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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 31, Heft 1 Februar 2018

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Hemmkörper-Hämophilie FOREN

Forum antihypertensivum: Die Deutsche Gesellschaft für Geriatrie warnt vor unkritischem Umgang mit den neuen Grenzwerten für Bluthochdruck Forum antithromboticum: • Gerinnungs-Selbstmanagement bietet Sicherheit bei der Thromboembolieprophylaxe mit VKA • Weniger Schlaganfälle und systemische Embolien unter Apixaban versus ASS auch bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern • Rivaroxaban zeigt konsistent gutes Nutzen-Risiko-Profil in der Thromboembolie-Prophylaxe bei verschiedenen Risikokonstellationen • Edoxaban erreicht primären Endpunkt in der Studie Hokusai VTE-Cancer Forum cardiologicum: • Neue Ergebnisse aus Registerstudie: Risiko für erneuten Myokardinfarkt durch unbehandelte Läsionen doppelt so hoch wie durch revaskularisierte Läsionen • Überlebende eines Myokardinfarkts mit Mehrgefäßerkrankung profitieren von Ticagrelor • Klinische Erfahrungen mit der innovativen Aortenklappe INSPIRIS RESILIA – Interview mit Professor Farhad Bakhtiary, Siegburg Forum Lipidsenker: Fatale Folgeereignisse verhindern: Direkt nach Herzinfarkt konsequent LDL senken Forum Adipositas: Pharmakotherapie der Adipositas: Duales Wirkprinzip ermöglicht langfristige Gewichtsreduktion REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

Die Freiheit, Leben und Aktivität individuell zu steuern Personalisierte Prophylaxe mit ADVATE und myPKFiT 1

ADVATE 250 I.E./ADVATE 500 I.E./ADVATE 1000 I.E./ADVATE 1500 I.E./ADVATE 2000 I.E./ADVATE 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ZUSAMMENSETZUNG: Jede Pulver-Durchstechflasche enthält 250/500/1000/1500/2000/3000 I.E. Octocog alfa. (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen, hergestellt mittels rekombinanter DNSTechnologie). Sonstige Bestandteile: Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke • ANWENDUNGSGEBIETE: Patienten mit Hämophilie A zur Vorbeugung oder Behandlung von Spontanblutungen oder Blutungen nach chirurgischen Eingriffen. • GEGENANZEIGEN: Allergie gegen Octocog alfa oder einen der sonstigen Bestandteile. Allergie gegen Maus- oder Hamsterproteine. • NEBENWIRKUNGEN: Wenn plötzliche, schwere Anaphylaxien oder anaphylaktischer Schock auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Häufig: Faktor-VIII-Inhibitoren, Kopfschmerzen und Fieber. Gelegentlich: Schwindel, Grippe, Ohnmacht, anormal langsamer oder schneller Herzschlag, rote juckende Pickel auf der Haut, Beklemmungsgefühl in der Brust, Bluterguss oder Reaktion an der Injektionsstelle, Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Schüttelfrost, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kurzatmigkeit, rauer Hals, Entzündungen der Lymphgefäße, Blässe, Augenentzündungen, Hautausschläge, extremes Schwitzen, Anschwellen von Füßen und Beinen, Hämatokritabfall, Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen (Monozyten) sowie Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. In Verbindung mit Operationen: Katheterinfektionen, geringere Anzahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor-VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. In Verbindung mit zentralvenösen Kathetern: Katheterinfektionen, generalisierte Infektion (im gesamten Körper) und Blutgerinnsel am Katheter. Unbekannte Häufigkeit: Potentiell lebensbedrohliche Reaktionen (Anaphylaxie) und andere allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), allgemeine Störungen (Müdigkeit, Energielosigkeit). • Verschreibungspflichtig • PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER: Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich. • Örtlicher Vertreter: Baxalta Deutschland GmbH, 85716 Unterschleißheim • Stand: Mai 2015 1. myPKFiT Benutzerhandbuch

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EDITORIAL

Social Prescribing Social prescribing seems to be a new, fashionable concept. But what is it? The “Social Prescribing Network” defines it as follows [1]: “Social Prescribing is a means of enabling GPs and other frontline healthcare professionals to refer patients to a link worker – to provide them with a face to face conversation during which they can learn about the possibilities and design their own personalised solutions, i.e. ‘co-produce’ their ‘social prescription’ – so that people with social, emotional or practical needs are empowered to find solutions which will improve their health and wellbeing, often using services provided by the voluntary and community sector. It is an innovative and growing movement, with the potential to reduce the financial burden on the NHS and particularly on primary care.”

Does social prescribing work? The UK King’s Fund is mildly optimistic: “There is emerging evidence that social prescribing can lead to a range of positive health and well-being outcomes.

Studies have pointed to improvements in areas such as quality of life and emotional wellbeing, mental and general wellbeing, and levels of depression and anxiety. For example, a study into a social prescribing project in Bristol found improvements in anxiety levels and in feelings about general health and quality of life. In general, social prescribing schemes appear to result in high levels of satisfaction from participants, primary care professionals and commissioners.

Social prescribing schemes may also lead to a reduction in the use of NHS services. A study of a scheme in Rotherham (a liaison service helping patients access support from more than 20 voluntary and community sector organisations), showed that for more than 8 in 10 patients referred to the scheme who were followed up three to four months later, there were reductions in NHS use in terms of accident and emergency (A&E) attendance, outpatient appointments and inpatient admissions. The Bristol study also showed reductions in general practice attendance rates for most people who had received the social prescription.

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31. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

However, robust and systematic evidence on the effectiveness of social prescribing is very limited. Many studies are small scale, do not have a control group, focus on progress rather than outcomes, or relate to individual interventions rather than the social prescribing model. Much of the evidence available is qualitative, and relies on self-reported outcomes. Researchers have also highlighted the challenges of measuring the outcomes of complex interventions, or making meaningful comparisons between very different schemes.

Determining the cost, resource implications and cost effectiveness of social prescribing is particularly difficult. The Bristol study found that positive health and wellbeing outcomes came at a higher cost than routine GP care over the period of a year, but other research has highlighted the importance of looking at cost effectiveness over a longer period of time. Exploratory economic analysis of the Rotherham scheme, for example, suggested that the scheme could pay for itself over 18–24 months in terms of reduced NHS use …”

Is there no harder evidence at all? The only Medline-listed controlled study fails to share the optimism of the King’s Fund [2]: “Social prescribing is targeted at isolated and lonely patients. Practitioners and patients jointly develop bespoke well-being plans to promote social integration and or social reactivation.

Our aim was to investigate: whether a social prescribing service could be implemented in a general practice (GP) setting and to evaluate its effect on wellbeing and primary care resource use.

We used a mixed method evaluation approach using patient surveys with matched control groups and a qualitative interview study. The study was conducted in a mixed socio-economic, multi-ethnic, inner city London borough with socially isolated patients who frequently visited their GP. The intervention was implemented by ‘social prescribing coordinators’. Outcomes of interest were psychological and social wellbeing and health care resource use. At 8 months follow-up there were no differences between patients referred to social prescribing and the controls for general health, depression, anxiety and ‘positive and active engagement in life’.

Social prescribing patients had high GP consultation rates, which fell in the year following referral. The qualitative study indicated that most patients had a positive experience with social prescribing but the service was not utilised to its full extent. Changes in general health and well-being following referral were very limited and comprehensive implementation was difficult to optimise. Although GP consultation rates fell, these may have reflected regression to the mean rather than changes related to the intervention. Whether social prescribing can contribute to the health of a nation for social and psychological wellbeing is still to be determined.”

So, there is a lack of evidence for social prescribing. Yet, this is not why I feel uneasy about the promotion of this new concept. The more I think about it, the more I realise that social prescribing is just good care and decent medicine.

It is what I was taught at med school 40 years ago. It therefore seems like a fancy name for something that should be obvious. A danger could be that it is used to smuggle bogus therapies into the mainstream and thus serves as a smokescreen to incorporate treatments into medical routine which otherwise would not pass muster.

Edzard Ernst, Exeter References 1 https://www.westminster.ac.uk/patientoutcomes-in-health-research-group/ projects/social-prescribing-network 2 h ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29258514 © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 1 Februar 2018

9 Forum antihypertensivum 10, 18, Forum 21, 24 antithromboticum 12, 13, Forum 14 cardiologicum 16 Forum Lipidsenker 25 Forum Adipositas 8, 11, 15, Mitteilungen 17, 20, 23, 31 26 Kongressberichte

9 Forum antihypertensivum 10, 18, Forum 21, 24 antithromboticum 12, 13, Forum 14 cardiologicum 16 Forum lipid lowering drugs 25 Forum obesity 8, 11, 15, Informations 17, 20, 23, 31 26 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 1 „Social Prescribing“ E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 4 Hemmkörper-Hämophilie B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 1 Social Prescribing E. Ernst REVIEW 4 Hemophilia with inhibitors B. Söllner

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Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

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Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfl eischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriff s); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016

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B. Söllner: Hemmkörper-Hämophilie

ÜBERSICHTSARBEIT

Hemmkörper-Hämophilie PERFUSION 2018; 31: 4–8

Die Bildung neutralisierender Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren ist eine schwere Komplikation in der Behandlung von Patienten mit kongenitaler Hämophilie. Dabei handelt es sich um eine Immunreaktion mit Entwicklung von Alloantikörpern, die sich gegen den verabreichten Gerinnungsfaktor richten, diesen abfangen und dadurch dessen Wirksamkeit abschwächen.

Diese Reaktion ist zu unterscheiden von der spontanen Bildung von Autoantikörpern bei der erworbenen Hemmkörper-Hämophilie.

Patienten, die im Zuge der Substitutionstherapie mit Faktor-VIII- oder -IX-Konzentraten Hemmkörper entwickeln, benötigen deutlich höhere Dosen an Faktorenkonzentraten. In Abhängigkeit von der Titerhöhe der Hemmkörper werden bei akuten Blutungen hoch dosierte Faktorenkonzentrate und/oder Bypassing-Präparate eingesetzt.

Langfristig wird versucht, durch eine Immuntoleranztherapie mit regelmäßiger Gabe sehr hoher Dosen des Gerinnungsfaktors die Hemmkörper zu eliminieren [1, 2].

Epidemiologie, Entstehung und Risikofaktoren Bis zu ein Drittel der Patienten mit Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und weniger als 5 % mit Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) entwickeln während der Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktor-Konzentraten Antikörper (Hemmkörper). Hierbei handelt es sich um Alloantikörper der Klasse IgG, die die Wirksamkeit der therapeutisch eingesetzten Gerinnungsfaktoren neutralisieren [3].

Perfusion 1/2018

31. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen

Die Mechanismen der Hemmkörperbildung sind bis heute nicht vollständig geklärt. Bekannt ist, dass genetische Faktoren eine Rolle spielen und das Risiko mit dem Schweregrad der Erkrankung und einer frühen intensiven Behandlung steigt. Bei Patienten mit schwerer (<1 % Faktor VIII) oder mäßig schwerer (1 – 5 % Faktor VIII) Hämophilie A beträgt die kumulative Inzidenz 20 – 33 %, bei milden oder mäßigen Verlaufsformen nur 5 – 10 % [1, 2].

Das höchste Risiko, Hemmkörper zu entwickeln, besteht zu Beginn der Substitution mit GerinnungsfaktorKonzentraten während der ersten 75 Behandlungsepisoden, vor allem aber während der ersten 10 – 20 Applikationen [3, 4]. Somit sind zumeist Säuglinge oder Kleinkinder betroffen, das durchschnittliche Alter von Patienten mit schwerer Hämophilie A, die einen Inhibitor entwickeln liegt zwischen 1 und 2 Jahren [1, 2]. In seltenen Fällen kann es auch erst nach vielen Jahren zum Auftreten eines Hemmkörpers kommen.

Weitere Risikofaktoren umfassen Hemmkörper in der Familienanamnese, Mutationen mit schweren Defekten der Gerinnungsfaktor-Gene und ethnische Herkunft aus Afrika oder Lateinamerika [3, 4].

Klinisches Bild Hemmkörper werden häufig während eines Routinelabortests entdeckt. Eine auf klinischen Kriterien basierende Verdachtsdiagnose sollte durch wiederholte Labortests bestätigt werden [3]. Klinische Anzeichen für eine

Hemmkörperbildung bei HämophiliePatienten können sein [3, 4]: • Bei Blutungen lässt sich mit der üblichen Dosis an Faktorenkonzentraten keine ausreichende Hämostase erreichen.

• Die Wirksamkeit der Standardtherapie mit Faktorenkonzentraten lässt zunehmend nach.

• Blutungen sind immer schwieriger zu kontrollieren.

Patienten mit Inhibitoren weisen eine erhöhte Morbidität und eingeschränkte Lebensqualität auf [1, 2, 5].

Diagnostik Patienten unter Gerinnungsfaktor-Therapie sollten bezüglich der InhibitorEntwicklung überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die auf ein anderes Faktorenpräparat umgestellt werden [1, 4]. Der Verdacht eines Hemmkörpers ergibt sich, wenn die gewohnte Faktorenersatztherapie nicht mehr wie bisher wirksam ist. Im Blut finden sich dann trotz der üblichen Substitutionstherapie erniedrigte Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Spiegel und Blutungen lassen sich mit der üblichen Dosis nicht mehr stillen.

Beim Routinelabortest kann eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) auf Hemmkörper hinweisen. Zur Sicherung der Diagnose dienen weitere Untersuchungen, die in der Regel nur in spezialisierten Labors durchgeführt werden können. Dazu zählen der sog. Bethesda-Assay oder eine Variante davon, die NijmegenMethode. Dabei wird nach Inkubation einer Mischung von Patientenplasma und Normalplasma die Aktivität des © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Hemmkörper-Hämophilie

Gerinnungsfaktors bestimmt. Die prozentuale Inhibition wird anhand einer Bezugskurve in Bethesda-Einheiten (BE) umgerechnet. Eine BE entspricht der Antikörpermenge, die 50 % der Aktivität des Faktors im Normalplasma inhibiert [1, 3].

Je höher der Hemmkörpertiter ist, umso mehr Faktorenkonzentrat wird benötigt, um eine Blutung zu stoppen. Ab einem gewissen Titer ist es nicht mehr möglich, die Wirkung des Hemmkörpers durch Faktor VIII- oder Faktor-IX-Ersatz zu kompensieren. Je nach Höhe des Titers und der Reaktion auf die Injektion von Gerinnungsfaktoren lassen sich 2 Arten von Hemmkörpern unterscheiden [6]: • Low Responder: Hemmkörpertiter <5 BE/ml; sie reagieren nicht so stark auf die Faktorengabe und lassen sich durch Erhöhung der Dosis überspielen.

• High Responder: Hemmkörpertiter ≥5 BE/ml; sie reagieren sehr stark auf die Faktorengabe. Die erneute Faktorgabe führt zu immer höheren Titern und die Wirkung des Hemmkörpers kann nicht mehr kompensiert werden.

Behandlungsmöglichkeiten Die Behandlung von HämophiliePatienten mit Hemmkörpern gestaltet sich in der Regel schwieriger als bei Patienten ohne Hemmkörper und stellt den behandelnden Arzt vor besondere Herausforderungen. Idealerweise sollten die Patienten daher an ein auf die Behandlung der Hämophilie spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.

Empfehlungen zur Therapie von Blutungen und zum Vorgehen bei der Hemmkörper-Elimination sind in den Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten enthalten (Tab. 1) [7]. Es gibt eine Reihe von therapeutischen Ansätzen, die je nach klinischer Konstellation eingesetzt werden. Dazu zählen: • Antikörper-Eradikation mittels Immuntoleranz-Therapie (ITT) • Hoch dosierte Faktorenkonzentrate (z.B. Advate®) Perfusion 1/2018

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Empfehlungsgrad / Evidenzlevel

Behandlung der akuten Blutung Low Responder (<5 BE)

a) Faktor VIII soll hoch dosiert bis zum Erreichen hämostatisch wirksamer Faktor-VIII-Spiegel verabreicht werden

1 C+

c) Alternativ soll rekombinanter Faktor VIIa, mittlere initiale Dosis 90 µg/kg KG oder 270 µg/kg KG als Einzelgabe angewendet werden

1 C+

b) Alternativ soll rekombinanter Faktor VIIa, mittlere initiale Dosis 90 µg/kg KG oder 270 µg/kg KG als Einzelgabe gegeben werden

1 C+

b) Aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (FEIBA) soll als Initialdosis bis 100 E/kg KG und einer Erhaltungsdosis bis 100 E/kg KG zweimal täglich verabreicht werden

High Responder a) Aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (FEIBA) (>5 BE) soll mit einer Initialdosis bis 100 E/kg KG und einer Erhaltungsdosis bis 100 E/kg KG zweimal/Tag verabreicht werden

c) Bei Notfällen und Versagen von a) und b) sollte eine Immunadsorptionsapherese erwogen werden

1A

1A

1C

Hemmkörperelimination durch Erzeugung einer Immuntoleranz bei Kindern Low Responder (<5 BE)

Auch ohne klinische Symptomatik könnte FaktorVIII-Konzentrat dreimal/Woche, Dosis: 50–100 E/kg KG gegeben werden, bis die normale Recovery und Halbwertszeit erreicht wird. Hemmkörperkontrolle einbis zweimal wöchentlich erforderlich, danach Dauerbehandlung

High Responder Faktor-VIII-Konzentrat, Dosis: 100–200 E/kg KG soll (>5 BE) zweimal/Tag bis zur mehrmonatigen Normalisierung der Recovery und Halbwertszeit verabreicht werden, danach angepasste Dauerbehandlung. Die Kombination mit FEIBA in einer Dosierung von 50 E/kg KG zweimal/Tag während der Hemmkörperelimination zur Reduktion der Blutungsneigung ist möglich Bei Versagen der Eliminationstherapie erfolgt ein Abbruch in der Regel nach einem Jahr

2C

1C+

2C

Hemmkörperelimination durch Erzeugung einer Immuntoleranz bei Erwachsenen Low Responder (<5 BE)

Eine Eliminationstherapie wird in der Regel nicht empfohlen, bei Dauerbehandlung Faktor-VIII-Konzentrat 50 E/kg KG dreimal/Woche

High Responder Faktor-VIII-Konzentrat 100–150 E/kg KG sollte zwei(>5 BE) mal/Tag bis zur mehrmonatigen Normalisierung der Recovery und Halbwertszeit verabreicht werden, danach angepasste Dauerbehandlung. Die Kombination mit FEIBA in einer Dosierung von 50 E/kg KG zweimal/Tag während der Hemmkörperelimination zur Reduktion der Blutungsneigung ist möglich Bei Versagen der Eliminationstherapie erfolgt der Abbruch der Behandlung in der Regel nach einem Jahr

2C 1C

2C

Tabelle 1: Empfehlungen der Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer (BÄK) für die Behandlung von Patienten mit Hemmkörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII bei Hämophilie A [7]. © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Hemmkörper-Hämophilie

• Bypassing-Präparate (z.B. FEIBA) • Antifibrinolytische Wirkstoffe • Plasmapherese oder Immunadsorption Bei der Therapieentscheidung müssen Hemmkörpertiter, anamnestisches Ansprechen, Lokalisation und Schwere der Blutung sowie ggf. eine geplante Immuntoleranz-Therapie (ITT) berücksichtigt werden [1]. Man unterscheidet zum einen die Bedarfs-Behandlung bei akuten Blutungen und zum anderen die Prophylaxe, um Blutungsereignissen vorzubeugen. Primäres Ziel sollte aber stets die langfristige Elimination der Hemmkörper durch Erzeugen einer Immuntoleranz sein (Tab. 1) [7].

II X TF

VII TF

FVIII/VWF

VIIa

Xa

IIa

Va

VIIIa

TF-tragende Zelle

VIIa

Thrombozyt

V

IX

Va APC PS

X

IXa XI

II

XIa IXa VIIa

IIa

Xa

PC

Va

Aktivierter Thrombozyt

VII

Die Rolle von ProthrombinkomplexKonzentraten Eine wichtige Option zur InhibitorBehandlung bot die Einführung von Prothrombinkomplex-Konzentraten (Prothrombin Complex Concentrates, PCCs) [8]. Erste PCCs zeigten eine Wirksamkeit von 50 % [9]. Auf diese folgten verbessert wirkende aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate (aPCCs), die sich schnell zum Standard in der Inhibitor-Therapie entwickelten.

Einer der bis heute erfolgreichsten Vertreter aus der Klasse der aPCCs ist FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity), das 1974 zum ersten Mal in Europa eingesetzt wurde [9].

FEIBA ist ein aus Plasma gewonnenes Multikomponentensystem, das aus aktivierten und nicht aktivierten Faktoren des Prothrombinkomplexes besteht [10]. Die verschiedenen Wirkkomponenten greifen gleichzeitig an unterschiedlichen Stellen des Gerinnungssystems an, umgehen den von Hemmkörpern blockierten direkten Weg und führen so über Nebenwege (Bypassing) zur gewünschten Blutstillung (Abb. 1). Der wichtigste Effekt ist die Erhöhung der Thrombin-Menge.

Dabei dienen die inaktiven Formen von Faktor VII, IX und X als Substrat für die aktivierten Faktoren XI und VII. Die daraus resultierende verstärkte Protease-Aktivität führt zu höheren Thrombin-Konzentrationen [8, 9].

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Fibrinbildung

Abbildung 1: FEIBA in der Therapie der Hemmkörper-Hämophilie. Das aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrat wirkt an unterschiedlichen Punkten auf die Gerinnungskaskade ein.

Inaktive Formen von Faktor VII, IX und X in FEIBA führen im Verlauf zu gesteigerten Konzentrationen von aktiviertem Faktor IX und Faktor X und tragen damit wiederum zur Erhöhung der Thrombin-Konzentration bei [8] (© Shire).

Fast 40 Jahre klinische Erfahrung mit FEIBA FEIBA wird seit vielen Jahren zur Behandlung von Blutungen bei Hämophilie-Patienten mit Hemmkörpern eingesetzt. Im Falle einer erfolglosen Immuntoleranztherapie kann das Präparat prophylaktisch zur Vermeidung von Blutungsereignissen angewendet werden. Außerdem ist FEIBA seit mehr als 35 Jahren Bestandteil des sog. Bonner Protokolls, einer Dosisempfehlung für die Prophylaxe zur Vermeidung von Blutungen während der Immuntoleranztherapie [11]. Zur Prävention von Blutungen wird FEIBA mit 50–100 IU/ kg KG/d dosiert. Bei akuten Blutungen kann die Dosis bis maximal 200 IU/ kg KG/d gesteigert werden. Die Halbwertszeit beträgt 6 Stunden [10].

Kontrolle akuter Blutungen Erste größere klinische Studien Anfang der 1980er Jahre verdeutlichten das

Potenzial von FEIBA bei Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie. In den USA rekrutierte die FEIBA-Studiengruppe 46 Patienten mit Inhibitor-Spiegeln über 4 Bethesda-Einheiten [12]. Unter FEIBA ließen sich 91 % aller Blutungsereignisse (150 von 165) innerhalb von 72 Stunden kontrollieren. Bei 18 von 489 Infusionen (3,7 %) zeigten sich unerwünschte Ereignisse (UE), einschließlich Schüttelfrost, Fieber und Übelkeit; schwere UE wurden nicht beobachtet [12].

In Frankreich wurde in einer weiteren Studie die Wirksamkeit von FEIBA anhand von 433 Blutungsereignissen, einschließlich operativer Maßnahmen, bei 60 Patienten mit HemmkörperHämophilie untersucht [13]. In 81,3 % aller Fälle (353 Ereignisse) wurde die Wirksamkeit von FEIBA als exzellent oder gut bezeichnet, lediglich bei 5 Blutungsereignissen (1,4 %) traten UE auf.

Die perioperative Wirksamkeit und Sicherheit von FEIBA war Gegenstand der internationalen SURF-Studie. Da© Verlag PERFUSION GmbH

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Prophylaktische Therapie Mehrere Studien unterstreichen das Potenzial einer prophylaktischen Therapie mit FEIBA hinsichtlich der Reduktion der jährlichen Blutungsrate (Annual Bleeding Rate, ABR). Eine Untersuchung (PROOF-Studie [16]) verglich die ABR von Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie unter Prophylaxe mit der Bedarfsbehandlung.

Patienten unter Prophylaxe wiesen dabei eine mediane ABR von 7,9 auf – unter Bedarfsbehandlung lag die ABR bei 28,7 (Abb. 2) [16]. Die Reduktion der ABR ist ein zentrales Therapieziel in der Hämophilie-Behandlung, um die Entstehung orthopädischer Spätschäden wie hämophiler Arthropathien zu vermeiden. In eine weitere Studie (ProFEIBA [17]) waren 26 Patienten mit hohen Hemmkörpertitern eingeschlossen. Dabei führte die prophylaktische Gabe von FEIBA bei 62 % (n = 16) zu einer Reduktion der Blutungsereignisse um mindestens 50 % (Abb. 3); 6 dieser Patienten blieben während der 6-monatigen Prophylaxe-Phase blutungsfrei. Bei gut ansprechenden Patienten wurde eine 84%ige Verringerung der Blutungen erzielt (Abb. 3). Unerwünschte Ereignisse waren unter anderem allergische Reaktionen, Infusionsreaktionen und Infektionen. Es wurden keine thrombotischen Ereignisse beobachtet [17].

Die Prophylaxe mit FEIBA wirkt sich zudem positiv auf die Lebensqualität Perfusion 1/2018

31. Jahrgang

28,7 28,7

On-Demand On-Demand n =n19= 19

Jährliche Blutungsrate (median)

25 25

72,5 % 72,5

20 20

%

Reduktion Reduktion

= 0,0003) (p =(p 0,0003)

15 15

10 10

5

5

0

0

7,97,9

Prophylaxe Prophylaxe n =n17= 17

Anzahl der Blutungsepisoden in 6 Monaten

30 30

Jährliche Blutungsrate (median) Jährliche Blutungsrate (median)

rin wurden 34 Operationen prospektiv untersucht [14]. Die hämostatische Effizienz wurde in 91,2 % aller Fälle (31 von 34 Operationen) mit gut oder exzellent bewertet. Insgesamt traten 12 UE auf, davon 3 schwere Formen; nur eine dieser 3 UE wurde dabei mit der Therapie in Verbindung gebracht [14].

Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine weitere Studie, in der die Wirksamkeit von FEIBA bei akutem und perioperativem Einsatz in 82 % bzw. 91 % aller Fälle als exzellent oder gut beurteilt wurde; zudem verbesserte oder stabilisierte die prophylaktische Gabe von FEIBA in 85 % aller Fälle den orthopädischen Status der Patienten [15].

AnzahlAnzahl der der Blutungsepisoden in 6 Monaten Blutungsepisoden in 6 Monaten

B. Söllner: Hemmkörper-Hämophilie

30

30

25

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

6262%

13,1 13,1

%

Reduktion Reduktion

On-Demand On-Demand

(p < 0,0001) (p < 0,0001)

5,05,0

Prophylaxe Prophylaxe

PROOF-Studie PROOF-Studie n = 36 n = 36

Pro-FEIBA-Studie Pro-FEIBA-Studie n = 26 n = 26

Abbildung 2: Ergebnis der 12-monatigen PROOF-Studie: Durch die Prophylaxe mit FEIBA sank die mittlere jährliche Blutungsrate gegenüber der Bedarfstherapie signifikant um 72,5 % [16] (© Shire).

Abbildung 3: Ergebnisse der ProFEIBA-Studie: Im Vergleich zur On-Demand-Therapie verringerten sich durch die FEIBA-Prophylaxe (3× wöchentlich 85 E/kg ± 15 %) sämtliche Blutungen um 62 % [17] (© Shire).

der Patienten aus. In der PROOF- und Pro-FEIBA-Studie wurden unter FEIBA entsprechend positive Trends bei Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie beobachtet [18, 19].

betrafen 85 Berichte Hämophilie-Patienten. Auch diese Ergebnisse unterstreichen damit die langfristige hohe Sicherheit von FEIBA [21].

Hohe Sicherheit hinsichtlich Thromboembolien Das Risiko von Thromboembolien ist ein zentraler Aspekt bei der Gabe von aPCCs. 40 Jahre Erfahrung mit FEIBA zeigen ein gutes Sicherheitsprofil, einschließlich einer niedrigen Rate an Thromboembolien. Deren Auftreten wurde in einer Studie über einen Zeitraum von 10 Jahren überprüft [20]; die Autoren zogen dabei Publikationen sowie Fallberichte zu thrombotischen UE unter FEIBA heran. Die Recherche ergab insgesamt 16 Fälle, d.h. eine Inzidenzrate von 4,05 pro 100.000 Infusionen. Die beobachteten thrombotischen UE waren unter anderem auf eine Überdosierung von FEIBA zurückzuführen [20].

Die Daten zur Sicherheit werden durch eine weitere Studie unterstützt [21].

Darin untersuchten die Autoren die Anzahl von thrombotischen UE unter 40 Jahren Therapie mit FEIBA anhand der Sicherheitsdaten des Produkts. Von den seit seiner Einführung 7 Milliarden verbrauchten Einheiten (mehr als 2 Millionen Infusionen) fanden sich 108 Berichte zu thrombotischen UE, davon

Literatur 1 WFH Guidelines for the management of hemophilia, 2nd edition, 2012. http:// www1.wfh.org/publications/files/pdf1472.pdf 2 DiMichele DM. Inhibitors in hemophilia: a primer. Treatment of Hemophilia 2008, No. 7, WFH, 2008. http://www1.wfh.org/ publication/files/pdf-1122.pdf 3 World Federation of Hemophilia. “What are inhibitors?” World Federation of Hemophilia website. http://www.wfh.org/en/ page.aspx?pid=651 4 Collins PW, Chalmers E, Hart DP et al.

Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br J Haematol 2013;160:153-170 5 Nakar C, Manco-Johnson MJ, Lail A et al.

Prompt immune tolerance induction at inhibitor diagnosis regardless of titre may increase overall success in haemophilia A complicated by inhibitors: experience of two US centres. Haemophilia 2015; 21:365-373 6 Blanchette VS, Key NS, Ljung LR et al.

Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014;12:1935-1939 7 Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. 4. überarbeitete und aktualisierte Auflage 2014. http://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/QLL_Haemotherapie_2014.pdf © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Hemmkörper-Hämophilie

8 Turecek, Varadi K, Gritsch H et al. FEIBA: mode of action. Haemophilia 2004; 10(Suppl. 2):3-9 9 Cromwell C, Aledort LM. FEIBA: A prohemostatic agent. Semin Thromb Hemost 2012;38:265-267 10 Fachinformation FEIBA, Stand: Juli 2016 11 Brackmann HH, Oldenburg J, Schwab R. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors – twenty years “Bonn protocol”. Vox Sang 1996;70(Suppl 1):3035 12 Hilgartner MW, Knatterud GL, FEIBA Study Group. The use of factor eight inhibitor by-passing activity (FEIBA Immuno) product for treatment of bleeding episodes in hemophilias with inhibitors.

Blood 1983;61:36-40 13 Negrier C, Goudemand J, Sultan Y et al.

Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX Inhibitors.

French FEIBA Study Group. Thromb Haemost 1997;77:1113-1119 14 Negrier C, Lienhart A, Numerof R, et al.

SURgical interventions with FEIBA

(SURF): international registry of surgery in haemophilia patients with inhibitory antibodies. Haemophilia 2013;19:145-150 15 Di Michele DM, Negrier C. A retrospective postlicensure survey of FEIBA efficacy and safety. Haemophilia 2006;12:352362 16 Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O. Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimen with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B inhibitors. Haemophilia 2014;20:65-72 17 Leissinger C, Gringeri A, Antmen B et al.

Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med 2011;365:1684-1692 18 Gringeri A, Leissinger C, Cortesi PA et al.

Health-related quality of life in patients with haemophilia and inhibitors on prophylaxis with anti-inhibitors complex concentrate: results from the Pro-FEIBA study. Haemophilia 2013;19:736-743 19 Stasyshyn O, Antunes S, Mamonov V et al. Prophylaxis with anti-inhibitor coagulant complex improves health-related quality of life in haemophilia patients with

MITTEILUNGEN Mit myPKFiT die Hämophilie im Alltag meistern Was sind vorbeugende Maßnahmen bei Hämophilie A? Wie lassen sich diese Maßnahmen patientengerecht individualisieren? Und wie kann myPKFiT den Arzt und den Patienten dabei unterstützen? Antworten darauf gibt myPKFiT. Dieses System wurde für Menschen entwickelt, die unter Hämophilie A leiden und mit rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII-(rFVIII)-Präparaten behandelt werden. Es besteht aus einer webbasierten Anwendung für den Arzt sowie einer praktischen Patienten-App, mithilfe sich der Faktor-VIIISpiegel ermitteln und überwachen lässt. Alle relevanten Informationen zum Gebrauch der App stellt die Patienten-Website www.mypkfit.de bereit.

Hier wird leicht verständlich erklärt, welche Vorteile die App bietet und wie myPKFiT das Leben mit Hämophilie A erleichtern kann. Höhepunkt bildet dabei ein kurzer Erklärfilm, der die wichtigsten Fragen anschaulich und nutzerfreundlich beantwortet.

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Komfortable Erstellung des individuellen PharmakokinetikProfils In der Vergangenheit wurde die FVIIIDosis meist auf Basis des Körpergewichts ermittelt. Allerdings kann die Pharmakokinetik und damit die Verweildauer von appliziertem FVIII unabhängig vom Körpergewicht individuell stark variieren. Für die Betroffenen spielt das eine wichtige Rolle, da körperliche Aktivitäten – wie etwa

inhibitors: results from FEIBA NF prophylaxis study. Haemophilia 2014;20:644650 20 Ehrlich HJ, Henzl MJ, Gomperts ED. Safety if factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA®). 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia 2002;8:83-90 21 Crea R, Novack A, Reininger AJ et al.

Four decade cumulative review of thrombo-embolic events reported with the use of activated prothrombin complex concentrate in congenital haemophilia. Blood 2016;128:5031

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de

Sport – bei niedrigem Faktorspiegel nur sehr eingeschränkt möglich sind.

Hier setzt die CE-zertifizierte myPKFiT Patienten-App an: Mithilfe von myPKFiT werden auf Basis von nur 2 Blutproben Informationen über die individuelle Halbwertszeit von FVIII ermittelt (Standardverfahren benötigen hierfür 11 Proben). Der Patient kann seinen individuell errechneten Faktorspiegel jederzeit abzurufen und dadurch seinen Alltag aktiver gestalten.

Darüber hinaus kann er wichtige Ereignisse wie Blutungen oder Injektionen über die integrierte Kalenderfunktion dokumentieren Mit myPKFiT lassen sich individuelle Behandlungspläne simulieren und visualisieren, was die enge Abstimmung zwischen Arzt und Patienten unterstützt. In manchen Fällen können so Injektionen reduziert bzw. Injektionsintervalle verlängert werden – ein Riesenschritt zu mehr Lebensqualität, einer erleichterten Therapiesteuerung und verbesserter Compliance. Ärzte, für deren Patienten myPKFiT infrage kommt, können unter dem Link „Für Fachkreise“ auf www.mypkfit.de alle notwendigen Unterlagen anfordern, um ihre Patienten mit myPKFiT zu unterstützen.

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Die im November 2017 veröffentlichten niedrigeren Grenzwerte für den Bluthochdruck gefährden ältere Patienten – zumindest bei unkritischer Anwendung. Nach den neuen Empfehlungen amerikanischer Fachgesellschaften gilt jetzt nur noch ein Blutdruck von weniger als 120/80 mmHg als normal. Bereits ab einem Blutdruck von 130/80 mmHg liegt ein Bluthochdruck vor [1].

Die neuen amerikanischen Empfehlungen stützen sich auf aktuelle Untersuchungen, die in der Tat auch für ältere Patienten den Nutzen einer intensiveren Blutdrucksenkung belegen konnten. Die diesbezüglichen Studien wurden sorgfältig durchgeführt und die jeweiligen Ergebnisse sind nachvollziehbar. Das Problem taucht bei der Übertragung der Studienergebnisse auf den älteren Patienten im Praxisalltag auf. Hier sind im Wesentlichen 2 Aspekte zu nennen: 1. Die automatische, unbeobachtete Blutdruckselbstmessung, die in der wesentlichen Studie eingesetzt wurde, führt zu Blutdruckwerten, die um etwa 15/8 mmHg niedriger liegen als Messungen durch medizinisches Personal.

2. In die Studie wurden nur sehr rüstige, zuhause lebende, ältere Patienten aufgenommen. So fit wie die Patienten der Studie sind aber bei Weitem nicht alle Personen im höheren Lebensalter.

Die große Gefahr liegt daher in der Übertragung dieser Studienergebnisse auf den älteren Patienten im Allgemeinen. Häufig befinden sich ältere Patienten in einem schlechteren Allgemeinzustand mit zahlreichen Begleit­ erkrankungen wie zum Beispiel einer kognitiven Beeinträchtigung. Unter Umständen leben sie aufgrund einer oder mehrerer Behinderungen bereits in Alten- und Pflegeeinrichtungen. Da Patienten dieser Art gar nicht in die erwähnten Studien aufgenommen wurden, kann streng genommen zu diesen älteren Patienten in schlechterem Allgemeinzustand keine Aussage gemacht werden.

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Die Deutsche Gesellschaft für Geriatrie warnt vor unkritischem Umgang mit den neuen Grenzwerten für Bluthochdruck

Aus anderen Untersuchungen ist bekannt, dass bei vielfach erkrankten hochbetagten Patienten eine intensivere Blutdrucksenkung mit vielen Problemen einhergeht [2]. Der niedrige Blutdruck bedeutet eine größere Sturzgefahr und damit auch eine größere Gefahr, eine Fraktur zu erleiden.

Außerdem geht ein niedriger Blutdruck bei diesen Patienten mit einer erhöhten Sterblichkeit einher. So haben Altenheimbewohner, deren Blutdruck mit 2 oder mehr blutdrucksenkenden Präparaten auf 130 mmHg gesenkt wurde, eine um 78 % höhere Sterblichkeit als Bewohner, die nur ein Mittel zur Blutdrucksenkung erhielten und deren Blutdruck bei >130 mmHg lag (PARTAGE-Studie) [3].

intensiven Blutdrucksenkung unter Umständen den erwartenden Nutzen übersteigt. Und diese Patienten bilden einen großen Anteil der älteren Bevölkerung!

Deutsche Gesellschaft für Geriatrie (DGG)

Literatur

Fazit Die Deutsche Gesellschaft für Geriatrie (DGG) erkennt den Nutzen an, den die neuen Grenzwerte des Bluthochdrucks für viele, gerade jüngere Patienten haben können. Gemeinsam mit vielen Kollegen anderer Disziplinen, die mit der Behandlung älterer Patienten befasst sind, warnt sie ausdrücklich vor der Übertragung dieser Empfehlungen auf ältere Patienten. Nur diejenigen Patienten, die in den zugrunde liegenden Studien beschrieben werden und deren Blutdruck auf die beschriebene Weise gemessen wurde, profitieren von einer intensiveren Blutdruckbehandlung.

Bei allen anderen älteren Patienten ist zu befürchten, dass der Schaden einer

1 Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al. ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guide­ lines. Hypertension 2017Nov 13. doi: 10.1161/HYP.0000000000000066 [Epub ahead of print] 2 Benetos A, Bulpitt CJ, Petrovic M et al.

An expert opinion from the European Society of Hypertension-European Union Geriatric Medicine Society Working Group on the management of hypertension in very old, frail subjects. Hypertension 2016;67:820-825 3 Benetos A, Labat C, Rossignol P et al.

Treatment with multiple blood pressure medications, achieved blood pressure, and mortality in older nursing home residents: the PARTAGE study. JMA Intern Med 2015;175:989-995 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Gerinnungs-Selbstmanagement bietet Sicherheit bei der Thromboembolieprophylaxe mit VKA

Patienten mit künstlichen Herzklappen, Vorhofflimmern oder Thrombophilie müssen zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen eine orale Antikoagulation durchführen. Seit rund 50 Jahren stehen dafür Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Verfügung. Im Gegensatz zur Therapie mit den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) wird bei der Einnahme von VKA eine regelmäßige Kontrolle des INR-Wertes durchgeführt, meist erfolgt dies alle 4 – 6 Wochen in der Arztpraxis. Die Messung in der Praxis ist zwar zeitintensiv, lässt aber einen regelmäßigen Einblick in den Grad der Gerinnungshemmung zu und sichert Arzt und Patient gleichermaßen ab.

Einfacher, zeitsparender und engmaschiger lassen sich die Gerinnungswerte im Gerinnungs-Selbstmanagement (GSM) mit Systemen wie dem CoaguChek® INRange (Abb. 1) kontrollieren. Das GSM gibt einen engmaschigen Überblick über die Qualität der Gerinnungseinstellung und bei Bedarf ist eine sofortige Dosisanpassung möglich. In einer speziellen Schulung können die Patienten die eigenständige Messung und die anschließende Dosisanpassung des VKA erlernen (vgl.

Insert).

Der behandelnde Arzt bleibt aber weiterhin Ansprechpartner und beobachtet den Therapieverlauf. Empfohlen werden quartalsweise Konsultationen, bei denen die Ergebnisse gemeinsam besprochen werden. So ist der Patient immer auf der sicheren Seite und der Arzt kann die Therapieadhärenz gut überwachen.

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„Experten in eigener Sache“ sind länger im therapeutischen Fenster Ähnlich wie Menschen mit Diabetes mellitus werden Patienten unter VKA durch das GSM zu Therapieexperten in eigener Sache. Der Patient erhält einen besseren Einblick in seine Therapie und entwickelt durch die selbstständigen INR-Kontrollen ein Gefühl dafür, wie z.B. Ernährung, Erkrankungen oder Stress den INR-Wert beeinflussen. INR-Schwankungen kann er durch häufigere Kontrollen schnell aufdecken und sofort durch Anpassung der Medikamentendosis darauf reagieren.

Gut geschulte Patienten sind meist sehr motiviert und zeigen eine hohe Therapieadhärenz. Ablesbar ist dies an der TTR (Time in Therapeutic Range): Bei GSM-Anwendern liegen 79 % aller gemessenen Werte im therapeutischen Bereich, wohingegen bei der 4 – 6-wöchigen Kontrolle beim Arzt nur eine Rate von 62 % erreicht wird [1]. Dadurch haben GSM-Patienten auch ein um 58 % geringeres Risiko für Schlaganfall und Lungenembolie als die konventionell durch den Hausarzt betreuten Patienten, die Mortalität sinkt um 25 % und die Blutungsrate um 14 % [2].

Mehr Flexibilität und höhere Lebensqualität Diese Sicherheit müssen sich die Patienten aber nicht durch zeitaufwendige Untersuchungen „erkaufen“ – im Ge-

Abbildung 1: Das speziell für Patienten entwickelte CoaguChek® INRange System liefert sichere, zuverlässige und mit dem Labor vergleichbare Messergebnisse [6]. Für die Messung werden lediglich 8 µl Blut aus der Fingerbeere benötigt (© Roche Diagnostics Deutschland GmbH).

genteil: Sie profitieren im Alltag und Beruf von mehr Unabhängigkeit und Flexibilität, da sie zur Messung nicht mehr so oft in die Arztpraxis müssen, sondern ihren Gerinnungswert mithilfe einfach zu bedienender Messsys© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

So einfach werden Patienten zu Gerinnungs-Selbstmanagern Die Frage, ob das GSM für einen Patienten infrage kommt, sollten der behandelnde Arzt und der Patient immer gemeinsam besprechen. Der Weg zum GSM bedarf nur weniger Schritte: 1. Wenn der Patient Gerinnungs-Selbstmanager werden möchte und nach Ansicht des Arztes für GSM geeignet ist, erstellt der Arzt eine Verordnungsbegründung für die Krankenkasse. Dafür steht ein Online-Formular auf www.coaguchek.de zur Verfügung.

2. Der Patient meldet sich zu einer mehrstündigen Schulung in einer der rund 12.000 Schulungseinrichtungen deutschlandweit an (die Adressen finden Sie auf www.coaguchek.de). Geschult wird nicht nur der Umgang mit dem Messsystem sowie die Messung über die Blutentnahme aus der Fingerkuppe, sondern auch, wie die Medikamentendosis bei Bedarf angepasst werden kann.

Nach erfolgreicher Teilnahme erhält der Patient ein Schulungszertifikat.

3. Das Zertifikat und die Verordnung des Arztes reicht der Patient bei seiner Krankenkasse ein.

4. Nach der Zusage zur Kostenübernahme durch die Krankenkassen holt der Patient das CoaguChek® INRange System in der Apotheke oder im medizinischen Fachhandel ab.

teme wie dem CoaguChek® INRange orts- und zeitunabhängig kontrollieren können. So sind beispielsweise auch längere Reisen trotz VKA-Therapie möglich.

Geringerer Aufwand für die Praxis Patienten, die ihren Gerinnungswert selbstständig messen, belasten das Budget des Arztes nicht: Die Kosten für die Teststreifen können unter Berücksichtigung des Wirtschaftlichkeitsgebots (bis 100 Teststreifen/Jahr/ Patient) aus dem Arzneimittelbudget herausgerechnet werden. Lanzetten, Stechhilfe und das Messgerät sind leistungsrechtlich Hilfsmittel [3]. Zusätzlich wird der Praxisaufwand durch die bessere Gerinnungseinstellung und die nur noch quartalsweisen Besprechungen verringert.

Fazit Angesichts all dieser Vorteile wird das GSM in der aktuellen Version des Leitfadens der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) empfohlen. Hier heißt es: „Die AkdÄ Perfusion 1/2018

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empfiehlt das Selbstmanagement für alle Personen, die über die nötigen geistigen Voraussetzungen, feinmotorischen Fähigkeiten und ausreichendes Sehvermögen verfügen“ [4]. Im Falle einer körperlichen oder geistigen Beeinträchtigung des Patienten besteht die Option, Angehörige, Pflegekräfte oder Betreuer auf die Durchführung des Gerinnungs-Selbstmanagements zu schulen [5]. Daher sollte die Therapieoption des GSMs bei der Entscheidung über die Art der oralen Antikoagulation immer in Betracht gezogen werden.

Brigitte Söllner, Erlangen

MITTEILUNGEN

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Patientenbroschüre informiert leicht verständlich über Hämophilie Bayer hat eine Broschüre über Hämophilie A in „Leichter Sprache“ entwickelt. Darin werden wichtige Fragen zu der Ursache von Hämophilie, über die richtige Behandlung bis zu praktischen Tipps für die Prophylaxe einfach erklärt. Denn für viele Menschen ist es eine Herausforderung, komplexe Texte mit Fach- und Fremdwörtern sowie langen Sätzen zu verstehen. Die Broschüre richtet sich unter anderem an Menschen, die an einer Lernschwierigkeit oder Leseschwäche leiden oder die nicht gut deutsch sprechen. Die Texte sind in der so genannten „Leichten Sprache“ verfasst, einer speziell geregelten Ausdrucksweise, die besonders leicht zu verstehen ist. Das Regelwerk dafür wird vom Netzwerk Leichte Sprache herausgegeben, das unter dem Dach der Lebenshilfe Bremen e.V. angesiedelt ist.

Hämophilie Informationen in leichter Sprache

Literatur 1 Heneghan C et al. Lancet 2012;367:404411 2 Koertke H, Koerfer R. Ann Thorac Surg 2001; 72:44-48 3 Vgl. dazu Bundesanzeiger 147, 09.08.

2002 4 Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) „Orale Antikoagulation bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern“, 2. überarbeitete Auflage, Sept.

2016, www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/ TE/LF/PDF/OAKVHF.pdf (letzter Abruf 22.01.2018) 5 Braun S et al. Dtsch Med Wochenschr 2009;134:695-700 6 Leichsenring I et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl 1):P0884

Ab sofort kann die Broschüre auf der Internetseite www.faktorviii.de kostenfrei heruntergeladen oder als PrintAusgabe bestellt werden.

F. S.

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FORUM CARDIOLOGICUM

Neue Ergebnisse aus Registerstudie:

Risiko für erneuten Myokardinfarkt durch unbehandelte Läsionen doppelt so hoch wie durch revaskularisierte Läsionen In der Beobachtungsstudie PRECLUDE wurden Daten aus dem fortlaufenden SWEDEHEART-Qualitätsregister analysiert, das Patienten einschließt, die wegen eines Herzinfarkts in allen schwedischen Krankenhäusern behandelt werden. Untersucht wurde das Risiko eines erneuten Myokardinfarkts in Abhängigkeit von der Vorbehandlung mittels perkutaner koronarer Intervention (PCI) bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese.

Wie die Auswertung zeigt, ist das Risiko eines erneuten Myokardinfarkts durch Verschluss von zuvor unbehandelten Arterien doppelt so hoch wie durch den Verschluss von Arterien, in denen bereits eine PCI durchgeführt worden war. Für Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK), die mehr als ein großes Blutgefäß umfasst, bedeutet dies: Arterielle Gefäßläsionen, die initial nicht mit Stents behandelt wurden, stellen ein großes Risiko für einen weiteren Herzinfarkt dar.

Entsprechend haben die Ergebnisse der PRECLUDE-Studie einen wichtigen Stellenwert im Hinblick auf künftige Entscheidungen zu Art und Dauer der medizinischen Behandlung nach einem ersten Herzinfarkt.

Einsetzen von Stents reicht alleine nicht aus An der Kohortenstudie PRECLUDE nahmen 108.615 Patienten teil, die erstmalig einen Myokardinfarkt (IndexMI) erlitten hatten und zwischen 2006 und 2014 im Qualitätsregister SWEDEHEART geführt wurden. Von diePerfusion 1/2018

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sen Patienten erhielten 65.976 (61 %) eine PCI. Die mittels PCI behandelten arteriellen Läsionen, die für den initialen Myokardinfarkt ursächlich waren, wurden als culprit lesions (CL) bezeichnet. Läsionen, die für einen weiteren Myokardinfarkt verantwortlich waren, initial aber nicht mit Stents versorgt worden waren, bezeichneten die Autoren der Studie als non-culprit lesions (NCL).

Bei 67 % der mit PCI behandelten Patienten wurde eine CL ermittelt. Im weiteren Follow-up (median >3 Jahre) erlitten 3.464 Personen (8 %) einen weiteren Myokardinfarkt. Von diesen waren 1.243 Fälle (36 %) bedingt durch NCL und 655 Fälle (19 %) durch CL verursacht.

Das kumulative Risiko, einen NCLbedingten Myokardinfarkt zu erleiden, war bereits nach einem Jahr größer als das Risiko, an einem CL-bedingten Myokardinfarkt zu erkranken (0,012 [95%-KI: 0,011 – 0,013] vs. 0,009 [95%-KI: 0,008 – 0,010]). Nach einer Beobachtungszeit von 8 Jahren war das kumulative Risiko eines NCLbedingten Myokardinfarkts verglichen mit einem CL-bedingten Myokardinfarkt doppelt so groß (0,06 [95%KI: 0,05 – 0,09] vs. 0,03 [95%-KI: 0,02 – 0,03]).

Die stärksten Prädiktoren für einen NCL-bedingten Myokardinfarkt waren bestehende Mehrgefäßerkrankungen, männliches Geschlecht und die Zeit, die seit dem Index-MI vergangen war. „Wir wissen, dass es bei einem Großteil der Patienten, bei denen eine erfolgreiche PCI nach einem Myokardinfarkt durchgeführt wurde, zu weiteren

Ereignissen kommt. Das Ergebnis der PRECLUDE-Studie ist wichtig, weil es deutlich macht, dass dieses Risiko auch durch bestehende Gefäßverschlüsse, die nicht durch PCI oder Stents behandelt wurden, verstärkt wird. Zudem unterstreicht dieses Resultat, dass das Einsetzen von Stents allein nicht ausreicht und dass eine effektive medikamentöse Sekundärprävention notwendig ist, um dieses bestehende Risiko von erneuten Herzinfarkten zu senken“, so das Fazit des Studienautors Dr. Stefan James, Universitätsklinik Uppsala und Uppsala Clinical Research Center.

Fabian Sandner, Nürnberg

Quelle: Varenhorst C, Hasvold P, Johansson S, Janzon M, Albertsson P, Leosdottir M, Hambraeus K, James S, Jernberg T, Svennblad B, Lagerqvist, B. Culprit and nonculprit recurrent ischemic events in patients with myocardial infarction: Data from SWEDEHEART (Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies). J Am Heart Assoc 2018;7:e007174. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Überlebende eines Myokardinfarkts mit Mehrgefäßerkrankung profitieren von Ticagrelor

Aktuelle Ergebnisse einer präspezifizierten Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie PEGASUS-TIMI 54 liefern wichtige Erkenntnisse über die Anschlussbehandlung bei PostMyokardinfarkt-Patienten mit Mehrgefäßerkrankung, denn sie zeigen, dass die verlängerte Behandlung nach einem Jahr mit Ticagrelor 60 mg (Brilique®) das Risiko für schwere unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) und für koronar bedingte Todesfälle senkt [1]. Diese Daten unterstützen eine vorhergehende Auswertung von PEGASUS-TIMI 54 Studie, die bei Post-Myokardinfarkt-Patienten sowohl ein fortbestehendes ischämisches Risiko über bis zu 5 Jahre nach einem Myokardinfarkt aufzeigte als auch die Langzeitwirksamkeit von Ticagrelor 60 mg bei diesen Patienten belegte [2].

Präventive antithrombozytäre Therapie über die ersten 12 Monate hinaus Die vorliegende Subgruppenanalyse von PEGASUS-TIMI 54 untersuchte die Behandlung mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich plus niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) gegenüber ASS allein bei Patienten mit einem mindestens ein Jahr zurückliegenden Myokardinfarkt und Mehrgefäß­ erkrankung (Multi-Vessel Disease, MVD), die bei fast 60 % der 21.162 Studienteilnehmer vorlag. Dabei reduzierte Ticagrelor 60 mg das Risiko für MACE um 19 % (HR: 0,81; 95%-KI: 0,70 – 0,95) und für koronar bedingte Todesfälle um 36 % (HR: 0,64; 95%Perfusion 1/2018

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KI: 0,45 – 0,89). Die Mehrgefäßerkrankung war definiert als Vorliegen von Stenosen in 2 oder mehr Koronargefäßen zum Zeitpunkt des Erstinfarkts, die eine Verengung von >50 % aufwiesen [1].

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Hochrisikopopulation auch über die ersten 12 Monate hinaus von einer verlängerten, präventiven antithrombozytären Therapie profitieren kann. Sie belegen aber auch, dass Patienten mit zurückliegendem Myokardinfarkt und Mehrgefäßerkrankung ein erhöhtes Risiko für erneute kardiovaskuläre Ereignisse haben. Damit ergänzen sie die vor Kurzem veröffentlichten Ergebnisse der PRECLUDE-Studie aus dem SWEDEHEART-Qualitätsregister [3] (siehe Beitrag auf Seite 12), die anhand von Daten aus dem Versorgungsalltag die Relevanz einer effektiven medikamentösen Sekundärprävention verdeutlichen, die Patienten vor einem erneuten Myokardinfarkt durch verschlossene Koronararterien in Bereichen, die nicht zuvor mit einem Stent versorgt wurden, schützen kann [3].

Die Therapie mit Ticagrelor ging mit einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen (gemäß der Blutungskriterien der TIMI-Definition) gegenüber der alleinigen ASS-Gabe einher. Dies ist konsistent zu den Gesamtergebnissen der PEGASUS-TIMI 54-Studie.

Jedoch wurde kein erhöhtes Risiko für intrakranielle oder tödliche Blutungen verzeichnet [1].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Bansilal S, Bonaca MP, Cornel JH, et al.

Use of ticagrelor for secondary prevention of atherothrombotic events in patients with multivessel coronary disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:489-496 2 Bonaca MP, Storey RF, Theroux P et al.

Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUSTIMI 54. J Am Coll Cardiol 2017; 70:1368-1375 3 Varenhorst C, Hasvold P, Johansson S et al. Culprit and nonculprit recurrent ischemic events in patients with myocardial infarction: Data from SWEDEHEART (Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies). J Am Heart Assoc 2018;7:e007174

Ticagrelor Ticagrelor (Brilique®) ist ein direkt wirkender P2Y12-Rezeptorantagonist der chemischen Gruppe der Cyclopentyltriazolopyrimidine (CPTP). Die Wirkung von Ticagrelor beruht auf der Thrombozytenaktivierung. Es konnte gezeigt werden, dass Ticagrelor die Rate atherothrombotischer kardiovaskulärer (CV) Ereignisse wie Herzinfarkt oder CV-Tod bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) senkt.

Ticagrelor, gleichzeitig eingenommen mit Acetylsalicylsäure (ASS), ist indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit ACS oder Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses.

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FORUM CARDIOLOGICUM

Klinische Erfahrungen mit der innovativen Aortenklappe INSPIRIS RESILIA Interview mit Professor Farhad Bakhtiary, Siegburg

Prof. Dr. med. Farhad Bakhtiary, Chefarzt der Klinik für Herzchirurgie und Thoraxchirurgie am Helios Klinikum Siegburg.

Ein Aortenklappenersatz ist indiziert bei schwerer Aortenklappenstenose und Klappeninsuffizienz. Standardprozedur bei Patienten mit geringem und mittlerem Risiko ist der operative Ersatz der defekten Klappe durch eine biologische oder mechanische Prothese. Über die Vor- und Nachteile der verschiedenen Klappenprothesen und die Möglichkeiten, die sich durch die Einführung der innovativen biologischen Aortenklappe INSPIRIS RESILIA von Edwards Lifesciences eröffnen, sprachen wir mit Herrn Professor Farhad Bakhtiary, Chefarzt der Klinik für Herzchirurgie und Thoraxchirurgie am Helios Klinikum Siegburg.

Herr Professor Bakhtiary, für den operativen Aortenklappenersatz stehen mechanische und biologische Klappenprothesen zur Verfügung. Welche Herzklappe eignet sich für welche Patienten?

Prof. Bakhtiary: Herzklappen, die durch Verkalkungen in ihrer Segelbeweglichkeit stark eingeschränkt oder deren Segel aufgrund einer Entzündung weitgehend zerstört sind, können zumeist nicht mehr repariert und erhalten werden. In diesen Fällen ist ein prothetischer Klappenersatz unumgänglich. Bei den Klappenprothesen werden grundsätzlich 2 Typen unterschieden: die biologische und die mechanische Prothese.

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Biologische Prothesen besitzen Segel aus tierischem Material, zumeist vom Rind oder Schwein. Die Segel sind in der Regel in ein Gerüst eingenäht, das der Prothese ihre Form gibt. Ihre Haltbarkeit ist begrenzt, bei den aktuellen Modellen etwa auf 12–15 Jahre, sodass danach häufig eine erneute Operation erforderlich wird. Ihr Vorteil zeigt sich in einer nicht oder nur zeitlich begrenzten notwendigen medikamentösen Hemmung der Blutgerinnung. Biologische Klappenprothesen werden in den deutschen und europäischen Leitlinien für Patienten ab dem 65. Lebensjahr empfohlen.

Mechanische Prothesen – auch Kunstklappen genannt – bestehen aus einem Karbonring, in den 2 Karbonflügel eingesetzt sind. Ihr Vorteil liegt in der nahezu unbegrenzten Haltbarkeit. Allerdings müssen die Patienten eine lebenslängliche Gerinnungshemmung (z.B. mit Marcumar®) erhalten, da das Karbon als Fremdkörper die körpereigene Blutgerinnung aktiviert. Folgen wären Blutgerinnsel, die die Klappenfunktion behindern oder, wenn sie mit dem Blutstrom mitgerissen werden, Embolien in anderen Organen oder auch schwere Blutungen auslösen können. Als Komplikation ist insbesondere der Schlaganfall gefürchtet. Patienten, die aufgrund einer mechanischen Klappenprothese einer dauerhaften medikamentösen Gerinnungshemmung bedürfen, können durch eine Selbstbestimmung des Gerinnungswertes die Medikamenteneinnahme selbst steuern.

Mechanische Klappenprothesen werden aufgrund ihrer Haltbarkeit in den

deutschen und europäischen Leitlinien für Patienten bis zum 65. Lebensjahr empfohlen. Allerdings können besondere Lebensumstände (z.B. eine geplante Schwangerschaft oder ein sehr aktiver Lebensstil) oder auch Begleit­ erkrankungen eine Kontraindikation für die notwendige medikamentöse Gerinnungshemmung darstellen. In diesen Fällen ist dann auch bei jungen Patienten der Einsatz einer biologischen Klappenprothese notwendig.

Seit über einem Jahr ist eine innovative biologische Klappenprothese, die INSPIRIS RESILIA, auf dem deutschen Markt. Wie sind Ihre Erfahrungen mit dieser Herzklappe im klinischen Einsatz?

Prof. Bakhtiary: Wir haben die Herzklappe INSPIRIS RESILIA mittlerweile bei 15 Patienten implantiert. Die Implantation verlief in allen Fällen ohne Komplikationen und in den ersten Nachuntersuchungen fanden sich keine Auffälligkeiten.

Welche Eigenschaften schätzen Sie besonders an der INSPIRIS-RESILIAKlappe?

Prof. Bakhtiary: Von besonderem Vorteil sind die Eigenschaften der INSPIRIS-RESILIA-Klappe, die sich durch die patentierte Integrity-PreservationTechnologie von Edwards Lifesciences ergeben: Das innovative bovine Klappensegelmaterial RESILIA ist dank eines speziellen Verkalkungsschutzes widerstandsfähiger und länger haltbar, außerdem kann die Klappenprothese trocken und jederzeit einsatzbereit © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

Hochrisiko-Patienten mit akutem Koronar­syn­ drom ohne ST-Hebung profitieren von frühem Kathetereingriff

Abbildung 1: Die biologische Klappenprothese INSPIRIS RESILIA markiert einen Meilenstein im Aortenklappenersatz, dem nach der aortokoronaren Bypass-Operation zweithäufigsten operativen Eingriff am Herzen (© Edwards Lifesciences).

gelagert werden. Zusätzlich wird die hämodynamische Funktion anhaltend sichergestellt. Darüber hinaus wurde das Gerüst der INSPIRIS-RESILIAKlappe mit fluoroskopisch sichtbaren Größenmarkierungen versehen und besitzt eine Expansionszone, was von Vorteil bei der Implantation ist.

Wie wichtig sind Ihrer Meinung nach regelmäßige Innovationen in der Medizintechnik für die Patienten?

Prof. Bakhtiary: Die Innovationen in der Medizintechnik bieten sehr große Möglichkeiten für die Gesundheitsversorgung der Zukunft. Sie leisten wichtige Beiträge für eine bessere Patientenversorgung, für mehr Lebensqualität sowie für Selbständigkeit und soziale Teilhabe im Alter. Speziell die Innovationen auf dem Gebiet der Herzchirurgie können dazu beitragen, Patienten mit funktionellen Herzproblemen ein längeres, aktives Leben zu ermöglichen.

Herr Professor Bakhtiary, wir danken Ihnen für das informative Gespräch.

Ein akutes Koronarsyndrom ist ein Notfall. Ein Herzkranzgefäß ist verschlossen oder hochgradig verengt und es kommt zu lebensbedrohlichen Durchblutungsstörungen des Herzens.

Die Patienten verspüren Schmerzen, Atemnot und ein starkes Engegefühl in der Brust. In der Notaufnahme wird zunächst ein Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet. Zeigt sich dort im Kurvenverlauf eine ST-Strecken-Hebung, handelt es sich um einen ST-StreckenHebungsinfarkt und es wird sofort eine Katheteruntersuchung durchgeführt, um das verschlossene Blutgefäß zu identifizieren und wiederzueröffnen.

Wenn das EKG keine ST-Hebung zeigt, liegt ein akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (NSTE-ACS) vor und dem Patienten wird Blut zur Bestimmung von Troponin abgenommen. Ist dieser Biomarker erhöht, handelt es sich um einen Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt. Ist das Troponin hingegen nicht erhöht, liegt eine instabile Angina pectoris vor. Die Leitlinien empfehlen für Hochrisikopatienten mit NSTE-ACS einen frühen Kathetereingriff innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme.

Die Empfehlung basiert auf mehreren Studien, die zeigten, dass eine frühe Koronarangiographie die Krankenhausaufenthaltsdauer verkürzt und Symptome einer Durchblutungsstörung des Herzmuskels nicht so häufig wiederkehren. Allerdings waren diese Studien zu klein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob der Zeitpunkt auch die Sterblichkeit beeinflusst.

15

Senkung der Mortalität bei vier Hochrisikogruppen Dr. Alexander Jobs, Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für HerzKreislauf-Forschung (DZHK) hat nun gemeinsam mit Kollegen vom Herzzentrum Leipzig mithilfe einer umfangreichen Metaanalyse herausgefunden dass, eine frühe Koronarangiographie die Anzahl der Todesfälle bei 4 Hochrisikogruppen senken könnte.

Dazu gehören Patienten, die entweder älter als 75 Jahre sind, Diabetes haben, erhöhte Biomarker-Werte bei der Aufnahme oder einen hohen Punktewert bei einem Risiko-Score aufweisen. Betrachtet man hingegen die Gesamtheit der 5.324 untersuchten Patienten mit NSTE-ACS, reduzierte der frühe Eingriff im Vergleich zur Koronarangiographie zu einem späteren Zeitpunkt die Sterblichkeit nicht. Die Daten für die Analyse stammen aus 8 Studien.

Anders als vorherige Metaanalysen zu diesem Thema konnten Jobs und Kollegen im Rahmen einer wissenschaftlichen Kooperation individuelle Patientendaten der einzelnen Studien analysieren. Des Weiteren standen längere Nachbeobachtungszeiträume zur Verfügung. „Dadurch wurde unsere Analyse statistisch aussagekräftiger und wir konnten erstmals Subgruppen analysieren“, erläutert Jobs. Da die Aussage bezüglich der Hochrisikogruppen auf der Auswertung von solchen Subgruppen basiert, planen die Wissenschaftler derzeit eine große randomisierte Studie, um diese explorativen Ergebnisse zu bestätigen.

Für die Veröffentlichung der Metaanalyse in The Lancet* erhielt Dr. Alexander Jobs den Publikationspreis der Arbeitsgruppe Interventionelle Kardiologie (AGIK) der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie e. V. E. W.

* Jobs A, Mehta SR, Montalescot G, Vicaut E, Van’t Hof AWJ, Badings EA, Neumann FJ, Kastrati A, Sciahbasi A, Reuter PG, Lapostolle F, Milosevic A, Stankovic G, Milasinovic D, Vonthein R, Desch S, Thiele H. Optimal timing of an invasive strategy in patients with non-STelevation acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2017;390:737746. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31490-3.

Perfusion 1/2018

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© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM LIPIDSENKER

Fatale Folgeereignisse verhindern: Direkt nach Herzinfarkt konsequent LDL senken

LDL-Senkung in der Sekundärprävention Für die konsequente Cholesterinsenkung in der postakuten Phase nach einem Infarkt scheint es nach unten kein Limit zu geben, wie die IMPROVE-IT-Studie [4] und jüngst auch die Perfusion 1/2018

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FOURIER-Studie [5] deutlich gemacht haben. Auch das individuelle Risiko des Patienten beeinflusst die Wahrscheinlichkeit für Folgeereignisse. Je mehr klassische Risikofaktoren vorliegen, desto größer ist das individuelle kardiovaskuläre Risiko (Abb. 1) [6].

Statine sind zwar die Mittel der ersten Wahl bei der medikamentösen lipidsenkenden Therapie, doch nicht immer können Patienten mit einem hohen Risiko für einen Myokardinfarkt damit die für sie empfohlenen niedrigen LDL-Zielwerte erreichen. Eine Therapieeskalation mit der Kombination aus Statin und Ezetimib kann dagegen den LDL-Wert im Vergleich zur StatinMonotherapie signifikant stärker senken [3]. Insbesondere Patienten nach akutem Herzinfarkt, die drei oder mehr weitere Risikofaktoren* aufwiesen, profitierten von einer stärkeren LDL-

Senkung durch eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Ezetimib [6]. Unter der dualen Lipidtherapie war das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall) nach 7 Jahren um bis zu 19 % geringer [6].

Hilfe zur Verbesserung der Therapieadhärenz Für eine konsequente LDL-Senkung ist die Therapieadhärenz der Patienten eine unabdingbare Voraussetzung. Eine schlechte Adhärenz ist nachweislich mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität verbunden [7]. Daher muss sich der Patient seiner Risikosituation und der Relevanz einer sofortigen Therapie bewusst sein. Das Therapiebegleitpro-

80% Kumulierte Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt oder ischämischem Schlaganfall nach 7 Jahren

Nach einem akuten Myokardinfarkt sind KHK-Patienten einem hohen Risiko für Folgeereignisse ausgesetzt.

Wie eine britische Langzeitbeobachtung von Infarktpatienten [1] zeigt, ist das Mortalitätsrisiko ist für mindestens 7 Jahre nach dem initialen Ereignis zwei- bis dreimal höher als bei der gleichaltrigen Normalbevölkerung.

Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem akuten Folgeinfarkt nimmt im Vergleich zum ersten akuten Infarkt deutlich ab: Während 7 Jahre nach dem ersten akuten Myokardinfarkt 69 % der Männer und 53 % der Frauen noch am Leben waren, haben einen wiederkehrenden Infarkt nur 42 % der Männer und 26 % der Frauen überlebt.

Im ersten Jahr ist die Gefahr eines weiteren Myokardinfarkts besonders hoch: Etwa 50 % der Folgeinfarkte treten bereits im Folgejahr nach dem Erstinfarkt auf [1]. Deshalb ist die sofortige Sekundärprävention zur Vermeidung tödlicher Folgeereignisse bei Infarktpatienten entscheidend. Im Fokus steht dabei die konsequente Senkung des LDL-Cholesterins [2]. Eine fixe Kombination wie Tioblis® (Atorvastatin plus Ezetimib) kann dabei eine geeignete Behandlungsoption darstellen, denn sie führt zu einer signifikant stärkeren LDL-Senkung im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie [3].

70%

p Trend<0,0001

68,4

60%

48,7

50% 40%

33,1

30%

21,5

20% 10% 0%

8,6

14,7

0 1

2 3 4 ≥5

Anzahl Risiko-Indikatoren (TRS 2°P)

Abbildung 1: Anstieg des kardiovaskulären Risikos mit zunehmender Anzahl der Risikofaktoren (mod. nach [6]). © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

Literatur 1 Smolina K et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:532-540 2 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999-3058 3 Leiter LA et al. Am J Cardiol 2008; 102:1495-1501 4 Cannon CP et al. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 5 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722 6 Bohula EA et al. J Am Coli Cardiol 2017; 69:911-921 7 Shalev V et al. Arch Intern Med 2009; 169:260-268

* Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥75 Jahre, Diabetes mellitus, früherer Schlaganfall, frühere Bypass-OP, pAVK, eGFR <60 ml/min, Rauchen Perfusion 1/2018

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Broschüre und Pass für Herzinfarkt-Patienten

HERZINFARKT,

WAS NUN?

Ein Herzinfarkt ist für den Betroffenen ein einschneidendes Erlebnis. Unterstützen Sie Ihre Patienten dabei, einem weiteren kardiovaskulären Ereignis vorzubeugen. Eine Broschüre mit praktischen Tipps und ein Pass helfen Ihnen bei der Beratung.

Erhöhtes LDL-Cholesterin auch mit kleinen Maßnahmen senken Nach einem Herzinfarkt fällt es vielen Patienten schwer, ihren Lebensstil zu ändern. Dabei können bereits kleine Schritte helfen, wie die Broschüre „Ich nehm’s in die Hand“ aufzeigt. Mithilfe dieser Broschüre können Patienten mehr Bewegung in den Alltag integrieren. Zudem bietet sie eine Übersicht zu cholesterinbewusster Ernährung und listet den Kalorien- sowie Energiegehalt gängiger Lebensmittel auf. Die Broschüre gibt es auf Deutsch, Englisch, Russisch und Türkisch.

Mit ausreichender Bewegung können Ihre Patienten eine Verbesserung des LDL-C-Spiegels um 5 – 10 % erreichen. Eine Ernährungsumstellung auf mediterrane Ernährung kann eine Senkung um bis zu 13 % erzielen. Eine größere Reduktion des LDL-C-Spiegels von 24–56 % lässt sich jedoch nur mit einer medikamentösen Therapie erreichen.

ICH NEHM ’S

IN DIE HAND Ratgeber für Herzinfarkt-Patienten

Zielwerte leichter erreichen durch persönlichen Pass Im Pass werden persönliche Daten, Ziele sowie die aktuelle Medikation festgehalten. Dazu werden die Werte zu LDL-Cholesterin, Blutdruck oder BMI im zeitlichen Verlauf dokumentiert. Ob die jeweiligen Zielwerte wie z.B. ein LDL-Cholesterinwert von unter 70 mg/ dl (1,8 mmol/l) für Herzinfarkt-Patienten erreicht werden, lässt sich dadurch leicht nachvollziehen. Um Sprachbarrieren abzubauen, ist auch der Pass in mehreren Sprachen (Deutsch, Englisch, Russisch, Türkisch) erhältlich.

Der Pass wie auch die Broschüre stehen im Internet unter www.atozet.de/ news-service/service/ zum Download bereit. Weitere Informationen liefert www.msd-gesundheit.de/cholesterin, dort finden Ihre Patienten Rezepte, Sport-Übungen, einen BMI-Rechner und vieles mehr.

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Herzstück von TheraKey® ist das Online Portal, auf dem Patienten wissenschaftlich geprüfte und produktneutrale Informationen zu Hypercholesterinämie und möglichen Therapieoptionen finden können. Die Zugangsdaten zum geschlossenen Online-Portal erhält der Patient exklusiv von seinem Arzt. Weitere Infos finden Sie unter www.therakey.info.

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Weniger Schlaganfälle und systemische Embolien unter Apixaban versus ASS auch bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern Welchen Effekt hat Apixaban (Eliquis®) verglichen mit Acetylsalicylsäure (ASS), wenn es bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) eingesetzt wird? Wie ist die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban versus ASS bei Patienten ab 75 Jahren? Eine Subgruppenanalyse [1] der AVERROES-Studie [2] untersuchte genau diese Fragestellungen.

Generell zeigte sich, dass ältere Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den Jüngeren ein höheres Risiko für einen Schlaganfall oder eine systemische Embolie haben. Zudem war zu beobachten, dass auch die Altersgruppen ab 75 bzw. ab 85 Jahren von einer Behandlung mit Apixaban im Vergleich zu ASS profitierten. Die Rate schwerer Blutungen stieg dabei altersabhängig an, war aber unter Apixaban und ASS in der jeweils untersuchten Altersgruppe vergleichbar.

Wegweisende Ergebnisse der AVERROES-Studie Der direkte Faktor-Xa-Hemmer Apixaban ist unter anderem zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem VHF und einem oder mehreren Risikofaktoren wie Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Anamnese, Alter ≥75 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II) zugelassen [3]. Basis für diese Zulassung waren die beiden Phase-III-Studien ARISTOTLE [4] und AVERROES [2], die die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban gegenüber dem Vitamin-KPerfusion 1/2018

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Antagonisten (VKA) Warfarin bzw.

ASS untersuchten.

Die randomisierte, doppelblinde und multizentrische Head-to-Head-Studie AVERROES schloss 5.599 Patienten im Alter von 70 Jahren (Mittelwert) mit nicht valvulärem VHF und mindestens einem weiteren Risikofaktor ein, die nach Beurteilung der behandelnden Ärzte für eine VKA-Therapie ungeeignet waren [2]. Die Studienteilnehmer erhielten entweder Apixaban (n = 2.808) in einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich (bzw. für ausgewählte Patienten von 2,5 mg zweimal täglich) oder 81 – 324 mg ASS als einmalige Tagesdosis (n = 2.791).

Nach einem mittleren Follow-up von 1,1 Jahren wurde die AVERROESStudie vorzeitig beendet, da Apixaban ASS bezüglich der Verhinderung von Schlaganfällen oder systemischen Embolien signifikant überlegen war (HR: 0,45; 95%-KI: 0,32 – 0,62; p<0,001), die Rate schwerer Blutungen war vergleichbar (HR: 1,13; 95%-KI: 0,74 – 1,75; p = 0,57).

Subgruppenanalyse untersucht Wirksamkeit und Sicherheit bei über 75-jährigen Patienten In einer Subgruppenanalyse der AVERROES-Studie wurden Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban versus ASS in Abhängigkeit vom Alter ausgewertet. Dabei wurden die Daten für Patienten ab 75 bzw. ab 85 Jahren mit den Daten von jüngeren Patienten der Studie verglichen. Ziel war es zu ermitteln, ob die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse in diesen Altersgruppen konsistent mit den

Daten der Hauptanalyse AVERROES waren [1].

Analysiert wurden die Daten in Hinblick auf das Auftreten von Schlaganfällen oder systemischen Embolien (primärer Wirksamkeitsendpunkt) sowie hinsichtlich der Rate schwerer Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt). Schwere Blutungen waren dabei definiert als klinisch manifeste Blutungen, die entweder innerhalb von 24 Stunden zu einem Hämoglobin-Abfall ≥2 g/dl führten, eine Transfusion von ≥2 Erythrozytenkonzentraten erforderlich machten, an kritischer Stelle (intrakraniell, intraspinal, intraokular, perikardial, intraartikulär, retroperitoneal oder intramuskulär mit Kompartmentsyndrom) auftraten oder tödlich verliefen.

Signifikant geringeres Risiko für Schlaganfälle oder systemische Embolien Die Analyse zeigte erwartungsgemäß, dass das Risiko für Schlaganfälle oder systemische Embolien unabhängig von der jeweiligen Therapie mit dem Alter ansteigt. Das Risiko war jedoch in allen in dieser Subgruppenanalyse betrachteten Altersgruppen (<75 Jahre, ≥75 Jahre, <85 Jahre, ≥85 Jahre) unter Apixaban signifikant geringer als unter ASS [1].

Bei Patienten unter 75 Jahren, die mit Apixaban behandelt wurden, lag das absolute Risiko für einen Schlaganfall oder eine systemische Embolie bei 1,5 % pro Jahr, bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren, betrug es 2,0 % pro Jahr. Das Risiko war jeweils signifikant geringer als unter der Thera© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Alter <75 Jahre 0,08

HR mit Apixaban 0,68 (95%-KI: 0,42–1,08)

0,07 0,06 0,05 0,04 0,03

ASS

0,02 APIXABAN

0,01

Kumulatives Risiko für Schlaganfälle

Kumulatives Risiko für Schlaganfälle

0,08

Alter ≥75 Jahre

0,00

HR mit Apixaban 0,33 (95%-KI: 0,19–0,54)

0,07 0,06 0,05

ASS

0,04 0,03 0,02

APIXABAN

0,01 0,00

0 3 6 9 12 15 18 Monate

0 3 6 9 12 15 18 Monate

Abbildung 1: AVERROES-Subgruppenanalyse: Kumulative Hazard-Raten für Schlaganfälle (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt) unter Apixaban vs. ASS bei Patienten <75 oder ≥75 Jahre [1].

Alter <75 Jahre 0,08

HR mit Apixaban 1,14 (95%-KI: 0,58–2,30)

0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02

APIXABAN

0,01

ASS

Kumulatives Risiko für schwere Blutungen

Kumulatives Risiko für schwere Blutungen

0,08

Alter ≥75 Jahre HR mit Apixaban 1,21 (95%-KI: 0,69–2,12)

0,07 0,06 0,05

APIXABAN

0,04 0,03

ASS

0,02 0,01 0,00

0,00 0 3 6 9 12 15 18

0 3 6 9 12 15 18

Monate

Monate

Abbildung 2: AVERROES-Subgruppenanalyse: Kumulative Hazard-Raten für schwere Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) unter Apixaban vs. ASS bei Patienten <75 oder ≥75 Jahre [1].

pie mit ASS, hier lagen die absoluten Raten bei 2,3 % für die unter 75-Jährigen bzw. 6,1 % pro Jahr bei den Patienten ab 75 Jahren (Patienten <75 Jahre: HR: 0,63; 95%-KI: 0,39 – 0,98; Patienten ≥75 Jahre: HR: 0,33; 95%KI: 0,20 – 0,54; p für Interaktion [Alter] = 0,06) [1].

Für den sekundären Wirksamkeitsendpunkt Schlaganfall zeigte sich ein ähnliches Ergebnis (Patienten <75 Jahre: HR: 0,68; 95%-KI: 0,42 – 1,08; Patienten ≥75 Jahre: HR 0,33; 95%Perfusion 1/2018

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KI: 0,19 – 0,54; p für Interaktion [Alter] = 0,04) (Abb. 1) [1].

Auch in der Gruppe der hochbetagten Patienten (ab 85 Jahren) wurde dieser Trend beobachtet: Während die absolute Rate von Schlaganfällen/systemischen Embolien unter ASS-Therapie bei 7,5 % pro Jahr lag, betrug die unter Apixaban 1,0 % (HR: 0,14; 95%-KI: 0,02 – 0,48). Im Vergleich dazu lagen die absoluten Raten bei den unter 85-Jährigen bei 3,4 % pro Jahr unter ASS und 1,7 % pro Jahr unter Apixaban

(HR: 0,50; 95%-KI: 0,35 – 0,69; p für Interaktion [Alter] = 0,05) [1].

Vergleichbare Blutungsraten Die überlegene Wirksamkeit von Apixaban versus ASS ging nicht mit einer statistisch signifikant höheren Rate an schweren Blutungen einher.

Bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren, traten unter ASS-Therapie 2,2 % schwere Blutungen pro Jahr auf, © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

unter Apixaban waren es 2,6 % pro Jahr (HR: 1,21; 95%-KI: 0,69 – 2,12; p = 0,50). Bei den Patienten unter 75 Jahren waren die absoluten Raten unter ASS und Apixaban mit 0,7 bzw. 0,8 % pro Jahr insgesamt niedriger, aber ebenfalls vergleichbar (HR: 1,14; 95%KI: 0,58 – 2,30; p = 0,70) (Abb. 2).

Intrakranielle Blutungen traten bei Patienten ab 75 Jahren unter ASS bzw.

Apixaban mit einer Häufigkeit von 0,7 % bzw. 0,6 % pro Jahr auf. Bei Patienten unter 75 Jahren waren es in beiden Behandlungsgruppen 0,2 % pro Jahr [1].

Bei den Hochbetagten (ab 85 Jahren) betrug die Rate schwerer Blutungen unter Apixaban 4,7 % und unter ASS 4,9 % pro Jahr (HR: 0,96; 95%-KI: 0,38 – 2,39; p = 0,93). Bei den Patienten unter 85 Jahren lagen die jeweiligen Raten bei 1,2 bzw. 1,0 % pro Jahr (HR: 1,21; 95%-KI: 0,74 – 1,99; p = 0,45). Intrakranielle Blutungen waren bei Patienten unter 85 Jahren unter

ASS bzw. Apixaban vergleichbar selten (0,2 vs. 0,3 % pro Jahr; HR: 1,43; 95%-KI: 0,55 – 3,93; p = 0,47). Bei den Hochbetagten betrugen die Raten 2,9 % pro Jahr unter ASS gegenüber 0,5 % unter Apixaban (HR: 0,17; 95%KI: 0,01 – 1,02; p = 0,05) [1].

Fazit Patienten mit nicht valvulärem VHF hatten in dieser Subgruppenanalyse der AVERREOS-Studie in allen untersuchten Altersgruppen unter Apixaban ein deutlich geringeres Risiko für Schlaganfälle/systemische Embolien als unter ASS. Dabei schienen ältere Patienten ab 75 Jahren bzw. ab 85 Jahren von einer Behandlung mit Apixaban im Vergleich zu ASS tendenziell mehr zu profitieren als die jeweils jüngeren Patienten unter 75 bzw. unter 85 Jahren.

Die Rate schwerer Blutungen steigt im Alter generell an. In der hier vor-

MITTEILUNGEN Patientenbroschüre informiert über Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern Allein in Deutschland sind knapp 2 Millionen Menschen von Vorhofflimmern betroffen. Jeder vierte Mensch über 40 Jahre wird im Laufe seines Lebens mit dieser Diagnose konfrontiert.

Doch was genau ist Vorhofflimmern?

Und warum sollten Betroffene über diese Erkrankung gut Bescheid wissen? Antworten liefert die bewährte, von der Initiative Schlaganfallvorsorge herausgegebene Patientenbroschüre „Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern. Erkennen. Handeln. Vorbeugen“, die jetzt in einer überarbeiteten Neuauflage verfügbar ist.

Die Broschüre ist patientengerecht gestaltet. In 8 Kapiteln werden die wichPerfusion 1/2018

31. Jahrgang

tigsten Fragen beantwortet, die sich viele Patienten mit Vorhofflimmern stellen. In patientengerechter Sprache erfahren Betroffene und ihre Angehörigen, was Vorhofflimmern ist, wie es behandelt wird und wie sie selbst das individuelle Schlaganfallrisiko senken können.

Ziel der Broschüre ist es, den Patienten ein genaues Verständnis ihrer Erkrankung und des damit verbundenen Risi-

gestellten Subgruppenanalyse zeigte sich jedoch, dass das Risiko für eine schwere Blutung bei den Apixabanund ASS-Patienten in der jeweiligen Altersgruppe vergleichbar war.

Damit waren die in dieser Subgruppenanalyse [1] ermittelten Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban versus ASS für Patienten ab 75 sowie ab 85 Jahren konsistent zu den Ergebnissen der AVERROESGesamtstudie [2].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur

1 Ng KH et al. Efficacy and safety of apixaban compared with aspirin in the elderly: a subgroup analysis from the AVERROES trial. Age and Ageing 2016;45:77-83 2 Connolly SJ et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-817 3 Fachinformationen Eliquis® 5 mg, 2,5 mg, Stand: Oktober 2017 4 Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992

kos zu ermöglichen. Mit der Broschüre sollen auch Wege aufgezeigt werden, wie man mit der Erkrankung lebt und was man zur Risikoreduktion selbst beitragen kann. Die Patientenbroschüre eignet sich gut als Vorbereitung auf das Arzt-Patienten-Gespräch. Sie kann viele Antworten geben und dem Betroffenen helfen, eigene Fragen zu formulieren.

Die Neuauflage hat durch das Institut für hausärztliche Fortbildung im Deutschen Hausärzteverband (IHF) e. V. das IHF-Patientensiegel „Zertifizierte Inhalte – Für Patienten empfohlen“ erhalten. Das Zertifikat wird auf Grundlage der IHF-Charta für hausärztliche Fortbildung vergeben und gilt als Empfehlung an Hausärzte, dass sich die Broschüre zur Patienten-Information eignet.

Ab sofort kann die Broschüre kostenfrei über die Webseite www.schlaganfall-verhindern.de bestellt und heruntergeladen werden.

F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Patienten mit einer Indikation zur oralen Antikoagulation haben oft sehr unterschiedliche Risikokonstellationen für thromboembolische Ereignisse.

Das gilt sowohl für Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF), die neben einem höheren Alter häufig Begleiterkrankungen wie Niereninsuffizienz, Bluthochdruck, Diabetes oder eine koronare Herzerkrankung aufweisen [1], als auch für Patienten mit venösen Thromboembolien (VTE), bei denen unterschiedliche Ätiologien und Risikofaktoren entscheidende Aspekte für eine verlängerte Erhaltungstherapie darstellen [2, 3]. Umfangreiche Studiendaten zeigen, dass Rivaroxaban (Xarelto®) für Patienten mit verschiedenen, in der klinischen und niedergelassenen Praxis typischen Risikoprofilen eine wirksame und sichere Option zur Antikoagulation ist.

Multimorbide Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung, deren Prävalenz zudem ab einem Lebensalter von 65 Jahren deutlich zunimmt [4]. Kommen Begleiterkrankungen wie etwa eine arterielle Hypertonie, eine Kardiomyopathie und eine stattgehabten transitorische ischämische Attacke (TIA) hinzu, steigt das Thromboembolierisiko, sodass eine Indikation zur Schlaganfallprophylaxe wegen nvVHF besteht [1].

Patienten mit derart hohem Schlaganfallrisiko waren in der randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie ROCKET AF [5], in der Rivaroxaban (1× täglich 20 mg) mit Warfarin verglichen wurde, in wesentlich größerem Umfang eingeschlossen als in den Phase-III-Studien anderer NOAK [6, 7, 8]. Wie die Ergebnisse zeigen, verhinderte Rivaroxaban Schlaganfälle und systemische Embolien im Gesamtkollektiv (n = 14.264) ebenso gut wie der Vitamin-K-Antagonist (VKA) und war auch beim primären Sicherheitsendpunkt – schweren und klinisch Perfusion 1/2018

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Rivaroxaban zeigt konsistent gutes Nutzen-Risiko-Profil in der Thromboembolie-Prophylaxe bei verschiedenen Risikokonstellationen

relevanten nicht schweren Blutungen – nicht unterlegen. Allerdings ging Rivaroxaban signifikant seltener mit intrakraniellen und tödlichen Blutungen einher (0,5 vs. 0,7 %, p = 0,02 bzw.

0,2 vs. 0,5 %, p = 0,003; sekundärer Sicherheitsendpunkt) [5]. Subgruppenanalysen zeigen zudem, dass ältere Patienten [9], Patienten mit Diabetes mellitus [10], Herzinsuffizienz [11] sowie Schlaganfall [12] und Myokardinfarkt [13] in der Anamnese ebenso von Rivaroxaban profitierten wie das Gesamtkollektiv.

Darüber hinaus liegen Daten zum Einsatz von Rivaroxaban bei Patienten mit nvVHF und eingeschränkter Nierenfunktion aus Subgruppenanalysen vor [14, 15]. In ROCKET AF erhielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 49 ml/min (n = 2.950) entweder Rivaroxaban in einer spezifischen renalen Dosierung von einmal täglich 15 mg oder Warfarin. Die beiden Substanzen waren vergleichbar wirksam, allerdings kam es unter Rivaroxaban signifikant seltener zu tödlichen Blutungen (0,28 vs. 0,74 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, p = 0,047; sekundärer Sicherheitsendpunkt) [14].

In einer weiteren Post-hoc-Subgruppenanalyse der ROCKET-AF-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bzw. VKA bei 3.320 Patienten mit nachlassender Nierenfunktion (definiert als eine Verringerung der KrCl um mehr als 20 % gegenüber dem ersten Messwert unter der Behandlung) verglichen [15].

In dieser Gruppe traten Schlaganfälle und systemische Embolien unter Rivaroxaban seltener auf als unter VKA (1,54 vs. 3,25 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, Hazard Ratio: 0,50; 95%KI: 0,27 – 0,93) und auch intrakranielle Blutungen waren tendenziell seltener [15].

Und schließlich gibt eine US-Datenbankanalyse Hinweise darauf, dass Rivaroxaban als einziges der 4 untersuchten NOAK bei 3 Nierenfunktionsparametern (30%ige Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, Kreatininverdoppelung, akute Nierenschädigung) statistisch signifikante Vorteile gegenüber Warfarin aufweist [16].

Fazit: Diese Daten belegen, dass Rivaroxaban bei multimorbiden Patienten mit nvVHF ein gutes Nutzen-Risiko-Profil hat. Und sie weisen darauf hin, dass der FaktorXa-Inhibitor ein deutlich geringeres Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion hat als Warfarin.

Patienten mit nvVHF und perkutaner Koronarintervention Eine besondere therapeutische Herausforderung stellen Patienten dar, die neben einem nvVHF zusätzlich an koronarer Herzkrankheit leiden und bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation indi© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

ziert ist. Im Anschluss daran benötigt der Patient eine antithrombotische Behandlung. Welche Strategie sich dazu besonders eignen kann, wurde in der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Sicherheitsstudie PIONEER AF PCI untersucht [17].

Eingeschlossen waren 2.124 Patienten mit nvVHF und Stentimplantation.

Nach der PCI erhielten sie randomisiert entweder 1× täglich 15 mg Rivaroxaban und einen P2Y12-Antagonisten für 12 Monate (Arm 1), initial 2× täglich 2,5 mg Rivaroxaban und eine duale Antiplättchentherapie für 1, 6 oder 12 Monate (Arm 2) oder initial einen VKA und eine duale Antiplättchentherapie für 1, 6 oder 12 Monate (Arm 3). Der primäre Sicherheitsendpunkt (klinisch relevante Blutungen) trat in beiden Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auf als im VKAArm (p<0,001). Die Inzidenzraten für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Stentthrombosen lagen zwischen 5,6 und 6,5 % und unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Überlegenheit oder Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit nachzuweisen [17].

Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass der Endpunkt aus Gesamtmortalität oder einer erneuten Hospitalisierung aufgrund unerwünschter Ereignisse in den Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auftrat (Arm 1: 34,9 %, Arm 2: 31,9 %, Arm 3: 41,9 %; p für Arm 1 vs. 3 = 0,008, p für Arm 2 vs. 3 = 0,002) [18].

Fazit: In der PIONEER-AF-PCIStudie erwiesen sich die Rivaroxaban-Regime als sichere und einfach anzuwendende Therapien für Patienten mit einer komplexen Risikokonstellation. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen empfiehlt die aktualisierte ESC-Leitlinie zur dualen Antiplättchentherapie bei koronarer Herzkrankheit, den Einsatz von NOAK anstelle von VKA zu erwägen und das jeweilige Perfusion 1/2018

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NOAK in der niedrigsten für die Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF zugelassenen Dosierung einzusetzen (IIa-Empfehlung) [19]. Als Dosierungsempfehlung für Patienten mit nvVHF, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, wurde die Dosierung 15 mg 1× täglich in Kombination mit einem P2Y12-Antagonisten in die Fachinformation aufgenommen [20].

Verlängerte Erhaltungstherapie bei Patienten mit venösen Thromboembolien und fortbestehenden Risikofaktoren Eine genaue Abwägung von Nutzen und Risiko ist auch bei Patienten nach einer VTE geboten, nämlich dahingehend, wie lange und in welcher Dosierung eine orale Antikoagulation fortgesetzt werden sollte. Für Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) empfehlen Leitlinien eine mindestens fünftägige Initialbehandlung sowie eine 3- bis 6-monatige Prophylaxetherapie [21].

Das Rezidivrisiko besteht jedoch lebenslang. Es beträgt im ersten Jahr nach der Behandlung 10 % und kann über einen Zeitraum von 10 Jahren auf bis zu 40 % steigen [22]. Dabei hängt das individuelle Rezidivrisiko davon ab, wo sich die ursprüngliche VTE manifestiert hat – als proximale oder distale TVT oder als LE [2] – und ob sie durch bestimmte Faktoren provoziert oder unprovoziert aufgetreten ist [3].

Bei fortbestehendem Risikofaktor sollte daher eine verlängerte Erhaltungstherapie erwogen werden [21].

Der Nutzen von Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie wurde erstmals in der Phase-III-Studie EINSTEIN EXTENSION gezeigt [23]. Dabei erhielten 1.197 Patienten, die wegen einer TVT oder LE 6 oder 12 Monate lang mit Rivaroxaban oder VKA behandelt worden waren, weitere 6 oder 12 Monate lang entweder 1× täglich 20 mg Rivaroxaban oder Placebo. Dabei reduzierte Rivaroxaban wie-

derkehrende symptomatische VTE gegenüber Placebo um 82 % (p < 0,001), die Inzidenz schwerer Blutungen war vergleichbar.

In der 2017 publizierten Phase-IIIStudie EINSTEIN CHOICE konnte der therapeutische Nutzen von Rivaroxaban nun auch gegen ASS in der verlängerten Erhaltungstherapie belegt werden [24]. In der Studie erhielten 3.365 wegen VTE vorab für 6 oder 12 Monate antikoagulierte Patienten bis zu 12 weitere Monate lang entweder 1× täglich 20 mg oder 10 mg Rivaro­ xaban oder 1× täglich 100 mg ASS. Symptomatische wiederkehrende VTE und ungeklärte Todesfälle, die möglicherweise auf eine LE zurückzuführen waren, traten in beiden RivaroxabanArmen signifikant seltener auf (1,5 % unter 20 mg, 1,2 % unter 10 mg) als im ASS-Arm (4,4 %; p für beide Vergleiche <0,001). Die Inzidenz schwerer Blutungen unterschied sich in den 3 Therapiegruppen nicht signifikant.

Fazit: Diese Studie belegt, dass Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie signifikant wirksamer ist als ASS, und sie zeigt zugleich den Nutzen der Dosierung von 10 mg Rivaroxaban 1× täglich.

Umfassende Evidenz für Rivaroxaban Der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) ist unter den derzeit verfügbaren NOAK die am umfassendsten untersuchte Substanz. Die Evidenz schließt auch Patienten mit Begleiterkrankungen ein, wie sie im Praxisalltag typischerweise vorkommen. Durch einfache Dosisanpassungen lässt sich Rivaroxaban an gängige Risikoprofile (z.B. Patienten mit nvVHF und Niereninsuffizienz bei KrCl 15 – 49 ml/ min) anpassen und ermöglichst so einen effektiven Schutz vor Thrombosen bei positivem Sicherheitsprofil.

Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Literatur 1 Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016;37: 2893-2962 2 Kyrle PA et al. Wien Klin Wochenschr 2003;115:471-474 3 Kearon C et al. J Thromb Haemost 2016; 14:1480-1483 4 Wilke T et al. Europace 2013;15:486-493 5 atel MR et al. N Engl J Med 2011;365: 883-891 6 Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: 1139-1151 7 Granger et al. N Engl J Med 2011;365: 981-992 8 Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104

9 Halperin et al. Circulation 2014;130:138146 10 Bansilal et al. Am Heart J 2015;170:675682 11 van Diepen S et al. Circ Heart Fail 2013; 6:740-747 12 Hankey G et al. Lancet 2012;11:315-322 13 Mahaffey, KW et al. Eur Heart J 2014; 35:233-241 14 Fox KAA et al. Eur Heart J 2011;32:23872394 15 ordyce CB et al. Circulation 2016;134:3747 16 Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017; 70:2621-2632 17 Gibson CM et al. N Engl J Med 2016; 375:2423-2434

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18 Gibson CM et al. Circulation 2017;135: 323-333 19 Valgimigli M et al. Eur Heart J 2018;39: 213-260 20 Fachinformation Xarelto®, Stand November 2017 21 S2-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, 2015. AWMF Leitlinien-Register Nr. 065/ 002 22 Prandoni et al. Haematologica 2007;92: 199-205 23 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510 24 Weitz JI et al. N Engl J Med 2017;376: 1211-1222

MITTEILUNGEN Neu: NOAC-AdvisorApp Orale Antikoagulation mit NOACs – Welches Präparat? Welche Dosis?

Wie lange? Für welchen Patienten?

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31. Jahrgang

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Sie unterstützt alle Ärzte in Klinik und Praxis, dient aber auch der Ausbildung von PJ’lern und Medizinstudenten. Die Therapieempfehlungen in der App orientieren sich an den aktuellen Leitlini-

en der Fachgesellschaften sowie den jeweiligen Fachinformationen.

Die App ist CE-zertifiziert nach dem Medizinproduktegesetz und darf – nach § 10 HWG – ausschließlich von Ärzten und Apothekern genutzt werden. Erhältlich ist sie App im App Store und bei Google play.

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Krebspatienten haben ein signifikant erhöhtes Risiko für venöse Throboembolien (VTE) und sind eine Hochrisiko-Population, da bei der Mehrzahl der Patienten ein oder mehrere Risikofaktoren für schwere Blutungen vorliegen [1]. VTE sind die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten [2]. Das Auftreten einer VTE erhöht das Sterberisiko von Krebspatienten um das 2- bis 6-Fache [2] und kann zur Unterbrechung der Krebstherapie führen [3].

Die aktuellen Leitlinien empfehlen niedermolekulare Heparine (NMH) für mindestens 6 Monate als Standard für die Behandlung von Krebspatienten mit VTE [4, 5]. Aufgrund der erforderlichen täglichen Injektionen wird diese Empfehlung jedoch in nur geringem Maße eingehalten. Eine mögliche Alternative sind oral verabreichbare Antikoagulanzien, die die Belastung durch die tägliche Injektion eines Arzneimittels verringern, ohne dass der klinische Nutzen verloren geht. Edoxaban (Lixiana®) ist das erste Nicht-VKA orale Antikoagulans (NOAK), das in einer klinischen Studie die zuvor festgelegten Kriterien der Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zum Therapiestandard Dalteparin bei dieser Patientenpopulation erreicht hat [6].

Geringere Rate an VTE-Rezidiven im Vergleich zu Dalteparin Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich Edoxaban im Vergleich zu Dalteparin bei der Behandlung von VTE bei vorliegender Krebserkrankung wurden in der multinationalen, prospektiven, randomisierten, offenen Studie Hokusai VTE-Cancer mit verblindeter Endpunkt-Auswertung untersucht. Eingeschlossen in die Studie wurden 1050 Patienten mit überwiegend aktiver Krebserkrankung (98 %) aus 13 Ländern in Nordamerika, Europa, Australien und Neuseeland.

Bei 53 % der Patienten lag ein meta­ stasierter Krebs vor, 72 % erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Krebstherapie [6, 7].

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Edoxaban erreicht primären Endpunkt in der Studie Hokusai VTE-Cancer

Der kombinierte Endpunkt der Studie setzte sich zusammen aus der Prävention von VTE-Rezidiven und schweren Blutungen bei Patienten mit VTE und Krebs. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der Behandlung auf das Auftreten von VTE-Rezidiven und klinisch relevanten Blutungen sowie auf das ereignisfreie Überleben untersucht (definiert als Prozentsatz der Patienten, die über die Zeit keine rezidivierende VTE oder schwere Blutung erleiden bzw. nicht versterben) [7].

Die Patienten bekamen randomisiert entweder einmal täglich 60 mg Edoxaban (Dosisreduktion auf 30 mg bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 50 ml/min, einem Körpergewicht ≤60 kg oder einer Komedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren) nach einer mindestens fünftägigen Behandlung mit niedermolekularem Heparin oder einmal täglich Dalteparin (200 I.E./kg, subkutan) für 30 Tage, danach einmal täglich 150 I.E./kg für den Rest der 12-monatigen Studiendauer [6, 7].

Die Studie erreichte den primären zusammengesetzten Endpunkt aus erstem VTE-Rezidiv oder einer schweren Blutung (nach Definition der ISTH) während der 12-monatigen Studiendauer: Ein solches Ereignis trat in der Edoxaban-Gruppe bei 67 von 522 Patienten (12,8 %) und unter Dalteparin bei 71 von 524 Patienten (13,5 %) auf (HR: 0,97; 95%-KI: 0,70 – 1,36; p = 0,006 für Nicht-Unterlegenheit).

Dies entspricht einem Risikounterschied (Edoxaban minus Dalteparin) von –0,7 % (95%-KI: –4,8 – 3,4).

Der Unterschied im Risiko für rezidivierende VTE betrug –3,4 % (95%-KI: –7,0 – 0,2), während der entsprechende Unterschied im Risiko für schwe-

re Blutungen bei 2,9 % lag (95%-KI: 0,1 – 5,6) [6].

Der Anteil schwerer Blutungen (Kategorie 3 und 4) war in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen (12 Patienten in beiden Gruppen). Während unter Edoxaban keine tödliche Blutung auftrat, wurden in der Dalteparin-Gruppe 2 tödliche Blutungen dokumentiert [6].

Die Studie erreichte auch den sekundären Endpunkt des ereignisfreien Überlebens (kein VTE-Rezidiv, keine schwere Blutung oder Tod) nach 12 Monaten, wobei die Raten unter Edoxaban bzw. Dalteparin vergleichbar waren (55,0 % bzw. 56,5 %) [6].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Lee AYY, Levine N. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes.

Circulation 2003;107:I17-I21 2 Khalil J et al. Venous thromboembolism in cancer patients: an underestimated major health problem. World J Surg Oncol 2015;13:204 3 Hisada Y et al. Venous thrombosis and cancer: from mouse models to clinical trials. J Thromb and Haemost 2015;13:13721382 4 Mandalà M, Falanga A, Roila F. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 (Suppl 6):vi85-vi92 5 Lyman GH et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update 2014. J Clin Oncol 2015;11:e442e444 6 Raskob GE et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated thromboembolism. N Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/ NEJMoa1711948 7 Van Es N et al. Edoxaban for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer – rationale and design of the Hokusai-VTE-Cancer study. Thromb Haemost 2015;114:1268-1276 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ADIPOSITAS

Mehr als die Hälfte der Deutschen hat Übergewicht (BMI >25 kg/m2) oder Adipositas (BMI >30 kg/m2) [1]. Laut S3-Leitlinie der Deutschen AdipositasGesellschaft (DAG) ist eine Basistherapie, die eine Ernährungsumstellung, vermehrte körperliche Bewegung und Verhaltenstherapie umfasst, der erste Schritt beim Gewichtsmanagement [2].

Häufig reicht diese Maßnahme jedoch nicht aus, um eine langfristige Gewichtsreduktion zu erzielen, denn die Patienten können Verhaltensänderungen nur schwer beibehalten. In diesem Fall sollte die Basistherapie mit einer medikamentösen Therapie unterstützt werden. Hierfür steht seit 31. Januar 2018 mit Mysimba® ein weltweit bereits über 2 Millionen Mal verordnetes Präparat nun auch in Deutschland und Österreich zur Verfügung. Die Kombination aus Naltrexon und Bupropion kann sowohl das Appetit- als auch das Belohnungszentrum im Gehirn regulieren, wodurch das Verlangen nach Essen verringert wird und eine Änderung der Essgewohnheiten leichter umgesetzt werden kann [3].

Vier Zulassungsstudien belegen Wirksamkeit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mysimba® wurden in einem umfangreichen Phase-III-Studienprogramm an über 4.500 übergewichtigen und adipösen Patienten untersucht [4–7].

Der gewichtsreduzierende Effekt war bereits innerhalb der ersten 4 Wochen und über einen Zeitraum von 56 Wochen zu beobachten.

Die Behandlung über 56 Wochen in Kombination mit Diät und körperlicher Bewegung führte zu einer signifikanten mittleren Gewichtsreduktion im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten unter Mysimba® wurde eine Abnahme des Körpergewichts um 5,9 – 11,5 % beobachtet. Während unter Mysimba® 53 – 80 % der Patienten eine Reduktion des Körpergewichts von ≥5 % erreichten, waren es unter Placebo 22 – 60 %.

Eine Gewichtsreduktion ≥10 % erzielten 26 – 55 % der mit Mysimba® behanPerfusion 1/2018

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Pharmakotherapie der Adipositas: Duales Wirkprinzip ermöglicht langfristige Gewichtsreduktion delten Patienten, in der Placebogruppe dagegen nur 8 – 30 % [4–7].

Positive Effekte auf Komorbiditäten Mysimba® ist – als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und verstärkter körperlicher Bewegung – angezeigt zum Gewichtsmanagement bei erwachsenen Patienten mit Adipositas Grad I (BMI 30–34,9 kg/m2), Grad II (BMI 35 – 39,9 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2) bei mindestens einer bestehenden gewichtsbezogenen Begleiterkrankung [3]. Komorbiditäten wie Hypertonie, kardiovaskuläre Ereignisse, Typ-2-Diabetes oder Arthrose belasten den allgemeinen Gesundheitszustand zusätzlich. Die Zulassungsstudien von Mysimba® zeigten neben der primär angestrebten Gewichtsreduktion auch positive Effekte auf bestehende Komorbiditäten. So

konnten eine Verbesserung des HbA1cWertes (p < 0,001) und des Lipidprofils mit signifikanter Abnahme der Triglyceride und einer ebenfalls signifikanten Zunahme des HDL-Cholesterins (p < 0,05) beobachtet werden [4–7].

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur

1 Schienkiewitz A et al. J Health Monitoring 2017;2. DOI: 10.17886/RKI-GBE-2017– 025 2 Deutsche Adipositas-Gesellschaft (DAG).

Interdisziplinäre S3-Leitlinie „Prävention und Therapie der Adipositas“. AWMFRegister Nr. 050/001 3 Fachinformation Mysimba® 8 mg/90 mg Retardtabletten, Stand: Dezember 2017 4 Greenway FL et al. Lancet 2010;376:595605 5 Apovian CM et al. Obesity 2013;21:935943 6 Wadden TA et al. Obesity 2011;19:110120 7 Hollander P et al. Diabetes Care 2013; 36:4022-4029

Dualer Wirkmechanismus von Mysimba® Mysimba® besteht aus 2 Wirkstoffkomponenten: Naltrexon, einem μ-OpioidrezeptorAntagonisten, und Bupropion, einem schwachen Inhibitor der neuronalen Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. Diese Komponenten wirken auf 2 Hauptbereiche des Gehirns, die an der Regulation von Appetit und Belohnung beteiligt sind: den Nucleus arcuatus des Hypothalamus und das mesolimbische dopaminerge Belohnungssystem.

Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus stimuliert Bupropion die Proopio­mela­no­ cortin(POMC)-Neuronen, wodurch alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) und β-Endorphin, ein endogener Agonist des μ-Opioidrezeptors, freigesetzt werden. Die Bindung des β-Endorphins an die μ-Opioid-Rezeptoren in POMC-Neuronen führt zu einer negativen Rückkopplung auf die POMC-Neuronen und zur Abnahme der α-MSH-Freisetzung. Naltrexon blockiert diese hemmende Rückkopplung, was zu einer stärkeren und länger anhaltenden Aktivierung von POMC-Neuronen führt und so die Effekte von Bupropion auf die Energiebilanz verstärken kann.

Zusätzlich wirkt die Kombination aus Naltrexon/Bupropion direkt auf das mesolimbische dopaminergene Belohnungssystem, indem der Belohnungseffekt trotz angepasstem Essverhalten erhalten bleibt. Dadurch wird das Verlangen nach Essen reduziert [3].

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Kongresse

KONGRESSE Alirocumab: effektive Senkung der LDL-CSpiegel ohne Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle Bei Menschen mit Diabetes und einer koronaren Herzkrankheit (KHK) nimmt das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit steigenden LDLC-Spiegeln deutlich stärker zu als bei Menschen mit einer KHK ohne gestörte Glukosetoleranz bzw. metabolisches Syndrom. „Diesem mit hohen LDL-CSpiegeln verbundenen Risikopotenzial werden die aktuellen Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie der Europäischen Gesellschaften für Kardiologie bzw. Atherosklerose (ESC/EAS) gerecht“, erläuterte Dr. Tobias Wiesner, Leipzig, anlässlich einer Fachpressekonferenz der Sanofi-Deutschland GmbH. Die Leitlinien empfehlen bei Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko – beispielsweise Patienten mit einer dokumentierten kardiovaskulären Erkrankung oder einem Diabetes mellitus plus Endorganschaden (z.B. Proteinurie) oder zusätzlichem schwerwiegendem Risikofaktor (z.B. Dyslipidämie) ein Low-DensityLipoprotein-Cholesterin (LDL-C) von unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) oder eine Reduktion um mindestens 50 %, wenn der LDL-C-Ausgangswert (ohne vorherige lipidsenkende Therapie) zwischen 70 und 135 mg/dl (1,8 – 3,5 mmol/l) liegt. Sekundäres therapeutisches Ziel bei diabetischer Dyslipidämie ist Wiesner zufolge das Non-High-DensityLipoprotein-Cholesterin (Non-HDLC), das bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko weniger als 100 mg/dl (2,6 mmol/l) betragen sollte.

gar maximale Statindosen nicht immer zum Erfolg führen oder mit Nebenwirkungen verbunden sind“, sagte Wiesner und ergänzte: „In diesen Fällen erweitert der PCSK9*-Inhibitor Alirocumab (Praluent®) das Spektrum der Möglichkeiten, um die Patienten zielgerecht zu behandeln.“ Wiesner präsentierte dazu Daten aus dem umfangreichen ODYSSEY-Studienprogramm: In der DM-DYSLIPIDEMIA-Studie wurden 420 Patienten mit Typ-2-Diabetes, gemischter Dyslipidämie sowie einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko, die unter einer maximal tolerierten Statintherapie ihre Zielwerte nicht erreichten, zusätzlich zur Standardtherapie mit Alirocumab oder Placebo behandelt. Nach 24 Wochen erreichten 67 % der Patienten den Non-HDL- und 71 % den LDL-Cholesterin-Zielwert – unter Placebo waren es nur 18 % bzw.

16 %. Diabetes-assoziierte Parameter wie HbA1c und Nüchtern-Blutzucker wurden durch Alirocumab nicht beeinflusst. Auch die blutzuckersenkenden Therapien blieben über die Zeit in beiden Behandlungsgruppen stabil.

In die DM-INSULIN-Studie waren 500 Insulin-behandelte Patienten mit Typ1- und Typ-2-Diabetes eingeschlossen, die eine Hypercholesterinämie und ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen. Die Patienten waren trotz maximal tolerierter lipidsenkender Therapie nicht ausreichend kontrolliert. Die Auswertung nach 24 Wochen zeigte für Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbare Ergebnisse wie die DMDYSLIPIDEMIA-Studie: 71 % der Patienten unter Alirocumab erreichten die Non-HDL-C- und 76 % die LDLC-Zielwerte. Unter Placebo gelang das nur 7 bzw. 14 % der Patienten. Auch in dieser Untersuchung hatte Alirocumab keinen Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle.

Alirocumab im Praxisalltag

Alirocumab bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2

Mit Blick auf die Verordnung des PCSK9-Inhibitors macht Wiesner klar: „Alirocumab ist für eine klar definierte

„Das Erreichen der Lipidzielwerte ist in der Praxis jedoch oft schwierig, da so-

* PCSK9 = Proproteinkonvertase Kexin Typ 9

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Subtilisin/

Patientengruppe mit hohem kardiovaskulärem Risiko erstattungsfähig und wirtschaftlich.“ Dies sind Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (familiär heterozygot oder nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie bei therapierefraktären Verläufen mit einer gesicherten vaskulären Erkrankung und regelhaft weiteren Risikofaktoren sowie solche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung, die ihre LDL-CZielwerte trotz maximaler diätetischer und medikamentöser Therapie über 12 Monate nicht erreichen.

Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Alirocumab muss durch Fachärzte erfolgen (Fachärzte für Innere Medizin und Kardiologie, Innere Medizin und Nephrologie, Innere Medizin und Endokrinologie sowie Diabetologie, Innere Medizin und Angiologie oder an Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen tätige Fachärzte). Für Folgeverordnungen hat der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) eine praxisnahe Regelung getroffen: Diese können durch hausärztlich tätige Ärzte vorgenommen werden.

Fabian Sandner, Nürnberg

Hereditäres Angioödem: Noch viele Patienten werden nicht erkannt Für mehr Wissen über das hereditäre Angioödem (HAE) und ähnliche Erkrankungen setzt sich die Deutsche Gesellschaft für Angioödeme (DGA) ein. Ein Update zu den Ursachen und zur Diagnostik gaben vor Kurzem die Referenten auf der 22. Tagung der Gesellschaft in Mainz. „Die Anzahl der noch nicht diagnostizierten HAEPatienten ist noch immer hoch“, bilanzierte der DGA-Vorsitzende Professor Konrad Bork, Mainz. „Bis zur richtigen Diagnose haben die Patienten oft eine lange Leidenszeit.“ Borks Wunsch lautet deshalb: Stets auch an HAE als mögliche Ursache denken, wenn rezidivierende Hautschwellungen und abdominale Koliken rätselhaft bleiben. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Erst nach der richtigen Diagnose stehen HAE-Patienten wirksame Therapieoptionen zur Verfügung. Gewissheit verschafft ein einfacher Bluttest.

Frühe Diagnose verhindert Erstickungstod Das hereditäre Angioödem, eine Sonderform des Quincke-Ödems, ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird, jedoch auch als Neumutation auftreten kann. Bei einer geschätzten Prävalenz von 1 zu 50.000 gibt es etwa 1.600 HAE-Patienten in Deutschland.

Ursache des HAE ist eine Veränderung eines Gens auf Chromosom 11, das für die Bildung des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) codiert, der für die Regulierung des Komplementsystems verantwortlich ist. HAE-Patienten bilden entweder zu wenig oder nicht funktionsfähigen C1-Esterase-Inhibitor. Die Folge ist eine Fehlsteuerung des Komplementsystems, die bei den Betroffenen zu episodischen Schwellungen führt. Im Prinzip können davon alle Organe, auch das Gehirn, die Lunge oder die Nieren von Ödemen betroffen sein.

Wie Dr. Inmaculada Martinez Saguer, Mörfelden-Walldorf, auf der DGATagung ausführte, erschweren die oft mehrdeutigen Symptome die Diagnose. Da das HAE bei Schwellungen am Larynx zum Ersticken führen kann, müssen die Patienten unbedingt frühzeitig erkannt werden.

Gefahr von Verwechslung HAE äußert sich in episodischen, subkutanen bzw. submukösen Ödemen der Haut, zum Beispiel im Gesicht oder durch kolikartige Beschwerden im Magen-Darm-Trakt, oft einhergehend mit Erbrechen und Diarrhö. Oft fällt dann der Verdacht zunächst auf häufiger vorkommende Erkrankungen: akutes Abdomen, Allergien, aber auch chronische spontane Urtikaria ohne Quaddeln (CSU o. Q.).

Laut Professor Bettina Wedi, Hannover, hat die CSU o. Q., die nur mit Angioödemen einhergeht, eine Prävalenz Perfusion 1/2018

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von etwa 1 zu 2.000 und kommt vor allem bei Erwachsenen vor. Dagegen trete HAE meist schon im Kindes- und Jugendalter auf. Pathophysiologisch ist CSU o. Q. Histamin-vermittelt. Beim HAE Typ 1 besteht dagegen ein quantitativer und funktioneller Mangel des C1-Esterase-Inhibitors, der seltenere Typ 2 beruht auf einem rein funktionellen Mangel. Bei HAE Typ 1 und Typ 2 wird jeweils das Gewebehormon Bradykinin vermehrt ausgeschüttet, die Gefäßpermeabilität wird erhöht und es kommt zur Ödembildung. Typisch für das HAE ist eine Organbeteiligung bei Abdominalattacken, so Wedi. Auch lebensbedrohliche Obstruktionen der Atemwege gibt es fast ausschließlich bei HAE, bei 1 % aller Episoden und 52 % aller Patienten.

Nachweisen lässt sich ein HAE mit der Laborbestimmung der C1-INH-Aktivität und -Konzentration sowie der C4Komplement-Konzentration.

HAE-Therapie durch gezielte C1-INH-Substitution Wichtig zu wissen ist, dass Antihistaminika oder Steroide, die Standardtherapien für Histamin-vermittelte Angioödeme, bei HAE wirkungslos sind, betonte Wedi. Dennoch sind HAE-Attacken gut behandelbar, zum Beispiel mit humanem C1-INH-Konzentrat (Berinert®) oder mit einem B2-Rezeptor-Antagonisten. Meist erfolgt eine Akuttherapie. Vor operativen Eingriffen, insbesondere in der Mundhöhle, ist auch eine Kurzzeitprophylaxe zu erwägen. Und unter bestimmten Bedingungen kommt für Patienten mit schweren und sehr häufigen Attacken auch eine Routineprophylaxe infrage.

Die Substitution von C1-INH kann sowohl vom Arzt als auch vom Patienten selbst nach entsprechender Schulung durchgeführt werden.

Falscher Sicherheit vorbeugen Dass auch die richtige Diagnose HAE zu falschen Schlüssen führen kann, zeigte Martinez Saguer. Treten etwa Nebenerkrankungen auf, können deren

Symptome als HAE-Attacken fehlinterpretiert werden. Martinez Saguer stellte 2 Patienten vor, deren Bauchschmerzen zunächst als Symptom ihres HAE gedeutet wurden. Tatsächlich aber waren eine Fruktoseintoleranz bzw. eine erosive Gastritis hinzugekommen. „Bei erhöhten Attackenfrequenzen ohne offensichtlichen Grund sollte der Arzt weitere Untersuchungen durchführen“, riet Martinez Saguer.

Gerade Patienten in Selbstbehandlung sollten regelmäßig in einem HAE-Zentrum untersucht werden.

Bedeutung von Prodromi und Triggern Häufig beschreiben HAE-Patienten physische oder psychische Anzeichen, die einer Attacke vorausgingen, sogenannte Prodromi, berichtete Professor Markus Magerl, Berlin. Oft genannt werden beispielsweise Müdigkeit, Unwohlsein und Erythema marginatum.

Als Risikofaktoren für Attacken gelten Magerl zufolge unter anderem (auch kleinere) mechanische Traumata, emotionaler Stress, Östrogene und Infektionen.

Bei einer Befragung von 350 Patienten gaben 80 % an, wenigstens hin und wieder Prodromalsymptome zu spüren. Ein Fünftel sagte dagegen, von so gut wie keiner Attacke überrascht zu werden, da die Prodromi nahende Attacken zuverlässig vorhersagen. Und die Mehrheit gab an, mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 50 % Attacken vorhersagen zu können.

In einer anderen Untersuchung wurden 67 % aller Attacken auf einen Trigger zurückgeführt. Allerdings, vermutet Magerl, gäbe es in solchen Befragungen einen Bias. Er selbst schätzt, dass Attacken öfter als genannt spontan vorkommen, also ohne Prodromi und Trigger. Magerl verwies auf eine Arbeit Borks zum „stärksten vorstellbaren Trigger“: Zahnextraktionen. Untersucht wurden rund 500 Extraktionen bei HAE-Patienten, nur in knapp 20 % der Fälle kam es anschließend tatsächlich zu einer Schwellung.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Aktiv gegen den Schlaganfall: Bei Vorhofflimmern in Bewegung kommen „Was mache ich jetzt?“ Diese Frage stellen sich viele Patienten, nachdem sie mit der Diagnose nicht valvuläres Vorhofflimmern konfrontiert wurden. Rund 1,8 Millionen Menschen in Deutschland leiden an dieser häufigsten anhaltenden Herzrhythmusstörung.

Leider bleibt die Volkskrankheit oft lange unentdeckt. Und das ist tückisch – denn obwohl Vorhofflimmern selbst nicht tödlich ist, kann die Erkrankung unbehandelt in einen lebensgefährlichen Schlaganfall münden. Insgesamt sind etwa 20 % aller Schlaganfälle darauf zurückzuführen.

Die gute Nachricht: Rund 70 % davon ließen sich theoretisch durch eine gezielte Prävention vermeiden. Wie die aktive Vorbeugung, insbesondere durch Bewegung, ganz praktisch umgesetzt werden kann, stand im Fokus der Jahrespressekonferenz der Aufklärungskampagne „Rote Karte dem Schlaganfall“.

Das Konzept: Körperlich und geistig mobil bleiben „Neue wissenschaftliche Untersuchungen belegen eindrucksvoll, dass jede koordinativ anspruchsvolle Bewegung zur Neubildung von Nervenzellen und ihrer Verschaltung in neuronalen Netzwerken beitragen kann“, erläuterte Univ.-Professor Hans-Georg Predel.

Vor allem der Schulung von Ausdauer, Kraft, Flexibilität und Koordination kommt in Sachen körperlicher Leistungsfähigkeit immense Bedeutung zu, so der Leiter des Instituts für Kreislaufforschung und Sportmedizin an der Deutschen Sporthochschule Köln weiter.

Sportliche Aktivität kann sowohl einem Schlaganfall vorbeugen als auch Patienten nach einem solchen Ereignis schneller wieder in einen aktiven Alltag zurückbringen. „Ein bis zwei Stunden pro Tag spazieren zu gehen, Perfusion 1/2018

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senkt das Schlaganfallrisiko bereits um 35 %, drei Stunden reduzieren es um 65 %. Und dabei spielt die Gehgeschwindigkeit gar keine Rolle.“ Risikofaktoren beachten „Unseren Patienten zu ermöglichen, möglichst gesund alt zu werden, stellt eine wachsende Herausforderung dar“, konstatierte Dr. med. Thomas Schramm, Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Sportmedizin, Rodenkirchen. Die Entstehung von Vorhofflimmern wird nämlich nicht nur durch Faktoren wie Erkrankungen des Herzens, Bluthochdruck, Schilddrüsenüberfunktion, Adipositas, Diabetes oder einen ungesunden Lebensstil begünstigt. Das Alter an sich ist der Hauptrisikofaktor. Ab 50 verdoppelt sich das Risiko für Vorhofflimmern mit jedem weiteren Lebensjahrzehnt. Die Krankheit entwickelt sich über Jahre.

Und je länger sie anhält, desto stärker verändert sich die Struktur des Herzens. „Daher sind regelmäßige ärztliche Kontrolluntersuchungen gerade für Risikopatienten wichtig. Sie erhöhen die Wahrscheinlichkeit, Vorhofflimmern rechtzeitig zu erkennen und das Schlaganfallrisiko zu senken“, betonte Schramm.

Die richtige Therapie Wird das nicht valvuläre Vorhofflimmern diagnostiziert, herrscht laut Schramm hinsichtlich der richtigen Therapie Klarheit: Neben der Behandlung der Grundkrankheit und der Beeinflussung des Herzrhythmus besteht die wichtigste Aufgabe in der Vermeidung der Gerinnselbildung mithilfe von Antikoagulanzien, die lebenslang regelmäßig eingenommen werden müssen.

Den Nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) ist bei nicht valvulärem Vorhofflimmern fast immer der Vorzug vor den Vitamin-KAntagonisten (VKAs) zu geben. Denn NOAKs bieten Studien zufolge unter anderem eine bessere Schlaganfallprophylaxe.

Angriff ist die beste Verteidigung – Leitfaden für ein Leben mit Vorhofflimmern

Aufklärung als Ziel: 25 Jahre Deutsche SchlaganfallHilfe Knapp 270.000 Schlaganfälle ereignen sich jährlich in Deutschland, über 37 % der Betroffenen sterben innerhalb eines Jahres und rund die Hälfte der Überlebenden bleibt ein Jahr nach dem Ereignis dauerhaft behindert. Nur durch die Aufklärung über die Volkskrankheit Schlaganfall können diese Zahlen gesenkt werden. Dieses Ziel verfolgt die Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe bereits seit 25 Jahren.

Deutlicher Handlungsbedarf bestehe allerdings noch in der Nachsorge, führte der Vorstandsvorsitzende der Stiftung, Dr. Michael Brinkmeier, aus: „Unser wichtigstes Ziel besteht in den nächsten Jahren darin, bundesweit spezialisierte Schlaganfall-Lotsinnen und -Lotsen zu etablieren. Sie sollen Betroffene und ihre Angehörigen von der Akutphase bis hin zu einem Jahr nach einem Schlaganfall begleiten und beraten, etwa Therapien koordinieren und für die Einhaltung der Medikation sorgen.“ Wichtige Informationen: Was bei Vorhofflimmern zu beachten ist Die von Bayer initiierte Aufklärungskampagne „Rote Karte dem Schlaganfall“ bietet in Kooperation mit der Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe und der Deutschen Sporthochschule Köln zahlreiche Informationsmög© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

lichkeiten an. Was Patienten mit Vorhofflimmern in ihrem Alltag beachten sollten, thematisiert besonders die Broschüre „Angriff ist die beste Verteidigung – Leitfaden für ein Leben mit Vorhofflimmern“. Sie kann kostenlos angefordert werden unter info@rotekarte-dem-schlaganfall.de und steht außerdem unter www.rote-karte-demschlaganfall.de im Internet zum Download bereit.

Fabian Sandner, Nürnberg

Diabetestherapie bei älteren Patienten Mit der zunehmenden Lebenserwartung steigen die Herausforderungen in der Diabetestherapie. Auf einem Symposium der Berlin-Chemie AG im Rahmen der Diabetes Herbsttagung 2017 in Mannheim gaben Experten Tipps, wie Ärzte die Diabetestherapie älterer Patienten individuell gestalten und dadurch bestmöglich optimieren können. „Das oberste Ziel muss immer die Verträglichkeit der therapeutischen Maßnahmen sein“, stellte Dr. Hans-Martin Reuter, Jena, in seinem Vortrag heraus.

Die größte Herausforderung in der Diabetestherapie älterer Menschen ist der Erhalt der Lebensqualität und Selbstständigkeit. „Bei stark eingeschränkten oder multimorbiden Patienten geht es weniger um eine normnahe Blutzuckereinstellung als vielmehr um die Vermeidung von Hypoglykämien und Stürzen. Und diese sind eine ziemlich häufige Todesursache“, betonte Reuter.

Da ältere Patienten ganz unterschiedliche physische und psychische Voraussetzungen mitbringen, sind die Therapieziele stets patientenindividuell zu definieren, so der Experte.

Praktische Unterstützung für Ärzte: die FORTA-Liste Reicht in der medikamentösen Therapie Metformin zum Erreichen des individuellen HbA1c-Zielwerts alleine nicht mehr aus, sind starke und verträgliche Kombinationspartner angezeigt. Für Perfusion 1/2018

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Patienten in einem höheren Alter sollten Substanzgruppen ausgewählt werden, die besonders alltagstauglich sind.

Unterstützung bei der Auswahl des richtigen Medikaments bietet die neu erarbeitete FORTA-Liste (Fit fOR The Aged), die eine evidenzbasierte Positiv-negativ-Bewertung von Arzneimitteln vornimmt. Die Medikamente werden dabei in 4 Kategorien eingeteilt: von A = absolutely, also unbedingt einsetzen, über B und C bis D = nicht empfohlen. Eine eigene App zur Liste ermöglicht dem Arzt per Suchfunktion die schnelle Sichtung einzelner Medikamente. „Eine Orientierung an den Empfehlungen der FORTA-Liste kann maßgeblich zur Vermeidung von Medikationsfehlern bzw. Wechselwirkungen und damit zu einer verbesserten Therapie älterer Diabetespatienten beitragen“, erläuterte Reuter.

Herausforderungen in der Insulintherapie Eine Umstellung auf Insulin ist dann angezeigt, wenn sich eine optimale Stoffwechseleinstellung mit oralen Antidiabetika nicht mehr erreichen lässt. Dabei kommt es auf die Wahl der richtigen Insulintherapie und des passenden Insulins an: „Eine basal unterstützte orale Therapie (BOT) ist bei Patienten über 70 Jahren zum Beispiel einfacher zu handhaben“, berichtete Reuter über seine Erfahrung. Bei Patienten mit einem schnellwirksamen Insulin, die davon mehr als 20 Einheiten pro Tag benötigen, stellen hochkonzentrierte Insuline wie Insulin lispro 200 E/ml eine sinnvolle Therapieoption dar. Durch die doppelt so hohe Konzentration wie bei Insulinen mit 100 E/ ml ist das Injektionsvolumen halbiert.

Patienten profitieren von einer verminderten Spritzlast und erleben dadurch eine höhere Therapiezufriedenheit. Es ist vorstellbar, dass auch die Gefahr von Lipohypertrophien reduziert wird – ein Problem, das gerade ältere Patienten nicht unbedingt als solches erkennen. Der Experte betonte: „Das regelmäßige Inspizieren der Spritzstellen ist daher eine wichtige Aufgabe eines jeden Diabetologen.“

Schulung SGS: neues Design & weitere Sprachen „Neben einer individuell abgestimmten Therapie ist die Vermittlung von Kompetenzen für einen möglichst langen eigenverantwortlichen und selbstständigen Umgang mit der Diabeteserkrankung im Alter essenziell“, sagte Professor Norbert Hermanns, Geschäftsführer des Forschungsinstituts der Diabetesakademie Bad Mergentheim (FIDAM). Mit SGS, der Strukturierten Geriatrischen Schulung, steht Diabetesteams ein eigens auf die Bedürfnisse und Fähigkeiten älterer Menschen abgestimmtes Schulungsprogramm zur Verfügung. 10 Jahre nach ihrer Einführung ist die SGS ab sofort in einem neuen, modernen Design erhältlich. Neu ist auch die Übersetzung des Patientenhandbuchs ins Türkische, Russische und Hocharabische. Die Schulungsinhalte sind unverändert, sodass das Schulungsprogramm auch weiterhin in den folgenden 6 KV-Regionen abrechenbar ist: Bayern, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Niedersachsen, Sachsen-Anhalt und Westfalen-Lippe.

Elisabeth Wilhelmi, München

EMOTION-Studie zeigt, wie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes die Bereitschaft zu einer Insulintherapie erhöht werden kann Menschen mit Typ-2-Diabetes überwinden ihre Ablehnung einer Insulintherapie eher, wenn sie in der diabetologischen Praxis detailliert und einfühlsam auf diese Therapie vorbereitet werden. Das belegt die global durchgeführte EMOTION-Studie von Lilly und Boehringer Ingelheim, die erstmals aufzeigt, warum Menschen mit Typ-2-Diabetes, die eine Insulintherapie zunächst ablehnen, schließlich doch mit dieser Behandlung beginnen und sie auch beibehalten. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Insulinbehandlung wird häufig hinausgezögert EMOTION steht für AccEpting Insulin TreatMent for Reluctant PeOple with Type 2 DIabetes Mellitus – GlObal Study to IdeNtify Effective Strategies.

Es handelt sich um eine globale Studie, die im Dezember 2017 auf dem Kongress der International Diabetes Federation (IDF) in Abu Dhabi, Vereinigte Arabische Emirate, vorgestellt wurde*.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass fast ein Drittel der Menschen mit Typ2-Diabetes die Therapie mit einem Basalinsulin herauszögern, obwohl ihnen ihr Arzt zu dieser geraten hatte. Andere brechen die Therapie kurz nach dem Behandlungsbeginn wieder ab, was zu anhaltenden Hyperglykämien führen kann. Die Gründe für diese Widerstände gegenüber der Insulintherapie sind gut dokumentiert. Möglichkeiten zu ihrer Überwindung waren bisher jedoch noch nicht in Studien untersucht worden.

Umfangreiche Patientenbefragung Die Studie wurde in 7 Ländern (Brasilien, Kanada, Deutschland, Japan, Spanien, Großbritannien und den USA) mit 594 Erwachsenen (Durchschnittsalter 53,3 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt, die zuvor nach eigenen Angaben eine Insulintherapie abgelehnt hatten. Das Ziel bestand darin, herauszufinden, welche Herangehensweise der medizinischen Fachkräfte dazu führte, dass die Studienteilnehmer bereit waren, Basalinsulin anzuwenden und diese Therapie regelmäßig zu befolgen. Alle Teilnehmer füllten einen 30-minütigen Onlinefragebogen aus. In diesem wurden neben Basisangaben (Alter, Geschlecht, BMI, Zeit seit der Diagnoseerstellung und früherer Nutzung von injektablen Therapien) auch neu entwickelte Fragen * Polonsky WH et al. Identifying solutions to psychological insulin resistance: an international study. The International Diabetes Federation 2017 Congress; Abu Dhabi, UAE; December 4–8, 2017, P-1194.

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zur Überwindung eines psychologisch bedingten Widerstandes gegenüber der Insulintherapie (Psychological Insulin Resistance Solutions Questionnaire, PSQ) erhoben. Darin ging es etwa um die Fragen, wie hilfreich es für die Patienten war, den Injektionsprozess sowie die Wirkweise des Insulins erklärt zu bekommen und welcher Kommunikationsstil (autoritär vs. kooperativ) für sie hilfreich war.

Sicherheit in der Anwendung schulen Die Ergebnisse zeigen, wie hilfreich es ist, wenn medizinische Fachkräfte bei ihren Patienten dafür sorgen, dass diese ein besseres Verständnis für die Insulintherapie entwickeln und Sicherheit bei der Anwendung gewinnen. Menschen mit Diabetes zögern ihre Insulintherapie mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht mehr hinaus und unterbrechen diese seltener, wenn sie den Umgang mit dem Injektions-Pen genau erläutert bekommen und wenn ihnen gezeigt wird, wie einfach der Injektionsvorgang ist.

Dabei wirkte sich bei den Studienteilnehmern nicht nur positiv aus, wenn sie gut geschult wurden, sondern auch wenn die Schulung in einer kooperativen und empathischen Art und Weise erfolgte. Im Gegensatz dazu erwiesen sich ein autoritärer Kommunikationsstil seitens des Praxispersonals und das Unter-Druck-Setzen der Patienten als deutlich weniger hilfreich und erfolgversprechend.

Beim Insulinstart unterstützen kann darüber hinaus die Wahl eines einfach zu applizierenden Basalinsulins. Das Insulin-Biosimilar Abasaglar® (Insulin glargin) bietet mit der einmal täglichen Gabe zu einem frei wählbaren Zeitpunkt ein einfaches Therapieregime. Mit dem vorgefüllten KwikPen lässt sich dieses Basalinsulin zudem einfach anwenden. Die Abasaglar®Einstellungsmappe begleitet die Patienten während der ersten Phase der Therapie mit vielen nützlichen Infomaterialien und bietet Einsteckmöglichkeiten für die Pens.

Elisabeth Wilhelmi, München

Vorteil von Toujeo®: Glattere Blutzuckerprofile bei Typ-1-Diabetes Bei Ihrer Einführung in das 10. Hauptstadt-Symposium Diabetes 2018 betonte die wissenschaftliche Leiterin des Kongresses, Frau Professor Monika Kellerer, die enorme Zunahme von Erkenntnissen bei der Therapie des Diabetes – von den Anfängen der Insulinapplikation bis hin zu den Fortschritten bei der Entwicklung einer künstlichen Betazelle. Mit Blick auf die rasanten Veränderungen bei der Digitalisierung der Medizin stellte Kellerer klar: „Die Deutsche Diabetesgesellschaft (DDG) sieht eine ihrer Aufgaben darin, den Prozess der digitalen Transformation aktiv mitzugestalten.“ Aus diesem Grund hat die DDG ein Rahmenpapier zur digitalen Transformation – den „Code of Conduct Digital Health” – entworfen, das als Basis für die Diskussion mit den verschiedenen Akteuren im Gesundheitswesen dienen soll.

Darüber hinaus bot die Veranstaltung ein breites interdisziplinäres Spektrum an diabetesassoziierten Themen, darunter Dyslipidämie, Nierenfunktionsstörungen und Möglichkeiten der integrierten Versorgung. Einen breiten Raum nahm das Thema Therapie des Typ-1-Diabetes ein.

Menschen mit Typ-1-Diabetes profitieren von einer guten Einstellung Dass Menschen mit Typ-1-Diabetes unter einer intensivierten im Vergleich zu einer konventionellen Insulintherapie eine bessere Blutzuckerkontrolle und ein geringeres Risiko für Folgeerkrankungen wie Retino-, Nephro- und Neuropathien erreichen, machte Professor Geremia Bolli, Perugia (Italien), anhand der Daten der DCCT-Interventions- und der EDIC-Beobachtungsstudie deutlich. Die bessere Einstellung war außerdem mit einer reduzierten Rate an kardiovaskulären Ereignissen assoziiert. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse / Mitteilungen

Höhere Insulinkonzentration sorgt für flacheres Wirkprofil Eine adäquate Versorgung mit Basalinsulin zusätzlich zum Mahlzeiteninsulin ist bei Menschen mit Typ-1-Diabetes von zentraler Bedeutung: Das Basalinsulin trägt zur Erhaltung der Euglykämie bei, unterdrückt die hepatische Glukoseproduktion sowie die Lipolyse und vermeidet diabetische Ketoazidosen. Von einem idealen Basalinsulin forderte Bolli eine geringe Plasmakonzentration, ein flaches pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil, einen allmählichen Rückgang der Plasmakonzentration in den zweiten 12 Stunden nach der Injektion sowie eine geringe Variabilität von Tag zu Tag. Diesen Forderungen wird Insulin glargin 300 E/ml (Toujeo®) gerecht: Nach der subkutanen Injektion bildet es im Vergleich zu Insulin glargin 100 E/ml ein kompakteres Depot mit einer reduzierten Oberfläche. Daraus resultieren eine langsamere und länger anhaltende Insulinfreisetzung sowie ein Wirkprofil über mehr als 24 Stunden. Wie sich die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Unterschiede zwischen den beiden Basalinsulinen in klinische Pluspunkte für Insulin glargin 300 E/ml übersetzen können, zeigen aktuelle Daten von Bergenstal et al. (Diabetes Care 2017;40:554-560): 59 erwachsene Typ1-Diabetiker wurden mit Insulin glargin 300 E/ml oder Insulin glargin 100 E/ml behandelt. Die Überwachung des Glukosespiegels erfolgte mithilfe eines kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM). Unter Insulin glargin 300 E/ml profitierten die Patienten mit einem geringeren Anstieg der Glukosewerte in den letzten 4 Stunden des 24-StundenInjektionsintervalls, einem glatteren 24-Stunden-Glukoseprofil unabhängig vom Zeitpunkt der Injektion (morgens oder abends) sowie einer geringeren Rate an schweren nächtlichen Hypoglykämien. So erlitten Patienten unter Insulin glargin 300 E/ml deutlich weniger nächtliche bestätigte (<54 mg/dl bzw. <3,0 mmol/l) oder schwere Hypoglykämien als Patienten, die mit Insulin glargin 100 E/ml behandelt wurden (HR: 0,45; 95%-KI: 0,24–0,82).

Elisabeth Wilhelmi, München Perfusion 1/2018

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MITTEILUNGEN Was Frauen mit Diabetes in den Wechseljahren beachten müssen Diabetikerinnen kommen frühzeitiger in die Wechseljahre als Frauen ohne Diabetes. Zudem steigt durch das Klimakterium das Risiko für HerzKreislauf-Erkrankungen bei DiabetesPatientinnen. Die Gründe sind der sinkende Östrogenspiegel, die dadurch schwankenden Blutzuckerwerte und die Neigung zur Gewichtszunahme.

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) rät betroffenen Frauen daher zu einer engmaschigen Blutzuckerkontrolle und empfiehlt, die Therapie gegebenenfalls der neuen Hormonlage anzupassen.

Plötzliche Blutzuckerschwankungen durch Östrogenmangel „Bei Frauen mit Diabetes erschöpft sich der Eizellenvorrat schneller. Das führt dazu, dass sie früher in die Wechseljahre kommen“, erklärt DDG-Expertin Professor Petra-Maria Schumm-Draeger. Wissenschaftler vermuten, dass diabetesbedingte Gefäßveränderungen die Ursache für diesen beschleunigten Alterungsprozess sind. Mit dem Versiegen der Eierstöcke schwindet auch das Hormon Östrogen, das die Insulinempfindlichkeit beeinflusst. „Viele Patientinnen kennen diesen Zusammenhang allerdings nicht und werden von plötzlichen Blutzuckerschwankungen überrascht“, berichtet Schumm-Draeger.

Dabei gilt: Auch Patientinnen mit einem bislang gut eingestellten Diabetes leiden im Klimakterium unter schwankenden Blutzuckerwerten, da das Östrogen nicht kontinuierlich, sondern oftmals sprunghaft abnimmt. „Der vermehrte Stress, verursacht durch Schlafstörungen und Hitzewallungen, tut sein Übriges, um den Blutzuckerspiegel negativ zu beeinflussen“, betont die Münchener Internistin. Sie empfiehlt Diabe-

tes-Patientinnen daher, sich rechtzeitig mit dem Thema Wechseljahre auseinanderzusetzen. „Es ist ratsam, sich beizeiten vom behandelnden Diabetologen beraten zu lassen“, meint die DDG Expertin. Denn Östrogenmangel setzt nicht nur die Insulinempfindlichkeit herab, sondern steigert auch die Gefahr für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. „Zudem darf man nicht vergessen, dass die hormonelle Umstellung bis zu 10 Jahre dauern kann – da ist ein gut eingestellter Blutzuckerstoffwechsel für ein gesundes Altern unabdingbar.“ Ernährungsgewohnheiten anpassen Generell sollten Patientinnen sowohl mit Diabetes Typ 2 als auch mit Typ 1 dringend ihren Lebensstil an die neue Situation anpassen, indem sie sich ausreichend bewegen und bewusst ernähren. Wichtig dabei ist, weniger Kalorien zu sich zu nehmen als bisher. „Die Wenigsten wissen, dass in diesem Lebensabschnitt der Grundbedarf an Kalorien deutlich reduziert ist, so dass leider deutlich weniger Kalorien nötig sind, um das Körpergewicht stabil zu halten“, so Schumm-Draeger. Passt die Patientin ihre Ernährungsgewohnheiten nicht an, drohen Übergewicht und daraus resultierende Folgeerkrankungen wie Herz-Kreislauf-Leiden.

Darüber hinaus werten DiabetesPatientinnen typische Wechseljahresbeschwerden wie Herzrasen und Schweißausbrüche häufig fälschlicherweise als Symptome für Unterzuckerung und begegnen dem mit erhöhter Nahrungsaufnahme. Auch das führt zu Übergewicht und einer schlechteren Blutzuckereinstellung. Schumm-Draeger rät, durch häufigere Blutzuckermessungen dieses Missverständnis zu vermeiden.

Eine Hormontherapie beginnen?

Ob eine Frau von einer Hormontherapie profitiert, lässt sich nicht pauschal beantworten. „Wir empfehlen, bei starkem Übergewicht und Bluthochdruck eine Hormontherapie sorgfältig zu überdenken“, so Schumm-Draeger. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS: Termine für 2018 Die im Jahr 2005 von Sanofi initiierte Diabetes-Aktion „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7 PLUS“ startet ins 14. Jahr. Die ausgewerteten Daten des letzten Jahres unterstreichen, wie wichtig es ist, weiter zu informieren. Denn: Vielen Teilnehmern am Risikocheck war ihr Diabetesrisiko nicht bekannt. Menschen mit Diabetes lagen mit der Einstellung ihres Blutzuckers und ihrer Blutfettwerte oft nicht im Zielbereich. So setzt sich die Aktion im Jahr 2018 weiter dafür ein, das Bewusstsein für die Erkrankung Diabetes zu schärfen, die Früherkennung sowie Vorbeugung des Diabetes voranzutreiben und die Selbstverantwortung der Menschen mit Diabetes zu stärken.

Bei den Aktionstagen können sich Besucher am 19. und 20. April 2018 in Schwerin, am 16. und 17. August 2018 in Saarbrücken und bei den Hessischen Gesundheitstagen im Juni in Wiesbaden über die Erkrankung informieren und am Diabetes-Risikocheck teilnehmen.

Bestehendes Risiko oft unbekannt Im Jahr 2017 haben 1.807 Menschen am Diabetes-Risikocheck teilgenommen: Neben Fragen zur Ermittlung des Diabetes-Risikos beinhaltet der Diabetes-Risikocheck Messungen von Taillenumfang, Blutdruck und Blutzucker. Bei 87 % der Teilnehmer lag kein bekannter Diabetes vor. Die Auswertung zeigte jedoch, dass bei der Hälfte von ihnen ein Risiko besteht,

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in den nächsten 10 Jahren an Diabetes zu erkranken. Einer der häufigsten Risikofaktoren war ein erhöhter Taillenumfang: Dieser wurde bei 76 % aller Teilnehmer festgestellt, gefolgt von Bluthochdruck mit 42 %.

wichtige Vorteile in Sicherheit, Komfort und Anwendung.

In nur zwei Schritten erhält der Anwender die Blutprobe aus der Fingerkuppe:

HbA1c und LDL-Cholesterin bei Menschen mit Diabetes häufig zu hoch Bei Menschen mit bereits bekanntem Diabetes wurden der Langzeitblutzuckerwert (HbA1c) und – neu im Jahr 2017 – die Blutfettwerte ermittelt. Die Auswertung ergab: 41 % der 158 Befragten mit Typ-2-Diabetes, die ihren HbA1c-Wert messen ließen, hatten einen Wert ≥7 %.

Bei Menschen mit Diabetes ist die „7“ ein gut zu merkender Richtwert, laut Nationaler Versorgungsleitlinie des Diabetes mellitus Typ-2 liegt der Zielkorridor zwischen 6,5 und 7,5 %, um das Risiko für Folgeerkrankungen zu reduzieren.

147 Menschen mit Diabetes ließen ihren LDL-Cholesterinwert messen. Über 3 Viertel der ermittelten Werte lagen über 70 mg/dl. Ist der LDL-Cholesterinwert auf Dauer erhöht, steigt das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose.

S. M.

Neu für medizinisches Fachpersonal: Sterile EinmalSicherheitslanzetten Single-Let® Für die einfache und sterile Blutzuckermessung bei Patienten in Gesundheitseinrichtungen wie Krankenhäusern, Pflegeheimen oder Arztpraxen stehen ab sofort die neuen EinmalSicherheitslanzetten Single-Let® von Ascensia Diabetes Care zur Verfügung.

Sie ersetzen die Glucolet® Combi/2 sowie die Ames Minilet® Lanzetten und bieten medizinischem Fachpersonal

1. Schutzkappe abdrehen (A) und abziehen (B).

Fotos: © Ascensia Diabetes Care.

Bei Patientinnen mit Gebärmutteroder Brustkrebs eigne sich die Behandlung eher nicht. In jedem Fall sollten Vor- und Nachteile zwischen Arzt und Patientin individuell abgewogen werden.

E. W.

2. Lanzette an der gewünschten Einstichstelle positionieren und den Auslöseknopf drücken (C).

Dabei sorgt die ergonomische T-Form für sicheren Halt und ermöglicht dank der Gamma-sterilisierten 28-GaugeNadel eine kontrollierte Punktion mit einer Einstichtiefe von 1,6 mm.

Um sowohl den Anwender als auch den Patienten vor versehentlichen Nadelstichverletzungen zu schützen, wird die Nadel automatisch zurückgezogen und arretiert. Eine Wiederverwendung ist damit ausgeschlossen. Dank der geriffelten Schutzkappe an der Lanzette bleibt die Nadel steril – zusätzlich sorgt sie für einen festen Halt beim Abdrehen.

Die neuen Single-Let® Lanzetten entsprechen der gängigen, deutschen Krankenhausrichtlinie TRBA 250 und ergänzen das Portfolio von Ascensia Diabetes Care rund um die bewährten Contour Next®-Produkte.

E. W.

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Mitteilungen

Hämophilie A: Neue Daten bestätigen Langzeitnutzen von Damoctocog alfa pegol Patienten mit schwerer Hämophilie A benötigen regelmäßige und häufige Injektionen mit einer Faktor-VIII-Substitutionstherapie, um wirksam vor Blutungen geschützt zu sein. Damoctocog alfa pegol (Bay 94-9027) ist ein rekombinanter Faktor VIII mit verlängerter Halbwertzeit, der für die Behandlung von Hämophilie-A-Patienten von Bayer entwickelt wurde. Um die Halbwertzeit des FVIII-Proteins zu verlängern, wurde Polyethylenglykol (PEG) an eine spezifische Stelle des Faktor-VIIIProteins gebunden. Dadurch verlängert sich die Stabilität des Proteins im Blutkreislauf bei unverminderter Gerinnungswirkung.

Auf der Tagung der European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) in Madrid wurden Zwischenergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit aus der PROTECT VIIIExtensionsstudie vorgestellt. Sie zeigen, dass Damoctocog alfa pegol bei Patienten mit schwerer Hämophilie A einen über 5 Jahre wirksamen Blutungsschutz bei prophylaktischer Behandlung, bestehend aus einer einmal wöchentlichen, alle 5 Tage oder zweimal wöchentlichen Gabe, bietet.

An der PROTECT VIII-Extensionsstudie nahmen 107 Patienten der PROTECT VIII-Hauptstudie im Alter von 15 – 67 Jahren teil. Die annualisierte Blutungsrate betrug bei einer einmal wöchentlichen Gabe 0,7, bei der Gabe einmal alle 5 Tage 1,3 und bei zweimal wöchentlicher Gabe 1,8. Weder in der Haupt- noch in der Extensionstudie wurden Sicherheitsbedenken ermittelt.

Da das Dosierungsschema wenige bis zu nur einmal wöchentliche Injektionen ermöglicht, kann Bay 94-9027 einen Beitrag leisten, um die Belastung durch die lebenslang erforderliche Behandlung zu minimieren.

Basierend auf den Ergebnissen der PROTECT VIII-Studie hat Bayer Zulassungsanträge für Bay 94-9027 in den USA, der EU und in Japan gestellt.

B. S. Perfusion 1/2018

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PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar.

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PMS 293 C

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Eine Filmtablette enthält 7,5 mg enthält Ivabradin (entsprechend 8,085 mg Ivabradin Hydrochlorid).

Enthält Lactose-Monohydrat.

Packungsbeilage beachten.

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03–236 Warschau – Polen EU/1/15/1041/010 ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03–236 Warschau – Polen

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