Metaanalyse veröffentlicht: Li et al. durchsuchten die 6 bedeutendsten medizinischen Datenbanken nach allen Studien, die zwischen 1999 und August 2013 zu den Auswirkungen von Rotem-ReisExtrakt auf die Blutfettwerte von Patienten mit Dyslipidämie durchgeführt worden waren [5]. Die Analyse entsprach den PRISMA-Anforderungen für systematische Metaanalysen [6].

Insgesamt konnten 13 kontrollierte, randomisierte Studien mit insgesamt 804 Teilnehmern aus Europa, Japan, Taiwan und den USA in die Analyse einbezogen werden.

Das Auswertungsergebnis spricht dafür, dass Roter-Reis-Extrakt ein effektiver und verträglicher Ansatz bei Dyslipidämie ist: Im Vergleich zu Placebo zeigten sich signifikante Reduktionen des Gesamtcholesterins um durchschnittlich 0,97 mmol/l (37,5 mg/ dl), der Triglyzeride um 0,23 mmol/l (20,4 mg/dl) und des LDL-Cholesterins um 0,87 mmol/l (33,6 mg/dl), (p jeweils <0,001) [5]. Auch beim HDLCholesterin traten in den meisten Studien leichte Verbesserungen auf. Diese waren als gewichteter Mittelwert aller Studien jedoch nicht signifikant. Eine Subgruppenanalyse, die die geographische Herkunft der Studien (Europa,

Asien, USA) berücksichtigte, konnte für alle 3 Regionen die positiven, reduktiven Effekte hinsichtlich der Triglyzeride sowie des Gesamt- und LDL-Cholesterins bestätigen. In der europäischen Region zeigte sich sogar eine signifikante Verbesserung aller Parameter, einschließlich einer statistisch relevanten Erhöhung des HDLCholesterins. In keiner der analysierten Studien waren schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten.

Umfangreiche Datenbasis zu Rotem-Reis-Extrakt Bereits 2006 kam eine Metaanalyse von Liu et al., die 93 randomisierte, kontrollierte Studien mit 9.625 Patienten berücksichtigt, zu vergleichbaren Ergebnissen [4]. Die Wissenschaftler konstatierten jeweils signifikante Abnahmen sowohl des Gesamt- und LDL-Cholesterins als auch der Triglyzeride im Serum. Die positiven Veränderungen des Lipidprofils waren vergleichbar mit jenen, die durch die Therapie mit einzelnen Statinen erzielt werden können. In dieser Metaanalyse war auch die vielzitierte Untersuchung von Heber et al. aus dem Jahr 1999 enthalten: Sie kam aufgrund der positiven Studienergebnisse zu dem Schluss, dass Nahrungsergänzungsmittel mit rot fermentiertem Reis einen neuartigen Ansatz zur Senkung der Cholesterin- sowieso der Triglyzerid-Spiegel in der Allgemeinbevölkerung darstellen könnten [7]. Weitere Bestätigung des evidenten Nutzens und der statinähnlichen Wirkung von Rotem-Reis-Extrakt © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

bei Dyslipidämie brachte das 2012 veröffentlichte Review von Yang und Mousa [8].

Jetzt wieder neu: Die ROTE LISTE® 2015

Hohe Wirksamkeit durch kombinierte Substanzen Die Studienlage bestätigt, dass die Gabe von Rotem-Reis-Extrakt ein wirksamer und verträglicher Therapieansatz für die unterstützende Behandlung der Dyslipidämie sein kann. ArmoLIPID® enthält als Hauptbestandteil fermentierten Roten Reis und zusätzlich Folsäure, das Carotinoid Astaxanthin und Coenzym Q10 – Bestandteile mit vielfältigen positiven Zusatzeffekten auf den menschlichen Stoffwechsel. Als Nahrungsergänzung wird Armo­LIPID® zur Unterstützung einer Lebensstiländerung bei leicht erhöhten Cholesterinwerten empfohlen, neben Bewegung und gesunder Ernährung.

Derzeit läuft zudem eine deutsche Studie, in der untersucht wird, welche positiven Wirkungen ArmoLIPID® im Hinblick auf die diätetische Behandlung leicht erhöhter Cholesterinwerte hat. Mit einer Veröffentlichung der Studienergebnisse wird im August 2015 gerechnet.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Prospective Studies Collaboration et al.

Lancet 2008;372:292 2 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators et al. Lancet 2012;380:581590 3 Endo A. Klin Wochenschr 1988;66:421427 4 Liu J et al. Chinese Medicine 2006;1:1-4 5 Li Y et al. PLoS One 2014;9:e98611 6 Moher D et al. Ann Intern Med 2009;151: 264-269 7 Heber D et al. Am J Clin Nutr 1999;69: 231-236 8 Yang CW, Mousa SA. Complement Ther Med 2012;20:466-474 Perfusion 02/2015

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Die ROTE LISTE® 2015, Buchausgabe erhältlich ab April 2015 ISBN-13: 978-3-939192-90-9, Preis: 78,00 € inkl. MwSt., zzgl. Versandkosten, im Internet: www.rote-liste.de

Neues Basalinsulin Toujeo® in der EU zugelassen Die ROTE LISTE® – das sind über Jahrzehnte verlässliche, profunde Informationen rund um Arzneimittel sowie ausgewählte Medizinprodukte in Deutschland. Die aktualisierte Version des Arzneimittelverzeichnisses umfasst knapp 20.000 Medikamente. Diese sind in 5.503 Präparate-Einträgen mit 6.685 Darreichungsformen und 19.370 Preisangaben von 428 pharmazeutischen Unternehmen sowie von Vertreibern/Herstellern bestimmter Medizinprodukte zusammengefasst.

Das nach Indikations- und Stoffgruppen gegliederte Kompendium ermöglicht den Vergleich von Präparaten aus pharmakologisch-therapeutischer Sicht – immer aktuell und auf dem neuesten Stand. Neben der jährlich überarbeiteten Buchausgabe sind verschiedene elektronische Publikationen und eine Online-Version verfügbar, die zweimal jährlich aktualisiert werden: • online (www.rote-liste.de) • als App (ROTE LISTE® Medikamente) in den App Stores • Daten im XML-/ACCESS-Format • Intranet-Version • AMInfo-DVD • Win-CD In der vorliegenden Ausgabe findet sich das völlig überarbeitete Kapitel „Antidotarium“, erarbeitet unter der Federführung von Professor Florian Eyer und Dr. Norbert Felgenhauer, Klinikum rechts der Isar, München.

Weitere Kapitel wurden aktualisiert, allen voran „Verschreiben von Betäubungsmitteln“ durch den Leiter der Bundesopiumstelle beim BfArM, Dr. Peter Cremer-Schaeffer.

S. M.

Ende April hat die Europäische Kommission die Marktzulassung für Toujeo® (Insulin glargin zur Injektion U300, 300 Einheiten/ml) zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes erteilt. Insulin glargin U300 ist ein einmal täglich zu verabreichendes Basalinsulin, das auf dem häufig eingesetzten Molekül Insulin glargin beruht. Sein kompaktes subkutanes Depot führt zu stabileren und verlängerten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profilen.

Grundlage für die Zulassung waren die Ergebnisse des klinischen Studienprogramms EDITION, einer weltweiten umfangreichen Reihe an Phase-IIIStudien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin U300 im Vergleich zu Insulin glargin U100 (Insulin glargin zur Injektion U100, 100 Einheiten/ml; Lantus®) untersuchten.

In die Studien wurden über 3.500 Erwachsene mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes eingeschlossen, die unter ihrer aktuellen Therapie unzureichend eingestellt waren.

Die Blutzuckerkontrolle mit Insulin glargin U300 war vergleichbar mit der von Insulin glargin U100. Die Inzidenz bestätigter Hypoglykämien unter Insulin glargin U300 war bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu jeder Tages- und Nachtzeit niedriger als unter Insulin glargin U100. Insulin glargin U300 demonstrierte darüber hinaus bei Menschen mit Typ-1-Diabetes eine stabilere und besser vorhersagbare Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu Insulin glargin U100 sowie geringere intraindividuelle Schwankungen des Blutzuckers über mehr als 24 Stunden.

F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE

Der offene Hochfeld-MRT OASIS™ 1,2T

Innovative Bildgebungstechnologien für höchsten Komfort und Sicherheit „Um dem richtigen Patienten zum richtigen Zeitpunkt die richtige Therapie geben zu können, benötigen wir die richtige Diagnostik“, betonte Professor Alexandre Pelzer, Ingolstadt, auf einer Fachpressekonferenz von Hitachi Medical Systems. Diesen Ansatz stützt das Verständnis des Unternehmens, für jeden einzelnen Patienten die richtige Lösung anzubieten. Hitachi rückt dabei nicht nur die technologischen Anforderungen, sondern auch die menschlichen – von Arzt und Patienten – in den Mittelpunkt.

Exemplarisch dafür stehen die offenen Magnetresonanz-Tomographen von Hitachi: Sie eignen sich für nahezu alle klinischen Ansprüche und alle Patienten. Aufgrund ihrer offenen Bauweise erlauben sie einen freien Patientenzugang von allen Seiten und ermöglichen auch anspruchsvolle, komplette Bewegungsstudien sowie Interventionen wie beispielsweise die minimalinvasive Schmerztherapie.

OASIS™ 1,2T: Patientenkomfort bewährt in klinischer Praxis Im Bereich der offenen MRT ist der OASIS™ 1,2T einzigartig: Der offene Hochfeld-MRT mit einer Magnetfeldstärke von 1,2 Tesla verfügt über das weltweit stärkste vertikale Magnetfeld und bietet dank seiner offenen Architektur einen Rundum-Ausblick für den Patienten. „Mit dem OASIS™ können wir jetzt Patienten erreichen, die wir sonst nicht erreichen konnten“, berichtete Dr. KarlFriedrich Schünemann, Paderborn. „In unserer Praxis hat fast jeder zweite Patient eine klaustrophobische Störung; diesen Patienten können wir jetzt die Angst nehmen. Auch Kinder oder stark adipöse Personen profitieren“,so SchüPerfusion 02/2015

28. Jahrgang

Technische Daten: • Supraleitender Magnet mit vertikalem 1,2-Tesla-Feld • Asymmetrisches 2-Säulen-Design mit Rundum-Ausblick • Gradientensystem mit 33 mT/m Strength und 100 T/m/s Slew-Rate • Mehrere Spulenanschlüsse am Tisch mit hochempfindlichen Magnetelementbasierten Zenith™-Empfängerspulen • Vollmotorisierter und extrabreiter 82-cm-XXL-Patiententisch mit lateraler Tischverschiebung (bis 300 kg Tragfähigkeit) • SoftSound™-Technologie für leise Untersuchungen

nemann weiter. Sein Kollege Dr. Björn M. Blecher, Paderborn, hob die Qualität der Bildgebung hervor: „Dank der offenen Bauweise liegen die Patienten ruhiger – ob Kind, adipös oder klaustrophobisch –, was die Qualität der Bilder verbessert.“ Neue Wege durch HitachiBildfusion Neben der Entwicklung von MRTund CT-Geräten ist Hitachi stets Vorreiter bei der Entwicklung hochwertiger Lösungen für eine breite Palette an Ultraschallanwendungen. Die neuen Ultraschallgeräte der Serie ARIETTA bieten jedem Kunden eine individuell konfigurierte Lösung. Hitachi setzt dabei auf innovative Technologien, die die Diagnostik bereichern, wie die Hitachi Echtzeit-Gewebe-Elastographie (HI-RTE) oder die Bildfusion von CT/ MRT (HIRVS) und transkutanem sowie endokavitärem Ultraschall. Die Ultraschallanwendung stellt so eine

gute Ergänzung zu MRT-Untersuchungen dar. „Medizin 2015 bedeutet, multimodal zu arbeiten“, bestätigte Pelzer. Dafür muss sichergestellt sein, dass Diagnostik und Therapie, Technik und Medizin Hand in Hand gehen – immer mit dem Anspruch, Patienten die bestmögliche medizinische Versorgung zu bieten.

Aktuell kann sich die RVS-MRT-Ultraschallfusion als multimodaler Ansatz der Prostatadiagnostik beweisen.

Dabei werden hochqualitative MRTBilder direkt mit dem Ultraschall fusioniert und gleichzeitig werden weitere wichtige Modalitäten wie die Kontrastmittelsonographie und RTE-Echtzeit­ elastographie integriert. Patienten und ihre behandelnden Ärzte erhalten so die nötige Sicherheit. „Diese Technologie ermöglicht endlich eine genauere und zeitgerechtere Diagnostik des Pros­ tatakarzinoms und letztendlich eine individualisierte Therapie abseits der Prostataresektion“, schloss Pelzer.

Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Lungenembolie 2015: Leitlinie und praktische Behandlungsrealität Die aktuellen europäischen Leitlinien zur akuten Lungenembolie empfehlen nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) mit höchstem Empfehlungsgrad. Die Empfehlung gilt auch für den Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban, der bei der europäischen Arzneimittelbehörde zur Zulassung eingereicht wurde. In der HOKUSAI-VTE-Studie war Edoxaban mindestens ebenso wirksam wie eine Therapie mit dem Vitamin-KAntagonisten (VKA) Warfarin, aber mit weniger Blutungsereignissen assoziiert. Zukünftig könnte Edoxaban damit eine den anderen NOAKs gleichgestellte Alternative zu VKA darstellen, wie Experten anlässlich eines Symposiums beim 56. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in Berlin feststellten.

NOAKs in Leitlinie empfohlen Im vergangenen Jahr hat die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Zusammenarbeit mit der Europäischen Atemwegsgesellschaft (ERS) die Leitlinie zum Management akuter Lungenembolien (LE) aktualisiert. Die drei bereits zugelassenen NOAKs wie auch das im europäischen Zulassungsverfahren befindliche Edoxaban werden dort gleich stark mit einem Empfehlungsgrad 1 und Evidenzgrad B empfohlen, wie Dr. Mareike Lankeit, Mainz, berichtete. Alle NOAKs haben in Studien zur Antikoagulation nach Lungenembolie im Vergleich zu VKA eine ebenso gute Wirksamkeit bezüglich erneuter venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), tödlich verlaufender Lungenembolien und Sterblichkeit gezeigt. Wie Lankeit berichtete, wird bei der Therapie mit VKA nur in etwa 2 Drittel der Zeit der therapeutische Bereich erreicht.

Das lässt sich mit einer geschulten Selbstmessung zwar bessern − in Bezug auf die Sicherheit wurde in Studien aber eine Unterlegenheit der VKA-Therapie gegenüber den NOAKs festgestellt, so Lankeit.

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Therapiealgorithmus der Lungenembolie Standard in der Diagnostik der akuten Lungenembolie ohne Schock und ohne Hypotension ist nach den aktuellen Leitlinien weiterhin die Abschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie, erläuterte Professor Joachim H. Ficker, Nürnberg. Zum Ausschluss einer Lungenembolie (LE) kann die D-Dimerbestimmung eingesetzt werden. D-Dimere sind Marker eines aktivierten Gerinnungssystems.

Für eine Aktivierung des Gerinnungssystems kommen dem Experten zufolge neben Thromboembolien auch andere Faktoren, wie eine Niereninsuffizienz, Herzinfarkt, Trauma oder Infektionen infrage. Ist der Test positiv oder ist von vorneherein eine Lungenembolie klinisch wahrscheinlich, sollte zur Bestätigung des LE-Verdachts ein Angio-CT erfolgen.

Bei der Wahl der Rezidivprophylaxe für die akute Lungenembolie nach Entlassung aus der stationären Therapie sollten Wirksamkeit und Sicherheit unter der jeweiligen Antikoagulation abgewogen werden. Andere wichtige Aspekte bei der Wahl des Antikoagulans sind laut Ficker die Compliance und der Patientenwunsch.

HOKUSAI-VTE: Größte Studie zur Antikoagulation bei akuter Lungenembolie Der orale Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban wird von der europäischen Leitlinie als gleichwertige Alternative zu einer Behandlung mit VKA im Anschluss an die initiale parenterale Antikoagulation in der Akutphase einer Lungenembolie empfohlen. Basis für die Empfehlung ist die globale PhaseIII-Studie HOKUSAI-VTE, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei 8.292 Patienten mit akuter, symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie untersucht wurde. Professor Michael Pfeifer, Regensburg, betonte, dass HOKUSAI-VTE mit 8.292 Patienten die größte Studie ist, die bisher in dieser Indikation durchgeführt wurde.

Entsprechend den Leitlinienempfehlungen wurde nach einer initialen 5bis 12-tägigen Therapie mit niedermolekularen Heparinen überlappend und mindestens 3 Monate lang eine orale Antikoagulation mit dem VKA Warfarin oder dem Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban begonnen. Edoxaban wurde nach dem Absetzen der initialen Heparintherapie gegeben. Der INRZielbereich der VKA-Therapie lag bei 2,0–3,0 und wurde in 63,5 % der Zeit erreicht. Die Dosis im EdoxabanArm der Studie betrug einmal täglich 60 mg und konnte bei Faktoren, die mit einer Akkumulation des Antikoagulans einhergehen, auf einmal täglich 30 mg reduziert werden. Dazu zählten eine moderate Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/ min), ein geringes Körpergewicht von unter 60 kg oder eine Medikamenteneinnahme von starken P-GlykoproteinInhibitoren wie z.B. Dronedaron oder Erythromycin.

Edoxaban vergleichbar wirksam bei verbessertem Sicherheitsprofil Die Auswertung der Studie nach 12 Monaten lieferte den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin bei der Prävention rezidivierender symptomatischer VTE (primärer Wirksamkeitsendpunkt). Pfeifer wies darauf hin, dass dies sowohl für Patienten mit Lungenembolie als auch für Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose gilt. Bei Index-Lungenembolie lag die Inzidenz rezidivierender VTE bei 2,8 % in der Edoxaban- und bei 3,9 % in der VKAGruppe, bei Index-TVT bei 3,4 % vs.

3,3 %.

Bei Patienten mit einer hämodynamischen Belastung nach einer schweren Lungenembolie (NT-proBNP ≥500 pg/ ml) war die Inzidenz von VTE-Rezidiven bei Therapie mit Edoxaban sogar signifikant gegenüber Warfarin verringert (3,3 vs. 6,2 %; HR = 0,52; 95%-KI = 0,28–0,98).

Gleichzeitig traten klinisch relevante Blutungen (definiert als schwere oder klinisch relevante, nicht schwere Blutungen; primärer Sicherheitsendpunkt) © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

unter Edoxaban signifikant seltener auf als unter der Vergleichstherapie. Nach den Worten von Pfeifer ist die Substanz damit sicherer als das Standardvorgehen mit VKA. Die vergleichbare Wirksamkeit und überlegene Sicherheit von Edoxaban bestätigten sich auch bei Patienten, die aufgrund des Akkumulationsrisikos eine reduzierte Edoxaban-Dosis von 30 mg einmal täglich erhielten.

Konsistente Ergebnisse auch bei Krebspatienten In die HOKUSAI-VTE-Studie waren insgesamt 771 Patienten mit einer Krebserkrankung und entsprechend hohem Thromboembolierisiko eingeschlossen. Die Ergebnisse für diese Subgruppe waren konsistent mit denen der Gesamtstudienpopulation. Es ergab sich wiederum eine numerisch geringere Inzidenz von rezidivierenden VTE verglichen mit Warfarin (3,7 vs. 7,1 %; HR = 0,53; 95%-KI = 0,28–1,00) und die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen war unter Edoxaban im Vergleich zu Warfarin signifikant reduziert (12,4 vs. 18,8 %; HR = 0,64; 95%-KI = 0,45–0,92).

Fortschritte in der Diagnostik der Lungenembolie Auch in der Diagnostik von Lungen­ embolien gibt es Innovationen. Einen Ausblick auf die Dual-Energy Computertomographie als genauere diagnostische Möglichkeit bei Verdacht auf Lungenembolie gab der Radiologe PD Dr. Dag Wormanns, Berlin. Die Methode könnte helfen, Kontraste in der CT-Bildgebung zu verbessern, Kontrastmittel zu sparen und bisher nicht detektierbare periphere Perfusionseffekte aufzudecken.

Fabian Sandner, Nürnberg

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ACC 2015: Neue Daten zu Evolocumab Auf der 64. Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC 2015) wurden im Rahmen einer „Late-Breaking Clinical Trial Session“ überzeugende 1-Jahres-Daten zu Evolocumab aus den offenen Verlängerungsstudien der Phase II (OSLER-1) und Phase III (OSLER-2) vorgestellt.

Bei Evolocumab handelt es sich um einen neuen, in der klinischen Prüfung befindlichen Wirkstoff, der die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt. PCSK9 bindet normalerweise an die LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Leberzellen und verhindert so, dass das LDL-Cholesterin (LDL-C) aus dem Blut entfernt wird. Evolocumab hält durch die Inhibition von PCSK9 die LDL-Rezeptoren offen und bewirkt so eine Senkung des LDL-C. Evolocumab plus Standardtherapie reduziert die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse In die laufenden, offenen Studien OSLER-1 und OSLER-2 sind 4.465 Patienten eingeschlossen, die eine der 12 Phase-II- und Phase-III-Untersuchungen des Evolocumab-Studienprogramms PROFICIO beendet haben. Hiervon wurden über den Zeitraum von einem Jahr 2.976 Patienten für die Behandlung mit 140 mg Evolocumab subkutan alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich zusätzlich zur Standardtherapie randomi­ siert. 1.489 Patienten erhielten ausschließlich die Standardtherapie.

Der mediane LDL-C-Spiegel lag zu Beginn der Hauptstudie bei 120 mg/ dl; etwa 70 % der Patienten wurden zu Beginn der Verlängerungsstudie mit Statinen behandelt. Im Vergleich zur Standardtherapie (standard of care, SOC) alleine bewirkte die zusätzliche Gabe von Evolocumab eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse um 47 % über ein Jahr (95%-KI=0,28– 0,78; p=0,003). Als kardiovaskuläres Ereignis galten Tod, Myokardinfarkt, hospitalisierungspflichtige instabile Angina pectoris, koronare Revaskula-

risierung, Schlaganfall und transiente ischämische Attacke oder hospitalisierungspflichtige Herzinsuffizienz.

Im Vergleich zur SOC allein wurde der LDL-C-Wert durch eine zusätzliche Gabe von Evolocumab um 61 % auf einen medianen Wert von 48 mg/ dl reduziert. „Die Analyse aus den OSLER-Studien zeigt, dass Evolocumab ergänzend zur Standardtherapie bei einjähriger Behandlungsdauer zu einer anhaltenden Senkung des LDLCholesterins und zur Verminderung der Rate kardiovaskulärer Ereignisse führte“, so Dr. Marc Sabatine, Vorsitzender der TIMI-Studiengruppe.

Relevante Nebenwirkungen waren muskulär bedingte Ereignisse (6,4 % unter Evolocumab plus SOC vs. 6,0 % unter SOC), Reaktionen an der Injektionsstelle (4,3 vs. 0 %) und neurokognitive Ereignisse (0,9 vs. 0,3 %). Überzeugende Sicherheit und Verträglichkeit im Langzeitverlauf Wie die Langzeitdaten aus der OSLER1-Studie zeigen, bleiben sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit von Evolocumab über einen Zeitraum von 2 Jahren erhalten. Dafür wurden 1.104 Patienten untersucht, die doppelblinde, kontrollierte Kurzzeitstudien mit Evolocumab bereits abgeschlossen hatten. Sie erhielten in einem offenen Studiendesign für die Dauer eines Jahres entweder die SOC allein (n=370) oder die SOC plus 420 mg Evolocumab monatlich (n=734). Nach dem ersten Jahr erhielten alle Patienten monatlich Evolocumab plus SOC. Am Ende des zweiten Jahres wurden 590 Patienten nach wie vor mit Evolocumab behandelt. Die Persistenzrate lag bei 80 %.

Unter den Patienten, die Evolocumab über den gesamten 2-Jahres-Zeitraum erhalten hatten, brachen 33 Patienten (4,5 %) die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die Sicherheit und Verträglichkeit erwiesen sich unabhängig vom erzielten LDL-CSpiegel als vergleichbar. Die Senkung des LDL-C hielt länger als 2 Jahre an – mit einer Reduktion um 54 % in Woche 52 und 52 % in Woche 124.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Diabetes Mediendialog 2015:

Prävention und personalisiertes Diabetes-Management im Fokus

Prävention und personalisiertes Diabetes Management waren die Themen des diesjährigen Diabetes Mediendialogs auf Schloss Hohenkammer bei München. Experten aus Medizin, Wirtschaft, Politik und Versorgung diskutierten über Ansätze zur Primärprävention, den Unterschied zwischen Verhaltens- und Verhältnisprävention sowie die Notwendigkeit einer nationalen Diabetes-Strategie. Auch Sekundär- und Tertiärprävention wurden beleuchtet: Eine moderne und strukturierte Versorgung aller Patienten sei hier der erfolgversprechendste Ansatz, waren sich die Experten einig. Personalisiertes Diabetes-Management könne dazu beitragen.

Prävention durch Vernetzung und maßgeschneiderte Konzepte Diabetes wird zunehmend als gesamtgesellschaftliches Problem wahrgenommen: Schätzungsweise 9,3 Millionen Menschen sind in Deutschland von Diabetes betroffen. „Entscheidend im Rahmen der Primärprävention ist es“, so Dr. Erhard Siegel, Heidelberg, „neben der individuellen Veränderungen des Lebensstils, die diabetogene Umwelt zu reduzieren, um eine gesündere Lebensführung zu ermöglichen.“ Hierfür muss laut Dietrich Monstadt, Mitglied des Deutschen Bundestages und Gesundheitsausschusses, eine sektorübergreifende Vernetzung stattfinden: Ernährung und Sport sind wichtig, aber auch Parameter wie Stadtentwicklung, Verkehrsplanung oder Forschungsförderung sind hierbei wichtige Säulen.

Sowohl für Menschen mit erhöhtem Diabetesrisiko als auch für bereits Erkrankte sind maßgeschneiderte Konzepte notwendig. Hier setzt die Idee eines modernen personalisierten Diabetes-Managements an, wie Siegel erläuterte: „Durch die individuelle Einstellung des Patienten sollen die Therapieergebnisse verbessert werden.

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Das trägt dazu bei, Folgeerkrankungen zu vermeiden.“ Zentral für diese Art der Sekundärprävention ist der mündige Patient, der von der strukturierten Schulung über die richtige Interpretation der Ergebnisse der Blutzuckerselbstmessung bis zur personalisierten Therapie fachkundig begleitet wird.

Diabetes vorbeugen mit personali­siertem Gesundheits­management „Egal, auf welcher Ebene wir arbeiten, ob im Bereich der Primär-, Sekundäroder Tertiärprävention, die Arbeitsprozesse und deren Anforderungen sind im Wesentlichen gleich“, sagte Dr. Wolfgang Hauth, Diabetesschwerpunktpraxis Alzey. Er stellte das aktuelle Pilotprogramm „Accu-Chek® View“ zum personalisierten Gesundheitsmanagement bei Prädiabetespatienten vor. Das Programm wendet erstmals die Prinzipien des personalisierten Diabetes-Managements auf die Primärprävention an.

Hierfür erhalten Menschen mit einem Diabetesrisiko ein umfassendes Paket inklusive Schulung und digitalen Services wie App, Aktivitätsarmband und Onlinezugang. Die Accu-Chek® View App erfasst verschiedene medizinische Parameter – Blutzucker, gelaufene Schritte, Blutdruck, Gewicht, Bauchumfang sowie die Medikation. Über das Onlineportal hat auch der Arzt immer Zugriff auf diese Daten.

So sind ein schneller Überblick über die aktuelle Gesundheitslage und eine verbesserte Kommunikation zwischen allen Beteiligten möglich.

In der wissenschaftlichen Bewertung des Projekts kooperieren das Unternehmen Roche Diagnostics und die Universität St. Gallen. „Das Ziel des Programms ist es, Menschen mit Diabetesrisiko frühzeitig zu identifizieren und ein Auftreten der Krankheit zu verhindern oder hinauszuzögern. Wir schauen uns die Vielzahl der erhobenen Daten im Detail an, um zu sehen, ob dieser Ansatz medizinisch und ökonomisch erfolgreich ist. Dabei wollen wir auch das Gesundheitsverhalten der

Teilnehmer besser verstehen, um weiteres Verbesserungspotenzial zu identifizieren“, erläuterte Professor Andreas Herrmann, Universität St. Gallen.

Prävention im Alltag umsetzen Egal, ob es darum geht, bei einem metabolischen Syndrom das Auftreten eines Diabetes zu verhindern oder bei einem manifesten Diabetes Therapie, gesunde Ernährung und Bewegung unter einen Hut zu bekommen – Motivation und die Fähigkeit, gute Vorsätze dauerhaft erfolgreich umzusetzen, spielen bei der Prävention eine wichtige Rolle.

Professor Gabriele Oettingen, Universitäten Hamburg und New York, zeigte auf, wie persönliche Ziele mit der Strategie des mentalen Kontrastierens besser erreicht werden können. Diese Strategie (auch: WOOP – Wish, Outcome, Obstacle, Plan), die in Studien in verschiedenen Lebensbereichen, u.a. bei Gewichtsreduktion, Stressabbau oder Bewegungsverhalten erfolgreich getestet wurde, ist leicht zu erlernen und kostengünstig umzusetzen.

Auch neue Technologien können den Alltag von Patienten erleichtern, Fehlerquellen in der Therapie minimieren und so bei der Prävention von Folgeerkrankungen unterstützen. So zählen z.B. Unsicherheiten bei der Kohlenhydratschätzung zu den häufigeren Problemen der intensivierten Insulintherapie. PD Dr.-Eng. Stavroula Mougiakakou, Universität Bern, stellte ein aktuelles Projekt vor, das diesen fehleranfälligen Schritt automatisieren will. Mit GoCARB, einer in der Entwicklung befindlichen App, werden Nahrungsmittel mithilfe automatisierter Bildverarbeitung und künstlicher Intelligenz erfasst und deren Kohlenhydratgehalt automatisch abgeschätzt.

Auf Grundlage der so ermittelten Kohlenhydratmenge berechnet die App einen konkreten Bolusvorschlag. In ersten Testreihen zeigte sich bereits eine Verbesserung der postprandialen Kontrolle, weitere klinische Studien sind in Vorbereitung.

Dass Daten und Informationen als Grundlage zur Vernetzung und Optimierung der Therapie unerlässlich © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

sind, betonte auch Dr. Imke SchmitzLosem, Pronova BKK, Leverkusen. Ihr Fazit: Nichtsdestotrotz muss Diabetes aber als gesamtgesellschaftliche Herausforderung und Prävention als gesundheitspolitisches Thema behandelt werden. Nur so können die notwendigen gesetzlichen und finanziellen Rahmenbedingen entstehen, auf deren Grundlage die Versorgung noch effektiver werden kann.

Elisabeth Wilhelmi, München

Vorhofflimmern: Signifikante Ver­bes­se­ rung der Lebens­qualität unter Dronedaron Das Antiarrhythmikum Dronedaron ist angezeigt zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern, nachdem alternative Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen wurden. Die auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) vorgestellte IMPULS-Studie zeigt eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten, die langfristig mit Dronedaron (Multaq®) behandelt wurden. Auch der Anteil der Patienten im Sinusrhythmus nahm im Therapieverlauf deutlich zu. Die unter Leitung des Bundesverbands Niedergelassener Kardiologen e.V. (BNK) und des Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) von Januar 2012 bis Dezember 2013 durchgeführte IMPULS-Studie ist die erste größere Beobachtungsstudie zu Dronedaron unter Bedingungen der täglichen Praxis in Deutschland.

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Aktuelle Praxisdaten aus Deutschland zur Therapie mit Dronedaron In der prospektiven nicht interventionellen IMPULS-Studie dokumentierten 161 niedergelassene Kardiologen, hausärztlich tätige Internisten und Allgemeinärzte insgesamt 549 Patienten, die bereits vorbehandelt waren oder erstmalig Dronedaron erhielten. Während des einjährigen Behandlungszeitraums wurden die Funktionen von Herz, Leber und Niere engmaschig überprüft.

Das mittlere Alter der Patienten (68 Jahre) und die Geschlechterverteilung (57,3 % Männer) entsprachen der typischen Population mit Vorhofflimmern in der Praxis. Die Mehrzahl der Patienten (71 %) hatte paroxysmales Vorhofflimmern.

Die Patienten wurden gebeten, in regelmäßigen Abständen etablierte Fragebögen zur Erfassung ihrer Lebensqualität auszufüllen. Das Ergebnis: Im Verlauf eines Jahres verbesserte sich die Lebensqualität der Patienten auf einer 100-stufigen visuellen Analogskala (0 = schlechtester Wert, 100 = bester Wert) signifikant von 62±17 Punkten um 11±19 Punkte.

Auch im Fragebogen „Quality of life questionnaire for patients with atrial fibrillation“ (AF-QoL) fanden sich klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen in den Dimensionen psychische Beeinträchtigung (um 16±24 Punkte), körperliche Beeinträchtigung (um 11±23 Punkte) und Sexualität (um 7±28 Punkte). In der Short Form 12 wurden ebenfalls Verbesserungen berichtet, nämlich auf der körperlichen Summenskala um 4,3±9,3 Punkte und auf der psychischen Summenskala um 4,8±11,3 Punkte. „Der Beleg einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität unter Therapie

mit Dronedaron ist eine wichtige Nachricht für Patienten mit Vorhofflimmern“, kommentierte der Studienleiter Professor Andreas Goette, Paderborn, und ergänzte: „Die Krankheit vermindert die körperliche Leistungsfähigkeit und ist wegen häufig auftretender Symptome auch psychisch stark belastend.

Eine Verbesserung von Symptomen und Lebensqualität durch die Medikation ist eine wesentliche Voraussetzung für die Beibehaltung der oft lebenslang erforderlichen Behandlung bei Vorhofflimmern.“ Auch die Wirksamkeitsdaten der Studie fielen positiv aus, da der Anteil der Patienten im Sinusrhythmus von 44,6 % bei Dokumentationsbeginn auf 70,9 % nach einem Jahr zunahm. Nebenwirkungen, die vom dokumentierenden Arzt als möglicherweise oder sicher in Beziehung zu Dronedaron stehend eingestuft wurden, traten bei 136 Patienten (24,8 %) auf. Hierunter fielen auch Wiederauftreten oder Persistenz von Vorhofflimmern (15,3 %). Alle anderen Nebenwirkungen wurden mit einer Inzidenz von jeweils unter 1,5 % dokumentiert. Unerwünschte Veränderungen der Nierenfunktion wurden in keinem Fall berichtet.

Fazit In Hinblick auf die hohe Rate an Patienten mit erhaltener oder neu erreichter Kontrolle des Herzrhythmus und die deutlich verbesserte Lebensqualität war Dronedaron unter den Bedingungen der täglichen Praxis effektiv. Das Nebenwirkungsprofil von Dronedaron unterschied sich in der IMPULSStudie nicht vom Muster, das in den randomisierten kontrollierten Studien gesehen wurde.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN GB-A bestätigt Zusatznutzen von Apixaban in der Behandlung und Rezidivprophylaxe von TVT und LE Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) erkennt in seinem Beschluss über Apixaban (Eliquis®) einen Zusatznutzen des oralen, direkten Faktor-XaInhibitors gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Enoxaparin/ Warfarin) zur Behandlung und Rezidivprophylaxe von Patienten mit tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) an. Grundlage für die Entscheidung des G-BA waren die Daten der AMPLIFY-Studie, in der Apixaban der Therapie mit Enoxaparin/ Warfarin bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts „rezidivierende symptomatische VTE oder durch VTEbedingte Todesfälle“ nicht unterlegen war. Zugleich zeigte der Faktor-XaHemmer eine signifikante Überlegenheit im primären Sicherheitsendpunkt „schwere Blutungen“. Auch für auf Blutungen bezogene Endpunkte, die zur Kategorie „Nebenwirkungen“ gehören, ergaben die Studiendaten für Apixaban eine statistisch signifikante Reduktion der Blutungsereignisse.

Wirksame Option auch für die Langzeitprophylaxe Für die Langzeitprophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (nach Abschluss einer 6-monatigen Behandlung der TVT oder LE) sieht der G-BA jedoch keinen Zusatznutzen belegt, obgleich die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil von Apixaban in dieser Indikation in der Studie AMPLIFY-EXT nachgewiesen wurden: Apixaban war gegenüber Placebo in der Reduktion des kombinierten Endpunkts aus symptomatischen, rezidivierenden VTE oder Tod jeglicher Ursache (primärer WirksamkeitsPerfusion 02/2015

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endpunkt) hochsignifikant überlegen bei vergleichbar niedrigem Risiko für schwere Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt). Placebo als Vergleichssubstanz wurde jedoch nicht als zweckmäßige Vergleichstherapie anerkannt, weshalb der G-BA keinen Zusatznutzen für die Langzeitprophylaxe sieht. Dennoch stellt Apixaban aus Sicht der Unternehmen Bristol-Myers Squibb und Pfizer auch für die Langzeitprophylaxe rezidivierender VTE eine wirksame Therapieoption dar und die Unternehmen sehen anhand der Ergebnisse beider Studien den Nutzen der Therapie unabhängig von der Therapiedauer als belegt.

Zusatznutzen auch für weitere Indikationen bestätigt Apixaban ist das erste und bisher einzige neue orale Antikoagulans (NOAK), das vom G-BA einer Nutzenbewertung unterzogen wurde. Mit dem aktuell vorliegenden Beschluss wird zum dritten Mal ein patientenrelevanter Zusatznutzen für Apixaban bestätigt: Bereits in den Anwendungsgebieten „Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren“ sowie „Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen“ hatte der G-BA eine Nutzenbewertung vorgenommen.

B. S.

beim akuten Herzinfarkt um 40 %, bei der koronaren Herzkrankheit um 28 % oder bei der Herzinsuffizienz um 19 % zurückgegangen“, konstatierte der Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) Professor Christian Hamm (Gießen/Bad Nauheim) anlässlich der Präsentation des aktuellen Deutschen Herzberichts.

Die Sterbeziffern, also die Zahl der Todesfälle auf 100.000 Einwohner, beim akuten Herzinfarkt sind zwischen 1992 und 2012 von 108,9 auf 65,2 gesunken. Bei der koronaren Herzkrankheit war in diesem Zeitraum eine Reduktion von 221,9 auf 159,2 zu beobachten, bei der Herzinsuffizienz von 71,1 auf 57,6*. „Viele Faktoren haben die HerzinfarktSterblichkeit positiv beeinflusst“, sagte Hamm. „Allen voran die flächendeckende Herzkatheter-Therapie.

Darüber hinaus wurden die Abläufe im Rettungssystem verbessert, das Notarztsystem ausgebaut, die Prähospitalzeiten verringert und die Infrastruktur und Prozesse in Krankenhäusern weiter optimiert. Insgesamt sehen wir hier deutlich die Auswirkungen der Fortschritte in Diagnostik und Therapie vieler kardialer Erkrankungen.“ Insgesamt waren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ohne Schlaganfälle) 2013 für 354.493 Todesfälle verantwortlich und sind somit mit einem Anteil von 66,1 % nach wie vor die Todesursache Nummer 1 in Deutschland. Mehr als 2,5 Millionen Krankenhausfälle waren 2012 durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht.

Regionale Unterschiede

Herzinfarktsterblichkeit stark gesunken – kardio­ logische Versorgung auf hohem Niveau

Nicht in allen Bundesländern ist der Trend bei der kardialen Mortalität gleich ausgeprägt. Während etwa die Herzinfarkt-Sterblichkeit in Schleswig-Holstein (46 pro 100.000 Einwohner), Hessen (54) und Berlin (56) am

„Der aktuelle Herzbericht belegt einmal mehr den wichtigen Beitrag, den die moderne Kardiologie zur stetig steigenden Lebenserwartung in Deutschland leistet. In den vergangenen 2 Jahrzehnten ist die Sterblichkeit

* Einen leichten Anstieg der Sterbeziffer in den genannten Indikationen von 2011 auf 2012 interpretieren die Autoren des Herzbe­ richts nicht als Trendwende, sondern vermuten die Ursache in den veränderten Bevölkerungsdaten als Berechnungsgrundlage aufgrund des Zensus 2011.

Erfolgreiche Herzmedizin:

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Mitteilungen

niedrigsten ist, ist sie in Brandenburg (105), Sachsen-Anhalt (103) und Sachsen (94) am höchsten.

Deutliche Unterschiede zwischen den Bundesländern gibt es auch bei der Erkrankungshäufigkeit. So lag etwa 2012 die Zahl der Herzinfarkte pro 100.000 Einwohner in Berlin (234), Bayern (240) oder Baden-Württemberg (243) deutlich unter dem Bundesschnitt von 276. Die höchsten Werte wiesen hier Bremen (387), Sachsen-Anhalt (355) und das Saarland (347) auf. „Diese Differenzen, deren Ausgleich wir anstreben müssen, sind unterschiedlichen Faktoren geschuldet, zum Beispiel demografischen Größen, dem sozioökonomischen Status der Bevölkerung, dem Gesundheitsbewusstsein, der Ärztedichte oder dem jeweiligen regionalen Angebot an diagnostischen oder therapeutischen Möglichkeiten“, erläuterte Hamm. Bei den Stadtstaaten könne es zu statistischen Verzerrungen der Mortalitäts- oder Morbiditätszahlen kommen, weil hier viele Erkrankte aus den umliegenden Bundesländern mitversorgt werden.

Herzkatheter: Hohes Versorgungsniveau, gute Versorgungsqualität Einen weiter steigenden Trend verzeichnet der Herzbericht beim Einsatz von Herzkathetern für diagnostische oder therapeutische Zwecke: Zwischen 2012 und 2013 stieg die Zahl der diagnostischen LinksherzkatheterUntersuchungen, auf das gesamte Bundesgebiet hochgerechnet, von 857.688 auf 885.131 an, die Zahl der perkutanen Katheter Interventionen (PCI) von 337.171 auf 342.749. „Eine Überversorgung in diesem Bereich lässt sich anhand der Qualitätsdaten nicht ableiten“, betonte der DGK-Präsident. Die vom AQUA-Institut (Institut für angewandte Qualitätsförderung und Forschung im Gesundheitswesen GmbH) erhobenen Daten zeigen, dass bezüglich der Indikation zur Herzkatheteruntersuchung in hohem Maß leitliniengerecht vorgegangen wurde. Nur bei

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weniger als 7 % der Fälle gibt es laut Daten der externen Qualitätssicherung nicht die geforderte klinische Symptomatik oder einen Ischämie-Nachweis.

Auch bei der Zahl der Interventionen stabilisiert sich die Zahl der Eingriffe.

Der größere Teil der Patienten wird wegen eines Herzinfarkts oder eines drohenden Herzinfarkts stationär im Krankenhaus behandelt. Eine Herzkatheter-Intervention ist für die meisten Herzinfarkt-Patienten die optimale und oft lebensrettende Behandlung. Das spiegelt sich in den Mortalitätszahlen wider.

krankungen von 69 auf 105, was einem Anstieg von 52 % entspricht. „Die steigenden Fallzahlen haben zum Teil paradoxerweise gerade mit den Fortschritten der Herzmedizin zu tun“, erklärte Hamm. „Immer mehr Menschen überleben einen akuten Herzinfarkt, erkranken später aber an einer Herzschwäche.“ Zum anderen ist der Trend Ausdruck der steigenden Lebenserwartung – das Risiko für eine Herzinsuffizienz, eine Herzklappenoder Herzrhythmuserkrankung steigt mit dem Alter überproportional stark an.

Verstärkte Herz-MRT- und CTAnwendung gefordert

Gute Versorgung mit Herzschrittmachern und Defibrillatoren

„Wir gehen davon aus, dass die Katheter-Zahlen auch 2015 auf diesem hohen Niveau bleiben“, so Hamms Einschätzung. „Wir sollten uns aber mit der Frage auseinandersetzen, dass in Zukunft verstärkt nichtinvasive Verfahren wie Computertomografie oder Magnetresonanztomografie Katheteruntersuchungen ersetzen können. Dazu müssen allerdings die adäquaten Rahmenbedingungen geschaffen werden, unter anderem was die Spezialisierung in der Fortbildung und die Vergütung betrifft.“ Zunahme von Herzklappenerkrankungen und Herzinsuffizienz Herzkrankheiten, die weiterhin steigende Fallzahlen aufweisen, sind die Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen sowie Herzrhythmusstörungen. Die Herzinsuffizienz war 2012 mit 386.548 stationären Fällen die zweithäufigste Einzeldiagnose bei vollstationär behandelten Personen. Die Häufigkeit von stationären Krankheitsfällen pro 100.000 Einwohner nahm von nur 275 im Jahr 1995 auf 480 (2012) zu. Im gleichen Zeitraum stieg die Häufigkeit stationärer Krankheitsfälle bei Herzrhythmusstörungen von 282 auf 537, also um 90 %, und bei Herzklappener-

Umfassend ist im aktuellen Herzbericht die Versorgung von Patienten mit Herzrhythmusstörungen mit implantierbaren Herzschrittmachern und Defibrillatoren dargestellt. „Insgesamt 106.840 HerzschrittmacherEingriffe (Neuimplantationen, Aggregataustausch, Revisionen) wurden im Jahr 2012 durchgeführt, außerdem 47.037 Defibrillator-Eingriffe“, berichtete Professor Karl-Heinz Kuck (Hamburg), Präsident der European Heart Rhythm Association (EHRA) und Präsident-Elect der DGK. „15,8 % davon erfolgten in herzchirurgischen Einrichtungen, die restlichen in kardiologischen oder anderen Abteilungen.“ Im Vergleich zu anderen europäischen Ländern liegt die Zahl der Neuimplantationen von Schrittmachern und Defibrillatoren mit 947 pro 1 Million Einwohner hoch. „Die Ergebnisse der externen Qualitätssicherung sprechen allerdings gegen die gelegentlich vorgebrachte These, dies läge an einer großzügigen Indikationsstellung in Deutschland“, so Prof. Kuck. „Eine den jeweiligen Leitlinien entsprechende Indikation lässt sich bei den Herzschrittmachern seit Jahren in mehr als 95 % der Fälle feststellen, bei den ICD liegen die Ergebnisse seit 2011 bei über 90 %.“ DGK, Pressetext 01/2015

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Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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Perfusion 02/2015

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28. Jahrgang

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