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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 33, Heft1 Februar 2020

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie FOREN

Forum cardiologicum: • K oronare Herzkrankheit: Gendermedizinische Unterschiede beachten! • T afamidis – die erste zielgerichtete pharmakologische Therapie der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie Forum Lipidsenker: Bempedoinsäure senkt das LDL-Cholesterin, ohne die Blutzuckereinstellung negativ zu beeinflussen Forum diabeticum: • G LP-1-Rezeptoragonist Semaglutid 1 × pro Woche erweitert das Therapiespektrum • I nsulinpumpe MiniMed™ 670G: Moderne Diabetestherapie passt sich dem Leben der Patienten an • N asal applizierbares Glukagon – schnelle Ersthilfe bei schweren Hypoglykämien Forum antihypertensivum: Hypertonie trifft Hypercholesterinämie: Therapietreue verbessern mit innovativer Fixkombination Forum Schlaganfall: • W eniger Folgeschlaganfälle durch intensivere LDLCholesterinsenkung • S trukturiertes Nachsorgeprogramm konnte die Häufigkeit von Folgeschlaganfälle nicht senken REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

FRÜHER WAR DIE COUCH UNSER REVIER. HEUTE IST ES DER STADTPARK. Weniger AP-Attacken, erhöhte Belastbarkeit, mehr Lebensqualität bei Patienten mit symptomatischer chronischer KHK.1 *

Ranolazin wirkt direkt in der Myokardzelle. 1 vs. Baseline. Diedrichs H et al. J Clin Exp Cardiolog 2015;6:12.

www.ranexa.de Ranexa ® 375 mg Retardtabletten, Ranexa ® 500 mg Retardtabletten, Ranexa® 750 mg Retardtabletten. Wirkstoff: Ranolazin. Zusammensetzung: Eine Retardtablette enthält 375 mg, 500 mg bzw. 750 mg Ranolazin; sonstige Bestandteile: Carnaubawachs, Hypromellose, Magnesiumstearat, MethacrylsäureEthylacrylat-Copolymer (1:1), mikrokristalline Cellulose, Natriumhydroxid, Titandioxid; Ranexa 375 mg zusätzlich: Macrogol, Polysorbat 80, Indigotin-Aluminium-Farblack (E132); Ranexa 500 mg zusätzlich: Macrogol, Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisenoxide und -hydroxide (E172), Talkum; Ranexa 750 mg zusätzlich: Glyceroltriacetat, Laktose-Monohydrat, Brillantblau FCFAluminium-Farblack (E133), Tartrazin-Aluminium-Farblack (E102). Anwendungsgebiete: Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung von erw. Patienten mit stabiler Angina pectoris, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/ oder Calciumantagonisten) nicht tolerieren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg.

den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen, begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), begleitende Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B. Dofetilid, Sotalol) mit Ausnahme von Amiodaron. Schwangerschaft: Kontraindiziert, es sei denn eindeutig erforderlich. Stillzeit: Kontraindiziert. Nebenwirkungen: Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Asthenie. Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Beklemmung, Insomnie, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie, verschwommenes Sehen, Sehstörung, Doppeltsehen, Vertigo, Tinnitus, fliegende Hitze, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden, Pruritus, Hyperhidrose, Schmerz in den Extremitäten, Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Dysurie, Hämaturie, Chromaturie, Müdigkeit,

peripheres Ödem, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht, vermindertes Gewicht. Selten: Hyponatriämie, Desorientiertheit, Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, gestörte Koordination, Gangstörungen, Parosmie, eingeschränktes Hörvermögen, periphere Kälte, orthostatische Hypotonie, Engegefühl im Rachen, Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie, Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag, akutes Nierenversagen, Harnretention, erektile Dysfunktion, Leberenzymwerte erhöht. Weiterhin: Geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel. Warnhinweise (nur Ranexa 750 mg): Enthält Laktose und den Farbstoff Tartrazin (E102). Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation, deren aufmerksame Durchsicht empfohlen wird. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. Örtlicher Vertreter für Deutschland: BERLIN-CHEMIE AG, 12489 Berlin. (Stand 11.2015)

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EDITORIAL

Carl Sagan and his “Baloney Detection Kit” Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

Carl Sagan was an American astronomer, cosmologist, astrophysicist, astrobiologist, author, science populariser, and science communicator. His best known scientific contribution is research on extra-terrestrial life. He was a giant in critical thinking and has inspired many scientists, including myself. “Science is more than a body of knowledge; it is a way of thinking”, he wrote. His 1995 book “The Demon Haunted World”* is a classic. In it, he published his “Baloney Detection Kit”. It relates to healthcare and many other issues that trouble us today in the current “posttruth” period. I therefore think it is well worth reminding ourselves of Sagan’s criteria: 1. Wherever possible there must be independent confirmation of the “facts.” 2. Encourage substantive debate on the evidence by knowledgeable proponents of all points of view. 3. Arguments from authority carry little weight – “authorities” have made mistakes in the past. They will do so again in the future. Perhaps a better way to say it is that in science there are no authorities; at most, there are experts.

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4. Spin more than one hypothesis. If there’s something to be explained, think of all the different ways in which it could be explained. Then think of tests by which you might systematically disprove each of the alternatives. What survives, the hypothesis that resists disproof in this Darwinian selection among “multiple working hypotheses”, has a much better chance of being the right answer than if you had simply run with the first idea that caught your fancy. 5. Try not to get overly attached to a hypothesis just because it’s yours. It’s only a way station in the pursuit of knowledge. Ask yourself why you like the idea. Compare it fairly with the alternatives. See if you can find reasons for rejecting it. If you don’t, others will. 6. Quantify. If whatever it is you’re explaining has some measure, some numerical quantity attached to it, you’ll be much better able to discriminate among competing hypo theses. What is vague and qualitative is open to many explanations. Of course there are truths to be sought in the many qualitative issues we are obliged to confront, but finding them is more challenging.

7. If there’s a chain of argument, every link in the chain must work (including the premise) – not just most of them. 8. Occam’s Razor. This convenient rule-of-thumb urges us when faced with two hypotheses that explain the data equally well to choose the simpler. 9. Always ask whether the hypothesis can be, at least in principle, falsified. Propositions that are untestable, unfalsifiable are not worth much. Consider the grand idea that our universe and everything in it is just an elementary particle – an electron, say – in a much bigger cosmos. But if we can never acquire information from outside our universe, is not the idea incapable of disproof? You must be able to check assertions out. Inveterate sceptics must be given the chance to follow your reasoning, to duplicate your experiments and see if they get the same result. As I said, “The Demon Haunted World” is a good book; I believe that, in our post-truth society, we could benefit from Sagan’s scepticism and wisdom. Edzard Ernst, Exeter * https://en.wikipedia.org/wiki/The_DemonHaunted_World

Heft 1 Februar 2020

10, 12 Forum cardiologicum 14 Forum Lipidsenker 15, 18, Forum diabeticum 20 21 Forum antihypertensivum 23, 25 Forum Schlaganfall 16, 32 Mitteilungen 26 Kongressberichte

10, 12 Forum cardiologicum 14 Forum lipid lowering drugs 15, 18, Forum diabeticum 20 21 Forum antihypertensivum 23, 25 Forum stroke 16, 32 Informations 26 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 1 Carl Sagan und sein „Baloney Detection Kit“ E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 4 Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 1 Carl Sagan and his “Baloney Detection Kit” E. Ernst REVIEW 4 Iron deficiency in cancer patients: intravenous iron substitution as an important factor in supportive therapy B. Söllner

Der Hämophilie A verbunden. Seit über 15 Jahren. Gemeinsam für Patienten mit Hämophilie A.

ADYNOVI® 250 I.E./ 500 I.E./ 1000 I.E./ 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Wirkstoff: Rurioctocog alfa pegol (pegylierter Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie). Zusammensetzung: Jede Pulver-Durchstechflasche enthält 250/500/1000/2000 I.E. Rurioctocog alfa pegol. Jede Pulver-Durchstechflasche mit 250/500/1000 I.E. enthält 2 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. Jede Pulver-Durchstechflasche mit 2000 I.E. enthält 5 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. 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Schwere Symptome -einschließlich Atemnot und (Beinahe-) Ohnmacht- erfordern eine sofortige Notfallbehandlung. Häufig: Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall. Gelegentlich: Hitzewallungen, Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickeln. Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kann zu unstillbaren Blutungen kommen. Die Nebenwirkungen bei Kindern treten in derselben Häufigkeit, Art und Schwere wie bei Erwachsenen auf. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Baxalta Innovations GmbH, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich. Stand der Information: Januar 2019 ADVATE 250 I.E./ ADVATE 500 I.E./ ADVATE 1000 I.E./ ADVATE 1500 I.E./ ADVATE 2000 I.E./ ADVATE 3000 I.E. 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Gegenanzeigen: Allergie gegen Octocog alfa oder einen der sonstigen Bestandteile. Allergie gegen Maus- oder Hamsterproteine. Nebenwirkungen: Wenn plötzliche, schwere Anaphylaxien oder anaphylaktischer Schock auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Sehr häufig: Faktor-VIII-Inhibitoren bei zuvor nicht behandelten Kindern. Häufig: Kopfschmerzen und Fieber. Gelegentlich: Faktor VIII-Inhibitoren bei vorbehandelten Patienten, Schwindel, Grippe, Ohnmacht, anormal langsamer oder schneller Herzschlag, rote juckende Pickel auf der Haut, Beklemmungsgefühl in der Brust, Bluterguss oder Reaktion an der Injektionsstelle, Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Schüttelfrost, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kurzatmigkeit, rauer Hals, Entzündungen der Lymphgefäße, Blässe, Augenentzündungen, Hautausschläge, extremes Schwitzen, Anschwellen von Füßen und Beinen, Hämatokritabfall, Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen (Monozyten) sowie Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. In Verbindung mit Operationen: Katheterinfektionen, geringere Anzahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor-VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. In Verbindung mit zentralvenösen Kathetern: Katheterinfektionen, generalisierte Infektion (im gesamten Körper) und Blutgerinnsel am Katheter. Unbekannte Häufigkeit: Potentiell lebensbedrohliche Reaktionen (Anaphylaxie) und andere allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), allgemeine Störungen (Müdigkeit, Energielosigkeit). Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich. Stand der Information: Dezember 2019

Shire Deutschland GmbH, jetzt Teil der Takeda Group

B. Söllner: Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

ÜBERSICHTSARBEIT

Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie PERFUSION 2020; 33: 4 – 9

Eisenmangel stellt die weltweit häufigste Mangelerkrankung des Menschen dar [1]. Zu den verschiedenen Personen- und Patientengruppen, die ein erhöhtes Risiko für Eisenmangel und die daraus entstehende Eisenmangelanämie haben, gehören insbesondere Krebspatienten. In Abhängigkeit von der Tumorentität weisen bis zu 63 % der onkologischen Patienten einen Eisenmangel auf sowie im Durchschnitt aller Tumorentitäten 33 % eine Eisenmangel anämie. Am höchsten ist die Eisenmangelrate bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom (63 %), einem kolorektalen Karzinom (52 %) oder einem Lungenkarzinom (51 %) (Abb. 1) [2]. 82 % der betroffenen Patienten haben einen funktionellen Eisenmangel. Hier ist trotz ausreichender Eisenreserven die Verfügbarkeit des Eisens im Sinne einer unspezifischen Abwehrmaßnahme eingeschränkt, sodass eine eisendefizitäre Erythropoese vorliegt [1]. Schon vor der onkologischen Therapie besteht bei 30 % der Patienten mit soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien bereits eine Anämie, bei 40 % ein Eisenmangel [2]. Stadien des Eisenmangels Vom Eisenmangel bis hin zur manifestierten Eisenmangelanämie lassen sich 3 Stadien unterscheiden [1]: Perfusion 1/2020

33. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen Zusammenfassung Krebspatienten leiden häufig an einem Eisenmangel, der neben einer zu sätzlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität auch die Wirksamkeit der Chemotherapie beeinflussen, zum Auftreten lokaler Rezidive beitra gen und die Mortalitätsrate erhöhen kann. Deshalb sind eine sorgfälti ge Diagnostik, bei der die Bestimmung der Transferrinsättigung (TSAT) eine Schlüsselrolle spielt, und die frühzeitige Therapie des Eisendefizits wichtig. Als effektive Möglichkeit der Eisenmangel-Korrektur empfehlen nationale und internationale Leitlinien eine i.v. Eisensubstitution. Gegen über anderen i.v. Eisenpräparaten weist Eisencarboxymaltose eine Reihe von Besonderheiten auf, die im Praxisalltag Vorteile bieten.

Schlüsselwörter: Eisenmangel, Anämie, Eisensubstitution, Onkologie, Supportivtherapie, Eisencarboxymaltose 1. Eine negative Eisenbilanz führt zunächst zu einem Speicherei senmangel. Hierbei sind die Eisenspeicher nicht ausreichend gefüllt, die Blutbildung wird aber noch mit genügend Eisen versorgt. 2. Im Stadium der eisendefizitären Erythropoese ist das Speicher eisen aufgebraucht und der Anteil an Transport- und Funktionseisen nimmt ab. In diesem Stadium werden die erythropoetischen Vorstufen im Knochenmark nicht mehr ausreichend mit Eisen versorgt, das Hämoglobin liegt jedoch noch im Normbereich. Der Eisenmangel kann mit vielfältigen Symptomen und Folgeerscheinungen einhergehen, die sich negativ auf die Lebensqualität auswirken, wie z.B. Fatigue, Beein-

trächtigungen des Immunsystems, kognitive Dysfunktionen, Restless-Legs-Syndrom sowie die Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz [3]. 3. Bei einem Unterschreiten des Hämoglobin-Normwertes (<12 g/dl bei Frauen, <13 g/dl bei Männern) liegt eine Anämie vor. In mindestens 50 % der Fälle ist der Grund für die Anämie ein Eisenmangel [1]. Multifaktorielle Pathogenese Bei der Entstehung eines Eisenmangels bei Krebspatienten spielen verschiedene Faktoren zusammen (Abb. 2) [4]: So können ein durch den Tumor bedingter chronischer Blutverlust, Ernährungsdefizite oder Re© Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

Abbildung 1: Prävalenz von Eisenmangel (TSAT <20 %) und Anämie (Hb <12 g/dl) bei verschiedenen Tumorentitäten (mod. nach [2]).

sorptionsstörungen die Eisenspeicher leeren. Eine weitere mögliche Ursache ist ein gesteigerter Eisenbedarf infolge einer durch Erythropoesestimulierende Agenzien (ESA) induzierten erhöhten Erythropoese [5]. Auch der Tumor selbst kann Ursache für den Eisenmangel sein. Hierbei spielt das bei chronischen Entzündungen von der Leber ausgeschüttete Hormon Hepcidin eine wichtige Rolle. Hepcidin hemmt die Eisenaufnahme über den Darm und die Eisenfreisetzung aus den Speichern durch die Blockade des Ferroportins (sog. Hepcidin-Block) und führt so zu einem funktionellen Eisenmangel (Abb. 3) [6]. Weitere wichtige Ursachen für Eisenmangelanämie bei onkologischen Patienten sind neben Knochenmarkinfiltrationen die Chemo- und Radiotherapie [7]: Bereits nach dem 4. Chemotherapie-Zyklus entwickelt etwa die Hälfte der Patienten eine Anämie [2]. Auswirkungen des Eisenmangels bei onkologischen Patienten

Abbildung 2: Ursachen eines Eisenmangels bzw. einer Eisenmangelanämie bei onkologischen Patienten (mod. nach [5]).

Blockierung der Eisen-Aufnahme über den Darm

Reduzierung der Eisen-Freisetzung aus den Speichern

Enterozyten (Duodenum, oberes Jejenum)

Retikuloendotheliale Makrophagen (z.B. Leber und Milz)

Abbildung 3: Einfluss von Hepcidin auf die Eisenaufnahme und -freisetzung bei chronischer Entzündung (mod. nach [6]). Perfusion 1/2020

33. Jahrgang

Neben den generell möglichen Symptomen eines Eisenmangels wie Fatigue, Beeinträchtigung des Immunsystems und kognitive Dysfunktion [8] kann eine Eisenmangelanämie bei Krebspatienten auch die Therapie maßgeblich beeinflussen: Das Risiko für eine Dosiserniedrigung und -unterbrechung im Verlauf einer Chemotherapie kann bei moderater Anämie um das 1,5-Fache und bei schwerer Anämie sogar um das 2,8-Fache erhöht sein [9]. Bei anämischen Patienten können häufiger lokale Rezidive auftreten [10] und das Sterblichkeitsrisiko steigen [11]. Darüber hinaus kann eine Eisenmangelanämie die Lebensqualität der Betroffenen, insbesondere die körperliche und soziale Funktionsfähigkeit, das psychische Wohlbefinden und die Vitalität, beeinträchtigen [12]. © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

Parameter

Normwert

Knochenmark-Speichereisen

2 (Skala von 0 – 4)

Hämoglobin

Frauen: 12,3 – 15,3 g/dl Männer: 14,0 – 17,5 g/dl

Knochenmark-Sideroblasten

15 – 50 %

Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV)

80 – 96 fl

Hypochrome Erythrozyten

<2,5 %

Mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH)

28 – 33 pg

Retikulozytenhämoglobin

≥26 pg

Ferritin

Frauen: 15 – 150 µg/l Männer: 30 – 400 µg/l

Transferrin

200 – 400 mg/dl

Lösliche Transferrin-Rezeptoren (sTfR)*

0,76 – 1,76 mg/dl

Transferrinsättigung (TSAT)

16 – 45 %

TfR – Index**

Frauen: 0,6 – 3,8 Männer: 0,2 – 3,7

Zinkprotoporphyrin (ZPP)***

≤40 µmol/mol Häm

* Die Referenzwerte sind testabhängig, hier Dade Behring, Marburg, Deutschland ** Tinaquant® sTfR-Assay von Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland *** Aviv front-face Hämotofluorometer, Lakewood, NJ, USA

Tabelle 1: Die wichtigsten Parameter des Eisenstoffwechsels. Zu beachten ist, dass die Referenzwerte vom jeweiligen Testsystem abhängig sind. Das gilt insbesondere für das Zinkprotoporphyrin, das nicht nur die Diagnose der eisendefizitären Erythropoese, sondern auch deren Quantifizierung erlaubt. Trotzdem wird es in der Praxis nur selten genutzt, weil es mit verschiedenen Verfahren ermittelt wird und es eine Vielzahl von laborspezifischen Referenzwerten dafür gibt [1]. 1. Speichereisenmangel

2. Eisendefizitäre Erythropoese

3. Eisenmangelanämie

Ferritin bei Frauen <15 µg/l bei Männern <20 μg/l

Transferrinsättigung <20 % + Ferritin >30 – 800 ng/ml

Hämoglobin bei Frauen <12 g/dl bei Männern <13 g/dl

KM-Speichereisen

Ggf. zusätzlich: Transferrinrezeptoren (sTFR) Zinkprotoporphyrin (ZPP) Hypochrome Erythrozyten Retikulozytenhämoglobin

KM-Sideroblasten

Abbildung 4: Die Parameter zur Beurteilung des Eisenstoffwechsels sind für jedes Stadium des Eisenmangels unterschiedlich sensitiv, was bei der Diagnostik berücksichtigt werden muss [1, 7].

Diagnostik Die frühzeitige und sorgfältige Diagnostik eines Eisenmangels ist bei Tumorpatienten daher unerlässlich. Zur Beurteilung des Eisenstatus kann eine Reihe von Parametern bestimmt werden (Tab. 1). Diese messen jedoch nicht den Eisenmangel an sich, sondern sind ein Maß für den Zustand der Eisenspeicher bzw. der eisendefizitären Erythropoese und für die Perfusion 1/2020

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klinischen Stadien des Eisenmangels unterschiedlich sensitiv [1] (Abb. 4). Als Erstlinien-Parameter des Eisenstoffwechsels wird in der klinischen Praxis routinemäßig das Serumferritin bestimmt. Durch seine Korrelation mit den Eisenspeichern ist es prinzipiell der sensitivste Test des Eisenstoffwechsels, der im Unterschied zu den anderen Laborparametern bereits einen Speichereisenmangel erfasst [1]. Bei onkologischen Patienten ist

das Ferritin jedoch wegen seiner Eigenschaft als Akut-Phase-Protein für die Abschätzung der Eisenspeicher unbrauchbar, da es normale oder erhöhte Werte aufweisen und damit einen bestehenden Eisenmangel maskieren kann [7]. Wie Untersuchungen zeigen, werden bei einem Viertel der Patienten mit nachgewiesener Eisenmangelanämie bei hämatologischen und soliden Neoplasien Ferritinwerte von 100 – 800 μg/l gemessen, bei © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

einem weiteren Viertel liegen sie sogar >800 μg/l [13]. Daher müssen bei Krebspatienten die Stadium-IIParameter bestimmt werden. Eine Schlüsselrolle dabei spielt die Transferrinsättigung (TSAT), da deren Rückgang ein Zeichen für eine Verschlechterung der Eisenverfügbarkeit ist, unabhängig davon, ob dieser ein absoluter oder ein funktionellen Eisenmangel zugrunde liegt [1]. Fällt der TSAT-Wert unter 20 %, ist von einer eisendefizitären Erythropoese auszugehen. Ist dieser Wert mit einem Ferritinwert <30 µg/l verbunden, ist ein absoluter Eisenmangel wahrscheinlich, bei Ferritinkonzentrationen von 100 –800 µg/l eher ein funktionelle Mangel. Patienten, die das Stadium der eisendefizitären Erythropoese erreicht haben, sollten unbedingt eine Eisenmangeltherapie erhalten, da sich mit einer frühzeitigen Intervention die Progredienz zur Eisenmangelanämie verhindern lässt [1]. Leitlinienempfehlungen zur Eisensubstitution bei Krebspatienten Für das Ziel der Normalisierung der Eisenspeicher und der Hb-Konzentration stehen neben Bluttransfusionen und der Eisensubstitution auch Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) zur Verfügung. Bluttransfusionen sollten aufgrund der erhöhten Komplikations- und Mortalitätsraten [14] so lange wie möglich vermieden werden; bei ESA stellt das Risiko für thromboembolische Komplikationen einen entscheidenden Nachteil dar [15, 16]. Bei anämischen onkologischen Patienten empfehlen nationale [1] und internationale [5] Leitlinien eine Eisensubstitution, die vorzugsweise intravenös erfolgen sollte. Denn pathophysiologisch scheint eine orale Eisensubstitution nicht sinnvoll zu Perfusion 1/2020

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Die Transferrinsättigung gibt an, wie viel Prozent des Transferrins im Serum mit Eisen beladen sind, ist also ein Maß für das zur Verfügung stehende Funktionseisen. Sie wird nach folgender Formel berechnet: Serumeisen [μmol/l] × 398 Transferrinsättigung [%] = Transferrin in Serum [mg/dl] Unter physiologischen Bedingungen sind 16 – 45 % der Transferrinmoleküle im Plasma mit Eisen abgesättigt. Bei onkologischen Patienten gilt eine Transferrinsattigung <20 % als Nachweis für eine eisendefizitäre Erythropoese [1].

sein, da bei aktivem Tumor oder aktiviertem Immunsystem das Hepcidin erhöht ist und durch die Ferroportinblockade die Eisenresorption aus dem Duodenum und die Eisenfreisetzung aus dem retikulohistiozytären System hemmt (vgl. Abb. 3) [7]. Lediglich bei einem absoluten Eisenmangel mit einer Transferrinsättigung <20% und einem Ferritinwert <30 μg/l ist ein Versuch mit oralen Eisenpräparaten vertretbar. Beträgt die Ferritinkonzentration 100 – 800 μg/l, ist ein funktioneller Eisenmangel wahrscheinlich und damit eine i.v. Eisensubstitution indiziert. Tumorpatienten, die zur Korrektur einer chemotherapiebedingten Anämie ESA erhalten, sollten grundsätzlich intravenös substituiert werden. Patienten, die Ferritinwerte >800 μg/l oder eine Transferrinsätigung >50 % aufweisen, sollen keine Eisensubstitution erhalten [1]. Präparate zur intravenösen Eisensubstitution Bei den für die intravenöse Substitution zugelassenen Präparaten handelt es sich um kolloidal gelöste Nanopartikel, die aus einem polymeren Eisen(III)-haltigen Kern und aus einer Kohlenhydrathülle bestehen. Diese Hülle dient nicht nur der „Verpackung“, sondern sorgt auch für eine kontrollierte Freigabe des Eisens, sodass toxische Konzentrationen von freiem, ungebundenem Eisen im Blut vermieden werden.

Allerdings ist der Kohlenhydratanteil auch Ursache der gefürchteten allergischen und anaphylaktischen Reaktionen, die nach der Verabreichung von i.v. Eisenpräparaten beobachtet wurden. Als problematisch erwies sich dabei insbesondere das früher als Hülle verwendete hochmolekulare Dextran. Heute werden daher Eisenkomplexe mit niedrigmolekularem Dextran oder die Dextranähnliche Eisen(III)-Derisomaltose eingesetzt, die zwar wesentlich verträglicher sind, aber ebenfalls ein Überempfindlichkeitsrisiko bergen. Laut eines EMA-Berichts traten unter diesen Formulierungen vermehrt anaphylaktische Reaktionen auf; die Melderate betrug 0,003 %, was 1039 Fallberichten pro 100.000 Patiententagen entspricht, wobei die Mehrzahl der Fälle als schwerwiegend eingestuft wurde (366/587; 62 %) [7]. Aus diesem Grund empfehlen die Leitlinien zur Korrektur eines Eisenmangels bevorzugt Dextran-freie Präparate [1, 5, 7]. In Deutschland zugelassene Dextranfreie Präparate sind der Eisen(III)Glukonat-Komplex, der Eisen(III)Hydroxid-Saccharose-Komplex und die Eisencarboxymaltose (Tab. 2) [1]. Die Unterschiede zwischen diesen Präparaten beruhen vor allem auf der jeweiligen Kohlenhydratkomponente, die maßgeblich für die Stabilität des Eisenkomplexes verantwortlich ist und damit entscheidend zu den pharmakologischen Eigenschaften sowie zur Verträglichkeit des jeweiligen Präparates beiträgt [1]. Aufgrund © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

Eisen(III)Gluconat

Eisen(III)-Saccha Eisencarboxy rose maltose

Molekulargewicht (kDa)

150

Maximale Tagesdosis 64,2 mg Verdünnungsmedium

200 mg

1000 mg

Verdünnungsmenge

0,9 % NaCl

Applikationszeit

20 – 30 Minuten

maximal 200 ml

maximal 250 ml

100 – 250 ml

0,9 % NaCl

30 Minuten

0,9 % NaCl

15 Minuten

Tabelle 2: In Deutschland zugelassene Dextran-freie i.v. Eisenkomplexe [1].

Abbildung 5: Schnelle und nachhaltige Stabilisierung des Hb-Wertes bei 11 – 12 g/dl (6,8 – 7,7 mmol/l) durch Eisencarboxymaltose (FCM) bei Patienten mit Krebs- und Chemotherapie-assoziierter Eisenmangelanämie [24].

der linearen Korrelation zwischen Molekularmasse und Stabilität ist das niedermolekulare Eisen-Glukonat am wenigsten stabil und kann deshalb nur in einer Dosis von maximal 62,5 mg täglich appliziert werden (Eisen-Saccharose: 200 mg/d, Eisencarboxymaltose: 1000 mg/d). Etwas stabiler ist die Eisen-Saccharose, allerdings beträgt auch hier die Applikationszeit 20 – 30 Minuten [1]. Das wohl effektivste Präparat zur i.v. Eisensubstitution ist die Eisencarboxymaltose, die dank ihrer hohen Komplexstabilität das Eisen langsam und kontrolliert zuführt. Dadurch ist die Applikation von bis zu 1000 mg Eisen und damit die Korrektur des Eisenmangels im Idealfall in einer einzigen Sitzung möglich [17, 18]. Perfusion 1/2020

33. Jahrgang

Klinische Daten zu Eisencarboxymaltose Als effektive Möglichkeit der Korrektur eines Eisenmangels wird von den Leitlinien die i.v. Eisensubstitution mit Eisencarboxymaltose (Fer inject® 50 mg Eisen/ml) genannt [1, 5]. Erfahrungen aus mittlerweile 31 klinischen Studien mit mehr als 7.000 Patienten belegen das gute Sicherheitsprofil und die Wirksamkeit des Dextran-freien Eisenpräparates, das seit mehr als 10 Jahren auf dem Markt und bereits in vielen Bereichen etabliert ist. Von anderen Präparaten unterscheidet sich Eisencarboxymaltose vor allem durch ihre hohe Komplexstabilität [19], die eine Applikation von bis zu 1000 mg über

einen kurzen Zeitraum (15 Minuten Applikation, zuzüglich 30 Minuten Nachbeobachtung) erlaubt. Möglich ist die Verabreichung einer Einzeldosis von 100 bis maximal 1000 mg Eisen als Bolusinjektion oder als Infusion (verdünnt mit 0,9%-iger NaCl-Lösung). Die maximale kumulative Dosis beträgt 1000 mg Eisen (20 ml Ferinject®) pro Woche [17]. Abhängig vom individuellen Eisenbedarf reichen in der Regel 1500 mg aus, um ein Eisendefizit nachhaltig auszugleichen [20]. Diese Mange kann in nur 2 Sitzungen (1000 mg + 500 mg) innerhalb von 2 Wochen appliziert werden [18]. Die geringe Anzahl von Applikationen und Arztbesuchen erleichtert die Eisentherapie für Arzt und Patienten gleichermaßen. Eisencarboxymaltose führt bei guter Verträglichkeit [19] zu einem schnellen [21] sowie nachhaltigen [22, 23] Ausgleich des Eisenmangels und kann so auch den negativen Auswirkungen des Eisendefizits bei Tumorpatienten entgegenwirken. Der Nutzen von Eisencarboxymaltose bei onkologischen Patienten mit Eisenmangel wurde in folgenden Studien nachgewiesen: • In einer nicht interventionellen Studie bei Patienten mit Krebsund Chemotherapie-assoziierter Eisenmangelanämie (91,2 % hatten einen soliden Tumor, 61,0 % davon Metastasen) führte die i.v. Eisensubstitution mit Eisencarboxymaltose sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit einem ESA dazu, dass der Hb-Wert innerhalb von 5 Wochen zunahm und sich anhaltend stabilisierte (Abb. 5) [24]. • Eine Interventionsstudie mit 19 Lymphom-Patienten zeigte, dass die i.v. Eisenmangeltherapie mit Eisencarboxymaltose bei Chemotherapie-induziertem Eisenmangel und Eisenmangelanämie zu einer schnellen Bereitstellung von © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenmangel bei Krebspatienten: Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

Funktionseisen (TSAT) und zur effektiven Korrektur der Eisenmangelanämie führte. Die HbWerte stiegen nach 8 Wochen in der Eisencarboxymaltose-Gruppe signifikant höher (p = 0,021) als in der Kontrollgruppe, die nach der im jeweiligen Krankenhaus üblichen Praxis behandelt wurde [25]. • Des Weiteren konnten durch i.v. verabreichte Eisencarboxymaltose zur Behandlung der präoperativen Eisenmangelanämie bei Tumorpatienten das Transfusionsrisiko und die Krankenhausverweildauer im Vergleich zu einem historischen Kollektiv, das kein i.v. Eisen, jedoch orales Eisen erhielt, gesenkt werden [23]. Demnach kann eine rechtzeitig begonnene i.v. Eisensubstitution eine sinnvolle, nachhaltige Ergänzung für eine restriktive Transfusionsstrategie sein. In allen Studien zeigte Eisencarboxymaltose eine gute Verträglichkeit. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkung war Übelkeit (bei 2,9 % der Patienten), gefolgt von Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle, Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung (Flush), Schwindel und Hypertonie. Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen traten nur selten auf [18].

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33. Jahrgang

Literatur 1 Hastka J et al. Leitlinien der Fachgesellschaften für Hämatologie und Onkologie aus Deutschland (DGHO), Österreich (OeGHO) und der Schweiz (SSMO und SGH+SSH). Eisenmangel und Eisenmangelanämie. Stand Dezember 2018. Im Internet: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/ eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/ @@guideline/html/index.html 2 Ludwig H et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol 2013;24:1886-1892 3 Ponikowski P et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36:657-668 4 Saint A et al. Iron deficiency during first-line chemotherapy in metastatic cancers: a prospective epidemiological study. Support Care Cancer 2019. doi :10.1007/s00520–019–04938-3. 5 Aapro M et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012;23:1954-1962 6 Hentze M et al. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell 2004;117:285-297 7 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen – Langversion 1.2, 2019, AWMF Registernummer: 032/054OL 8 Nielsen P. Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anämie. Bremen: UNI-MED; 2009:66-69 9 Family L et al. The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose delay. Support Care Cancer 2016;24:4263-4271 10 Zhang Y, et al. Impact of preoperative anemia on relapse and survival in breast cancer patients. BMC Cancer 2014;14: 844 11 Wan S et al. Post-diagnosis hemoglobin change associates with overall survival of multiple malignancies – results from a 14-year hospital-based cohort of lung, breast, colorectal, and liver cancers. BMC Cancer 2013;13:340 12 Lind M et al. The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life. Brit J Cancer 2002;86:1243-1249

13 Ludwig H et al. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients. Wien Klin Wochenschr 2015;127:907919 14 Salim A et al. Role of anemia in traumatic brain injury. J Am Cell Surg 2008;207:398-406 15 Bohlius J et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006;98:708-714 16 Bokemeyer C et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007;43:258-270 17 Keating GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron deficiency. Drugs 2015;75:101-127 18 Fachinfiormation Ferinject® 50 mg Eisen/ml; Stand: November 2018 19 Geisser P. The pharmacology and safety profile of ferric carboxymaltose (Ferinject®): structure/reactivity relationships of iron preparations. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11-16 20 Koch TA et al. Intravenous iron therapy in patients with iron deficiency anemia: Dosing considerations 2015. Anemia 2015; Article 763576. https://doi. org/10.1155/2015/763576 21 Beshara S et al. Pharmacokinetics and red cell utilization of 52Fe/59Fe-labelled iron polymaltose in anaemic patients using positron emission tomography. Br J Haematol 2003;120:853-859 22 Toledano A et al. Clinical use of ferric carboxymaltose in patients with solid tumours or haematological malignancies in France. Support Care Cancer 2016;24:67-75 23 Calleja JL et al. Ferric carboxymaltose reduces transfusions and hospital stay in patients with colon cancer and anemia. Int J Colorectal Dis 2016;31:543-551 24 Steinmetz T et al. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ann Oncol 2013;24: 475-482 25 Hedenus M et al. Intravenous iron alone resolves anemia in patients with functional iron deficiency and lymphoid malignancies undergoing chemotherapy. Med Oncol 2014;31:302 Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de

FORUM CARDIOLOGICUM

Koronare Herzkrankheit: Gendermedizinische Unterschiede beachten! Bei Frauen wird eine ischämische Herzerkrankung oft spät diagnostiziert. Folglich ist ihr Outcome aufgrund einer verzögerten oder ausbleibenden Einleitung von Prävention und Therapie schlechter [1]. Frauen zeigen häufiger atypische Symptome für eine Ischämie Frauen mit einer koronaren Herzerkrankung (KHK) weisen nicht selten andere Angina-pectoris-Symptome auf als Männer [2]. Sie berichten häufiger über atypische Symptome wie beispielsweise Schmerzen im Bereich der Kiefer, der Schultern und der Arme oder über Übelkeit, Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Dyspnoe und Verdauungsstörungen [3]. Darüber hinaus sind in der Koronarangiografie bei Frauen oftmals keine oder nur minimale Auffälligkeiten festzustellen [4]. So wurde in einer Studie mit 11.223 Patienten mit stabiler Angina pectoris (AP) bei etwa 65 % der Frauen, aber nur bei circa 32 % der Männer eine nicht obstruktive koronare Herzerkrankung diagnostiziert [5]. Demnach liegt bei Frauen häufiger eine Funktionsstörung der koronaren Mikrozirkulation vor. Im Zusammenhang mit persistierenden AP-Beschwerden ist es wichtig, sich vor Augen zu führen, dass jede Ischämie prognoserelevant ist. So haben Patienten mit Angina pectoris und angiografisch normalen Koronarien ein um 52 % erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis [5]. Perfusion 1/2020

33. Jahrgang

Personalisierte symptomatische Therapie Die mikrovaskuläre Angina pectoris hat schon längst Eingang in die ESC-Leitlinie gefunden [6]. Gleichzeitig wird darin aber festgehalten, dass weitere Studien nötig sind, um geeignete Therapiestrategien zu entwickeln. Bis eine ausreichende studienbasierte Evidenz vorliegt, sollten Frauen mit Brustschmerz ohne obstruktive KHK auf Risikofaktoren untersucht und behandelt werden. Parallel wird empfohlen, diese Risikofaktoreinstellung mit einer individuellen symptomatischen Behandlung der AP-Beschwerden zu begleiten. Ranolazin verbessert AP-Symptomatik bei Frauen Trotz einer maximal tolerierten Basismedikation mit Betablockern und Kalziumkanalblockern bleiben viele Patienten mit einer stabilen Angina pectoris weiterhin symptomatisch [7]. Bei persistierenden APBeschwerden trotz medikamentöser antianginöser Standardtherapie empfiehlt die ESC-Leitlinie, zusätzlich andere Antianginosa wie Ranolazin (Ranexa®) einzusetzen [6]. Eine aktuelle multizentrische US-amerikanische Studie (open-label, n = 159) hat die antianginöse Wirksamkeit von Ranolazin speziell bei Frauen untersucht [8]. Dabei wurde u.a. ein Fragebogen verwendet, der häufiger

von Frauen berichtete AP-Symptome abdeckt. Die Studienergebnisse zeigen: Die Teilnehmerinnen mit Ischämienachweis, die trotz Behandlung mit Betablockern, Kalziumantagonisten oder langwirksamen Nitraten weiterhin unter stabiler Angina pectoris litten (mindestens 2 AP-Attacken pro Woche), profitierten deutlich von der Ranolazin-Einnahme. Nach vierwöchiger Behandlung mit der auch in Europa zugelassenen Dosierung (500 mg 2 × täglich) war die AP-Frequenz relativ zum Ausgangswert signifikant um im Schnitt 70 % geringer. Unerwünschte Wirkungen deckten sich mit denen in bereits bekannten Studien [8] Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Garcia M et al. Circ Res 2016;118: 1273-1293 2 Paul TK et al. Trends Cardiovasc Med 2017;27:173-179 3 Hohmann C et al. Deutsch Med Wochenschr 2017;142:1578-1584 4 Kuruvilla S et al. Expert Rev Cardio vasc Ther 2013;11:1515-1525 5 Jespersen L et al. Eur Heart J 2012; 33:734-744 6 Montalescot G et al. Eur Heart J 2013; 34:2949-3003 7 Lopez Sendon et al. Eur J Prevent Cardiol 2012;19:952-959 8 Mehta PK et al. J Women’s Health 2019; doi: 10.1089/jwh.2018.7019. [Epub ahead of print] © Verlag PERFUSION GmbH

Bei Eisenmangel* ferinject® (1)

Veltassa® – langfristige Kaliumkontrolle** (2)

* ferinject® ist zugelassen zur Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein. (1) ** Veltassa® ist zugelassen für die Behandlung einer Hyperkaliämie bei Erwachsenen.(3)

FERINJECT® 50 mg Eisen/ml. Wirkstoff: Eisencarboxymaltose. Zusammensetzung: 1 ml Lösung enthält 50 mg elementares, dreiwertiges Eisen als Eisencarboxymaltose; sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid und Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Ferinject® 50 mg Eisen/ml oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere bekannte Überempfindlichkeit gegen andere parenterale Eisenpräparate, nicht durch Eisenmangel bedingte Anämie, Anhaltspunkte für eine Eisenüberladung oder Eisenverwertungsstörungen. Nebenwirkungen: Häufig: Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Flush, Hypertonie, Übelkeit, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle. Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Parästhesie, Dysgeusie, Tachykardie, Hypotonie, Dyspnoe, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Verstopfung, Diarrhoe, Pruritus, Urtikaria, Erythem, Ausschlag, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Muskelspasmen, Fieber, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, peripheres Ödem, Schüttelfrost, vorübergehender Abfall der Serumphosphatspiegel, Anstieg der Alanin-Aminotransferase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase, Anstieg der Lactatdehydrogenase im Blut, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut. Selten: anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen, Verlust des Bewusstseins, Angst, Phlebitis, Synkope, Präsynkope, Bronchospasmen, Flatulenz, Angioödem, Blässe, Gesichtsödem, Unwohlsein, grippeähnliche Symptome (die innerhalb weniger Stunden oder mehrerer Tage einsetzen können). VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG. Pharmazeutischer Unternehmer: Zulassungsinhaber: Vifor France, 100-101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich; Vertrieb: Vifor Pharma Deutschland GmbH, Baierbrunner Straße 29, 81379 München, Deutschland. Stand: November 2018 Veltassa® 8,4 g Pulver / 16,8 g / 25,2 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Wirkstoff: Patiromer (als Patiromer Sorbitex Calcium); sonstige Bestandteile: Xanthangummi. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hyperkaliämie bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Hypomagnesiämie, Obstipation, Diarrhö, Abdominalschmerz, Flatulenz. Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen. Warnhinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG. Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France, 100-101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich. Stand der Information: Juni 2019

DE-FCM-2000063

1. Fachinformation ferinject® in der jeweils gültigen Fassung. 2. Bakris GL, et al. JAMA. 2015; 314(2): 151–161. 3. Fachinformation Veltassa® in der jeweils gültigen Fassung.

FORUM CARDIOLOGICUM

Am 18. Februar 2020 hat Tafamidis 61 mg (Vyndaqel®) von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung der TransthyretinAmyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) bei erwachsenen Patienten sowohl mit der Wildtyp- als auch mit der hereditären Form erhalten. Mit dieser Zulassungserweiterung ist Tafamidis 61 mg die erste und derzeit einzige pharmakologische Therapie in Europa, die für die Behandlung der neurologischen und der kardiologischen Manifestationsform der Transthyretin-Amyloidose (ATTR-PN und ATTR-CM) eingesetzt werden kann. Tafamidis 61 mg wird voraussichtlich ab dem zweiten Quartal 2020 in Deutschland zur Verfügung stehen. Transthyretin-Amyloidose – eine lebensbedrohliche, seltene Erkrankung Bei einer Transthyretin-Amyloidose kommt es zu einer Destabilisierung des Transthyretin (TTR)-Proteins und zur Bildung von fehlgefalteten TTR-Proteinen, die zur Ausbildung von Amyloidfibrillen führen. Durch die Amyloid-Ablagerungen am Herzen entwickelt sich eine restriktive Kardiomyopathie, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht [1]. Es werden 2 Formen unterschieden: die altersbedingte ATTR-CM vom Wildtyp (wtATTRCM) sowie die hereditäre ATTR-CM (hATTR-CM) mit autosomal-dominantem Erbgang. Tafamidis bindet das TTR-Protein spezifisch und stabilisiert es. Dadurch wird dem Zerfall des TTRProteins und der Ausbildung von Amyloidfibrillen entgegengewirkt. Bislang umfassten die einzigen verfügbaren Behandlungsoptionen dieser lebensbedrohlichen Erkrankung Perfusion 1/2020

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Tafamidis – die erste zielgerichtete pharmakologische Therapie der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie

das Symptommanagement und in seltenen Fällen bei Patienten mit hereditärer ATTR-CM eine Herz- oder Lebertransplantation [2]. In Europa zählt die ATTR-CM zu den seltenen Erkrankungen. Eine Erkrankung gilt als selten, wenn weniger als 5 Patienten pro 10.000 Einwohner in der EU betroffen sind [2]. Tafamidis besitzt einen Orphan Drug Status, der von der Europäischen Kommission vergeben wurde. Die exakte Prävalenz der ATTR-CM ist nicht bekannt, es wird jedoch zunehmend deutlich, dass die Erkrankung unterdiagnostiziert ist. Überzeugende Studiendaten Die Marktzulassung durch die Europäische Kommission basiert auf den Daten der Phase-III-Studie ATTRACT (Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial) mit 441 Patienten über 30 Monate aus 48 Studienzentren in 13 Ländern [3]. In dieser Studie führte die Behandlung mit Tafamidis im Vergleich zu Placebo zu einer Risikoreduktion der Gesamtmortalität und der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen um 30 bzw. 32 %. Unter der Behandlung mit Tafamidis kam es zu einer signifikanten Reduktion der Abnahme der Funktionsfähigkeit (gemes-

sen durch den 6-Minuten-Gehtest) und der Lebensqualität (gemessen mittels Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary Score). Diese Effekte waren bereits 6 Monate nach Studienbeginn nachweisbar. Die kombinierte, hierarchische Betrachtung der Endpunkte Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen zeigte eine signifikante Überlegenheit von Tafamidis über einen Zeitraum von 30 Monaten hinweg (p = 0,0006). Die Verträglichkeit von Tafamidis war gut, das Sicherheitsprofil war mit Placebo vergleichbar [3]. ATTR-ACT ist die erste weltweite, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie, die eine pharmakologische Therapie für diese Erkrankung untersucht hat. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Maurer MS et al. Circulation 2017;135: 1357-1377 2 Orphan Europe. Orphan drugs. http:// www.orphan-europe.com/about-us/orphan-drugs. Accessed July 25, 2019 3 Maurer MS et al. New Engl J Med 2018;379:1007-1016 © Verlag PERFUSION GmbH

Vyndaqel® ist die einzige zugelassene Therapie für die Behandlung der ATTR-CM und der ATTR-PN.* 1,2

NEU in der ATTR-CM

bei Transthyretin-Amyloidose

1,2

Signifikante Reduktion der Gesamtmortalität um 30 % und CV-bedingten Hospitalisierungen um 32 % in der ATTR-CM3 Langzeitdaten in der ATTR-PN bestätigen die Effektivität und gute Verträglichkeit 4 Orale Einnahme, 1 × täglich1,2 *ATTR-PN: Vyndaqel® ist indiziert zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer ATTR-PN im Stadium 1; ATTR-CM: Vyndaqel® ist indiziert zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM bei erwachsenen Patienten Referenzen: 1. Vyndaqel® 61mg Fachinformation nach aktuellem Stand; 2. Vyndaqel® 20mg Fachinformation nach aktuellem Stand; 3. Maurer MS et al. N Engl J Med. 2018;379(11):1007–1016; 4. Barroso FA et al. Amyloid 2017;24(3):194–204.

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Vyndaqel® 20mg Weichkapseln; Wirkstoff: Tafamidis; Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Weichkapsel enth. 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin (entsprechend 12,2 mg Tafamidis). Sonst. Bestandteile: Kapselhülle: Gelatine (E 441), Glycerol (E 422), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Sorbitan, Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Mannitol (Ph. Eur.) (E 421), Titandioxid (E 171), gereinigtes Wasser; Kapselinhalt: Macrogol 400 (E 1521), Sorbitanoleat (E 494), Polysorbat 80 (E 433); Drucktinte (Opacode purpur): Ethanol, 2-Propanol (Ph. Eur.), gereinigtes Wasser, Macrogol 400 (E 1521), Polyvinylacetatphthalat, Propylenglycol (E 1520), Carmin (E 120), Brillantblau FCF (E 133), Ammoniumhydroxid 28 % (E 527). Anwendungsgebiete: Behandl. d. Transthyretin-Amyloidose b. erw. Pat. m. symptomat. Polyneuropathie im Stadium 1, um d. Einschränk. d. periph. neurol. Funktionsfähigk. zu verzögern. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Harnwegsinfekt, Vaginalinfekt; Diarrhoe, Oberbauchschm. Warnhinweise: Enthält Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420). Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Februar 2020.

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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Vyndaqel® 61 mg Weichkapseln; Wirkstoff: Tafamidis; Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Weichkapsel enth. 61 mg mikronisiertes Tafamidis. Sonst. Bestandteile: Kapselhülle: Gelatine (E 441), Glycerol (E 422), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Sorbitan, Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Mannitol (Ph. Eur.) (E 421), gereinigtes Wasser; Kapselinhalt: Macrogol 400 (E 1521), Polysorbat 20 (E 432), Povidon (K 90), Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.) (E 321); Drucktinte (Opacode weiß): Ethanol, 2-Propanol (Ph. Eur.), gereinigtes Wasser, Macrogol 400 (E 1521), Polyvinylacetatphthalat, Propylenglycol (E 1520), Titandioxid (E 171), Ammoniumhydroxid 28 % (E 527). Anwendungsgebiete: Behandl. d. Wildtyp- od. hereditären Transthyretin-Amyloidose b. Erw. m. Kardiomyopathie (ATTR-CM). Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: D. folgenden unerwünschten Ereign. wurden im Vergleich zu Placebo häufiger b. Pat., d. m. 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, berichtet: Flatulenz (8 Pat. [4,5 %] gegenüber 3 Pat. [1,7 %]) u. Anstieg im Leberfunktionstest (6 Pat. [3,4 %] gegenüber 2 Pat. [1,1 %]). E. kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt. Warnhinweise: Enthält Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420). Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Februar 2020.

www.pfizerpro.de

FORUM LIPIDSENKER

Auf der Jahrestagung 2019 der American Heart Association (AHA) in Philadelphia wurden 2 Metaanalysen vorgestellt, die auf 4 klinischen Phase-III-Studien zu Bempedoinsäure basieren [1, 2]. Der einmal täglich oral einzunehmende ATP-CitratLyase-(ACL-)Inhibitor hemmt die Cholesterinsynthese in der Leber und führte in klinischen Phase-III-Studien in Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien wie der Statintherapie zu einer weiteren Senkung des LDL-Cholesterins [3]. Bempedoinsäure wird als ein kostengünstiges, einfaches, einmal täglich einzunehmendes orales Zusatztherapeutikum für Menschen mit Hypercholesterinämie entwickelt, die ihren LDL-Cholesterin-Zielwert trotz optimierter oraler lipidsenkender Therapien nicht erreichen und bei denen weiterhin ein hohes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis wie Herzinfarkt oder Schlaganfall besteht. Derzeit durchläuft Bempedoinsäure die behördliche Prüfung zur Marktzulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die Food and Drug Administration (FDA) als zuständige Behörde in den USA. Am 31. Januar 2020 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA die Marktzulassung von Bempedoinsäure als Zusatztherapie zu einer Diät zur Senkung des LDLCholesterins bei Erwachsenen mit einer primären Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder mit einer Mischform einer Fettstoffwechselstörung (Dyslipidämie) empfohlen. Metaanalyse zur glykämischen Kontrolle Bei der Präsentation der Ergebnisse zur lipidsenkenden Therapie bei Perfusion 1/2020

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Bempedoinsäure senkt das LDL-Cholesterin, ohne die Blutzuckereinstellung negativ zu beeinflussen Diabetikern wurde hervorgehoben, dass Bempedoinsäure einen positiven Einfluss auf die glykämische Kontrolle bei diesen Patienten haben kann: Nach 12 Wochen sank unter der Bempedoinsäure-Therapie das HbA1c um 0,19 % im Vergleich zu Placebo [1]. Außerdem kam es bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten zu weniger Fällen von neu einsetzendem Diabetes und Hyperglykämie als bei Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Metaanalyse legt nahe, dass Bempedoinsäure – sowohl bei Patienten mit als auch ohne Diabetes – keine nachteilige Auswirkung auf die Blutzuckereinstellung hat, wenn sie zusätzlich zu einer stabilen Hintergrundtherapie mit Lipidsenkern gegeben wird [1].

Fazit Viele Patienten mit Hypercholesterinämie sowie hohem und sehr hohem Risiko sind bemüht, ihren Blutzuckerwert unter Kontrolle zu halten. Sie haben eventuell schon Diabetes oder bei ihnen besteht ein Risiko, dass sich diese Erkrankung entwickelt. Studiendaten haben gezeigt, dass einige lipidsenkende Therapien das Diabetesrisiko erhöhen können. Daher ist es ermutigend, dass Bempedoinsäure als Zusatztherapie zu solchen bestehenden Therapien den Cholesterinwert senken kann, ohne die Blutzuckereinstellung negativ zu beeinflussen. Fabian Sandner, Nürnberg

Metaanalyse zur Wirksamkeit Die zweite Metaanalyse der 4 PhaseIII-Studien ergab, dass Bempedoinsäure bei Patienten mit Hypercholesterinämie zu einer signifikanten Senkung des LDL-Cholesterins führte, wenn sie zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statintherapie gegeben wurde. Bei Patienten mit bestehender Statin-Hintergrundtherapie senkte Bempedoinsäure den LDL-CWert um 18 % im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten ohne bestehende Statin-Hintergrundtherapie reduzierte Bempedoinsäure das LDL-C um 25 % gegenüber Placebo [2].

Literatur 1 Abstract. Bempedoic acid and glycemic control: A pooled analysis of 4 phase 3 clinical trials. Presented at the American Heart Association 2019 Scientific Sessions 2 Abstract. Efficacy of bempedoic acid: A pooled analysis of 4 pivotal phase 3 clinical trials. Presented at the American Heart Association 2019 Scientific Sessions 3 Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance. J Am Heart Ass 2019; 8:e011662 © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM DIABETICUM

Typ-2-Diabetes:

GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid 1 × pro Woche erweitert das Therapiespektrum Eine verbesserte Blutzuckerkon trolle, Gewichtsabnahme sowie eine Senkung kardiovaskulärer Risikofaktoren sind die zentralen Behandlungsziele bei Typ-2-Diabetes. Mit dem 1 × pro Woche injizierbaren Analogon zum humanen Glucagonlike Peptide (GLP-1) Semaglutid (Ozempic®) steht seit dem 15. Januar 2020 in Deutschland eine neue Therapieoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes zur Verfügung, die gleichzeitig 3 zentrale Behandlungsparameter adressiert [1] und nachweislich die Therapie verbessern kann: Semaglutid 1 × pro Woche senkte stärker den HbA1c-Wert und das Gewicht als andere in den Studien bisher getestete Therapieoptionen* und ist der einzige GLP-1-Rezeptoragonist (RA) mit einem durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) anerkannten Zusatznutzen aufgrund der kardiovaskulären Risikoreduktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko [2]. HbA1c, Gewicht und Herz: Nachgewiesen überlegen wirksam Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid wurde in 8 Phase-IIIaStudien untersucht. In diesen Studi* In den Studien SUSTAIN 1–5 und 7 gegenüber Placebo, Sitagliptin, Dulaglutid, Depot-Exenatid und Insulin glargin. Perfusion 1/2020

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en wurden 4.792 Patienten mit Semaglutid behandelt. Im weltweiten klinischen Entwicklungsprogramm SUSTAIN bestehend aus 11 PhaseIII-Studien wurden insgesamt mehr als 10.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen [3–12]. In den Studien SUSTAIN 1–5 senkte Semaglutid stärker den HbA1c-Wert und das Gewicht im Vergleich zur Placebo-Monotherapie [3], zu Sita gliptin [4], Depot-Exenatid [5], Insulin glargin [6] und zu Placebo zusätzlich zu Basalinsulin [7]. Bis zu 79 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes erreichten mit Semaglutid 1 mg einen HbA1c-Wert <7 % und bis zu 66 % eine klinisch relevante Gewichtsabnahme von mindestens 5 % [3–7]. Auch im direkten Vergleich innerhalb der Substanzklasse der GLP-1RA war Semaglutid stärker wirksam: In SUSTAIN 7 konnte mit Semaglu-

tid eine stärkere Senkung des HbA1cWertes in direktem Vergleich zu Dulaglutid erzielt werden. 79 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes erreichten mit Semaglutid 1 mg einen HbA1c-Wert <7 %, mit Dulaglutid 1,5 mg waren es 67 % der Patienten [9]. Zudem zeigte sich eine doppelt so starke Gewichtsabnahme unter dem neuen GLP-1 RA [9]. GLP-1-RA mit anerkanntem Zusatznutzen Der 2019 vom G-BA anerkannte Zusatznutzen basiert auf der Studie SUSTAIN 6 [8]: Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko konnte Semaglutid im Vergleich zu Placebo (beide zusätzlich zur Standardtherapie verabreicht) das Risiko für schwere kar-

Semaglutid Semaglutid (Ozempic®) ist ein injizierbares Analogon zum humanen Glucagonlike Peptide 1 (GLP-1), das für die Behandlung des Typ-2-Diabetes entwickelt wurde. Semaglutid ist zugelassen zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität a) als Monotherapie bei Metformin-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation sowie b) zusätzlich zu anderen Antidiabetika [1]. Wie das natürliche Peptidhormon GLP-1 bindet Semaglutid an den GLP-1-Rezeptor und erzielt dadurch ähnliche Effekte, mit dem Vorteil einer verlängerten Halbwertszeit von etwa 7 Tagen. Semaglutid kann daher 1 × pro Woche zu einem beliebigen Zeitpunkt am Anwendungstag verabreicht werden. Ozempic® ist als Pen zur mehrmaligen Injektion, basierend auf der FlexTouch®Technologie, in den Dosierstufen 0,25 mg, 0,5 mg und 1 mg erhältlich [1].

MITTEILUNGEN

diovaskuläre Ereignisse (MACE) um 26 % senken. Außerdem wurde eine signifikante, über 2 Jahre anhaltende Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo erzielt [8]. Insgesamt wies Semaglutid in dem umfassenden klinischen Studienprogramm ein mit anderen GLP-1-RA vergleichbares Sicherheitsprofil auf [1]. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Fachinformation Ozempic®, aktueller Stand 2 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach §35a SGB V – Semaglutid, 2019. Im Internet: auf https:// www.g-ba.de/downloads/39-261-3776/ 2019-05-02_AM-RL-XII_Semaglutid_ D-404_BAnz.pdf 3 Sorli C et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251-260 4 Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341-354 5 Ahmann A et al. Diab Care 2018; 41:258-266 6 Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355-366 7 Rodbard H et al. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2291-2301 8 Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844 9 Pratley RE et al Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275-286 10 Lingvay I et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019:7:834-844 11 Zinman B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:356-367 12 Capehorn MS et al. Diabetes Metab 2019, 17. September: 101117. doi: 10.1016/j.diabet.2019.101117 [Epub ahead of print] Perfusion 1/2020

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Schnelltest für Myokardinfarkt: Zwei Tropfen Blut sorgen für Gewissheit „Time is heart“ – das wissen Mediziner. Bei Verdacht auf Herzinfarkt müssen sie schnell agieren, um die Entstehung von Nekrosen am Herzen gering zu halten oder ganz zu verhindern. Mit BelCARDIO, einem quali tativen IVD-Schnelltest von PharmACT, bestimmen niedergelassene Ärzte und medizinisches Personal in der Notfallambulanz oder im Rettungseinsatz, ob die Einweisung in eine kardiologische Klinik notwendig ist. Denn etwa eineinhalb Stunden nach dem Infarktereignis kommt es meist zu irreversiblen Myokardschäden. Durch die einfache Handhabung erlaubt der Schnelltest die sichere Diagnose – ohne Labor oder entsprechende Ausrüstung.

Doppelte Sicherheit Tritt ein Herzinfarkt ein, steigt der kardiale Troponin I-Wert im Blut stetig an. Nach 4 Stunden ist der Langzeitbiomarker im Blut detektierbar, erreicht nach etwa 20 Stunden seinen Höchststand und normalisiert sich in der ersten und zweiten Woche wieder auf ein Normalmaß. Ein zweiter zur Diagnose verwendeter Marker ist das Heart-type fatty acid-binding protein, kurz h-FABP. Das herzspezifische Protein tritt bereits 20 Minuten nach Beginn der Infarktsymptome im Blut auf. Mithilfe des HerzinfarktSchnelltests kombiniert PharmACT den Biomarker h-FABP und den bewährten Langzeitbiomarker Troponin I. Dabei weisen beide Proteine einen Myokardinfarkt mit hoher Spezifität und einer Genauigkeit von etwa 95 % auf. B. S.

Gewissheit durch Schnelltest Ob ein Herzinfarkt vorliegt oder ausgeschlossen werden kann, zeigt der Schnelltest BelCARDIO: 1. Mithilfe einer Lanzette wird Blut aus der Fingerbeere des Patienten entnommen. 2 Tropfen, etwa 50 μl, werden in das Zentrum des Auftragsfeldes (S) der Testkassette gegeben und 1 Tropfen Puffer hinzugefügt. Die Testkontrolllinie (C) zeigt die korrekte Funktion des Testes durch Anfärbung an. 2. Nach etwa 15 Sekunden bildet sich eine rot-rosa Farbfront aus, die sich über die Membran bewegt. 3. Exakt nach 10 Minuten liegt das Ergebnis vor. Die Testlinie für h-FABP und/oder cTnI zeigt eine Verfärbung, wenn der Nachweis eines oder beider Marker erfolgt ist.

Ergebnisse: • Zeigt sich ein positiver h-FABP-Wert, deutet das auf einen Infarkt innerhalb der letzten 4 Stunden nach Symptombeginn hin. • Sind h-FABP und kardiales Troponin I (cTnI) positiv, ist ein Infarkt potenziell innerhalb der letzten 20 Minuten bis 24 Stunden aufgetreten. • Ist nur Troponin I positiv, lag mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Infarkt innerhalb der letzten 24 Stunden bis 8 Tage vor.

TRESIBA® STEHT PATIENTEN MIT DIABETES IN DEUTSCHLAND DAUERHAFT ZUR VERFÜGUNG

DER RATE % REDUKTION SCHWERER HYPOGLYKÄMIEN UNTER TRESIBA®

VS. INSULIN GLARGIN 100 E/ml bei vorwiegend mit Insulin vorbehandelten Patienten mit Typ 2 Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko in der DEVOTE-Studie1*, 2

WIRTSCHAFTLICHKEIT GESICHERT!# Einheitlicher Erstattungsbetrag für Typ 1 und Typ 2 Diabetes Kostengleich mit Humaninsulin3 Einziges Insulin, das den AMNOG-Prozess durchlaufen hat4 Keine Rabattverträge für Erstattungsfähigkeit notwendig5

* Einzelheiten zur DEVOTE Studie: Eine randomisierte, doppelblinde und Ereignis-getriebene klinische Studie mit einer medianen Beobachtungszeit von 1,99 Jahren, in der die kardiovaskuläre Sicherheit von Tresiba® gegenüber Insulin glargin 100 E/ml bei 7.637 mit Insulin vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem hohen kardiovaskulären Risiko verglichen wurde. Definition der schweren Hypoglykämie (ADA 2013): Eine Hypoglykämie, bei der die Hilfe einer anderen Person erforderlich ist, um aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon zu verabreichen oder andere korrektive Maßnahmen durchzuführen. Ohne Plasmaglucose-Messung gilt auch die neurologische Erholung nach Wiedererreichen einer normalen Plasmaglucose als ausreichender Beleg dafür, dass das Ereignis durch eine niedrige Plasmaglucose-Konzentration ausgelöst wurde. #

Bezogen auf die Kosten bei Verordnung eines Basalinsulins. Die Wirtschaftlichkeit der Verordnung insgesamt kann von weiteren Faktoren abhängen.

DE19TSM00132

1. 2. 3. 4. 5.

Marso SP et al. New England Journal of Medicine 2017;377:723–732 Fachinformation Tresiba®, aktueller Stand Die Therapiekosten für Tresiba® überschreiten die Kosten der Therapie mit Humaninsulin nicht. 2019 wurde im zweiten AMNOG Prozess der Preis mit dem GKV-Spitzenverband verhandelt. Tresiba® ist zur Behandlung des Diabetes Mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr zugelassen und voll erstattungsfähig.

Tresiba® 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen (FlexTouch®). Tresiba® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone (Penfill®). Wirkstoff: Insulin degludec. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 100/200 E/ml Insulin degludec, gentechnisch hergestellt in Saccharomyces cerevisiae mit Hilfe von rekombinanter DNS. Sonstige Bestandteile: Glycerol, Metacresol, Phenol, Zinkacetat, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1 Jahr. Bei Typ 2 Diabetes auch in Kombination mit oralen Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten und schnell wirkenden Insulinen. Bei Typ 1 Diabetes immer Kombination mit schnell wirkendem Insulin. Art der Anwendung: Nur zur s.c. Injektion. Tresiba® steht in 2 Stärken zur Verfügung. Unterscheidung anhand der Farben des Etiketts und der Packung beachten. Die Dosisanzeige zeigt stets die Anzahl der Einheiten, daher darf keine Dosisumrechnung bei Umstellung der Stärke vorgenommen werden. Aus dem Fertigpen darf die Lösung nicht mit einer Spritze aufgezogen werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulin degludec oder einen der sonstigen Bestandteile. Vorsicht bei der Kombination mit Pioglitazon (Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz). Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tresiba® in der Schwangerschaft oder Stillzeit sowie bei Kindern unter 1 Jahr vor. Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec in die Muttermilch übergeht. Nebenwirkungen: Hypoglykämien. Ödeme zu Beginn der Behandlung. Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Entzündungen, Juckreiz und Blutergüsse). Lipodystrophien an der Injektionsstelle. Allergische Reaktionen, potenziell allergische Reaktionen, Urtikaria und Ausschläge; sehr selten generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die lebensbedrohlich sein können. Bei schneller Verbesserung der Blutzuckereinstellung vorübergehende Verschlechterung der diabet. Retinopathie. Warnhinweise: Verwenden Sie nur klare, farblose Lösung. Darf nur von einer Person verwendet werden. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsværd, Dänemark. Stand: September 2018 Tresiba®, FlexTouch® und Penfill® sind eingetragene Marken der Novo Nordisk A/S, Dänemark.

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Typ-1-Diabetes ist für Patienten ein 24-Stunden-Job – der Insulinbedarf ändert sich jeden Tag und jede Nacht, je nach Aktivitätslevel, Ernährung und anderen Einflüssen, die von den Patienten selbst nicht immer steuerbar sind. Sie müssen hunderte Entscheidungen am Tag treffen und erreichen dennoch häufig ihren HbA1c-Zielwert nicht, sodass ihr Risiko für Folgeerkrankungen steigt. Das neue MiniMed™ 670G System ist ein Meilenstein der DiabetesTherapie: Die weltweit erste Insulinpumpe mit adaptiver automatischer basaler Insulinabgabe passt sich an die individuellen Anforderungen jedes Patienten an und nimmt ihm viele tägliche Entscheidungen ab. Indem die Technologie wichtige Funktionen einer gesunden Bauchspeicheldrüse imitieren kann, kann sie das Diabetesmanagement näher an die natürliche Insulinausschüttung heranbringen und die Zeit im Zielbereich erhöhen.

Insulinpumpe MiniMed™ 670G: Moderne Diabetestherapie passt sich dem Leben der Patienten an management näher an die natürliche Insulinausschüttung heran. Es besteht aus der Insulinpumpe MiniMed™ 670G, dem SmartGuard™Algorithmus und dem CGM-Sensor Guardian 3. Zudem steht ein Blutzuckermessgerät zur Kalibrierung des Sensors und drahtlosen Übertragung der Blutzuckerwerte an die Pumpe zur Verfügung (Abb. 1). Das System misst alle 5 Minuten die Gewebeglukose. Basierend auf diesen Werten passt die SmartGuardTMTechnologie die kontinuierlich abzugebende basale Insulindosis (zur Sicherstellung des nahrungsunabhängigen Insulinbedarfs) automa-

Die weltweit erste Insulinpumpe mit adaptiver automatischer basaler Insulinabgabe Eine kontinuierliche Technologieentwicklung hat in den vergangenen Jahren die Therapiesituation und Lebensqualität der Diabetes-Patienten entscheidend verbessert. Wesentliche Schritte waren die Einführung der Insulinpumpentherapie, das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) und schließlich die Verbindung beider Systeme mittels mathematischer Kontrollalgorithmen. Jetzt steht mit MiniMed™ 670G die weltweit erste Insulinpumpe mit adaptiver automatischer basaler Insulinabgabe zur Verfügung. Das „Hybrid Closed Loop“-System bringt das DiabetesPerfusion 1/2020

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tisch an den jeweiligen Bedarf an. Das System unterbricht die Insulinzufuhr, wenn sich die Werte dem Bereich einer Unterzuckerung nähern und führt sie automatisch fort, wenn sich die Werte wieder normalisieren. Durch die Anpassung an die individuellen Anforderungen des Patienten wird die Zeit im Zielbereich (Glukosewerte von 70 – 180 mg/dl) erhöht. Der Patient ist vor allem in der Nacht während des Schlafs besser geschützt und es kommt seltener zu Entgleisungen. Die Aufgabe der Patienten besteht nur noch darin, die abgeschätzte Menge an Kohlenhydraten bei den Mahlzeiten in das System einzugeben und die von der Pumpe vorgeschlagene Bolus-Korrektur zu bestätigen. Klinische Daten bestätigen den Nutzen der SmartGuard™-Technologie

Abbildung 1: Das neue „Hybrid Closed Loop“-System von Medtronic besteht aus der Insulinpumpe MiniMed™ 670G mit dem SmartGuard™-Algorithmus sowie dem CGM-Sensor Guardian 3 (rechts). Zur Kalibrierung des Sensors und drahtlosen Übertragung der Blutzuckerwerte an die Pumpe dient das Blutzuckermessgerät CONTOUR® Next LINK 2.4 (links) (© Medtronic).

Die Ergebnisse klinischer Untersuchungen zeigen eine von 66,7 % auf 72,2 % erhöhte Zeit im Zielbereich [1, 2] sowie eine Reduktion des HbA1c-Wertes, was ein geringeres Risiko für Komplikationen und kardiovaskuläre Folgeerkrankungen bedeutet. Der HbA1c-Wert ist jedoch ein Durchschnittswert, der nichts über die glykämische Variabilität oder die Lebensqualität aussagt [3]. Zwei Patienten mit einem gut kontrollierten HbA1c-Wert können komplett unterschiedliche Glukoseprofile und Zeit © Verlag PERFUSION GmbH

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enten müssen nur noch 2 Dinge tun: Zur Kalibrierung des Sensors täglich 3 konventionelle Blutzuckermessungen vornehmen und die zu den Mahlzeiten verzehrten Kohlenhydratmengen eingeben. Dies ist auch der technische Entwicklungsschritt, der zu einem geschlossenen System der Insulinversorgung („Closed Loop“) jetzt noch fehlt: die automatische Anpassung des Insulins zu den Mahlzeiten. Fabian Sandner, Nürnberg

Abbildung 2: Der CGM-Sensor Guardian 3 in der Haut (links) misst innerhalb von 24 Stunden bis zu 288 Glukosewerte und überträgt sie an die Pumpe. Diese gibt dann automatisch angepasste Insulindosen ab und hält damit den Blutzucker möglichst im physiologischen Bereich von 70 – 180 mg/dl (© Medtronic).

im Zielbereich aufweisen. Daher ist es besonders bedeutsam, dass die positiven Ergebnisse der Zulassungsstudie des MiniMed™ 670G Systems auch in den Daten zur Anwendung im Alltag bestätigt werden: Die Zeit im Zielbereich wurde hier sogar von 63,0 % auf 73,3 % erhöht [4]. Optimierung des Diabetes managements in der Praxis Intelligentes Datenmanagement und steter Informationsfluss tragen wesentlich zu einer optimierten individualisierten Therapie bei. Die Kontrollalgorithmen der Insulinpumpe MiniMed™ 670G erlauben ein Datenmanagement, das auch die Beziehung von Arzt, Diabetesberater und Patient verbessern kann: Die Daten können statistisch und grafisch aufbereitet werden, sodass der Arzt sie leichter analysieren und die Therapie damit noch schneller und gezielter individuell auf den Patienten abstimmen kann. Perfusion 1/2020

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Telemedizinische Lösungen, wie das CareLink™ System von Medtronic bieten hierbei die Möglichkeit, die Daten digital an den Arzt zu übertragen, sodass die Patienten ergänzend zur regulären Betreuung in der diabetologischen Ambulanz oder Praxis auch aus der Ferne betreut werden können. Dies ist insbesondere in strukturschwachen Regionen bedeutsam, wo weite Anfahrtswege eine Versorgung erschweren. Zudem bleibt dem Arzt auch mehr Zeit für das persönliche Gespräch, bei dem Wünsche, Bedürfnisse und Erfahrungen der Patienten besser berücksichtigt werden können. Fazit

Literatur

Das MiniMed™ 670G System bietet den Patienten mehr Autonomie und Freiheit, indem es mit einem Algorithmus, der tagtäglich lernt und sich dem Patienten anpasst, für eine dem jeweiligen Bedarf angemessene basale Insulinzufuhr sorgt. Die Pati-

1 Bergenstal RM et al. J Am Mes Ass 2016;316:1407-1408 2 Garg SK et al. Diabetes Technol Ther 2017;19:155-163 3 Danne T et al. Diabetes Care 2017; 40:1631-1640 4 Cohen O. MiniMed 670G System: practical guidance to onboard your patients successfully. Präsentation anlässlich des ATTD Kongresses, Berlin 2019 © Verlag PERFUSION GmbH

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Nasal applizierbares Glukagon – schnelle Ersthilfe bei schweren Hypoglykämien

Hypoglykämien können jeden Menschen mit Diabetes treffen, der mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Gliniden behandelt wird [1]. Trotz intensiver Schulung und Beachtung aller Empfehlungen kann es zu schweren Unterzuckerungen kommen, die unbehandelt ernsthafte Konsequenzen wie Bewusstlosigkeit, Krampfanfälle, Koma bis hin zum Tod nach sich ziehen können [2]. Da sich die Betroffenen in einer solchen Situation nicht mehr selbst helfen können, sind sie auf die rasche und gezielte Hilfe von Menschen aus ihrem persönlichen Umfeld angewiesen, die ihnen schnellwirkende Kohlenhydrate zuführen. Dies erfolgte bislang mit Hilfe eines intramuskulär zu verabreichenden Glukagons, das die Freisetzung von Glukose aus der Leber stimuliert. Die Vorbereitung und Applikation der Glukagon-Spritze gelingt jedoch auch geschulten Hilfspersonen in einer solchen Stresssituation oft nicht [3, 4]. Mit Baqsimi®, dem ersten nasal anwendbaren Glukagon, das ab dem 2. März in Deutschland zur Behandlung schwerer Hypoglykämien bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Diabetes mellitus zur Verfügung steht, wird diese therapeutische Lücke nun geschlossen [5].

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das bei Raumtemperatur gelagert und so ständig mitgeführt oder an häufig besuchten Aufenthaltsorten deponiert werden kann. Baqsimi® enthält nur eine Einzeldosis Glukagon. Das Behältnis darf daher vor der Anwendung nicht probehalber entlüftet oder der Kolben gedrückt werden [5]. Klinische Studien belegen erfolgreiche Anwendung Abbildung 1: Baqsimi® ist das erste nasal anwendbare Glukagon zur Behandlung schwerer Hypoglykämien bei Menschen mit Diabetes ab 4 Jahren. Das GlukagonPulver wird mit Hilfe eines Einzeldosisbehältnisses einfach in ein Nasenloch verabreicht [5] (© Lilly Deutschland GmbH).

Einfache Anwendung und Lagerung Das nasale Glukagon wird mittels eines Einzeldosisbehältnisses in ein Nasenloch verabreicht und passiv über die Nasenschleimhaut aufgenommen, wonach es innerhalb weniger Minuten im Blut nachweisbar ist. Dies funktioniert auch bei einer erkältungsbedingt verstopften Nase und auch, wenn gleichzeitig ein abschwellendes Nasenspray verwendet wurde, da dies keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik hat. Das Behältnis enthält 3 mg eines Glukagon-Pulvers,

Die Zulassung von Baqsimi® basiert auf klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit der von 1 mg intramuskulärem Glukagon verglichen wurde. Hierbei war das nasale Glukagon in allen 3 Studien dem intramuskulären nicht unterlegen [6, 7, 8]. Anwendungsstudien zeigten darüber hinaus, dass nasales Glukagon in einer simulierten Notfallsituation schneller und einfacher anwendbar ist als Glukagon zur Injektion [3, 4]. So konnten etwa in einer Studie nur 16 % der zuvor im Gebrauch unterwiesenen und keiner der ungeschulten Teilnehmer intramuskuläres Glukagon erfolgreich vorbereiten und injizieren, während eine erfolgreiche Applikation von Baqsimi® in beiden Gruppen über 94 % bzw. 93 % der Probanden gelang [4]. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Notfallplan gibt Sicherheit Schwere Hypoglykämien müssen schnell behandelt werden – auf eine solche Situation nicht ausreichend vorbereitet zu sein, ist für viele Patienten, aber auch für ihre Angehörigen, oft eine große Belastung. Mit Baqsimi® steht nun ein wirksames Notfallmedikament zur Verfügung, das in einer solchen Stresssituation einfach anwendbar ist und damit Menschen mit Diabetes sowie ihrem persönlichen Umfeld mehr Sicherheit gibt, für den Fall der Fälle vorbereitet zu sein. Empfehlenswert ist, gemeinsam einen verlässlichen Notfallplan zu entwickeln. In diesen Plan sollte auch die Information aufgenommen werden, wo das Glukagon-Spray zu finden ist und wann und wie man es einsetzt. Dies gibt den Betroffenen und ihren Angehörigen das gute Gefühl, auch eine schwere Hypoglykämie bewältigen zu können. Brigitte Söllner, Erlangen

1 Deutsche Diabetes Gesellschaft. S2eLeitlinie Diabetes und Straßenverkehr, 1. Auflage 2017 2 Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014;10: 711-722 3 Yale JF et al. Diabetes Technol Ther 2017;19:423-432 4 Settles J et al. Poster presented at American Diabetes Association; San Francisco, CA; 7-11 June 2019, P 13-LB 5 Fachinformation Baqsimi®; Stand: Dezember 2019 6 Suico J et al. Diabetologia. 2018;61 (Suppl 1):S77-S78 7 Rickels MR et al. Diabetes Care 2016; 39:264-270 8 Sherr JL et al. Diabetes Care. 2016; 39:555-562 Perfusion 1/2020

Hypertonie trifft Hypercholesterinämie: Therapietreue verbessern mit innovativer Fixkombination

Die aktuellen Leitlinien der ESC/ EAS und der Lipid-Liga empfehlen, bereits initial eine SPC-Behandlungsstrategie (single-pill combination) einzusetzen, und fordern zudem noch niedrigere LDL-CholesterinWerte. Ideal kombiniert sind daher der potente Lipidsenker Rosuvastatin und der Kalziumkanalblocker Amlodipin in Rosulod®. So lassen sich sehr einfach 2 Therapieansätze mit einer Tablette umsetzen sowie die Adhärenz der Patienten und gleichzeitig deren Akzeptanz verbessern. Kombination aus Bluthochdruck und Dyslipidämie verdoppelt das kardiovaskuläre Risiko Nach Angaben des Statistischen Bundesamts verstarben im Jahr 2015 in Deutschland 925.200 Menschen,

Literatur

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wobei Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit 39 % mit Abstand die häufigste Todesursache waren [1]. Neben Stress sowie einem ungünstigen Lebens- und Ernährungsstil zählen Hypertonie und Hypercholesterinämie zu den Hauptrisikofaktoren für kardiale Folgeerkrankungen. An einer Hypertonie, d.h. einem Blutdruck von mehr als 140/90 mmHg, leiden in Deutschland rund 44 % der Frauen und 51 % der Männer [2]. Erhöhte Gesamtcholesterinwerte im Serum von über 190 mg/dl haben etwa 56 % der Männer und 60 % der Frauen [3]. Bei etwa 63 % der Hypertoniker bestehen gleichzeitig auch erhöhte LDL-Werte und 75 % der Patienten mit Hypercholesterinämie weisen erhöhte Blutdruckwerte auf [4]. Wird eine Hypertonie von einer Dyslipid ämie begleitet, verdoppelt sich das 5-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre

Rosulod® Die Fixkombination aus Rosuvastatin und Amlodipin ist zugelassen zur Substitutionstherapie bei bestehender Hypertonie und gleichzeitiger primärer Hypercholesterinämie oder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie bei Patienten, deren Blutdruck bei gleichzeitiger Gabe der Einzelkomponenten in der gleichen Dosierung ausreichend eingestellt ist. Die 4 verfügbaren Wirkstärken (Rosuvastatin/Amlodipin 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/5 mg oder 20 mg/10 mg) sorgen dafür, dass trotz Fixkombination individuell angepasst therapiert werden kann. Insgesamt lässt sich mit dieser Wirkstoffkombination mit nur einer Tablette pro Tag – und damit deutlich verbesserten Adhärenz/ Compliance der Patienten – kardiovaskulären Ereignissen wirksam und gut verträglich vorbeugen.

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Ereignisse [5]. Umgekehrt geht eine langfristige Senkung des LDL-Wertes um 1 mmol/l bei gleichzeitiger Blutdrucksenkung um 10 mmHg mit einem um 86 % niedrigeren kardiovaskulären Risiko einher [6]. Kombinationspräparate – gute Wirksamkeit bei verringerter Tablettenlast Für das Erreichen der gewünschten Zielwerte ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Arzt und Patient notwendig. Ein nicht zufriedenstellender Therapieerfolg kann mehrere Gründe haben. Nicht selten wird die geforderte Umstellung des Lebens- und Ernährungsstils (Alkohol- und Nikotinkarenz, Gewichtsreduktion, kaliumreiche und salzarme Ernährung, regelmäßige Bewegung) von den Betroffenen nur unzureichend umgesetzt. Jedoch ist die mit Abstand häufigste Ursache für eine unzureichende Blutdrucksenkung unter antihypertensiver Therapie bzw. für eine vermeintliche resistente Hypertonie die mangelnde Therapietreue der Patienten [7]. Je mehr verschiedene Tabletten oft mehrmals täglich eingenommen werden müssen, desto unregelmäßiger werden sie geschluckt. Kombinationspräparate sind nicht nur für die Adhärenz der Patienten von Vorteil, auch Fehl- oder Doppeleinnahmen können – gerade bei älteren Menschen – dadurch vermieden werden.

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Ideal kombiniert: Rosuvastatin und Amlodipin Vor allem bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein metabolisches Syndrom, bei hypertonen KHK/ pAVK-Patienten sowie bei Diabetikern steht eine zusätzliche Cholesterinsenkung im Fokus. Leitlinienkonformer Goldstandard für das erfolgreiche Risikomanagement bei Hypercholesterinämien sind Statine. Sie senken nicht nur die Blutfettwerte, sondern verbessern auch die Endothelfunktion [8]. Der jüngste, potenteste und am längsten wirksame Vertreter dieser Gruppe ist Rosuvastatin – seine Eliminations-Halbwertszeit beträgt 19 Stunden. Eine umfassende Metaanalyse hat gezeigt, dass Rosuvastatin in Dosierungen von 10 – 40 mg/Tag den LDL-Cholesterinwert um 45 – 55 % senken kann und gleichzeitig das HDL-Cholesterin um 7,3 % erhöht [9]. Im Vergleich zu Atorvastatin führte Rosuvastatin bereits bei halb so hoher Dosierung zu einer signifikant größeren Reduktion des LDL-Cholesterins [10]. Auch der Kalziumkanalblocker Amlodipin zeichnet sich durch eine besonders lange Plasma-Halbwertszeit von 30 – 50 Stunden aus, sodass eine einmal tägliche Einnahme ausreicht. Neben der effektiven Blutdrucksenkung verbessert Amlodipin auch die Gefäßfunktion [11], verzögert die Plaque-Bildung an den Gefäßen [12] und entfaltet antioxidative Effekte [13].

Die langen Halbwertszeiten von Rosuvastatin und Amlodipin bedeuten für die Patienten, dass sie schon mit einer einmal täglichen morgendlichen Einnahme gut bezüglich ihres Blutdrucks wie auch des LDL-Cholesterins eingestellt werden können. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Statistisches Bundesamt, Pressemitteilung Nr. 022 vom 19. Januar 2017 2 Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Heft 43 „Hypertonie“, Robert Koch-Institut, Berlin 2008 3 Verbreitung von Fettstoffwechselstörungen bei Erwachsenen in Deutschland, Bundesgesundheitsblatt 2013;56: 661-667 4 Egan BM et al. Circulation 2013;128: 29-41 5 Jackson R et al. Lancet 2005, 365: 434441 6 https://www.aerztezeitung.de/medizin/ krankheiten/herzkreislauf/article/918382/blutdruck-ldl-langfristigesenkung-dramatische-effekte.html 7 Alderman MH et al. Hypertension 1988;11(Suppl):71-75 8 Adams SP et al. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD010254 9 Mazza F et al. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:265-270 10 Zhou MS et al. Am J Hypertens 2014;27:873-880 11 Nissen SE et al. JAMA 2004;292:22172225 12 Mason PR Curr Hypertens Rep 2012; 14:293-303

FORUM SCHLAGANFALL

Weniger Folgeschlaganfälle durch intensivere LDL-Cholesterinsenkung Eine kürzlich im New England Journal of Medicine von Amarenco et al. publizierte Studie [1] zeigt, dass Schlaganfallpatienten von einer Senkung des LDL-Cholesterins auf unter 70 mg/dl profitierten. Da fast jeder fünfte Schlaganfallpatient binnen 5 Jahren mit einem Folgeschlaganfall rechnen muss [2], ist jede wirksame Maßnahme zur Risikoreduktion willkommen. Doch wie tief soll man senken, „the lower, the better?“ – Nicht wirklich, denn letztlich fehlen Daten, welcher LDL-Cholesterin-Zielkorridor nach Schlaganfall oder TIA optimal ist. Aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt LDL-Zielwert <100 mg/dl Eine wichtige Maßnahme, um bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA ein Folgeereignis zu verhindern, ist neben der Blutdruckeinstellung und Beeinflussung der Gerinnung durch Plättchenfunktionshemmer oder orale Antikoagulanzien die Lipidsenkung. Sie wird in der S3-Leitlinie „Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke“ [2] der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) allen Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA (ischämischen Ursprungs) mit Empfehlungsgrad A und Evidenzebene Ia empfohlen. Das angestrebte Ziel der Lipidsenkung war bislang relativ großzügig gehalten, in der Leitlinie ist nachzulesen: „Basierend auf den Ergebnissen karPerfusion 1/2020

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diovaskulärer Studien sollte auch bei der Behandlung von Schlaganfallpatienten ein LDL-Cholesterinwert <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) angestrebt werden.“ Da Evidenzen zu diesem Zeitpunkt fehlten, wird die Empfehlung mit „good clinical practice“ begründet.

Das Einstellen auf die LDL-Zielwerte war durch die Gabe eines Statins erreicht worden, bei 33,8 % der Patienten der „Niedrig-CholesterinGruppe“ wurde zusätzlich auch der Cholesterin-Resorptionshemmer Ezetimib gegeben (vs. bei 5,9 % der Patienten, die auf die höheren LDLWerte eingestellt worden waren).

Risikoreduktion um 22 % durch LDL-C-Senkung unter 70 mg/dl

The lower, the better?

In der Studie von Amarenco et al. wiesen die Schlaganfallpatienten, deren LDL-Cholesterin auf unter 70 mg/dl gesenkt wurde, im Vergleich zur Studiengruppe mit einem LDL-C-Werte von 90 – 110 mg/dl ein um 22 % geringeres Risiko für nachfolgende kardiovaskuläre Ereignisse auf (der primäre Studienendpunkt umfasste unter anderem ischämische Folgeschlaganfälle, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität). Die randomisierte Studie war an 61 Zentren in Frankreich und 16 Zentren in Südkorea durchgeführt worden. In beiden Studienarmen wurden jeweils 1430 Patienten eingeschlossen, die in ihren Charakteristika sehr ähnlich waren. Der durchschnittliche LDLSpiegel betrug in beiden Gruppen 135 mg/dl zu Studienbeginn. Das Studienziel erreichten 121 Patienten der „Niedrig-Cholesterin-Gruppe“ und 156 Patienten, bei denen eine moderatere LDL-C-Senkung auf 90 – 110 mg/dl erfolgt war. Die Patienten, die auf LDL-Werte unter 70 mg/dl eingestellt wurden, profitierten also signifikant (8,5 % vs. 10,9 %; HR: 0,78, p = 0,04).

Fraglos ist es wichtig, alles zu tun, um das Rezidivrisiko von Schlaganfallpatienten zu senken. Welche LDL-Spiegel ideal sind, muss aber noch weiter untersucht werden. In der vorliegenden Studie konnte durch die intensive LDL-C-Senkung jeder 5. Folgeschlaganfall verhindert werden. Dabei war das Risiko für Hirnblutungen in der „Niedrig-CholesterinGruppe“ in der Folge zwar numerisch erhöht (18 Fälle vs. 13 Fälle in der Vergleichsgruppe), aber nicht signifikant. „Dass das Hirnblutungsrisiko unter der LDL-C-Senkung ansteigt, haben wir auch schon in anderen Studien gesehen. Wir können uns daher nicht unreflektiert der „the lower, the better“-Devise anschließen. Während beispielsweise die ESC/EASFettstoffwechsel-Leitlinien [4] bei Hochrisikopatienten mit Lipidstörungen sowohl zur Primär- als auch zur Sekundärprävention Werte <55 mg/ dl empfehlen, muss bedacht werden, dass eine solche radikale Senkung das Risiko für Hirnblutungen erhöhen kann und daher nicht einfach auf Schlaganfallpatienten übertragbar ist. Allerdings sollte die bisherige Emp© Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

fehlung von 100 mg/dl in unserer S3Leitlinie kritisch überdacht werden – eine Absenkung dieses Wertes auf 70 mg/dl ist vermutlich sinnvoll“, erklärt DGN-Generalsekretär Professor Peter Berlit. Eine formale Einschränkung der vorliegenden Studie war jedoch, dass sie vorzeitig abgebrochen wurde. Eigentlich sollte die Studie laufen, bis 385 primäre Endpunkte erreicht werden, der Sponsor brach sie aber bereits nach 277 erreichten Endpunkten ab, weil die Studie ansonsten 3 Jahre länger hätte finanziert werden müssen. Eine weitere Schwäche war, dass sie mit nur etwa 200 TIA-Patienten in jedem Studienarm entsprechend wenig Aussagekraft für diese Patientengruppe hat. Für eine definitive Festlegung des Grenzwertes sind in jedem Fall weitere Studien erforderlich. Deutsche Gesellschaft für Neurologie

Literatur 1 Amarenco P, Kim JS, Labreuche J et al. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. NEJM 2020;382:9 2 Stahmeyer JT, Stubenrauch S, Geyer S et al. Häufigkeit und Zeitpunkt von Rezidiven nach inzidentem Schlaganfall. Dtsch Ärztebl 2019;116:711-717 3 S3-Leitlinie „Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke“, Im Internet: https://www.dgn.org/images/red_ leitlinien/LL_2014/PDFs_Download/030-133_lang_S3_Sekundärprophylaxe_ischämischer_Schlaganfall_2015-02.pdf 4 Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020;42:111-188 Perfusion 1/2020

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Real-World-Daten bestätigen Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei älteren VHF-Patienten mit Komorbiditäten Eine der größten beobachtenden Kohortenstudien zum Vorhofflimmern (VHF) ist das dänische Register, das auf Daten aus landesweiten Verwaltungsregistern basiert. Einbezogen in die Analyse wurden insgesamt 2.285 überwiegend kaukasische Patienten mit Vorhofflimmern, die vom 1. Juli 2016 bis zum 1. November 2019 mit 30 mg (reduzierte Dosis, n = 643) oder 60 mg (volle Dosis, n = 1642) Edoxaban (Lixiana®) behandelt wurden. Viele der Patienten waren ältere Menschen mit Komorbiditäten, und bei nahezu einem Viertel von ihnen (23,5 %) wurde im Krankenhaus eine Krebserkrankung diagnostiziert. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten einer Thromboembolie (ischämischer Schlaganfall und/ oder systemische Embolie), der Sicherheitsendpunkt umfasste Blutungsereignisse (schwere Blutungen, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen sowie Blutungen, die eine Hospitalisierung erforderlich machten). Ergebnisse Im Beobachtungszeitraum kam es zu 41 Thromboembolien, bei den mit 30 mg Edoxaban behandelten Patienten betrug die Ereignisrate 2,07 pro 100 Personenjahre, bei den mit 60 mg behandelten Patienten lag die Ereignisrate bei 1,62 pro 100 Personenjahre. Blutungsereignisse traten bei 89 Patienten auf, wobei die Ereignisrate mit 3,87 bzw. 3,85 pro

100 Personenjahre in beiden DosisGruppen vergleichbar war. Bei 40 Blutungsereignissen war eine Hospitalisierung erforderlich (1,74 pro 100 Personenjahre in der Gruppe mit reduzierter Dosis bzw. 1,69 pro 100 Personenjahre in der Gruppe mit voller Dosis). Fazit Diese Ergebnisse aus der „Real World“ sind vergleichbar mit entsprechenden Raten des zusammengesetzten Endpunkts „Schlaganfall“ in der klinischen Studie ENGAGE AFTIMI 48, in der die Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von Edoxaban bei VHF-Patienten im Vergleich zu Warfarin untersucht wurden. Entsprechend resümierte der Erstautor, PD Dr. Peter Brønnum Nielsen von der Thrombose-Forschungsgruppe der Abteilung für klinische Medizin an der Fakultät für Gesundheit der Universität Aalborg, Dänemark: „Diese neuen Daten zu Behandlungsergebnissen aus der klinischen Routinepraxis bei einer europäischen Population von VHF-Patienten sind beruhigend. Denn sie bestätigen die bisherigen Nachweise, dass Edoxaban ein gutes Sicherheitsprofil hat und eine wirksame Behandlungsoption zur Prävention von Schlaganfällen bei einer breit gefächerten VHFPatientenpopulation ist.“ B. S.

Quelle: Nielsen PB et al. Effectiveness and safety of edoxaban in patients with atrial fibrillation: data from the Danish nationwide cohort. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019. doi: 10.1093/ehjcvp/pvz070 [Epub ahead of print] © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM SCHLAGANFALL

Strukturiertes Nachsorgeprogramm konnte die Häufigkeit von Folgeschlaganfällen nicht senken

Eine an 7 deutschen und einer dänischen Stroke Unit durchgeführte Studie konnte keinen Vorteil eines strukturierten Nachsorgeprogramms im Hinblick auf die Rate von Folgeereignissen zeigen; bei den intensiver nachbetreuten Patienten konnten vaskuläre Risikofaktoren jedoch besser eingestellt werden. Bei Patienten, die regelmäßig die Nachsorgetermine im Rahmen des strukturierten Programms wahrgenommen hatten, konnten auch günstige klinische Effekte auf Folgeereignisse erzielt werden. Daher interpretieren Experten der Deutschen Schlaganfallgesellschaft (DSG) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) die Studienergebnisse als bedeutsam und wegweisend. Daten der INSPiRE-TMS-Studie Die in der Januarausgabe von „Lancet Neurology“ publizierte INSPiRETMS-Studie [1] verglich den Effekt eines strukturierten, zweijährigen Nachsorgeprogramms im Hinblick auf die Häufigkeit von Folgeschlaganfällen, akutem Koronarsyndrom und gefäßbedingten Todesfällen gegenüber der ambulanten Nachsorge gemäß Regelversorgung bei Patienten mit leichten ischämischen Schlaganfällen oder TIA (transitorische ischämische Attacke, auch „Mini-Schlaganfälle“ genannt). Perfusion 1/2020

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Das strukturierte Nachsorgeprogramm war so aufgebaut, dass die Patienten in den Wochen 3, 6 und 12 nach Studieneinschluss sowie nach 6, 9, 12, 18 und 24 Monaten jeweils ein umfassendes Beratungsgespräch erhielten. Darin wurden allgemeine Informationen zur Schlaganfallprophylaxe und Risikofaktoren gegeben – mit besonderem Fokus auf Lebensstilintervention und Therapietreue. Während dieser Beratungstermine erfolgte auch eine Bewertung der körperlichen Fitness und des individuellen Risikoprofils (Blutdruck, LDL-Cholesterin, Rauchen etc.). Insgesamt wurden 2.098 Patienten in die Studie eingeschlossen, die Hälfte von ihnen durchlief das strukturierte Nachsorgeprogramm, die andere Hälfte die normale ambulante Nachsorge. Nach einem mittleren Followup von 3,6 Jahren trat bei 175 der konventionell nachbehandelten und bei 163 der Patienten im Nachsorgeprogramm ein größeres vaskuläres Ereignis gemäß primärem Endpunkt auf. Mit einer Verminderung des relativen Risikos um 8 % (Hazard Ratio: 0,92) war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht signifikant. Schlussfolgerungen der Experten „Entgegen unserer Erwartung gab es also keinen Effekt des strukturierten Nachsorgeprogramms auf den

primären Endpunkt; die Einstellung wichtiger Risikofaktoren ein Jahr nach Studieneinschluss gelang jedoch bei mehr Patienten innerhalb des Programms als in der Kontrollgruppe, die Unterschiede zwischen beiden Gruppen waren jedoch zu gering, um einen signifikanten Effekt auf die Folgeereignisse auslösen zu können“, erklärt Professor Armin Grau, 2. Vorsitzender der DSG und einer der Studienautoren. So wiesen nach 12 Monaten in der Interventionsgruppe deutlich mehr Patienten Blutdruckwerte im Zielbereich auf (p < 0,0001), niedrigere LDL-Werte (p = 0,001) sowie eine höhere körperliche Aktivität (p < 0,0001) und Nichtraucherrate (p = 0,0021). Doch nach 3 Jahren waren die Unterschiede zwischen den Gruppen nicht mehr so deutlich ausgeprägt. „Das ist einer der Gründe, warum sich auch kein Unterschied im klinischen Endpunkt zeigte“, so der Experte. Professor Hans-Christoph Diener aus Essen, Pressesprecher der DGN, kommentiert: „Auf den ersten Blick sind die Ergebnisse dieser gut geplanten Studie enttäuschend, da ein strukturiertes Nachsorgeprogramm bei Patienten mit TIA und leichtem Schlaganfall nicht in der Lage zu sein scheint, weitere schwerwiegende vaskuläre Ereignisse zu verhindern. Eine Erklärung ist jedoch, dass Patienten in der Kontrollgruppe durch ihre Hausärzte und Internisten so gut © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM SCHLAGANFALL

behandelt wurden, dass kein signifikanter Unterschied gegenüber der Interventionsgruppe zu erreichen war.“ Professor Grau und die anderen Autoren sehen genau darin eine Limitation ihrer Studie. Sie war nicht verblindet, was dazu geführt haben könnte, dass Patienten der konventionellen Nachsorgegruppe möglicherweise sogar noch etwas besser als in der Behandlungsrealität außerhalb von Studien behandelt wurden, denn viele Hausärzte versorgten Patienten aus beiden Studienarmen. „Die hohe Rate an Patienten aus der konventionellen Gruppe, bei denen die Risikofaktoren erfolgreich kontrolliert werden konnten, war schon erstaunlich, beispielsweise lag der mittlere Blutdruck mit 136/80 mmHg deutlich niedriger als in vorherigen Beobachtungsstudien. Andererseits war die Rate der Zielerreichung in der Interventionsgruppe bei wichtigen Risikofaktoren wie dem Blutdruck oder der körperlichen Aktivität nicht ausreichend hoch.“ Hinzu kam, dass es sich um eine Intention-to-treatAnalyse handelte und somit auch Patienten in die Auswertung des strukturierten Nachsorgeprogramms eingingen, die u.U. nur einen von 8 Beratungsterminen wahrgenommen und somit eigentlich nicht wirklich am Programm teilgenommen hatten. „Durch diese beiden Umstände lagen die Gruppen hinsichtlich ihrer Nachsorge am Ende gar nicht so weit auseinander, wie von uns Studienautoren ursprünglich angestrebt worden war – und es liegt auf der Hand, dass sich dann auch kein signifikanter Unterschied im Outcome zeigen konnte“, so das Fazit von Grau. Er betonte, dass sich in Subgruppenanalysen, die sich auf Patienten mit häufiger Wahrnehmung der Untersuchungstermine konzentrierten, durchaus ein günstiPerfusion 1/2020

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ger klinischer Effekt des Interventionsprogramms zeigte. „Im Großen und Ganzen ist die Nachsorge von Schlaganfallpatienten in Deutschland bereits auf einem hohen Niveau – DSG und DGN haben es geschafft, dass die S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke [2] breite Anwendung im klinischen Alltag findet“, erklärt Professor Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. Ein strukturiertes Nachsorgeprogramm könnte aber die bereits hohe Qualität der Nachsorge noch weiter verbessern – darin sind sich alle Experten einig. Das gelte besonders für die Patienten, bei denen die Risikofaktoren für einen Folgeschlaganfall im Rahmen der Regelversorgung nicht hinreichend beeinflusst werden können. „Für diese Hochrisikopatienten benötigen wir intensivierte Nachsorgeprogramme“, fordert Berlit. Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Neurologie

Literatur 1 Ahmadi M, Laumeier I, Ihl T et al. A support programme for secondary prevention in patients with transient ischaemic attack and minor stroke (INSPiRE-TMS): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2020;19:49-60 2 S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke (Teil 1). Im Internet: https://www.dgn.org/leitlinien/ 3024-ll-23-ll-sekundaerprophylaxe-ischaemischer-schlaganfall-und-transitorische-ischaemische-attacke

KONGRESSE

Jahrestagung der GTH 2020:

Gentherapie als neue Option bei Hämophilie?

„Patienten eine Perspektive bieten“ ist ein Leitsatz der Firma Takeda. Mit Shire, jetzt Teil von Takeda, blickt das Pharmaunternehmen auf mehr als 70 Jahre Erfahrung im Bereich der Hämatologie zurück. Patienten, die an einer schweren Hämophilie A oder B leiden, sind zumeist auf die prophylaktische Gabe rekombinanter Gerinnungsfaktoren angewiesen. In Zukunft könnten Gentherapien diesen Patienten helfen. Welche Erwartungen damit verbunden sind und welche Potenziale die bewährten Faktorpräparate bereits heute bieten, diskutierten Behandler, Patientenorganisationen und das Unternehmen Takeda auf der 64. Jahrestagung der GTH in Bremen. Rekombinante Gerinnungsfaktoren bieten effektiven Blutungsschutz Ein Defekt im Gen für den Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) führt bei Patienten mit Hämophilie A unbehandelt zu spontan auftretenden inneren Blutungen, insbesondere in Gelenken. Um Blutungen und bleibenden Gelenkschäden wirksam vorzubeugen, hat sich die prophylaktische Gabe rekombinanter Präparate zum Aufrechterhalten eines Faktorspiegels von > 1% seit Jahren bewährt. Aus Patientensicht haben sich die Behandlungsoptionen über die letzten Jahrzehnte stark verbessert. Einen großen Anteil daran haben rekombinant produzierte Wirkstoffe wie Octocog alfa (Adavate®) oder Rurioctocog alfa pegol (Adynovi®), die nicht © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse

Abbildung 1: Ergebnisse einer Befragung von insgesamt 125 Hämophilie A-Patienten durch die Interessengemeinschaft Hämophiler (IGH) e. V.

Interaktive Prophylaxe optimiert Blutungsschutz Die Phase-IIIb/IV-Studie PROPEL liefert die neuesten Daten zum Blutungsschutz bei Patienten mit schwerer Hämophilie A unter Prophylaxe bei verlängerter FVIIIHalbwertszeit und unterschiedlichen Faktorspiegeln. Dazu wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Adynovi® bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % und 8 – 12 % untersucht, und zwar unter interaktiver Prophylaxe mit myPKFiT. Der Anteil der Patienten, die während der Studiendauer von 6 Monaten keine Blutungsereignisse aufwiesen, war bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % vergleichbar mit den Ergebnissen der Adynovi®-Zulassungsstudie. Der direkte Vergleich der Ergebnisse bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % und 8 – 12 % zeigt dennoch einen numerischen und klinisch relevanten Unterschied zwischen den beiden Zielbereichen: Der Anteil der Patienten mit einer annualisierten Blutungsrate (ABR) = 0 betrug bei FVIII-Zielspiegeln von 1 – 3 % 42 % und bei FVIII-Zielspiegeln von 8 – 12 % 62 % (p = 0,0545). Auch der Anteil der Patienten mit spontaner ABR = 0 war bei höheren Zielspiegeln größer: 60 % vs. 76 % (p = 0,1006). Gleiches galt auch für die spontanen annualisierten Gelenkblutungsraten (AJBR = 0): 65 % vs. 85 % (p = 0,0260), was einen erheblichen Zugewinn für die Gelenkgesundheit bedeuten würde. Quelle: Klamroth R et al. PK-guided rurioctocog alfa pegol prophylaxis in patients with severe hemophilia A targeting two FVIII trough levels: results from the phase 3 PROPEL Study. Presented at ISTH 2019 (International Society on Thrombosis and Haemostasis) Congress; July 6-10, 2019. Abstract #A-1052-0038-01311.

nur ihren effektiven Blutungsschutz, sondern auch Langzeit-Effektivität und -Verträglichkeit im Versorgungsalltag unter Beweis gestellt haben. So zeigen die Ergebnisse der PROPELStudie, dass ein ausreichend hoher FVIII-Spiegel unter Adynovi® den Gelenkschutz signifikant verbessern und Blutungsraten effektiv reduzieren kann (vgl. Insert). Perfusion 1/2020

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Gelenkschutz sicherstellen: Ist die Gentherapie eine Option? Die Daten aktueller Studien zum Potenzial von Gentherapien auf Adenoassoziierter Virus (AAV)-Basis, die auch auf der Jahrestagung der GTH 2020 präsentiert wurden, stimmten viele der Beteiligten vorsichtig optimistisch; schließlich verbinden viele

Betroffene auch Hoffnung mit dem neuen Therapieansatz. Dennoch gebe es für entsprechende Präparate in der Praxis verschiedene Aspekte zu beachten, etwa die Interaktion zwischen AAV und dem Immunsystem und damit verbundene Transaminasenanstiege, betonte der HämophilieExperte PD Dr. Robert Klamroth, Berlin, und ergänzte: „Die zukünftigen Möglichkeiten der Gentherapie bergen ein großes Potenzial. Unsere Aufgabe als Behandler ist es, mit bewährten, wirksamen und sicheren Präparaten für die Gelenkgesundheit der Patienten zu sorgen und Patientenwünsche zu berücksichtigen.“ Tatsächlich gaben in einer Umfrage, die Christian Schepperle, Geschäftsführer der Interessengemeinschaft Hämophiler (IGH) e.V., vorstellte, rund 73 % der 125 befragten Hämophilie-Patienten an, mit ihrer Therapie „zufrieden“ oder „sehr zufrieden“ zu sein (Abb. 1). Digital und interaktiv: Rekombinant neu gedacht In Kombination mit dem CE-zertifizierten Medizinprodukt myPKFiT erhalten Hämophilie-Patienten bei prophylaktischer Gabe von Advate® und Adynovi® mehr Unabhängigkeit und eine verbesserte Lebensqualität im Alltag. Das digitale Tool bietet Patienten eine Handy-App, mit der sie ihren aktuell geschätzten Faktorspiegel in Echtzeit verfolgen und ihre körperlichen Aktivitäten mit einem Tagebuch dokumentieren und planen können (mehr Informationen unter: www.mypkfit.de). Um die Pharmakokinetik-unterstützte Prophylaxe sogar noch weiter zu denken, entwickelt Takeda in Kooperation mit Enzyre aktuell ein nochmals verbessertes System, das Gerinnungstests bei Bedarf einbindet und so in Zukunft für noch mehr Transparenz und Sicherheit beim © Verlag PERFUSION GmbH

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Patienten sowie beim behandelnden Arzt sorgen soll – auch vor dem Hintergrund eines zunehmenden Bedarfs der Heimselbstbehandlung. Wie rekombinante Präparate Patienten schon heute und auch in Zukunft helfen können, erfahren Sie unter www.myhaemophilie.org. Elisabeth Wilhelmi, München

Nicht valvuläres Vorhofflimmern: Durch Wahl des geeigneten Antikoagulans das Blutungsrisiko reduzieren Eine der häufigsten Herzrhythmusstörungen ist Vorhofflimmern (VHF). Es ist davon auszugehen, dass es in Deutschland ca. 2,7 – 3 Millionen Patienten mit VHF gibt. Bei 70- bis 80-Jährigen sind schätzungsweise bis zu 16 % betroffen – häufigste Komplikation ist ein Schlaganfall. Da das VHF häufig nicht bemerkt wird, ist von einer hohen Dunkelziffer von Menschen mit hohem Schlaganfallrisiko auszugehen. Aber das Fehlen von Symptomen wie Palpitationen impliziert keineswegs ein geringeres Risiko für Thromboembolien. „Und man kann heute etwas dagegen tun. In jüngster Vergangenheit haben die sog. neuen oralen Antikoagulanzien die Schlaganfallprophylaxe bei VHF maßgeblich verändert“, betonte Dr. Matthias Mahn, Medical Director der Pfizer Pharma GmbH, im Rahmen eines Pressegesprächs in Berlin, bei dem die neuesten Studienergebnisse zu dem direkten Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®), einem oralen Antikoagulans zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) sowie zur Behandlung und Rezidivprophylaxe Perfusion 1/2020

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Abbildung 1: Ergebnisse für den primären Endpunkt der AUGUSTUS-Studie, schwere oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM-) Blutungen (Quelle: Lopes RD et al. N Engl J Med 2019;380:1509-1524). ARR: absolute Risikoreduktion, NNT: number needed to treat.

tiefer Venenthrombosen und systemischer Embolien, vorgestellt wurden. Meilenstein: Neue orale Antikoagulanzien Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit VHF ein fast 5-fach erhöhtes Risiko für Schlaganfälle haben und schätzungsweise 15 % aller Schlaganfälle durch VHF verursacht werden, kann sowohl die Identifizierung von Risikopatienten, deren Behandlung sowie auch eine rechtzeitige adäquate Thromboseprophylaxe die Zahl der Patienten, die einen Schlaganfall erleiden, deutlich reduzieren. Gelingt es nicht, das VHF kausal zu therapieren, stehen zur Verhinderung thromboembolischer Ereignisse therapeutische Alternativen wie eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) zur Verfügung. „Sowohl Daten aus klinischen Studien als auch Daten aus dem Versorgungsalltag zeigen, dass eine Schlaganfallprophylaxe bei VHF mit NOAK sicherer ist und, je

nach NOAK, ggf. auch wirksamer als mit einem VKA. Deshalb erscheint es auch gerechtfertigt, Patienten mit bislang unentdecktem VHF zu detektieren und ggf. zu therapieren. Je nach Quelle geht man davon aus, dass davon schätzungsweise 700.000 bis 900.000 Patienten in Deutschland betroffen sind. Deshalb unterstützt Pfizer verschiedene VHF-Screeningaktivitäten über das Risikokontinuum der Patienten hinweg“, ergänzte Mahn seine Ausführungen zur Relevanz dieses speziellen Behandlungsproblems. Evidenzlage spricht für den bevorzugten Einsatz von NOAK Die 2016 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) enthalten entsprechend der Evidenzlage und den klinischen Erfahrungen mit den auf dem Markt befindlichen NOAK die klare Empfehlung, dass in der Patientenpopulation, für die eine orale Antikoagulation indiziert ist und die für eine NOAK-Therapie geeignet sind, NOAK anstelle von VKA bevorzugt © Verlag PERFUSION GmbH

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eingesetzt werden sollten. Aktuell sind 4 NOAK in Deutschland verfügbar. Die Auswahl der für den einzelnen Patienten geeigneten und für die jeweilige Indikation zugelassenen Substanz mit Berücksichtigung der Pharmakologie inklusive spezieller Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen kann das Outcome entscheidend beeinflussen. Patienten mit nvVHF und ACS und/oder PCI Die Sinnhaftigkeit und die Vorteile moderner Antikoagulation mittels NOAK sind in klinischen Studien und im Behandlungsalltag nachgewiesen. Gleichwohl sind noch Fragen offen. Das betrifft u.a. das optimale Gerinnungsmanagement bei Patienten mit nvVHF und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/ oder perkutaner Koronarintervention (PCI), weil es häufig Befürchtungen bezüglich klinisch relevanter Blutungsereignisse gibt. So ist z.B. noch nicht abschließend geklärt, wie sich die VHF-Therapie und eine begleitende Koronarintervention bzw. therapeutische Ansätze zur Behandlung einer KHK miteinander vertragen, wie es sich in Subgruppen darstellt und was das dann für den Patienten und den behandelnden Kliniker der Behandlungsstrategie bedeutet. Apixaban besser verträglich als Warfarin Die von Professor Harald Darius, Berlin, präsentierte aktuelle PhaseIV-Studie AUGUSTUS liefert jetzt dazu neue Informationen: Die für den Vergleich Apixaban vs. VKA offene und für den Vergleich Acetylsalicylsäure (ASS) vs. Placebo doppelblinde, prospektive, randomisierte Studie schloss 4.614 erwachsene Patienten mit nvVHF und Indikation Perfusion 1/2020

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zur oralen Antikoagulation (ASS für alle Patienten am Tag des ACS und/ oder PCI bis zur Randomisierung) ein. Sie war konzipiert als Verträglichkeitsstudie und untersuchte in der o.g. Hochrisiko-Patientenpopulation den oralen, reversiblen, hochselektiven, direkten Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban im Vergleich zum VKA Warfarin, jeweils mit ASS oder Placebo. Primärer Endpunkt waren schwere oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM-) Blutungen gemäß Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Kombination aus Tod und Hospitalisierung. Nach einer Beobachtungsdauer von 6 Monaten konnte gezeigt werden, dass bei nvVHF-Patienten mit ACS und/oder PCI, die mit dem P2Y12Inhibitor Clopidogrel mit oder ohne ASS behandelt wurden, der Anteil der Patienten, die den Endpunkt erreichten, signifikant geringer war, wenn sie zusätzlich als orale Antikoagulation Apixaban 5 mg 2 × täglich* erhielten, verglichen mit der oralen Antikoagulation mit einem VKA (Abb. 1). Unabhängig vom Vergleich Apixaban vs. VKA traten schwere oder CRNMBlutungen unter der Triple-Therapie im Vergleich zur dualen Therapie (ohne ASS) signifikant häufiger auf. „Apixaban reduziert im Vergleich zu VKA sowohl Blutungen (um 31 % niedriger) als auch Hospitalisierungen (um 17 % niedriger). ASS erhöht in der Triple-Kombination das Blutungsrisiko (um 89 % höher als mit Placebo), hat jedoch bei der Verhinderung ischämischer Ereignisse keinen Nutzen. Dual, d.h. in diesem Fall Apixaban plus P2Y12-Inhibitor ohne ASS, funktioniert auch“, fasste Darius zusammen. Elke Klug, Berlin * Reduktion auf 2,5 mg 2 × täglich, wenn 2 der 3 Dosisreduktionskriterien zutrafen.

Mit Insulin degludec einfach in die Insulintherapie starten Der Start in die Insulintherapie kann bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch die Angst vor Hypoglykämien und einem Verlust der Flexibilität im Alltag erschwert sein. Daher sollte ein Basalinsulin gewählt werden, das dem Patienten diese Sorgen nimmt. Inwieweit das moderne Basalinsulin Insulin degludec (Tresiba®) diesen Anforderungen gerecht werden kann, verdeutlichte der Experte Dr. Marcel Kaiser, Frankfurt am Main, in seinem Vortrag auf einem Symposium anlässlich des Kongresses „Diabetologie grenzenlos“ am 7. Februar 2020 in München. Insulin degludec – gut dokumentiertes Sicherheitsprofil Wie Kaiser ausführte, kann die basal unterstützte orale Therapie (BOT) eine Option für den Start in die Insulinbehandlung sein. Alternativ kann auch eine basal unterstützte InkretinTherapie (BIT) eingeleitet werden, bei der ein Basalinsulin beispielsweise zu einem GLP-1-Rezeptor agonisten hinzugegeben wird. „Beide Therapieansätze stellen prinzipiell die gleichen Anforderungen an ein Basalinsulin: Vor allem sind ein möglichst geringes Risiko für Hypoglykämien und eine lange Wirkdauer wichtig. Hier kann das moderne Basalinsulin Insulin degludec durch seine pharmakologischen Eigenschaften punkten“, so Kaiser. In der Gesamtschau klinischer Studien zu Insulin degludec zeigte sich, dass unter dem lang wirksamen Basalinsulin Hypoglykämieraten in verschiedenen Patientenpopulationen mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Insulin glargin 100 E/ml gerin© Verlag PERFUSION GmbH

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ger waren, ohne die glykämische Kontrolle zu beeinträchtigen. In der kardiovaskulären Outcome-Studie DEVOTE bei mit Insulin vorbehandelten Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulärem Risiko war unter Insulin degludec die Rate schwerer Hypoglykämien gegenüber Insulin glargin 100 E/ml um 40 % und die Rate schwerer nächtlicher Hypoglykämien um 53 % verringert. Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec war dabei mit der von Insulin glargin 100 E/ml vergleichbar. Die Treat-to-Target Studie CONCLUDE lieferte Vergleichsdaten zwischen Insulin degludec und Insulin glargin 300 E/ml bei mit Insulin vorbehandelten Typ-2-Diabikern (HbA1c ≤9,5 %, BMI ≤45 kg/m2), die mindestens einen Risikofaktor für Hypoglykämien aufwiesen. In der 36-wöchigen Erhaltungsphase nach einer Änderung des Studienprotokolls (Protocol Amendment)* gab es einen numerischen Unterschied zu weniger hypoglykämischen Ereignissen unter der Therapie mit Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin 300 E/ml, auch wenn der primäre Endpunkt** der Studie dabei nicht erreicht wurde. Auch in Kombination mit dem Mahlzeiteninsulin Fiasp®, einer schnell wirksamen Formulierung von Insulin aspart, konnte Insulin degludec überzeugen: In der Studie onset® wurde * Aufgrund eines Wechsels des Blutzuckermessgeräts während der Studie, bedingt durch festgestellte Messungenauigkeiten des zunächst verwendeten Systems, wurde die Studie durch eine Änderung des Studienprotokolls (Protocol Amendment) um eine weitere 36-wöchige Erhaltungsphase ergänzt. In dieser zweiten Erhaltungsphase verwendeten alle Patienten ausschließlich das neue Blutzuckermessgerät. Dargestellt sind die Ergebnisse der zweiten Erhaltungsphase. ** Primärer Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit bezüglich der Rate schwerer oder bestätigter symptomatischer Hypoglykämien während der 36-wöchigen Erhaltungsphase Perfusion 1/2020

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unter der Behandlung mit Fiasp® und Insulin degludec eine wirksame glykämische Kontrolle im Vergleich zur Kombination mit NovoRapid® (Insulin aspart) bei einer geringeren Rate schwerer oder bestätigter Hypoglykämien erzielt. Insulin degludec – flexibel und einfach anzuwenden Insulin degludec verfügt über ein pharmakologisches Wirkprinzip, das eine einfache Handhabung und eine flexible Anwendung ermöglicht: Das Basalinsulin kann zu jeder beliebigen Tageszeit verabreicht werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit. Der Zeitpunkt der Gabe kann aber bei Bedarf von Tag zu Tag variieren, ohne dass dadurch die Blutzuckerkontrolle oder die Sicherheit beeinträchtigt wird. Es müssen jedoch mindestens 8 Stunden zwischen 2 Injektionen liegen. Die Handhabung wird zusätzlich erleichtert durch die Verwendung des FlexTouch®, des einzigen vorgefüllten Insulinpens, bei dem der Injektionsknopf seine Länge unabhängig von der eingestellten Dosis beibehält. In einer Studie gaben 70,4 % der Patienten mit Blick auf das einfache Drücken des Injektionsknopfes an, dass sie den FlexTouch® bevorzugten, nur 14,1 % bevorzugten den Lantus® SoloStar®. Problemlose Erstattung Da Tresiba® den AMNOG-Prozess durchlaufen hat, sind für eine Erstattung des Basalinsulins keine zusätzlichen Rabattverträge erforderlich. Der Erstattungsbetrag von Insulin degludec gilt einheitlich für alle Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Die Therapiekosten von Insulin degludec überschreiten nicht die Kosten einer Therapie mit Humaninsulin.

Fazit Am Ende seines Vortrags fasste Kaiser nochmals die Vorteile von Insulin degludec aus seiner Sicht zusammen, durch die der Einstieg in die Insulintherapie möglichst einfach und alltagstauglich gestaltet werden kann: „Ob BOT oder BIT – Insulin degludec ist in beiden Fällen ein geeignetes Basalinsulin. Für mich sprechen das geringere Hypoglykämierisiko im Vergleich zu Insulin glargin 100 E/ml und die einfache wie flexible Anwendungsmöglichkeit für seinen Einsatz von Beginn der Basalinsulintherapie an.“ Fabian Sandner, Nürnberg

Aktualisierte ESCLeitlinie empfiehlt Liraglutid bei Typ-2Diabetes Dass kardiovaskuläre Begleiterkrankungen eine immer wichtigere Rolle bei der Behandlung des Typ2-Diabetes einnehmen, untermauern die aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC), die auf dem ESC-Kongress in Paris vorgestellt wurden. Die in Kooperation mit der European Association for the Study of Diabetes (EASD) entwickelten Leitlinien stellen Antidiabetika mit erwiesener kardiovaskulärer Risikoreduktion ins Zentrum der Therapie bei Typ-2-Diabetes. Danach sollte unabhängig von der bestehenden Medikation bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (ASCVD) oder hohem/ sehr hohem kardiovaskulärem Risiko unter anderem der Einsatz von GLP1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA) mit bestätigter kardiovaskulärer Risikoreduktion begonnen werden. © Verlag PERFUSION GmbH

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Wie die Leitlinienempfehlungen des ESC künftig in das Therapiemanagement bei Typ-2-Diabetes einfließen und welche Rolle GLP-1 RA wie Liraglutid (Victoza®) dabei spielen, erläuterten Dr. Anselm K. Gitt, Ludwigshafen, und Dr. Thomas Jax, Schwalmtal, auf einer Presseveranstaltung von Novo Nordisk. Kardiovaskuläre Prognoseverbesserung „In den letzten 5 – 6 Jahren haben die Ergebnisse kardiovaskulärer Endpunktstudien (CVOT) zu einem Wandel in der Therapie des Typ2-Diabetes geführt. Dass einige dieser Studien nicht nur kardiovaskuläre Sicherheit gezeigt haben, sondern für die SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1 RA sogar eine deutliche kardiovaskuläre Prognoseverbesserung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko belegen konnten, hat niemand erwartet“, berichtete Jax. Dieser Entwicklung trägt nun auch die ESC Rechnung und berücksichtigt erstmals diese CVOTs in ihrer Leitlinie, die bei Patienten mit Typ2-Diabetes und ASCVD oder hohem/ sehr hohem kardiovaskulären Risiko unter anderem den Einsatz von GLP-1 RA mit bestätigter kardiovaskulärer Risikoreduktion als Addon-Therapie bei mit Metformin vor therapierten Patienten empfiehlt. Der GLP-1 RA Liraglutid wird zudem bei Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) bzw. hohem/ sehr hohem kardiovaskulären Risiko explizit empfohlen, um kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren. Als einziger GLP-1 RA wird Liraglutid zusätzlich in derselben Patientengruppe empfohlen, um das Mortalitätsrisiko zu senken. „Mit den neuen Leitlinien liegt jetzt eine klare Handlungsempfehlung für die Therapie von Patienten mit TypPerfusion 1/2020

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2-Diabetes und ASCVD vor“, betonte Gitt. „Die initiale Bestimmung des kardiovaskulären Status rückt vaskuläre Komorbiditäten ins Zentrum der Behandlung und macht deutlich: Für das Ziel einer langfristigen Prognoseverbesserung ist neben der Senkung glykämischer Parameter der rechtzeitige Einsatz der Substanzen mit nachweislicher kardiovaskulärer Risikosenkung entscheidend.“ Liraglutid senkte Rate an kardiovaskulären und renalen Ereignissen Der GLP-1 RA Liraglutid reduzierte im Vergleich zu Placebo in der LEADER-Studie das Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko sowie das Risiko für kardiovaskulären Tod signifikant. Eine Reduktion von MACE unter Liraglutid zeigte sich auch in einer skandinavischen Registerstudie im Vergleich zu DPP-IV-Inhibitoren. Außerdem bestätigte eine im August 2019 veröffentlichte Metaanalyse zur Wirkung von GLP-1 RA auf mikround makrovaskuläre Komponenten, dass GLP-1 RA neben kardiovaskulären Ereignissen auch renale Ereignisse nachweislich reduzieren. Im Vergleich zu Placebo war unter den GLP-1 RA das Risiko für MACE relativ um 12 % und das Risiko für den kombinierten renalen Endpunkt um 17 % verringert. „Jetzt kommt es darauf an, dass die Leitlinien nicht nur auf dem Papier bleiben, sondern Einzug in die Praxis halten. Im Sinne einer multifaktoriellen Therapiestrategie ist dabei ein fachübergreifender Austausch wichtig“, resümierte Jax. Elisabeth Wilhelmi, München

Zu wenig Gefäß diagnostik bei chronischen Wunden Durchblutungsstörungen in Venen und Arterien sind die häufigste Ursache von chronischen Wunden an den Beinen. Eine gezielte Behandlung kann die Abheilung beschleunigen und eine Amputation verhindern. Dennoch wird in Deutschland zu häufig auf eine Gefäßdiagnostik verzichtet, kritisiert die Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin (DGG) anlässlich ihrer 35. Jahrestagung in Mannheim. Patienten mit offenen Beinwunden, die innerhalb von 3 Monaten nicht abgeheilt sind, sollten deshalb einen Gefäßchirurgen aufsuchen, rieten DGG-Experten auf einer Pressekonferenz in Mannheim. Hauptursache des Ulcus cruris sind Gefäßerkrankungen Sogenannte offene Beine sind in Deutschland eine Volkskrankheit. Schätzungsweise 800.000 Menschen leiden unter einem Ulcus cruris. Auslöser sind meist Durchblutungsstörungen in Venen oder Arterien. Nach den Auswertungen von Krankenkassendaten werden zwei Drittel der Erkrankungen durch Störungen in den Beinvenen verursacht, bei fast einem Fünftel liegen Durchblutungsstörungen in den Arterien vor. Bei einigen Patienten sind auch beide Systeme betroffen. „Insgesamt lassen sich 4 von 5 offenen Beinen auf Erkrankungen der Blutgefäße zurückführen“, sagte Dr. med. Holger Diener vom Herz- und Gefäßzentrum des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf. Für den Leiter der Kommission Wundmanagement bei der DGG sollte deshalb vor Beginn der Behandlung immer eine Untersuchung der Blutgefäße © Verlag PERFUSION GmbH

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erfolgen. Doch diese Gefäßdiagnostik wird in Deutschland häufig nicht durchgeführt. So geht aus den Statistiken der Krankenkassen hervor, dass in den 3 Monaten vor und nach dem Aufbrechen der Wunde nur bei einem Viertel der Patienten wenigstens eine gefäßdiagnostische Maßnahme abgerechnet wird. Häufig beschränken sich die Hausärzte auf die Bestimmung des Knöchel-Arm-Index: Ist der Blutdruck in den Beinen niedriger als im Arm, weist dies auf eine Durchblutungsstörung hin. „Auf eine erweiterte Diagnostik mit Ultraschall oder Kontrastmitteln wird jedoch häufig verzichtet“, kritisierte Diener. Dabei steigen mit Duplexsonografie und Angiografie, die eine gezielte Therapie ermöglichen, die Chancen auf Wundheilung. „Wie eine Untersuchung zeigt, kommt es um 30 % häufiger und schneller zur Abheilung der offenen Beine, wenn eine Gefäßdiagnostik erfolgt“, betonte Diener. Gefäßerkrankungen werden zu selten operativ behandelt Die Therapie besteht bei arteriellen Störungen in einer minimalinvasiven Katheterbehandlung oder in einer Operation, die die Verkalkungen aus den Gefäßwänden entfernt. Manchmal legen Gefäßchirurgen auch Bypässe an den Beinen. „Diese Gefäßinterventionen werden in Deutschland aber zu selten durchgeführt“, betonte Professor Dittmar Böckler, Präsident der DGG. Selbst bei einer nachgewiesenen arteriellen Verschlusskrankheit werden nur etwa 70 % behandelt. Bei Menschen mit Diabetes, die an einer Wunde am Fuß und unter Durchblutungsstörungen leiden, liegt der Anteil bei unter 20 %. „Dabei ist das Risiko von Amputationen bei Diabetespatienten besonders hoch“, gab Böckler zu bedenken. Perfusion 1/2020

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Auch Patienten mit einer chronischvenösen Insuffizienz (CVI) erhalten nur selten die notwendige Behandlung. Diese besteht zunächst in der Verordnung von Kompressionsstrümpfen, die offene Beine verhindern können. „Nach einer Datenanalyse der Barmer GEK wird nur bei 17,4 % der Patienten mit CVI vor Auftreten einer Wunde eine adäquate Kompressionstherapie durchgeführt“, berichtete Diener. Liegt ein Ulcus cruris vor, steigt der Anteil auf 33,6 %, was aber ebenfalls zu wenig ist. Denn die Kompressionstherapie fördert die Abheilung eines Ulcus cruris venosum und ist deshalb zentraler Bestandteil der Behandlung. Für die Patienten ist die Behandlung eines Ulcus cruris eine frustrierende, weil langwierige Angelegenheit. „Hausärzte und Allgemeinmediziner fühlen sich in der Behandlung chronischer Wunden häufig unsicher“, sagte der Hamburger Gefäßchirurg. „Untersuchungen zeigen, dass die Heilungschancen um 11 % steigen, wenn wenigstens ein wundrelevanter Facharzt in die Behandlung einbezogen wird.“ Die DGG bemüht sich, die Versorgungslücken zu schließen. Im vergangenen Jahr wurde die Kampagne „Ihre Wunde in unsere Hände“ gestartet. Offene Beine, die trotz Behandlung innerhalb von 3 Monaten nicht abgeheilt sind, sollten einem Gefäßchirurgen vorgestellt werden. „Er kann alles aus einer Hand anbieten“, erläuterte Diener. „Von der Diagnostik und konservativen Therapie über die Wundheilung bis hin zu minimalinvasiven Eingriffen, offenen Operationen und einfachen plastischen Deckungsmaßnahmen, bei denen Haut verpflanzt wird, um die Wunde zu verschließen.“ Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin

MITTEILUNGEN Herzinsuffizienz:

CE-Zulassung für katheterbasiertes System zum linksventrikulären Remodeling nach Herzinfarkt verlängert Am 22. Januar 2020 hat die Europäische Kommission die Zulassung für das Revivent TC™-System für die LIVE™-Therapie (Less Invasive Ventricular Enhancement) bis zum Mai 2024 verlängert. Damit steht das neuartige, schonende Verfahren auch weiterhin für die Therapie von Herzinsuffizienz-Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und im Zuge eines Herzinfarkts entstandenen akontraktilen Vernarbungen im linken Ventrikel zur Verfügung. Akontraktiles Narbengewebe verschlechtert Herzfunktion Versorgungsstandard zur Wiederherstellung des Blutflusses nach einem erlittenen Herzinfarkt ist die perkutane Koronarintervention (PCI), bei der ein Stent implantiert wird. Dennoch entwickeln etwa 50 % der so behandelten Patienten größere Narben im Myokard des linken Ventrikels. Dieses Narbengewebe trägt nicht mehr zur Kontraktion des Herzens bei, sodass das noch intakte Myokardgewebe kräftiger arbeiten muss, um die gleiche Herzleistung zu erzielen. In der Folge hypertrophiert das überlastete gesunde Muskelgewebe und das Volumen des linken Ventrikels vergrößert sich. Vergrößerte linke Ventrikel sind assoziiert mit schwereren Symptomen von Herzinsuffizienz, einer höheren Sterberate und häufigeren Rehospitalisierungen. Wie Studien belegen, © Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 1: Bei der katheterbasierten, minimalinvasiven Rekon struktion des linken Ventrikels mit dem Revivent TC™-System wird akontraktiles vernarbtes Myokardgewebe im Bereich des linken Ventrikels mithilfe von Titan-Ankern vom gesunden Gewebe in Form einer Tasche abgetrennt und die natürliche konische Form der Herzkammer wiederhergestellt (© BioVentrix).

lassen sich durch ein positives Remodeling des Herzens die linksventrikuläre Funktion und die Herzinsuffizienzsymptome verbessern. Dafür war aber bislang ein hochinvasiver chirurgischer Eingriff am offenen Herzen mit Sternotomie und Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine erforderlich, bei dem das Narbengewebe aus dem Myokard herausgeschnitten und die linksventrikuläre Höhle in Form und Größe rekonstruiert wurde („Dor-Plastik“). Dieser Eingriff kann aber nur bei Patienten mit geringem chirurgischem Risiko durchgeführt werden. Narbengewebe minimalinvasiv ausschließen Eine weitaus schonenderes, die Patienten weniger belastendes Verfahren ist die katheterbasierte, minimalinvasive Rekonstruktion des linken Vetrikels unter Verwendung des Revivent TC™ Transcatheter Ventricular Perfusion 1/2020

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Enhancement Systems, das erstmals 2016 die CE-Zulassung erhielt. Durch die LIVE™-Therapie mit dem Revivent TC™-System wird Narbengewebe des linken Ventrikels, das durch einen Herzinfarkt entstanden ist, in Form einer Tasche aus dem Herzen „herausgefaltet“. Dazu werden in einem Hybrideingriff aus linkslateraler Minithorakotomie und venöser Katheterisierung mehrere Mikroankerpaare implantiert, die das gesunde Gewebe am Rande der Myokardnarbe zum interventrikulären Septum ziehen. Dadurch wird der Ventrikel verkleinert und das Herz wieder in eine normale konische Form und Größe gebracht (Abb. 1). Auf diese Weise verringert sich die Spannung der Herzwand, das gesunde Herzgewebe kann wieder effizienter arbeiten und es kommt nachweislich zu einem verbesserten Blutfluss durch den Körper*. * Klein P, Anker SD, Wechsler A et al. Less invasive ventricular reconstruction for ischaemic heart failure. Eur J Heart Fail 2019;21:1638-1650

Auch für gebrechliche Patienten geeignet Der Einsatz des Revivent TC™Systems im Rahmen eines minimalinvasiven Eingriffs eröffnet eine Behandlungsoption für Patienten, bei denen sich im Zuge eines Myokardinfarkts akontraktile Vernarbungen im linken Ventrikel gebildet haben. Das System kommt auch infrage bei Patienten, die nicht für eine Operation am offenen Herzen geeignet und medikamentös austherapiert sind und deren Herzinsuffizienz sich ohne weitere nicht medikamentöse Therapien weiter verschlimmern wird, aber noch nicht das Endstadium erreicht hat. Durch die Exklusion des Narbengewebes lässt sich die übermäßige Wandspannung des linken Ventrikels verringern und damit die Herzfunktion verbessern. B. S.

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Typ-2-Diabetes:

Neu: Fixkombination aus Insulin glargin und Lixisenatid

Mit Suliqua®, der in Deutschland bisher einzigen Fixkombination aus einem Basalinsulin (Insulin glargin 100 E/ml) und einem GLP-1-Rezeptoragonisten (Lixisenatid 33 μg/ ml), hat Sanofi am 1. Januar 2020 sein Diabetesportfolio erweitert. Die Fixkombination kann in Kombination mit Metformin bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eingesetzt werden, die mit einer basalunterstützten oralen Therapie (BOT) keine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle mehr erreichen. Insulin glargin (100 E/ml) und Lixisenatid sind zwei blutzuckersenkende Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen: Insulin glargin senkt insbesondere die Nüchternglukosewerte und Lixisenatid beeinflusst vor allem die postprandialen Glukosewerte. Suliqua® steht im SoloSTAR®Fertigpen zur Verfügung und wird einmal täglich injiziert. Die Dosierung erfolgt individuell auf Basis des klinischen Ansprechens und wird je nach Insulinbedarf des Patienten titriert. Effektivere HbA1c-Senkung unter der Fixkombination vs. Insulin glargin 100 E/ml Die Zulassung der Fixkombination von Insulin glargin (100 E/ml) und Lixisenatid basiert unter anderem auf der randomisierten, kontrollierten LixiLan-L-Studie. Sie verglich das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der Fixkombination mit dem von Insulin glargin (100 E/ml) jeweils zusätzlich zu einer MetforminTherapie. Eingeschlossen waren über 700 erwachsene Patienten mit Perfusion 1/2020

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Typ-2-Diabetes, die unter einer BOT über mindestens 6 Monate keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle erreichten (HbA1c zwischen 7,5 % und 10 %). In einer 6-wöchigen Run-in-Phase erfolgte die Einstellung auf einen Nüchternblutzucker-Zielwert von 80 – 100 mg/dl (4,4 – 5,6 mmol/l), anschließend wurden die Patienten auf die Fixkombination umgestellt oder die Behandlung mit Insulin glargin (100 E/ml) fortgesetzt. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Nach 30 Wochen profitierten die Patienten unter der Fixkombination aus Insulin glargin (100 E/ml) und Lixisenatid von einer effektiveren Senkung ihrer HbA1c-Werte als unter Insulin glargin 100 E/ml. Der mittlere Ausgangs-HbA1c von 8,1 % sank unter der Fixkombination innerhalb von 30 Wochen auf 6,9 % gegenüber 7,5 % unter dem Basalinsulin ohne GLP-1-Rezeptoragonist (mittlere Differenz: –0,5 %; 95%-KI: –0,6 bis –0,4 %; p < 0,0001). Unter der Fixkombination erreichten außerdem signifikant mehr Patienten einen HbA1c-Wert <7 % ohne Hypoglykämien und ohne Gewichtszunahme als unter Insulin glargin 100 E/ml (p<0,0001). Vorteile gegenüber einer Basal-Bolus-Therapie Die Kombination aus Basalinsulin und GLP-1-Rezeptoragonist schneidet aber nicht nur gegenüber einer BOT gut ab, sie zeigt auch Vorteile gegenüber einer Basal-Bolus-Therapie: So erreichen unter Insulin glargin 100 E/ml und Lixisenatid mehr Patienten einen HbA1c-Wert <7 % ohne Hypoglykämien und ohne Gewichtszunahme als unter Insulin glargin (100 E/ml) ergänzt um ein Mahlzeiteninsulin. S. M.

Insulin glargin 300 E/ml jetzt auch für Kinder zugelassen Die EMA hat aufgrund neuer Daten aus der EDITION-JUNIOR-Studie die Zulassung für Insulin glargin 300 E/ml (Gla-300, Toujeo®) für alle Diabetespatienten ab einem Alter von 6 Jahren erweitert. EDITION JUNIOR ist die erste Studie, die Toujeo® mit dem Basalinsulin der 1. Generation, Insulin glargin 100 E/ml (Gla-100, Lantus®), bei Kindern und Jugendlichen mit Typ1-Diabetes verglich. In der global angelegten Studie wurden 463 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und 17 Jahren mit Typ-1-Diabetes in 24 Ländern randomisiert, 233 erhielte Gla-300, 230 erhielten Gla-100. Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die HbA1c-Senkung von Studienbeginn bis Woche 26. Geprüft wurde auf Nicht-Unterlegenheit von Toujeo® vs. Lantus®. Die sekundären Endpunkte umfassten u.a. das Auftreten von Hypoglykämien, Hyperglykämien mit Ketose sowie behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse. Toujeo® und Lantus® sind vergleichbar wirksam Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Unter Toujeo® kam es bis Woche 26 zu einer vergleichbaren HbA1c-Senkung wie unter Lantus®. Am Studienende hatten 26,20 % der mit Gla-300 und 23,4 % der mit Gla-100 behandelten Kinder den HbA1c-Zielwert <7,5 % erreicht. Die Inzidenz nächtlicher Hypoglykämien und Hypoglykämien zu jeder Tageszeit waren in beiden Gruppen vergleichbar. Schwere Hypoglykämien und Hyperglykämien mit Ketose traten in der Toujeo®-Gruppe sogar numerisch seltener auf als in der Lantus®-Gruppe. Auch die Ra© Verlag PERFUSION GmbH

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ten an unerwünschten Ereignissen waren vergleichbar. Damit bestätigt die EDITION-JUNIOR-Studie das bereits aus zahlreichen Studien mit erwachsenen Patienten bekannte Sicherheitsprofil von Toujeo® auch bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren. E. W.

Wie das Herz altert Alter gehört zu den größten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) haben nun erforscht, was tief im Herzen passiert, wenn es altert. Dafür haben sie in abertausenden alten und jungen Herzzellen untersucht, welche Gene in ihnen aktiv sind. Ihr Ergebnis: Im Alter verliert das Herz seinen hohen Organisationsgrad. Insbesondere Bindegewebszellen, die Fibroblasten, geraten zunehmend außer Kontrolle. Gene arbeiten nicht mehr so synchron „Wir haben uns angeschaut, was im gesunden Herz passiert, wenn es unter standardisierten Bedingungen altert“, sagt Dr. Sascha Sauer vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin. Die Ergebnisse offenbaren, wo das alternde Herz besonders verletzlich ist und liefern damit auch eine mögliche Grundlage für neue therapeutische Ansatzpunkte. Die Wissenschaftler setzten eine neue Methode ein, die Einzelzelltranskriptionsanalyse. Sie ermöglicht es, für jede Zelle gesondert zu analysieren, welche Gene in ihr abgelesen werden. Insgesamt rund 28.000 HerzPerfusion 1/2020

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zellen von jungen und alten Mäusen haben die Berliner Forscher zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Stefanie Dimmeler, Goethe Universität Frankfurt, auf diese Weise untersucht. Damit entstand ein umfassender Zellatlas der Genaktivität in alten Herzen von Säugetieren. Die größten Unterschiede zwischen Jung und Alt waren bei den Fibroblasten, zu beobachten. In Fibroblasten aus Herzen von jungen Mäusen waren in jeder Zelle jeweils Gene ähnlich aktiv. Bei den älteren Mäusen sah das von Zelle zu Zelle nicht mehr so einheitlich aus. „Betrachtet man wenige Zellen, ist das Muster noch halbwegs in Ordnung“, berichtet Sauer. „Doch all die kleinen Abweichungen führen insgesamt dazu, dass die alten Zellen sich mehr und mehr unterscheiden und somit nicht mehr so gut zusammenarbeiten. Dadurch gerät das hochkomplexe System Herz etwas durcheinander.“ In der äußersten Schicht des Herzens, dem Epikard, fanden Sauer, Dimmeler und Kollegen in alten Herzen zudem eine Gruppe von Bindegewebszellen, in denen Gene aktiv waren, die zur Verkalkung führen. „Es ist zwar bekannt, dass im Alter die Gefäße zunehmend verkalken, aber dass im gesunden Herzen ein bestimmter Subtyp von alternden Fibroblasten dazu beiträgt, ist neu“, erläutert Sauer. Schlechter Einfluss der Serpine In alten Herzen senden Fibroblasten außerdem bestimmte Eiweiße, die Serpine, an Endothelzellen aus. Diese Zellen kleiden die Blutgefäße von innen aus. Die Serpine bewirken, dass sich die Endothelzellen schlechter zusammenfinden, was negative Folgen für die Blutgefäßauskleidung haben kann. Setzten die Forscher Antikörper gegen die Serpine ein,

konnten sie die negativen Effekte auf die Endothelzellen wieder rückgängig machen. Die Wissenschaftler vermuten, dass das Zusammenspiel von Fibroblasten und Endothelzellen tatsächlich noch viel komplexer ist. Denn auch weitere für die Zellkommunikation zuständige Gene sind in alten Fibroblasten anders reguliert als in jungen. Hohe Spezialisierung geht verloren Bei den Herzmuskelzellen fanden die Forscher erst dann altersbedingte Unterschiede, als sie speziell nach Genen schauten, die für die Muskelkontraktion wichtig sind. Diese Gene verhielten sich in alten Herzmuskelzellen sehr variabel. Andere Gene, die zum Beispiel für Stoffwechselwege codieren und in allen Zellen identisch sind, waren in alten und jungen Herzmuskelzellen hingegen gleichermaßen aktiv. „Wenn man sich grob vorstellt, wie sich ein Organismus entwickelt, dann treten hoch spezialisierte Zellen eher später auf. Und was spät kommt, verliert man anscheinend wieder früh, bzw. sind gerade die spät ausgeprägten Spezialisierungen sehr anfällig im Alter“, sagt Sauer. Er und sein Team wollen nun herausfinden, wodurch die Genaktivität in den einzelnen Zellen im Alter so variabel wird. Dafür betrachten sie Marker auf der DNA, sog. Methylierungen, die darüber entscheiden, ob ein Gen abgelesen wird oder nicht. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung

Quelle: Vidal R, Wagner JUG, Braeuning C et al. Transcriptional heterogeneity of fibroblasts is a hallmark of the aging heart. JCI Insight 2019;4:pii: 131092, DOI: 10.1172/jci. insight.131092 © Verlag PERFUSION GmbH

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Pilzinfektionen, Juckreiz, SchienbeinFlecken: Hautprobleme können ein DiabetesWarnzeichen sein 30 – 70 % aller Diabetespatienten weisen dermatologische Symptome und Erkrankungen auf. Warum sich die Erkrankungen gegenseitig beeinflussen, ist nicht restlos geklärt. Vermutlich begünstigen Entzündungsprozesse, Ablagerungen von zuckerhaltigen Substanzen in der Haut und die geschwächte Immunabwehr Pilz- und bakterielle Infektionen. Hautprobleme können auf eine mangelhafte Therapie hinweisen, einen lebensbedrohlichen Notfall signalisieren oder auch vor einem unentdeckten Diabetes Typ 2 warnen. Auf welche Beschwerden besonders zu achten und was dann zu tun ist, erklären Experten der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG). Häufiges Warnzeichen: bräunliche Flecken am Schienbein Zu den häufigsten Hauterscheinungen bei Diabetikern gehören bräunliche, narbenähnliche, rundliche Flecken, die sich meist über dem vorderen Schienbein zeigen. Diese Pigmentveränderung findet sich bei bis zu 70 % Prozent aller Diabetespatienten. „Sie ist sehr oft das erste Anzeichen eines nicht erkannten Diabetes“, erläutert Professor Claudia Pföhler von der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am Universitätsklinikum des Saarlandes. Wer solche Flecken an Schienbeinen, Unterarmen oder Füßen bemerkt, sollte beim Hausarzt oder Diabetologen seinen Nüchtern-Blutzucker überprüfen lassen. Die gute Nachricht: Die Flecken verschwinden, sobald der Diabetes eingestellt ist.“ Perfusion 1/2020

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Hartnäckige Pilzinfektionen als Hinweis auf Diabetes Ein weiteres Warnzeichen für Diabetes sind stark ausgeprägte, hartnäckige Pilzinfektionen an den Füßen, in den Leisten oder der Achselhöhle, unter der Brust, in der Scheide oder im Analbereich. „Chronische Pilzinfektionen mit ihrem quälenden Juckreiz gelten als Marker-Erkrankung für Diabetes mellitus“, sagt Pföhler. Candida albicans ist der häufigste Erreger. Auch hier gilt: Unbedingt nüchtern den Blutzuckerwert messen lassen. Sobald der Blutzuckerwert normalisiert ist, können die Pilzinfektionen oft mit örtlichen Cremes und Zäpfchen erfolgreich behandelt werden. Der Fuß als Eintrittspforte für gefährliche Erkrankungen Beim Nagelpilz steht nicht der Juckreiz im Vordergrund, sondern verdickte Nagelplatten, Flecken, Brüchigkeit und Risse. Er ist für Dia betiker besonders gefährlich, weil die Nagelschäden als Eintrittspforte für Bakterien dienen, die beispielsweise ein diabetisches Fußsyndrom befördern können. „Die Sanierung von Nagelpilz bei Diabetespatienten ist deshalb keine kosmetische Frage, sondern eine medizinische Notwendigkeit und gehört in die Hände von Fachkräften“, betont DDG-Expertin Dr. med. Cornelia Woitek, die eine diabetologische Schwerpunktpraxis in Wurzen bei Leipzig leitet. Ärzte können die professionelle Fußpflege beim Podologen auf Rezept verordnen. „Bakterien, die über kleine Fußwunden in den Körper eintreten, können sogar eine schwerwiegende Wundinfektion auslösen – ein Erysipel, das sich an der Haut als flammende Rötung bemerkbar macht, die sich rasch ausbreitet, bevorzugt an den Unter-

schenkeln oder im Gesicht“, erklärt Professor Baptist Gallwitz, Mediensprecher der DDG. Die Betroffenen entwickeln meist gleichzeitig hohes Fieber und Schüttelfrost – hier liegt ein Notfall vor, denn es droht die Gefahr einer Blutvergiftung. „Daher sollten sich die Betroffenen sofort ins Krankenhaus begeben, betont der Diabetologe vom Universitätsklinikum Tübingen. Denn mitunter handelt es sich bei den Erregern nicht nur um Streptokokken, sondern auch um Staphylokokken, die gegen verschiedene Antibiotika resistent sein können. „Ob Blasen, Druckstellen oder Hühneraugen – Diabetespatienten müssen auf jede Hautveränderung am Fuß achten“, resümiert Gallwitz. Unstillbarer Juckreiz – ein Alarmzeichen für Nierenschäden Im Laufe ihrer Erkrankung leiden viele Diabetiker unter Hauttrockenheit. Sie löst vermutlich Pruritus aus, einen starken Juckreiz. „Die Patienten kratzen sich an Körperstellen, die sie gut erreichen – an oberen Schultern, Armen, Unterschenkeln“, berichtet Woitek. Die Haut weist zudem feine Einrisse, eine leichte Schuppung und Rötung auf. Lässt das Jucken durch klassische Therapien wie Kortisonsalbe oder Antihistaminika nicht nach, sollte der Arzt hellhörig werden. „Unstillbarer Juckreiz, der auf keine Therapie anspricht, ist bei Diabetespatienten ein Hinweis auf eine Nierenfunktionsstörung“, betont Woitek. „Manchmal hilft eine Lichttherapie gegen die Hautprobleme“, ergänzt Pföhler. In jedem Fall sollte ein Dermatologe hinzugezogen werden. Für die Nierenschädigung ist der Nephrologe zuständig. Deutsche Diabetes Gesellschaft

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Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

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WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT 1* VERTRAUEN

ELIQUIS® verbindet beides

• bessere Wirksamkeit vs. Warfarin1* • weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1* * Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patienten# bietet ELIQUIS® gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1‡ # Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. ‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrig zu halten.

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Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. Version 11