Perfusion 2024-02

2 2024

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis

Jahrgang 37, Heft 2

Juni 2024

VERL AG PERFUSION

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung

Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINAL PAPER

The harm caused by so-called alternative medicine

FOREN

Forum Atemwegserkrankungen: Adjuvantierter RSV-Impfstoff für ältere Erwachsene hat sich in der Praxis bewährt

Forum cardiologicum:

• Herzklappeninterventionen: Zeit ist der wichtigste Faktor

• Medtronic Aurora EV-ICD™ – ein innovativer extravaskulärer Defibrillator zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen

Forum Lungenhochdruck:

Activin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept – ein neuer Ansatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Forum diabeticum: Insulin icodec – das erste von der EMA zugelassene Wocheninsulin

Forum haematologicum: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie: KomplementInhibitor Iptacopan überzeugt als neue Therapieoption

Forum Kopfschmerz: Kopfschmerzursachen bei Kindern und Jugendlichen frühzeitig erkennen

REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

Zugelassen für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren!8

EINFACH ANZUWENDEN Na+ freier Austausch

Referenzen: 1. Di Palo KE, et al. Assessment of Patiromer Monotherapy for Hyperkalemia in an Acute Care Setting. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2145236. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.45236. (Einarmige retrospektive Kohortenstudie).

2. Bushinsky DA, et al. Patiromer induces rapid and sustained potassium lowering in patients with chronic kidney disease and hyperkalemia. Kidney Int. 2015 Dec; 88(6): 1427-1433. 3. Bakris GL, et al. Effect of Patiromer on Serum Potassium Level in Patients With Hyperkalemia and Diabetic Kidney Disease. The AMETHYST-DN Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314(2): 151–61. 4. Agarwal R, et al. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 1540–50. 5. Butler J, et al. Patiromer for the management of hyperkalemia in heart failure with reduced ejection fraction: the DIAMOND trial. Eur Heart J. 2022 Jul 28; ehac401. 6. Weir MR, et al. Patiromer in Patients with Kidney Disease and Hyperkalemia Receiving RAAS Inhibitors. N Engl J Med 2015; 372(3): 211–21. 7. Kovesdy CP, et al. Real-World Evaluation of Patiromer for the Treatment of Hyperkalemia in Hemodialysis Patients. Kidney Int Rep. 2018 Oct 29;4(2):301-309. 8. Veltassa® Fachinformation in der jeweils gültigen Fassung.

VELTASSA® 1,0 g / 8,4 g / 16,8 g / 25,2 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Wirkstoff: Patiromer (als Patiromer-Calcium-Sorbitol-Hydrat (Patiromer Sorbitex Calcium)). Zusammensetzung: Jeder Beutel enthält 1,0 g Patiromer (als Patiromer-Calcium-Sorbitol-Hydrat (Patiromer Sorbitex Calcium)). Jeder Beutel enthält 8,4 g Patiromer (als Patiromer-Calcium-Sorbitol-Hydrat (Patiromer Sorbitex Calcium)). Jeder Beutel enthält 16,8 g Patiromer (als Patiromer-Calcium-Sorbitol-Hydrat (Patiromer Sorbitex Calcium)). Jeder Beutel enthält 25,2 g Patiromer (als Patiromer-Calcium-Sorbitol-Hydrat (Patiromer Sorbitex Calcium)). Sonstige Bestandteile: Xanthangummi. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hyperkaliämie bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Hypomagnesiämie,

Bizarre

Medical Ideas …

and the Strange Men Who Invented Them

In this issue of PERFUSION, we discuss the many ways in which so­called alternative medicine (SCAM) can cause harm. As it happens, I have just published a book that deals with some of the inventors of SCAM. Allow me to use this occasion for presenting its preface: Medicine has always relied on extraordinary innovators. Without them, progress would hardly have been possible, and we might still believe in the four humours and be treated with bloodletting, mercury potions, or purging. The history of medicine is therefore to a large extent the history of its pioneers. This book is about some of them. It focusses on the mavericks who separated themselves from the mainstream and invented alternative medicine, healthcare that remained outside conventional medicine. Few people would deny that differences of opinion are necessary for progress. This is true for healthcare as it is for any other field. Divergent views and legitimate debate have always been important drivers of innovation. Yet, some opinions have been

so thoroughly repudiated by evidence as to be considered demonstrably wrong and harmful. The realm of alternative medicine is full of such opinions. They are personified by men who created therapies based on wishful thinking, fallacious assumptions, and pseudoscience. Many of the alternative modalities – therapies or diagnostic methods – that are today so surprisingly popular have been originated by one single person. This book is about these men. It is an investigation into their lives, ideas, pseudoscience, and achievements and an attempt to find out what motivated each of these individuals to create treatments that are out of line with the known facts. The book is divided into two parts. The first section sets the scene by establishing what true discoveries in medicine might look like. It offers short biographical sketches of my personal choice of some of my ‘medical icons’. In addition, it provides the necessary background about the field of alternative medicine. The second section is dedicated to the of­

ten strange men who invented these bizarre alternative treatments and diagnostic methods. In this section, we discuss in some detail the life and work of these individuals. Moreover, we critically evaluate the evidence for and against each of these modalities. And finally, we attempt to draw some conclusions about the strange men who invented bizarre alternative methods.

Having studied alternative medicine for more than three decades and having published more scientific papers on this subject than anyone else, the individuals behind the extraordinary modalities have intrigued me for many years. By describing these eccentric men, their assumptions, motivations, delusions, and failures, I hope to offer both entertainment as well as information. Furthermore, I aim at promoting my readers’ ability to tell science from pseudoscience and at stimulating their capacity of critical thinking.

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University

of Exeter

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT

EDITORIAL

33 Bizarre medizinische Ideen ... und die seltsamen Männer, die sie erfunden haben E. Ernst

ORIGINALARBEIT

36 Der Schaden, den die so genannte Alternativmedizin anrichtet E. Ernst

CONTENTS

EDITORIAL

33 Bizarre medical ideas … and the strange men who invented them E. Ernst

ORIGINAL PAPER

36 The harm caused by so-called alternative medicine E. Ernst

...WÜRDEN SIE IHNEN SAGEN, DASS DIE PULMONAL ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH) EINE KOMPLEXE UND FORTSCHREITENDE ERKRANKUNG IST.1,2

Lernen Sie mehr über die physiologischen Veränderungen bei PAH und deren Auswirkungen auf Herz und Lunge1,3 –auf www.msdconnect.de/pah/

Vertiefen Sie Ihr Verständnis für die Pathophysiologie der PAH sowie den Verlauf der Erkrankung. Referenzen: 1. Humbert M et al. Eur Heart J. 2022;43(38):3618–3731. | 2. McLaughlin VV et al. In: Zipes DP et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 11th ed. Elsevier; 2019:1699–1719. | 3. Maron BA. In: Libby P et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 12th ed. Elsevier; 2022:1656–1677.

E. Ernst: The harm caused by so-called alternative medicine

ORIGINAL PAPER

The harm caused by so-called alternative medicine

Edzard Ernst Emeritus Professor, University of Exeter, UK

PERFUSION 2024; 37: 36 – 39

The terminology around what is often called ‘alternative medicine’ is most confusing. The following terms are currently used frequently and (almost) interchangeably:

• alternative medicine

• complementary medicine

• complementary and alternative medicine (CAM)

• esoteric medicine

• fringe medicine

• holistic medicine

• integrated medicine

• integrative medicine

• natural medicine

• unorthodox medicine

Of all these terms, ‘alternative medicine’ is the most commonly used, yet it is at the same time deeply misleading: If a medicine does not work, it cannot possibly be an alternative; and if it does work, it must be part of evidence-based medicine. Therefore, I have since several years been using a different term which, in my view, is much better suited to describe this area of healthcare: ‘so-called alternative medicine’ (SCAM) [1]. Intuitively, we all seem to know what SCAM is, but a generally accepted definition does not exist. One reason for this fact is that SCAM serves as an um -

Summary

So-called alternative medicine (SCAM) has the reputation of being largely harmless. Sadly, this assumption is false. In this article, I review the harm SCAM can do both directly as well as indirectly. The range includes harms caused by treatments, by diagnostic techniques used in SCAM, by therapist, by the SCAM industry, by SCAM research and by SCAM ideology. I conclude that, in view of the fact that the benefits of SCAM are at best debatable and at worse absent, the risk-benefit balance of SCAM often fails to be positive.

Key words: alternative medicine, adverse effect, risk, harm, riskbenefit balance

Zusammenfassung

Die sogenannte Alternativmedizin (SGAM) hat den Ruf, weitgehend harmlos zu sein. Leider ist diese Annahme falsch. In diesem Artikel gehe ich auf den Schaden ein, den SGAM sowohl direkt als auch indirekt anrichten kann. Das Spektrum umfasst die Schäden, die durch Behandlungen, durch die in SGAM verwendeten Diagnosetechniken, durch Therapeuten, durch die SGAM-Industrie, durch die SCAM-Forschung und durch die SGAM-Ideologie verursacht werden. Ich komme zu dem Schluss, dass in Anbetracht der Tatsache, dass der Nutzen von SGAM bestenfalls fraglich und schlimmstenfalls nicht vorhanden ist, die Nutzen-Risiko-Bilanz von SGAM oft nicht positiv ausfällt.

Schlüsselwörter: Alternativmedizin, unerwünschte Wirkung, Risiko, Schaden, Risiko-Nutzen-Verhältnis

brella term for a vast array of treatments (and diagnostic techniques), which have little in com -

mon other than being not regularly employed in conventional healthcare.

Some of the best-known modalities in German-speaking countries include the following:

• acupuncture

• anthroposophical medicine

• applied kinesiology

• aromatherapy

• autologous blood therapy

• Ayurvedic medicine

• Bach flower remedies

• bioresonance

• chelation therapy

• chiropractic

• colonic irrigation

• detox therapies

• dietary supplements

• energy healing

• herbal medicine

• homeopathy

• iridology

• Kampo medicine

• macrobiotic

• magnet therapy

• mind-body therapies

• music therapy

• neural therapy

• ozone therapy

• Pilates

• reflexology

• Reiki

• shiatsu

• tai chi

• Traditional Chinese Medicine

• qigong

• yoga

While a recent evidence-based evaluation of these and many more modalities can be found elsewhere [2], this article will focus solely on the risks of SCAM. In general, SCAM enjoys the reputation of being largely harmless, however, this notion is far from correct. Based on 30 years of my research into the subject, this overview will briefly outline the harm that SCAM can cause on multiple levels.

Harm caused by the therapy

Of the hundreds of different therapies that SCAM comprises, some, e.g. homeopathy or energy healing, are unlikely to cause any direct harm. Others can cause adverse effects and complications that can be severe, sometimes even fatal. Examples of the latter category are:

• Chiropractic: My 2010 review summarized 26 fatalities after chiropractic spinal manipulations. The alleged pathology usually was a vascular accident involving the dissection of a vertebral artery [3].

• Acupuncture can cause injuries to thoracic and abdominal viscera, to the peripheral and central nervous systems, and to blood vessels. Deaths have been recorded from pneumothorax and cardiac tamponade [4].

As no effective post-marketing surveillance exists in SCAM, the incidence of adverse events after SCAM use is essentially unknown.

Harm caused by diagnostic techniques

We tend to think of SCAM as consisting only of therapeutic measures and forget that it also includes a range of diagnostic techniques that are largely unknown or ignored in conventional medicine. Examples are:

• applied kinesiology

• bioresonance

• iridology

• Kirlian photography

• live blood analysis

• pulse diagnosis (Traditional Chinese Medicine, TCM)

• radionics

• tongue diagnosis (TCM)

• Vega test

These methods have in common that they are not validated [5]. Consequently, they almost inevitably lead to false positive or false negative diagnoses. The latter could mean that a patient is given the ‘all clear’ by her SCAM practitioner, while in fact being afflicted by a serious condition such as cancer, for instance. The harm might then consist in losing valuable time for treating her condition early and successfully. In a worst case scenario, this could hasten death. A false positive diagnosis means the patient is told by her SCAM practitioner that she has a disease, while in fact she is healthy. This is likely to cause anxiety and might be followed by a lengthy series of treatments that would cause harm to the patient finances.

Harm caused by the SCAM practitioner

SCAM therapists can harm patients in multiple ways. Foremost such harm occurs through the often incompetent advice given by SCAM practitioners such as the German Heilpraktiker [6]. This happens, for instance, if the practitioner recommends a treatment that is ineffective or significantly less effective than a conventional intervention. In these situations, the patient would suffer needlessly or might lose valuable time to cure her condition at an early stage.

Another scenario where poor advice of SCAM practitioners harms patients arises when they recommend

E. Ernst: The harm caused by so-called alternative medicine

not to use conventional interventions. A relatively well-researched example is the advice many SCAM practitioners issue about vaccinations [7].

A further way SCAM practitioners regularly cause harm is through diagnosing one of the many conditions that do not even exist, e.g.:

• adrenal fatigue

• candidiasis hypersensitivity

• chronic Lyme disease

• electromagnetic hypersensitivity

• leaky gut syndrome

• multiple chemical sensitivity

• vaccine overload

• vertebral subluxation

• Yin/Yang imbalance

Typically a fake diagnosis is followed by a series of prolonged treatments. Eventually, the SCAM practitioner claims the condition has been cured. In such instances, the harm consists in unnecessary anxiety and costs. In some instances, harm might also occur through the way a practitioner arrives at a fictitious diagnosis. An example is the notorious over-use of X-rays by chiropractors to diagnose subluxations [8].

Most SCAM professionals medicalise normal states of reduced well-being. Many everyday health impairments have no real disease value but are merely short-term disturbances of well-being. For SCAM practitioners, however, such problems serve as occasions to boost their income. All too often, they inflate such trifles into serious illnesses that require treatment. In other words, they ‘medicalise’ trivialities:

• A low mood becomes clinical depression.

• A tired back becomes a lumbago.

• An upset stomach mutates into dangerous gastritis.

• Temporary tiredness becomes ‘chronic fatigue syndrome’.

• A cold becomes the beginnings of pneumonia.

• A food aversion becomes a food intolerance.

It seems obvious that such ‘scare mongering’ can cause anxiety to the patient. Those who fall for the deception and agree to lengthy and expensive treatments will also experience an unnecessary financial loss.

Harm caused by the SCAM industry

Despite the fact that most SCAM products are ineffective, the SCAM industry boasts of phenomenal financial success. The size of the worldwide SCAM market is thus projected to expand from USD 147.7 billion in 2023 to approximately USD 1489.4 billion by the year 2033 [9]. The harm here obviously consists in the money consumers pay for SCAM. This is all the more relevant, since healthcare budgets are becoming notoriously tight, and the money spent on SCAM would be better invested in medicine that is proven to do more good than harm.

A further harm that is caused specifically by the TCM industry is exploitation of nature to a point where certain species might become extinct [10]. Examples of species endangered by the SCAM industry include:

• black bear

• musk deer

• rhino horn

• seahorse

• shark

• tiger

Harm caused by poor SCAM research

Much of the research conducted in SCAM is unreliable. Several investigators have shown, for instance, that Chinese studies of TCM invariably report positive results [11]. Others have reported that 80 % of Chinese studies are fabricated [12]. Much of SCAM research is of deplorable methodological quality. I have demonstrated that numerous researchers of SCAM only publish positive results [13]. Collectively, these phenomena mean that SCAM gradually but surely undermines the public’s trust in science [14].

Harm caused by ideology

SCAM proponents systematically undermine rationality by promoting fallacious thinking [15]. Examples include the following notions that are popular in the realm of SCAM:

• Experience trumps science.

• Reductionistic thinking is wrong.

• Intuition is better than evidence.

• Nature knows best.

• Ancient wisdom must be respected.

• My therapy works by rebalancing life-energy, by be-blocking the flow of the ‘innate’, etc.

• The ‘establishment’ is against SCAM.

• ‘Big Pharma’ is the enemy.

It seems obvious that undermining rational thought in these ways can

E. Ernst: The harm caused by so-called alternative medicine

E. Ernst: The harm caused by so-called alternative medicine

cause harm on the societal level. This was perhaps most succinctly formulated by Voltaire who wrote: ‘Those who can make you believe in absurdities can make you commit atrocities.’

Comment

So-called alternative medicine is often promoted as gentle and safe. This notion is, however, not entirely correct. Even though the risks of SCAM are grossly under-researched, it is indisputable that they exist and that SCAM can cause harm on multiple levels.

One would, of course, be correct in arguing that conventional medicine can cause much more harm than SCAM. But this notion would miss an important point. The value of any treatment is not determined by either the harm or the benefit it generates; it depends crucially on the balance between the harms and the benefits it can produce. As the benefits of SCAM are often only marginal or entirely absent, even relatively minor risks count heavily [1]. It follows that the risk-benefit balance of much of

SCAM fails to be positive. In turn, this means that we should think twice before we apply or recommend SCAM in routine clinical practice.

References

1 Ernst E. SCAM: So-Called Alternative Medicine. Societas 2018

2 Ernst E. Alternative Medicine: A Critical Assessment of 202 Modalities. Copernicus Books 2022

3 Ernst E. Deaths after chiropractic: a review of published cases. Int J Clin Pract 2010;64:1162-1165. doi: 10.1111/j. 17421241.2010.02352.x. PMID: 2064 2715

4 Peuker ET, White A, Ernst E et al. Traumatic complications of acupuncture. Therapists need to know human anatomy. Arch Fam Med 1999;8:553558. doi: 10.1001/archfami.8.6.553. PMID: 10575398

5 Ernst E, Hentschel C. Diagnostic methods in complementary medicine. Which craft is witchcraft? Int J Risk Saf Med 1995;7:55-63. doi: 10.3233/JRS-19957106. PMID: 23511672

6 Ernst E. Vorsicht Heilpraktiker: Eine kritische Analyse. Springer 2023

7 Schmidt K, Ernst E. MMR vaccination advice over the Internet. Vaccine. 2003;21:1044-1047. doi: 10.1016/ s0264-410x(02)00628-x. PMID: 12559 777

8 Williams B, Gichard L, Johnson D et al. An investigation into the chiropractic practice and communication of routine repetitive radiographic imaging for the location of postural misalignments.

J Clin Imaging Sci 2024;14:18. doi: 10.25259/JCIS_5_2024. PMID: 38841311; PMCID: PMC11152518.

9 https://www.pharmiweb.com/press-release/2024-03-07/alternative-and-complementary-medicine-market-set-forunprecedented-growth-aiming-for-usd14894-bi

10 China’s State Council to sacrifice tigers and rhinos in the name of TCM-quackery (edzardernst.com)

11 Tang JL, Zhan SY, Ernst E. Review of randomised controlled trials of traditional Chinese medicine. BMJ 1999; 319:160-161. doi: 10.1136/bmj.319. 7203.160. PMID: 10406751; PMCID: PMC28166

12 Chinese Clinical Trials Data 80 Percent Fabricated: Government — Radio Free Asia (rfa.org)

13 Richard C. Niemtzow, inventor of the ‘BATTLE FIELD ACUPUNCTURE’, enters the ‘ALTERNATIVE MEDICINE HALL OF FAME’ (edzardernst. com)

14 I fear that so-called alternative medicine (SCAM) research is in serious trouble (edzardernst.com)

15 Ernst E. Thirteen follies and fallacies about alternative medicine. EMBO Rep 2013;14:1025-1026. doi: 10.1038/embor.2013.174. Epub 2013 Nov 1. PMID: 24176931; PMCID: PMC39810 77.

Address for correspondence: Prof. Edzard ERNST, MD, PhD, FMEdSci, FRSB, FRCP, FRCP(Edin.) Emeritus Professor, University of Exeter, UK E.Ernst@exeter.ac.uk

Das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) ist ein weit verbreitetes ansteckendes Virus, das die Lungen und Atemwege befällt. Ältere Erwachsene haben ein besonders hohes Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, was zum Teil auf den altersbedingten Rückgang der Immunabwehr zurückzuführen ist.

Liegen zusätzlich pulmonale, kardiovaskuläre oder endokrinologische Grunderkrankungen vor, steigt das Risiko für einen schweren Verlauf weiter an. In Deutschland führt RSV bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter jährlich zu etwa 34.000 Krankenhauseinweisungen und etwa 2.500 Todesfällen im Krankenhaus [1]. Dabei haben Erwachsene mit Grunderkrankungen höhere Hospitalisierungsraten als solche ohne diese Erkrankungen [1].

Seit August 2023 bietet Arexvy® von GSK, der erste RSV-Impfstoff, eine Möglichkeit zur Prävention RSV-bedingter Erkrankungen der unteren Atemwege bei Erwachsenen ab 60 Jahren [2]. Die speziell für ältere Menschen entwickelte Kombination aus Antigen plus Adjuvans-System schützt gemäß aktueller Studiendaten mit einer einzelnen Impfdosis auch in der zweiten RSV-Saison vor schweren Krankheitsverläufen [3, 4].

Adjuvantierter RSV-Impfstoff für

ältere Erwachsene hat sich in der Praxis bewährt

RSV-Infektion führt vor allem bei älteren Menschen zu einer hohen Krankheitslast

RSV zählte in der Wintersaison 2023/2024 in Deutschland wieder mit zu den bedeutendsten Verursachern schwerer Atemwegsinfektionen. Von der 40. Meldewoche (MW) 2023 bis zur 12. MW 2024 wurden dem RKI über alle Altersgruppen hinweg insgesamt 54.005 labordiagnostisch bestätigte RSVInfektionen gemeldet. Bei 16.212 (30 %) dieser Fälle wurde angegeben, dass die Patienten hospitalisiert waren [5]. Damit sorgte die aktuelle RSV-Welle wieder für eine erhebliche Krankheitslast und ist daher vergleichbar mit der vorhergehenden RSV-Saison. Damals waren zwischen November 2022 und Juni 2023 allein bei Erwachsenen 12.000 Krankenhauseinweisungen notwendig. Über 80 % der intensivmedizinisch behandelten Fälle betrafen dabei Menschen ab 60 Jahren [6]. Dies lässt sich darauf zurückführen, dass ältere Menschen aufgrund ihres schwächer werdenden Immunsystems ein erhöhtes Risiko für einen schweren RSV-Verlauf haben und sich durch die RSV-Infektion bestehende Erkrankungen wie COPD, Asthma und chronische Herzinsuffizienz

drastisch verschlechtern. Die Daten zur RSV-bedingten Krankheitslast, zur Hospitalisierung und zu Todesfällen bei Älteren sind gravierend und zeigen, dass es einen hohen Bedarf gibt, gerade ältere Menschen vor einem schweren RSV-Verlauf zu schützen.

Wirksamer Impfschutz speziell für Menschen ab 60 Jahren

Der Impfstoff Arexvy® von GSK wurde speziell für Ältere entwickelt. Er enthält neben dem rekombinanten RSV-Fusionsprotein-Antigen (RSVPreF3) ein Adjuvans-System (AS01E von GSK), das die Immunantwort nach der Impfung verstärken und so die geringere Leistungsfähigkeit des Immunsystems bei älteren Menschen ausgleichen kann. Arexvy® wird als Einzeldosis zu 0,5 ml injiziert (vorzugsweise in den M. deltoideus) [2].

Arexvy® bewies in der Zulassungsstudie AReSVi-006 mit 24.966 Teilnehmern im Alter ab 60 Jahren bereits in der ersten Wintersaison nach der Verimpfung einer Einzeldosis seine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit [3]. Die aktive Immunisierung reduzierte mit einer Wirksamkeit von 82,6 % in der ersten Saison deutlich das Risiko für

FORUM ATEMWEGSERKRANKUNGEN

RSV-bedingte Erkrankungen der unteren Atemwege (lower respiratory tract disease, LRTD) gegenüber Placebo und erreichte damit den primären Endpunkt der Studie. Das Risiko für einen schweren LRTD-Verlauf sank in der ersten Saison um 94,1 %. Einen besonderen Schutz bot die Impfung den Patienten mit mindestens einer begleitenden Grunderkrankung: Gegenüber Placebo sank das Risiko einer RSV-LRTD bei diesen Patienten um 94,6 % (sekundäre Endpunkte) [3].

Anhaltender Impfschutz auch in der zweiten Saison

Die AReSVi-006-Studie wurde inzwischen über eine zweite Wintersaison fortgesetzt [4]. Dazu wurden Studienteilnehmer, die in der ersten Saison eine RSV-Impfung erhalten hatten, auf 2 Studienarme aufgeteilt und erhielten in der zweiten Saison entweder eine weitere Impfung mit Arexvy® oder ein Placebo. Teilnehmern, die in der ersten Saison ein Placebo bekamen, wurde auch in der zweiten Saison ein Placebo appliziert.

Der RSV-Impfstoff zeigte nach Verabreichung einer einzelnen Dosis eine kumulierte Schutzwirkung gegen RSV-bedingte LRTD von 67,2 % während 2 Saisons. Schwere RSV-bedingte LRTD konnten in diesem Zeitraum mit einer Wirksamkeit von 78,8 % verhindert werden. Die Verabreichung einer zweiten Impfstoffdosis vor Beginn der zweiten Saison scheint keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf

die Schutzwirkung zu haben und es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Auffrischungsdosis nach 12 Monaten [4].

GOLD-Report und Fachgesellschaften empfehlen RSV-Impfung bei COPD und anderen chronischen Grunderkrankungen

Angesichts der positiven Studienergebnisse zur Wirksamkeit des RSV-Impfstoffs plädieren verschiedene Fachgesellschaften für eine Impfung der älteren Risikopatienten gegen RSV, auch wenn es aktuell keine STIKO-Empfehlung gibt. So empfiehlt die „Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease“ (GOLD) ausdrücklich, erwachsene COPD-Patienten ab 60 Jahren mit chronischen Herz- und Lungenerkrankungen gegen eine RSV-Infektion zu impfen [7]. Deutsche Fachgesellschaften empfehlen die RSV-Impfung sogar generell für alle Personen ab 60 Jahren: Anfang November 2023 wurde ein Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in Zusammenarbeit mit 10 weiteren medizinischen Fachgesellschaften publiziert, in dem die RSV-Impfung generell für alle Personen ab 60 Jahren empfohlen wird [8]. Insbesondere Erwachsene mit deutlich eingeschränkter Immunabwehr oder schweren Lungen- sowie Herz-Kreislauf-Vorerkrankungen sollten sich gegen eine RSV-Infektion impfen lassen. Bereits zuvor hatte die Deutsche Gesellschaft

für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) in einem eigenen Statement die RSV-Impfung für Patienten mit einer Immundefizienz ab 18 Jahren empfohlen [9]. Dazu gehören vor allem Patienten mit einer immunsuppressiven Behandlung (Glukokortikoide, myelosuppressive Therapie bei malignen Erkrankungen, hämatopoetische Stammzelltransplantation, Transplantate solider Organe) sowie mit einer malignen hämatologischen Grundkrankheit wie Leukämie und Multiplen Myelomen oder hereditären Immundefekten [9].

Fazit für die Praxis

Insbesondere die Hausärzte, die oft die erste Anlaufstelle sind, wenn es um Schutzimpfungen geht, sollten ihre Patienten über RSV sowie die damit verbundenen Gefahren informieren und ihnen zur RSVImpfung raten – wobei vor allem die besonders vulnerablen älteren Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen deutlich vom Impfschutz profitieren können. Inzwischen sind zahlreiche Krankenkassen – ggf. nach schriftlicher Begründung der Impfempfehlung –bereit, die Kosten für die Impfung zu übernehmen [10].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Savic M et al. Respiratory syncytial virus disease burden in adults aged 60 years and older in high-income countries: a systematic literature review and meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses 2023;17:e13031

2 Fachinformation Arexvy®, aktueller Stand

3 Papi A et al. Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults. New Engl J Med 2023;388:595608

4 Ison M et al. Efficacy and safety of respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine (RSVPreF3 OA) in older adults over 2 RSV seasons. Clin Infect Dis 2024; DOI 10.1093/cid/ciae010

5 RKI. Arbeitsgemeinschaft Influenza. ARE Wochenbericht, Kalenderwoche 12, 2024, https://influenza.rki.de/Wochenberichte/2023_2024/2024-12.pdf

6 Antwort der Bundesregierung auf eine Kleine Anfrage der Fraktion der CDU/ CSU – Drs 20/7439, Drucksache 20/ 7439 (bundestag.de), https://dserver. bundestag.de/btd/20/074/2007439.pdf

7 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2024 GOLD Report. https://goldcopd.org/2024-goldreport/

8 Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP). Positionspapier zur RSV-Schutzimpfung bei besonders gefährdeten Patientinnen und Patienten der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. 02.11.2023. https://pneumologie.de/storage/app/media/uploadedfiles/2023_RSV-Impfung_DGP.pdf

9 Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Empfehlung zur RSV-Schutzimpfung bei immundefizienten Patientinnen und Patienten mit hämatologischen und/ oder onkologischen Erkrankungen (15.08.2023). https://www.dgho.de/aktuelles/news/news/2023/download/rsvimpfung-20230815.pdf

10 GSK. Pressemeldung vom 30. April 2024

MITTEILUNGEN

Hämophilie A: Efanesoctocog alfa erhält positives CHMP-Votum mit Zulassungsempfehlung

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat ein positives Votum für die Zulassung von Efanesoctocog alfa zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen sowie zum perioperativen Management bei Hämophilie A erteilt. Efanesoctocog alfa ist eine hochwirksame Faktor-VIII-Ersatztherapie für Patienten jeden Alters und Schweregrades und ist einmal wöchentlich anzuwenden.

Meilenstein in der HämophilieBehandlung

Efanesoctocog alfa ermöglicht Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen bei einmal wöchentlicher Verabreichung normale bis nahezu normale Faktor-VIII-Aktivitätswerte von über 40 %. Die Wirkung hält für einen erheblichen Teil der Woche an und erreicht bei Erwachsenen und Jugendlichen an Tag 7 Talspiegel von 15 %. Dies führt zu

Efanesoctocog alfa

einem deutlich verbesserten Schutz vor Blutungen im Vergleich zur bestehenden Faktor-VIII-Prophylaxe.

Einmali wöchentliche Prophylaxe bietet signifikanten Schutz vor Blutungen

Die CHMP-Empfehlung basiert auf den Ergebnissen der Phase-IIIZulassungsstudien XTEND-1 bei Erwachsenen und Jugendlichen und XTEND-Kids bei Kindern, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Efanesoctocog alfa untersucht wurden. Die Studien zeigen, dass die einmal wöchentliche Prophylaxe mit Efanesoctocog alfa (50 I.E./kg) bei Patienten mit schwerer Hämophilie A jeden Alters einen signifikanten Schutz vor Blutungen bot (mittlere ABR <1; 80 – 88 % der Patienten frei von spontanen Blutungen). Darüber hinaus ergab der Vergleich der Daten in Woche 52 mit den Ausgangswerten eine erhebliche Verbesserung im Hinblick auf die Gelenkgesundheit, die körperliche Gesundheit, Schmerzen sowie die allgemeine Lebensqualität. In der klinischen Prüfung von Efanesoctocog alfa wurden keine Faktor-VIII-Hemmkörper beobachtet.

S. M.

Die neue Klasse rekombinanter Faktor-VIII-Therapien baut auf der innovativen Fc-Fusionstechnologie auf, bei der eine Region des von-WillebrandFaktors und XTEN®-Polypeptide hinzufügt wurden, um die Verweildauer von Efanesoctocog alfa im Blutkreislauf zu verlängern. Es ist die einzige Therapie, die nachweislich die Obergrenze des von-Willebrand-Faktors durchbricht, die die Halbwertszeit der derzeitigen Faktor-VIII-Therapien einschränkt.

HOHE WIRKSAMKEIT ZUR PRÄVENTION VON RSVASSOZIIERTER LRTD1, 2

94,6%

SEKUNDÄRER ENDPUNKT§ (95 % KI: 65,88; 99,87)

JETZT VERFÜGBAR

ERFAHREN SIE MEHR AUF GSKPRO.COM

Wie jeder Impfstoff schützt AREXVY möglicherweise nicht alle Geimpften vollständig.1

KI = Konfidenzintervall; LRTD = Erkrankungen der unteren Atemwege; RSV = Respiratorisches Synzytial-Virus

bei Patienten ab 60 Jahren mit mindestens einer relevanten Grunderkrankung* bei Erwachsenen ab 60 Jahren 82,6 % PRIMÄRER ENDPUNKT# (96,95 % KI: 57,89; 94,08)

# Auftreten von RSV-assoziierter LRTD: 7 Fälle von insgesamt 12.466 Patienten in der AREXVY-Gruppe und 40 Fälle von insgesamt 12.494 Patienten in der Placebo-Gruppe.1

* Relevante Grunderkrankungen1: Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, jede chronische respiratorische/pulmonale Erkrankung, chronische Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 sowie fortgeschrittene Leber- oder Nierenerkrankungen (endokrin-metabolisch).

§ Auftreten von RSV-assoziierter LRTD: 1 Fall von insgesamt 4.937 Patienten in der AREXVY-Gruppe und 18 Fälle von insgesamt 4.861 Patienten in der Placebo-Gruppe.1

Diese Ergebnisse sind deskriptiv.2

1. Arexvy Fachinformation, Stand 06/2023 2. Papi A, et al. Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults. N Engl J Med. 2023;388:595–608.

Wirkstoff: Arexvy Pulver und Suspension zur Herstellung einer Injektionssuspension, Respiratorischer Synzytial-Virus (RSV)-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert). Zusammensetzung: Nach der Rekonstitution enthält eine Dosis (0,5 ml): 120 µg RSVPreF3-Antigen, in der Präfusionskonformation stabilisiertes, rekombinantes Respiratorisches Synzytial-Virus-Glykoprotein F, hergestellt in immortalisierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) mittels rekombinanter DNA-Technologie; adjuvantiert mit AS01E, dieses enthält: 25 µg Pflanzenextrakt aus Quillaja saponaria Molina, Fraktion 21 (QS-21) und 25 µg 3-O-Desacyl-4’-monophosphoryl-Lipid A (MPL) aus Salmonella minnesota Sonstige Bestandteile: Pulver (RSVPreF3-Antigen): Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80 (E 433), Kaliumdihydrogenphosphat (E 340), Kaliummonohydrogenphosphat (E 340). Suspension (AS01E Adjuvanssystem): Colfosceriloleat (E 322), Cholesterol, Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat (E 339), Kaliumdihydrogenphosphat (E 340), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Arexvy ist indiziert zur aktiven Immunisierung von Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter zur Prävention von durch das Respiratorische Synzytial-Virus verursachten Erkrankungen der unteren Atemwege (lower respiratory tract disease, LRTD). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der genannten sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ermüdung, Kopfschmerzen. Häufig: Erythem an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Fieber, Schüttelfrost. Gelegentlich: Lymphadenopathie, Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z. B. Hautausschlag), Übelkeit, Abdominalschmerz, Erbrechen, Jucken an der Injektionsstelle, Schmerz, Unwohlsein. Verschreibungspflichtig. Stand: Juni 2023. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München. de.gsk.com

Weitere Informationen über das Arzneimittel: Dosierung: Arexvy wird als Einzeldosis zu 0,5 ml ausschließlich intramuskulär, vorzugsweise in den M. deltoideus, injiziert. Die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung mit einer weiteren Dosis ist nicht erwiesen. Wechselwirkungen: Verabreichung mit anderen Impfstoffen: Arexvy kann gleichzeitig mit einem saisonalen Grippeimpfstoff (quadrivalent, standarddosiert, nicht-adjuvantiert, inaktiviert) verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Impfstoffen sollte dies an unterschiedlichen Injektionsstellen erfolgen.

Weitere Warnhinweise laut Fachinformation: Der Impfstoff darf nicht intravasal oder intradermal verabreicht werden. Es kann als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arexvy bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Arexvy bei Schwangeren vor. Die Verabreichung während der Schwangerschaft und bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen.

Weitere Informationen siehe Fachinformation

Nebenwirkungen melden Sie bitte ggf. bei der GSK-Hotline: 0800-1223355

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de zu melden.

Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Arexvy Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der genannten sonstigen Bestandteile. Warnhinweise: Der Impfstoff darf nicht intravasal oder intradermal verabreicht werden. Es kann als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arexvy bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Die Verabreichung während der Schwangerschaft und bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen. Nebenwirkungen: Lokalreaktionen an der Einstichstelle (Schmerzen, Erythem, Schwellung, Juckreiz) und systemische Symptome wie Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Muskel- und Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber, Unwohlsein, Lymphadenopathien und Überempfindlichkeitsreaktionen. Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation

44

Mit zunehmendem Alter können Herzklappen verkalken und nicht mehr vollständig schließen, sodass sauerstoffreiches Blut nicht mehr stark genug durch den Körper gepumpt wird. Die Folgen sind Luftnot bereits bei geringer körperlicher Anstrengung und gefährliche Wassereinlagerungen in der Lunge, im schlimmsten Fall mit tödlichem Ausgang.

Ersatzteile für dieses Problem gibt es seit den 1960ern: Seitdem können künstliche Herzklappen chirurgisch eingesetzt werden. Bei älteren Patienten ist das Risiko für eine solche Operation aber oft zu groß. Seit rund 20 Jahren können künstliche Herzklappen mittels Katheter durch die Leistenvene zum Herzen geführt und dort eingesetzt werden. Diese Verfahren gelten als vergleichsweise schonend und werden deshalb in den Leitlinien besonders für ältere Menschen empfohlen. Obwohl die Behandlung heute zum Standard gehört, gab es bisher kaum Langzeitdaten, um die Methode weiter zu untersuchen und zu verbessern.

Auf der 90. Jahrestagung der DGK stellten Teams vom Universitären Herzzentrum Ulm ihre Forschungsergebnisse zu diesem Thema vor.

Mitralklappenreparatur: Nicht erst, wenn Medikamente nicht mehr helfen

Das Team um Dr. Nicoleta Nita und Prof. Wolfgang Rottbauer beschäftigte sich mit der Frage, welche Faktoren die Überlebensrate nach einer Reparatur der Mitralklappe begünstigen. Hierfür erhoben sie Langzeitdaten (im Durchschnitt

FORUM CARDIOLOGICUM

Herzklappeninterventionen:

Zeit ist der wichtigste

Faktor

für eine Dauer von 3,3 Jahren) von 667 Personen im eigens angelegten MitraUlm-Register. Verglichen wurden 340 Patienten, die vor Januar 2016 einer kathetergestützten Mitralklappenreparatur (M-TEER) unterzogen wurden, und 337, die ihren Eingriff danach erhielten. Der Grund dafür ist, dass Betroffene seit 2016 früher im Krankheitsverlauf behandelt werden. Diese Patienten-Kohorte hatte vor dem Eingriff seltener Krankheitsfolgen wie eine erweiterte linke Herzkammer oder einen erhöhten Pulmonalarteriendruck. Gleichzeitig war die Mitralklappe bei ihnen aber wesentlich häufiger degenerativ verändert. Dennoch zeigte sich bei der späteren Patientengruppe, dass sie eine bedeutend höhere Überlebenswahrscheinlichkeit innerhalb der ersten 3 Jahre nach Eingriff hatten (3-Jahres-Mortalität nach 2016: 29,4 % vs. vor 2016: 43,8 %). Außerdem kam es im Nachgang weniger häufig zu schweren Komplikationen am Herzen und den Blutgefäßen des Gehirns (MACCE nach 2016: 38,6 % vs. vor 2016: 54,1 %). Das Fazit lautet deshalb: Zwar empfehlen die Leitlinien das Verfahren derzeit nur für Patienten, bei denen eine optimale medikamentöse Behandlung nicht anschlägt, die Ergebnisse deuten aber darauf hin, dass eine M-TEER dann am wirkungsvollsten ist, wenn irreversible Veränderungen im Herz-KreislaufTrakt noch nicht eingetreten sind.

Ein rechtzeitiger Eingriff verhindert eine langfristige Herzschwäche

Ist der Eingriff einmal geplant, sollte er möglichst bald erfolgen, wie das Team von Dr. Stefanie Andreß, Prof. Wolfgang Rottbauer und Dr. Tilman Stephan zeigen konnte. Sie werteten die Daten von 178 Patienten aus, bei denen während der Covid-Pandemie der Eingriff für einen Klappenersatz verschoben werden musste. Bei knapp 2 Dritteln zeigte sich bereits nach durchschnittlich 3 Wochen eine akute Herzschwäche, verbunden mit einer Verschlechterung der Gesundheit und Lebensqualität. Das Forscherteam rechnete aus, dass das Risiko für eine Herzschwäche zwölfmal höher ist, wenn ein kathethergestützter Eingriff nicht wie geplant stattfinden kann. Dies galt insbesondere für Patienten, die einen Eingriff an einer der Segelklappen erhalten sollten (Edge-to-Edge-Reparatur der Mitral- oder Trikuspidalklappe, MTEER). Aufgrund der Schwere der gesundheitlichen Konsequenzen, die eine Herzschwäche mit sich bringt, folgert das Team, dass insbesondere kathetergestützte Herzklappeninterventionen als dringlich eingestuft werden müssen. Das Verschieben solcher Eingriffe sollte deshalb von den behandelnden Ärzten immer kritisch hinterfragt werden.

Pressemeldung DGK

Hyperkaliämie:

Patiromer erhält

Zulassungserweiterung für Jugendliche von 12 – 17 Jahren

Eine Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5,0 mmol/l) ist eine potenziell lebensbedrohliche Elektrolytstörung, die bei bis zu 50 % der Patienten aller Altersgruppen mit einer chronischen Nierenerkrankung auftreten kann. Da es bei den Betroffenen nach einem ersten Hyperkaliämie-Ereignis zu Rezidiven kommen kann, ist oft ein dauerhaftes Management der chronischen Hyperkaliämie erforderlich.

Zur Behandlung der Hyperkaliämie kann ein moderner Kaliumbinder wie z.B. Patiromer (Veltassa®) eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um ein nicht resorbierbares Kationenaustauschpolymer, das einen Calciumsorbitolkomplex als Gegenion enthält. Patiromer erhöht die fäkale Kaliumausscheidung durch die Bindung von Kalium im Lumen des Gastrointestinaltrakts. Die Kaliumbindung lässt die Konzentration des freien Kaliums im Gastrointestinallumen absinken und führt so zu einer Verringerung des Serumkaliumspiegels.

Studie belegt Wirkung und Sicherheit auch bei Jugendlichen

Von einer Hyperkaliämie können nicht nur Erwachsene, sondern auch vulnerable Gruppen wie Jugendliche betroffen sein. Patiromer (Veltassa®) ist seit Kurzem auch für Jugendliche im Alter von 12 – 17 Jahren zugelassen. Basis für die

MITTEILUNGEN

Zulassungserweiterung waren die Ergebnisse der EMERALD-Studie, in der die altersgerechte Dosierung, Sicherheit und Wirksamkeit von Patiromer bei Kindern und Jugendlichen überprüft wurden. Eingeschlossen wurden 14 Patienten im Alter von 12 bis maximal 17 Jahren und 9 Betroffene im Alter von 6 bis maximal 11 Jahren. Bei allen Studienteilnehmern bestanden eine chronische Nierenerkrankung (<90 ml/ min/1,73 m2) und eine Hyperkaliämie (5,1 bis <6,5 mmol/l).

Die Studie umfasste eine initiale 14-tägige Phase zur Dosisfindung, gefolgt von einer 24-wöchigen Behandlungsphase mit insgesamt bis zu 26 Behandlungswochen. Patiromer wurde einmal täglich verabreicht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Serumkaliumspiegel von Baseline zu Tag 14. In beiden Altersgruppen war der Kaliumspiegel an Tag 14 gesunken. Die mittlere Kaliumveränderung gegenüber Baseline betrug −0,50 (0,542) mEq/l bei Teilnehmern im Alter von 12 bis <18 Jahren und −0,14 (0,553) mEq/l bei Teilnehmern im Alter von 6 bis <12 Jahren und wurde im Verlauf der Studie beibehalten.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil von Teilnehmern mit Serumkalium innerhalb der Zielbereichs (3,8 – 5,0 mEq/l) an Tag 14 (Dosisfindungsphase) und beim Studienbesuch zu einem beliebigen Zeitpunkt in Monat 6 (Behandlungsphase). In der Gruppe mit Teilnehmern im Alter von 12 bis <18 Jahren erreichten 50,0 % und 81,8 % der Teilnehmer Serumkaliumspiegel innerhalb des Zielbe-

reichs an Tag 14 bzw. in Woche 26. Eine Patiromer-Dosis von 4 g/d pro Tag scheint eine angemessene Anfangsdosis für diese Gruppe zu sein. In der Gruppe mit Teilnehmern im Alter von 6 bis <12 Jahren erreichten 12,5 % und 22,2 % der Patienten Serumkaliumspiegel innerhalb des Zielbereichs an Tag 14 bzw. in Woche 26. Da die Dosisfindungsergebnisse nicht schlüssig waren, ist eine weitere Bewertung von Patiromer bei Teilnehmern im Alter von 6 bis <12 Jahren erforderlich.

Anwendung bei Jugendlichen

Mit der Jugendzulassung für Veltassa® kann nun auch in der pädiatrischen Nephrologie und Klinik geprüft auf eine Hyperkaliämie bei 12- bis 17-Jährigen reagiert werden. In dieser Altersgruppe wird die Therapie mit 4 g Patiromer einmal täglich gestartet. Sollte es erforderlich sein, kann die Tagesdosis basierend auf dem Serum-Kaliumspiegel und dem gewünschten Zielbereich bis zu einer maximalen Dosis von 25,2 g täglich angepasst werden. Da die Studiendaten für Jugendliche im Alter von 12 – 17 Jahren auf eine Expositionsdauer von 6 Monaten begrenzt sind, sollte eine Behandlung über 6 Monate hinaus bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Veltassa® wird als Suspension eingenommen. Dazu muss das Pulver einfach mit der entsprechenden Menge an Flüssigkeit (Wasser, Säfte, Milch, weiche Nahrungsmittel wie Joghurt oder Pudding) verrührt werden. B. S.

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, progressive und lebensbedrohliche Erkrankung. Sie ist charakterisiert durch eine Hyperproliferation, die zu pathologischen Umbauvorgängen der Gefäßwände führt. Dadurch verengen sich die kleinen Lungenarterien und der rechte Ventrikel muss stärker pumpen, um das Blut in die Lunge zu transportieren. Die Folgen sind eine präkapilläre pulmonale Hypertonie und ein erhöhter pulmonal-vaskulärer Widerstand. Die signifikante Belastung des Herzens geht mit Kurzatmigkeit, Müdigkeit sowie einer zunehmend eingeschränkten körperlichen Aktivität einher und die betroffenen Patienten haben eine deutlich verkürzte Lebenserwartung. Trotz therapeutischer Fortschritte (z.B. mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, Phosphodiesterase-5-Hemmern, Prostazyklin-Analoga oder Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase) liegt die 5-Jahres-Sterberate bei Patienten mit PAH noch immer bei etwa 43 % [1].

Innovatives Fusionsprotein, das als Ligandenfalle wirkt

In den USA wurde mit Sotatercept (Handelsname Winrevair™) nun ein Medikament einer neuen Wirkstoffklasse zur Behandlung von erwachsenen PAH-Patienten zugelassen. Das Biologikum Sotatercept ist ein Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des humanen Activinrezeptors Typ IIA und der Fc-Domäne von humanem IgG1 besteht. Dieses Fusionsprotein

FORUM LUNGENHOCHDRUCK

Activin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept – ein neuer Ansatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

wirkt wie eine Ligandenfalle, denn es bindet Liganden des Rezeptors wie Activin A und Wachstumsdifferenzierungsfaktoren, die in der Pathologie der PAH eine wichtige Rolle spielen. Dadurch wird der Activin-Signalweg inhibiert, sodass das bei PAH gestörte Gleichgewicht zwischen der proproliferativen (BMPR-II-Smad1/5/8-Weg) und antiproliferativen (ActivinIIa-Smad2/3-Weg) Signalübertragung wieder hergestellt wird und vaskuläre und rechtsventrikuläre Umbauprozesse wieder rückgängig gemacht werden können [2]. Sotatercept wird alle 3 Wochen einmal subkutan appliziert. Die Anfangsdosis beträgt 0,3 mg pro kg Körpergewicht.

Signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit und der hämodynamischen Parameter

Grundlage für die Zulassung von Sotatercept waren die Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie STELLAR [3], die den ActivinSignalweg-Inhibitor mit Placebo bei erwachsenen PAH-Patienten (WHO-Funktionsklasse II oder III)

verglich. Die Studienteilnehmer erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert alle 3 Wochen subkutanes Sotatercept (n = 163; Startdosis 0,3 mg pro kg Körpergewicht; Zieldosis 0,7 mg/kg) oder Placebo (n = 160) sowie zusätzlich jeweils eine stabile Basistherapie.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen. Zusätzlich wurden 9 sekundäre Endpunkte (z.B. Änderung des pulmonal-vaskulären Widerstands, eine Änderung des N-terminalen Pro-B-Typ-natriuretischen Peptidspiegels, eine Verbesserung der WHO-Funktionsklasse, die Zeit bis zum Tod oder einer klinischen Verschlechterung, kardiopulmonale Symptome und kognitive/emotionale Effekte) untersucht (Tab. 1) [3].

Sotatercept verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit signifikant: Bei der vorab festgelegten Analyse des primären Endpunkts in Woche 24 betrug die mediane Veränderung der 6MWD vom Ausgangswert 34,4 m (95%-KI: 33,0 – 35,5) in der Sotatercept-Gruppe und 1,0 m (95% KI: –0,3 – 3,5) in der Placebogruppe. Die Hodges-LehmannLageverschiebung betrug 40,8 m (95%-KI: 27,5 – 54,1; p < 0,001)

Endpunkte

Primärer Endpunkt

6-Minuten-Gehweg (m)

Geschätzte mittlere Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert in Woche 24

Hodges-Lehmann-Standortverschiebung* gegenüber Placebo-Schätzung (95%-KI)

Sekundäre Endpunkte

Mehrkomponentenverbesserung

Anteil der Patienten, die alle 3 Kriterien hinsichtlich 6-Minuten-Gehstrecke, NT-proBNP-Spiegel und WHOFunktionsklasse erfüllten (95%-KI)

Pulmonaler Gefäßwiderstand (dyn·sec·cm−5)

Geschätzte mittlere Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert in Woche 24

Hodges-Lehmann-Standortverschiebung gegenüber PlaceboSchätzung (95%-KI)

NT-proBNP(pg/ml)

Geschätzte mittlere Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert in Woche 24

Hodges-Lehmann-Standortverschiebung gegenüber PlaceboSchätzung (95%-KI)

WHO-Funktionsklasse

Anteil der Patienten mit Besserung in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert (95%-KI)

Zeit bis zum ersten Auftreten eines Todesfalls oder einer nicht tödlichen klinischen Verschlechterung

34,4 (33,0–35,5)

(27,5–54,1)

38,9 % (31,3–46,9)

−165,1 (−176,0 bis −152,0)

−234,6 (−288,4 bis −180,8)

−230,3 (−236,0 bis −223,0)

−441,6 (−573,5 bis −309,6)

29,4 % (22,6–37,1)

Hazard-Ratio (95%-KI) 0,16 (0,08–0,35)

Französischer Risiko-Score**

Anteil der Patienten mit einem niedrigen Risiko-Score bei Verwendung des vereinfachten französischen Modells in Woche 24 (95%-KI)

PAH-SYMPACT Physische Auswirkungen –Domänenbewertung

Geschätzte mittlere Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert in Woche 24

Hodges-Lehmann-Standortverschiebung gegenüber PlaceboSchätzung (95%-KI)

PAH-SYMPACT Kardiopulmonale Symptome –Domänenscore

Geschätzte mittlere Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert in Woche 24 †

Hodges-Lehmann-Standortverschiebung gegenüber PlaceboSchätzung (95%-KI)

PAH-SYMPACT – Wertung des Bereichs „Kognitive/ emotionale Auswirkungen“

Geschätzte mittlere Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert in Woche 24

Hodges-Lehmann-Standortverschiebung gegenüber PlaceboSchätzung (95%-KI)

1,0 (−0,3–3,5)

32,8 (26,5–40,0)

(46,0–67,0)

% (8,9–20,2)

39,5 % (31,9–47,5) 18,2 % (12,6–25,1) p < 0,001

−0,13 (−0,15 bis 0,00) 0,01 (0,00 bis 0,13)

−0,26 (−0,49 bis −0,04) p = 0,010

−0,12 (−0,14 bis −0,08)

−0,13 (−0,26 bis −0,01)

−0,01 (−0,03–0,00)

0,00 (0,00–0,00) 0,00 (0,00–0,00)

−0,16 (−0,40–0,08)

Tabelle 1: Ergebnisse der Phase-III-Studie STELLAR für den primären und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte [3].

* Die Hodges-Lehmann-Lageverschiebung gegenüber der Placebo-Schätzung ist der Median aller gepaarten Unterschiede.

** Ein niedriger französischer Risiko-Score wurde durch die Erfüllung aller drei Kriterien für ein niedriges Risiko definiert: eine WHO-Funktionsklasse von I oder II, eine 6-Minuten-Gehstrecke von mehr als 440 m und ein NT-proBNP-Wert von weniger als 300 pg pro Milliliter.

FORUM LUNGENHOCHDRUCK

und fiel zugunsten von Sotatercept aus.

Darüber hinaus wurden unter der Therapie mit Sotatercept statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen bei 8 der 9 sekundären Endpunkte erzielt, insbesondere Verbesserungen bei der WHO-Funktionsklasse und dem pulmonalen Gefäßwiderstand. Sotatercept reduzierte außerdem das Risiko für klinische Verschlechterung oder Tod um 84 % verglichen mit Placebo bei einem medianen Follow-up von 32,7 Wochen (HR: 0,16; 95%-KI: 0,08 – 0,35; p < 0,001). Auch die kardiopulmonalen Symptome verbesserten sich in der Sotatercept-Gruppe stärker (Tab. 1) [3].

Konsistentes Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Sotatercept war insgesamt konsistent zu dem in früheren Studien beobachteten Sicherheitsprofil. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 90,8 % der mit Sotatercept behandelten Patienten auf versus bei 91,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Schwerwiegende TRAEs wurden bei 12,9 % versus 18,1 % der Patienten beobachtet. Unerwünschte Ereignisse, die häufiger unter Sotatercept auftraten als unter Placebo, waren Blutungsereignisse, Teleangiektasien, erhöhte Hämoglobin-Spiegel, Thrombozytopenie, erhöhter Blutdruck und Schwindel [3]. Insgesamt 13 Patienten (1,8 %) in der Sotatercept-Gruppe und 10 (6,2 %) in der Placebo-Gruppe brachen die

Behandlung während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums aufgrund von Nebenwirkungen ab. Es gab keine Abbrüche aufgrund von Thrombozytopenie oder erhöhten Hämoglobinwerten. 7 Patienten (4,4 %) im Placebo-Studienarm und 2 Patienten (1,2 %) im SotaterceptStudienarm verstarben während der Studie bis zum Datenschnitt [3].

Explorative Post-hoc-Analyse der STELLAR-Studie bestätigt Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion

Auf dem internationalen Kongress der European Respiratory Society (ERS) 2023 in Mailand wurden neue Studienergebnisse zu Sotatercept präsentiert. So ergab eine explorative Post-hoc-Analyse von Rechtsherzkatheter- und Echokardiographie-Daten der STELLARStudie, dass eine 24-wöchige Behandlung mit Sotatercept zusätzlich zur Basistherapie die Größe des rechten Herzens reduzierte und die rechtsventrikuläre Funktion sowie den hämodynamischen Status der PAH-Patienten verbesserte [4]. Die Analyse enthielt hämodynamische Daten von 298 und echokardiografische Daten von 275 Teilnehmern der STELLAR-Studie, was 92 % bzw. 85 % der Gesamtstudienteilnehmer entsprach. Die Ergebnisse der explorativen Analyse zeigen, dass sich unter der Behandlung mit Sotatercept im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Basistherapie verabreicht) die folgenden hämodynamischen Parameter signifikant

(alle p > 0,0001, sofern nicht anders angegeben) gegenüber dem Ausgangswert verbesserten:

• mittlerer pulmonalarterieller Druck (–13,9 mmHg)

• PA-Compliance (0,58 ml mmHg–1)

• pulmonaler Gefäßwiderstand (–254,8 dyn·s·cm–5)

• mittlerer rechtsatrialer Druck (–2,7 mmHg)

• gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (3,84 %)

• PA-Elastance (–0,42 mmHg·ml–1· Schlag–1)

• Herzleistung (0,48 ml·Schlag–1· mmHg–1)

• rechtsventrikuläre Arbeit (–0,85 g·m)

• rechtsventrikuläre Leistung (–32,70 mmHg·l·min–1)

Die echokardiografische Daten zeigten Verbesserungen bei

• dem Verhältnis der systolischen Exkursion der Trikuspidalebene zum systolischen pulmonalarteriellen Druck (TAPSE/sPAP; 0,12 mHg–1)

• den endsystolischen und enddiastolischen RV-Flächen (–4,39 cm2 bzw. –5,31 cm2)

• der Trikuspidalregurgitation und den Änderungen der RV-Flächenfraktion (2,04 % p < 0,050)

Fazit für die Praxis

Trotz der verfügbaren Therapien ist die PAH nach wie vor unheilbar und mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Daher besteht ein dringender Bedarf an Behandlungsoptionen, die auf Sig-

nalwege abzielen, die in der Pathologie der PAH eine entscheidende Rolle spielen.

Der erste Activin-Signalweg-Inhibitor (ASI) Sotatercept hat in der STELLAR-Studie nicht nur zu deutlichen Verbesserungen des primären Endpunkts 6-MinutenGehstrecke und damit auch der körperlichen Leistungsfähigkeit geführt, sondern auch etliche hämodynamische Parameter wie den pulmonalen Gefäßwiderstand und den rechtsatrialen Druck verbessert, sodass sich das Risiko für klinische Verschlechterungen und Sterblichkeit bei diesen Patienten deutlich reduzierte. Diese Ergebnis-

FORUM LUNGENHOCHDRUCK

se unterstreichen das Potenzial von Sotatercept, die der PAH zugrunde liegende Gefäßproliferation durch Beeinflussung der entsprechenden Signalwege zu modulieren und den pathologischen Umbau der Gefäße und der rechten Herzkammer zu stoppen oder sogar rückgängig zu machen.

Sotatercept hat für die Behandlung der PAH von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA den Status einer Breakthrough Therapy und den Orphan Drug-Status erhalten. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat Sotatercept als Orphan Drug zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

eingestuft und prüft derzeit dessen Zulassung.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Hoeper MM et al. Temporal trends in pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Eur Respir J 2022;59:2102024

2 Humbert M et al. N Engl J Med 2021; 384:1204-1215

3 Hoeper MM et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2023; 388:1478-1490

4 Souza R et al. Effects of sotatercept on haemodynamics and right heart function: analysis of STELLAR trial. Eur Respir J 2023;62:2301107. DOI: 10. 1183/13993003.01107-2023

MIT IHRER SPENDE KOMMT GERADE EIN KIND SICHER ZUR WELT

Mit 50 Euro kann ärzte ohne grenzen zum Beispiel das sterile Material für 25 Geburten bereitstellen – inklusive Handschuhen, Schere und Faden. Ohne steriles Material kommt es häufig zu lebensbedrohlichen Infektionen.

Jetzt spenden

Spendenkonto: Bank für Sozialwirtschaft

IBAN: DE72 3702 0500 0009 7097 00

BIC: BFSWDE33XXX www.aerzte-ohne-grenzen.de/spenden

SÜDSUDAN: Achok Issac ist erleichtert nach der Geburt

ihres Babys. Unsere Hebamme Martha A. Jacob ist an ihrer Seite.

© Oliver Barth /MSF

50 FORUM DIABETICUM

Insulin icodec (Awiqli®)

Wocheninsulin zur

Diabetes. Es kann den einer subkutanen wurde im ONWARDS

Insulin icodec – das erste von der EMA zugelassene Wocheninsulin

Phase-3a-Studiensechs klinische Stu4.000 Erwachsene mit Typ 2 Diabetes oder Typ 1 Diabetes teilnahmen.

Mindestens 8,9 Millionen Menschen in Deutschland leben mit Typ-2-Diabetes [1]. Rund 1,5 Millionen von ihnen werden mit Insulin behandelt [2]. Allerdings wird die notwenige Insulintherapie oft über mehrere Jahre hinausgezögert, da viele Patienten die tägliche Injektion als große Belastung empfinden, die ihre Lebensqualität einschränkt [3]. Entsprechend schlecht ist die Blutzuckerkontrolle, bis die Therapie mit oralen Antidiabetika schließlich durch Einleitung einer Behandlung mit Basalinsulin intensiviert wird. Und auch dann akzeptieren viele dieser Patienten die Insulininjektionen nicht, sodass aufgrund der mangelhaften Therapieadhärenz die Therapieziele nicht erreicht werden und sich das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Folgeerkrankungen erhöht [4]. In einer internationale Internet-Umfrage mit 1.250 Ärzten wünschten sich deshalb über 90 % der Teilnehmer ein Insulin, das nicht täglich injiziert werden muss (bei gleichbleibend guter glykämischer Kontrolle), direkt gefolgt von einem alltagstauglicheren Behandlungsschema [5].

In diesen Studien1–6 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin icodec in der Anwendung bei Menschen mit Diabetes im Vergleich zu herkömmlichen täglichen Basalinsulinen (Insulin degludec, Insulin glargin 100 E/ml) untersucht:

icodec versus herkömmlichen Basalinsulinen (Insulin degludec, Insulin glargin 100 E/ml) untersucht, mehr als 4.000 Erwachsene mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes wurden eingeschlossen [7–12].

insulin-naiven Menschen mit Typ 2 Diabetes

herkömmlichen Basalinsulinen (Insulin E/ml) erzielte das WocheninBlutzuckerkontrolle, gemessen an der Hämoglobin (HbA1c) in Woche Nicht-Unterlegenheit gegenBasalinsulinen belegen (primärer gelangten in 52 Wochen zum klinisch relevante oder schweglargin 100 E/ml (Absolut-

Wöchentlichen Basalinsulinbedarf für eine Woche mit einer einzigen subkutanen Injektion decken

Am 21. Mai 2024 hat die Europäische Kommission Insulin icodec (Awiqli®) zur Behandlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus zugelassen. Das Wocheninsulin nutzt Albumin als natürlichen In-

-Reduktion von Monaten gegenüber

sulinspeicher und kann den Bedarf an Basalinsulin für eine ganze Woche mit einer einzigen subkutanen Injektion decken [6]. Das einmal wöchentliches Therapieschema hat gegenüber dem herkömmlichen täglich zu verabreichenden Basalinsulin einen großen Vorteil: Es kann die Therapieadhärenz der Patienten und damit auch das Behandlungsergebnis positiv beeinflussen – was die Ergebnisse des zulassungsrelevanten klinischen Phase-IIIaStudienprogramms ONWARDS übereinstimmend belegen. In den 6 globale Studien wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Insulin

Dosissicherheit über die gesamte Woche ermöglicht effektive Blutzuckerkontrolle

In diesen Studien erzielte das einmal wöchentlich verabreichte Insulin icodec im Vergleich zu herkömmlichen Basalinsulinen eine effektive Blutzuckerkontrolle, gemessen an der Veränderung des

Patienten mit HbA1c-Wert von <7 % ohne klinisch relevante oder schwere Hypoglykämie (zusätzliches, vordefiniertes exploratorisches Studienergebnis)

Erreichte Werte für glykiertes Hämoglobin (HbA1c) unter Insulin icodec und Insulin glargin 100 E/ml

Prozentualer Anteil der Patienten

Insulin glargin 100 E/ml

Woche 78Woche 52Woche 78

Glykiertes Hämoglobin HbA1c-Wert < 7 %

Glykiertes Hämoglobin

HbA1c-Wert < 7 %, ohne klinisch signifikante oder schwere Hypoglykämie

Abbildung 1: Ergebnis der Studie ONWARDS 1: In 52 Wochen erreichten 10 % mehr Patienten unter Insulin icodec einen HbA1c-Wert von <7 % ohne klinisch relevante oder schwere Hypoglykämie als die Patienten, die mit Insulin glargin 100 E/ml behandelt wurden (mod. nach [7]).

• Durchschnittlich verbrachten die Patient:innen mehr Zeit im glykämischen Zielbereich

FORUM DIABETICUM

Insulin icodec

Insulin icodec (Awiqli®) nutzt Albumin als natürlichen Insulinspeicher und kann so den Bedarf an Basalinsulin für eine ganze Woche mit einer einzigen subkutanen Injektion decken. Die Bindung von Insulin icodec an Albumin wird durch eine langkettige Fettsäure ermöglicht. Der resultierende Albumin-gebundene Insulinspeicher ist sehr stabil gegenüber Einflussfaktoren. Die Wirkstoffabgabe erfolgt langsam und kontinuierlich, was zu einer annähernd gleichmäßigen glukosesenkenden Wirkung über einen Zeitraum von einer Woche führt.

Das Wocheninsulin nutzt insgesamt weniger als 0,1 % des natürlichen Albuminhaushalts. Die Verdrängung von Insulin icodec aus Albumin aufgrund von Albuminurie, intrinsischen Faktoren oder kompetitiver Proteinbindung ist daher minimal und es ist kein klinisch relevanter Einfluss auf die Aktivität von Insulin icodec zu erwarten.

Insulin icodec hat eine Halbwertszeit von etwa einer Woche, was eine einmal wöchentliche Anwendung möglich macht. Die gute Löslichkeit des Moleküls erlaubt eine Formulierung mit 700 E/ml, sodass das wöchentliche Injektionsvolumen von Insulin icodec mit dem täglichen Injektionsvolumen herkömmlicher Basalinsuline mit 100 E/ml vergleichbar ist. Insulin icodec wird wöchentlich subkutan mit einem FlexTouch® Fertigpen injiziert. Der Fertigpen kann in Dosierschritten von 10 Einheiten eine Dosis von 10 Einheiten bis maximal 700 Einheiten abgeben [6].

HbA1c in Woche 52 bzw. 26, und war herkömmlichen Basalinsulinen (Insulin degludec, Insulin glargin 100 E/ml) nicht unterlegen (primärer Endpunkt) [7, 9]. 10 % mehr Patienten erreichten unter Insulin icodec in 52 Wochen den HbA1cZielwert von <7 % ohne klinisch relevante oder schwere Hypoglykämie versus Insulin glargin 100 E/ ml (Abb. 1) [7].

Im Verlauf von 12 Monaten kam es unter der Therapie mit Insulin icodec zu einer effektiven HbA1c-Reduktion von 8,50 auf 6,93 % (mittlere Veränderung −1,55 %); unter Insulin glargin 100 E/ml sank der der HbA1c-Wert von 8,44 % auf 7,12 % (mittlere Veränderung −1,35 %).

Der geschätzte Unterschied zwi-

schen den Gruppen (−0,19 %; 95%KI: −0,36 bis −0,03) bestätigte die Nichtunterlegenheit (p < 0,001) und Überlegenheit (p = 0,02) von Insulin icodec [7].

Durchschnittlich verbrachten die mit Insulin icodec behandelten Patienten mehr Zeit im glykämischen Zielbereich (3,9 – 10,0 mmol/l bzw. 70 – 180 mg/dl) als die Patienten, die Insulin glargin 100 E/ml bekamen (71,9 % vs. 66,9 %; geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen 4,27 % [95%-KI: 1,92 bis 6,62; p < 0,001]) [7].

Die Studie ONWARDS 2 zeigte zudem, dass die wöchentliche Injektion von Insulin icodec gegenüber herkömmlichem Basalinsulin zu einem größeren Anstieg der Thera-

piezufriedenheit bei Menschen mit Typ-2-Diabetes führte [8].

Verträglichkeit und Sicherheit mit der von herkömmlichen Basalinsulinen vergleichbar

Insgesamt wurde nur eine geringe Rate an klinisch relevanten oder schweren Hypoglykämien mit weniger als einem Ereignis pro Patientenjahr verzeichnet, die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich [7, 9].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Seidel-Jacobs E et al. In: Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2024. Letzter Zugriff: 15. Mai 2024. https://www. ddg.info/politik/veroeffentlichungen/ gesundheitsbericht

2 Siegel EG et al. In: Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2024. Letzter Zugriff: 15. Mai 2024. 2023:207-215. https://www.ddg.info/politik/veroeffentlichungen/gesundheitsbericht

3 Khunti K et al. Diabetes Care 2013;36: 3411-3417

4 Aberle J. MMW – Fortschr Med 2023; 165:3-11

5 Peyrot M et al. Diabet Med 2012; 29:682-689

6 Fachinformation Awiqli®, aktueller Stand

7 Rosenstock J et al. N Engl J Med 2023; 389:297-308

8 Philis-Tsimikas A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11:414-425

9 Lingvay I et al. JAMA 2023;330:228237

10 Mathieu C et al. Lancet 2023;401:19291940

11 Russell-Jones D et al. Lancet 2023; 402:1636-1647

12 Bajaj HS et al. Ann Intern Med 2023; 176:1476-1485

Mit dem extravaskulären, also außerhalb des Herzens und der Venen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator-System Aurora EV-ICD™ hat Medtronic eine Alternative zu den traditionellen transvenösen ICDs auf den Markt gebracht. Die Elektrode wird bei diesem System unter dem Brustbein platziert, sodass sie auf dem Herzen liegt

FORUM CARDIOLOGICUM

Medtronic Aurora EV-ICD™ –ein innovativer extravaskulärer Defibrillator zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen

(Abb. 1), was für bestimmte Patienten Vorteile bietet. Das Aurora EV-ICD™-System erhielt 2023 das CE-Zeichen und wurde im Oktober 2023 in Deutschland erstmals im Hannover Herzrhythmus Centrum der MHH einem Patienten mit Kammertachykardien implantiert, um ihn vor dem plötzlichen Herztod zu schützen.

Abbildung1: Die Defibrillationselektrode des Aurora EV-ICD™-Systems wird extravaskulär, also außerhalb des Herzens und der Venen, unter dem Brustbein implantiert. Durch den direkten Kontakt der Elektrode mit dem Herz kann das Gerät Herzrhythmusstörungen besser erkennen und entsprechend darauf reagieren (© Medtronic).

ICD-Weiterentwicklung mit vielen Vorteilen

Bei herkömmlichen transvenösen Defibrillatoren wird das Gerät in einer subkutanen Tasche kaudal des Schlüsselbeins implantiert. Die Schrittmachersonde wird über eine größere Vene bis ins Herzinnere geführt und dort fixiert. Tritt eine Herzrhythmusstörung auf, gibt der Defibrillator entweder mehrere schwache Stimulationsimpulse oder einen Elektroschock ab und bringt den Herzschlag wieder in den richtigen Rhythmus. Nachteile dieses Systems sind mögliche Elektrodenbrüche, Infektionen und Verletzung der Lunge bei der Implantation sowie Gefäßverschlüsse durch Verengung, Verstopfung oder Kompression von Venen als Langzeitkomplikationen.

Um diese Komplikationen zu vermeiden, wurde das Aurora EVICD™-System entwickelt. Hier wird das Aggregat (der Aurora EVICD™ MRI SureScan™, Abb. 2) unter der linken Achselhöhle implantiert und die Epsila EV™ Defibrillationselektrode minimalinvasiv unter dem Brustbein positioniert, sodass sie direkten Kontakt zum Herzen hat (Abb. 1).

Bei zu schnellem oder unregelmäßigem Herzschlag sendet das Gerät

Abbildung 2: Der Aurora EV-ICD bietet lebensrettende Defibrillation, AntiTachykardie-Stimulation (ATP) und Backup-Stimulation über ein Gerät, das in Größe, Form und Langlebigkeit herkömmlichen transvenösen ICDs ähnelt.

zunächst kleine elektrische Signale in schneller Folge aus, um die Herzfrequenz zu korrigieren. Nur wenn die Störungen anhalten, gibt das Gerät einen Elektroschock ab. Durch das antitachykarde Pacing mit klei-

MITTEILUNGEN

Besser ein- und durchschlafen mit Eszopiclon

Wer gut schläft, profitiert gleich mehrfach: Das Risiko für HerzKreislauf-Erkrankungen sinkt und das Immunsystem wird gestärkt. Wer dagegen sehr kurz schläft, ist z.B. anfälliger für Angina pectoris und einen Herzinfarkt. Die Zusammenhänge zwischen Schlaf und Immunsystem untersuchten Tübinger und Lübecker Wissenschaft-

FORUM CARDIOLOGICUM

nen Signalen (ATP) können viele, meist auch schmerzhafte Schocks vermieden werden. Darüber hinaus hat das Aurora EV-ICD™ System eine Schrittmacherfunktion, um das Herz bei zu langsamem oder pausierendem Herzschlag zu stimulieren.

Das neue System ist eine gute Alternative für Patienten, für die ein transvenöses System nicht gut geeignet ist, beispielsweise Menschen mit einem hohen OP-Risiko, Infektionsanfälligkeit und undichten Herzklappen.

Zulassungsstudie

unterstreicht Sicherheit und Wirksamkeit

Das Medtronic EV-ICD™-System wurde in einer weltweiten Zulassungsstudie untersucht, an der 356 Patienten in 46 Krankenhäusern in

ler. Sie fanden heraus, dass bereits nach 3 Stunden ohne Schlaf die Funktion der T-Zellen beeinträchtigt war. Diese können durch ihre Adhäsionsfähigkeit normalerweise an infizierte Zellen andocken und sie entfernen. Bei Probanden ohne Schlaf war die Adhäsionsfähigkeit der T-Zellen deutlich reduziert.

Bei akuten und chronischen Schlafstörungen zeigt der Wirkstoff Eszopiclon eine hohe Wirksamkeit: In einer 6-monatigen Doppelblindstudie verbesserten sich bei Patienten mit primärer Insomnie unter 3 mg/d Eszopiclon Ein- und Durchschlafstörungen signifikant. Eszopiclon

Europa, Nordamerika, dem Nahen Osten, Asien, Australien und Neuseeland teilnahmen. Bei 316 Patienten wurde ein Implantationsversuch durchgeführt. In der Studie erreichte das EV-ICD™ System eine Defibrillationserfolgsrate von 98,7 %. Bei 92,6 % der Patienten traten 6 Monate nach der Implantation keine schwerwiegenden Systemund/oder Verfahrenskomplikationen auf. Darüber hinaus wurden durch die Anti-Tachykardie-Stimulationstherapie 33 Defibrillationsschocks vermieden [1].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Friedman P et al. Efficacy and safety of an extravascular implantable cardioverter-defibrillator. N Engl J Med 2022; 387:1292-1302

hatte einen positiven Einfluss auf Schlaf- und Tagesparameter wie Schlaflatenz, WASO und Gesamtschlafzeit sowie Aufmerksamkeit, Funktionsfähigkeit und körperliches Wohlbefinden. Überzeugend waren auch die gute Verträglichkeit und die fehlende Toleranzentwicklung.

Eszopiclon ist unter dem Handelsnamen Lunivia® verfügbar und wird in den Wirkstärken 1, 2 und 3 mg angeboten. Die Therapie ist bei chronischen Schlafstörungen bis zu 6 Monaten zugelassen.

S. M.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, chronische, komplementvermittelte hämatologische Erkrankung, die weltweit schätzungsweise etwa 10 – 20 pro 1 Million Menschen betrifft [1]. Ursache ist eine Mutation, in deren Folge Erythrozyten entstehen, denen wichtige Schutzstrukturen auf der Zelloberfläche fehlen, sodass sie vom Komplementsystem angegriffen werden. Bei diesen Schutzstrukturen handelt es sich um Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-verankerte Oberflächenproteine, zu denen auch die Komplementregulatoren CD55 und CD59 zählen. Insbesondere CD55/CD59defiziente Erythrozyten sind anfällig für eine komplementvermittelte Lyse. Diese findet hauptsächlich intravasal (IVH) – vermittelt durch den Membranangriffskomplex (MAC) im terminalen Komplementsystem – statt. Eine extravasale Hämolyse (EVH) durch proximale, C3Fragment-vermittelte Opsonierung der Erythrozyten und nachfolgende Phagozytose ist möglich, erlangt jedoch erst unter terminaler Komplementinhibition klinische Relevanz. Aufgrund der extravasalen Hämolyse verbleibt ein großer Teil der PNH-Patienten trotz Anti-C5Therapie anämisch und teilweise weiter auf Bluttransfusionen ange-

FORUM HAEMATOLOGICUM

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie:

Komplement-Inhibitor Iptacopan überzeugt als neue Therapieoption

wiesen [2]. Folgen der vermehrten Hämolyse sind Anämie, Thromboseneigung, Fatigue und andere schwächende Symptome, die die Lebensqualität der Betroffenen beeinträchtigen [3].

Für diese Patienten gibt es jetzt eine neue Therapieoption: Im Mai 2024 hat die Europäische Kommission Iptacopan (Fabhalta®) als Monotherapie zur Behandlung erwachsener PNH-Patienten mit hämolytischer Anämie zugelassen. Die Zulassung gilt sowohl für Komplementinhibitor-naive als auch für vortherapierte PNH-Patienten [4].

Iptacopan

Wegweisende Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studie APPLY-PNH

Die EU-Zulassung von Iptacopan basiert u.a. auf den Ergebnissen der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie APPLYPNH [5]. Diese untersuchte über einen Zeitraum von 24 Wochen die Wirksamkeit und Sicherheit der zweimal täglich oral verabreichten Monotherapie mit Iptacopan 200 mg bei 97 erwachsenen Patienten mit PNH (Erythro- und Leukozyten-Klongrößen ≥10 %), die trotz

Iptacopan (Fabhalta®) ist seit dem 17. Mai 2024 in der EU zugelassen als Monotherapie zur Behandlung erwachsener PNH-Patienten, die eine hämolytische Anämie aufweisen. Die Zulassung gilt sowohl für Komplementinhibitornaive als auch für vortherapierte PNH-Patienten. Der auf Faktor B abzielende proximale Komplementinhibitor hemmt selektiv den alternativen Weg (AP) des Komplementsystems. Der niedermolekulare Wirkstoff bindet reversibel und selektiv an das aktive Zentrum sowohl von Faktor B als auch von seinem Fragment Bb als Teil der C3- und C5-Konvertasen des AP. Er inhibiert die Aktivität der C3-Konvertasen des AP nach erfolgter Faktor-B-Spaltung. Iptacopan verhindert die Aktivierung, Amplifikation, C3-Spaltung und folglich auch die terminale Bildung der C5-Konvertase. Gleichzeitig bleiben die Komplementaktivierung und Immunabwehr über die beiden anderen Aktivierungswege des Komplementsystems – den klassischen Weg und den Lektinweg – weiterhin möglich. Der selektive Inhibitor des AP kann somit sowohl die C3-vermittelte EVH als auch die terminale, komplementvermittelte IVH kontrollieren. Fabhalta® wird zweimal täglich in Form von Hartkapseln mit 200 mg Wirkstoff eingenommen [4].

FORUM HAEMATOLOGICUM

stabiler Therapie mit C5-Inhibitoren (Eculizumab/Ravulizumab) in den 6 Monaten vor der Randomisierung eine Restanämie (Hb-Wert <10 g/dl) aufwiesen. Sie wurden im Verhältnis 8:5 randomisiert entweder auf Iptacopan umgestellt oder weiterhin mit der Anti-C5-Therapie behandelt. Ziel der Studie war, die Überlegenheit von Iptacopan gegenüber der Anti-C5-Therapie nachzuweisen. Primäre Endpunkte waren ein Anstieg des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g/dl bzw. 12 g/dl gegenüber dem Ausgangswert, jeweils ohne Erythrozytentransfusion [5].

Nach 24 Wochen erwies sich Iptacopan gegenüber der Anti-C5Therapie überlegen: Ohne benötigte Erythrozyten-Transfusionen zwischen Tag 14 und 168 erzielten geschätzt 82,3 % der mit Iptacopan behandelten Patienten versus 2,0 % unter der Anti-C5-Therapie einen anhaltenden Anstieg des Hb-Wertes um ≥2 g/dl gegenüber Baseline (p < 0,0001) und geschätzt 68,8 % versus 1,8 % einen anhaltenden Anstieg des Hb-Spiegels auf ≥12 g/dl. Auch hinsichtlich der Vermeidung von Transfusionen war Iptacopan mit einer geschätzten Rate von 94,8 % gegenüber 25,9 % überlegen (p < 0,0001). Die von den Patienten berichtete Fatigue gegenüber Baseline verbesserte sich ebenfalls: Der FACIT-F-Score stieg um 8,6 vs. 0,3 Punkte (p < 0,0001). Die mittleren Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte konnten im Iptacopan-Arm über die 24 Wochen hinweg unterhalb des 1,5-Fachen der oberen Normgrenze (<375 U/l) gehalten werden. Das LDH-Verhältnis zu Baseline

(geometrischer Mittelwert) betrug unter Iptacopan 0,96 vs. 0,98 unter Anti-C5-Therapie (p = 0,84) [5].

Fazit

Die Behandlung mit Iptacopan verbessert die hämatologischen und klinischen Ergebnisse bei mit AntiC5 behandelten Patienten mit anhaltender Anämie. Bei ihnen erwies sich Iptacopan als der Anti-C5Therapie überlegen: Es erhöhte die Hämoglobinwerte, verringerte die Müdigkeit, senkte die Retikulozyten- und Bilirubinwerte und führte zu mittleren LDH-Werten, die weniger als das 1,5-Fache der oberen Grenze des Normalbereichs betrugen.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Cançado RD et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematol Transfus Cell Ther 2021;43:341-348

2 Kulasekararaj AG et al. Biomarkers and laboratory assessments for monitoring the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Differences between terminal and proximal complement inhibition. Blood Rev 2023;59:101041

3 Dingli DK et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol 2022;101:251263

4 Fachinformation Fabhalta®, aktueller Stand

5 Peffault de Latour R et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2024;390:994-1008

Die ROTE LISTE® bietet seit Jahrzehnten verlässliche, profunde Informationen rund um die in Deutschland verfügbaren Humanarzneimittel einschließlich EUZulassungen und bestimmter Medizinprodukte. Die ROTE LISTE® 2024 umfasst als Buchausgabe 1984 Druckseiten. Das Präparateverzeichnis orientiert sich an den Indikationen und ist in 88 Hauptgruppen aufgefächert. Innerhalb der Hauptgruppen erfolgt eine weitere Untergliederung in Untergruppen, die die Präparate alphabetisch sortiert enthalten. Damit ermöglicht die ROTE LISTE® ihren Nutzern einen raschen und umfassenden Überblick über das Arzneimittelspektrum in Deutschland. Spezielle Informationen zu den Wirkstoffgruppen, Medikamenten und Darreichungsformen sowie kurz gefasste Produktinformationen und Hintergrundinformationen für die Praxis in Sonderkapiteln geben Hilfestellung bei der Verordnung.

S.M.

Drei von vier Jugendlichen kennen das Phänomen rezidivierender Kopfschmerzen [1]. Die Gesamtprävalenz wird für das Kindes- und Jugendalter heute mit bis zu 60 % angegeben [2]. Schon im Kindesalter gehören Kopfschmerzen zu den häufigsten Schmerzen – mit Eintritt in die Schule verfünffacht sich die Häufigkeit [2]. Bei den primären Kopfschmerzen stehen mit 41 % Spannungskopfschmerzen an erster Stelle [3], aber auch Migräne kommt vor (9,4 %). Bei 32,5 % der Betroffenen besteht ein Mischtyp beider Formen.

Für die Behandlung ist die richtige Diagnose essenziell. Ungewöhnlich ist, wenn bereits Kleinkinder (<3 Jahren) über Kopfschmerzen klagen. Hier (aber grundsätzlich natürlich in jedem Alter) dürfen ernste Erkrankungen, die zu sekundären Kopfschmerzen führen, wie Meningitis, Hirntumoren oder Blutungen nicht übersehen werden. Bei der kinderärztlichen Anamnese und Untersuchung wird nach bestimmten Hinweisen („red flags“) [4] gesucht (z.B. Trauma, plötzlich neu aufgetretene oder im Verlauf zunehmende Kopfschmerzen, zusätzlich bestehende Übelkeit/Erbrechen, Fieber, nächtliches schmerzbedingtes Erwachen, Wesensveränderung oder weitere neurologische Symptome).

Keine unbedachte Schmerzmitteleinnahme!

Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen sind oft eine komplexe, multifaktorielle Erkran-

FORUM KOPFSCHMERZ

Kopfschmerzursachen bei Jugendlichen frühzeitig

erkennen

kung, die nicht selten chronisch wird. Ungefähr jedes zweite Kind mit wiederkehrenden Kopfschmerzen wird im späteren Leben noch immer darunter leiden [3]. Daher ist es besser, möglichst frühzeitig nach den Ursachen zu suchen, statt unbedacht Schmerzmedikamente einzunehmen. Die einzige primäre Kopfschmerzdiagnose, bei der ein Einsatz schmerzstillender Medikamente wie Paracetamol, Ibuprofen und Triptane (letztere ab 12 Jahren) gerechtfertigt sind, ist eine nachgewiesene Migräne. Dennoch nehmen etwa 80 % der Jugendlichen mit wiederkehrenden Kopfschmerzen regelmäßig Schmerztabletten [1]. Hier besteht längerfristig wie bei Erwachsenen die Gefahr, dass sich sekundär ein Medikamentenübergebrauchskopfschmerz entwickelt [1, 2].

Lebensstil als Ursache

Wie bei Erwachsenen auch, werden bei Kindern und Jugendlichen bestimmte „moderne“ Lebensstilfaktoren bzw. Verhaltensweisen mit wiederkehrenden Kopfschmerzen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus besteht eine Assoziation mit dem Auftreten von Depression und Angststörungen.

Auch wenn kausale Zusammenhänge schwer zu ermitteln sind, so ist klar, dass Kinder mit Kopfschmerzerkrankungen oft im Alltag (Schule, Familie, Freunde, Hobbies) stark beeinträchtigt sind – wobei der Schmerz das Sozialleben beeinflusst und umgekehrt. Eine gründliche Suche nach möglichen Kopfschmerzursachen führt oft bereits zu hilfreichen Behandlungsansätzen. Neben klassischen innerfamiliären Belastungssituationen spielen sowohl eine Überorganisation des kindlichen Alltags, eine Reizüberflutung mit fehlenden Ruhepausen [4], aber auch Langeweile und daraus entstehende Gewohnheiten eine Rolle.

Häufige Kopfschmerzauslöser

Eine aktuelle bevölkerungsbasierte Studie [5] aus Kanada untersuchte in einer Querschnittsbefragung Kopfschmerzauslöser Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren (n = 4.978.370; Durchschnittsalter 10,9 Jahre; 48,8 % weiblich). Die Kopfschmerzhäufigkeit wurde dichotomisiert erfragt als „höchstens 1Woche“ oder „mehr als 1/ Woche“ (definiert als häufige Kopfschmerzen). Insgesamt 6,1 % hat-

FORUM KOPFSCHMERZ

ten häufige Kopfschmerzen. Die Wahrscheinlichkeit für häufige Kopfschmerzen stieg signifikant mit dem Alter (OR 1,31) an und war beim weiblichen Geschlecht höher (OR 2,39). Im für Alter/Geschlecht bereinigten Rechenmodell stieg das Risiko signifikant mit einem späten Chronotyp („Nachteulen“, aOR 1,1) sowie langen Bildschirmzeiten (≥21 Stunden gegenüber 0,0 in der letzten Woche, aOR 2,97) an. Bei 12- bis 17-Jährigen spielte auch Substanzkonsum eine Rolle (≥1/Woche Alkohol vs. nie: aOR 3,50; „binge drinking“ ≥5 im letzten Monat vs. nie: aOR 5,52, tägliches Zigarettenrauchen vs. nie: aOR 3,81, täglich E-Zigaretten vs. nie: aOR 3,1, täglicher Cannabiskonsum vs. nie: aOR 3,59). In der gesamten Kohorte war eine tägliche häusliche Rauchexposition mit häufigen Kopfschmerzen assoziiert (aOR 2,0). Die Wahrscheinlichkeit häufiger Kopfschmerzen sank mit der Regelmäßigkeit der Mahlzeiten (aOR 0,90, p < 0,001). Es gab dagegen keinen Zusammenhang mit der angegebenen körperlichen Aktivität [5].

Die Ergebnisse zeigen, dass Lebensstilfaktoren die Häufigkeit von Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen beeinflussen. Das Risiko stieg mit einem späten Zubettgehen, langen Bildschirmzeiten und unregelmäßigen Mahlzeiten sowie auch durch Alkohol und den Konsum von Zigaretten oder Cannabis. Als sogenannte potenziell modifizierbare Risikofaktoren sollten diese Faktoren in der Praxis angesprochen werden, denn hier gilt es gegenzusteuern.

Selbst-Management-Programm für Kinder

Es gibt verschiedene Projekte zum (Selbst-)Management bzw. zur Prophylaxe von Kopfschmerzen bei Kinder und Jugendlichen, da Hausund Kinderarztpraxen oft nicht die Zeit haben, der Komplexität der Erkrankung gerecht zu werden. Ein Beispiel ist das Projekt DreKiP [2] am Universitätsklinikum Dresden, ein multimodales Kinderkopfschmerztherapieprogramm. Nach dem Assessment in der Kinderkopfschmerzambulanz läuft das Programm schulbegleitend über 2 – 3 Monate. Es beinhaltet 8 Module (Kopfschmerzedukation, Stressbewältigung, Entspannungstechniken, körperliche Aktivierung/ Fitness, Klettertherapie/Selbstwirksamkeit, Kunsttherapie/Defokussierung, Yoga und Riechtraining), zusätzlich finden edukative ElternWorkshops statt.

Literatur

1 https://www.gesundheitsforschungbmbf.de/de/kopfschmerzen-bei-kindern-aktiv-werden-hilft-14161.php

2 https://www.uniklinikum-dresden.de/ de/das-klinikum/universitaetscentren/ usc/publikationen/DreKiP_rzteblattSachsen_2024.pdf

3 https://www.dmkg.de/patienten/kopfschmerzen-bei-kindern-und-jugendlichen

4 https://www.aerzteblatt.de/archiv/149939/Kopfschmerzen-im-Kindes-und-Jugendalter

5 Nilles C et al. Lifestyle factors associated with frequent recurrent headaches in children and adolescents: a Canadian population-based study. Neurology 2024;102e209160

Noah Labs Ark®: eine neue Technologie zur Fernüberwachung von Patienten mit Herz-KreislaufErkrankungen

340.619 Menschen sind 2021 in Deutschland an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung gestorben. Damit sind kardiovaskuläre Leiden weiterhin die Nr. 1 unter den Todesursachen. Neben genetischen Ursachen und einem ungesunden Lebensstil sind insbesondere die fehlende Früherkennung sowie eine mangelhafte Überwachung und Begleitung der Grund für die hohe Todesrate. Denn die wenigsten Menschen erfassen zwischen einzelnen Praxisbesuchen oder Klinikaufenthalten strukturiert ihre Vitalparameter und Symptome. Daher werden Verschlechterungen, die sich zwar meist über mehrere Tage oder Wochen anbahnen, häufig nicht rechtzeitig erkannt – die dekompensierte Herzinsuffizienz ist die Ursache Nr. 1 für Krankenhauseinweisungen.

Diese risikoreichen Überwachungslücken lassen sich nun mithilfe einer intelligenten Software schließen. Noah Labs, einem Digital Health Start-up mit Sitz in Berlin, ist es gelungen, mit Noah Labs Ark® ein Software-basiertes Medizinprodukt zu entwickeln, das es ermöglicht, Patienten mit Bluthochdruck oder Herzrhythmusstörungen, nach einem Herzinfarkt oder bei Herzschwäche in ihrem häuslichen Umfeld aus der Ferne rund um die Uhr zu überwachen und zu begleiten.

DGN

Verschlechterungen dank KI rechtzeitig erkennen

Per Noah Labs Patienten App schicken internetfähige Messgeräte wie Smartwatches, EKGs und Blutdruckmessgeräte die individuell erhobenen Vitalparameter in Sekundenschnelle in die Praxis oder Klinik. Über ein intelligentes Dashboard mit automatischer Benachrichtigung haben die Ärzte die Patienten stets im Blick und können Verschlechterungen sowie Risiken auf diese Weise frühzeitig erkennen. Kardiovaskuläre Ereignisse, Krankenhausaufenthalte und die Sterblichkeit lassen sich so nachweislich senken. Auch das Gesundheitssystem wird durch die Möglichkeit dieser Fernüberwachung entlastet – angesichts der prognostizierten Abnahme der Hausarztpraxen um 20 % bis 2035 eine gute Nachricht.

Stimmaufzeichnungen zur kardiovaskulären Früherkennung

Gemeinsam mit Partnerkliniken wie der Charité in Berlin und der Klinik Barcelona entwickelt Noah Labs zudem selbstlernende Algorithmen, die anhand von Stimmaufzeichnungen die Verschlechterung einer Herzschwäche rechtzeitig erkennen. Denn die menschliche Stimme verändert sich, wenn es aufgrund der mangelnden Pumpkraft des Herzens zu Wassereinlagerungen im Gewebe kommt. Noah Labs validiert diesen KI-basierten Ansatz in mehreren klinischen Studien. Im Erfolgsfall könnten die Patienten dann einmal am Tag einen automatisierten Anruf erhalten,

in dem die Stimme aufgezeichnet wird, oder alternativ über die Noah Labs Patienten App eine Sprachaufzeichnung anfertigen. Nach ein paar Sekunden der Analyse wäre das Ergebnis verfügbar. Im Ernstfall würde die zuständige Praxis oder Klinik direkt informiert.

B. S.

Lesestörung nach Schlaganfall oder Schädel-HirnTrauma:

Neuropsychologen helfen mit OnlineTherapie

Probleme beim Lesen können bei Hirnverletzungen auftreten, die z.B. durch einen Schlaganfall, einen Hirntumor oder ein SchädelHirn-Trauma verursacht wurden. Meist ist dabei das Sehfeld eingeschränkt. Neuropsychologen der Universität des Saarlandes haben jetzt eine Lesetherapie für die betroffenen Patienten entwickelt.

Studie belegt signifikante Verbesserungen

Im Rahmen einer Studie* wurden 27 Patienten mit einer durch einen Schlaganfall hervorgerufenen chronischen hemianopischen Dyslexie mit der Lesetherapie über mehrere Wochen behandelt. „Das Besondere an unserer Lesetherapie ist, dass wir drei verschiedene Methoden miteinander kombinieren. Die

* Originalpublikation (Open Access): Brain Sciences 2024;14, 259: https://doi. org/10.3390/brainsci14030259

Mitteilungen

Studienteilnehmer haben nicht nur Fließtexte gelesen, sondern bekamen einzelne Wörter als schnelle serielle visuelle Präsentation (RSVP) angezeigt. Zudem wurde die Technik des bewegten Fensters eingesetzt, bei dem die Augen gezwungen werden, einzelnen Wörtern zu folgen“, erläutert Studienleiter Professor Georg Kerkhoff. Schon nach etwa 18 Therapiestunden konnten alle Betroffenen wieder deutlich schneller und genauer lesen. Sie erinnerten sich zudem wieder besser an die gelesenen Texte, fanden einfacher Fehler im Text und konnten Telefonnummern wieder flüssiger lesen. Die Studienteilnehmer nahmen diese Fortschritte auch selbst bewusst wahr, da sie beim Lesen weniger ermüdeten als zuvor und sich im Alltag wieder besser zurechtfanden. Zwei Drittel der Betroffenen konnten nach der Behandlung in ihren früheren Beruf zurückkehren.

Lesetherapie zuhause am PC

Das in der Neuropsychologischen Hochschulambulanz für die Studie verwendete Programm kann auch im Home-Training von Betroffenen verwendet werden, die in abgelegenen ländlichen Regionen wohnen oder keinen Behandlungsplatz für diese Therapie bekommen. Für die Therapie zu Hause ist lediglich ein PC mit einem Internetzugang nötig. „Mit dieser Form der ‚hybriden‘ Therapie könnten in Zukunft noch viel mehr Betroffene behandelt werden, bei denen möglichst zu Beginn eine neuropsychologische Diagnose gestellt wird. Da jährlich mehrere zehntausende Menschen von einem Gesichtsfeldausfall be-

Mitteilungen

troffen sind, liegt hier ein enormes Potenzial, um diesen Menschen eine Rückkehr ins Berufsleben zu ermöglichen“, fasst Kerkhoff zusammen.

F. S.

Neue Fußball-Variante

„3F“ verspricht Herzgesundheit mit Spaßfaktor für alle

Fußball ist Deutschlands Lieblingssport, doch viele Menschen trauen sich aus Angst vor Verletzungen nicht mehr auf den Platz. Genau hier setzt die neue Fußball-Variante „3F“ an, was für „Fit & Fun mit Fußball“ steht. Entwickelt wurde sie von einem Team aus Kardiologen und Sportwissenschaftlern der Universitätsklinik für Kardiologie am Klinikum Oldenburg und dem Institut für Hypertonie und HerzKreislaufforschung, Cloppenburg. Die Schirmherrschaft hat Fußballlegende Paul Breitner übernommen. 3F bietet ein gesundheitsförderndes und spaßiges Spielerlebnis für alle, unabhängig von Alter, Geschlecht oder sportlicher Vorerfahrung.

Gesund bleiben mit Spaß statt Wettkampf

„Regelmäßige Bewegung kann das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich senken und die Prognose verbessern. Doch nur ein Drittel der Bevölkerung ist ausreichend aktiv“, konstatiert Professor Albrecht Elsässer, Leiter der Universitätsklinik für Innere Medizin –Kardiologie in Oldenburg. „Mit 3F wollen wir das ändern.“

Spaß am Spiel steht dabei im Mittelpunkt. Durch angepasste Regeln und ausgiebige Dehn- und Aufwärmübungen ist die Verletzungsgefahr sehr gering. Gespielt wird auf einem 25 mal 32 Meter großen Feld mit 4 kleinen Toren. Torschüsse sind nur in bestimmten Zonen erlaubt. Gefährliche Interaktionen wie Zweikämpfe, Weitschüsse oder Kopfbälle sind verboten. Freistöße werden indirekt ausgeführt und Ballgewinne durch abgefangene Pässe erzielt. Koordinations- und Kognitionsübungen stärken zudem die Konzentrationsfähigkeit.

Studien belegen die Wirksamkeit

In zwei Studien mit Bluthochdruck-Patienten und Menschen mit Herzerkrankungen wurde die Wirksamkeit von 3F belegt. Bei den Teilnehmern konnten über einen Zeitraum von einem Jahr erhebliche Verbesserungen des Blutdrucks und Körpergewichts nachgewiesen werden. Auch half es bei Stress und Depressionen. Bei den älteren Teilnehmern war zudem das Risiko durch Stürze im Alltag geringer. Bei vielen konnte sogar die Gabe von Herzmedikamenten reduziert werden.

Sportvereine können durch 3F attraktiver werden und zur Herzgesundheit beitragen

Das 3F-Konzept kann seine volle Wirkung am besten entfalten, wenn es an die bestehende Vereinsinfrastruktur angebunden und die Zusammenarbeit mit den FußballVerbänden intensiviert wird. Die Umsetzung in Fußballvereinen ist dabei denkbar einfach: Alle Trainerinnen und Trainer können sich kostenfrei online schulen lassen. Modulare Trainingspläne und Materialien stehen per App zur Verfügung. So können auch passive und ältere Vereinsmitglieder wieder aktiver am Vereinsleben teilnehmen. Gleichzeitig tut der Verein damit etwas Gutes für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. „Aktuell machen rund 15 Clubs in der näheren Umgebung von Oldenburg mit. Unser Ziel ist es, dass möglichst viele Sportvereine in Deutschland 3F in ihr Programm aufnehmen“, so Co- Projektleiter Dr. Bastian Schrader. „3F macht nicht nur Spaß, es kann auch die Lebensqualität verbessern.“ Weitere Informationen und Anmeldeformulare für Sportvereine unter fitkickliga.de

B. S.

KONGRESSE

Experten zeigen Verbesserungspotenziale in der Lipidtherapie auf

Auf der 90. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie e.V. (DGK) wurden die Ursachen und Folgen des derzeit defizitären Lipidmanagements in Deutschland diskutiert. „Es ist wichtig, zur LDL-C-Senkung per se das medikamentöse Lipidmanagement an die erste Stelle zu setzen“, betonte Dr. Katharina Lechner, München, und wies damit auf die Rolle der Primärprävention bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin. Eine starke und schnelle Senkung des LDL-C und eine konsequente Umsetzung des Lipidmanagements sind wichtige Bausteine in der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Bestandsaufnahme zum deutschen LipidmanagementParadoxon

Professor Oliver Weingärtner, Jena, beschrieb die widersprüchliche Lipidmanagement-Situation in Deutschland: Im Vergleich zu anderen Industrieländern verzeichnet Deutschland mit die niedrigste Lebenserwartung – vor allem aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen – und gleichzeitig die europaweit höchsten Gesamtkosten für deren Behandlung. Angesichts dieses Paradoxons werden in der deutschen Gesundheitspolitik verschiedene Maßnahmen diskutiert, um die Prävention kardiovaskulärer

Erkrankungen zu verbessern. Unter anderem soll mit einem Fettstoffwechsel-Screening von Kindern eine familiäre Hypercholesterinämie (FH) frühzeitig identifiziert und behandelt werden. Seit November 2023 ist nun auch der PCSK9Inhibitor Alirocumab (Praluent®) für Kinder ab 8 Jahren zugelassen.

Wirksame kardiovaskuläre Prävention durch LDL-CReduktion auf Zielwerte

Über 90 % der kardiovaskulären Ereignisse gehen auf modifizierbare Risikofaktoren zurück, insbesondere auf einen zu hohen LDL-CWert. Neben der Primärprävention ist eine starke und schnelle Reduktion des LDL-C besonders bei Patienten wichtig, die bereits ein Ereignis wie z.B. ein akutes Koronarsyndrom (ACS) hatten, um ein Folgeereignis zu verhindern. Weingärtner verwies in diesem Kontext auf die Studie „Jena auf Ziel“, die Patienten nach einem ACS untersuchte. In der Studie gelang es, mit lipidsenkenden Kombinationstherapien den LDL-C-Wert bei allen Studienteilnehmern innerhalb von 12 Monaten auf den empfohlenen Zielwert von <55 mg/dl (<1,4 mmol/l) zu senken. Jedoch zeigen aktuelle 24-Monatsdaten, dass nach dem Ende der Studie einige der Teilnehmer ihre LDL-C-Zielwerte nicht mehr erreichten. „Bei den Studienteilnehmern, die im weiteren Verlauf nicht mehr auf den empfohlenen LDL-C-Zielwert eingestellt wurden, sanken die Kosten für das medikamentöse Lipidmanagement. Allerdings stiegen ihre LCL-CWerte an und so kam es in dieser Gruppe zu mehr kardiovaskulären

Ereignissen, deren Behandlungsgesamtkosten mehr als dreimal so hoch waren wie die Kosten einer wirksamen lipidsenkenden Therapie zur Zielwerterreichung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass hier an der falschen Stelle gespart wurde“, konstatierte Weingärtner.

Verordnungssicherheit beim Lipidmanagement mit PCSK9-Inhibitoren

Abschließend gab Dr. Borchart Pundt, Rastede, Hinweise zur Verordnung von PCSK9-Inhibitoren in der klinischen Praxis. Es gibt klare Verordnungskriterien, die für Anfangs- und Folge-Verordnungen eine erstattungssichere Rezeptierung ermöglichen. Wenn diese Kriterien erfüllt sind, ist eine Verordnung von PCSK9-Inhibitoren wie Alirocumab (Praluent®) wirtschaftlich, verordnungs- und erstattungsfähig. Darüber hinaus bestehen für über 80 % der gesetzlich Versicherten Rabattverträge zu Alirocumab. Die Einleitung und Überwachung der Therapie kann durch folgende ärztliche Fachgruppen erfolgen: Innere Medizin und Kardiologie, Nephrologie, Endokrinologie/Diabetologie, und Angiologie oder von an Lipidambulanzen tätigen Fachärzten. Folgeverordnungen sind im hausärztlichen Bereich beispielsweise auch durch Allgemeinärzte oder Diabetologen möglich.

Aktuelle Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab

Bei Patienten, die den avisierten LDL-C-Zielwert <55 mg/dl (<1,4 mmol/l) nicht erreichen,

steht mit Alirocumab eine effektive Behandlungsoption zur Verfügung. Aktuelle Ergebnisse der ODYSSEY OUTCOMES-Studie belegen die Wirksamkeit und das gute Sicherheitsprofil des PCSK9Inhibitors: Unter der Behandlung mit Alirocumab kam es zu einer starken und anhaltenden LDL-CSenkung, die auch nach 4 Jahren immer noch um 54,7 % stärker war als unter Placebo. Die LangzeitDaten der ODYSSEY OUTCOMES-Studie über 5 Jahre zeigten in der Alirocumab-Gruppe neben der LDL-C-Senkung auch eine Reduktion des Risikos für kardiovaskulären Tod um 19 % (HR: 0,81; 95%KI: 0,65 – 1,01; p = 0,06; NNT: 91) und für Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) um 17 % (HR: 0,83; 95%-KI: 0,74 – 0,94; p = 0,003; NNT: 42) gegenüber Placebo. Dabei wurden abgesehen von einer Zunahme lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle keine Unterschiede hinsichtlich Verträglichkeit und Sicherheit im Vergleich zu Placebo beobachtet*.

Das gute Sicherheitsprofil von Alirocumab belegt auch die im November 2023 erteilte Zulassungserweiterung** für Kinder und Jugendliche ab 8 Jahren mit heterozygoter FH (HeFH), die ihre LDLC-Zielwerte unter der bisherigen Therapie nicht erreichen. Alirocumab lässt sich im Alltag einfach anwenden: Der leicht be-

* Goodman SG et al. Long-term efficacy, safety, and tolerability of alirocumab in 8242 patients eligible for 3 to 5 years of placebo-controlled observation in the ODYSSEY OUTCOMES trial. J Am Heart Ass 2023;12:e029216

** Santos RD et al. Alirocumab in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized clinical trial. JAMA Pediat 2024;178: 283-293

dienbare Fertigpen mit monatlicher Dosierung (300 mg Alirocumab) ermöglicht eine schnelle subkutane Injektion innerhalb von weniger als 20 Sekunden.

Engagement für mehr kardiovaskuläre

Prävention

Im Kontext der 90. Jahrestagung der DGK lud Sanofi auch zum innovativen Diskussionsformat „Dyslipidämie-Expertenaustausch“ ein. Diese Veranstaltung ist Teil eines globalen Programms, mit dem sich Sanofi dafür einsetzt, das Bewusstsein für die entscheidende Rolle der LDL-C-Senkung in der kardiovaskulären Prävention zu stärken und die Versorgungssituation in Deutschland durch eine interdisziplinäre Vernetzung aller Beteiligten zu verbessern.

Elisabeth Wilhelmi, München

Pathophysiologie der TTP

Wie man eine thrombotischthrombo zytopenische Purpura erkennt und behandelt

Die Beschreibung des ersten Falles der Erkrankung, die heute als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) bekannt ist, liegt 100 Jahre zurück – damals endeten akute Schübe ganz überwiegend tödlich. Heute dagegen ist die Überlebenswahrscheinlichkeit dank medizinischem Fortschritt und moderner Triple-Therapie sehr gut. Voraussetzung: Die Diagnose wird zeitnah gestellt.

Wie man heute weiß, gehört die TTP zu den thrombotischen Mikroangiopathien (TMA). Ursache der TTP ist ein Mangel an der Metalloprotease ADAMTS13. Dieser führt dazu, dass ultralange Multimere des von-Willebrand-Faktors (vWF) nicht prozessiert werden und sich unter bestimmten Bedingungen Thrombozyten anlagern. Die Folgen sind Mikrothromben in den kleinen Blutgefäßen und eine durch den Thrombozytenverbrauch bedingte Thrombozytopenie. Im Verlauf kommt es zu Ischämien und Organmanifestationen im zentralen Nervensystem, in der Niere, im Herzen, im Gastrointestinaltrakt und/oder in der Lunge. Infolge der Scherkräfte an den verschlossenen Gefäßen entsteht außerdem eine hämolytische Anämie. Fast immer liegt eine erworbene TTP (acquired TTP, aTTP) vor, die auf die Entwicklung von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 („Inhibitor“) zurückgeht. Extrem selten kann ein ADAMTS13-Mangel auch angeboren sein.

Dieses Verständnis der Pathophysiologie eröffnet neue Möglichkeiten der Diagnose und der Therapie. Wie eine TTP angesichts der variablen Symptomatik in der Notaufnahme frühzeitig erkannt und bestmöglich behandelt werden kann, diskutierten Experten auf dem 4. Kölner TMA-Symposium.

Drei Säulen der Therapie

„Eine TTP ist ein medizinischer Notfall“, konstatierte PD Dr. Christina Hart, Regensburg. „Bei Verdacht ist schnelles Handeln

gefragt.“ Die Therapie der aTTP beruht gemäß den Leitlinien der International Society on Thrombosis and Haemostatis (ISTH) und der British Society for Haematology (BSH) auf 3 Prinzipien: Durch Plasmaaustausch werden Autoantikörper entfernt und die Metalloprotease ADAMTS13 ersetzt. Die Immunsuppression mit Glukokortikoiden und ggf. Rituximab inhibiert die Bildung von neuen Autoantikörpern. Zudem verhindert der bivalente Nanobody Caplacizumab (Cablivi®) die Bindung der Thrombozyten an vWF und damit die Bildung von Mikrothromben.

Wie die integrierte Analyse der Zulassungsstudien für Caplacizumab zeigt, verkürzte die Gabe von Caplacizumab zusätzlich zur bis dahin gültigen Standardtherapie aus Plasmapherese und Immunsuppression die Zeit bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl (HR: 1,65; 95%-KI: 1,24 – 2,2; p < 0,001) und verbesserte den kombinierten Endpunkt aus TTP-assoziierter Letalität, Exazerbationen und thrombembolischen Ereignissen (Caplacizumab: n = 14 vs. Placebo: n = 53; p < 0,001). Darüber hinaus benötigten die Betroffenen weniger Plasmaaustausche (–33 %) und verbrachten weniger Tage auf der Intensivstation (–65 %) und in der Klink (–31 %).

Wie PD Dr. Linus Völker, Köln, ergänzte, zeigen sowohl die klinischen Studien als auch Registerauswertungen, dass die früher häufig beobachteten refraktären Verläufe und Exazerbationen unter einer leitliniengerechten Triple-Therapie heute sehr selten sind.

Diagnostisches Vorgehen

Doch vor der Therapie kommt die Diagnose. Professor Ivo Quack, Konstanz, empfahl, in der Notaufnahme einen Algorithmus zu verwenden, um in einem ersten Schritt eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) zu erkennen. Demnach besteht ein Verdacht auf eine TMA immer dann, wenn 1. eine Organbeteiligung in Form von neurologischen, renalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen oder pulmonalen Symptomen vorliegt, 2. der Patient eine Thombozytopenie bzw. einen Thrombozytenabfall um mindestens 25 % aufweist und 3. das Labor eine hämolytische Anämie, also verminderte Hämoglobinlevel bei gleichzeitiger Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH) zeigt. Der Verdacht wird bestätigt, wenn außerdem Hämolysezeichen nachweisbar sind, so z.B. erniedrigte Haptoglobinwerte, ein negativer Coombs-Test und/oder der Nachweis von Fragmentozyten im Blutausstrich. Laut Quack sollten an dieser Stelle in der Notaufnahme Informationen zu internen Ansprechpartnern mit fachärztlicher Expertise hinterlegt sein – in der Regel Nephrologie oder Hämatologie – die nun zu kontaktieren sind.

Nachweis eines schweren ADAMTS13-Mangels

In einem zweiten Schritt erfolgt die Abklärung einer TTP durch den Nachweis einer verminderten ADAMTS13-Aktivität von unter 10 %. Sind außerdem Antikörper gegen ADAMTS13 („Inhibitor“) nachweisbar, handelt es sich um eine aTTP. Allerdings ist diese Spe-

zialdiagnostik aktuell nur an wenigen Zentren zeitnah verfügbar. Alternativ empfiehlt sich die Berechnung des PLASMIC-Scores. Dieser setzt sich aus routinemäßig verfügbaren Labor- und klinischen Parametern zusammen und erlaubt eine Abschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines schweren ADAMTS13-Mangels. Bei einer hohen Wahrscheinlichkeit lautet die Arbeitsdiagnose TTP und es ist sofort eine Therapie einzuleiten. Parallel dazu müssen andere Differenzialdiagnosen abgeklärt werden, etwa mittels Shigatoxin zum Nachweis eines hämolytischurämischen Syndroms, ausgelöst durch durch Shigatoxin produzierende Erreger (STEC-HUS). Zu beachten dabei ist, dass die Probenentnahmen vor Beginn einer Behandlung, insbesondere der Plasmapherese, stattfinden müssen.

Strukturierte Betreuung im weiteren Verlauf

Für die kontinuierliche Verlaufskontrolle hat sich die ADAMTS13Aktivität als entscheidender Parameter herauskristallisiert. Bei niedriger ADAMTS13-Aktivität kann die prophylaktische Gabe von Rituximab dazu beitragen, Schübe zu verhindern. Allerdings treten nun zunehmend Komorbiditäten der aTTP zutage, darunter Übergewicht, Schlaganfall, Hypertonie, Depression und kognitive Einschränkungen, die die Lebensqualität verschlechtern und die Mortalität erhöhen. Umso wichtiger sind eine strukturierte Betreuung und Nachsorge bei diesen Patienten. Fabian Sandner, Nürnberg

Potenzial der LDL-CSenkung weiter ausschöpfen

Dass die Senkung des LDL-Cholesterins eine der effektivsten Maßnahmen ist, um das Risiko für Herzinfarkte und andere atherosklerotisch bedingte Ereignisse zu reduzieren, steht außer Frage. Weshalb aber die in den Leitlinien empfohlenen Therapieziele auch bei hohem Herz-Kreislauf-Risiko nur in der Minderheit erreicht werden, diskutierten Experten auf einem im Rahmen der 90. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) von Amgen veranstalteten Symposiums.

Viele Todesfälle wären vermeidbar

Kardiovaskuläre Ereignisse und Erkrankungen sind weltweit für einen erheblichen Teil von Todesfällen und Krankenhauseinweisungen verantwortlich. Dass viele dieser Ereignisse verhindert werden könnten, verdeutlichte Dr. David Sinning, Berlin, anhand der kürzlich publizierten Daten des Global Cardiovascular Risk Consortium. Demnach wären etwa die Hälfte aller kardiovaskulären Ereignisse und immerhin jeder fünfte Todesfall durch eine bessere HerzKreislauf-Prävention potenziell vermeidbar.

Im Vordergrund stehen dabei 5 bekannte Risikofaktoren: Übergewicht, Bluthochdruck, hohe Cholesterinspiegel, Rauchen und Diabetes mellitus. „Das Cholesterin kommt dabei direkt nach dem Bluthochdruck auf Platz zwei“, betonte Sinning.

Viele Hochrisikopatienten gehen bei der Cholesterinsenkung leer aus

Gemäß den aktuellen ESC- und EAS-Leitlinien sollten bei hohem kardiovaskulärem Risiko Zielwerte für das LDL-Cholesterin von maximal 70 mg/dl bzw. bei sehr hohem Risiko von maximal 55 mg/dl angestrebt werden. Zu dieser Hochrisikogruppe gehören auch Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) des Stadiums 3 und höher.

Wie Professor Thimoteus Speer, Frankfurt/Main, berichtete, werden die in den Leitlinien genannten Zielwerte von den Betroffenen jedoch oft nicht erreicht, denn nur bei rund der Hälfte der diagnostizierten CKD-Patienten in den Stadien 3 bis 4 wird das LDL-Cholesterin medikamentös gesenkt. Und eine lipidsenkende Therapie hoher Intensität, die bei vielen indiziert wäre, erhalten nur etwa 5 % dieser Patienten.

Bei hohem Risiko sind Statine oft nicht genug

„Die Zurückhaltung speziell bei CKD-Patienten geht auf Daten zu Statinen zurück, die bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht mehr effektiv sind“, erläuterte Speer. Metaanalysen zeigten aber schon vor Jahren, dass dies nicht für die frühen Stadien der Niereninsuffizienz gilt. Zudem existieren mit den wirkungsstarken Lipidsenkern wie dem PCSK9-Hemmer Evolocumab (Repatha®) Therapieoptionen, die das LDL-Cholesterin auch bei eingeschränkter Nierenfunktion sehr effektiv senken können.

Evolocumab hat seine Effektivität in der randomisierten, doppelblinden FOURIER-Studie unter Beweis gestellt, an der über 27.000 Patienten mit einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung teilnahmen. Zusätzlich zu einer Statin-Therapie gegeben, senkte der PCSK9-Hemmer nicht nur das LDL-Cholesterin bei einem Ausgangswert von 92 mg/dl um im Mittel 59 %, sondern reduzierte auch signifikant das Risiko von Herzinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulären Todesfällen.

Professor Sebastian Spethmann, Berlin, verdeutlichte anhand der Ergebnisse der FOURIER-Studie, wie sehr insbesondere Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse von einer effektiven LDL-C-Senkung profitieren können. Bei einer Subgruppenanalyse von Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) ergab sich nämlich, dass das relative Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse in dieser Hochrisikogruppe nicht nur um 19 % wie in der Gesamtstudie, sondern sogar um 27 % gesenkt werden konnte. Dass in Einzelfällen eine LDLC-Absenkung unter den Zielwert sinnvoll sein kann, zeigte Professor Sabine Genth-Zotz, Mainz, am Beispiel eines 75-jährigen Patienten mit KHK und schwerer PAVK. Bei ihm wurde der LDL-C-Wert auf 26 mg/dl eingestellt, um das Risiko weiterer Ereignisse zu minimieren.

Evolocumab kann atherosklerotische Plaques stabilisieren

Myokardinfarkte entstehen unter anderem durch eine Ruptur insta-

biler atherosklerotischer Plaques. Dass PCSK9-Hemmer einen Einfluss auf die Stabilität atherosklerotischer Plaques haben, wurde in der HUYGENS-Studie nachgewiesen. Mittels OCT-Bildgebung ließ sich zeigen, dass eine Behandlung mit Evolocumab nach einem Myokardinfarkt atherosklerotische Plaques in den Herzkranzgefäßen stabilisieren konnte: Die schützende fibröse Kappe nahm an Dicke zu, der die Stabilität der Plaque beeinträchtigende Lipidkern wurde kleiner. „Wichtig ist, sich immer zu vergegenwärtigen, dass insbesondere Patienten mit einer Atherosklerose in mehreren Gefäßsegmenten stark gefährdet sind“, betonte Sinning abschließend. „Bei Hochrisikopatienten benötigen wir eine frühe, deutliche und anhaltende LDLSenkung, um einen maximalen klinischen Nutzen zu bekommen.“

Fabian Sandner, Nürnberg

Früherkennung von Typ-1-Diabetes – eine dringende Aufgabe für Pädiater und Diabetologen

Die Diagnose Typ-1-Diabetes (T1D) trifft viele Familien plötzlich und unerwartet. Dabei lässt sich das präsymptomatische Frühstadium eines T1D bereits im Kindesalter durch den Nachweis von mindestens 2 Autoantikörpern feststellen, wie Professor Peter Achenbach, München, auf einem von Sanofi organisierten Pressefrühstück im Rahmen des 58. Kongresses der Deutschen Diabetes Gesellschaft erläuterte.

Konsequenzen einer zu späten Diagnosestellung

Der T1D ist eine Autoimmunerkrankung, bei der die insulinproduzierenden Betazellen in den Langerhansschen Inseln zerstört werden, sodass eine lebenslange Insulinsubstitution erforderlich ist. Laut Achenbach steigt die Zahl der von der Erkrankung betroffenen Kinder stetig an. Die Diagnose kommt oft überraschend, denn etwa 90 % der Patienten haben keinen an T1D erkrankten Verwandten ersten Grades. Besonders dramatisch sind die Fälle von Kindern, die bei Diabetes-manifestation mit einer diabetischen Ketoazidose (DKA) ins Krankenhaus eingeliefert werden, weil die ersten Symptome unbemerkt geblieben sind oder fehlinterpretiert wurden. Mit jedem Tag, an dem ein T1D nicht erkannt und damit unbehandelt bleibt, erhöht sich das Risiko für die lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisung. Während der Coronapandemie haben sich die Fallzahlen der DKA bei Neumanifestationen nahezu verdoppelt. Eine DKA bei Manifestation kann langfristig zu neurologischen Beeinträchtigungen sowie zu einer dauerhaft verschlechterten Stoffwechsellage führen.

T1D-Stadien und Möglichkeiten der Früherkennung

Im Stadium 1 des T1D sind weder klinische Symptome noch erhöhte Blutzuckerwerte bei den Betroffenen festzustellen. Ein präsymptomatischer T1D lässt sich aber durch den Nachweis von mindestens 2 Insel-Autoantikörpern diagnostizieren, die bereits Jahre vor dem

Auftreten der ersten Erkrankungssymptome im Blut nachweisbar sind. Dieser präsymptomatische Diabetes wird in den USA ab dem 1. Oktober 2024 als Diagnose-Code ICD-10 der WHO Gültigkeit erlangen, eine Einbeziehung in die ICD11 ist in Planung.

Das Stadium 2 des T1D ist gekennzeichnet durch eine schnell absinkende funktionelle Betazellmasse, was sich auf den Glukosestoffwechsel in Form einer zunehmenden Dysglykämie auswirkt. Im Stadium 3, wenn die Masse insulinproduzierender Betazellen auf ein geringes Niveau gesunken ist, treten klinische Symptome auf und die Hyperglykämie ist messbar. Diese Einstufung in 3 Stadien ermöglicht eine individuelle Verlaufskontrolle und Behandlung der Betroffenen.

Fr1da-Studie: Identifizierung präsymptomatischer Kinder verbessert Behandlungschancen

Liegen mindestens 2 Autoantikörper vor, entwickeln nahezu 100 % der Betroffenen innerhalb von 20 Jahren einen klinischen T1D. Derzeit wird die Früherkennung des T1D in präsymptomatischen Stadien der Erkrankung allerdings nur im Rahmen einer Studienteilnahme angeboten.

Um Kinder im präsymptomatischen Stadium des T1D zu identifizieren, initiierte das Team des Instituts für Diabetesforschung, Helmholtz Munich, unter der Leitung von Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler die Fr1da-Studie. Seit 2015 wurden dabei von mehr als 680 Praxen über 190.000 Kinder auf Insel-Autoantikörper untersucht. Die Fr1da-Studie bietet eine Früherkennungsunter-

Kongresse

suchung auf Insel-Autoantikörper über Kinder- und Jugendärzte in Bayern, Sachsen, Niedersachsen und Hamburg für Kinder im Alter von 2 – 10 Jahren an.

Darüber hinaus können auch Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis 21 Jahre aus anderen Bundesländern teilnehmen, wenn ein familiärer Hintergrund für T1D besteht.

Kinder, bei denen im Rahmen der Fr1da-Studie ein präsymptomatischer T1D diagnostiziert worden war, zeigten bei klinischer Manifestation im Stadium 3 eine mildere Erkrankung als Kinder ohne vorherige Untersuchung auf Insel-Autoantikörper. Außerdem konnten das Stresserleben und das Risiko einer Traumatisierung zu Erkrankungsbeginn reduziert werden.

Chancen für ein besseres Management der fortschreitenden Autoimmunerkrankung

Eine kürzlich veröffentlichte Projektion eines theoretisch im Jahre 2024 begonnenen Screenings in Deutschland über die nächsten 20 Jahre ergab, dass sich langfristig annähernd 21.000 Kinder und Jugendliche mit einem T1D im Frühstadium in der pädiatrischen Versorgung befinden werden. Die flächendeckende Einführung einer Frühdiagnose der Erkrankung im im Kindes- und Erwachsenenalter würde die Möglichkeit eröffnen, die Komplikationsrate bei klinischer Manifestation effektiv zu senken, und den Weg für neue präventive und personalisierte Behandlungsmöglichkeiten bereiten.

Elisabeth Wilhelmi, München

IMPRESSUM

OFFIZIELLES

ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber:

Univ.­Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK

Prof. Dr. med. Wolfgang Koenig Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstraße 36 80636 München

Wissenschaftlicher Beirat:

Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München

Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London

Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad

Priv.­Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg

Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark

Univ.­Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin

Doz. Dr. rer. nat. F.­D. Ernst (Hämorheologie), Dresden

Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München

Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel

Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim

Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim

Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen

Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München

Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz

Prof. Dr. med. L. Kollár M.D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn

Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern

Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan

Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien

Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim

Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim

Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen

Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin­Statistik), Bad Elster

Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg

PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin

Prof. Dr. med. G. Schmid­Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA

Prof. Dr. med. H. Schmid­Schönbein (Physiologie), Aachen

Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf

Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich

Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen

Prof. Dr. med. I. Szirmai M.D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn

Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn

Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien

Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg

Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung:

Univ.­Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK

E­Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk

Tel: +44 (0) 1392 726029

Fax: +44 (0) 1392 421009

Die Zeitschrift erscheint 6­mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

Geschäftsführerin:

Sibylle Michna Anschrift wie Verlag

Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag

Herstellung/Layout:

HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth

Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag

Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages.

Erfüllungsort: Puschendorf

Gerichtsstand: Fürth

Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz.

Anmerkung der Redaktion: Zur besseren Lesbarkeit werden in der PERFUSION personenbezogene Bezeichnungen, die sich auf das männliche oder weibliche Geschlecht beziehen, grundsätzlich nur in der männlichen Form verwendet. Damit wird keine Diskriminierung des Geschlechts ausgedrückt.

Satz: Rolf Wolle, Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth

Druck und Verarbeitung: DRUCK_INFORM_W.R. Roland Welker Austraße 7, 96114 Hirschaid

PERFUSION is listed in Current Contents/Clinical Medicine (CC/CM) and listed in The Genuine Article.

Verlag PERFUSION GmbH Storchenweg 20 90617 Puschendorf

Telefon: 09101/990 11 10 Fax: 09101/990 11 19

www.Verlag­Perfusion.de E­Mail: perfusion@t­online.de

Herzstark + Lebensstark: ENTRESTO®

Machen Sie ENTRESTO® zu Ihrer 1. Wahl *, 1

HERZSTARK: 2

Von Anfang an gezielt das Herz Ihrer HFrEF-Patienten stärken mit einer EF-Verbesserung von ca. 10 %-Punkten §, 1, 2

* Bei erwachsenen HFrEF-Patienten ab NYHA-Klasse II.

LEBENSSTARK: 3 – 6

Schutz vor Hospitalisierungen (-21 %) #, 3 , ­Verbesserung des Überlebens (-20 % CV-Mortalität)#, 3 sowie Steigerung der Lebensqualität 6

§ vs. Baseline (nach 12 Monaten). # Enalapril 10 mg 2x täglich als Vergleichsmedikation vs. ENTRESTO® 200 mg 2x täglich in der PARADIGM-HF-Studie (zusätzlich zur Standardmedikation). CV: kardiovaskulär, EF: Ejektionsfraktion; HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion; NYHA: New York Heart Association. 1. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. (2022) ESC Pocket Guidelines. Herzinsuffizienz, Version 2021. Börm Bruckmeier Verlag GmbH, Grünwald; Kurzfassung der „2021 ESC Pocket Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure“ (European Heart Journal; 2021 – doi: 10.1093/eurheartj/ehab368). 2. Januzzi JL et al. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 322(11): 1085 – 1095 (2019). 3. McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 371(11): 993 – 1004 (2014). 4. Dereli S et al. Impact of sacubitril/valsartan treatment on depression and anxiety in heart failure with reduced ejection fraction. Acta Cardiol. 75(8): 774 – 782 (2020). 5. Polito MV et al. Clinical and echocardiographic benefit of Sacubitril/Valsartan in a real-world population with HF with reduced ejection fraction. Sci Rep. 10(1): 6665 (2020). 6. Chandra A et al. Effects of Sacubitril-Valsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure – A secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial. JAMA Cardiol. 3(6): 498 – 505 (2018). Entresto® 24 mg/26 mg, - 49 mg/51 mg und - 97 mg/103 mg Filmtabletten, Entresto® 6 mg/6 mg und - 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: Sacubitril u. Valsartan als Sacubitril-Natrium-Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O. 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril u. 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan. Gran. z. Entnahme aus Kapseln: 1 Kapsel enth. 4 bzw. 10 Gran.-körner, äquiv zu 6,1 mg bzw. 15,18 mg Sacubitril u. 6,4 bzw. 16,07 mg Valsartan. Sonst. Bestandt.: Tabl. u. Gran.kern: Mikrokrist. Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pfl.], Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Tabl.-kern zusätzl : Crospovidon (Typ A), niedrig subst. Hydroxypropylcellulose. Gran.-kern zusätzl : Hydroxypropylcellulose. Filmüberzug Tabl.: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Filmüberzug Gran : Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.), Talkum, Stearinsäure (Ph.Eur.) [pfl.], Natriumdodecylsulfat. Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171). -15 mg/16 mg Kapselhülle zusätzl : Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Drucktinte: Schellack, Propylenglykol, Eisen(III)-oxid (E172), konz. Ammoniaklösung, Kaliumhydroxid. Anwend.-gebiete: Bei erw. Pat. zur Behandl. einer sympt., chron. Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Bei Kindern u. Jugendlichen ab einem Alter von einem Jahr zur Behandl. einer sympt., chron. Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion. Gegenanz.: Überempfindl gegen d. Wirkstoffe o. e. d. sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Std. nach Absetzen e. Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Über­empfindlichkeit. Hyponatriämie. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Selten: Halluzinationen (einschl. akust. u. opt. Halluzinationen), Schlafstörungen. Sehr selten: Paranoia. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformationen. Stand: Dezember 2023 (MS 12/23.13). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de