Journal-2017-02-internet

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 26 HEFT 2 April 2017

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Eisenmangel Mammakarzinom: Leitlinienkonformität verlängert Leben Bei der menopausalen Hormontherapie den Zusatznutzen Prävention berücksichtigen Late-onset-Morbus-Pompe: Enzymersatztherapie verbessert Gesamtüberleben Neurogene Blasenfunktionsstörungen: Studie ermittelt objektiven urologischen Hilfsmittelbedarf Typ-2-Diabetes: Bei der Basalinsulin-Wahl das Hypoglykämierisiko bedenken CDK4/6-Inhibitor Palbociclib – ein neuer Wirkansatz beim metastasierten Mammakarzinom Truxima® – der erste biosimilare monoklonale Antikörper in der Krebstherapie HIV-Infektion bei nicht vorbehandelten Erwachsenen: 144-Wochen-Daten belegen Sicherheit und Verträglichkeit von Genvoya® Canakinumab zur Behandlung der periodischen Fiebersyndrome Obinutuzumab beim FL und CLL: Aktuelle Studiendaten bestätigen hohes klinisches Potenzial

VERLAG

PERFUSION

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Häufige Gallenkoliken. Röntgendichte, kalzifizierte Gallensteine. Eingeschränkte Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase. Überempfindlichkeit gegenüber Gallensäuren oder sonstigen Bestandteilen. Schwangerschaft, Stillzeit. Kinder und Jugendliche: Erfolglose Hepatoenterostomie bzw. fehlende Wiederherstellung eines normalen Gallenabflusses bei Kindern mit Gallengangatresie. Nebenwirkungen: Häufig breiförmige Stühle bzw. Durchfall. Sehr selten: schwere rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, Verkalkung von Gallensteinen, Urticaria. Bei Therapie der primär biliären Zirrhose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sehr selten Dekompensation der Leberzirrhose (reversibel).

Dosierungen und Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: Ursofalk® 500mg Filmtbl.: 50 Tbl. (N2), 100 Tbl. (N3); Ursofalk® 250mg Kps.: Stand: 12/2014 50 Kps. (N2), 100 Kps. (N3). Ursofalk® 250mg/5ml Suspension: 250 ml Susp. (N2), 500 ml Susp. (N3). Verschreibungspflichtig.

EDITORIAL

1

Gesundheit – was ist das? „Gesundheit!“ – eine instinkthaft gemurmelte Floskel, allenthalben provoziert durch ein Niesgeräusch, aber in der kalten Jahreszeit nicht wirklich erforderlich, da es bei der vorherrschenden Ursache meist um einen viralen Effekt der oberen Atemwege mit streng selbst limitierendem Charakter handelt. „Geduld!“ wäre wohl die adäquatere Verbalisierung der Anteilnahme. Das würde auch jetzt, im Frühjahr, gut passen, wenn Pollen die Szene beherrschen und das Immunsystem temporär randaliert.

Aber darum soll es hier und heute eigentlich gar nicht gehen.

Gehen soll es vielmehr um die Frage, was Gesundheit eigentlich ist.

Da fällt zunächst auf, dass eine negative Definition wesentlich einfacher zu formulieren ist als eine positive. Als mich im vergangenen Winter ein mächtiger grippaler Infekt dahinstreckte, hätte ich ansatzlos definiert: „nicht krank sein“. „Falsch!“ könnte sich da die Definition der WHO von 1948 zu Wort melden (die auch mit beinahe 80 Jahren noch keinen „offiziellen“ Nachfolger hat). Dort heißt es nämlich explizit, dass zu kurz springt, wer unter Gesundheit „einfach nur die Abwesenheit von Krankheit und Gebrechen“ versteht. Vielmehr, und das bringt der erste Halbsatz der Definition zum Ausdruck, sei Gesundheit „ein Zustand vollständigen körperlichen, geistigen und seelischen Wohlbefindens“. Womit der englische Begriff Wellbeing und sein deutsches Pendent Wohlbefinden schon vor Zeiten einen Ritterschlag erhalten haben, der sie meilenweit über Wellness und Wohlfühlen erhebt.

In letzter Zeit scheint es allerdings zunehmend eng zu werden für diese wohlfeile Definition von Gesundheit, gegen die privat wohl kaum jemand etwas einzuwenden

hätte. Besonders im Fokus der Kritik steht das Adjektiv vollständig, das sich a priori jedem Versuch einer messenden Quantifizierung entzieht. Zu Ende gedacht erklärt sie alle, auf die die Beschreibung „vollständig“ nicht ohne Abstriche zur Anwendung gebracht werden kann, zu Kranken. In Zeiten des viel strapazierten demografischen Wandels, der sich schon lange der Einflussnahme auf die Prävalenz von Krankheit durch kreatives Absenken von Grenzwerten ausgesetzt sieht, der Gau schlechthin. Da müssten die „vollständig Gesunden“ mit der Lupe gesucht werden in einem Meer von Kranken, während „der medizinische Fortschritt“ mit immer subtileren diagnostischen Verfahren selbst diese letzten Restbestände vorhersehbar kontinuierlich weiter dezimieren würde.

In der Tat offenbarte der „moderne“ biomedizinische, krankheitszentrierte Ansatz, der im 19. und der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts einen wahren Gesundheits-Tsunami für die Menschheit auslöste, in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts zunehmend spürbare, systemimmanente „Nebenwirkungen“, eine „Zwangsenteignung“ der Gesundheit, wie dies von dem österreichisch-amerikanischen Philosophen und Theologen Ivan Illich schon Mitte der 70er Jahre in einer bis heute viel zitierten Monographie exzellent analysiert und dargestellt wurde [1].

Folgerichtig wurde, retrospektiv betrachtet, das Ansinnen der Optimierung der Definition von Gesundheit intuitiv schon lange aufgegeben. Dies lässt sich zwanglos anhand entsprechender „Meilensteine“ nachvollziehen wie z.B. der Erklärung von Alma Ata der WHO von 1978, der „Health for all“-Strategie der WHO für das 21.

Jahrhundert von 1981, der sog.

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

Ottawa-Charta zur Gesundheitsförderung von 1986, der WHOKlassifikation ICF („funktionale Gesundheit“) von 2001 oder der „Health in all policies“-Strategie der WHO von 2006.

Eine von den zwei führenden staatlichen Wissenschaftsorganisationen der Niederlande initiierte internationale Konferenz versuchte sich im Dezember 2009 in Den Haag daran, das Konzept Gesundheit beschreibend in den Griff zu bekommen [2]. Das Ergebnis [3]: Health as the ability to adopt and self manage mit den Dimensionen physische Gesundheit (Allostase – das Aufrechterhalten der Homöostase bei sich ändernden Bedingungen), mentale Gesundheit (das erfolgreiche Vermögen [im Leben] zurecht zu kommen, sich von starken psychologischen Belastungen zu erholen und posttraumatischen Belastungsstörungen vorzubeugen) und soziale Gesundheit (ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Möglichkeiten und Limitationen im Laufe des Lebens, beeinflusst durch externe Umstände © VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

2

wie soziale und umfeldbedingte Herausforderungen).

Konsequenz in der Praxis: Abkehr vom medizinischen „Primat der Pathologie“ als Maß aller Dinge hin zum „Wissen um die Pathologie” als Instrument zur positiven Beeinflussung des Lebens in einem individuellen Kontext. Mit anderen Worten: weg vom Primat der Lebens-Quantität („add years to life“) hin zur Lebens-Qualität („add life to years“). Und für die klinische Forschung: weg vom „Primat der Efficacy“ hin zum „Primat der Perceived Effectiveness“.

Es sieht ganz danach aus, dass diese Philosophie zunehmend die Gesundheitspolitik beeinflussen [4], bald vielleicht sogar wesentlich bestimmen wird, vom Gesundheitsmarkt ganz zu schweigen. Da waren die Mechanismen nie anders ...

Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

ÜBERSICHTSARBEIT Eisenmangel Brigitte Söllner

40

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Mammakarzinom: Leitlinienkonformität verlängert Leben

47

Bei der menopausalen Hormontherapie den Zusatznutzen Prävention berücksichtigen

48

Late-onset-Morbus-Pompe: Enzymersatztherapie verbessert Gesamtüberleben

50

Neurogene Blasenfunktionsstörungen: Studie ermittelt objektiven urologischen Hilfsmittelbedarf

52

Typ-2-Diabetes: Bei der Basalinsulin-Wahl das Hypoglykämierisiko bedenken

55

Quellen 1 Illich I. Medical Nemesis: The Expropriation of Health. London: Calder & Boyars, Ltd.; 1975 (http://soilandhealth.org/wpcontent/uploads/0303critic/030313illich/ Frame.Illich.Ch1.html) 2 Health Council of the Netherlands. Is health a state or an ability? Towards a dynamic concept of health. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2010; publication no. A10/04E (https://www. gezondheidsraad.nl/en/task-and-procedure/areas-of-activity/prevention/reportinvitational-conference-is-health-a-stateor) 3 Huber M, Knottnerus JA, Green L, van der Horst H, Jadad AR, Kromhout D, Leonard B, Lorig K, Loureiro MI, van der Meer JW, Schnabel P, Smith R, van Weel C, Smid H. How should we define health? Br Med J 2011;343:d4163 (PMID: 21791490) 4 Huber M, van Vliet M, Giezenberg M, Winkens B, Heerkens Y, Dagnelie PC, Knottnerus JA. Towards a ‘patient-centred’ operationalisation of the new dynamic concept of health: a mixed methods study. Br Med M Open 2016;6:e010091 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ pmid/26758267/)

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL CDK4/6-Inhibitor Palbociclib – ein neuer Wirkansatz beim metastasierten Mammakarzinom

57

Truxima® – der erste biosimilare monoklonale Antikörper in der Krebstherapie

60

HIV-Infektion bei nicht vorbehandelten Erwachsenen: 144-Wochen-Daten belegen Sicherheit und Verträglichkeit von Genvoya®

62

Canakinumab zur Behandlung der periodischen Fiebersyndrome

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Obinutuzumab beim FL und CLL: Aktuelle Studiendaten bestätigen hohes klinisches Potenzial 65

RUBRIKEN Wissenswertes Kongresse

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

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ÜBERSICHTSARBEIT

40

Eisenmangel Brigitte Söllner, Erlangen

D

ie Eisenmangelanämie ist Definition und Diagnostik des erkennen und zu behandeln. Die weltweit die häufigste AnäDiagnostik stützt sich auf einfach Eisenmangels1 mieform mit dem höchsten zu erhebende Parameter im Blut.

Auftreten in Entwicklungsländern Eisen ist essenziell für die Proinfolge von Mangelernährung [1]. duktion des roten Blutfarbstoffs Aber auch in Europa ist der Eisen- Hämoglobin, der Sauerstoff binStadien und Formen des mangel weit verbreitet mit einer det und im Blutkreislauf zu den Eisenmangels Prävalenz von 5–10 %, bei Frauen Organen transportiert. Auch ein im gebärfähigen Alter von etwa Eisenmangel, der noch nicht zu Der normale Eisengehalt im Kör(1) Eisenmangel/-Anämie ist häufig einer Anämie geführt hat, kann per beträgt etwa 3–4 Gramm [5].

20 % [2]. Innerhalb der letzten Jahre gewinnt der Eisenmangel bei zu Beschwerden, wie Leistungs- Der größte Anteil des Eisens findet Patienten mit chronischen Erkran- schwäche, Haarausfall, Hautver- sich in(2)den Erythrozyten (2 g), in • 24 % der Frauen haben eine Woche nach Entbindung eine Anämie. kungen, wie beispielsweise einer änderungen oder einem Restless- eisenhaltigen Proteinen (400 mg) Legs-Syndrom, führeninfolge (Abb. 1)ihrer [3, Erkrankung Herzinsuffizienz, einer chronisch Patienten und in den oder Eisenspeichern (0,4– • 33 % aller onkologischen entwickeln der Therapie (3) 4]. Bei chronischen Erkrankungen 1 g). Ein geringer Teil des Eisens entzündlichen Darmerkrankung eine Anämie. oder einem Tumorleiden, eine zu- wie einer Herzinsuffizienz ag- ist an das Transportprotein Trans• 35 % klinische der Patienten haben vor elektiven orthopädischen Eingriffen Hb-Wert <13 g/dl graviert ein Eisenmangel die Benehmende Bedeutung. ferrin einen im Blut gebunden und wird (4) (<8,1 Was das fürmmol/l). die tägliche Praxis schwerden und verschlechtert das zu den Zielorganen transportiert bedeutet, erläuterten namhafte Ex- Überleben. Wichtig ist es deshalb, [5].

• 80 % aller hospitalisierten Patienten mit einer akuten, nicht-varikösen oberen gastrozu Per Definition werden 3 Stadien perten auf einem von Vifor Pharma einen Eisenmangel frühzeitig (5) intestinalen Blutung sind ausgerichteten Symposium.

Die bei Entlassung anämisch. des Eisenmangels unterschieden: wichtigsten Fakten zum Thema 1 Zunächst kommt es zu einem SpeiQuelle: Vortrag von Herrn Prof. Dr. med.

Eisenmangel haben wir für Sie in chereisenmangel, dann zu einer Tibor Kempf, Medizinische Hochschule (6-18) diesem Beitrag zusammengefasst. eisendefizitären Bildung der EryEisenmangel ist assoziiert mitHannover Komorbiditäten

Relevanz von Eisenmangel/-Anämie

Eisenmangelassoziierte Komorbiditäten

Klinische Beobachtung

Rolle des Eisens

Häufig beobachtet

Reduzierte Leistungsfähigkeit

Zelluläre Energiegewinnung

Herzinsuffizienz Erschöpfung

Anämie

Erythropoese

Onkologie Nephrologie Gastroenterologie Gynäkologie

Neurologische Komplikationen

NeurotransmitterSynthese

Restless-Legs-Syndrom ADHS Kognition

Abbildung 1: Mit einem Eisenmangel assoziierte Komorbiditäten.

1. Aktuelle Leitlinie der DGHO April 2011; https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/eisenmangel-und- eisenmangelanaemie 2. Milman N. Ann Hematol 2011; 90(11): 1247–1253 3. Ludwig H et al. Ann Oncol 2013; 24(7): 1886–1892 4. Goodnough LT et al. Br J Anaesth 2011; 106(1): 13–22 5. Bager P, Dahlerup JF. Dan Med J 2013; 60(3): A4583 6. Ludwig H et al. Eur J Cancer 2004; 40: 2293–2306 (Onkologie) 7. Gotloib L et al. J Nephrol 2006; 19: 161–167 (Nephrologie) 8. Post et al. Int 2/2017 Urol Nephrol 2006;JAHRGANG 38: 719–723 (Gastroenterologie) 9. Gasche C. Hepatogastroenterology 2000; 47: 49–56 (Gastroenterologie) 10.©Gasche C et al. Gut 2004; 53: 1190–1197 (GastroJOURNAL PHARMAKOL. U. JBTHER. · 26.

VERLAG PERFUSION GMBH enterologie) 11. Stein JM et al. Z Gastroenterol 2009; 47: 228–236 (Gastroenterologie) 12. Ezekowitz JA et al. Circulation 2003; 107(2): 223–225 (Kardiologie) 13. Jankowska EA et al. Eur Heart J 2010; 31 (Abstract Supplement): 933–934 (Kardiologie) 14. Beard JL et al. J Nutr 2001; 131: 568S–580S (Kardiologie) 15. Patterson AJ et al. J Am Coll Nutr 2001; 20: 337–342 (Kardiologie) 16. Trenkwalder C et al. Mov Disord 2008; 23: 2267–2302 (Neurologie) 17. Konofal E et al. Pediatr Neurol 2008; 38: 20–26 (Neurologie) 18. Murray-Kolb IE, Beard JL. Am J Clin Nutr. 2007, Mar;85(3): 778–787 (Neurologie)

41

ÜBERSICHTSARBEIT

Chronische Herzinsuffizienz

Onkologische Erkrankung

• NYHA-Klasse III statt II

• Schlechteres Therapieansprechen

• Schlechtere körperliche Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest)

• Häufiger Lokal-Rezidive • Höhere Mortalität

• Höhere Hospitalisierungsrate • Schlechtere Nierenfunktion • Höhere Mortalität

Abbildung 2: Mögliche Auswirkungen eines funktionellen Eisenmangels auf die Grunderkrankung.

throzyten und schließlich zu einer Eisenmangelanämie [6].

Ursachen für einen Eisenmangel sind Blutverluste im Rahmen von Erkrankungen und medizinischen Therapien oder eine verminderte Aufnahme von Eisen bei Darmerkrankungen und seltenen genetischen Erkrankungen [7].

Klinisch muss man einen absoluten von einem funktionellen Eisenmangel unterscheiden. Während beim absoluten Eisenmangel zu wenig Eisen im Körper vorhanden ist, sind bei einem funktionellen Eisenmangel die Speicher gefüllt, das Eisen kann aber infolge chronisch entzündlicher Prozesse nicht in ausreichender Menge aus den Eisenspeichern wie der Leber und den Makrophagen freigesetzt und den Zellen zur Verfügung gestellt werden. Der funktionelle Eisenmangel findet sich bei Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder Tumorleiden und wirkt sich negativ auf die Grunderkrankung aus (Abb. 2) [8, 9].

Parameter zur Diagnose des Eisenmangels Die Diagnostik umfasst die Bestimmung des Hämoglobingehalts im Blut sowie des mittleren Hämoglobingehalts und des Volumens der Erythrozyten. Ein reduzierter

Normalzustand

Entleerung der Eisenspeicher

Eisenmangel

Eisenmangelanämie

Speichereisen

Transporteisen

Funktionseisen

▼ Serum-Ferritin ▼ Serum-Ferritin ▼ Serum-Ferritin ▼ TSAT ▼ TSAT ▼ Hb

Abbildung 3: Laborparameter des Eisenhaushalts [6]. Hb = Hämoglobin, TSAT = TransferrinSättigung.

Hämoglobingehalt (Hb) definiert eine Anämie; diese liegt vor, wenn der Hb auf einen Wert unter 12 g/ dl bei Frauen und unter 13 g/dl bei Männern abgefallen ist.

Entscheidend für die Untersuchung des Eisenstoffwechsels ist die Messung des Ferritins im Serum (S-Ferritin). Dabei handelt es sich um ein zirkulierendes Eisenspeicherprotein, dessen Konzentration proportional zu den Eisenspeichern im Körper ist (Abb. 3) [6]. Allerdings agiert S-Ferritin auch als ein Akut-Phase-Protein und steigt bei Entzündung, Infek-

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

tion, Lebererkrankung, Herzinsuffizienz oder Tumoren unabhängig vom Eisengehalt an. Deshalb kann es bei entzündlichen Erkrankungen und funktionellem Eisenmangel nicht genutzt werden, um einen Eisenmangel auszuschließen. Hier ist die Bestimmung der Transferrin-Sättigung (TSAT) sinnvoll, die als Ratio von Eisen und Transferrin im Blut berechnet wird. Eine TSAT unter 20 % zeigt einen Eisenmangel an, auch bei Patienten mit Komorbiditäten.

Für die Diagnostik des Eisenmangels stehen noch weitere Parameter © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

42

zur Verfügung, wie etwa der lösliche Transferrin-Rezeptor 1 oder das Zinkprotoporphyrin. Zu betonen ist, dass die alleinige Messung des Serumeisens obsolet ist [2].

Eisentherapie: oral, intravenös, egal?2

Orale Verabreichung von Fe(II)/Fe(III)-Salzen In Verbindung mit oralen Eisenpräparaten kann selbst bei Gesunden eine absolute Bioverfügbarkeit von maximal 10–15 % erwartet werden, wobei Fe(II)-Salze aufgrund ihrer besseren Löslichkeit in leicht alkalischem Milieu eine bessere Absorption erwarten lassen als Fe(III)-Salze [10, 11]. Nachteile einer oralen Therapie sind des Weiteren: • die insgesamt begrenzte, dosisabhängige GIT-Unverträglichkeit, • das relative breite Spektrum von Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen, • die oft lange, notwendige Dauer, bis das therapeutische Ziel (z.B. Hb-Erhöhung um 1–2 g/ dl) erreicht wird (Tab. 1), und • die deutlich reduzierte Bioverfügbarkeit bei konstitutiv vorhandenen, chronischen Entzündungen auf der Basis einer gesteigerten Hepcidin-Freisetzung [12, 13].

Parenterale Verabreichung von Fe(III)-Präparaten Eisen(III)-Präparate zur intravenösen Anwendung haben über 2

Quelle: Vortrag von Herrn Prof. Dr. rer. nat.

Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke Tübingen

Dauer der oralen Therapie

Indikation

Δ Hb

Ferritin

Eisenbedarf*

Prädialyse (Mann, 80 kg)

+1 g/dl

110

700 mg

3 Monate

Morbus Crohn (Frau, 60 kg)

+2 g/dl

5

800 mg

3 Monate

Tumoranämie (Frau, 70 kg)

+3 g/dl

50

1,000 mg

4 Monate

Herzinsuffizienz (Mann, 95 kg)

+3 g/dl

10

1,200 mg

5 Monate

Postpartum (Frau, 65 kg)

+4 g/dl

15

1,100 mg

4,5 Monate

Tabelle 1: Deckung des Eisenbedarfs durch orale Eisenpräparate. * Berechnung nach Ganzoni: Eisendefizit = (KG × ΔHb × 2,4) + 500 mg. Im Vergleich dazu liegen die Werte durch eine i.v.

Eisentherapie bereits nach 4 Wochen im Zielbereich.

Hepcidin Hepcidin spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des EisenStoffwechsels. Es wird in der Leber vermehrt gebildet, wenn genügend Eisen und Sauerstoff vorhanden sind, aber auch wenn bei Entzündungen Interleukin-6 ausgeschüttet wird. Hepcidin bremst die Eisenaufnahme über den Darm indem es sich an den Eisen(II)Transporter Ferroportin bindet, der normalerweise das von der Darmmukosazelle aufgenommene Eisen durch die basolaterale Membran ins Blut transportiert und an das Transportprotein Transferrin abgibt. Das durch Hepcidin geblockte Ferroportin wird in das Zellinnere transportiert und abgebaut, sodass die Darmmukosazelle kein Eisen mehr exportieren kann. Dieses geht dem Körper verloren, da es zusammen mit den gealterten und abgeschilferten Darmzellen über die Fäzes ausgeschieden wird.

Außerdem verhindert der bei Entzündungen erhöhte Hepcidinspiegel die Freisetzung von Eisen aus den Makrophagen, die in der Milz alte Erythrozyten abbauen, sodass auch das „Eisenrecycling“ unterbunden wird.

die letzten 40 Jahre eine geradezu revolutionäre Veränderung erfahren, wenn man bedenkt, dass ursprüngliche Strategien in den 1970er Jahren noch eine „lockeren Eisen-Bindung in einem Kohlenhydrat-Komplex“ favorisierten, während heute – aus nachvollziehbaren Gründen der Verträglichkeit (v.a. Vermeidung von oxidativem Stress) – möglichst stabile Fe(III)-Kohlenhydrat-Komplexe im Einsatz sind (Tab. 2) [14, 15].

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

In diesem Zusammenhang wurde aber auch darauf hingearbeitet, möglichst Dextran-freie Komplexe zu entwickeln, um das Risiko von Dextran-assoziierten Hypersensitivitätsreaktion (HSR) (z. B. Urtikaria, periphere Ödeme, hypovolämische Dysregulation) so gering wie möglich zu halten [16, 17, 18].

Kritisch bleibt die Situation im Falle einer tatsächlich auftretenden HSR, da ab diesem Zeitpunkt weitere intravenöse Gaben nicht mehr möglich sind [17]. © VERLAG PERFUSION GMBH

43

ÜBERSICHTSARBEIT

Parameter

Fe-III-NMHDextran (CosmoFer®)

Fe-III-GluconatKomplex (Ferlecit®)

Fe-III-HydroxidSucrose-Komplex (Venofer®)

Fe-III-Carboxymaltose (Ferinject®)

Fe-III-Iso-maltosid (MonoFer®)

M(g) [kDa]

<165

289–444

34-60

150

150

HWZ

5,2 h

1,4 h

ca. 6 h

7–9 h

21–24 h

pH-Wert

5–7

7,7–9,7

10,5–11

5–7

5–7

Stabilität

hoch

niedrig

hoch

sehr hoch

sehr hoch

Max. ED

20 mg/kg

62,5 (–125) mg

200 (–500) mg

1000 mg

20 mg/kg

Infusionsdauer

360 min

60 min

ca. 240 min

≥15–30 min

≥30 min

Tabelle 2: In Deutschland zugelassene parenterale Fe(III)-Formulierungen [12, 24].

Von Fachkreisen wird empfohlen, im Rahmen einer i.v. Eisen(III)Therapie in den ersten Wochen die Phosphatspiegel im Plasma zu messen, da über das vorübergehende Auftreten von Hypophosphatämien berichtet wurde [19, 20].

Das Risiko dieser Elektrolytveränderung lässt sich möglicherweise durch eine etwas langsamere intravenöse Aufsättigung (z.B. 500 mg i.v., dann 1.000 mg), eine initial etwas langsamere i.v.-Infusion (z.B. über 30–60 Minuten) und eine supportive Gabe von Calcitriol reduzieren [19].

Aut-idem-Problematik Da die Zulassung von Fe(III)-Sucrose-i.v.-Präparaten nicht zentral über die EMA erfolgt, sind derzeit in den verschiedenen europäischen Ländern – auf der Basis nationaler Zulassungen – eine Reihe unterschiedlicher Nachahmerprodukte handelsüblich verfügbar, die aber im Rahmen von Aut-idem-Substitutionen teilweise ziemliche Abweichungen bezüglich Effektivität und Verträglichkeit zum Original zeigen [21, 22]. Darüber hinaus sind auch Komplexe wie Eisen-IIICarboxymaltose (FCM) und Eisen-III-Isomaltosid (IIM) nicht 1:1 gegeneinander austauschbar, da es

sich um vergleichsweise komplexe Strukturen handelt, die inzwischen auch unter dem Sammelbegriff „Non-Biological-Complex-Drugs“ abgehandelt werden [27, 28].

Fazit: Es ist deshalb nicht egal, ob man eine Eisenmangelanämie oral oder intravenös behandelt und welches Eisen(III)-i.v.-Präparat für die jeweilige Therapie ausgewählt wird!

Eisenmangel bei Herzinsuffizienz3

Die Herzinsuffizienz, eine Minderfunktion der Pumpleistung des Herzens, betrifft aktuell etwa 3 % der deutschen Bevölkerung, d.h. etwa 2,5 Millionen Menschen.

2015 war die Herzinsuffizienz mit über 400.000 vollstationären Aufnahmen die häufigste Ursache einer stationären Therapie [25].

Eisenmangel als negativer Prädiktor der Mortalität Obgleich die Ursache nicht abschließend geklärt ist, leiden bis zu 50 % der Patienten mit Herzinsuffizienz zusätzlich an einem Eisenmangel, was gemäß den 3

Priv.-Doz. Dr. med. Mahir Karakas Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

Daten epidemiologischer Studien die ohnehin eingeschränkte Lebenserwartung und Lebensqualität limitiert. In einer multivariaten Analyse zur Prognose zeigte sich, dass der Eisenmangel unabhängig vom Vorliegen einer Anämie ein Prädiktor für die Gesamtmortalität ist [26].

Dabei scheint der Eisenmangel nicht nur ein Zeichen für, sondern auch die Ursache der schlechten Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz zu sein. Denn bei ihnen ist die Aktivität zweier eisenregulatorischer Proteine (iron regulatory proteins, IRP) vermindert, die für die Verfügbarkeit von Eisen in den Kardiomyozyten verantwortlich sind [27]. Diese Zellen weisen, um dem enormen Energiebedarf des Herzens gerecht zu werden, eine besonders hohe Dichte an Mitochondrien auf. Und diese können den ATP-Bedarf nur decken, wenn ihnen genügend Eisen als Kofaktor zur Verfügung steht. Ein kardialer Eisenmangel beeinträchtigt die mitochondriale Energiegewinnung in den Kardiomyozyten und damit die funktionelle Reserve bei Belastung. Durch eine intravenöse Eisensupplementation lassen sich die kardialen Speicher füllen, sodass die Adaptationsfähigkeit des Herzens wieder hergestellt ist [27]. © VERLAG PERFUSION GMBH

Explizite Therapieempfehlung mit Eisencarboxymaltose: IIa A ÜBERSICHTSARBEIT

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Empfehlungen

Klassea

Gradb

IIa

A

Empfehlungsgrad IIa: Die Evidenzlage/vorherrschende Meinung spricht für die Nützlichkeit/ Wirksamkeit sollte erwogen werden

Eisenmangel Intravenöse Eisencarboxymaltose (FCM) sollte bei symptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz mit verringerter Auswurffraktion und Eisenmangel (Serumferritin < 100 μg/l oder Serumferritin zwischen 100 und 299 μg/l und Transferrinsättigung < 20%) in Betracht gezogen werden, um die Symptome der Herzinsuffizienz zu lindern sowie die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zu verbessern.

Evidenzgrad A: Aus mehreren randomisierten klinischen Studien oder Metaanalysen abgeleitete Daten

FCM = Eisencarboxymaltose a Empfehlungsklasse b Evidenzgrad

Abbildung 4: In ihrer 2016 aktualisierten Leitlinie zur Herzinsuffizienz empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und vorliegendem Eisenmangel explizit die Therapie mit Eisencarboxymaltose (Ferinject®) [28].

Leitlinien empfehlen intravenöse Eisensubstitution mit Eisencarboxymaltose

der NYHA-Klassen Ponikowski P et al. Eur Heart J. 2016 May 20. pii: ehw128. [Epub aheadVerteilung of print]

Die aktuellen Therapieleitlinien der nationalen und internationalen Gesellschaften für Kardiologie berücksichtigen diese Erkenntnisse und empfehlen für alle Patienten mit neu diagnostizierter chronischer Herzinsuffizienz die Untersuchung auf Eisenmangel und bei symptomatischen Patienten mit einem S-Ferritin <100 µg/l oder mit einem Ferritin zwischen 100 und 299 µg/l und einer TransferrinSättigung von <20 %, eine intravenöse Eisensubstitution mit Eisencarboxymaltose (Ferinject®) zu erwägen (Abb. 4) [28].

Hintergrund dieser Empfehlung ist, dass mit Eisencarboxymaltose (Ferinject®) eine schnelle und sichere Therapieoption zur Eisensupplementation verfügbar ist, die in mehreren randomisierten und placebokontrollierten Studien die Lebensqualität und funktionelle Kapazität der betroffenen Patienten deutlich verbessert hat. So ging die intravenöse Eisentherapie mit Eisencarboxymaltose in den beiden Studien FAIR-HF [29] und CONFIRM-HF [30] mit einer

Verteilung der NYHA-Klassen nach 24 Wochen:

bei Studienbeginn:

ferinject®

Placebo

ferinject®

Placebo

1% 3% 6%

17,4 %

82,6 %

3%3%

1%

18,7 %

81,3 %

29 % 50 %

41 %

65 %

® Odds Ratio: 2.40 (95% CI:1.55, 3.71), p<0.0001

NYHA I

NYHA II

NYHA III

NYHA IV

gestorben

Abbildung 5: In der FAIR-HF-Studie führte die Korrektur des Eisenmangels mit i.v. appliziertem Eisencarboxymaltose (Ferinject®; 1 × wöchentlich 200 mg als Bolus bis zum Ausgleich des errechneten Eisendefizits, danach 200 mg alle 4 Wochen als Erhaltungsdosis bis zum Studienende nach 24 Wochen) bei den herzinsuffizienten Patienten zu einer gegenüber Placebo (Kochsalzlösung) signifikanten Verbesserung der NYHA-Klasse [29].

Abbildung 6: Durch die i.v. Eisensupplementation mit Ferinject® verbesserte sich die körperliche Leistungsfähigkeit der herzinsuffizienten Patienten bereits nach 4 Wochen signifikant im Vergleich zu Placebo [29].

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ÜBERSICHTSARBEIT

Signifikante Verbesserung der Lebensqualität

hinaus weisen die Patienten einen erhöhten endogenen Erythropoietin-Spiegel als Folge einer EpoResistenz auf.

Problematik der oralen Eisensupplementierung

Abbildung 7: Nach 24 Wochen hatte sich die mittels Patient Global Assessment (PGA) erfasste Lebensqualität der mit Ferinject® behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe signifikant verbessert [29].

signifikanten Verbesserung der klinischen Symptomatik (NYHAKlasse, Abb. 5), der körperlichen Leistungsfähigkeit (6-MinutenGehtest, Abb. 6) und der Lebensqualität (Patients Global Assessment, Abb. 7) einher.

Die gepoolten Daten von 4 Studien mit Ferinject® zeigen zudem eine Reduktion der stationären Krankenhausaufenthalte und der Mortalitätsrate infolge eines kardiovaskulären Ereignisses um 41 % gegenüber Placebo [31]. Während der Studien kam es in beiden Gruppen zu keinen schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen, auch die Nebenwirkungsraten waren für beide Therapiearme vergleichbar. Die Ergebnisse der Metaanalyse sollen nun in der großen, vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V. finanzierten FAIR-HF-2-Studie evaluiert werden.

Eisenmangel bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa4

Die Eisenmangelanämie ist eine häufige Komplikation bei chronisch kranken Patienten. Mehr als 25 % der Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung weisen einen Eisenmangel auf [32]. Dieser beruht im Wesentlichen auf 2 Ursachen. Neben dem Eisenverlust über Geschwüre und Schleimhautläsionen sowie der verminderten Zufuhr (absoluter Eisenmangel) spielt hier die 1996 erstmals beschriebene Anämie bei chronischen Erkrankungen (anemia of chronic diseases, ACD) eine wichtige Rolle. Den zentralen Pathomechanismus dieses funktionellen Eisenmangels stellt vermutlich die herabgesetzte intestinale Eisenresorption als Folge einer erhöhten hepatischen Hepcidinsynthese dar (s.o.). Darüber 4

Quelle: Vortrag von Herrn Prof. Dr. med.

Ingolf Schiefke, Klinikum St. Georg, Leipzig

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Die Aufnahme von Eisen erfolgt im Dünndarm über die Darmschleimhaut. Um eine hohe Absorptionsrate erreichen zu können, werden vorwiegend tierische Produkte benötigt. In tierischen Lebensmitteln befindet sich das Eisen in der zweiwertigen Form (Fe2+) und kann leichter aufgenommen werden als das dreiwertige Eisen (Fe3+) aus pflanzlichen Lebensmitteln. Bei entzündlichen Darmerkrankungen sind die Schleimhäute im Verdauungssystem geschädigt, sodass die Nährstoffaufnahme reduziert wird.

Anders als bei gesunden Patienten führt die orale Eisensubstitution bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen. Im Vordergrund stehen dabei Diarrhö und Magenbeschwerden.

Untersuchungen an Tiermodellen und auch bei Morbus Crohn zeigen, dass orale Fe2+-Salze oxidativen Stress induzieren und die intestinale Entzündungsaktivität steigern können [33]. Darüber hinaus werden nur maximal 10 % der eingenommenen Eisenmenge im oberen Dünndarm resorbiert. 90 % passieren das terminale Ileum und das Kolon, jene Stellen also, wo die hauptsächlichen Entzündungsareale bei diesen Darmerkrankungen lokalisiert sind. Zudem weiß man inzwischen, dass bei Entzündungen die Resorption des Eisens weiter abnimmt.

In den letzten Jahren ist außerdem die Rolle des Mikrobioms für die Entwicklung und den Verlauf der © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

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CED Erkrankungen in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Auch die orale Eisentherapie scheint einen Einfluss auf die Diversität und Zusammensetzung des Mikrobioms zu haben [33]. Die Beeinflussung des bzw. Wechselwirkung mit dem Mikrobiom/Metabolom wird in der Zukunft einen erheblichen Einfluss auf die Therapie der CED und des Eisenmangels nehmen.

Bei entzündlichen Darmerkrankungen ist somit die richtige Wahl des Eisenpräparates entscheidend, damit der Mangel behoben werden kann ohne die bereits bestehenden Beschwerden zu verstärken. Die Unverträglichkeit bzw. Wirkungslosigkeit der oralen Eisentherapie ist daher die wichtigste Indikation für eine intravenöse Eisentherapie.

Die Gabe von i.v.-Eisen war in klinischen Studien sicher und es kam weder zu Leberschäden noch zu einer Eisenüberladung.

Literatur 1 Kassebaum NJ et al. The global burden of anemia. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30:247-308 2 DGHO Leitlinie Eisenmangel/Eisenmangelanämie 2011 3 Nielsen P. Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anämie. Bremen: UNI-MED; 2009:66-69 4 Dietzfelbinger H, Hubmann M. Springer Medizin, Beilage in „CME“ 2016; Band 13, Heft 12 5 Schrier SL. Disorders of hemostasis and coagulation. In: Rubenstein E, Federman DD, eds. Scientific American Medicine.

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Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Mammakarzinom: Leitlinienkonformität verlängert Leben

A

ktuelle Versorgungsstudien belegen, dass die Leitlinienkonformität bei der Behandlung von Brustkrebs einen signifikanten Einfluss auf das Überleben von Patientinnen mit Mammakarzinom hat. Eine komplett leitliniengerechte Therapie erhält jedoch nur jede zweite Patientin.

Wegweisende Ergebnisse der BRENDA-Studie

So untersuchte die Versorgungsstudie BRENDA mit inzwischen rund 13.000 auswertbaren Daten der Universitätsfrauenklinik Ulm und benachbarter Netzwerkkliniken den Einfluss einer leitlinienkonformen Behandlung auf das medizinische Ergebnis von Patientinnen mit primärem Brustkrebs [1, 2, 3]. Im Rahmen der retrospektiven Kohortenstudie werden die Patientendaten im Hinblick auf die Anzahl der Leitlinienverletzungen während der Therapie analysiert und in Bezug zu relevanten Endpunkten wie progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OAS) gesetzt.

Am Kollektiv oder an definierten Subgruppen können dabei derzeitige Therapieempfehlungen unter alltäglichen Bedingungen geprüft bzw. validiert werden.

Betrachtet man die einzelnen Therapiebereiche operative Therapie,

Chemotherapie, Strahlentherapie und endokrine Therapie für sich, liegt der Anteil der Patientinnen, die eine empfohlene Therapie tatsächlich erhielten, zwischen 75 und 80 %. Allerdings benötigen viele Patientinnen eine multimodale Behandlung. Daher sinkt der Anteil der Patientinnen, die über den gesamten Therapieverlauf eine komplett leitlinienkonforme Behandlung erhalten, auf rund 50 %. Zugleich nimmt die Häufigkeit von Leitlinienverletzungen mit steigendem Lebensalter der Patientin zu.

Eine Leitlinienkonformität ist jedoch assoziiert mit einem signifikant besseren Gesamtüberleben (HR = 3,35; 95%-KI: 2,44–4,61; p = 0,0001). Auch die Dauer des progressionsfreien Überlebens steigt (HR = 1,96; 95%-KI: 1,50– 2,57, p = 0,0001) [4]. Je häufiger darüber hinaus von der Leitlinie abgewichen wird, desto negativer sind die Effekte einer nicht konformen Behandlung in den verschiedenen Therapiebereichen auf das Gesamtüberleben [2].

Therapieentscheidungen beim Hormonrezeptor-positiven metastasierten Brustkrebs

Die Leitlinien bieten Spielraum bei der Wahl der Behandlungsoptionen. Mit Ausnahme von akut

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lebensbedrohlichen Situationen (hoher Remissionsdruck durch aggressiven Tumorverlauf oder Gefährdung vitaler Funktionen) ist die endokrine Therapie die erste Option in der Behandlung des HRpositiven metastasierten Brustkrebses [5].

Auf die leitlinienkonforme Therapieentscheidung des behandelnden Arztes beim HR-positiven metastasierten Mammakarzinom haben sowohl die Charakteristika der Erkrankung (Ansprechen auf Vortherapien, HR- und HER2-Status, Aggressivität der Erkrankung, krankheitsfreie Zeit) als auch der Patientin (Präferenz oral/i.v., ECOG-Status, Alter, Komorbiditäten, Menopausalstatus, Residualtoxitäten, Ängste) Einfluss [6].

Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt die Therapie mit Palbociclib in Kombination mit Letrozol für postmenopausale Patientinnen oder Fulvestrant bei prä- und postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom mit einem Empfehlungsgrad + [5]. Eine aktualisierte S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms wird für 2017 erwartet [2].

Die Einbindung der Patientin in die Therapieentscheidung ist vor allem im Hinblick auf die Adhärenz bei oralen Therapien wichtig. © VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Dabei ist das Ziel der Behandlung nicht die Heilung, sondern die Linderung der metastasenbedingten Beschwerden. Die Lebensqualität soll wieder hergestellt und so lange wie möglich erhalten bleiben [7].

Wichtig für eine optimale Nutzung des Therapieeffekts und ein langes Ansprechen der endokrinen Therapie ist eine frühzeitige Therapiesequenzplanung in der Tumorkonferenz bereits bei der Festlegung der Therapie. Zur Kontrolle des Ansprechens auf die Behandlung und zur Bestimmung des optimalen Zeitpunktes des Linienwechsels ist auch ein qualifiziertes Restaging von Bedeutung.

Elisabeth Wilhelmi, München

Bei der menopausalen Hormontherapie den Zusatznutzen Prävention berücksichtigen

S

owohl eine kombinierte Hormonersatztherapie (HRT) als auch eine Monotherapie sind erwiesenermaßen dazu geeignet, typische Wechseljahressymptome wie etwa Hitzewallungen zu lindern und somit die Lebensqualität der Patientinnen zu verbessern.

Das gilt für die orale sowie für die transdermale Therapie. Darüber hinaus hat die HRT noch weitere positive Effekte auf die Gesundheit. „Windows of opportunity“ nutzen

Literatur 1 Wolters R et al. Breast Cancer Res Treat 2015;152:357-366 2 Wöckel A et. al. Breast 2010;19:120-127 3 Lenz CFW et al. J Pharmakol Ther 2016; 4:108-111 4 Wöckel A. Vortrag auf dem Symposium „Die vorbehandelte und unbehandelte Patientin mit HR+ metastasiertem Brustkrebs – State oft he Art?“, 36. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie, Dresden, 27.05.2016 5 AGO. Diagnosis and treatment of patients with primary and metastatic breast cancer.

Im Internet: http://www.ago-online.de/ fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/ Maerz2016/en/Updated%20Guidelines_ 2016.pdf (Stand 2016) 6 Kreienberg R et al. Interdisziplinäre S3Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Langversion 3.0, Aktualisierung 2012, AWMFRegister-Nummer: 032 – 045OL 7 Gerber B et al. Dtsch Ärztebl Int 2010; 107:85-91

Im Laufe der vergangenen Jahre haben zahlreiche Studien gezeigt, dass eine HRT auch dazu geeignet ist, Risiken für andere Erkrankungen zu senken. Dabei gilt: Für die präventive Wirkung der HRT ist ein frühzeitiger Beginn, d.h. vor dem 60. Lebensjahr und nicht später als 10 Jahre nach Einsetzen der Menopause, sinnvoll [1]. Dieses Zeitfenster, in dem die zusätzlichen gesundheitlichen Vorteile optimal genutzt werden können, sollte als „windows of opportunity“ unbedingt Beachtung in der gynäkologischen Praxis finden.

So senkt eine HRT, die bei Frauen jünger als 60 Jahre durchgeführt wurde, im Vergleich zur Kontrollgruppe die Gesamtsterblichkeit um

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bis zu 43 % [2]. Ähnlich deutlich ist auch die Risikosenkung für Myokardinfarkte bei Frauen, die zwischen dem 50. und 59. Lebensjahr konjugierte Östrogene (CEE) einnahmen. Im Vergleich zu Frauen, die lediglich Placebo erhielten, reduziert die HRT das Risiko um 40 % [3]. Das Darmkrebsrisiko, bezogen auf kolorektale Karzinome, wird bei Anwendung einer CEE-Monotherapie im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe ebenfalls um 24 % erniedrigt [3].

Dazu kommt, dass eine HRT auch zur Osteoporoseprävention beitragen kann. Bei Frauen, die eine HRT mit konjugierten Östrogenen allein erhielten, kam es gegenüber Placebo zu 12 % weniger Hüftfrakturen [3]. Alle diese Vorteile der Hormongabe sollten in die Beratung rund um die Menopause einfließen [2].

Oral versus transdermal

Über den frühzeitigen Einsatz der HRT und die damit verbundenen positiven Effekte hinaus kann auch die Art der Applikation eine Rolle bei der Prävention von Erkrankungen spielen. Nicht nur, dass durch eine transdermale HRT bei richtiger Dosierung und frühzeitigem Beginn ebenfalls eine kardiovas© VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

kuläre Prävention erreicht werden kann [4], im Vergleich zur oralen Gabe ergeben sich noch weitere Vorteile. Dazu zählt, dass sich bezüglich des Risikos für Hirninsulte bei einer transdermalen Low-doseTherapie keine Risikoerhöhung zeigt – im Gegensatz zur oralen HRT [5]. Hier könnte der Risikofaktor Hypertonie entscheidend sein und damit die Tatsache, dass sich unter einer transdermalen Anwendung eine Blutdrucksenkung ergibt [6, 7].

Ein mögliches geringeres Risiko für Gallenblasenerkrankungen durch die transdermale Behandlung konnte ebenfalls in Studien belegt werden [8]. Ursache dafür könnte die bestehende Verbindung zwischen Galle und Leber bzw. die Umgehung des First-Pass-Effekts durch die transdermale Gabe sein.

Dies ist auch der entscheidende Faktor bei den Vorteilen der transdermalen gegenüber der oralen HRT, wenn es um die Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) geht. Demnach zeigen Kohortenstudien und Metaanalysen, dass es kein erhöhtes VTE-Risiko unter einer transdermalen Hormontherapie gibt, sondern dieses sogar gesenkt werden kann [9].

Dies sollte insbesondere bei Risikopatientinnen, wie Raucherinnen oder Frauen mit familiärer Vorbelastung oder Übergewicht, berücksichtigt werden.

Empfehlungen für die Praxis

Ausgehend von den deutlichen Vorteilen einer transdermalen HRT empfehlen inzwischen auch alle

wichtigen Fachgesellschaften, wie die Endocrine oder die International Menopause Society sowie das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) die transdermale Estradiol-Therapie [10, 11, 12]. Und auch die aktuellen Anwendungsempfehlungen zur Hormonsubstitution in Klimakterium und Postmenopause berücksichtigen die Vorteile der transdermalen HRT sowie Lebensqualitäts- und Präventionsaspekte [13]. Damit sind sie eine gute Grundlage für die gynäkologische Praxis.

Estradiol-Spray – praktisch und wirksam

Mit dem Estradiol-Spray Lenzetto® gibt es seit Juni 2016 eine neue innovative transdermale Anwendungsvariante zur effektiven Behandlung von Wechseljahresbeschwerden [14]. Das Spray bietet einige praktische Vorteile: Die präzise Abgabemenge von 1,53 mg Estradiol pro Sprühstoß ermöglicht je nach Bedarf eine individuelle Dosierung von 1–3 Sprühstößen täglich. Zudem ist es unsichtbar und aufgrund der schnellen Trocknung – Anziehen ist nach weniger als 2 Minuten möglich – einfach zu handhaben und damit gut in den Alltag der Patientin zu integrieren.

Am wichtigsten ist aber, dass die neue Anwendungsform alle bereits von Gel und Pflaster bekannten positiven Effekte der transdermalen Hormongabe mit sich bringt. Und das bei – in 3 Studien nachgewiesener – signifikanter Wirksamkeit bei mäßigen bis starken Hitzewallungen, sowohl zur Reduktion der

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Schwere als auch der Häufigkeit der Symptome [15]. Diese Effektivität zeigt sich bei allen 3 mit dem Hormonspray möglichen Dosierungen [14].

Lenzetto® ist sehr gut hautverträglich, es kommt selten zu Hautreaktionen. Als (in den meisten Fällen leichte) Nebenwirkungen sind bekannte Estradiol-Effekte wie Brustspannen oder Kopfschmerzen zu beobachten. Insgesamt ist das Spray eine wirksame Alternative zu bisherigen Präparaten und geeignet für eine individuelle, effektive Behandlung von Wechseljahressymptomen, insbesondere bei bekannten Risikofaktoren einer oralen Anwendung.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Hodis H et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2014;142:68-75 2 Schierbeck LL et al. Br Med J 2012; 345:e6409 3 Manson JAE et al. J Am Med Assoc 2013; 310:1353-1368 4 Lokkegaard E et al. Eur Heart J 2008; 29:2660-2668 5 Renoux C et al. Br Med J 2010;340:c2519 6 Collins R et al. Lancet 1990;335:827 7 MacMahon S. J Hypertens 1996;14 (Suppl.): S39-S46 8 Lui B et al., BMJ 2008; 337: a386 9 Canonico M et al., BMJ 2008; 336: 122731 10 de Villiers TJ et al. Climacteric 2013;16: 316-337 11 Skouby SO et al. Maturitas 2004;48:19-25 12 NICE guidelines, 12. November 2015, www.nice.org.uk/guidance/ng23 13 Frauenarzt 2015; 56: 657-60, Anwendungsempfehlungen 14 Lenzetto®-Fachinformation, Stand der Information 5/2016 15 Buster JE et al., Obstet Gynecol 2008; 111(6): 1343-51

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

50

M

orbus Pompe, auch als Glykogenose Typ II bezeichnet, ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung (Inzidenz 1 : 40.000 – 1 : 200.000) mit progredientem Verlauf. Der Gendefekt führt zu einem Mangel an saurer α-Glukosidase (GAA), die lysosomales Glykogen zu Glukose abbaut. Dadurch akkumuliert Glykogen in den Lysosomen, stört zunehmend die Zellfunktion und kann zu irreversiblen Muskelschädigungen führen. Betroffen von der Degeneration sind insbesondere Skelett-, Atem- und – bei der infantilen Verlaufsform – zusätzlich die Herzmuskulatur [1, 2].

Bei der infantilen Verlaufsform (GAA-Restaktivität <1 %) entwickeln Säuglinge in den ersten Lebensmonaten eine Herz-Lungen-Insuffizienz und muskuläre Hypotonie. Unbehandelt versterben viele Kinder sehr früh, 75 % innerhalb des ersten Lebensjahres.

Patienten mit Late-onset-MorbusPompe (juvenile/adulte Form), also der Variante, die sich bei Heranwachsenden oder Erwachsenen manifestiert, haben noch Restaktivitäten des Enzyms bis zu 30 %.

Bei ihnen ist das Krankheitsbild durch eine progrediente, proximal betonte Extremitäten- und/oder Rumpfhalteschwäche mit Atemmuskelbeteiligung charakterisiert (Abb. 1), die bis zur Rollstuhl- und Beatmungspflichtigkeit sowie zu einer reduzierten Lebenserwartung führen kann [3].

Late-onset-Morbus-Pompe: Enzymersatztherapie verbessert Gesamtüberleben kann sich hinter vielen unklaren neurologischen Symptomen verstecken, die auch für andere neuromuskuläre Erkrankungen typisch sind. Probleme beim Treppensteigen oder beim Anheben von Lasten, das Gowers-Zeichen oder der Trendelenburg-Gang könnten wichtige Hinweise auf die proximale Muskelschwäche geben. Die ebenfalls charakteristische Atemmuskelschwäche zeigt sich hingegen in Symptomen wie Belas-

tungsdyspnoe, Atemnot im Liegen und Tagesschläfrigkeit. Kommen zu der Zwerchfellschwäche noch eine persistierende, leicht bis moderat erhöhte Serumaktivität der Kreatininkinase (CK) und eine Gliedergürtelschwäche hinzu, liegt der Verdacht auf Morbus Pompe nahe. Zur Sicherung der PompeDiagnose empfiehlt sich dann die einfache Messung der Enzymaktivität mittels Trockenblut-Testung.

Bei auffalligem Befund erfolgt die

Juveniler/adulter Morbus Pompe: Symptomatik Unklare persistierende CK-Erhöhung * Mild bis leicht erhöhte CK-Werte (~400–2.000 U/l bzw. 5–35 μkat/l) Proximale Muskelschwäche • Probleme beim Treppensteigen • Trendelenburg-Zeichen/wiegender Gang • Positives Gowers-Zeichen • Erschwertes Anheben von Lasten • Rigid-spine-Syndrome • Scapula alata • Wirbelsäulendeformitäten Zwerchfell- bzw. muskuläre Atemschwäche • Morgendlicher Kopfschmerz • Belastungsdyspnoe • Atemnot im Liegen/Orthopnoe • Paradoxe Atmung

Sichere Diagnose mittels Trockenblut-Testung

Die Diagnose des Morbus Pompe ist vor allem aufgrund der unspezifischen und vielseitigen Symptome häufig schwierig – die Erkrankung

• Hustenstoß im Liegen reduziert • Tagesschläfrigkeit

Abbildung 1: Bei der juvenilen/adulten Form des Morbus Pompe sind besonders die proximale und die Atemmuskulatur betroffen, charakteristisch ist die Degeneration der stammnahen (Rücken-)Muskulatur [1].

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Parameter

Anzahl der Patienten

Verbesserung

Stabilisierung

Verschlechterung

6-Meter-Gehstrecke

122

78 %

8%

14 %

Atemfunktion (forcierte Vitalkapazität)

124

52 %

14 %

35 %

Atmungsunterstützung

66

59 %

36 %

5%

CK-Wert

138

70 %

10 %

20 %

Tabelle 1: Die Auswertung von 21 Studien mit insgesamt 368 Patienten mit juveniler/adulter Verlaufsform des Morbus Pompe über einen Zeitraum von 6 Jahren zeigt, dass die Enzymersatztherapie mit Alglucosidase alfa bei den meisten Patienten die motorischen Fähigkeiten und die respiratorische Funktion optimieren oder stabilisieren kann [4].

direkte Bestätigung durch eine molekularbiologische Untersuchung aus derselben Probe [1].

Die Genzyme GmbH, Deutschland, Teil von Sanofi, unterstützt die Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten der Archimed Life Science GmbH. Daher kann Archimed den Ärzten die Trockenblut-Testung kostenfrei anbieten (kostenfreie ServiceHotline zur Bestellung: 0800 / 1115200).

Kausale Therapie durch Enzymersatz

Seit 2006 steht mit der Zulassung der Enzymersatztherapie mit Alglucosidase alfa (Myozyme®) erstmals eine kausale Therapie für Patienten mit nachgewiesenem GAA-Mangel zur Verfügung.

Sie wird ergänzt durch eine symptomatische Therapie, wie z.B. orthopädische Maßnahmen, Physiotherapie und Unterstützung der Atmung.

Je eher die Erkrankung diagnostiziert wird und die Enzymersatztherapie beginnt, desto größer sind die Chancen, irreversible Organschäden zu vermeiden oder zu verzögern. Auch bei Therapiebeginn im späteren Stadium zeigen klinische

Studien noch eine Linderung der Symptome und eine Krankheitsverzögerung: Bei mindestens 2 Drittel der Patienten stabilisierten oder verbesserten sich unter der Behandlung mit Alglucosidase alfa die Muskel- und Atemfunktion sowie die CK-Werte (Tab. 1) [4].

Metaanalyse zeigt signifikanten Überlebensvorteil

Bei seltenen Erkrankungen wie der lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Pompe können aufgrund der geringen Patientenzahlen keine „großen“ Studien durchgeführt werden. Rückschlüsse auf den Erfolg einer Therapie lassen sich hier

aus Metaanalysen ziehen. Eine solche Analyse wurde vor Kurzem abgeschlossen und auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) vorgestellt [5]. Sie fußt mit 19 Studien und insgesamt 438 Patienten mit spätem Krankheitsstart (Lateonset) auf einer breiten Datenbasis. Ihre Ergebnisse zeigen, dass die Therapie mit Alglucosidase alfa den Patienten die Chance auf eine bessere Krankheitsprognose und einen Überlebensvorteil bietet: Die Mortalitätsrate von mit Myozyme® behandelten Patienten war fast fünfmal niedriger als bei unbehandelten Patienten (relatives Mortalitätsrisko 0,21, 95%-Konfidenzintervall 0,11–0,41).

Alglucosidase alfa Alglucosidase alfa (Myozyme®) ist ein biotechnologisch hergestelltes Enzym (rekombinante humane α-Glukosidase, rhGAA), das den Enzymmangel an saurer α-Glukosidase (GAA) bei Patienten mit Morbus Pompe ausgleichen und ein Fortschreiten des natürlichen Verlaufs dieser Erkrankung verhindern soll. Nach intravenöser Infusion gelangt Myozyme® über die Blutbahn durch rezeptorvermittelte Endozytose in die intrazellulären Lysosomen. Dort baut es – genau wie die körpereigene GAA – hydrolytisch Glykogen zu Glukose ab. Akkumuliertes Glykogen in den Lysosomen kann metabolisiert und bei regelmäßiger Anwendung kann einer weiteren Speicherung entgegengewirkt werden.

Myozyme® wird als intravenöse Infusion zweiwöchentlich verabreicht. Die empfohlene Dosis liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht. Da es sich um eine Enzymersatztherapie einer chronischen Erkrankung handelt, ist eine lebenslange Behandlung notwendig [6].

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Bereits zu Studienbeginn hatten die Patienten durchschnittlich eine mittelgradige restriktive Lungenerkrankung (FVC 61 %; Datenbasis: 298 Patienten). Die Lungenfunktion, gemessen mit der forcierten Vitalkapazität (Prozent FVC), entwickelte sich bei Behandelten und Unbehandelten unterschiedlich weiter. Die EET-Gruppe lag nach 4 Jahren mit einem relativen Unterschied von 6 Prozentpunkten im Vorteil – angesichts der Ausgangssituation ein klinisch relevanter Befund. Patienten unter Enzymersatztherapie verbesserten sich zudem in ihrer Gehfähigkeit, die über den 6-Minuten-Gehtest erfasst wurde: Sie „schafften“ in den ersten 20 Therapie-Monaten durchschnittlich rund 50 Meter mehr – bei den Unbehandelten fand sich keine Verbesserung (Datenbasis: n = 201) [1]. Für die Patienten bedeutet eine verbesserte Mobilität auch eine höhere Lebensqualität [5].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Schüller A, Kornblum C, Deschauer M et al. Diagnose und Therapie des Late-onsetMorbus-Pompe. Nervenarzt 2013;84:14671472 2 Hahn A, Hennermann J, Marquardt T et al.

M. Pompe im Kindesalter. Aktueller Stand der Diagnostik und Therapie. Monatsschr Kinderheilkd 2012;160:1243-1250 3 van der Ploeg AT, Reuser AJJ. Pompe‘s disease. Lancet 2008;372:1342-1353 4 Toscano A, Schoser B. Enzyme replacement therapy in lateonset Pompe disease: a systematic literature review. J Neurol 2013;260:951-959 5 Schoser B, Stewart A, Kanters S et al. Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2016 Jul 2. DOI: 10.1007/s00415-016-8219-8 Stand 6 Fachinformation Myozyme®, 12/2013

Neurogene Blasenfunktionsstörungen: Studie ermittelt objektiven urologischen Hilfsmittelbedarf

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ine aktuelle Studie hat erstmals den objektiven und subjektiven urologischen Hilfsmittelbedarf von Patienten mit neurogener Blasenfunktionsstörung ermittelt [1]. Hierbei werden die Obergrenzen, an denen sich die Hilfsmittelversorgungspauschalen der Krankenkassen orientieren, teils deutlich überschritten.

Die Autoren weisen zudem darauf hin, dass häufig eine Mischversorgung aus Einmalkathetern, Vorlagen und Kondomurinalen benötigt wird. Sie fordern den Gesetzgeber auf, für eine bedarfsgerechte Versorgung mit Inkontinenzhilfen Sorge zu tragen. Die Studienergebnisse haben bereits Eingang in die S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) gefunden (AWMF-Register Nr: 043/048) [2].

IK ist Methode der Wahl

„Der Intermittierende Katheterismus (IK) stellt seit den 60-iger Jahren die Methode der Wahl zur Blasenentleerung bei neurogenen Blasenfunktionsstörungen dar [2].

Es gilt festzuhalten, dass der aseptische Katheterismus auch in der Langzeitanwendung eine komplikationsarme Methode zur druckund restharnfreien Entleerung der Harnblase für Patienten mit neuro-

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genen Blasenfunktionsstörungen darstellt.“ Mit dieser Feststellung beginnt die überarbeitete S2kLeitlinie. Und, so heißt es dort weiter: „Der IK stellt niemals eine Lösung ‚von der Stange’, sondern immer eine individuell zu erarbeitende Therapieform für Patienten mit neurogener Blasenfunktionsstörung dar.“ Gerade dieser Individualität jedoch wird heute immer weniger Rechnung getragen.

Die Studie

In Ermangelung objektiver Daten beruhte die Festlegung des Bedarfs an urologischen Hilfsmitteln bislang auf Schätzungen und theoretischen Ableitungen des MDK (Medizinischer Dienst der Krankenkassen) von 2005. Dabei werden 150–180 Einmalkatheter und 31 Kondomurinale als Obergrenze pro Patient und Monat für Männer, Frauen und Kinder empfohlen.

Erstmals wurden in der vorliegenden Multicenterstudie nun objektive und subjektive Daten zum tatsächlichen Bedarf erhoben.

Hierzu wurden an 6 verschiedenen Zentren in Deutschland Daten von 767 Patienten mit neurogener Blasenfuktionsstörung mittels eines Fragebogens erfasst. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich von © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Oktober bis Dezember 2014. Neben der Anzahl der täglich benötigten urologischen Hilfsmittel wurden auch epidemiologische Daten zu Ater, Geschlecht, motorischer Lähmungshöhe, Lähmungsausmaß und der Art der Blasenentleerung erfasst. Es wurden Patienten mit chronischer Querschnittlähmung, multipler Sklerose und infantiler Zerebralparese in die Studie eingeschlossen.

Ergebnisse

75,2 % der 767 Patienten wendeten ausschließlich den intermittierenden Einmalkatheterismus zur Blasenentleerung an. Die am häufigsten genannte Zahl zum täglichen Verbrauch an Einmalkathetern betrug 6. Im Median wurden 5 Einmalkatheter verbraucht, die Schwankungsbreite lag zwischen 1 und 10. 28,6 % dieser Patienten verwendeten zusätzlich Kondomurinale, Vorlagen oder Inkontinenzpants, wobei Frauen häufiger als Männer aufsaugende Vorlagen benötigten. 15,1 % der befragten Männer verwendeten Kondomurinale anstelle der Katheter oder zusätzlich zwischen den Katheterisierungen, durchschnittlich 2,8 Stück pro Tag. Mit 23,08 % aller untersuchten Patienten benötigten fast ein Viertel aufsaugende Hilfsmittel wie Vorlagen oder Pants. Der tägliche Verbrauch schwankte dabei erheblich: Zwischen 1 und 10 Vorlagen und 1 und 20 Pants. Frauen verbrauchten erwartungsgemäß doppelt so viele Vorlagen und Pants wie Männer.

Schlussfolgerungen

Die Autoren definieren unter Annahme der doppelten Standardab-

weichung vom Mittelwert als Maß für den objektiven täglichen Hilfsmittelbedarf erwachsener Patienten mit beurogener Blasenfunktionsstörung folgende Grenzwerte: • 1–9 Einmalkatheter, • 0–7 Kondomurinale, • 1–9 Vorlagen und • 0–7 Pants.

Für Kinder sollten keinerlei Grenzwerte gelten, da der Verbrauch unvorherbestimmbaren Schwankungen unterworfen ist.

Stellvertretend für seine Mitautoren sagt Dr. Jörn Bremer, leitender Oberarzt am Querschnittgelähmtenzentrum der BDH-Klinik Greifswald GmbH: „Starre Regelungen, Tages- und Monatspauschalen, Obergrenzen bzw.

Richtmengen pro Tag oder Monat ignorieren die Realität und den objektiv notwendigen Patientenbedarf, speziell bei neurogenen Harnblasenfunktionsstörungen.

Der Hilfsmittelbedarf der Patienten ist weitaus vielschichtiger, als dies in den gängigen Ausschreibungen abgebildet wird. Eine Mischversorgung mit Inkontinenzhilfsmitteln bestimmt häufig den Patientenalltag. Die Etablierung einer individuellen Mischversorgung als Standard sollte der Gesetzgeber bei der Überarbeitung des HHVG zusätzlich zu Produktqualität und Service einfließen lassen.“ Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Bremer J, Böthig R, Domurath B et al. Objektiver und subjektiver Hilfsmittelbedarf bei Patienten mit neurogenen Blasenfunktionsstörungen. Der Urologe 2016; DOI 10.1007/s00120-016-0250-y 2 Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU). Sk2-Leitlinie Management und Durchführung des Intermittierenden Katheterismus (IK) bei neurogenen Blasenfunktionsstörungen, AWMF-Register Nr: 043/048; Stand 2016

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Neue Dosierungsanleitung zu Orfadin® Swedish Orphan Biovitrum GmbH (Sobi) erhielt die Genehmigung der Europäischen Kommission, bei Patienten mit angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) und einem Körpergewicht über 20 kg die Dosierungshäufigkeit von Nitisinon (Orfadin®) von zweimal täglich auf einmal täglich zu reduzieren.

Die Genehmigung basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Studie, an der 18 Patienten mit HT-1 teilnahmen. Verglichen wurden 2 Gruppen: Die eine Gruppe nahm das Medikament 4 Wochen lang einmal täglich und die zweite 4 Wochen lang zweimal täglich ein.

Die Studie zeigte vergleichbare Blutspiegel von Nitisinon und bewies damit die Sicherheit und Wirksamkeit beider Dosierungsschemata.

Nitisinon blockiert den natürlichen Abbauweg von Tyrosin früh und verhindert damit die Entstehung und den Aufstau von hepato- und nephrotoxischen Metaboliten im Körper. Durch die medikamentöse Blockade müssen Patienten dauerhaft eine spezielle proteinreduzierte Diät in Kombination mit der täglichen Nitisinon-Einnahme einhalten, wodurch sie symptomfrei werden und sich ihre Prognose verbessert. Bevor Nitisinon auf den Markt kam, betrug die Überlebensrate bei von HT-1 betroffenen Kindern, die bereits vor ihrem 2. Lebensmonat Symptome entwickelt hatten, 29 % nach 2 Jahren. Nach der Einführung von Nitisinon leben nach 2 Jahren noch 93 % der Patienten, deren Nitisinon-Therapie vor dem 2. Lebensmonat begann.

F. S. © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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J

edes Jahr erleben etwa 10 Millionen Deutsche erstmals einen Tinnitus. Sie hören einen piepsenden, klingelnden oder summenden Ton – ohne äußere Schallquelle. Verschwindet er innerhalb von 3 Monaten, handelt es sich um einen akuten Tinnitus. Bei etwa 340.000 Menschen bleibt der Ton nach dieser Zeit bestehen und wird chronisch [1]. Der Tinnitus kann dabei einseitig, beidseitig oder als im Kopf entstehend wahrgenommen werden und die Betroffenen massiv beeinträchtigen.

Die meisten schaffen es, den chronischen Tinnitus in ihr Leben zu integrieren und ohne Einschränkungen zu leben (kompensierter Tinnitus). Bei 10–20 % jedoch misslingt die Gewöhnung an den Ton (dekompensierter Tinnitus), was einen enormen Leidensdruck und psychische Begleiterkrankungen bedeutet [1] – aus dem ständigen „Lärm im Kopf“ entsteht dann ein „Lärm der Seele“: • 48–85 % der Betroffenen haben eine „major depression“, • 31–45 % leiden unter Angststörungen und • bei 23 % kommt es zum Missbrauch oder zur Abhängigkeit von Alkohol oder psychotropen Substanzen [2].

Vielfältige Ursachen

Lange ist man davon ausgegangen, dass Tinnitus im Ohr entsteht.

Inzwischen wissen wir, dass die Ohrgeräusche auf einer veränderten Aktivität in den Hörarealen des Gehirns basieren. Mit zunehmender Dauer des Tons entwickelt sich durch kortikale Reorganisation ein „Tinnitusnetzwerk“ im Gehirn, das gleichermaßen für das Entstehen und Fortbestehen des Tones sorgt [2, 3].

Mit Ginkgo-biloba-BlätterTrockenextrakt gegen das Tinnitus-O(h)rchester im Kopf

Tinnitus kann verschiedene Ursachen haben. Während in den seltenen Fällen des objektiven Tinnitus eine körpereigene Schallquelle („somatosounds“) gefunden und oft behandelt werden kann, ist der subjektive Tinnitus nur für die Betroffenen hörbar, ohne dass ein interner oder externer akustischer Reiz vorhanden ist [4]. Orthopädische Fehlstellungen, Lärmtraumata, Schwerhörigkeit oder ototoxische Medikamente können für die akustischen Fehlinformationen verantwortlich sein. Auch Stress wird als mögliche Ursache diskutiert und kann den Tinnitus beeinflussen [5].

Therapiemöglichkeiten

Wichtig ist es, dem Patienten zu vermitteln, dass Tinnitus keine gefährliche Erkrankung ist und dass es Möglichkeiten gibt, zu lernen besser mit dem Tinnitus umzugehen. In Abhängigkeit von der individuellen Anamnese muss gemeinsam mit dem Patienten eine Therapie gefunden werden.

Bei akutem Tinnitus (von einer Dauer bis zu 3 Monaten) ist entsprechend der im Jahr 2015 erschienenen S3-Leitlinien eine hochdosierte Kortisontherapie angezeigt [6]. Bei einem chronischen

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Abbildung 1: Ginkgo biloba ist eine der ältesten und wirkungsvollsten Heilpflanzen der Erde (© Klinge Pharma).

Tinnitus (ab 3 Monaten) ist insbesondere eine kognitive Verhaltenstherapie empfehlenswert, um psychologischen Begleiterkrankungen wie Depressionen, Angstoder Suchterkrankungen entgegenzuwirken [2]. Auch Hörgeräte, Tinnitus-maskierende Noiser oder Entspannungstechniken wie Yoga können dabei helfen, das Ohrgeräusch akzeptieren zu lernen [6].

Als unterstützende Therapie hat sich auch die Einnahme Ginkgobiloba-haltiger Präparate wie z.B. Binko® bewährt. Die Wirksamkeit unterschiedlicher Ginkgo-Präparate bei Tinnitus wurde in einer Übersichtsarbeit analysiert [7]. Dieser Analyse zufolge zeigte sich Ginkgo biloba (Abb. 1), wenn er als standardisierter Extrakt aus Gink© VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

go-Blättern – entsprechend dem europäischen und deutschen Arzneibuchstandard – verwendet wird, gegenüber Placebo überlegen. Der Ginkgo-biloba-Extrakt sorgte für eine bessere Durchblutung des Innenohrs und Gehirns, wirkte positiv auf den Energiestoffwechsel und konnte die Festigung des Tinnitus reduzieren. Dabei erwies sich der standardisierte Ginkgo-bilobaExtrakt hinsichtlich einer Veränderung von Intensität, Lautstärke und Schwere des Tinnitus gegenüber Placebo als statistisch signifikant überlegen [7].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Schaaf H et al. Tinnitus und das Leiden am Tinnitus. Psychotherapeut 2010;55:225232 2 Weise C. Tinnitus. Psychotherapeut 2011; 56:61-78 3 Kleinstäuber M et al. Aktuelle therapeutische Ansätze bei subjektivem Tinnitus.

Neurologe & Psychiater 2013;14:66-72 4 Weise C et al. Mit Tinnitus leben lernen.

Berlin, Heidelberg: Springer; 2016 5 Schaaf H et al. Chronischer Stress als Einflussgröße bei Tinnituspatienten. HNO 2014;62:108-114 6 S3-Leitlinie 017/064. Chronischer Tinnitus. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/ 017-064l_S3_Chronischer_Tinnitus_ 2015-02.pdf, letzter Abruf: 22.02.2017 7 von Boetticher A. Ginkgo biloba extract in the treatment of tinnitus: a systematic review. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2011:7:441-447

Typ-2-Diabetes: Bei der Basalinsulin-Wahl das Hypoglykämierisiko bedenken

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ine frühzeitige und effektive Behandlung des Typ-2-Diabetes ist bei stetig steigender Prävalenz der Erkrankung in Deutschland und weltweit von größter gesundheitspolitischer Bedeutung. Um die BlutzuckerZielwerte für Typ-2-Diabetiker – HbA1c: 6,5–7,5 %, NüchternBlutglukose: 100–125 mg/dl [1] – möglichst rasch zu erreichen und zu halten, sollte bei Nichterreichen der Zielwerte rasch eine Therapieintensivierung erfolgen. Dies bedeutet eine frühe Kombination verschiedener oraler Antidiabetika, aber auch eine frühe Kombination oraler Antidiabetika mit Basalinsulin und schließlich die frühe Umstellung auf eine intensivierte Insulin-Monotherapie. Gleichzeitig sollte es Ziel der effektiv den HbA1c senkenden Therapie sein, ein optimales Gleichgewicht zwischen guter Blutzuckereinstellung und Hypoglykämierisiko sicherzustellen, vor allem mit Blick auf die gefürchteten nächtlichen und schweren Hypoglykämien.

Niedrigere Hyperglykämieraten unter dreifach stärker konzentriertem Insulin glargin

Bei der Wahl des Basalinsulins ist für die NPH-Insuline ein erhöhtes

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Risiko für nächtliche und schwere Hypoglykämien zu bedenken, im Gegensatz zu Basalinsulin-Analoga mit flacherem Wirkverlauf wie Insulin glargin 100 E/ml (Gla-100, Lantus®). Seit Mai 2015 steht Insulin glargin 300 E/ml (Gla-300; Toujeo®) in Deutschland zur Verfügung, ein dreifach stärker konzentriertes Insulin glargin mit verbessertem, flacherem und länger andauerndem Wirkprofil gegenüber Gla-100.

Im EDITION-Studienprogramm, an dem 546 Typ-1- und 2.474 Typ2-Diabetiker teilnahmen [2], zeigte sich bei vergleichbarer HbA1c-Senkung für Menschen mit Typ-1-Diabetes unter Gla-300 im Vergleich zu Gla-100 eine geringere Inzidenz nächtlicher bestätigter und schwerer Hypoglykämien während der Titrationsphase (Woche 0–8) [3].

Für Menschen mit Typ-2-Diabetes bestand eine geringere Inzidenz bestätigter und schwerer Hypoglykämien zu jeder Tageszeit und insbesondere in der Nacht [4].

Metaanalysen bestätigen Vorteile von Gla-300

In einer neuen Metaanalyse auf Basis der gepoolten Patientendaten wurden die Hypoglykämieraten von Typ-2-Diabetikern aus den © VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

EDITION-Studien 1, 2 und 3 dem nach 6 Monaten Behandlung mit Gla-300 (n = 1247) bzw. Gla-100 (n = 1249) erreichten HbA1c-Wert mittels eines negativen binomialen Regressionsmodells gegenübergestellt. Unabhängig vom erreichten HbA1c-Wert im Monat 6 hatten die mit Gla-300 behandelten Typ2-Diabetiker konsistent weniger Ereignisse pro Patientenjahr an bestätigten (≤70 mg/dl [≤3,9 mmol/l]) oder schweren Hypoglykämien im Vergleich zu denjenigen, die mit Gla-100 behandelt wurden [5].

In einer weiteren, Post-hoc-Metaanalyse dieser Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass Gla300 verglichen mit Gla-100 bei den Studienteilnehmern mit Typ2-Diabetes – unabhängig von deren Nierenfunktion – zu vergleichbarer Blutzuckereinstellung sowie einer Reduktion nächtlicher Hypoglykämien führte, während die Hypoglykämien zu jeder Tageszeit ebenfalls erniedrigt oder vergleichbar waren [6].

Die Definition der Nachtzeit (Mitternacht bis 6 Uhr morgens) erfasst nicht alle klinisch relevanten nächtlichen Hypoglykämien. Deshalb sollte die Definition „später Abend bis vor dem Frühstück“, eine bessere Abschätzung des nächtlichen Hypoglykämierisikos ermöglichen. Dementsprechend wurde eine Post-hoc-Metaanalyse von gepoolten Patientendaten der Studien EDITION 2, 3 und Japan (JP) 2 durchgeführt [7]. In dieser Metaanalyse wurde das vordefinierte Nachtfenster um 2 Stunden am späten Abend (22:00–05:59 Uhr) und am frühen Morgen (00:00–07:59 Uhr) erweitert oder von 22 Uhr bis zur individuellen Blutzucker-Selbstmessung vor dem Frühstück festgelegt. Das nächtliche Hypoglykämierisiko war mit Gla-300 durchweg gerin-

ger als mit Gla-100, unabhängig von der Definition der Hypoglykämie oder dem nächtlichen Zeitfenster. Die Differenz zugunsten von Gla-300 war für Zeitfenster, die über 05:59 Uhr hinausgingen, ausgeprägter als für Zeitfenster bis 05:59 Uhr [7].

Fazit für die Praxis

Die Vorteile der geringeren Hypoglykämierate unter Gla-300 im Vergleich zu Gla-100 wurden in diesen Metaanalysen durchweg bestätigt. Mit Insulin glargin 300 E/ml (Toujeo®) steht damit eine wichtige Therapieoption zur Verfügung, um bei deutlich verringerter Hypoglykämiegefahr, insbesondere in der Nacht, verbunden mit der nur einmal täglich notwendigen Injektion des Insulins die Ziele der Blutzuckereinstellung zu erreichen.

Prof. Dr. med. Petra-Maria Schumm-Draeger, Zentrum Innere Medizin, München

Literatur 1 Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 4. 2013, zuletzt geändert: November 2014. Available from: www. dm-therapie.versorgungsleitlinien.de 2 Fachinformation Toujeo®, Stand September 2016 3 Home PD et al. Diabetes Care 2015;38: 221722-25 4 Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:859-867 5 Bonadonna RC et al. Diabetes 2016;65 (Suppl. 1):A239, Abstr. 928-P; präsentiert bei den 76. Scientific Sessions, ADA 2016, 10.–14. Juni 2016, New Orleans, LA, USA 6 Senior PA et al. Can J Diabetes 2016; 40:S47, Abstr. 130 7 Bolli GB et al. Diabetes 2016;65 (Suppl.

1):A239, Abstr. 91-LB; Posterpräsentation bei den 76. Scientific Sessions, ADA 2016, 10.–14. Juni 2016, New Orleans, LA, USA

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

Tofacitinib – eine neue orale Therapie der rheumatoiden Arthritis Am 27. März 2017 hat die Europäische Kommission den JanusKinase-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) zugelassen. Er ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Bei einer Intoleranz gegenüber Methotrexat oder wenn eine MTX-Behandlung nicht angezeigt ist, kann Tofacitinib auch als Monotherapie gegeben werden.

Dies ist ein bedeutender therapeutischer Fortschritt – denn bei bis zu einem Drittel der aktuell behandelten RA-Patienten reichen die bisherigen Behandlungsoptionen nicht aus. Der JAK-Inhibitor wird in der Dosierung von 5 mg zweimal täglich oral verabreicht.

Die Marktzulassung basiert auf einem umfangreichen Studienprogramm, das die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Tofacitinib bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren RA umfänglich belegt. Somit liegen mit der Zulassung schon über 8 Jahre Erfahrungen aus klinischen Studien mit über 6.000 Patienten vor.

Tofacitinib ist weltweit in mehr als 80 Ländern zugelassen und seit seiner Erstzulassung wurden bereits mehr als 90.000 Patienten damit behandelt.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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ie Auswahl der Therapiestrategie beim metastasierten Brustkrebs orientiert sich vor allem am Subtyp des Mammakarzinoms. Mit ca.

75–83 % aller Brustkrebsfälle am häufigsten ist der Hormonrezeptor-positive (HR+) Typ, der sich in Abhängigkeit von hormonellen Einflüssen entwickelt.

Für diese Patientinnen sind neue therapeutische Wirkansätze in der klinischen Entwicklung. Mit Palbociclib (Ibrance®) wurde in der EU nun der erste Vertreter der neuen Krebsmedikamentenklasse der CDK4/6-Inhibitoren zur Behandlung von Patientinnen mit HR+, HER2–* lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom zugelassen. Die Zulassung gilt für Palbociclib sowohl in Kombination mit einem Aromatasehemmer als auch in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die vorher eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei präoder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH Agonisten (LHRH: Luteinizing Hormone Releasing Hormone) kombiniert werden [1].

Ansatzpunkt der neuartigen zielgerichteten Therapie mit Palbociclib ist die Zellzykluskontrolle durch CDK4/6 (CDK: cyclin-dependant kinase) am Übergang von der G1in die S-Phase. Der Wirkstoff ist seit Jahren das erste neue für die Erstlinientherapie zugelassene Medikament bei dieser Brustkrebsart.

Palbociclib wird oral einmal täglich als Hartkapsel mit 125 mg (Standarddosierung) über einen Zeitraum von 21 Tagen eingenommen. Danach erfolgt eine siebentägige Einnahmepause, bevor der nächste Einnahmezyklus beginnt. *

HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2

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CDK4/6-Inhibitor Palbociclib – ein neuer Wirkansatz beim metastasierten Mammakarzinom PALOMA-Studien belegen Wirksamkeit und Sicherheit

Die Datenbasis für die EU-Zulassung lieferten die Paloma-Studien 1, 2 und 3. Die Phase-III-Studie PALOMA-2 bestätigte die Wirksamkeit von Palbociclib in der Kombination mit Letrozol in der Erstlinientherapie des HR+/ HER2– metastasierten Mammakarzinoms [2]. Unter der Kombination Palbociclib/Letrozol verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt) gegenüber der Behandlung mit Letrozol plus Placebo signifikant von 14,5 Monaten auf 24,8 Monate (HR = 0,58; 95%-KI: 0,46–0,72; p < 0,001) (Abb. 1).

Auch in der Zweitlinie, nach Resistenz gegen eine vorhergegangene Hormontherapie, führte die Behandlung mit Palbociclib zu einem signifikant verbesserten PFS, wie Daten der PALOMA-3-Studie zeigten [3]: Unter Palbociclib in Kombination mit dem Östrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant lag das mediane PFS bei 11,2 Monaten gegenüber 4,6 Monaten bei Frauen, die ausschließlich mit Fulvestrant behandelt wurden (HR = 0,497; 95%-KI: 0,398– 0,620, p < 0,000001).

Die hohe Wirksamkeit ging im PALOMA-Studienprogramm mit einer im Allgemeinen guten Verträglichkeit einher [2, 3]. Häufige Nebenwirkungen (alle Schweregra-

Abbildung 1: Ergebnis der randomisierten Phase-III-Studie PALOMA-2 bei postmenopausalen Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2– Brustkrebs ohne vorherige systemische Therapie: Unter der Therapie mit Palbociclib kombiniert mit Letrozol verlängerte sich das mediane progressionsfreie Überleben gegenüber der Patientengruppe, die ausschließlich mit Letrozol behandelt wurde, signifikant um mehr als10 Monate [2].

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Wirkprinzip von Palbociclib: Zellzykluskontrolle durch Hemmung von CDK4/6 Typisches Merkmal von Krebserkrankungen wie dem Mammakarzinom ist eine Dysregulation des Zellzyklus. Dieser wird durch ein Zusammenspiel komplexer Mechanismen innerhalb und außerhalb der Zelle gesteuert. Der Kontrollpunkt, an dem Zellen wieder in den Zellzyklus eintreten, ist der Übergang von der G1- in die S-Phase. Er unterliegt sowohl wachstumsfördernden als auch -hemmenden Einflüssen. Dabei spielen unter anderem Cycline und Cyclin-abhängige-Kinasen (cyclin-dependent kinases, CDK) eine wichtige Rolle [5].

Zellzyklus mit den 4 Phasen G1, S, G2 und M, Regulation des Zellzyklus durch das Retinablastom-Protein (RB) sowie die CDK4/6 mit dem natürlichen Inhibitor p16.

So wirken zum Beispiel auf der Zelloberfläche befindliche Hormonrezeptoren, wie ER (Estrogen Receptor) oder HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor No. 2), wachstumsfördernd. Die Signale dieser Rezeptoren können sich auf die Regulation des Zellzyklusregulators CDK4/6 und sein natürliches Inhibitorprotein p16 auswirken. Das p16 setzt CDK4/6 nur frei, wenn das richtige Signal von außen zur Zellteilung weitergegeben wird. Die Bindung von CDK4/6 an Cyclin D bewirkt wiederum die Phosphorylierung (P) des Retinoblastom-Proteins (RB) als Startschuss für den Übergang aus der G1- in die S-Phase und somit die Stimulierung der Produktion neuer Zellen.

Beim Mammakarzinom ist Cyclin D überexprimiert und Zellzyklus-hemmende Faktoren unterrepräsentiert. Das führt zur Dysregulation der Signalkette und somit zu einer verstärkten Aktivität von CDK4/6 auf den Zellzyklus [7, 8]. Die fehlende Regulation bewirkt, dass sich die Krebszelle im Vergleich zu ge-

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

sunden Zellen häufiger und schneller teilt. Der Tumor wächst und bildet eventuell Zellen, die über den Blutkreislauf als metastaseninduzierende Zellen in andere Gewebe und Organe einwandern können.

Vor diesem Hintergrund stellt der Zellzyklusregulator CDK4/6 einen Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie des HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinoms dar.

Grobe schematische Darstellung des Signalwegs des Östrogen-Rezeptors (ER) bis zur fehlregulierten Zellteilung.

Palbociclib als selektiver, oraler CDK4/6-Inhibitor hemmt die Phosphorylierung von RB durch den Cyclin D1/CDK-Komplex und somit die Zellzyklusprogression beim Übergang von der G1- in die S-Phase [3]. In präklinischen Studien an Brustkrebszelllinien zeigte sich die größte Wirksamkeit in den Linien des ER+/ HER2– Mammakarzinoms vom Luminaltyp (hormonrezeptorpositive Tumoren).

de) unter der Kombinationstherapie waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Alopezie und Diarrhö. Die häufigsten (≥2 %) Nebenwirkungen mit einem Grad ≥3 waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Fatigue und Infektionen [4]. Individuelle Therapieanpassungen helfen beim effektiven Nebenwirkungsmanagement ohne Wirksamkeitsverlust [4].

Aufrechterhaltung der Lebensqualität

Die klinischen Studien haben nicht nur gezeigt, dass Palbociclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie das Fortschreiten der Krebserkrankung deutlich länger verzögern kann als eine endokrine Monotherapie. Die Patientinnen konnten unter der Therapie auch eine gute Lebensqualität aufrecht-

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erhalten [5]. In der PALOMA3-Studie verbesserte sich unter der Kombination von Palbociclib und Fulvestrant die emotionale Funktion (p = 0,0016) und es zeigten sich Vorteile bei den Symptomen Schmerz (p = 0,0011) sowie Übelkeit und Erbrechen (p = 0,0369) gegenüber Fulvestrant alleine.

Insgesamt verzögerte die Behandlung mit Palbociclib signifikant die Verschlechterung der globalen © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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Truxima® – der erste biosimilare monoklonale Antikörper in der Krebstherapie

Lebensqualität (p < 0,025) und der Schmerzen (p < 0,001) [3].

Fazit

Die Therapie von Patientinnen mit HR+/HER2– metastasiertem Brustkrebs ist hinsichtlich des Überlebens und der Lebensqualität eine Herausforderung für die behandelnden Ärzte. Mit der Inhibition von Kontrollproteinen des Zellzyklus steht nun ein Therapieansatz zur Verfügung, der zusätzlich zu endokrin-sensitiven auch für Patientinnen mit endokriner Resistenz eine neue Perspektive eröffnen kann. Im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie führte die Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib in Kombination mit dem Aromastasehemmer Letrozol oder mit Fulvestrant zu einer Verdopplung des progressionsfreien Überlebens.

Dabei war Palbociclib in allen untersuchten Patientinnengruppen, unabhängig vom Alter, dem Menopausenstatus, einer vorherigen Chemotherapie oder der Anzahl der Therapielinien, wirksam.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Fachinformation Ibrance®, Stand November 2016 2 Finn RS et al. N Engl J Med 2016;375: 1925-1936 3 Turner NC et al. N Engl J Med 2015;373: 209-219 4 Verma S et al. Oncologist 2016;21:11651175 5 Harbeck N et al. Ann Oncol 2016;27:10471054 6 Dickson MA. Clin Cancer Res 2014;20: 3379-3383 7 Yu Q et al. Cancer Cell 2006;9:23-32 8 Musgrove E et al. Nat Rev Cancer 2011; 11:558-572

M

it Truxima® hat die Europäischen ArzneimittelAgentur EMA den ersten biosimilaren monoklonalen Antikörper für die Krebstherapie zugelassen. Truxima® ist ein gentechnisch hergestellter chimärer muriner/humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa-Antikörper, der von der EMA als Rituximab-Biosimilar beurteilt wurde [1]. Die Zulassung basiert sowohl auf präklinischen Daten als auch auf klinischen Wirksamkeits- und Indikation Non-Hodgkin Lymphom (NHL) Follikuläres Lymphom (FL)

Sicherheitsdaten und bezieht sich auf alle Indikationen, die auch für das Referenzprodukt MabThera® gelten [2].

Mit Truxima® wird Onkologen eine wirtschaftliche Therapieoption zur Verfügung stehen, die vergleichbar wirksam und sicher wie das Originalpräparat ist [3–6]. Schätzungen zufolge können durch den Einsatz von Biosimilars im gesamten europäischen Gesundheitssystem in den nächsten 5 Jahren etwa 15 Milliarden EUR eingespart werden [7].

Behandlungsschema Zuvor unbehandeltes Stadium III–IV FL in Kombination mit Chemotherapie Erhaltungstherapie bei Patienten, die auf die Induktionstherapie ansprechen Monotherapie bei Stadium III–IV FL bei bestehender Chemoresistenz oder im Falle eines zweiten oder folgenden Rückfalls nach Chemotherapie

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

CD20+ DLBCL in Kombination mit CHOPChemotherapie

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Zuvor unbehandelte oder rezidivierte/refraktäre CLL in Kombination mit Chemotherapie

Rheumatoide Arthritis (RA)

In Kombination mit Methotrexat bei erwachsenen Patienten mit schwerer RA, die ein inadäquates Ansprechen oder eine Intoleranz auf andere DMARDs zeigen, einschließlich mindestens einer Anti-TNF-Therapie

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis

In Kombination mit Glukokortikoiden zur Induktion der Remission bei Erwachsenen mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis

Tabelle 1: Indikationen für Truxima® [1].

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Vergleichsstudien bestätigen Übereinstimmung mit Originalpräparat

Für die Zulassung von Truxima® waren umfangreiche präklinische und klinische Vergleichsstudien notwendig, an die die EMA die gleichen strengen Anforderungen stellte wie an das Originalpräparat. Durch die hohe Qualität der präklinischen und klinischen Daten konnte nachgewiesen werden, dass alle physikalisch-chemischen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten von Truxima® mit denen des Referenzprodukts vergleichbar waren [3–6]. Aus diesem Grund ist Truxima® für dieselben Indikationen zugelassen wie das Originalpräparat (Tab. 1).

Auch die Dosierungsschemata für Truxima® entsprechen denen des Rituximab-Referenzprodukts [1].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 EC Summary of positive opinion: Abrufbar unter: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/medicines/human/ medicines/004112/smops/Positive/human_ smop_001068.jsp&mid=WC0b01ac 058001d127. Letzter Zugriff Februar 2017 2 Fachinformation MabThera®, Stand 26.

Mai 2016 3 Suh CH et al. Pharmacokinetics and safety of three formulations of rituximab (CTP10, US-sourced innovator rituximab and EU-sourced innovator rituximab) in patients with rheumatoid arthritis: results from phase 3 randomized controlled trial over 24 weeks. American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals Annual Meeting 2016; 1634

Kein Unterschied zur Kombinationstherapie

Rheumatoide Arthritis: Monotherapie mit Tocilizumab im Praxisalltag bewährt In der Praxis erhalten 40 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) Tocilizumab (RoACTEMRA®) als Monotherapie. Zu diesem Ergebnis kommt die nicht interventionelle Studie (NIS) ACT-SOLO, die kürzlich im Journal RMD Open publiziert wurde. Die Studie bestätigt zudem erneut, dass RAPatienten von der schnellen und anhaltenden Wirksamkeit des IL6-Inhibitors profitieren – unabhängig davon, ob sie Tocilizumab als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) erhalten.

Die prospektive, multizentrische NIS ACT-SOLO (n = 577) zeigt, dass sowohl die Tocilizumab-Monotherapie als auch die Kombination mit DMARDs eine schnelle und anhaltende Krankheitskontrolle ermöglichen. Bereits nach 3 Monaten war der Anteil der Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (gemessen am DAS28-ESR) unter der Monotherapie von 4 auf 37 % und der Kombinationstherapie von 7 auf 46 % gestiegen – nach 12 Monaten lag er bei 41 bzw. 47 %.

Mit beiden Therapieregimen erreichte nach 12 Monaten mehr als ein Drittel der Patienten eine Remission (35 bzw. 36 %). Die NIS zeigt zudem, dass der Anteil der Patienten, die Glukokortikoide in einer Dosis von ≥7,5 mg/d erhielten, innerhalb von 12 Monaten um

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4 Yoo DH et al. Efficacy and safety of CTP10, rituximab biosimilar candidate, and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis: results from phase 3 randomized controlled trial over 24 weeks.

American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals Annual Meeting 2016; 1635 5 Park W et al. Comparable time to retreatment between CT-P10 and innovator rituximab up to 2 years in patients with active rheumatoid arthritis. European League Against Rheumatism Annual European Congress of Rheumatology 2016; THU0162 6 Coiffier B et al. Pharmacokinetic and safety of CT-P10, a biosimilar candidate to the rituximab reference product, in patients with newly diagnosed advanced stage follicular lymphoma (AFL). 58th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2016; 1807 7 IMS Institute. Delivering on the potential of biosimilar medicines. March 2016. Abrufbar unter: http://www.imshealth.com/ files/web/IMSH%20Institute/Healthcare%20Briefs/Documents/IMS_Institute_ Biosimilar_Brief_March_2016.pdf. Letzter Zugriff Februar 2017

15 auf 40 % sank, wobei zwischen Mono- und Kombinationstherapie keine Unterschiede zu sehen waren.

Auch die Therapieerhaltungsrate war unter beiden Regimen vergleichbar hoch: Etwa 7 von 10 Patienten verblieben auch nach 12 Monaten unter einer TocilizumabTherapie.

Kriterien für eine Monotherapie

40 % der Patienten (n = 228) in der ACT-SOLO-Studie erhielten Tocilizumab als Monotherapie. Als Faktoren für den Einsatz der Monotherapie identifizierten die Studienautoren neben einem höheren Patientenalter (≥65 Jahre) unter anderem auch eine höhere Krankheitsaktivität zu Studienbeginn.

F. S.

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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HIV-Infektion bei nicht vorbehandelten Erwachsenen: 144-Wochen-Daten belegen Sicherheit und Verträglichkeit von Genvoya®

M

enschen mit HIV werden immer älter, sodass ihre Ärzte bemüht sind, hochwirksame Medikamente einzusetzen, die den sich verändernden Bedürfnissen ihrer Patienten unter einer lebenslangen antiretroviralen Therapie Rechnung tragen können. Daher sind Studien gefragt, die Auskunft über die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit der antiretroviralen Medikamente geben können. Aus diesem Grund fanden die kürzlich auf der Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections vorgestellten 144-Wochen-Daten zweier PhaseIII-Studien, die die Sicherheit und Verträglichkeit von Genvoya® im Vergleich zu Stribild® bei nicht vorbehandelten Erwachsenen evaluierten, großes Interesse. Die Studienergebnisse zeigen, dass Genvoya® eine anhaltende Virussuppression bewirkt und eine signifikant höhere antivirale Effektivität aufweist als Stribild®. Außerdem hatten die mit Genvoya® behandelten Patienten günstigere renale und ossäre Laborparameter im Vergleich zu den Patienten im Stribild®-Arm. Signifikant höhere Raten virologischer Suppression

In der kombinierten Analyse der Studien 104 und 111, die ursprüng-

lich für 96 Wochen geplant und auf 144 Wochen verlängert wurden, wurden insgesamt 1733 nicht vorbehandelte Erwachsene mit HIV randomisiert und erhielten entweder Genvoya® (Elvitegravir 150 mg, Cobicistat 150 mg, Emtricitabin 200 mg und Tenofoviralafenamid 10 mg; EVG/c/FTC/ TAF) oder Stribild® (Elvitegravir 150 mg, Cobicistat 150 mg, Emtricitabin 200 mg und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg; EVG/c/ FTC/TDF) als Single-Tablet-Regime.

In Woche 144 erreichten 84,2 % der Patienten unter Genvoya® und 80 % der Patienten unter Stribild® HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/ml (95%-KI: 0,6–7,8 %, p = 0,021). Den sekundären Endpunkt, HIV-RNA-Werte von weniger als 20 Kopien/ml, erreichten in Woche 144 81,1 % der Patienten im Genvoya®- im Vergleich zu 75,8 % der Patienten im Stribild®Arm (95%-KI: 1,5–9,2 %, p = 0,006). In Woche 144 war das virologische Versagen in den Gruppen ähnlich (Genvoya®: 4,6 %, Stribild®: 3,9 %). Der Unterschied in den Gesamtergebnissen lag an der geringeren Zahl von Therapieabbrüchen unter Genvoya® aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen mit der Wirksamkeit in Zusammenhang stehenden Gründen (Genvoya®: 11,2 %; Stribild®:

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16,0 %). Im Genvoya®-Arm gab es statistisch signifikant weniger unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten als im Stribild®-Arm (1,3 % vs. 3,3 %, p = 0,01). Die häufigsten medikamentenbedingten unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen.

Günstigere Nieren- und Knochenlaborparameter

Eine separate Analyse untersuchte die Wirkung der beiden Regime auf Laborparameter für Niere und Knochen und Plasma-Lipidspiegel. Zur Beurteilung der Nierenfunktion wurden spezifische Proteinmarker der glomerulären und tubulären Funktion untersucht, die alle für Genvoya® günstiger ausfielen. In Woche 144 unterschied sich die mediane Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gegenüber dem Ausgangswert bei den mit Genvoya® behandelten Patienten statistisch signifikant von der Veränderung in der Stribild®-Gruppe (–1,6 ml/min vs. –7,7 ml/min; p < 0,001). Im Genvoya®-Arm traten keine Fälle von renaler Tubulopathie auf, im Stribild®-Arm gab es dagegen 4 Fälle [1]. Unter EVG/c/FTC/TAF gab es keine Therapieabbrüche © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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Canakinumab zur Behandlung der periodischen Fiebersyndrome

aufgrund von die Nieren oder den Harntrakt betreffenden Parametern im Vergleich zu 12 Therapieabbrüchen im Stribild®-Arm (p<0.001).

Die Analyse ergab ferner, dass die Abnahme der Knochendichte (BMD) sowohl in der Lendenwirbelsäule als auch in der Hüfte in der Genvoya®-Gruppe gegenüber der Stribild®-Gruppe signifikant geringer war (Wirbelsäule: –0,92 % vs.

–2,95 %; p < 0,001; Hüfte: –0,75 % vs. –3,36 %; p < 0,001). Die langfristige klinische Bedeutung von Veränderungen von eGFR und BMD ist nicht bekannt.

Fazit

Studienleiter Jose Arribas, Klinik La Paz, IdiPAZ, Madrid, fasste die Daten in Seattle wie folgt zusammen: „Die Studienergebnisse zeigen, dass Genvoya® bei geeigneten Patienten eine dauerhafte Virussuppression bewirkt und ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil für eine langfristige Anwendung aufweist.“ Elisabeth Wilhelmi, München

Quelle: Arribas J et al. Significant efficacy and long term safety difference with TAFbased STR in naïve adults. CROI Poster Session O-4; Abstract 453; Seattle, February 14, 2017

A

m 23. Februar 2017 hat die EU-Kommission die Zulassung für den monoklonalen Antikörper Canakinumab (Ilaris®) zur Behandlung der periodischen Fiebersyndrome (PFS) erteilt.

Damit ist Canakinumab das erste und einzige in der EU zugelassene biologische Arzneimittel, das die für die Patienten sehr belastenden Symptome dieser seltenen Erkrankungen deutlich lindern kann. Zu den periodischen Fiebersyndromen gehören die 4 monogenetischen Erkrankungen familiäres Mittelmeerfieber (FMF), Hyperimmunglobulin-D-Syndrom (HIDS), Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches

Syndrom (TRAPS) und Cryopyrinassoziiertes periodisches Syndrom (CAPS). Die Ursache dieser autoinflammatorischen Erkrankungen, die meist bereits im Kindesalter auftreten, liegt in genetisch bedingten Störungen des angeborenen Immunsystems. Bisher fehlte für PFS-Patienten, deren Erkrankung sich mit herkömmlichen Entzündungshemmern nicht adäquat kontrollieren lässt, eine effektive zielgerichtete Therapieoption. Durch die Zulassung von Canakinumab, einem selektiven Inhibitor des proinflammatorischen Schlüsselzytokins Interleukin-1β (IL-1β), wird diese Versorgungslücke nun geschlossen.

Canakinumab Canakinumab (Ilaris®) ist ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung autoinflammatorischer Erkrankungen entwickelt wurde. Canakinumab bewirkt eine schnelle, anhaltende und selektive Blockade des Botenstoffs Interleukin-1β (IL-1β) [11]. Eine Überproduktion von IL-1β führt dazu, dass sich der Körper selbst angreift. Die Folgen: Entzündungen, Gewebeschäden und -zerstörung sowie weitere Symptome. Der Antikörper bindet selektiv lang anhaltend an IL-1β, dessen Signalwirkung dadurch neutralisiert wird. Seine Bildung und Freisetzung werden jedoch nicht gehemmt, sodass im Falle einer immunologischen Stimulation erneut IL-1β freigesetzt werden kann. Dieser Wirkmechanismus reduziert die Entzündungssymptome und ermöglicht einen lang anhaltenden klinischen Effekt. Canakinumab zeigt keine Kreuzaktivität mit IL-1α oder mit IL-1Ra und hat eine besonders lange Halbwertszeit (21–28 Tage) [10].

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Frühe Diagnose und gezielte Therapie können lebensgefährliche Komplikationen verhindern

Patienten mit PFS leiden unter immer wiederkehrenden, stark beeinträchtigenden Fieberschüben mit unterschiedlichen Begleitsymptomen, beispielsweise muskuloskelettale Beschwerden oder geschwollene Lymphknoten [1, 2].

Dies bedeutet erhebliches Leid für die betroffenen Patienten und eine große Belastung für die Familien.

Eine frühe und genetisch abgesicherte Diagnose ist essenziell, um die Krankheitssymptome schnell und dauerhaft unter Kontrolle zu bringen und bleibende Schäden möglichst zu verhindern.

Bei manchen Patienten lassen sich die Krankheitssymptome mit autoinflammatorischen Wirkstoffen wie nicht steroidalen Antirheumatika, Kortison oder Colchicin nicht in den Griff bekommen. Erfolgversprechend ist daher eine Therapie, die gezielt das bei PFS-Patienten im Übermaß produzierte proinflammatorische Interleukin-1β (IL-1β) blockiert. Der monoklonale Anti-IL-1β-Antikörper Canakinumab hat seine rasche und anhaltende Wirksamkeit zunächst bei CAPS-Patienten bewiesen [3, 4, 5]. Inzwischen hat sich gezeigt, dass eine solche gezielte Anti-IL1β-Therapie auch bei den anderen PFS-Formen wirksam ist.

Familiäres Mittelmeerfieber als häufigstes PFS-Syndrom

Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das vor allem bei Menschen aus der östlichen Mittelmeerregion auftritt, ist das häufigste Krankheitsbild in der Gruppe der periodischen Fiebersyndrome. In der

türkischen Bevölkerung wird die Häufigkeit auf 1:120 bis 1:1000 geschätzt; das heißt, 0,1–0,8 % der Bevölkerung sind an FMF erkrankt [6, 7]. FMF wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf Mutationen im MEFV-Gen (Mediterranean Fever Gene), dem eine wichtige Rolle in der natürlichen Kontrolle von Entzündungen zukommt [6].

Dies hat eine vermehrte Produktion des Zytokins Interleukin-1β (IL-1β) und eine Aktivierung inflammatorischer Prozesse zur Folge.

IL-1β-Inhibitor zeigten die meisten Patienten nach 16 Wochen entweder keine oder minimale Krankheitsaktivität im PGA (Physician’s Global Assessment). Die Therapie erwies sich als gut verträglich, sodass auch die Patienten selbst die Behandlungsergebnisse positiv beurteilten [6]. Bereits nach 5 Wochen hatte ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität klinisch bedeutsam zugenommen und blieb über die gesamte Therapiedauer von 16 Wochen bestehen.

Elisabeth Wilhelmi, München

Wirksamkeit von Canakinumab durch CLUSTER-Studie belegt Literatur

Der monoklonale Anti-IL-1βAntikörper Canakinumab hemmt selektiv das bei PFS im Übermaß produzierte proinflammatorische Zytokin IL-1β. In der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie CLUSTER wurde die Wirksamkeit von Canakinumab bei FMF, HIDS und TRAPS untersucht [8].

Diese internationale MulticenterStudie schloss 181 Patienten im akuten Schub ein: 63 mit FMF (Colchicin-resistent/intolerant), 72 mit HIDS und 46 mit TRAPS. Bei allen war die Diagnose durch genetische Testung gesichert. In allen 3 Krankheitsgruppen FMF, HIDS und TRAPS schnitt Canakinumab signifikant besser ab als Placebo und zeigte eine gute Verträglichkeit.

In einer Analyse, die auch Patienten mit höherer Canakinumab-Dosis als Responder berücksichtigte, traten die Vorteile von Canakinumab noch deutlicher hervor: Bei FMF-Patienten betrug die Responderrate 70,97 %, bei HIDS-Patienten 56,76 % und bei TRAPSPatienten 72,73 % [9]. Unter dem

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1 Kötter I et al. Periodische Fiebersyndrome/ autoinflammatorische Syndrome. Z Rheumatol 2009;68:137-149 2 Neudorf U et al. Genetische Fiebersyndrome. Hereditäre rekurrierende (periodische) Fiebersyndrome. Z Rheumatol 2013;72: 332-338 3 Lachmann HJ et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-2425 4 Koné-Paut I et al. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrinassociated periodic syndrome treated with canakinumab: results of a double blind placebo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Research & Therapy 2011;13:R202 5 Kümmerle-Deschner JB et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095-2102 6 Touitou I. Familial Mediterranean fever (FMF). Orphanet encyclopedia. May 2003: http://www.orpha.net/data/patho/GB/ukfmf.pdf. Accessed February 2017 7 Kisacik B et al. Increased frequency of familial Mediterranean fever in northern Turkey: a population-based study. Rheumatol Int 2009;29:1307-1309 8 De Benedetti F et al. A phase III pivotal umbrella trial of canakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes (colchicine resistant FMF, HIDS/ MKD and TRAPS). EULAR 2016, London, Poster FRI0488 9 http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h564.htm#EndOf Page 10 Fachinformation Ilaris®

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Obinutuzumab beim FL und CLL: Aktuelle Studiendaten bestätigen hohes klinisches Potenzial

D

er glykomodifizierte TypII-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro®) ist zentraler Baustein in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und beim follikulären Lymphom (FL). Das untermauern aktuelle Studiendaten, die auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) San Diego vorgestellt wurden.

GADOLIN-Studie zum vorbehandelten FL: Signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben

Das aktuelle Update der multizentrischen Phase-III-Studie GADOLIN nach einer medianen Studienlaufzeit von 31,8 Monaten bestätigt erneut, dass die Kombination aus Obinutuzumab und Bendamustin (plus anschließende Obinutuzumab-Erhaltung) der Bendamustin-Monotherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) signifikant überlegen ist [1]. Die OS-Vorteile waren dabei sowohl für die gesamte Studienpopulation (ITT; n = 413; medianes OS in keinem der Arme erreicht; HR: 0,67; 95%KI 0,47–0,96; p = 0,026) als auch für die Subgruppe der FL-Patienten (n = 335; medianes OS nicht erreicht vs. 53,9 Monate; HR: 0,58;

95%-KI 0,39–0,86; p = 0,0061) nachweisbar. Vergleichbare Vorteile zeigten sich in beiden Populationen auch beim progressionsfreien Überleben (PFS; ITT: 25,8 vs. 14,1 Monate; FL: 25,3 vs. 14,0 Monate). In der FL-Subgruppe wurde außerdem eine signifikant längere Zeitspanne bis zur nächsten Tumorbehandlung (Time to Next Treatment, TTNT: 40,8 vs. 19,4 Monate) beobachtet. Diese Daten unterstreichen nachdrücklich die Bedeutung von Obinutuzumab als zentralem Baustein der FLTherapie. Die aktuellen ESMOLeitlinien untermauern dies durch eine entsprechende Einstufung mit höchstem Evidenzlevel und hohem Empfehlungsgrad (IB) [2].

Zukünftiger Standard auch bei therapienaiven FL-Patienten?

Ist die Obinutuzumab-basierte Behandlung bei therapienaiven Patienten mit FL effektiver als der derzeitige Therapiestandard? Die Antwort hierauf gibt die multizentrische Phase-III-Studie GALLIUM, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Obinutuzumab versus Rituximab (MabThera®) in der Induktion (jeweils plus entweder Bendamustin, CHOP oder CVP) und anschließender

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Erhaltungstherapie verglich. Die beim ASH vorgestellten Resultate zeigen, dass das Obinutuzumab-Regime das PFS-Risiko nach einer Studienlaufzeit von median 34,5 Monaten um 34 % reduzierte (HR: 0,66; 95%-KI 0,51–0,85; p = 0,0001) [3]. Die Risikoreduktion entspricht einem 1,5-fach längeren medianen PFS im Arm des glykomodifizierten Typ-II-Anti-CD20-Antikörpers.

Ein medianes PFS von 6 Jahren unter Rituximab würde sich demnach im Obinutuzumab-Arm als Verbesserung des PFS um 3 auf 9 Jahre ausdrücken. Das mediane PFS wurde bislang in keinem der Studienarme erreicht. Die aktuellen Daten weisen darauf hin, dass Obinutuzumab sich auch bei therapienaiven FL-Patienten als neuer Standard zur Induktionsund Erhaltungstherapie etablieren könnte. Zusätzlich unterstützt werden die positiven Befunde durch den Nachweis exzellenter Raten an minimaler Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD), die im Rahmen der Erstlinien-Induktion eine schnellere und effektivere Elimination von Tumorzellen gegenüber der Standardtherapie anzeigen (MRD-Negativität im Knochenmark: 93 % vs. 82,5 %; p = 0,0014) [4]. Der Zulassungsantrag für die Erstli© VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL / KONGRESSE

nientherapie wurde bei der EMA auf Basis der GALLIUM-Studie gestellt.

CLL: Ermöglicht Obinutuzumab Chemotherapie-freie Regimes?

Ob Obinutuzumab-Kombinationen im Rahmen der CLL-Therapie zukünftig wirksame Chemotherapie-freie und damit ggf. weniger toxische Regimes ermöglichen, wird derzeit in mehreren Studien von der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) geprüft. Stark beachtet wurden die Resultate der Sicherheitsvorlaufphase der CLL14-Studie, in die – wie in die Vorläuferstudie CLL11 – typische CLL-Patienten mit Komorbiditäten eingeschlossen wurden. Hier ergab die Kombination von Obinutuzumab plus Bcl-2-Inhibitor (Venetoclax) nach 15 Monaten ein geschätztes PFS von 100 % sowie bei 7 von 12 Patienten ein komplettes klinisches Ansprechen (CR) [5].

Bei 10 von 11 Patienten war nach dieser Zeit gemessen an der MRD keine Krankheitsaktivität nachweisbar.

duktions- und Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab plus Ibrutinib (CLL2-BIG) oder Obinutuzumab plus Venetoclax (CLL2-BAG).

Wie Interimsdaten aus der Sicherheitsanalyse der CLL2-BAGStudie ergaben, trägt die effektive Senkung der Tumorlast wirksam zur Vermeidung schwerer Infusions-assoziierter Reaktionen bei; ein Tumorlysesyndrom wurde bei keinem der bislang behandelten 66 Patienten beobachtet [6]. Dass das in den Studien eingesetzte „Triple T-Sequenz“-Konzept (Tailored and Targeted Treatment Aiming at Total Eradication of Minimal Residual Disease) hohes therapeutisches Potenzial hat, deuten Resultate der Studie CLL2-BIG an: Hier lag zum Ende der Induktion mit Obinutuzumab plus Ibrutinib die Gesamtansprechrate bei 100 % (CR = 41,4 %) [7]. Annähernd die Hälfte (47 %) der Patienten mit zum Teil Vorbehandlung oder prognostisch ungünstigem Mutationsstatus erreichten zu diesem Zeitpunkt eine MRD-Negativität im peripheren Blut.

Fabian Sandner, Nürnberg

CLL2-BIG und CLL2-BAG: MRD-Negativität als Ziel

Die DCLLSG stellte in San Diego zudem erste Resultate der prospektiven offenen einarmigen CLL2BIG- und CLL2-BAG-Studien vor.

Eine Besonderheit beider Studien ist, dass therapienaive und vorbehandelte Patienten aufgenommen wurden, darunter Patienten mit und ohne klinisch relevante Komorbiditäten. Beide Studien sehen für Patienten mit hoher Tumorlast eine initiale Debulking-Strategie mit maximal 2 Zyklen Bendamustin vor. Anschließend folgen eine In-

Morbus Hunter: 10 Jahre Enzymersatztherapie mit Idursulfase Vor 100 Jahren beschrieb Dr. Charles A. Hunter erstmals einen sehr seltenen Enzymdefekt, der heute seinen Namen trägt: Morbus Hunter. Bei dieser X-chromosomal vererbten Erkrankung, auch als Mukopolysaccharidose Typ II bezeichnet, werden infolge des Defekts des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-sulfatase (I2S) Mukopolysaccharide nicht verstoffwechselt und akkumulieren im Gewebe. Noch bis vor wenigen Jahren beschränkte sich die Therapie des Morbus Hunter darauf, die durch die verursachten Symptome der Betroffenen zu lindern. Seit der Zulassung der rekombinant hergestellten humanen Iduronat-2-sulfatase (Elaprase®) im Jahr 2007 steht eine Enzymersatztherapie (EET) zur Verfügung, mit der der progrediente Krankheitsverlauf verlangsamt werden kann. Grundlage für eine erfolgreiche Therapie ist eine möglichst frühzeitige Diagnose und ein früher Therapiebeginn – so das Fazit der Experten auf einem Pressegespräch der Shire Deutschland GmbH in Berlin.

Alle Organsysteme sind betroffen

Literatur 1 Cheson BD, Trnený M, Bouabdallah K et al. ASH 2016; Abstract #615 2 http://www.esmo.org/Guidelines 3 Marcus RE, Davies AJ, Ando K et al. ASH 2016; Abstract #6 4 Pott C, Hoster E, Kehden B et al. ASH 2016; Abstract #613 5 Fischer K, Al-Sawaf O, Fink AM et al.

ASH 2016; Abstract #2054 6 Cramer P, Von Tresckow J, Bahlo J et al.

ASH 2016; Abstract #2044 7 Von Tresckow J, Cramer P, Bahlo J et al.

ASH 2016; Abstract #640

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„Patienten mit Morbus Hunter werden im Durchschnitt mit 2–3 Fehldiagnosen konfrontiert und haben bis zu 8 Ärzte bis zur richtigen Diagnose konsultiert. Häufig fühlen sich die Eltern nicht ernst genommen“, beschreibt Dr. Christina Lampe, Zentrum für Seltene Erkrankungen, Helios Kliniken Wiesbaden, den Leidensweg vie© VERLAG PERFUSION GMBH

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KONGRESSE

Medianalter bei Beginn (in Jahren) Merkmal / Prävalenz (%)

0

1

2

3

4

5

6

7

Herzklappenerkrankung / 57% Kyphose / Skoliose / 39% Gelenksteife / 84% Vergrößerte Zunge / 70% Vergrößerte Mandeln / Polypen / 68% Vergrößerte Leber / Milz / 89% Veränderte Gesichtszüge / 95% Nasale Obstruktion / 34% Hernie / 78% Otitis / 74%

Abbildung 1: Typische Symptome und häufige Krankheiten in Abhängigkeit vom Alter bei Morbus Hunter.

ler Patienten. Die frühe Diagnose wird, wie Professor Andreas Hahn, Zentrum Kinderheilkunde Gießen, ausführte, nicht nur dadurch erschwert, dass Morbus Hunter sehr selten ist, sondern vor allem dadurch, dass die Symptome nicht spezifisch sind. „Die Kinder sehen bei der Geburt ganz normal aus.

Auffällig sind bei manchen Neugeborenen lediglich ein zu großer Kopf und ein hohes Körpergewicht. Die meisten Symptome entwickeln sich erst im Laufe der Jahre“, beschreibt Hahn die frühe Entwicklung der Kinder.

Typisch sind nach Lampe zunehmende Veränderungen des Aussehens: grobe Gesichtszüge mit einer breiten Nase und tiefem Ansatz, buschigen, prominenten Augenbrauen, vorgewölbter Stirn und wulstigen Lippen. Ebenso charakteristisch sind dicke strohige Haare, eine verdickte Zunge und weit auseinander stehende Zähne.

Meist ist auch das Knochensystem betroffen. Dazu zählen steife Gelenke, die sich als Klauenhände oder X-Beine zeigen können, Kleinwuchs, ein kurzer Hals mit eingeschränkter Beweglichkeit sowie eine deutlich verminderte Mobilität (Abb. 1).

Morbus Hunter Mukopolysaccharidose Typ II (MPS II), auch Morbus Hunter genannt, ist eine seltene, progredient verlaufende, multisystemische, lysosomale Stoffwechselerkrankung, von der aufgrund des X-chromosomalen Erbgangs fast ausschließlich Jungen betroffen sind. Ursache von MPS II ist ein Defekt des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-sulfatase (I2S). In der Folge können bestimmte Mukopolysaccharide (Glykosaminoglykane) nicht abgebaut werden, akkumulieren im Gewebe und führen zu den typischen Symptomen.

Die Krankheit tritt bei etwa 1 von 162.000 Neugeborenen auf.

Mit Idursulfase (Elaprase®), der rekombinant hergestellten humanen Iduronat-2-sulfatase, ist seit 2007 eine Enzymersatztherapie für Patienten mit Morbus Hunter verfügbar. Hierdurch kann der Enzymmangel teilweise kompensiert und die Ablagerung von Glykosaminoglykanen in den Organen verringert werden.

„Die Kinder wirken insgesamt steif und hölzern“, so Lampe.

Weist ein Kind ein Karpaltunnelsyndrom auf, ist dies ebenso ein deutlicher Hinweis auf die schwere Systemerkrankung wie eine Hepato- oder Splenomeglie. Nach Hahn sollte an Morbus Hunter vor allem dann gedacht werden, wenn Symptomkombinationen vorliegen, zum Beispiel Veränderungen der Gesichtszüge zusammen mit Gelenksteife oder das gemeinsame Auftreten von Hernien und rezidivierenden Infekten im Hals-NasenOhrenbereich.

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Kinder schützen mit früher Diagnose

Damit es nicht zu irreversiblen Folgeschäden kommt, sollten laut Lampe und Hahn Patienten mit Morbus Hunter möglichst frühzeitig identifiziert werden. Bei begründetem Verdacht muss eine quantitative und qualitative Bestimmung der Glykosaminoglykane im Urin durchgeführt werden.

Die Absicherung der Diagnose erfolgt durch die Überprüfung der Iduronat-2-sulfatase-Aktivität in Leukozyten, Fibroblasten, Serum © VERLAG PERFUSION GMBH

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oder Trockenblut*. Fällt der Befund positiv aus, sollte das Kind zur weiteren Abklärung und Therapie in ein Stoffwechselzentrum überwiesen werden.

Heiko G.: eine typische Krankheitsgeschichte

Der heute 18-jährige Heiko G. kam – nach 2 Schwestern – als drittes Kind der Familie zur Welt. Da Morbus Hunter ein X-chromosomal vererbter Gendefekt zugrunde liegt, wiesen die Schwestern keine Krankheitssymptome auf. Bei Heiko jedoch traten bereits sehr früh viele der typischen Symptome auf, und zwar eine Nabelhernie, X-Beine und Gelenksteife. Er war schwächlich und litt häufig an schweren HNO-Infektionen. Hinzu kamen Sehschwäche sowie die typischen Veränderungen der Gesichtszüge. Für Heiko und seine Eltern begann eine jahrelange Odyssee von Arzt zu Arzt. Insgesamt vergingen 7 wertvolle Jahre, bevor Heiko ins Zentrum für seltene Erkrankungen zu Frau Dr. Lampe gelangte.

Hier wurde er mit der Enzymersatztherapie Elaprase® behandelt und in ein interdisziplinäres Behandlungsteam eingebunden. Der Erfolg kann sich sehen lassen: Viele Symptome konnten mittels Enzymersatz und einer auf die Symptomatik von Heiko abgestimmten multimodalen Therapie beherrscht und in weiten Teilen korrigiert werden. „Die Größe von Milz und Leber haben sich weitgehend normalisiert, was an der guten Durchblutung dieser Organe liegt“, so Lampe. Auch seine groben Gesichtszüge haben sich deutlich gemildert. * Um Ärzte bei der frühen Diagnose zu unterstützen, bietet die Shire Deutschland GmbH ein kostenloses Trockenblut-Testset unter www.shire-diagnostikservice.de an.

Idursulfase – mehr als eine symptomatische Therapie

Morbus Hunter ist nicht heilbar. „Über viele Jahre gab es nur die symptomatische Therapie. Wir sind sehr froh, dass wir diese Kinder heute mit einer Enzymersatztherapie behandeln können“, fasste Hahn die aktuelle Situation zusammen. Mit Idursulfase ist seit 10 Jahren eine effektive und verträgliche EET zugelassen, mit der das I2S-Enzymdefizit ausgeglichen und so der progrediente Verlauf der Erkrankung verlangsamt oder gestoppt werden kann. Durch die EET und einem multidisziplinären Therapieansatz ist es, wie bei Heiko, möglich geworden, dass Patienten ein weitgehend normales Leben mit hoher Lebensqualität führen und deutlich älter werden können. „Ich bin heute normal groß und mache eine Berufsausbildung“, berichtete Heiko stolz über sein Leben.

Elisabeth Wilhelmi, München

Opioide: Dosisoptimierung bei chronischen Schmerzen In Deutschland leben etwa 12–15 Millionen Menschen mit chronischen Schmerzen. Neben Nerven- und Tumorerkrankungen als Ursache ist bei einem Großteil der Bewegungsapparat betroffen, etwa durch rheumatische Beschwerden, Osteoporose oder entzündliche Gelenkerkrankungen. Chronische Schmerzen werden heute multimodal behandelt. Über den Einsatz von starken Opioiden im Rahmen einer multimodalen Schmerztherapie berichtete Dr. Sabine Hesselbarth, Regionales Schmerz- und PalliativZentrum DGS Mainz, auf

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einem Pressegespräch von Mundipharma anlässlich des 28. Deutschen Palliativ- und Schmerztags in Frankfurt am Main.

Schmerzgedächtnis „überschreiben“

„Eine Schmerzbehandlung ist dann erfolgreich, wenn zum einen die Schmerzintensität gemindert, zum anderen aber auch die eigene Kompetenz des Patienten gestärkt wird“, so die Schmerztherapeutin Dr. Sabine Hesselbarth und ergänzte: „Nicht nur um einen Medikamentenfehlgebrauch zu verhindern, sondern auch um die körperliche Aktivität zu steigern, somit die Dekonditionierung abzubauen und besonders im Falle von Rückenschmerzpatienten eine suffiziente Muskulatur aufzubauen.“ Ziel ist es, ein Schmerzgedächtnis zu vermeiden oder zu „überschreiben“, um so die Chronifizierung der Schmerzen zu verhindern oder zu verringern, weshalb gerade zu Beginn der Schmerztherapie eine geeignete Medikation erforderlich ist.

Frühzeitig Opioide einsetzen

Hesselbarth schilderte den Fall einer Patientin, die 2009 im Alter von 53 Jahren mit dumpfen, ziehenden, brennenden Dauerschmerzen im unteren Rücken bei ihr vorstellig wurde. Dem voraus gingen 3 Bandscheibenoperationen und eine Spondylodese. Die Patientin litt zudem unter weiteren Komorbiditäten (Gonarthrose beidseitig mit Knieendoprothese rechts, Hypertonus, Adipositas, Lymphödem beidseitig, Nikotinabusus, koronare Herzkrankheit) und psychovegetativen Beschwerden (Schwindel, Schwitzen, Schlafstörungen, © VERLAG PERFUSION GMBH

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Tagesmüdigkeit und Konzentrationsstörungen). Die Patientin befand sich in Zeitrente. „Die bisherige Therapie umfasste bis zu fünfmal täglich 600 mg Ibuprofen sowie Novaminsulfon bei Bedarf“, berichtete die Schmerztherapeutin. „Tramadol führte bei der Patientin zu Übelkeit. Schmerzdistanzierende Antidepressiva lehnte sie zunächst ab. Präoperativ wurden mehrfach Injektionen verabreicht, und die Patientin erhielt Krankengymnastik, Massagen und Reha-Maßnahmen.“ Zu Beginn der Behandlung setzte Hesselbarth die NSAR-Medikation ab und startete mit der Eindosierung eines Opioids: zweimal täglich 20 mg Oxycodon unter Antiemetikum, zur Nacht Mirtazapin 7,5–15 mg zusammen mit Novaminsulfon. „Bei starken Schmerzen und Multimorbitität sollten starke Opioide frühzeitig eingesetzt werden, um einen schnellen Behandlungserfolg zu erzielen und die Schmerzspirale zu durchbrechen“, erläuterte Hesselbarth. Im Verlauf verbesserte sich der NRS (numerische Rating Skala, 0 = kein Schmerz bis 10 = stärkste vorstellbare Schmerzen) von 8–9/10 auf 6/10. Das Behandlungsmodell umfasste außerdem Psychotherapie, Physiotherapie, Rehasport und eigene Übungen zuhause.

Therapie laufend anpassen

„Ein wichtiger Bestandteil im Verlauf der Behandlung war die Therapiekontrolle, um die Effektivität der Maßnahmen, insbesondere der Medikation, zu beurteilen. Wenn nötig, haben wir die Opioiddosis entsprechend angepasst bzw. umgestellt“, beschrieb Hesselbarth das weitere Vorgehen. Als die Obstipation zunahm und die Laxanzi-

en ohne Erfolg blieben, stellte sie die Patientin auf zweimal täglich 20 mg/10 mg Targin® um. „In den Jahren 2011 bis 2015 lag der NRS mit 2–3/10 stabil und die Patientin war zufrieden“, so Hesselbarth.

Im Verlauf der Behandlung kam es mehrfach zu Komplikationen.

Die bildgebende Untersuchung ergab einen Metallbruch, woraufhin die Patientin erneut operiert wurde. Nach der Operation konnte die Patientin durch Anpassen der Opioiddosis um 10 mg alle 2 Tage erneut stabilisiert werden. Reha, Nachreha und Wassergymnastik unterstützten die medikamentöse Therapie. Mitte 2016 äußerte die Patientin den Wunsch, die Medikamente zu reduzieren: Hesselbarth senkte die 90-mg-Opioidtagesdosis schrittweise monatlich um 10–20 mg, so dass die Dosis auf aktuell täglich 10 mg/5 mg Targin® reduziert werden konnte. Der NRS liegt nun bei 3–4/10.

Fazit

Die Kasuistik zeigt, dass die medikamentöse Therapie mit starken Opioiden und das individuelle Anpassen der Dosis ein wichtiger Bestandteil einer erfolgreichen Schmerzbehandlung sind. Moderne Formulierungen können zudem opioidbedingte Nebenwirkungen verbessern: Die Fixkombination aus Oxycodon/Naloxon zeigt beispielsweise eine überlegene Verträglichkeit im Vergleich zu anderen starken Opioiden*. Für Hesselbarth sollte die multimodale Schmerzbehandlung immer im Bio-, Psycho- und sozialen Kontext stehen. Unbedingt zu berücksichtigen sind deshalb die * Im Vergleich zu Tramadol, Tilidin/Naloxon, Fentanyl, Morphin und Oxycodon allein

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Komorbiditäten somatischer und psychischer Genese, ebenso die Therapiekontrolle mit dem Führen eines Schmerztagebuchs, mit dem der oft lange Prozess der Therapie starker Schmerzen konsequent überwacht werden kann. „Neben der Anfangsdosierung spielt auch die Titrationsdosierung eine wichtige Rolle, um die Behandlung entsprechend zielgerecht anpassen zu können“, betonte Hesselbarth abschließend.

Elisabeth Wilhelmi, München

Morbus Crohn:

Vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit von Inflectra™ und Remicade® Auf dem Kongress der Europäischen Crohn’s und Colitis Organisation (ECCO) in Barcelona vorgestellte neue Studiendaten zeigen, dass bei Patienten mit moderatem bis schwerem Morbus Crohn die Therapie mit dem Biosimilar Inflectra™ (Infliximab CT-P13) eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit aufweist wie eine Behandlung mit dem Referenzprodukt Remicade® (Infliximab). Die randomisierte, 54 Wochen dauernde klinische Studie mit 214 Patienten hat ihren primären Endpunkt nach 6 Wochen erreicht: Zwischen Infliximab CT-P13 und dem Referenzprodukt waren keine signifikanten Unterschiede erkennbar, wodurch das Kriterium für Nicht-Unterlegenheit erfüllt ist.

In der Studie wurde die Anzahl der Patienten gemessen, die im Crohn‘s Disease Activity Index CDAI -70, einer etablierten Bewertung der klinischen Ansprache bei Morbus Crohn, mindestens 70 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Punkte weniger aufwiesen. Die Unterschiede im Ansprechen – 71,4 % bei Infliximab CT-P13 und 75,2 % beim Originalpräparat – waren statistisch nicht signifikant. „Die aktuellen Daten aus der randomisiert-kontrollierten Studie bei Patienten mit Morbus Crohn bestätigen das bestehende klinische Profil von Infliximab CT-P13 bei entzündlichen Darmkrankheiten.

Zusätzlich zu den bekannten Daten aus den Zulassungsstudien, der Studie NOR-SWITCH und Erfahrungen unter Alltagsbedingungen tragen diese Daten zur guten Evidenzlage bei und stützen somit den Einsatz des Infliximab-Biosimilars CT-P13 in den zugelassenen Indikationen“, sagte dazu Dr. Christian Petrik, Medical Lead Biosimilars bei Pfizer in Deutschland.

Weitere Messungen der Krankheitsaktivität, CDAI -100 Response-Raten und klinische Remission (CDAI <150), zeigten eine ähnliche und konsistente Wirksamkeit in beiden Behandlungsarmen. Mit den 6-Wochen-Daten konnte auch gezeigt werden, dass Infliximab CT-P13 ein mit dem Referenzprodukt vergleichbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweist: Die Anzahl an Patienten, die zumindest ein unerwünschtes Ereignis, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (wie Infusionsreaktionen und Infektionen) erlitten hatten, war in beiden Gruppen ähnlich, ohne dass es neue Warnsignale gab. Die Studie bewertet auch das klinische Ansprechen und das Sicherheitsprofil, wenn Patienten vom Biosimilar zum Referenzprodukt wechseln und vice versa.

Weitere Ergebnisse dieser über 54 Wochen laufenden Studie werden 2017 erwartet.

Fabian Sandner, Nürnberg

Baseline: IGA 4: schwere papulopustulöse Akne

Woche1

Woche 12: IGA 1: Fast erscheinungsfrei

Abbildung 1: Bei 31,9 % der Patienten mit schwerem Ausprägungsgrad wurde durch die Therapie mit Epiduo® Forte bis zum Studienende ein erscheinungsfreier oder nahezu erscheinungsfreier Hautzustand im Gesicht erzielt (© Galderma Laboratories, L.P.).

Epiduo® Forte bringt Lichtblick in die topische Akne-Therapie Topische Fixkombinationen werden von der S3-Leitlinie u.a. bei leichter bis mittelschwerer papulopustulöser Akne empfohlen.

Mit Epiduo® Forte (0,3 % Adapalen/2,5 % Benzoylperoxid), das ab April 2017 in den Apotheken verfügbar sein wird, erweitert sich die Bandbreite der topischen AkneTherapie, denn das topische Fixtherapeutikum bewirkt sowohl bei mittelschwerer als auch bei schwerer papulopustulöser Akne eine effektive Besserung der Symptomatik. Wie Epiduo® Forte gezielt die entzündlichen Vorgänge der Akne hemmt und welche Vorteile das neue Fixtherapeutikum für Akne-Patienten bietet, erläuterten Experten auf einer von Galderma veranstalteten Pressekonferenz in Düsseldorf.

Gezieltes Eingreifen in die Entzündungskaskade

„Das heutige Verständnis der Akne-Pathogenese zeigt, dass Entzün-

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dungen ein zentrales Geschehen darstellen“, erklärte Dr. Markus Reinholz, München. „Bereits in den initialen Mikrokomedonen sind Entzündungsreaktionen nachweisbar, und diese sollten durch therapeutische Maßnahmen effektiv behandelt werden.“ Die Kombination aus Adapalen und Benzoylperoxid (BPO) greift gezielt in die Entzündungskaskade ein, blockiert diese effektiv und hat sich daher als Akne-Therapeutikum bewährt.

Dreifach höher konzentrierter Wirkstoff

„Im Vergleich zu Epiduo® (0,1 %/2,5 %) enthält Epiduo® Forte die dreifache Konzentration des topischen Retinoids Adapalen, das sich durch seine frühen antientzündlichen Eigenschaften auszeichnet“, so Reinholz. Epiduo® Forte wird neben der mittelschweren Akne auch bei Patienten mit schwerer papulopustulöser Akne eingesetzt. Ärzte könnten zukünftig auf Grundlage des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten zwischen den beiden Wirkstärken wählen. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Schnelle und hocheffektive Besserung auch bei schwerer papulopustulöser Akne

Die von Professor Stefan Beissert, Dresden, präsentierten Ergebnisse der 12-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Zulassung von Epiduo® Forte zeigen, dass der Therapieeffekt des Fixtherapeutikums früh einsetzt: „Bereits nach einer Woche wiesen die Patienten mit anfänglich schwerer papulopustulöser Akne eine Besserung der Symptomatik auf“, so der Dermatologe. Bei diesem Patientenkollektiv reduzierten sich entzündliche Akne-Läsionen nach 12 Wochen um 74,4 %. Laut Beissert ist es bemerkenswert, dass bei 31,9 % der Patienten mit schwerem Ausprägungsgrad bis zum Ende der Untersuchung ein erscheinungsfreier oder nahezu erscheinungsfreier Hautzustand im Gesicht mit dem topischen Fixtherapeutikum erzielt wurde (Abb. 1).

Insgesamt war bei fast 90,7 % aller Patienten eine deutliche bis komplette Verbesserung ihrer AkneSymptomatik unter Epiduo® Forte eingetreten.

Die beobachteten Nebenwirkungen unter Epiduo® Forte waren vergleichbar mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Epiduo® und traten, wenn auch etwas häufiger, vorwiegend in milder Ausprägung in den ersten 2 Therapiewochen auf.

Epiduo® Forte ist für Patienten ab 12 Jahren zugelassen und wird einmal täglich abends auf die betroffenen Hautareale von Gesicht und Körper aufgetragen.

Elisabeth Wilhelmi, München

20 Jahre Anti-TNF-αTherapie: Erfahrungen und Perspektiven aus rheumatologischer Sicht Seit ihrer Einführung vor fast 20 Jahren sind TNF-α-Inhibitoren ein Standard in der Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen geworden. Darüber schienen sich die Experten einig zu sein, die anlässlich des 10.

TNF-α-Forums von MSD über ihre Erfahrungen und aktuelle Entwicklungen aus 3 Fachdisziplinen berichteten.

In der Rheumatologie haben TNFα-Hemmer auch nach Zulassung weiterer krankheitsmodifizierender Antirheumatika mit anderen Wirkmechanismen nach wie vor einen hohen Stellenwert. Dabei können Ärzte wie auch Patienten davon profitieren, dass zu TNF-αHemmern unter den Biologika bislang die meisten klinischen Daten und Erfahrungen vorliegen.

TNF-α-Blocker bleiben wichtige Option der antirheumatischen Therapie

In der Rheumatologie haben TNFα-Hemmer einen hohen Stellenwert in der Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA), axialer Spondyloarthritis (SpA) bzw. ankylosierender Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA), wie Professor Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, berichtete.

Bei der Behandlung der RA können TNF-α-Blocker gemäß S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) sowohl als erstes wie auch als zweites Biologikum eingesetzt werden (je nach Zulassung in Kombination mit Methotrexat), wenn nach Ausschöp-

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fung der klassischen Mono- und Kombinationstherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht ist.

Die erste Biologikatherapie sollte in diesen Fällen spätestens nach 6 Monaten begonnen werden, wie Professor Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, erläuterte.

Auch in der Behandlung der axialen SpA einschließlich AS sind TNF-α-Blocker laut S3-Leitlinie der DGRh in Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) eine Therapieoption bei Patienten, die unter Standardtherapie mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) keine ausreichende Reduktion der Krankheitsaktivität erfahren haben.

Gemäß den aktuellen internationalen Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und der Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) sind TNF-α-Antagonisten in der Behandlung der PsA ebenfalls eine wichtige sekundäre Option: Trotz der zwischenzeitlichen Einführung weiterer Biologika mit anderen Wirkmechanismen, die das therapeutische Spektrum bei der PsA erweitern, haben TNF-α-Inhibitoren in den genannten Leitlinien nach wie vor einen hohen Stellenwert.

GO-NICE: Daten zur Golimumab-Therapie aus dem rheumatologischen Praxisalltag

In der nicht interventionellen prospektiven Multicenterstudie GONICE wurden neben Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit dem TNF-α-Hemmer Golimumab (Simponi®) u.a. Daten zu verschie© VERLAG PERFUSION GMBH

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denen Aspekten der Lebensqualität bei Patienten mit RA, PsA und AS aus 158 deutschen Zentren erhoben. Die Patienten erhielten Golimumab entsprechend der indikationsspezifischen Zulassung einmal im Monat und wurden bis zu 24 Monate beobachtet. In die Wirksamkeitsanalyse gingen die Daten von insgesamt 1458 auswertbaren Patienten ein, davon jeweils etwa ein Drittel mit RA (n = 474), PsA (n = 501) und AS (n = 483).

Die Ergebnisse wurden Ende 2016 anlässlich des Kongresses des American College of Rheumatology (ACR) präsentiert. In allen 3 untersuchten Indikationen zeigte sich ein ähnliches Ergebnis bezüglich der Verträglichkeit und klinischen Wirksamkeit im rheumatologischen Alltag: Die Krankheitsaktivität (Disease Activity Score, [DAS] 28, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]) bei RA- und AS-Patienten verringerte sich signifikant (p < 0,0001) innerhalb der ersten 3 Monate und nahm innerhalb des Untersuchungszeitraums von 24 Monaten weiter ab. Mehr als die Hälfte der PsA-Patienten sprach innerhalb von 3 Monaten auf die Therapie an (Psoriasis Arthritis Response Criteria, PsARC), eine weitere Verbesserung innerhalb von 24 Monaten konnte beobachtet werden. Zudem zeigte sich nach 6 Monaten bei allen 3 Patientengruppen (RA, AS, PsA) eine Verbesserung der Lebensqualität, erfasst anhand des EQ-5D-3L (European quality of life 5-dimensions instrument 3 levels), in allen 5 Domänen, die über 24 Monate erhalten blieb. Die Selbsteinschätzung des Gesundheitszustandes auf einer visuellen Analogskala besserte sich ebenfalls nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.

Eine signifikante Verbesserung

der funktionalen Kapazität, gemessen mit dem Funktionsfragebogen Hannover (RA: p < 0,003; AS: p < 0,0001; PsA: p < 0,0002; jeweils vs. Baseline), und der krankheitsbedingten Erschöpfung, erhoben mittels FACIT-F (functional assessment of chronic illness therapy-fatigue)-Score (p < 0,0001 vs. Baseline), konnte in allen 3 Patientengruppen nach 6 Monaten erreicht werden. Sie blieb über den gesamten Therapiezeitraum von 24 Monaten kontinuierlich erhalten. Entsprechend der Verbesserung dieser patientenbezogenen Parameter verringerte sich auch die durchschnittliche Anzahl der Fehltage und sank die mittlere Anzahl der Tage mit Leistungseinschränkung (letzte 6 Monate vor Beginn der Golimumab-Therapie vs. 6 Monate unter GolimumabTherapie). Ebenso reduzierte sich die Auswirkung der Erkrankung auf die Arbeitsqualität bei Patienten mit RA von 4,8 (Baseline) über 3,4 (Monat 6) auf 2,4 (Monat 24), bei PsA von 4,8 über 3,1 auf 2,2 und bei AS-Patienten von 4,8 über 3,0 auf 2,0 (jeweils auf einer 10-Punkte-Skala mit 0 = keine Auswirkungen und 10 = sehr starke Auswirkungen). Schließlich konnte auch ein Rückgang der in Anspruch genommenen Gesundheitsleistungen (Anzahl der Konsultationen, Anzahl ambulanter Behandlungen wie z.B. Physiotherapie oder Massagen, Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen sowie Häufigkeit der stationären Rehabilitationsmaßnahmen) unter Golimumab-Therapie beobachtet werden.

Das Sicherheitsprofil von Golimumab entsprach dem, wie es auch in anderen klinischen Studien beobachtet wurde. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren gering bis mäßig ausgeprägt.

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2017 · 26. JAHRGANG

10 Jahre TNF-α-Forum: Erfolgsgeschichte eines interdisziplinären Symposiums

Das TNF-α-Forum konnte dieses Jahr sein 10-jähriges Jubiläum feiern. Begonnen hatte es 2008 mit dem – ursprünglich von Essex Pharma durchgeführten – ersten interdisziplinären Symposium mit über 500 Teilnehmern. Seit 2011 wird es unter der Leitung von MSD fortgeführt mit mittlerweile mehr als 700 Teilnehmern pro Jahr, die überwiegend aus den Fachdisziplinen Rheumatologie, Gastroenterologie und Dermatologie kommen.

Neben den 675 Teilnehmern vor Ort in diesem Jahr, darunter 50 % Rheumatologen, verfolgten zusätzlich mehr als 150 interessierte Ärztinnen und Ärzte die Veranstaltung per Live-Stream.

Fabian Sandner, Nürnberg

Idiopathische Lungenfibrose: Nintedanib überzeugt auch im Praxisalltag „Wie lange muss ich dieses Medikament noch nehmen?“ – Eine Frage mit der Ärzte, die chronisch kranke Patienten betreuen, häufig konfrontiert sind. Viele Patienten haben Schwierigkeiten, einer Therapie auf Dauer „treu“ zu bleiben.

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine Erkrankung, die dauerhaft behandelt werden muss. „Daher ist es wichtig, dass die Therapie einfach und gut in den Alltag der Patienten integrierbar ist“, betonte Marianne Seiter, die als ILD-Nurse an der Thoraxklinik des Universitätsklinikums Heidelberg IPF-Patienten betreut, auf einem Pressegespräch im Rahmen © VERLAG PERFUSION GMBH

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des 58. DGP-Kongresses in Stuttgart.

Aktuelle Daten aus Langzeitstudien zeigen, dass mit Nintedanib (OFEV®) über einen Therapiezeitraum von 3 Jahren eine konsistente Reduktion der FVC-Abnahme erzielt und das Risiko für akute, lebensbedrohliche Krankheitsschübe effektiv reduziert werden kann. Dass dieser Behandlungserfolg auch unter „Real Life“-Bedingungen möglich ist, berichtete Professor Michael Kreuter, Leiter

des Heidelberger Zentrums für interstitielle und seltene Lungenerkrankungen. Nach seinen Ausführungen überzeugt Nintedanib auch im Praxisalltag durch eine anhaltende Wirksamkeit (durchschnittlich 1 % FVC-Verlust über die Behandlungszeit); außerdem werden die Nebenwirkungen von den Patienten gut toleriert. Untersucht wurden 60 IPF-Patienten der Heidelberger Thoraxklinik, die OFEV® im Rahmen der klinischen Routine bekommen haben. Bei

knapp 50 % der Patienten konnte der Krankheitsverlauf über 9 Monate stabilisiert werden, fast 20 % hatten einen geringen FVC-Abfall (<5 %). In der Praxis war Diarrhö die häufigste Nebenwirkung (13 %). 97 % der Patienten setzten die Behandlung mit Nintedanib fort. Das zeigt, dass sich sowohl die Wirksamkeit als auch das Verträglichkeitsprofil von OFEV® im Behandlungsalltag bewährt.

Fabian Sandner, Nürnberg

Titelbild: B-Zell-gerichtete Therapie in der Onkologie: Mit dem monoklonalen AntiCD20-Antikörper Rituximab (MabThera®) lassen sich im Sinne eines direkten Targeting gezielt die CD20-positiven Zellen ausschalten. Das Zelloberflächenmolekül CD20 findet sich z.B. bei Non-Hodgkin-Lymphomen (© Roche Pharma AG).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum

Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 Bibliothek: 037437 2214 [Library] E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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Erfahren Sie mehr auf www.entresto.de. * HFrEF: Heart Failure with Reduced Ejection Fraction = Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion. ** Primärer Endpunkt der PARADIGM HF-Studie. *** Sekundärer Endpunkt der PARADIGM HF-Studie. Veränderung unter Entresto® wurde mittels KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), in einem 8 monatigen Zeitraum gemessen.

1. Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2016 Aug; 18(8): 891 – 975. 2. Fachinformation Entresto®. Stand: Juni 2016. 3. Volpe M, Carnovali M, Mastromarino V. The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. Clin Sci. 2016; 130(2): 57 – 77. 4. McMurray JJV, Packer M, Desai A et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993 – 1004.

Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten, Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten, Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten ! Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierte Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis.

Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig.

Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: März 2017 (MS 03/17.5). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de