Journal 2021-02

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 30 HEFT 2 März 2021

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Nichtinterventionelle Studie zur Wirkung, Verträglichkeit und Akzeptanz der homöopathischen Komplexmittel Monapax® Sirup und Monapax® Saft bei erwachsenen Patienten mit akutem Reizhusten

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom: Mit Apalutamid das Überleben verlängern Klinisch relevante Interaktionen zwischen COVID-19 und Testosteron

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen – hoher Leidensdruck und begrenzte Therapieoptionen Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms: Cabozantinib versus Ramucirumab

Inotuzumab Ozogamicin bei r/r ALL: Patienten profitieren unabhängig von ihrer Krankheitslast Alpelisib – die erste gezielte Behandlung bei fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation Rezidivtherapie mit dem CD38-Antikörper Isatuximab verbessert Prognose von Patienten mit multiplem Myelom Eszopiclon – eine neue Perspektive für Insomnie-Patienten

JAK-Inhibitor Filgotinib überzeugt durch rasches und anhaltendes Ansprechen bei rheumatoider Arthritis

VERLAG

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VERFÜGBAR SARCLISA® + PD BEIM REZIDIVIERTEN, REFRAKTÄREN MULTIPLEN MYELOM $

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+5 Monate medianes PFS 11,53 vs. 6,47 Monate #, 1, 2 ~4-facher Anstieg der ≥VGPR 31,8 % vs. 8,5 %#, 1, 2 Niedrigere Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen in der Zulassungsstudie: 7,2 % vs. 12,8 %#, 3 SARCLISA® ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (MM) bei Erwachsenen indiziert, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor (PI), erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.1

* Die Studienpopulation schloss auch Hochrisiko-Gruppen und Patienten mit schlechter Prognose (z. B. Hochrisiko-Zytogenetik, eingeschränkte Nierenfunktion und COPD) ein.1, 2 + SARCLISA® ist ein neuer, multimodaler Anti-CD38-mAK, der in der Phase-3-Studie ICARIA-MM eine signifikante Verbesserung des PFS im Vgl. zu Pd allein zeigte (11,53 Monate mit SARCLISA® + Pd vs. 6,47 Monate mit Pd allein). Der PFS-Vorteil zeigte sich in allen Subgruppen; ebenso wurde eine deutliche Verbesserung der ORR gezeigt (60,4 % mit SARCLISA® + Pd vs.

35,3 % mit Pd allein).1, 2 #

SARCLISA® + Pomalidomid und Dexamethason vs. Pomalidomid und Dexamethason

mAK = monoklonaler Antikörper; ORR = Gesamtansprechrate; PD = Pomalidomid und Dexamethason; PFS = progressionsfreies Überleben; RRMM = rezidiviertes und refraktäres Multiples Myelom; VGPR = sehr gutes partielles Ansprechen 1. Fachinformation SARCLISA® (Stand: Mai 2020). 2. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al; on behalf of the ICARIA-MM study group. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019; 394(10214):2 096–2107. 3. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al; on behalf of the ICARIA-MM study group. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet.

2019; 394(10214) (suppl): 2096–2107.

Sarclisa® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoffe: Isatuximab. Zusammens.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Durchstechfl. m. 5/25 ml Konzentrat enth. 100/500 mg Isatuximab, entspr. 20 mg/ml. Sonst. Bestandt.: Sucrose, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Histidin, Polysorbat 80, Wasser f. Injektionszwecke. Anw.-geb.: In Kombination m. Pomalidomid u.

Dexamethason z. Behandl. d. rezidivierten u. refraktären Multiplen Myeloms (MM) b. Erwachsenen, d. mind. 2 vorausgegangene Ther., darunter Lenalidomid u. e. Proteasen-Inhibitor (PI) erhalten haben u. unter d. letzten Ther. e. Krankheitsprogression zeigten. Gegenanz.: Überempfindlichk. ggü. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Warnhinw. u. Vorsichtsm.: Intravenöse Anwendung.

Nur zur einmaligen Anwendung. Packungsbeilage beachten. Nicht schütteln. Nebenw.: Infekt. u. parasit. Erkr.: Sehr häufig Pneumonie, Infekt. d. ob. Atemw., Bronchitis. Gutart., bösart. u. unspez.

Neubild.: Häufig Plattenepithel-Ca d. Haut. Blut u. Lymphsyst.: Sehr häufig Neutropenie, febrile Neutropenie. Stoffw. u. Ernähr.-stör.: Häufig vermind. Appetit. Herz: Häufig Vorhofflimmern. Atemw., Brustr., Mediast.: Sehr häufig Dyspnoe. GIT: Sehr häufig Diarrhö, Übelk., Erbrechen. Untersuchungen: Häufig Gewichtsabnahme. Verletz., Vergift. u. durch Eingriffe bedingte Komplikat.: Sehr häufig infusionsbedingte Reaktion.

Verschreibungspflichtig. Sanofi-aventis groupe, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, Frankreich. Stand der Information: Mai 2020 (MAT-DE-2000187v1.0) q Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Mit wegweisenden Therapien komplexen Erkrankungen begegnen.

2101_ISA_B – MAT-DE-2007230v1.0 - 12/2020

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EDITORIAL

Ja, dass wir in Deutschland (Stand 12.4.2021) mehr als 3 Millionen diagnostisch nachgewiesene Infektionen mit SARS-CoV-2 verzeichnen und fast 80.000 Todesfälle „mit/an Corona“, ist eine traurige Bilanz. Dass Deutschland noch im letzten Sommer erheblich weniger Corona-assoziierte Todesfälle hatte als die meisten anderen Länder Europas, hat, da Unterschiede im therapeutischen Ansatz als Erklärung ebenso ausscheiden wie Unterschiede in der Infektiosität der Viren, nur eine plausible Erklärung: Das „Management“ der Pandemie (auf der Basis des im April 2020 kurzfristig nachgeschärften Infektionsschutzgesetzes) und/oder die Compliance der Bevölkerung waren wohl besser als in anderen Ländern.

Nach einem Jahr Pandemie scheint allenthalben die Compliance weiter Teile der Bevölkerung kontinuierlich abzunehmen. Vordergründig mag das mit der zunehmend grassierenden „Corona-Müdigkeit“ erklärbar sein, doch ist diese selbst wesentlich eine Resultierende eines zunehmend schlechteren Corona-Managements, fatalerweise verschärft in den letzten Wochen durch die inzwischen fast vollständige Verdrängung des ursprünglichen Virus durch die Mutante B.1.1.7.

Es ist den Verantwortlichen nicht gelungen, das Corona-Management entsprechend den zunehmenden Erkenntnissen weiterzuentwickeln.

Grundsätzlich wäre es ja aller Ehren wert, die Strategien laufend an den aktuellen Erkenntnissen orientiert fortzuschreiben. Eine solche „Linie“ lässt sich aber nicht erkennen, vielmehr allenthalben ein zunehmend halbherziges Gemurkse, oft kaum verschleiert besonders gewichtige Partikularinteressen bzw. Wählergruppen bedienend – gestützt auf eine völlig intransparente und sachlich oftmals fragwürdige wissenschaftliche Beratungskultur.

Beispiel Inzidenzzahlen: Lange Zeit war die Inzidenz ein ziemlich zuverlässiger Prädiktor für die mit COVID-19 assoziierte Morbidität und Mortalität und deshalb ein geeignetes Orientierungsinstrument für die Spielregeln in den Coronaschutzverordnungen.

Das hat sich in den letzten Monaten grundlegend geändert. Dennoch stieß die mit konkreten Alternativvorschlägen garnierte Kritik der Berliner

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Ein Jahr Pandemie: Blamables Management Amtsärzte („Der sklavische Fokus auf die Inzidenz ist falsch“ [1]) auf taube Ohren. Obwohl Impfkampagne und vielversprechende therapeutische Ansätze wie der „Game Changer“ Budosenid [2] (der im Februar außer mir offensichtlich niemanden beeindruckte [3]) einerseits und ein offensichtlich „wackeliges“ Meldesystem (auch 8 Tage nach Ostern warnt das RKI vor Schlussfolgerungen aus den eigenen Daten!) wie die breite (ergänzende) Einführung von Schnelltests andererseits in Summe unabsehbare Auswirkungen auf die Inzidenzzahlen haben und haben werden, werden diese dieser Tage als Maß aller Dinge in einer Novellierung des Infektionsschutzgesetzes festgeschrieben.

Beispiel Aerosole: In einem offenen Brief hat die Gesellschaft für Aerosolforschung (GAeF) soeben die Bundesregierung aufgerufen, die tatsächlichen Infektionsherde ins Zentrum der Überlegungen zu rücken: „Die Übertragung der SARS-CoV-2-Viren findet fast ausnahmslos in Innenräumen statt“ [4]. Bekannt ist und ignoriert wird dies seit fast einem Jahr (vgl.

[5]). Schulen, Arbeit und Familie sind die Settings, in denen sich Menschen in fixen Konstellationen in geschlossenen Räumen länger aufhalten als sonst irgendwo. Es ist nicht nachvollziehbar, wieso nicht zumindest die ersten beiden aktuell konsequent und prioritär Ziel der Überlegungen zur konsequenten Umsetzung möglicher wirksamer Maßnahmen sind, statt mit dem Shutdown von Baumärkten, Gärtnereien und der Außengastronomie hilflosen und unsinnigen Aktionismus zu betreiben.

Beispiel AstraZeneca: Angesichts voller Intensivstationen und einer Letalität von bis zu 20 % im Falle einer Infektion und einem 60-fachen Letalitätsrisiko schon der 60- bis 69-Jährigen (70- bis 79-Jährige: 200-fach, 80- bis 89-Jährige 800-fach, über 90-Jährige 2000-fach; eigene Berechnungen aus Zahlen der RKI-Situationsberichte) im Vergleich zu den

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Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch

20- bis 39-Jährigen wurde der Impfstoff wochenlang der älteren Bevölkerung nur deshalb vorenthalten, weil in der Zulassungsstudie nicht genügend ältere Teilnehmer involviert waren, um „zuverlässige“ Zahlen zur Wirksamkeit errechnen zu können. Common sense hätte in dieser Situation Analogien anderer Impfstoffe gegen virale Atemwegserkrankungen und deren unterschiedliche Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Alter mit einbeziehen können und müssen. Schließlich spiegelt diese ja die altersbedingten Veränderungen in der Reaktionsfähigkeit des Immunsystems wider und es gibt keinen vernünftigen (evidenzbasierten) Grund zur Annahme, dass mit Vollendung des 65. Lebensjahres das Immunsystem auf breiter Front plötzlich keine Lust mehr hat, sich mit einem viralen Vektor auseinanderzusetzen. Darüber hinaus ist eine quantitativ nicht endgültig feststehende Wirksamkeit kein Anhalt für Defizite in Bezug auf die Sicherheit. Eine auf Clinical Reasoning basierende Nutzen-/ Risiko-Bewertung anstatt dogmatischer Prinzipienreiterei und damit verbunden eine (vorläufige) Entscheidung pro AstraZeneca hätte auf jeden © VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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Fall Hunderte Todesfälle unter älteren Menschen verhindert. Konkrete Zahlen dazu waren damals bereits absehbar kurzfristig zu erwarten als Ergebnis der Dokumentation der bereits weit fortgeschrittenen Impfkampagne vor allem in Großbritannien.

Gänzlich ad absurdum führt sich die STIKO mit ihrer Rolle rückwärts und ihrer „Empfehlung“ an die Politik, den Impfstoff von AstraZeneca auf Personen über 65 Jahren zu beschränken.

Die Anzahl der bis dato dokumentierten ca. 30 Todesfälle infolge von Hirnvenenthrombosen bei 2,8 Millionen Impfungen, bei denen bis heute nur der zeitliche Zusammenhang klar belegt ist, nicht aber valide ein kausaler (!), muss vor dem Hintergrund der schon seit Mitte letzten Jahres bekannten Tatsache bewertet werden, dass bei etwa jedem Fünften schweren Verlauf einer Corona-Infektion Gerinnungsstörungen das klinisch bedeutsamste Problem sind. Jetzt setzt sich die STIKO auch plötzlich komplett über jede Evidenz hinweg und empfiehlt, bei jüngeren Menschen, die eine erste Dosis AstraZeneca erhalten haben, ohne irgendein wissenschaftlich nachvollziehbares Argument die Zweitimpfung mit einem anderen Impfstoff durchzuführen.

Bald ist Pfingsten. Vielleicht geschieht ein Wunder und der Heilige Geist übernimmt das Corona-Management …

Karl-Ludwig Resch, Nürnberg Quellen 1 https://www.cicero.de/innenpolitik/briefberliner-amtsaerzte-inzidenz-coronavirus 2 Belousova K. Asthma-Spray als „GameChanger“ gegen Corona? https://www. zdf.de/nachrichten/panorama/coronabudesonid-asthma-spray-behandlung100.html (12.4.2021) 3 Resch KL. Chancen wahrnehmen statt inquisitorisch abkanzeln! https://www.aerzteblatt.de/forum/140369#entry140369 (12.2.2021) 4 Asbach Ch, Scheuch G, Schmitt S. Ansteckungsgefahren aus Aerosolwissenschaftlicher Perspektive. http://docs. dpaq.de/17532-offener_brief_aerosolwissenschaftler.pdf (12.4.2021) 5 Resch KL. Aktueller Stand der Erkenntnis zu den Übertragungsmechanismen von SARS-CoV-2 und der Wirksamkeit präventiver Maßnahmen in geschlossenen Räumen mit besonderem Fokus auf Aerosole – ein systematischer Review. J Pharmakol Ther 2020;29:76-82

ORIGINALARBEIT Nichtinterventionelle Studie zur Wirkung, Verträglichkeit und Akzeptanz der homöopathischen Komplexmittel Monapax® Sirup und Monapax® Saft bei erwachsenen Patienten mit akutem Reizhusten 36 Barbara Grube, Rainer Brünjes

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom: Mit Apalutamid das Überleben verlängern

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Klinisch relevante Interaktionen zwischen COVID-19 und Testosteron

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Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen – hoher Leidensdruck und begrenzte Therapieoptionen

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Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Leberzell­ karzinoms: Cabozantinib versus Ramucirumab

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Inotuzumab Ozogamicin bei r/r ALL: Patienten profitieren unabhängig von ihrer Krankheitslast 51 Alpelisib – die erste gezielte Behandlung bei fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation 52 Rezidivtherapie mit dem CD38-Antikörper Isatuximab verbessert Prognose von Patienten mit multiplem Myelom 54 Eszopiclon – eine neue Perspektive für Insomnie-Patienten 56 JAK-Inhibitor Filgotinib überzeugt durch rasches und anhaltendes Ansprechen bei rheumatoider Arthritis

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RUBRIKEN Wissenswertes 41, 47, 49 Kongresse 61

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© VERLAG PERFUSION GMBH

DAURISMO® + LDAC Ein längeres Überleben im Fokus* 1

Signifikante Steigerung des medianen Gesamtüberlebens (8.3 vs. 4.3 Monate)1,# Deutliche Erhöhung der Ansprechraten (26.9% vs. 5.3%)1,# Verträgliche und ambulant durchführbare Therapie2

1. Cortes JE, et al. Leukemia. 2019;33(2):379-389.

2. DAURISMO® Fachinformation nach aktuellem Stand.

*DAURISMO® wird angewendet in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC, low-dose cytarabine) für die Behandlung von neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine StandardInduktionschemotherapie infrage kommen. #

Im Vergleich zum Kontrollarm mit LDAC.

DAURISMO® 25 mg/ 100 mg Filmtabletten; Wirkstoff: Glasdegib, Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Filmtbl. enth. 25 mg/ 100 mg Glasdegib. Sonst. Bestandteile: Tablettenkern: Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Calciumdihydrogenphosphat (E341ii), Magnesiumstearat (E470b). Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol (E1521), Triacetin (E1518), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), 100-mg-Filmtbl. zusätzlich: Eisen(III-)oxid (E172). Anwendungsgebiete: in Kombination m. niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC, low-dose cytarabine) für d. Behandl. v. neu diagnostizierter de novo od. sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) b. erwachsenen Pat., die nicht für e. Standard-Induktionschemotherapie infrage kommen. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Pneumonie; Anämie, Febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Neutropenie; Appetit vermind.; Dysgeusie (Dysgeusie, Ageusie); Blut. (Petechien, Epistaxis, Kontusionsblut., Hämatom, intrakranielle Blut., Purpura, Rektalblut., Analblut., Ekchymose, gastrointestinale Blut., Zahnfleischbluten, Hämaturie, Blut., Blut. Mund, Hirnblut., Bindehautblut., Augenkontusion, Augenblut., Magenblut., Hämatemesis, Hämoptysis, Hämorrhoidalblut., Hämatom an der Implantatstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Retroperitonealhämatom, Subarachnoidalblut., thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Trachealblut., Harnröhrenblut.); Dyspnoe; Übelk., Diarrhoe, Obstipation, Abdominalschmerz (Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch), Erbrechen; Ausschlag (Erythem, Pruritus, Ausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz), Alopezie; Muskelspasmen (Muskelkontraktionen unwillkürlich, Muskelspasmen, Muskelverspann., Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie), Arthralgie; Fatigue, Gewichtsabnahme, Pyrexie, peripheres Ödem; Thrombozytenzahl vermind., Leukozytenzahl vermind., Neutrophilenzahl vermind.

Häufig: Sepsis, Infektion der Harnwege; Elektrokardiogramm QT verlängert (Elektrokardiogramm QT verlängert, Tachykardie ventrikulär), Vorhofflimmern; Stomatitis. Warnhinweise: Enthält Lactose. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation.

Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Juni 2020. w w w. p f i z e r p r o . d e

b-0v1dmo-ft-0

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

ORIGINALARBEIT

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ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die vorliegende nichtinterventionelle Studie untersuchte die Anwendung des homöopathischen Arzneimittels Monapax® Sirup im Vergleich zu Monapax® Saft bei erwachsenen Patienten mit akutem Reizhusten.

Ziel war herauszufinden, ob der Sirup hinsichtlich Wirkung, Verträglichkeit sowie auch Compliance und Akzeptanz mit dem Saft vergleichbar ist.

Patienten und Methodik: 197 erwachsene Patienten, die ≤48 Stunden an akutem Reizhusten litten, wurden in die Studie eingeschlossen. Sie nahmen entweder Sirup (Sirup-Gruppe, n = 99) oder Saft (Saft-Gruppe, n = 98) für 7 – 9 Tage in einer vorgegebenen Dosierung ein.

Von den Ärzten wurden Wirkung, Verträglichkeit und Compliance beurteilt. Die Patienten bewerteten Wirkung, Verträglichkeit und Geschmack.

Ergebnisse: Die Intensität des Reizhustens nahm in beiden Gruppen von Visite 1 zu Visite 2 signifikant ab (p < 0,001). Die Besserungsrate war in beiden Gruppen vergleichbar und betrug 96,8 % unter der Behandlung mit dem Sirup und 94,7 % unter der Saft-Behandlung. Entsprechend beurteilten mehr als 80 % der Ärzte und Patienten die Wirkung beider Arzneimittel als „sehr gut“ oder „gut“. Die Verträglichkeit des Sirups bewerteten 97,8 % der Ärzte und 95,8 % der Patienten „sehr gut“ oder „gut“, in der Saft-Gruppe taten dies 99,5 % der Ärzte bzw. 97,9 % der Patienten.

Die Compliance bei der SirupEinnahme beurteilten die Ärzte global zu 53,2 % mit „sehr gut“ und zu 41,5 % mit „gut“, bei der Saft-Einnahme wurde die Compliance von 75,0 % mit „sehr gut“

Nichtinterventionelle Studie zur Wirkung, Verträglichkeit und Akzeptanz der homöopathischen Komplexmittel Monapax® Sirup und Monapax® Saft bei erwachsenen Patienten mit akutem Reizhusten Barbara Grube1, Rainer Brünjes2 Hausarztpraxis, Berlin Cassella-med GmbH & Co. KG, Köln 1

2

E

rkältungskrankheiten gehören zu den häufigsten Anlässen für einen Arztbesuch. Sie sind auch für die meisten Krankschreibungen und Arbeitsfehltage in Deutschland verantwortlich.

Statistisch gesehen erkrankt jeder Erwachsene in Deutschland 2 – 4 Mal pro Jahr an einer Erkältung – Kinder sogar häufiger, was sich zu beachtlichen 208 Millionen Erkältungsfällen jährlich summiert [1].

Der im Rahmen einer Erkältung auftretende Reizhusten ist für Patienten besonders belastend, stört den Nachtschlaf und hat einen signifikant negativen Einfluss auf die Lebensqualität. Erkrankungen des oberen Respirationstrakts werden vorwiegend von Viren verursacht [2]. Vor diesem Hintergrund hat die erfolgreiche symptomatische Bekämpfung besonders belastender Symptome wie Reizhusten den höchsten Stellenwert.

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Gerade homöopathische Arzneimittel haben in Deutschland eine lange Tradition und eine hohe Akzeptanz in der Bevölkerung.

Sichere und effektive alternative Behandlungsmöglichkeiten wie homöopathische Komplexpräparate sind eine willkommene Ergänzung zur konventionellen Behandlung von Erkältungskrankheiten und könnten dazu beitragen, den unsachgemäßen Einsatz von Antibiotika zu begrenzen. Weltweit steigende Resistenzraten durch einen verfehlten Einsatz von Antibiotika stellen eine zunehmende und schwerwiegende gesundheitliche Bedrohung dar, wie auch eine aktuelle Publikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zeigt [3, 4].

Zur Linderung von trockenem Reizhusten hat sich seit vielen Jahren das homöopathische Komplexmittel Monapax® Saft bewährt. Die © VERLAG PERFUSION GMBH

ORIGINALARBEIT

im Folgenden dargestellte nichtinterventionelle Studie sollte herausfinden, ob die Wirkung von Monapax® Sirup vergleichbar ist mit der des Safts. Zur Wirksamkeit bei Kindern wurde mit dem Sirup bereits eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchgeführt [5]. In der aktuellen nichtinterventionellen Studie wurden neben Wirkung und Verträglichkeit auch die Compliance und Akzeptanz der beiden Arzneimittel bei Erwachsenen mit akutem Reizhusten evaluiert.

Methodik

In die prospektive, nichtinterventionelle Studie wurden 197 erwachsene Patientinnen und Patienten (im Folgenden kurz Patienten) mit einer akuten Atemwegsinfektion eingeschlossen, die seit höchstens 48 Stunden unter akutem Reizhusten litten. Kontraindikationen für die Teilnahme an der Studie waren unter anderem akute oder chronische Lungenerkrankungen und Fieber ≥38 °C. An der Studie nahmen 6 Arztpraxen der Fachrichtungen Allgemeinmedizin, Lungen- und Bronchialheilkunde und HalsNasen-Ohren-Heilkunde teil. Die Patienten wurden in 2 Gruppen eingeteilt: • Die Sirup-Gruppe erhielt Monapax® Sirup (100 g enthalten: Drosera Urtinktur 0,02 g, Coccus cacti Urtinktur 0,04 g, Cuprum sulfuricum Dil. D4 2,0 g, Ipecacuanha Dil. D4 2,0 g).

Die Studienteilnehmer wurden angehalten, bei akutem Husten alle halbe bis ganze Stunde höchstens 12 × täglich je 5 ml einzunehmen. Nach Abklingen der Symptome sollte die Frequenz auf 1 – 3 × täglich 5 ml gesenkt werden.

• Die Saft-Gruppe erhielt Monapax® Saft (100 g enthalten: Drosera Urtinktur 0,02 g, Hedera helix Urtinktur 0,04 g, China D1 0,02 g, Coccus cacti D1 0,04 g, Cuprum sulfuricum D4 2,0 g, Ipecacuanha D4 2,0 g, Hyoscyamus D4 2,0 g) in einer Dosis von 4 × täglich 1 Esslöffel (15 ml).

Jeweils die Hälfte der Patienten sollte eines der beiden Arzneimittel einnehmen. Die Auswahl lag in der Entscheidung der Ärzte. Die Behandlung dauerte 7 – 9 Tage.

Beurteilt wurden Wirkung und Verträglichkeit jeweils global durch die Ärzte sowie die Patienten.

In der Studie wurde bei Visite 1 (an Tag 1) und bei Visite 2 (nach 7 – 9 Tagen) auch die Entwicklung der Intensität des Reizhustens evaluiert und in einem 3-Punkte-System bewertet (0 = kein Reizhusten, 1 = geringer, 2 = mäßiger und 3 = starker Reizhusten). Zur Beurteilung der Verträglichkeit wurden zusätzlich von den Ärzten und Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfasst und dokumentiert. Außerdem wurden die Compliance und Akzeptanz bei beiden Präparaten beurteilt. Die Compliance wurde global vom Arzt, die Akzeptanz beider Präparate global von den Patienten bewertet.

Die Patienten waren angehalten, über den gesamten Behandlungszeitraum in einem Tagebuch die Dosierung sowie Aussagen zur Zuverlässigkeit/Wirkung (zu bewertende Aussage im Patientenbogen: „Monapax Sirup ist zuverlässig und schnell wirksam“), Geschmack und Einnahmehäufigkeit zu notieren.

Eingeschlossen in die Auswertung wurden alle behandelten Patienten (Intention-to-treat). Die erhobenen Daten wurden mit statistischen

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und von 20,8 % mit „gut“ bezeichnet. 8,6 % der mit dem Sirup behandelten Patienten bewerteten den Geschmack als „sehr gut“, 43,0 % mit „gut“. Der Geschmack des Safts wurde von 26,0 % als „sehr gut“ und von 50,0 % als „gut“ bewertet.

Schlussfolgerung: Monapax® Sirup und Monapax® Saft zeigten bei erwachsenen Patienten mit akutem Reizhusten eine vergleichbar gute Wirkung und Verträglichkeit. Sowohl die Compliance, beurteilt durch die Ärzte, als auch die von den Patienten anhand des Geschmacks beurteilte Akzeptanz war in beiden Gruppen hoch, jedoch zeigte sich bei der Compliance und der Akzeptanz ein signifikanter Vorteil für den Saft.

Schlüsselwörter: Homöopathie, nichtinterventionelle Studie, Reizhusten, Komplexmittel, Monapax®

SUMMARY Background: The present non-interventional study investigated the use of the homeopathic product Monapax® syrup in comparison to Monapax® juice in adult patients with acute irritant cough. The aim was to find out whether the syrup is comparable to the juice in terms of effect, tolerability as well as compliance and acceptance.

Patients and methods: 197 adult patients suffering from acute irritant cough for ≤48 hours were included in the study. They took either syrup (n = 99) or juice (n = 98) for 7 – 9 days in a given dosage. Effect, tolerability and compliance were assessed by the doctors. The patients rated effect, tolerability and taste. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Results: The intensity of the irritant cough decreased significantly from visit 1 to visit 2 in both groups (p < 0.001). The improvement rate was comparable in both groups and amounted to 96.8 % under the syrup treatment and 94.7 % under the juice treatment.

Accordingly, more than 80 % of the doctor and patients rated the effect of both medicinal products as “very good” or “good”. The tolerability of the syrup was rated as “very good” or “good” by 97.8 % of the doctors and 95.8 % of the patients, in the juice group, 99.5 % of the doctors and 97.9 % of the patients did the same.

Compliance with syrup intake was rated globally by 53.2 % of doctors as “very good” and by 41.5 % as “good”; with juice intake, compliance was rated as “very good” by 75.0 % and as “good” by 20.8 %. 8.6 % of the patients treated with the syrup rated the taste as “very good”, 43.0 % as “good”. The taste of the juice was rated as “very good” by 26.0 % and as “good” by 50.0 %.

Conclusions: Monapax® syrup and Monapax® juice showed a comparable good effect and tolerability in adult patients with acute irritant cough. Both compliance, assessed by the physicians, and acceptance, assessed by the patients on the basis of the taste, were high in both groups, but both parameters showed a significant advantage for the juice.

Key words: homeopathy, noninterventional study, acute irritant cough, complex preparation, Monapax®

Score

38

4 3

Monapax® Sirup

Monapax® Saft

2,6

2,6

2 1 0

0,6 Visite 1

0,5

Visite 2

Abbildung 1: Mittlere Intensität des Reizhustens gemäß skalierter Bewertung bei Visite 1 und Visite 2.

Kennzahlen beschrieben und deskriptiv ausgewertet.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 197 Patienten (131 weiblich, 66 männlich) eingeschlossen. Davon erhielten 99 Patienten Sirup und 98 Patienten Saft.

Das mittlere Alter in der SirupGruppe betrug 45,0 Jahre (18 – 86 Jahre), das in der Saft-Gruppe 43,4 Jahre (18 – 86 Jahre).

Die Patienten nahmen über 7 – 9 Tage eines der beiden Arzneimittel nach oben beschriebener Dosierempfehlung ein.

Die Behandler gaben die Dosierempfehlungen vor und dokumentierten dies auch im Dokumentationsbogen. Bei der 2. Visite wurde vom Arzt überprüft und vermerkt, ob die empfohlene Dosis beachtet oder eine andere Dosierung verwendet wurde.

Die Patienten in der Sirup-Gruppe nahmen zu Beginn der Untersuchung am häufigsten 6 × täglich 5 ml Sirup ein (n = 19), weitere 14 Patienten 8 × 5 ml, 9 Patienten 12 × 5 ml. Ab Tag 3 bis Tag 8 nahm die 3 × tägliche Einnahme zu.

Die Patienten in der Saft-Gruppe wurden aufgefordert, 4 × täglich

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15 ml Saft einzunehmen. Den Tagebucheinträgen zufolge wurde dieser Dosierempfehlung in den ersten 6 Tagen von über 80 % der Patienten gefolgt.

Die Behandlungsdauer betrug in beiden Gruppen im Mittel 8,3 Tage und entsprach der Behandlungsdauer gemäß Studienplan von 7 – 9 Tagen.

Die häufigste Begleiterkrankung der Studienteilnehmer war Hypertonie (n = 42), gefolgt von Hypothyreose (n = 9), koronarer Herzkrankheit (n = 6) und Diabetes mellitus Typ 2 (n = 6).

Zu Beginn der Untersuchung lag die mittlere Intensität des Reizhustens in beiden Gruppen bei 2,6 Punkten und sank nahezu identisch auf 0,6 Punkte in der Sirup-Gruppe und auf 0,5 Punkte in der SaftGruppe (Abb. 1).

In beiden Gruppen wurde bis zu Visite 2 eine signifikante Abnahme des Reizhustens festgestellt (p < 0,001); weder zu Visite 1 noch zu Visite 2 gab es einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Bei 86,1 % der Patienten in der Sirup-Gruppe und bei 90,5 % der Patienten in der Saft-Gruppe trat der Reizhusten zur 2. Visite nicht mehr oder nur sehr gering auf. © VERLAG PERFUSION GMBH

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ORIGINALARBEIT

Parameter

Monapax® Sirup

Monapax® Saft

Globale Beurteilung der Wirkung mit „sehr gut“ oder „gut“ (in %) • Ärzte • Patienten

86,1 84,9

83,2 84,4

Globale Beurteilung der Verträglichkeit mit „sehr gut“ oder „gut“ (in %) • Ärzte • Patienten

97,8 95,8

100,0 97,9

Abnahme der Intensität des Reizhustens (in %)

96,8

94,7

Tabelle 1: Wirkung und Verträglichkeit der beiden homöopathischen Arzneimittel.

Die Ärzte beurteilten die Compliance mit der Medikation nach Abschluss der Behandlung mit „sehr gut“, „gut“, „mäßig“ oder „schlecht“. In der Sirup-Gruppe wurde die Compliance zu 53,2 % als „sehr gut“, zu 41,5 % als „gut“ und zu 5,3 % als „mäßig“ eingeschätzt. Es gab keine schlechte Beurteilung in dieser Gruppe.

In der Saft-Gruppe beurteilten die Ärzte die Compliance zu 75 % als sehr gut“, zu 20,8 % als „gut“, zu 3,1 % als „mäßig“ und zu 1 % als „schlecht“. Der Gruppenunterschied ist statistisch signifikant (p < 0,01).

Die Patienten beurteilten global den Geschmack des Sirups zu 8,6 % als „sehr gut“, zu 43,0 % als „gut“, zu 39,8 % als „mäßig“ und zu 8,6 % als „schlecht“. 26 % der Patienten bewerteten den Geschmack des Safts als „sehr gut“, 50,0 % als „gut“, 21,9 % als „mäßig“ und 2,1 % als „schlecht“. Hier­aus ergibt sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p < 0,001).

Keine Unterschiede bei Wirkung und Verträglichkeit Beide Arzneimittel wurden von den Ärzten und Patienten in Bezug auf die Wirkung als gleich gut

eingeschätzt: Am Ende des Untersuchungszeitraums beurteilten 84,9 % der Ärzte die Wirkung des Sirups als „sehr gut“ oder „gut“, bei den Patienten waren dies 86,1 %.

Die Wirkung des Safts wurde von 84,4 % der Ärzte und 83,2 % der Patienten mit „sehr gut“ oder „gut“ bewertet. Im Vergleich ergibt sich kein statistisch signifikanter Gruppenunterschied.

Auch bei der Verträglichkeit am Studienende bestanden kaum Unterschiede zwischen beiden Therapeutika: 97,8 % der Ärzte beurteilten die Verträglichkeit des Sirups als „sehr gut“ oder „gut“, bei den Patienten waren dies 95,8 %. Sämtliche Ärzte (100 %) empfanden die Verträglichkeit des Safts als „sehr gut“ oder „gut“ im Vergleich zu 97,9 % der Patienten.

Im gesamten Studienzeitraum traten in keiner Gruppe unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf.

Tabelle 1 fasst die Daten zu Wirkung und Verträglichkeit in beiden Gruppen zusammen.

Eine Auswertung der Tagebuchaufzeichnung zeigte, dass im Verlauf der Untersuchung die tägliche Einnahmehäufigkeit der Präparate deutlich abnahm. In der mit Sirup behandelten Gruppe sank sie von im Mittel von 7,2 × auf 2,2 × täglich. Ab dem 3. Tag nahm die Einnahmefrequenz deutlich ab.

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In der Saft-Gruppe wurde den Einnahmeempfehlungen für den Saft in den ersten 6 Tagen zu über 80 % gefolgt, danach (ab Tag 7) wurde deutlich geringer dosiert.

Aus den Patiententagebüchern ergaben sich folgende Bewertungen in Bezug auf Zuverlässigkeit/ Wirkung und Geschmack: Hinsichtlich Zuverlässigkeit/Wirkung beurteilten 79,8 % der Patienten den Sirup und 80,0 % der Patienten den Saft im Skalabereich zwischen 1 und 4 (von 1 = trifft genau zu bis 10 = trifft nicht zu). 62,7 % der Patienten empfanden den Geschmack des Sirups als angenehm, 83,2 % der Patienten den des Safts.

Somit wurde der Geschmack des Safts statistisch signifikant besser bewertet als derjenige des Sirups (p < 0,001).

Diskussion

Reizhusten und trockener Husten bei einer Erkältung sind Symptome, die Millionen von Patienten betreffen. Trockener Husten tritt häufig zu Beginn einer Infektion der oberen Atemwege auf, kann jedoch auch andere Ursachen wie eine Allergie oder eine Reaktion auf Zigarettenrauch haben oder psychogen bedingt sein [6]. In vielen Fällen findet sich auch keine Ursache. Das Symptom Reizhusten, besonders wenn es länger anhält, kann die Lebensqualität empfindlich beeinträchtigen und zu gesundheitlichen Folgen wie Erschöpfung, Übelkeit, Schlafstörungen und Stressinkontinenz führen [7, 8]. Dies erklärt die Bedeutung von auch längerfristig verträglichen und effektiven Behandlungsmöglichkeiten für das Symptom Reizhusten bzw. trockener Husten.

Homöopathische Arzneimittel bieten aufgrund ihrer natürlichen Ba© VERLAG PERFUSION GMBH

ORIGINALARBEIT

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sis und ihrer guten Verträglichkeit eine gute Behandlungsmöglichkeit für diese Symptome. Zudem erfreuen sie sich bei den Patienten hoher Beliebtheit.

Die vorliegende, nichtinterventionelle Studie zeigt, dass hinsichtlich Wirkung und Verträglichkeit des Sirups und des Safts keine Unterschiede bestehen. Die tatsächlich in der Studie eingesetzte Dosierung des Sirups bestätigt die in der Fachinformation gegebene Empfehlung, der zufolge in der akuten Phase 5 ml bis zu 6 × täglich verabreicht werden sollten, bei chronischen Verläufen dagegen 1 – 3 × täglich [9].

Die Wirksamkeit des Sirups ist bereits in einer 2018 veröffentlichten Studie bei Kindern bis 12 Jahren mit trockenem Erkältungshusten dokumentiert [5]. In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde untersucht, wie sich die Therapie mit dem Sirup im Vergleich zu Placebo auf einen Hustenscore, den „Cough Assessment Score“, auswirkt. In diesen Score gehen sowohl Hustenintensität als auch Hustenfrequenz bei Tag und Nacht sowie das Symptom Atemnot ein. Hier verbesserte der Sirup den Hustenscore um 5,2 ± 2,6 Punkte im Vergleich zu einer Verbesserung um 3,2 ± 2,6 Punkte in der Placebogruppe (p < 0,0001). Ein deutlicher Unterschied zugunsten des Sirups zeigte sich auch bei den untersuchten, sekundären Endpunkten, z.B. bei der Schlafqualität der Eltern oder der Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung. Auch in dieser Studie wurde der Sirup gut vertragen und es zeigte sich kein Unterschied zum Placebo [5].

Aufgrund ihrer Wirkstoffkombination sind die in der vorliegenden Studie untersuchten Komplexmittel besonders zur Behandlung von

trockenem Reizhusten geeignet.

Sonnentau (Drosera), der in beiden Arzneimitteln enthalten ist, hat als Arzneipflanze eine lange Tradition vor allem bei der Behandlung von Reizhusten. Die verminderte Anzahl der Wirkstoffe im Sirup hat offenbar keinen negativen Einfluss auf die Wirkung, aber pharmakologische Vorteile. So entfällt durch das Weglassen von China eine mögliche Wechselwirkung mit Antikoagulanzien. Durch das Weglassen von Efeu (Hedera helix) muss keine Verstärkung einer Schilddrüsenüberfunktion befürchtet werden.

In der vorliegenden Studie wurde der Geschmack des Sirups signifikant schlechter beurteilt. Allerdings empfand mit 62,7 % noch die Mehrheit der Patienten auch den Geschmack des Sirups als angenehm. Zudem erfüllt der Sirup moderne Ansprüche an ein Naturheilmittel, weil er weder Konservierungsstoffe noch Aromastoffe oder künstliche Süßstoffe enthält.

Eine Limitation der vorliegenden Untersuchung ist das offene Studiendesign und das Fehlen einer Randomisierung. Andererseits bietet eine nichtinterventionelle Studie die Möglichkeit, Arzneimittel außerhalb kontrollierter, klinischer Bedingungen und somit im realen Patientenalltag zu untersuchen.

Diese Daten aus der ärztlichen Praxis können eine gute Ergänzung zu kontrollierten Studien sein.

Schlussfolgerungen

In der vorliegenden nichtinterventionellen Studie bei erwachsenen Patienten mit akutem Reizhusten führten die beiden homöopathischen Arzneimittel Monapax® Sirup und Monapax® Saft zu einer vergleichbaren, raschen Linderung des Reizhustens. Beide Prä-

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parate waren gut verträglich. Der Geschmack des Safts wurde von den Patienten besser beurteilt, was sich in der Compliance-Bewertung durch die Ärzte widerspiegelt. Für beide Arzneimittel wurde die Compliance aber in über 90 % der Fälle mit „sehr gut“ oder „gut“ bewertet.

Sowohl der Sirup als auch der Saft sind naturheilkundliche Behandlungsoptionen zur Linderung des Reizhustens, deren Wirkung und Verträglichkeit positiv beurteilt werden.

Literatur 1 Wallenfels M. Elektronische Konsumaskese für Schniefnasen! Ärztezeitung 10.1.2020. Im Internet: https://www.aerztezeitung.de/Panorama/ElektronischeKonsumaskese-fuer-Schniefnasen405605.html 2 Bosch AA, Biesbroek G, Trzcinski K, Sanders E, Bogaert D. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract.

PLoS Pathog 2013;9:e1003057 3 McCaig LF, Besser RE, Hughes JM. Trends in antimicrobial prescribing rates for children and adolescents. JAMA 2002;287:3096-3102 4 WHO. Antimicrobial resistance. Fact sheet vom 13. Oktober 2020. Im Internet: https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/antimicrobial-resistance 5 Voß HW, Michalsen A, Brünjes R. Efficacy and tolerability of a complex homeopathic drug in children suffering from dry cough – a double-blind, placebo-con­ trolled, clinical trial. Drug Res 2018; 68:444-449 6 Vertigan AE. Somatic cough syndrome or psychogenic cough – what is the difference? J Thorac Dis 2017:9:831-838 7 Vigg A, Krishna S. Impact of chronic cough on quality of life. CHEST Journal 2007;132:Suppl 469B 8 Zuck P, Allaert FA. Acute dry coughs have underestimated impacts on patients’ everyday lives. Rev Pneumol Clin 2011; 67:304-308 9 Gebrauchsinformation Monapax® Sirup; Stand: Juni 2017 Für die Verfasser: Dr. Rainer Brünjes Cassella-med GmbH & Co. KG Gereonsmühlengasse 1 50670 Köln E-Mail: rainer.bruenjes@klosterfrau.de

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Männliche Fruchtbarkeit im Abwärtstrend

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33 % sind nicht ausreichend mit Zink und Selen versorgt.

Eine wesentliche Rolle für die männliche Fertilität spielt auch oxidativer Stress, denn er lässt die Anzahl der Spermien und deren Qualität sinken. Bis zu 80 % der unfruchtbaren Männer weisen einen erhöhten Level an oxidativem Stress auf.

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Gelungene Schwangerschaft – nicht nur Frauensache

Die meisten Frauen fühlen sich allein für eine gelungene Schwangerschaft verantwortlich. Doch mit Blick auf Nahrungsergänzungsmittel geht es um mehr als nur Folsäure zum Schutz vor Neuralrohrdefekten. Dies ist jedoch weitgehend unbekannt – insbesondere die Versorgung von Männern mit Mikronährstoffen zur Unterstützung der Spermienqualität wird weithin vernachlässigt. Elevit® FOR MEN ist daher die perfekte Ergänzung zu Elevit® 1 Kinderwunsch und Schwangerschaft für die Frau. So unterstützt Elevit® beide Partner bei ihrem Kinderwunsch.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom: Mit Apalutamid das Überleben verlängern

E

in metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) liegt vor, wenn mindestens eine Fernmetastase in der Bildgebung (z.B. Knochenszintigraphie oder Computer- bzw. Kernspintomographie) nachgewiesen wurde und der Tumor noch auf eine konventionelle Androgendeprivationstherapie (ADT) anspricht. Die ADT stellte jahrzehntelang die Primärtherapie des mHSPC dar. Patienten unter alleiniger ADT erleiden jedoch trotz eines initial häufig guten Ansprechens und anhaltenden Testosteronwerten auf Kastrationsniveau im Median innerhalb von 2 – 3 Jahren einen Progress zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), wodurch sich ihre Prognose erheblich verschlechtert [1].

Für diese Patienten gibt es seit 2020 mit der Zulassungserweiterung von Apalutamid (Erleada®) eine neue effektive Behandlungsoption. Der orale selektive Androgenrezeptor­ inhibitor greift auf mehreren Ebenen in die Androgensignalkaskade ein, wodurch die Proliferation der Tumorzellen vermindert und die Apotose gesteigert wird, sodass es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt [2].

Basis für die Zulassungserweiterung waren die Ergebnisse der

ersten Interimsanalyse der TITANStudie nach einem medianen Follow-up von 22,7 Monaten, in der sich die Behandlung mit Apalutamid + ADT gegenüber Placebo + ADT bei mHSPC-Patienten als signifikant überlegen erwies [3]. Die finale Analyse der TITAN-Studie nach 44 Monaten bestätigt nun nicht nur den signifikanten Überlebensvorteil, sondern zeigt auch eine weiterhin gute Wirksamkeit und Lebensqualität [4].

Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens

In der finalen Analyse der PhaseIII-Studie TITAN, die beim Ge-

nitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCOGU) vorgestellt wurde [4], ergab sich unter Apalutamid in Kombination mit einer ADT bei mHSPC-Patienten auch weiterhin eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben (OS): Das mediane OS (dual-primärer Endpunkt) war unter dem Androgenrezeptorinhibitor nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten noch immer nicht erreicht, während es unter Placebo + ADT bei 52,2 Monaten lag (Abb. 1). Dies entspricht einer signifikanten Reduktion der Sterblichkeit um 35 % (HR: 0,65; 95%KI: 0,53 – 0,79; p < 0,0001). Die OS-Verlängerung zeigte sich bei

Abbildung 1: Die finale Analyse der TITAN-Studie für das Gesamtüberleben (dual-primärer Endpunkt) zeigte eine weiterhin signifikante Überlegenheit der Behandlung mit Apalutamid (Erleada®) + ADT gegenüber Placebo + ADT bei mHSPC-Patienten [4].

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

nahezu allen präspezifizierten Subgruppen, sie war beispielsweise unabhängig vom Risiko oder der Metastasenlast der Patienten [4].

Die Ergebnisse bestätigen die Interimsanalyse, auf deren Basis Apalutamid 2020 in Kombination mit einer ADT für die mHSPCTherapie zugelassen worden war.

In ihr hatte Apalutamid + ADT das Risiko zu versterben nach einem medianen Follow-up von 22,7 Monaten gegenüber Placebo/ADT um 33 % gesenkt (HR: 0,67; 95%-KI 0,51 – 0,89; p = 0,005) [3].

Signifikante Verbesserung von weiteren Endpunkten

Der explorative Endpunkt progressionsfreies Überleben 2 (PFS2), d.h. die Zeit von der Randomisierung bis zum Progress oder Tod unter der ersten Folgetherapie, wurde unter Apalutamid + ADT versus Placebo + ADT ebenfalls bereits in der Interimsanalyse signifikant verbessert (HR: 0,66; p = 0,0026) [3]. Diese Überlegenheit liefert Hinweise auf eine Reduzierung des Progressionsrisikos auch unter der ersten Folgetherapie beim mCRPC nach Versagen Überlegenheit trotz von Apalutamid + ADT. Sie zeigte sich in der finalen Analyse erneut 40 % Cross-over (HR: 0,62; p < 0,0001) [4]. Einer Die Überlegenheit von Apalut- Post-hoc-Analyse zufolge verlänamid + ADT blieb demnach auch gerte sich das PFS2 sowohl bei der bei längerem Follow-up bestehen, antihormonellen Folgetherapie mit obwohl zu diesem Zeitpunkt ca. Abirateronacetat (Zytiga®) plus 40 % der Patienten aus der Place- Prednison/Prednisolon beim mCRbo-Gruppe nach Entblindung der PC (HR: 0,684; p = 0,0326) als Studie Apalutamid erhalten hat- auch bei der anschließenden Cheten (Abb. 2). Nach Korrektur für motherapie mit Docetaxel (HR: dieses Cross-over in der finalen 0,634; p = 0,0062; n = 96) [4]. Ein Analyse reduzierte Apalutamid + Grund für die PFS2-Verlängerung ADT im Vergleich zu Placebo + könnte ein günstiges ResistenzproADT die Sterblichkeit um 48 % fil sein, auf das Biomarker-Analysen OS der TITAN-Studie hinwei(HR: 0,52; 95%-KI: 0,42 – 0,64; TITAN: Finale Analyse sen [5]. Denn am Ende der Studie p < 0,0001) [4].

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%(11/ 1SFTTFXPSLTIPQ

hatten unter Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT signifikant weniger Patienten Veränderungen am Androgenrezeptor, die die Wirksamkeit der aktuellen sowie der Folgetherapie beeinträchtigen könnten (48 % vs. 67 %; p = 0,041) [4].

Darüber hinaus wurde in der finalen Analyse der TITAN-Studie erstmals gezeigt, dass Apalutamid + ADT gegenüber Placebo + ADT die Zeit bis zur Entwicklung einer Kastrationsresistenz signifikant hinauszögert (HR: 0,34; p < 0,0001; explorativer Endpunkt) [4]. Der Eintritt in die Kastrationsresistenz, d.h. der Progress des mHSPC ins Folgestadium mCRPC, erhöht Schätzungen eines US-amerikanischen Progressionsmodells zufolge das Progressions- und Mortalitätsrisiko der Patienten erheblich [6].

Anhaltende Verträglichkeit und Lebensqualität

Der Anteil der Patienten mit jeglichen Nebenwirkungen (96,8 % bzw. 96,6 %) sowie mit Grad-3/4Nebenwirkungen (42,2 % bzw.

40,8 %) war in der Interimsanalyse • Ca. 40% der Patienten aus der Placebo-Gruppe erhielten nach der Entblindung Apalutamid (Cross-over)

"LUVFMMF %BUFO VOE 4UBOE EFS 7FSTPSHVOH WPO 1BUJFOUFO NJU VOJQPMBSFS %FQSFTTJPO

• Möglicher Effekt von Cross-over bei Studien: Reduzierter Unterschied in OS zwischen Verum und Placebo durch Weiterbehandlung der Patienten aus der Placebo-Gruppe mit hochaktivem, potentiell lebensverlängerndem Wirkstoff

ADT, Androgendeprivationstherapie; Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall; NR, nicht erreicht; Abbildung 2: Finale Analyse der TITAN-Studie für das Gesamtüberleben nach Korrektur für dasHR, Cross-over [4].

I�C�, inverse probabilit� censoring �eighted (sensitivit� anal�sis); ITT, Intent�to�treat; I�C� �ethod, Cole SR et al. Co�put Methods �rogra�s �io�ed 200�;������9.

Mod. Chi K et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 6; abstr 11) & Rapid Abstract Session.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

unter Apalutamid + ADT versus Placebo + ADT kaum erhöht [3].

Dieses Verträglichkeitsprofil von Apalutamid + ADT wurde im Wesentlichen auch in der finalen Analyse beobachtet – es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Zugleich blieb die Lebensqualität, ein explorativer, anhand des FACT-PFragebogens (Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate Cancer) ermittelter Endpunkt, in der Verum-Gruppe auch über den längeren Beobachtungszeitraum gut und auf Niveau der PlaceboGruppe [4].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Harris WP et al. Nat Clin Pract Urol 2009;6:76-85 2 Fachinformation Erleada®; Stand: Januar 2021 3 Chi KN et al. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide versus placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivat­ ion therapy. ASCO Annual Meeting 2019.

J Clin Oncol 2019;37:Suppl 15 4 Agarwal N, et al. Time to second progression in patients from TITAN with metastatic castration-sensitive prostate cancer by first subsequent therapy (hormonal vs. taxane). Genitourinary Cancers Symposium (GU ASCO) 2020. J Clin Oncol 2020; 38:Suppl 6 5 in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer treated with apalutamide plus androgen deprivation therapy in TITAN. European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 Annual Conference. Ann Oncol 2019:30:Suppl 5 6 Scher HI et al. PLoS One 2015;10: e0139440

Klinisch relevante Interaktionen zwischen COVID-19 und Testosteron

D

as Corona-Virus hält die Wissenschaft in Atem, tagtäglich werden neue Erkenntnisse rund um die COVID-19-Erkrankung veröffentlicht. Mittlerweile sind zahlreiche Faktoren bekannt, die den Krankheitsverlauf und die Mortalität beeinflussen können. Einer davon ist bei Männern der Testosteronspiegel im Blut [1, 2]. Denn Testosteron hat nicht nur einen Einfluss auf Männlichkeitsmerkmale, sondern auch auf die Immunantwort des Körpers. Und mit dieser neuen Erkenntnis schließt sich der Kreis, denn das Immunsystem beeinflusst auch die Schwere des COVID-19-Verlaufs [3].

Testosteronspiegel korreliert mit der COVID-19-Mortalität

In einer COVID-19-Studie aus Deutschland zeigte sich, dass von den Patienten, die im Verlauf des Krankenhausaufenthaltes intensivpflichtig wurden, knapp 70 % zum Zeitpunkt der Aufnahme einen stark erniedrigten Gesamttestosteron-Spiegel aufwiesen [1].

Gleichzeitig korrelierte ein niedriger Testosteronwert mit erhöhten Spiegeln verschiedener Zytokine, z.B. von Interleukin-2 und Interferon-gamma [1], die eine wichtige Rolle bei systemischen Entzündungsprozessen spielen. Testosteron ist also für die Regulierung der Immunantwort entscheidend, denn fast alle Immunzellen exprimieren

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den Androgenrezeptor, an den Testosteron bindet. Testosteron kann daher bei einer ganzen Reihe von entzündungsbedingten Erkrankungen protektiv wirken [3]. Dagegen scheint sich ein niedriger Testosteronspiegel negativ auf die Immun­ antwort auszuwirken [4].

Wie eine aktuelle Analyse von hospitalisierten COVID-19-Patienten ergab, scheint ein Schwellenwert von etwa 5 nmol/l Gesamt-Testos­ teron im Blut über das Outcome zu entscheiden: Die Sterbewahrscheinlich war für Patienten mit einem Testosteronwert unterhalb dieser Schwelle deutlich höher als bei höheren Hormonwerten (Abb. 1) [2].

Männlicher Hypogonadismus ist weit verbreitet

Mit zunehmendem Alter produzieren viele Männer weniger Testosteron: Etwa 20 – 30 % aller über 60-Jährigen weisen einen zu niedrigen Testosteronspiegel auf [3, 5].

Allerdings gilt heute als erwiesen, dass nicht das Altern per se, sondern vielmehr ein schlechter Gesundheitszustand – etwa zu wenig Bewegung, ungesunde Ernährung, starkes Übergewicht – für sinkende Testosteronspiegel verantwortlich ist. Auch verschiedene altersassoziierte Komorbiditäten können einen sog. „funktionellen“ Hypogonadismus fördern, so etwa Typ-2-Diabetes, Fettstoffwechselstörungen © VERLAG PERFUSION GMBH

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durchführen oder Patienten mit Verdacht auf Testosteronmangel zu einem Urologen überweisen.

25

Verstorben (%)

20

Nach COVID-19 auf erektile Dysfunktion achten

15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 Gesamt-Testosteronspiegel (nmol/l)

Abbildung 1: Assoziation zwischen Gesamt-Testosteronspiegel und Überleben bei COVID19-Erkrankung (mod. nach [2]).

und Hypertonie [6]. Studien zeigen, dass ein funktioneller Hypogonadismus potenziell reversibel ist, etwa durch die Behandlung der Grunderkrankung(en) oder durch Gewichtsverlust bei adipösen Männern. Andererseits kann eine Testosterontherapie nicht nur die direkten Folgen des Testosteronmangels lindern (z.B. Antriebslosigkeit, Libidoverlust, erektile Dysfunktion), sondern auch die bestehenden Komorbiditäten hypogonadaler Männer positiv beeinflussen – z.B. die Insulinsensitivität erhöhen oder den Gewichtsverlust erleichtern [3, 6, 7].

Testosterontherapie gleicht Mangel aus

Typische Symptome eines Testosteronmangels können Libidoverlust, erektile Dysfunktion, Antriebslosigkeit und Stimmungsschwankungen sein, aber auch viszerale Adipositas und verringerte Muskelmasse [7]. Ein Hypogonadismus (symptomatischer Testosteronmangel) kann mit einer

medikamentösen Testosterontherapie vom Hausarzt oder Urologen/ Andro­logen behandelt werden, um den Spiegel wieder in den Normbereich anzuheben. In der Folge kommt es zu einer Verringerung bzw. im Optimalfall zu einer vollständigen Beseitigung der Testos­ teronmangel-bedingten Symptome.

Nach aktuellen Leitlinienempfehlungen [7] sollte der behandelnde Arzt bei Männern mit persistierenden Symptomen, die einen Hypogonadismus nahelegen, den Testosteronspiegel messen. Auch bei Patienten mit Erkrankungen, die häufig mit einem Testosteronmangel assoziiert sind, sollte der Testosteronspiegel bestimmt werden. Hierzu zählen insbesondere Männer mit Adipositas, metabolischem Syndrom, Typ-2-Diabetes oder Hypertonie [7]. Wird das Vorliegen eines Mangels durch eine zweimalige Messung labormedizinisch bestätigt, ist eine Therapie, z.B. mit einem individuell titrierbaren Testosterongel wie Testogel® Dosiergel, indiziert. Der Hausarzt kann die Therapie entweder selbst

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Zur Frage, ob eine Testosterontherapie bei hypogonadalen Männern im Falle einer Corona-Infektion zu einer effektiveren Immunreaktion beiträgt, liegen aktuell noch keine Studiendaten vor. Allerdings gibt es mittlerweile Publikationen, die die Auswirkungen einer überstandenen COVID-19-Erkrankung auf die reproduktive Gesundheit beschreiben. So scheint das Risiko einer erektilen Dysfunktion bei Männern nach einer COVID19-Erkrankung erhöht zu sein [8].

Hintergrund könnten eine endotheliale Dysfunktion, ein subklinischer Hypogonadismus, psychologische Ursachen oder eine verschlechterte pulmonale Hämodynamik sein. Auf jeden Fall sollten Männer nach einer überstandenen COVID-19-Erkrankung von ihrem Hausarzt diesbezüglich genau beobachtet, befragt bzw. untersucht werden.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Schroeder M et al. medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.05.07.20073817 2 Rastrelli G et al. Andrology 2020; doi: 10.1111/andr.12821 3 Papadopoulos V, et al. Andrology 2020; doi: 10.1111/andr.12868 4 Nakashima A et al. Kidney Int Rep 2017;2:1160-1168 5 Schneider HJ et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;70:446-454 6 Zitzmann M. Internist 2020;61:549-557 7 Dohle GR et al. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020;17:66-85 8 Sansone A et al. J Endocrinol Invest 2020; doi: 10.1007/s40618-020-01350-1 © VERLAG PERFUSION GMBH

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ie Plaque-Psoriasis zählt zu einer der häufigsten chronischen dermatologischen Erkrankungen, in Deutschland beträgt ihre Prävalenz 0,7 % [1]. Diese Systemerkrankung betrifft nicht nur Erwachsene, sondern kann auch bei Kindern und Jugendlichen auftreten. Das mittlere Erkrankungsalter liegt hier zwischen 7 und 10 Jahren [2]. Auch wenn die Prävalenz nicht so hoch ist wie bei Erwachsenen, ist der Leidensdruck gerade für die jungen Patienten oft besonders groß. Die sichtbaren Manifestationen der Erkrankung können zu Mobbing und Diskriminierung der Kinder führen, was einen negativen Einfluss auf die Psyche haben kann. Kinder mit Psoriasis entwickeln häufiger eine psychiatrische Erkrankung: Das Risiko, eine Angststörung zu entwickeln, ist bei Kindern im Alter von 8 – 16 Jahren ca. 9-mal höher, das Risiko, an einer Depression zu erkranken, ist ca. 6,5-mal höher [3].

Die klinische Beurteilung der Hautsymptome erfolgt wie bei den Erwachsenen: Der Schweregrad wird durch die Größe des betroffenen Hautareals mittels Body Surface Area (BSA) bestimmt, das Ausmaß und die Ausprägung der Symptome anhand des Psoriasis Area and Severity Index (PASI).

Zur Ermittlung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Kindern zwischen 4 und 16 Jahren wird der Children’s Dermatology Life Quality Index (CDQLI, Skala von 0 = nicht beeinträchtigt bis 30 = stark beeinträchtigt) herangezogen [4].

Die Diagnose – eine Herausforderung

Wenige zugelassene Therapieoptionen für Kinder

Die klinischen Symptome sowie die Verteilung und Morphologie der psoriatischen Läsionen unterscheiden sich bei Kindern von denen erwachsener Patienten. Die Plaque-Psoriasis zeigt sich bei jungen Betroffenen in Form von dünneren, weicheren und weniger schuppigen Läsionen, die stärker jucken können als bei Erwachsenen. Besonders die kleineren und dünneren Plaques machen die Diagnose häufig zu einer Herausforderung für die behandelnden Ärzte und aufgrund der nicht eindeutigen Symptomatik kommt es öfter zu Fehldiagnosen, wie z.B. Neurodermitis.

Als Therapieziel bei erwachsenen Patienten wurde die Reduktion des PASI um mindestens 75 % bzw. die Reduktion des PASI um 50 – 75 % bei gleichzeitig guter Lebensqualität (DLQI ≤5) festgelegt. Dieses Ziel gilt unter Anwendung des CDLQI auch für Kinder [4]. Klare Therapierichtlinien, wie sie für Erwachsene definiert sind, sind für die Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen nur begrenzt vorhanden und vielen Therapeutika, sowohl lokalen als auch systemischen, fehlt die entsprechende Zulassung. Bei leichter Plaque-Psoriasis reicht oft eine topische Therapie aus, schwere Fälle

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen – hoher Leidensdruck und begrenzte Therapieoptionen

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müssen jedoch auch systemisch behandelt werden. Am häufigsten wird dazu Methotrexat verwendet.

Darüber hinaus kommen innovative Biologika zum Einsatz, die jedoch nicht alle eine Zulassung für die Behandlung von Kindern haben.

Secukinumab – hohes Ansprechen auch bei Kindern und Jugendlichen

Seit August 2020 ist der bei Erwachsenen bewährte Interleukin-17A-Inhibitor Secukinumab (Cosentyx®) auch zur Erstlinientherapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern im Alter von 6 bis <18 Jahren zugelassen, die für eine systemische Therapie infrage kommen [5]. Die Zulassung beruht auf 2 internationalen Phase-III-Studien, in denen Secukinumab abhängig vom Gewicht dosiert wurde (75 mg bei einem KG <50 kg und 50 mg bei einem KG ≥50 kg) [5]. In der Placebo- und Etanercept-kontrollierten Studie mit jungen Patienten mit schwerer Plaque-Psoriasis wurde unter der Behandlung mit der niedrigen Dosierung in Woche 52 bei 87,5 % der Patienten ein PASIAnsprechen von 75 erreicht, 75 % erzielten ein PASI-90-Ansprechen und 40 % sogar eine völlig symptomfreie Haut (PASI-100-Ansprechen). Die Verbesserung der Haut© VERLAG PERFUSION GMBH

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symptomatik wirkte sich auch auf die Lebensqualität aus: Bei 60,6 % der Studienteilnehmer hatte die Erkrankung auch nach 52 Wochen keinen Einfluss mehr auf ihre Lebensqualität (CDLQI 0/1).

In der offenen, zweiarmigen Studie bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis erzielten 95,2 % der Patienten unter der niedrigen Dosierung von Secukinumab nach 24 Wochen ein PASI-75-Ansprechen, 88,1 % erreichten ein PASI90-Ansprechen und 66,7 % sogar eine völlig symptomfreie Haut.

Bei 70,7% der Betroffenen hatte die Erkrankung nach 24 Wochen keinen Einfluss mehr auf ihre Lebensqualität (CDLQI 0/1) [7].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Augustin M et al. Br J Dermatol 2010; 162:633-636 2 Burden-Teh et al. Br J Dermatol 2016; 174:1180-1181 3 Kara T et al. J Dermatol Treat 2019;2: 129-134 4 AWMF-S2k-Leitlinie (013-094). Therapie der Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, 2018 5 Fachinformation Cosentyx®; Stand: September 2020 6 Bodemer C et al. Oral presentation EADVirtual 2020 7 Magnolo N et al. Poster EDAVirtual 2020

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Vorteile der Kombination aus Encorafenib und Binimetinib

Metastasiertes Melanom und COVID-19: Empfehlungen zur Impfung und Therapie Gemäß den Empfehlungen der European Society for Medical Oncology (ESMO) sowie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) soll Patienten mit fortgeschrittenen soliden Krebserkrankungen bzw. unter systemischer Krebstherapie eine COVID-19-Schutzimpfung angeboten werden. Dabei bewertet die STIKO (Ständige Impfkommission) die beiden zugelassenen mRNA-Impfstoffe als gleichwertig hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit. Der zugelassene Vektor-basierte Impfstoff von AstraZeneca wird mit bestimmten Einschränkungen empfohlen.

Bei keinem der zugelassenen Impfstoffe wurden bislang Studien zu möglichen Wechselwirkungen mit systemischen Krebstherapien durchgeführt. Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität der Impfstoffe wurden insbesondere bei immunsupprimierten Personen nicht bewertet. Eine verringerte Impfwirkung bei onkologischen Patienten mit reduziertem Immunsystem und ein daraus potenziell niedriger resultierender Impfschutz erscheinen möglich. Daher sollte die Entscheidung über eine Durchführung der COVID-19-Impfung nach den Grundsätzen des Shared Decision Making zwischen Arzt und Patient unter besonderer Berücksichtigung der individuellen Risikosituation getroffen werden.

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Wenn eine Kombinationstherapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor indiziert ist, dann empfiehlt eine aktuelle Consensus Guideline, Encorafenib (Braftovi®) plus Binimetinib (Mektovi®) zu priorisieren.

Denn unter dieser Kombination besteht eine geringere Wahrscheinlichkeit für Symptome, die sich mit einer COVID-19-Erkrankung überschneiden.

Die Besonderheit der Kombinationstherapie mit Encorafenib plus Binimetinib liegt darin, dass Fieber aller Grade als Nebenwirkung in eher geringer Frequenz (20 %) beobachtet wird. Dadurch sinkt die Wahrscheinlichkeit, diese mögliche Nebenwirkung mit den Symptomen einer SARS-CoV-2-Infektion zu verwechseln.

Gut beherrschbare Nebenwirkungen

Grundsätzlich sind die Nebenwirkungen unter dieser Kombinationstherapie gut handhabbar. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥25 %; alle Grade) blieben auch nach längerer Nachbeobachtung in der COLUMBUS-Studie konsistent: Übelkeit (44 %), Durchfall (39 %), Erbrechen (32 %), Fatigue (30 %), Arthralgie (29 %), CKErhöhung (27 %), Kopfschmerzen (26 %) und Obstipation (25 %).

Die Kombination ist zugelassen für Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten BRAFV600-mutierten Melanom.

E. W.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

F

ür Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom stehen derzeit nur wenige Möglichkeiten zur Verfügung, um das Überleben zu verlängern.

Folglich besteht ein großer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Um zu entscheiden, ob ein neues Medikament einen größeren Nutzen für den jeweiligen Patienten bringen kann, greifen Ärzte normalerweise auf die Ergebnisse von Vergleichsstudien zurück. Ist jedoch keine vergleichende Evidenz aus randomisierten Studien verfügbar, kann auch eine MAIC-Analyse die Entscheidungsfindung erleichtern. Dieser Matching-adjustierte indirekte Vergleich stellt ein anerkanntes Hilfsmittel für indirekte Vergleiche zwischen klinischen Studien mit heterogenen Patientenpopulationen, aber vergleichbaren Designs und Endpunkten dar [2, 3]. MAIC-Analysen finden z.B. routinemäßig Anwendung, um die Wirksamkeit von Therapien zu vergleichen und ökonomische Bewertungen im Rahmen von HTA(Health Technology Assessment-) Berichten vorzunehmen.

Das Potenzial dieser Analysen, fundierte klinische Entscheidungen auch ohne direkte Vergleichsdaten treffen zu können, hat man sich auch bei einer Reihe von Krebsarten zunutze gemacht. So wurde beim „Liver Meeting“ der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), das virtuell vom 13. bis 16. November 2020 stattfand, eine MAIC-Analyse vorgestellt, die durchgeführt wurde, um erste vergleichende Daten für die Wirksamkeit der Zweitlinientherapien mit Cabozantinib (Cabometyx®) und Ramucirumab (Cyramza®) bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom zu gewinnen, die mit Sorafenib vorbehandelt waren [1].

Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms: Cabozantinib versus Ramucirumab Vergleich der Ergebnisse der Studien CELESTIAL und REACH-2

Im Rahmen der MAIC-Analyse wurden Daten aus den PhaseIII-Studien CELESTIAL (Cabozantinib) und REACH-2 (Ramucirumab) untersucht und die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Arzneimittel verglichen [1].

Zur REACH-2-Studie lagen populationsbasierte Statistiken von Patienten mit hohen Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Konzentrationen vor; für die CELESTIAL-Studie waren individuelle Patientendaten (IPD) verfügbar. Für die Gegenüberstellung mit REACH-2 wurde die Population von CELESTIAL auf bestimmte Patienten eingegrenzt. Diese hatten Cabozantinib als Zweilinientherapie nach einer vorangegangenen Behandlung mit Sorafenib erhalten und wiesen zu Studienbeginn AFP-Serumwerte von ≥400 ng/ml auf.

Nach Matching und Adjustierung waren die Ausgangsmerkmale zwischen den Studienpopulationen gleichmäßig verteilt. Aus der Studie CELESTIAL wurden 105 Patienten in die Analyse aufgenommen, 292 Patienten stammten aus der REACH-2-Studie. Mittels gewichteter Kaplan-Meier-(KM-) Kurven und parametrischer Mo-

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dellierung wurden die Matchingadjustierten Populationen aus den Studien CELESTIAL und REACH-2 hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie der Raten von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (treatmentemergent adverse events, TEAEs) und Behandlungsabbrüchen aufgrund von TEAEs verglichen.

Die MAIC-Analyse ergab, dass Cabozantinib das mediane PFS bei den untersuchten HCC-Patienten gegenüber Ramucirumab um weitere 2,7 Monate signifikant verlängert. Die gewichteten KMSchätzwerte (95%-KI) betrugen 5,5 Monate (4,6 – 7,4) im Vergleich zu 2,8 Monaten (2,7 – 4,1; p = 0,016). Betrachtet man das OS, lagen die KM-Schätzwerte der Matching-adjustierten Populationen bei 10,6 (9,5 – 17,3) Monaten für Cabozantinib gegenüber 8,7 (7,3 – 10,8) Monaten für Ramucirumab (p = 0,104). Unter Ramucirumab kam es seltener zu Hypertonie (alle Grade), erhöhten Aspartataminotransferase-(AST-) Werten (Grad 3/4) und Fatigue (Grad 3/4) als unter Cabozantinib.

Die Abbruchraten aufgrund von TEAEs waren in beiden Gruppen vergleichbar. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Für die jeweiligen Placebogruppen gab es keine signifikanten Unterschiede bei den Schätzwerten für OS oder PFS. Dies legt nahe, dass durch Matching und Adjustierung etwaige effektmodifizierende Abweichungen zwischen den Populationen der Studien CELESTIAL und REACH-2 erfolgreich reduziert werden konnten (PFS: HR: 0,94, 95%-KI: 0,66 – 1,33; p = 0,713; OS: HR: 1,05, 95%-KI: 0,65 – 1,68; p = 0,854) [1].

Fazit

Ein Matching-adjustierter indirekter Vergleich ist ein nützliches Hilfsmittel bei der Zweitlinientherapie des Leberzellkarzinoms, da in diesem Bereich die aktuelle Evidenz überwiegend auf placebokontrollierten Studien beruht. Die Daten der MAIC-Analyse für Cabozantinib versus Ramucirumab sprechen für den Einsatz von Cabozantinib bei Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine schlechte Prognose haben. Sie sind zwar kein Ersatz für die Ergebnisse evidenzbasierter prospektiver klinischer Studien, liefern den Ärzten aber zeitnah neue Erkenntnisse, um die Wirksamkeit aktueller Behandlungsansätze vergleichen zu können.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Trojan J et al. Comparative efficacy of cabozantinib and ramucirumab after sorafenib for patients with advanced hepatocellular carcinoma and AFP ≥ 400 ng/ mL. Poster Nr. 1146, AASLD 2020 2 Thom H et al. Matching adjusted indirect comparisons to assess comparative effectiveness of therapies: usage in scientific literature and health technology appraisals. Value Health 2016;19:A100-A101 3 Phillippo DM et al. Methods for popula­­ tion-adjusted indirect comparisons in health technology appraisal. Med Decis Making 2018;38:200-201

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Höheres Gesamtüberleben als unter der Chemotherapie

FDA-Zulassung von Cemiplimab als Erstlinientherapie für das fortgeschrittene NSCL mit hoher PD-L1-Expression Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat am 22.

Februar 2021 den PD-1-Inhibitor Cemiplimab als Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, deren Tumoren eine hohe PD-L1Expression aufweisen (dabei muss der Tumor Proportion Score ≥50 % sein; dies wird mit dem von der FDA zugelassenen Testkit Agilent Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx gemessen). Die zu behandelnden Patienten müssen ein metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes NSCLC haben, das nicht für eine chirurgische Resektion oder definitive Chemoradiotherapie infrage kommt und keine Veränderungen von EGFR, ALK oder ROS1 aufweist.

In der zulassungsrelevanten randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie EMPOWER-Lung 1 wurde eine Cemiplimab-Monotherapie mit einer Platin-haltigen Chemotherapie-Doublette verglichen. Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben.

An der Studie nahmen 710 Patienten mit entweder nicht vorbehandeltem metastasiertem NSCLC (Stadium IV) oder lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/C) teil, bei denen eine chirurgische Resektion oder definitive Chemoradioherapie nicht infrage kam oder bei denen es nach einer definitiven Chemoradiotherapie zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Studie schloss auch Patienten mit Krankheitsmerkmalen ein, die in Zulassungsstudien zum fortgeschrittenen NSCLC häufig unterrepräsentiert sind. So hatten 12 % der Patienten vorbehandelte und klinisch stabile Hirnmetastasen und 16 % ein lokal

Cemiplimab Cemiplimab (Libtayo®) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen den Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1 auf T-Zellen. Durch seine Bindung an den Rezeptor verhindert Cemiplimab, dass die Liganden PD-L1 und PD-L2 an PD-1 andocken und die T-Zell-Aktivierung unterdrücken.

Die empfohlene Dosis betragt 350 mg Cemiplimab alle 3 Wochen und wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Die Behandlung soll bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität fortgesetzt werden.

In der EU ist Cemiplimab zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Platten­ epithelkarzinom der Haut. Die Europäische Arzneimittel-Agentur prüft derzeit den Zulassungsantrag für Cemiplimab beim fortgeschrittenen NSCLC mit PD-L1-Expression ≥50 %. Die Entscheidung wird für Mitte 2021 erwartet.

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fortgeschrittenes NSCLC, bei dem eine definitive Chemoradiotherapie nicht in Betracht kam.

Bemerkenswerte ist auch, dass Patienten, bei denen es im Studienverlauf zu einer Krankheitsprogression kam, die Behandlung wechseln konnten: Patienten aus dem Chemotherapie-Arm konnten nach einer Progression auf Cemiplimab wechseln und solche aus dem Cemiplimab-MonotherapieArm konnten nach einer Progression die Cemiplimab-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten. Die Crossover-Rate auf Cemiplimab nach Progression unter der Chemotherapie betrug >70 %.

Unter der Therapie mit Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen stieg bei den Patienten, bei denen mit dem von der FDA zugelassenen Testkit eine PD-L1-Expression ≥ 50 % nachgewiesen wurde (n = 563), das Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie um 43 % (HR: 0,57, 95%-KI: 0,42 – 0,77; p = 0,0002). Dieses Resultat wurde erzielt, nachdem mehr als 70 % der zunächst mit der Chemotherapie behandelten Patienten auf Cemiplimab wechselten, da sie unter der Chemotherapie eine Krankheitsprogression gezeigt hatten.

Auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens erwies sich Cemiplimab mit 8,25,7 Monaten versus 5,7 Monaten als überlegen (HR: 0,54, 95%-KI: 0,43–0,68; p < 0,0001).

Akzeptables Sicherheitsprofil

Während oder nach einer Behandlung mit Cemiplimab können immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, die schwer oder tödlich verlaufen und jedes Organsystem

oder Gewebe betreffen können.

Die Sicherheit wurde bei 355 Patienten der Cemiplimab-Gruppe (mediane Expositionsdauer: 27 Wochen) und 342 Patienten der Chemotherapie-Gruppe (mediane Expositionsdauer: 18 Wochen) beurteilt.

Nebenwirkungen, die in der Cemiplimab-Gruppe häufiger und bei mindestens 10 % der Patienten beobachtet wurden, waren Hautausschlag (Cemiplimab: 15 % vs.

Chemotherapie: 6 %) und Husten (11 % vs. 8 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 % der Patienten auftraten, waren Pneumonie und Pneumonitis. Bei 6 % der mit Cemiplimab behandelten Patienten wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen.

E. W.

GKV erstattet OnlineTherapieprogramm deprexis® bei Depressionen Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat das Online-Therapieprogramm deprexis® geprüft und als Digitale Gesundheitsanwendung (DiGA) dauerhaft in das entsprechende DiGA-Verzeichnis aufgenommen.

Das interaktive Online-Therapieprogramm ist seit dem 1. März 2021 verordnungsfähig und wird durch die gesetzlichen Krankenkassen (GKV) für Menschen mit unipolarer Depression und/oder depressiver Verstimmung ohne Zuzahlung durch den Patienten erstattet.

Hersteller von deprexis® ist die GAIA AG, Hamburg, den Vertrieb verantwortet die Servier Deutschland GmbH, München.

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Effektives virtuelles therapeutisches Gespräch

Menschen, die an Depressionen leiden, brauchen schnelle Hilfe. Eine rasch zugängliche und datenschutzkonforme Unterstützung bietet deprexis®. Das Programm führt mit dem Anwender einen dynamischen virtuellen Dialog, der anhand der Nutzerinformationen individuell angepasst wird. Dabei interagiert der Patient kontinuierlich mit dem Programm durch die Wahl einer von stets mehreren Antwortmöglichkeiten. Das Programm passt den Inhalt individuell an die Präferenzen des Nutzers an. Auf diese Weise entsteht ein virtuelles therapeutisches Gespräch. Dessen Ziel ist es, den Patienten zu einem besseren Umgang mit depressiven Beschwerden zu aktivieren. Dazu vermittelt deprexis® Techniken und Übungen der kognitiven Verhaltenstherapie, z.B. das Aufspüren und Verändern schädlicher Gedankenmuster, Problemlösekompetenzen oder Achtsamkeits- und Entspannungsübungen.

Während der dreimonatigen Laufzeit kann der Patient das Programm flexibel nutzen und die entsprechenden Empfehlungen und Übungen in den Alltag integrieren. Regelmäßige motivierende E-Mails oder SMS unterstützen ihn dabei.

Die antidepressive Wirksamkeit von deprexis® wurde in 13 wissenschaftlichen Studien nachgewiesen, an denen mehrere tausend Patienten in Deutschland, der Schweiz und den USA teilgenommen haben. Die Stiftung Warentest hat deprexis® im Jahr 2019 mit der Bewertung „empfehlenswert“ ausgezeichnet (Ausgabe 7/2019).

E. W. Weitere Informationen unter: https://www.de.deprexis.com © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Inotuzumab Ozogamicin bei r/r ALL: Patienten profitieren unabhängig von ihrer Krankheitslast

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ie akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine sehr aggressive Form der Leukämie. 10 – 20 % der Patienten mit De-novo-ALL sind refraktär, weitere 40 – 50 % entwickeln ein Rezidiv. Am höchsten ist das Rezidivrisiko dabei in den ersten beiden Jahren nach Erreichen einer kompletten Remission [1]. Bei konventioneller intensiver Chemotherapie haben Patienten mit r/r ALL eine ungünstige Prognose: Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen unter 10 % [2]. Für diese Patienten ist das Antikörper-WirkstoffKonjugat Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®) eine Behandlungsoption, die der Standard-Chemotherapie auch bei Patienten mit hoher Krankheitslast deutlich überlegen ist. Dies zeigt eine Post-hoc-Analyse der INO-VATE-ALL-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit unterschiedlicher Krankheitslast – definiert als Blastenanteil im Knochenmark (Bone Marrow Blasts, BMB) – untersucht wurde [3].

Signifikant höheres Ansprechen und längeres Gesamtüberleben

Für die Post-hoc-Analyse wurden die Patienten der INO-VATEALL-Studie hinsichtlich ihrer Krankheitslast in 3 Subgruppen

unterteilt: Mit einem BMB von <50 % war eine niedrige, mit einem BMB von 50 – 90 % eine moderate und mit einem BMB >90 % eine hohe Krankheitslast definiert.

Die Analyse belegt, dass eine Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin einer Standard-Chemotherapie (SC) in allen Subgruppen deutlich überlegen war [3].

Unter Inotuzumab Ozogamicin war das Ansprechen durchgehend signifikant höher als unter SC: Bei niedriger Krankheitslast betrug die CR/CRi-Rate* 73,6 % vs. 45,8 % (p = 0,0022), bei moderater Krankheitslast 74,7 % vs.

26,5 % (p < 0,0001) und bei hoher Krankheitslast 70,0 % vs. 16,7 % (p < 0,0001).

Auch der Anteil der Patienten, die MRD-Negativität** erreichten, war unter Inotuzumab Ozogamicin höher im Vergleich zur SC: 71,8 % vs. 36,4 % bei niedriger, 81,4 % vs.

40,9 % bei moderater und 76,2 % vs. 40,0 % bei hoher Krankheitslast.

Außerdem erreichten die mit Inotuzumab Ozogamicin behandelten Patienten in allen 3 Subgruppen ein medianes Gesamtüberleben (OS) von mindestens 7 Monaten, während es sich im SC-Arm mit

* CR/CRi = Complete Remission/CR with incomplete blood count recovery

** MRD = Minimal Residual Disease

Inotuzumab Ozogamicin Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®) ist ein Antikörper-WirkstoffKonjugat, das für die Behandlung von Erwachsenen mit einer CD22-positiven B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) indiziert ist. Der Antikörper Inotuzumab bindet an CD22 auf den Krebszellen. Er ist über einen Linker mit dem niedermolekularen Zytostatikum Calicheamicin verbunden. Dieses wird intrazellulär freigesetzt und löst den Zelltod aus.

Inotuzumab Ozogamicin ist angezeigt als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie).

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL sollten eine vorhergehende erfolglose Behandlung mit mindestens 1 TyrosinkinaseInhibitor aufweisen.

Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion verabreicht [4].

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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zunehmender Krankheitslast deutlich verkürzte: Mit 7,3 Monaten war das OS für Patienten mit hoher Krankheitslast unter Inotuzumab Ozogamicin beispielsweise fast doppelt so lang wie unter SC (3,9 Monate; p = 0,0335) [3].

Günstiges Nutzen-RisikoVerhältnis

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Inotuzumab Ozogamicin in den 3 Subgruppen ähnlich. Bei Patienten mit niedriger und moderater Krankheitslast traten unter Inotuzumab Ozogamicin weniger therapiebedingte Nebenwirkungen auf als unter SC. In der Subgruppe mit hoher Krankheitslast bestanden nur geringe Unterschiede zwischen den Therapiearmen [3].

Damit ergibt sich für Inotuzumab Ozogamicin ein günstiges NutzenRisiko-Verhältnis, von dem sowohl Patienten mit niedriger und moderater als auch die schwer behandelbaren Patienten mit hoher Krankheitslast deutlich profitieren können.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Gökbuget N et al. Blood 2012;120:20322041 2 Gökbuget N et al. Haematologica 2016; 101:1524-1533 3 DeAngelo DJ et al. Blood Cancer J 2020; 10:81 4 Fachinformation Besponsa® 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: Oktober 2020

Alpelisib – die erste gezielte Behandlung bei fortgeschrittenem HR+/HER2Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation

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reibermutationen können das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom erheblich beeinträchtigen. Am häufigsten – bei etwa 40 % der Patientinnen – finden sich aktivierende Mutationen des Gens, das für die katalytische Untereinheit Alpha der Phosphatidyl­inositol4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha (PIK3CA) kodiert [1]. PIK3CA-Mutationen beschleunigen das Krebswachstum und sind assoziiert mit einer schlechteren Prognose bei meta­ stasierter Erkrankung [2].

Der Wirkstoff Alpelisib (Piqray®) ist ein alpha-spezifischer PI3KAInhibitor. Er wurde am 27. Juli 2020 in der EU in Kombination mit Fulvestrant als erste gezielt an der PIK3CA-Mutation ansetzende Behandlungsoption für HR+/ HER2-, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie zugelassen. Basis hierfür sind die Ergebnisse der Phase-IIIStudie SOLAR-1, in der Alpelisib plus Fulvestrant das mediane progressionsfreie Überleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und PIK3CA-Mutation im Vergleich zu Fulvestrant allein signifikant verlängerte [3].

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Überlegene Wirksamkeit gegenüber der FulvestrantMonotherapie

In die zulassungerelevante Studie SOLAR-1 wurden 572 Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Mammakarzinom (571 Frauen und 1 Mann) einbezogen, die während oder nach einer Therapie mit einem Aromataseinhibitor progredient geworden waren. 341 Studienteilnehmer wiesen eine PIK3CA-Mutation auf, 231 Patienten gehörten zur nicht mutierten Kohorte.

Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1 : 1 eine kontinuierliche orale Therapie mit Alpelisib (einmal täglich 300 mg) oder Placebo in Kombination mit Fulvestrant (500 mg intramuskulär am 1. und 15. Tag im ersten Behandlungszyklus bzw. am 1. Tag jedes weiteren 28-Tage-Zyklus entsprechend der Fachinformation von Fulvestrant [4]). Die Stratifizierung basierte auf viszeralen Metastasen sowie einer vorangegangenen CDK4/6-Inhibitor-Behandlung.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), wichtigster sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit PIK3CAMutation [3].

Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten wurde der primä© VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Alpelisib Alpelisib (Piqray®) ist ein alpha-spezifischer Inhibitor der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), die ein zentraler Bestandteil der PI3K/AKT-Signalkaskade ist. Dadurch wird die Phosphorylierung nachgeschalteter PI3K-Ziele, einschließlich AKT (Proteinkinase B), die an der zellulären Proliferation beteiligt sind, gehemmt [5].

metastasen (HR: 0,69; 95%-KI: 0,47 – 1,01) [3].

Bei Patienten ohne Mutation im PIK3CA-Gen war das PFS nicht verlängert (HR: 0,85; 95%-KI: 0,58 – 1,25). Die Mehrheit der Patienten in dieser Kohorte wurde nach Progression mit Chemotherapie oder hormoneller Therapie in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie weiterbehandelt [3].

Das Gesamtüberleben betrug in der Kohorte mit PIK3CA-Mutation unter Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant 40,6 Monate gegenüber 31,2 Monaten unter Fulvestrant allein (HR: 0,77; 95%-KI: 0,56 –1,06) [4].

Beherrschbare Nebenwirkungen

AKT: Proteinkinase B; B-RAF: Rat fibrosarcoma, Isoform B; rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B; v-Raf murine Wirkmechanismus des PI3K-Inhibitors AlpelisibRegulated (© Novartis). sarcoma viral oncogene homolog B1; ERK: Extracellular-Signal Kinases; IGF: Insulin-Like Growth Factor; MEK: Mitogen-Activated Protein Kinase/ERK Kinase; mTOR: mechanistic Target of Rapamycin; PDGF: PlateletDerived Growth Factor; PI3-Kinase: Phosphoinositid-3-Kinase; PIP2: Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate; PIP3: Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat; PTEN: Phosphatase and Tensin homolog; RAS: Rat sarcoma; S6K: Ribosomal S6 Kinase; TGF-α: Transforming Growth Factor α; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor; 4EBP1: Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E-Binding Protein 1

Alpelisib wurde in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit HR+/HER2-, PIK3CA-mutiertem, fortgeschrittenem oder metastasiertem BrustAbb. 1: Wirkmechanismus des PI3K-Inhibitors Alpelisib krebs modifiziert entwickelt, derSRdurch validierten ProgressiAbbildung nach Hosford et al. 2014 einen , Stemke-Hale K et al. 2008 , Test Osbornenach CK et, Schiff R 2011 on auf oder nach einem endokrin-basierten Schema nachgewiesen Indikation und Zulassungsstatus von Alpelisib wurde.wurde im Juli 2020 in der Europäischen Union in Kombination mit Fulvestrant Alpelisib zugelassen zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit einem Ob Patienten mit HR+/HER2fortgeschrittenem Mammakarzinom HR+/HER2-, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit PIK3CAfür die Behandlung mit Alpelisib infrage kommen, entscheidet ein Mutation bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie.5 validierter Tests in Primärturmor-, Metastasen- oder Plasmaprobe Dosierung und Anwendung von Alpelisib auf PIK3CA-Mutationen.

Bevorzugt sollte dabei eine aktuelle GeEmpfohlene Dosierung5 webeprobe verwendet werden.

Plasmaprobe keine • Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Wird Alpelisibin (2 einer Filmtabletten zu 150 mg) einmal 5 täglich,nachgewiesen, die kontinuierlich eingenommen wird.Tumorprobe Mutation sollte eine untersucht werden [4].

Kombinationspartner5 14

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Alpelisib sollte zusammen mit Fulvestrant verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Fulvestrant beträgt 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich.5 Weitere Informationen sind der Fachinformation von Fulvestrant zu Endpunkt erreicht: Das progres- gression [HR]: 0,65; 95%-Konfientnehmen.

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re sionsfreie Überleben bei Patienten denzintervall [KI]: 0,50 – 0,85; Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine mit PIK3CA-Mutation 11,0 p<0,001).

Analysen PFS-SubUnterbrechung der Einnahme,betrug eine Dosisreduktion und/oder die Beendigungder der Behandlung mit Alpelisib erfordern.

Ist aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich, Monate unter Alpelisib in Kombi- gruppen zeigten zudem eine übersollten die Empfehlungen in der Fachinformation berücksichtigt werden (s. Tab 1). Es werden nation mitzwei Fulvestrant, verglichen legene Wirksamkeit Kombinahöchstens Dosisreduktionen empfohlen. Danach sollte die Therapie mitder Alpelisib mit 5,7 Monaten unter Fulvestrant tionstherapie mit Alpelisib sowohl allein mit einer geschätzten Verrin- bei Vorliegen von Metastasen in gerung des Risikos für Krankheits- Lunge oder Leber (HR: 0,62; 95%Novartis Oncologyoder Tod um 35 % progression KI: 0,44 – 0,89) als auch bei PatiStand: August 2020 (Hazard Ratio für Tod oder Pro- enten ohne Leber- und LungenJOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2021 · 30. JAHRGANG

Die im Rahmen der Studie SOLAR-1 beobachteten unerwünschten Ereignisse waren meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad und durch Dosisanpassungen und medizinisches Therapie-Management in der Regel beherrschbar.

Als häufigste unerwünschte Ereignisse Grad 3/4 (≥7 %) wurden ein Anstieg des Plasmaglukosespiegels (39,1 %), Hautausschlag (19,4 %), Zunahme der Gamma-Glutamyltransferase (12,0 %), Abnahme der Lymphozytenzahl (9,0 %), Durchfall (7,0 %) und Zunahme der Lipase (7,0 %) beobachtet. Bei keinem Patienten kam es als Folge einer vorübergehenden Hyperglykämie zu Diabetes [3].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Sabine VS et al. J Clin Oncol 2014; 32:2951-2958 2 The Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012;490:61-70 3 André F et al. N Eng J Med 2019;380: 1929-1940 4 Fachinformation Piqray®; Stand: Juli 2020 5 Frisch et al. Mol Cancer Ther 2014;13:1 117ff. © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

54

D

as multiple Myelom ist weltweit mit mehr als 138.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste hämatologische Neoplasie. Die relative 5-JahresÜberlebensrate liegt bei rund 49 % [1]. Obwohl durch die Entwicklung von Immunmodulatoren, Proteasom-Inhibitoren sowie myelomspezifischen Antikörpern bereits erhebliche Fortschritte in der Behandlung erzielt und die Ansprechraten durch den Einsatz moderner Dreierkombinationen in der Erst- und Zweitlinientherapie erhöht wurden, bleibt das multiple Myelom bislang nicht heilbar. Insbesondere für die Drittlinie besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen, da intensiv vorbehandelte Patienten oft refraktär gegenüber den Standardtherapeutika sind.

Mit der Markteinführung des CD38-Antikörpers Isatuximab (Sarclisa®) im Februar 2021 könnte sich nun die Chance, das Ansprechen und damit die Prognose der refraktären bzw. rezidivierten Patienten weiter zu verbessern, deutlich erhöhen, denn Isatuximab hat in Kombination mit dem Immunmodulator Pomalidomid plus Dexamethason bessere Ergebnisse in der zulassungrelevanten Studie ICARIA-MM erzielt als die Standardtherapie alleine [2].

CD38 als Zielantigen

Isatuximab ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen das CD38-Molekül gerichtet ist [3].

Bei CD38 handelt es sich um ein auf den Tumorzellen des multiplen Myeloms durchgängig und in großen Mengen exprimiertes transmembranes Glykoprotein, das sowohl als Rezeptor als auch als Ektoenzym aktiv ist. Dadurch

Rezidivtherapie mit dem CD38-Antikörper Isatuximab verbessert Prognose von Patienten mit multiplem Myelom

Signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben und höhere Ansprechraten

[2]. Eingeschlossen wurden 307 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom, die mindestens 2 Therapien einschließlich eines ProteasomInhibitors (PI) und Lenalidomid (aber keine Therapie mit Pomalidomid) erhalten hatten und bei denen es unter der letzten Therapie oder bis zu 60 Tage danach zu einer Krankheitsprogression gekommen war. 94 % der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid, 77 % gegenüber dem PI und 72 % gegenüber Lenalidomid und PI. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert entweder Isatuximab 10 mg/kg KG* plus das in der Rezidivtherapierte etablierte Pomalidomid-Dexamethason-Regime (Pd)** (n = 154) oder nur das PdRegime (n = 153). Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) definiert.

In der Isatuximab-Gruppe verlängerte sich das mediane PFS signifikant: Die Patienten lebten im Durchschnitt 11,53 Monate ohne Verschlechterung gegenüber 6,47

Dass durch die genannten Mechanismen ein starker antitumoraler Effekt mit einer ausgeprägten Reduktion der Tumorlast eingeleitet wird, belegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie ICARIA-MM

* Als i.v. Infusion wöchentlich im ersten Zyklus und danach alle 2 Wochen ** Pomalidomid 4 mg wurde oral 1 × täglich von Tag 1 bis Tag 21 jedes 28-tägigen Zyklus eingenommen. Dexamethason 40 mg bzw. 20 mg für Patienten ≥75 Jahre wurde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 in jedem 28-tägigen Zyklus verabreicht.

bietet sich das CD38-Molekül als Zielstruktur für Antikörper-basierte Therapieansätze beim multiplen Myelom an.

Isatuximab bindet an ein spezifisches Epitop des humanen CD38Oberflächenantigens, d.h. an einen definierten Molekülabschnitt, der eine spezifische Immunantwort triggern kann. Dadurch werden mehrere Folgereaktionen ausgelöst [2]: • die Induktion der Antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität, der Komplement-abhängigen Zytotoxizität und der Antikörper-abhängigen zellulären Phagozytose, • die Hemmung der ektoenzymatischen Aktivität von CD38, • eine Immunmodulation sowie • die direkte Induktion der Apoptose, d.h. des programmierten Tumorzelltodes.

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ICARIA-MM: PFS-Ergebnisse

ICARIA-MM: ≥VGPR-R

55 Verbessert

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Fast 1 Jahr medianes PFS für Patienten unter Isatuximab + Pd1, 2 100 100

sionen (4,5 % vs. 2,0; 60,4 Abb.% 2).

ORR (95 % KI: 0,52; 0,68) Mit 31,8 % gegenüber 8,5 % er4,5 sCR + CR reichten unter Isatuximap-Pd fast viermal so viele Patienten eine mindestens sehr gute partielle Re31,8% mission (≥VGPR). Das partielle (95 % KI: 0,25 Ansprechen (PR) war in beiden Gruppen vergleichbar (28,6 5 vs.

27,3 VGPR 26,8 %).

Die Isatuximan-Pd-Therapie wurde von den Patienten gut vertragen, häufigste Nebenwirkungen waren Neutropenie (46,7 %), infusionsbedingte Reaktionen (38,2 %), 28,6 ≥ PR Pneumonie (30,9 %), Infektion der oberen Atemwege (28,3 %), Isatuximab + Pd (n = 154) Diarrhö (25,7 %) und Bronchitis (NGS, 10 ): Isatuximab + Pd 5,2 (23,7 %). MRD-Negativität Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher traten bei 132 Patienten (87 %) in der Sicher Isatuximab-Pd-Gruppe gegenüber Häufigste Nebenwirkungen 105 Patienten (71 %) in der(TEAEs Pd-≥20 %): Neutrop Pneumonie (30,9 %), Infektion der oberen Atemweg Gruppe auf [2]. Die Lebensqualität Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höhe wurde während Behandlung Pd-Gruppe der gegenüber 105 Patienten (71 %) in der P nicht beeinträchtigt und war bei- der Behandlu Die Lebensqualität* wurdein während Behandlungsgruppen den Gruppen vergleichbarvergleichbar.

[2].

Aufgrund der in der ICARIAMM-Studie beobachteten Therapievorteile erhielt Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid die Zulassung zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten [3].

Brigitte Söllner, Erlangen

80 80

Isatuximab + Pd

11,53 Monate

60 60

(95 % KI: 8,9; 13,9)

Pd

6,47 Monate

40 40

(95 % KI: 4,5; 8,3) 20 20

HR = 0,596 (95 % KI: 0,44; 0,81) p = 0,0010 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Anzahl unter Risiko AnzahlPatienten Patienten unter Risiko 129 106 89 81 52 30 14 11 Isatuximab Isatuximab ++ Pd Pd 154 154 129 106 89 81 52 30 14 Pd 153 105 80 63 51 33 17 55 00 153 105 80 63 51 33 17 Pd

Abbildung 1: Die Ergebnisse der ICARIA-MM-Studie für das progressionsfreie Überleben (PFS) zeigen einen signifikanten Vorteil des Isatuximab-Pd-Regimes gegenüber der Pd-Behandlung [2].

PFS-Ergebnisse wurden basierend auf M-Protein-Laborwerten sowie einer zentralen radiologischen Bildprüfung unter Verwendung der Kriterien der IMWG von einem unabhängigen Untersuchungsausschuss (IRC) bewertet.

Medianer Follow-up-Zeitraum: 11,56 Monate im Isatuximab + Pd-Arm und 11,73 Monate im Pd-Arm.

Medianes OS: Wurde im Zeitraum der Analyse für beide Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,69 (95 % KI: 0,46; 1,02; P = 0,0631).

60,4% ORR

(95% KI: 0,52; 0,68) 4,5% sCR + CR

Patienten (%)

Wahrscheinlichkeit für PFS (%)

Wahrscheinlichkeit für PFS (%)

%

%

%

-5

Patienten (%)

2, 6

31,8% ≥VGPR

(95% KI: 0,25; 0,40)

27,3% VGPR

35,3% ORR

(95% KI: 0,28; 0,43) 2,0% sCR + CR 6,5% VGPR

HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; IRC = Independent Response Committee; KI= Konfidenzintervall; OS = Gesamtüberleben; Pd = Pomalidomid und Dexamethason; PFS = progressionsfreies Überleben

28,6% PR

8,5% ≥VGPR

(95% KI: 0,05; 0,14)

ORR: P<0,0001 ≥VGPR: P<0,0001

Isatuximab + Pd (n = 154)

26,8% PR

Pd (n = 153)

Abbildung 2: Auch hinsichtlich des Gesamtansprechens (ORR: 60,4 % versus 35,3 %) und der Remissionen profitierten die mit der Isatuximab-Kombinationstherapie behandelten Patienten: Im Imatuximab-Pd-Arm zeigten 4,5 % gegenüber 2,0 % im Kontrollarm eine komplette (CR) bzw. stringente Remission (sCR) und 31,8 % gegenüber 8,5 % eine mindestens sehr gute partielle Remission (≥VGPR). Das partielle Ansprechen (PR) war in beiden Gruppen vergleichbar [2].

Monaten unter dem Pd-Regime (Abb. 1). Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod verbes­ serte sich ebenfalls signifikant um 40,4 % (HR: 0,596; p = 0,001) [2].

Auch die Gesamtansprechrate war mit 60,4 % unter der Triplett-The­ rapie signifikant höher als im Kon­ trollarm mit 35,3 %, ebenso die Rate kompletter und stringenter Remis­

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Hämatologische Laborwerte wurden nur als TEAE bewertet, wenn sie zum Abbruch der The eingestuft zu werden, erfüllten und/oder als unerwünschtes Ereignis von besonderem Intere

#

*Beurteilt anhand des allgemeinen Global Health Status Score (EORTC QLQ-C30).

CR = komplettes Ansprechen; EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and T Resterkrankung; NGS = Next-Generation-Sequenzierung; ORR = Gesamtansprechrate; Pd = P TEAEs = therapiebedingte unerwünschte Ereignisse; VGPR = sehr gutes partielles Ansprechen

Literatur 1 International Myeloma Foundation. Myeloma Action Month. Im Internet: http:// mam.myeloma.org/educate/ 2 Attal M et al. Lancet 2019;394:20962107 3 Fachinformation Sarclisa®; Stand: Mai 2020 © VERLAG PERFUSION GMBH

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D

ie Insomnie gehört zu den häufigsten Schlafstörungen: Mehr als ein Drittel der erwachsenen Bevölkerung klagt über insomnische Beschwerden, bei etwa 10 % dauern sie länger als 3 Monate an, es liegt also eine chronische behandlungsbedürftige Insomnie vor. Leichte schlaffördernde Substanzen wie Baldrian, Tryptophan, Melatonin oder Agomelatin helfen in diesen Fällen jedoch nur selten, sodass meist Hypnotika verordnet werden müssen. Die als Ein- bzw. Durchschlafmittel verfügbaren Präparate Zolpidem und Zopiclon sollten allerdings nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden. Anders ist das bei Lunivia®, das seit dem 1.

April 2021 als erstes Schlafmedikament mit dem Wirkstoff Eszopiclon in Deutschland zur Behandlung von Schlafstörungen bei Erwachsenen zugelassen ist – die Therapie mit Lunivia® kann laut Fachinformation auf bis zu 6 Monate ausgedehnt werden [1]. Basis dafür sind die Ergebnisse einer Langzeitstudie über 12 Monate, in der es zu einer anhaltenden signifikanten Verbesserung der Schlafund Tagesparameter bei guter Verträglichkeit kam, ohne dass dabei Toleranzen auftraten [2].

GABA-A-Rezeptor

Eszopiclon – eine neue Perspektive für InsomniePatienten Eszopiclon, das S-Enantiomer von Zopiclon

Der Wirkstoff von Lunivia®, das Nicht-Benzodiazepin-Hypnotikum Eszopiclon, ist bereits seit 2005 in den USA als Lunesta™ auf dem Markt und wird dort sehr breit und erfolgreich eingesetzt. Eszopiclon ist das S-Enantiomer und zugleich der pharmakologisch aktive Teil von Zopiclon. Viele Arzneimittel, so auch das Zopiclon, liegen als Racemate vor. Das heißt, sie bestehen zu gleichen Teilen aus einem R- und einem S-Enantiomer. In den meisten Fällen ist immer nur eines der beiden Enantiomere für die Wirkung ausschlaggebend, was bedeutet, dass bei Gabe eines Racemats 50 % des applizierten Arzneistoffs als unwirksame „Verunreinigung“ oder als „isomerer Ballast“ anzusehen sind. Dank moderner enantioselektiver Synthesemethoden kann heute reines Eszopiclon

direkt hergestellt werden, das die erwünschten pharmakologischen Effekte auslöst und gut verträglich ist, sodass sich die Therapiequalität deutlich verbessert. Eszopiclon ist ein stabiles S-Enantiomer, das keiner Racemisierung (Umwandlung in das R-Enantiomer) unterliegt [1].

Eszopiclon gehört wie Zopiclon oder Zolpidem zu den Z-Substanzen und wirkt aktivierend auf den GABA-A-Rezeptorkomplex.

Der GABA-Rezeptor gilt als der wichtigste dämpfende Rezeptor im Nervensystem und kommt im Gehirn und im Rückenmark in hoher Dichte vor. Er bindet den Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure) und wird dadurch selektiv durchlässig für Chloridionen. Der Einstrom von Chloridionen bewirkt eine zentrale Hemmung der Nervenzellen, sodass der Schlaf herbeigeführt wird.

Eszopiclon und Zopiclon erhöhen

α1

Vermittelt eine sedierende und antikonvulsive Wirkung; verursacht Gedächtnisstörungen, psychische und physische Abhängigkeiten sowie Absetz­ symptome

α2

Vermittelt eine anxiolytische Wirkung; verstärkt die Delta-Wellen im EEG während des Nicht-REM-Schlafs (traumlose Tiefschlafphase)

α3

Vermittelt anxiolytische, muskelrelaxierende und analgetische Effekte

α5

Wichtig für kognitive Prozesse wie Lernen und Verhalten; die Aktivierung durch Agonisten vermittelt Gedächtnisstörungen

Abbildung 1: Eszopiclon wirkt wie Zopiclon aktivierend auf den GABA-A-Rezeptorkomplex und erhöht die durch GABA hervorgerufene Chloridleitfähigkeit, woraus sich die schlafanstoßende Wirkung ergibt. Dabei zeigt Eszopiclon die größte Effektivität an den α2- und α3Untereinheiten, Zopiclon hingegen an den α1- und α5-Untereinheiten. Durch den geringeren Effekt auf die α1-Untereinheit ist die schlaffördernde Wirkung von Eszopiclon von weniger sedierenden Effekten und einem geringeren Abhängigkeitspotenzial begleitet als die von Zopiclon (GABA = Gamma-Aminobuttersäure, BZs = Benzodiazepine).

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die durch GABA hervorgerufene Chloridleitfähigkeit, woraus sich ihre schlafanstoßende Wirkung ergibt.

Zopiclon und Eszopiclon wirken zwar beide am GABA-ARezeptorkomplex, allerdings unterscheiden sie sich in ihrer jeweiligen Bindungseffektivität an dessen α-Untereinheiten, die unterschiedliche Wirkungen vermitteln (Abb. 1). So besitzt Eszopiclon die größte Effektivität an den α2- und α3-Untereinheiten, über die anxiolytische, muskelrelaxierende und analgetische Effekte ausgelöst werden. Zopiclon hingegen zeigt die größte Bindungseffektivität an den α1- und α5-Rezeptoruntereinheiten. Die Bindung an die α1-Untereinheit vermittelt sedierende Effekte und kann Abhängigkeiten sowie Absetzsymptome verursachen. Eszopiclon hat dagegen nur einen geringen Effekt auf die α1-Untereinheit.

Daraus erklärt sich, dass Eszopiclon zwar eine schlaffördernde Wirkung aufweist, aber gleichzeitig eine geringere sedierende Wirkung und ein geringeres Abhängigkeits­ potenzial im Vergleich zu Zopi­ clon. Dank der spezifischen Wirkweise haben die Patienten zudem weniger Hangover-Effekte am Tag nach der Einnahme, sodass Müdigkeit und Abgeschlagenheit sowie ein beeinträchtigtes Reaktionsvermögen unter Eszopiclon seltener auftreten. Damit ist auch mehr Sicherheit beispielsweise beim Führen von Kraftfahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen gegeben [1].

Darüber hinaus hat Eszopiclon auch pharmakokinetische Vorteile: Es wird im Vergleich zu Zopiclon schneller in das Plasma aufgenommen, was zu einer verkürzten Latenzzeit und damit zu einem früheren Einsetzen des Schlafbeginns führt [1].

Verbesserte Schlafqualität bei gleichzeitig sehr gutem Sicherheitsprofil

Wirksamkeit und Sicherheit von Eszopiclon wurden in zahlreichen Studien, zum Teil auch im Vergleich zu Zopiclon, untersucht.

Stellvertretend sollen hier die Ergebnisse zweier Studien aufgeführt werden.

Langzeitanwendung bei chronischer Insomnie In einer 2-phasigen Langzeitstudie mit rund 800 Patienten erhielten die

57

Studienteilnehmer in der 1. Pha­se 6 Monate lang randomisiert entweder 3 mg/d Eszopiclon oder Placebo, in der darauf folgenden ebenfalls 6-monatigen Verlängerungsphase wurden alle Patienten open-label auf Eszopiclon umgestellt. Unter der Behandlung mit Eszopiclon verbesserten sich die wichtigsten Schlafparameter wie Schlaflatenz (Einschlafzeit, Abb. 2), Wachzeit nach Schlafbeginn (Schlafunterbrechungen) und Gesamtschlafzeit (Abb. 3) signifikant. Auch Tagesparameter wie Aufmerksamkeit, Funktionsfähigkeit und das körperliche Wohlbe-

Abbildung 2: In der Langzeitstudie von Roth et al. zeigte sich in Monat 12 eine signifikante Verringerung der Schlaflatenz um 68 % gegenüber dem Studienbeginn [2].

Abbildung 3: Auch die Gesamtschlafzeit hatte nach 12 Monaten um 33 % gegenüber dem Wert zu Studienbeginn zugenommen [2].

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finden konnten durch Eszopiclon signifikant gesteigert werden. Besonders hervorzuheben ist, dass alle Effekte über die 12 Monate hinweg bestehen blieben und keine Toleranzen während der Therapie sowie keine Rebound-Schlaflosigkeit nach Absetzen der Therapie auftraten [2].

Eszopiclon versus Zopiclon Pinto et al. verglichen in einer doppelblinden, randomisierten PhaseIII-Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 3 mg/d Eszopiclon und 7,5 mg/d Zopiclon [3].

Nach 4 Wochen Behandlung zeigte Eszopiclon gegenüber Zopiclon eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Behandlung der Schlaflosigkeit sowie eine statistisch signifikante Erhöhung der Gesamtschlafzeit sowie der Schlafqualität (gemäß Polysomnographie, Abb. 4). Beide Medikamente waren ähnlich gut verträglich.

Fazit

Schlafstörungen zählen mittlerweile zu den großen Volkskrankheiten wie Bluthochdruck oder Diabetes und bedürfen oft einer dauerhaften Therapie. Die Langzeitdaten für Eszopiclon über 12 Monate,

Abbildung 4: In der 4-wöchigen Phase-III-Studie von Pinto et al. war Eszopiclon der Behandlung mit Zopiclon hinsichtlich der Erhöhung der Gesamtschlafzeit und der Schlafqualität signifikant überlegen [3].

die eine verbesserte Schlafqualität bei einem gleichzeitig sehr guten Sicherheitsprofil zeigen, sind überzeugend und bieten InsomniePatienten eine neue Perspektive.

Sowohl die wichtigsten Schlafparameter wie Schlaflatenz, Wachzeit nach Schlafbeginn (Schlafunterbrechungen) und Gesamtschlafzeit als auch Tagesparameter wie Aufmerksamkeit, Funktionsfähigkeit und das körperliche Wohlbefinden können durch die Behandlung mit Eszopiclon (Lunivia®) signifikant verbessert werden. Alle Effekte blieben über 12 Monate hinweg bestehen.

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Von besonderem Vorteil für Patienten, die unter chronischer Insomnie leiden, ist, dass die Behandlung mit Lunivia® auf bis zu 6 Monate ausgedehnt werden kann.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Fachinformation Lunivia®; Stand: November 2020 2 Roth T et al. An evaluation of the efficacy and safety of eszopiclone over 12 months in patients with chronic primary insomnia. Sleep Medicine 2005;6:487-495 3 Pinto LR et al. Eszopiclone versus zopiclone in the treatment of insomnia. Clinics 2016;71:5-9

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E

nde September 2020 erhielt der Januskinase-1(JAK1-)Inhibitor Filgotinib (Jyseleca®) von der EMA die Zulassung zur Therapie der rheumatoiden Arthri­ tis (RA). Indiziert ist Jyseleca® bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierendeAntirheumatika (DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Jyseleca® kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden [1].

In den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien FINCH 1–3 überzeugte Filgotinib durch seine rasch einsetzende Wirkung, das hohe ACR20/50/70-Ansprechen, die erzielten Remissionsraten sowie sein vorteilhaftes Sicherheitsprofil [2, 3, 4]. Post-hoc-Analysen, die auf der Jahrestagung des American College of Rheumatology (ACR) 2020 präsentiert wurden, zeigen darüber hinaus, dass Filgotinib die RA-assoziierten Schmerzen substanziell lindern kann, und bestätigen die Langzeitsicherheit des JAK-Inhibitors [5, 6, 7].

Anhaltende gute Wirksamkeit

Die Zulassung von Filgotinib basiert auf den Studien FINCH 1–3 mit insgesamt über 3.500 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA, die ein breites Spektrum repräsentierten: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (FINCH 1), Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika (FINCH 2) und MTX-naive Patienten (FINCH 3). Alle 3 Studien erreichten ihren primären Endpunkt – ein ACR20-Ansprechen (Verbesserung nach den Kriterien des American College of Rheuma-

JAK-Inhibitor Filgotinib überzeugt durch rasches und anhaltendes Ansprechen bei rheumatoider Arthritis tology um 20 %) – in Woche 12 bzw. 24 [2, 3, 4].

In der FINCH-1-Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Filgotinib 100 mg bzw. 200 mg einmal täglich, den Anti-Tumornekrosefaktor-(TNF-)Antikörper Adalimumab 40 mg einmal wöchentlich oder Placebo jeweils in Kombination mit MTX. Bereits nach 2-wöchiger Therapie erreichten signifikant mehr Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen unter Filgotinib 200 mg als unter Placebo (p < 0,001 bzw. p < 0,01). Die starke Wirksamkeit von Filgotinib hielt bis zum Studienende nach 52 Wochen an. Unter Filgotinib erreichten in Woche 12 außerdem mehr Patienten ein ACR50/70-Ansprechen als unter Adalimumab. Überlegen war Filgotinib auch beim Erreichen einer Remission: Einen DAS28(CRP)-Score <2,6 wiesen am Studienende 54 % der Filgotinib- vs. 46 % der AdalimumabPatienten auf (p < 0,05) [2].

In der FINCH-2-Studie bekamen die Patienten randomisiert entweder Filgotinib 100 mg bzw.

200 mg oder Placebo, jeweils in Kombination mit konventionellen DMARDs. Dabei zeigte sich unter anderem, dass das ACR20-Ansprechen in Woche 12 unabhängig von der Anzahl der Biologika-Vortherapien war. Auch eine Vorbehandlung mit einem Interleukin-6- oder TNF-Inhibitor machte keinen Unterschied [3, 8].

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Die Ergebnisse der Studie FINCH 3 stützen den Einsatz von Filgotinib als Monotherapie [4].

Klinisch relevante Linderung der RA-assoziierten Schmerzsymptomatik

Ein wichtiger Aspekt bei RA sind die Schmerzen. So gaben in einer Befragung 3 Viertel der RA-Patienten in Europa an, in den vorangegangenen 2 Monaten unter moderaten bis starken Schmerzen gelitten zu haben. Mit dem Ausmaß der Schmerzkontrolle sind die Betroffenen oft unzufrieden, was mit einer geringeren Lebensqualität und häufigeren Komorbiditäten wie z.B. einer Depression einhergeht [9].

Vor diesem Hintergrund wurde in einer Post-hoc-Analyse der Studien FINCH 1–3 der Einfluss von Filgotinib auf Schmerzen bei RAPatienten untersucht. Unter Filgotinib 100 mg und 200 mg kam es zu einer klinisch relevanten Linderung des Schmerzes bei einem breiten Patientenspektrum – darunter waren auch mit konventionellen DMARDs und Biologika vorbehandelte Patienten [5]. Die Schmerzreduktion setzte rasch ein und hielt bis Studienende an.

Eine substanzielle Schmerzlinderung (Schmerzreduktion um ≥50 %) erreichten in FINCH 1 unter Filgotinib bereits in Woche 2 si© VERLAG PERFUSION GMBH

60

gnifikant mehr Patienten als unter Placebo (Filgotinib 200 mg vs. Placebo p < 0,001; Filgotinib 100 mg vs. Placebo p < 0,05)*. Auch der Anteil an Patienten, deren Restschmerz-Score im akzeptablen Bereich lag (≤40 mm auf der Visuellen Analogskala 0 – 100 mm), war zu diesem Zeitpunkt unter Filgotinib in beiden Dosierungen schon signifikant größer als unter Placebo (p < 0,001) [5]*. Beide Dosierungen von Filgotinib erreichten in FINCH 1 eine mit Adalimumab vergleichbare Schmerzlinderung.

In FINCH 3 war in Woche 52 die Monotherapie mit 200 mg Filgotinib einer Monotherapie mit MTX hinsichtlich Schmerzreduktion überlegen [5].

Integrierte Analysen bestätigen Sicherheit über bis zu 5,5 Jahre

Auf dem ACR-Kongress 2020 wurde eine integrierte Sicherheitsanalyse von Winthrop et al. präsentiert, die die Daten von bis zu 5,5 Jahren mit Filgotinib behandelten RA-Patienten auswertete [6]. Eingeschlossen waren die placebokontrollierten 12-WochenDaten der Studien DARWIN 1 und 2 sowie FINCH 1 und 2 sowie die Langzeitanalysen der Studien DARWIN 1–3 und FINCH 1–4 [6]. Dabei bestätigte sich die gute Verträglichkeit von Filgotinib – es wurde kein einheitlicher dosisabhängiger Effekt auf sicherheitsbezogene Ereignisse identifiziert.

Außerdem zeigten sich auch keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu vorangegangenen Untersuchungen: Herpes zoster und venöse Thromboembolien (VTE) wurden unter Filgotinib insgesamt selten berichtet. Die Gesamt-Mor** Die p-Werte sind nominal.

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Filgotinib Filgotinib (Jyseleca®) ist ein reversibler Inhibitor der Januskinase(JAK-)Familie, die 4 Mitglieder umfasst: JAK-1, JAK-2, JAK-3 und die Tyrosinkinase 2 (TYK2). Diese intrazellulären Enzyme leiten Signale, die durch die durch die Bindung von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren an die jeweiligen Rezeptoren auf der Zellmembran ausgelöst werden, von der Zelloberfläche ins Zellinnere weiter und setzen damit eine komplexe Signalkaskade in Gang. In der Signalkaskade phosphorylieren und aktivieren JAK Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), welche die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression, modulieren.

Filgotinib beeinflusst diese Signalkaskade, indem es die Phosphorylierung und die Aktivierung von STATs hemmt. Dabei inhibiert es spezifisch die Aktivität von JAK1, die für die Signalübertragung inflammatorischer Zytokine von Bedeutung ist. Durch die Gabe des JAK1-Inhibitors kann daher der progrediente, entzündliche Verlauf der rheumatoiden Arthritis und damit die Zerstörung der Gelenke verlangsamt werden – bereits 2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Filgotinib wurde eine Abnahme des C-reaktiven Protein-(CRP-) Spiegels im Serum beobachtet, die bis zum Studienende nach 52 Wochen anhielt [1, 2].

talitätsrate war unter beiden Filgotinib-Dosierungen vergleichbar niedrig und entsprach den Erwartungen für eine RA-Population.

Daraus lässt sich schließen, dass Filgotinib ein akzeptables NutzenRisiko-Profil bei einer Exposition von bis zu 5,5 Jahren aufweist [6].

Dies steht im Einklang mit einem weiteren auf dem ACR-Kongress 2020 präsentierten Poster, das die kardiovaskuläre Sicherheit des JAK1-Inhibitors darstellte [7]. Zusätzlich zu dem von Winthrop [6] evaluierten Datensatz wurden in diese Sicherheitsanalyse auch die 52-Wochen-Daten der aktiv kontrollierten Studienarme von FINCH 1 (Adalimumab) und FINCH 3 (Methotrexat) eingeschlossen. Im Fokus der Analyse standen VTE und schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE). Obwohl in den Studien zahlreiche RA-Patienten mit kardiovaskulären Risi-

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kofaktoren eingeschlossen waren, wurden keine Sicherheitssignale bezüglich MACE und VTE unter Filgotinib 100 mg und 200 mg beobachtet. Die Autoren kommen entsprechend zu dem Schluss, dass die Daten das konsistente kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Filgotinib stützen [7].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Fachinformation Jyseleca®; Stand: September 2020 2 Combe B et al. EULAR 2020; Poster THU0198 3 Genovese MC et al. JAMA 2019;322: 315-325 4 Westhovens R et al. EULAR 2020;Poster SAT0158 5 Taylor PC et al. ACR 2020; Poster 12016 6 Winthrop K, et al. ACR 2020; Poster 0229 7 Charles-Schoeman C, et al. ACR 2020; Poster 0239 8 Gottenberg JE et al. EULAR 2020; Poster THU0204 9 Taylor P et al. J Int Med Res 2010; 38:1213-1224 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Der alternde Patient mit Begleiterkrankungen in der Kardiologie Auf einem digitalen Symposium im Rahmen der Herztage der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) diskutierten renommierte Experten die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen bei alternden Patienten mit Begleiterkrankungen.

Vorgestellt wurden praxisrelevante Daten zu Edoxaban (Lixiana®) bei alternden Patienten mit Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) sowohl eine Antikoagulation als auch eine Plättchenhemmung indiziert ist.

Ein weiteres Thema des Webinars war das Lipidmanagement. Hier schließt der neue orale Wirkstoff Bempedoinsäure (Nilemdo®), allein oder in Fixkombination mit Ezetimib (Nustendi®), eine relevante therapeutische Lücke bei der Behandlung von erwachsenen Hochrisikopatienten mit primärer Hypercholesterinämie oder Dyslipidämie.

Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz – sichere Antikoagulation mit Edoxaban

Vorhofflimmern betrifft vor allem alternde Patienten – eine Patientengruppe, die im Allgemeinen zahlreiche Komorbiditäten aufweist. In Europa besteht bei nahezu jedem Dritten ab 75 Jahren sowohl Vorhofflimmern als auch eine eingeschränkte Nierenfunktion – und damit sowohl ein erhöhtes Thromboembolie- als auch ein erhöhtes

Blutungsrisiko bei der notwendigen Antikoagulation, erklärte Professor Danilo Fliser, Homburg (Saar). Bei der Wahl des Antikoagulans sollte beachtet werden, dass insbesondere Nicht-VitaminK-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) mit überwiegend renaler Elimination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kumulieren können. Hier hat das NOAK Edoxaban einen Vorteil, da es nur zu ungefähr 50 % über die Nieren ausgeschieden wird.

Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15 – 50 ml/ min) wird die Standarddosierung von 1 × täglich Edoxaban 60 mg auf 30 mg reduziert. Weitere Kriterien für eine Dosisreduktion sind eine gleichzeitige Behandlung mit den starken P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin und Ketoconazol und ein Körpergewicht ≤60 kg.

Wie Fliser ausführte, ist Edoxaban in reduzierter Dosis auch bei Hochrisikopatienten mit Niereninsuffizienz eine sichere Therapieoption. Dies untermauerte er mit den Daten einer Subgruppenanalyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Obwohl diese Patienten im Median älter waren und einen höheren CHA2DS2-VAScWert aufwiesen, erwies sich das NOAK in dieser Hochrisikogruppe als ebenso wirksam und sicher wie im Gesamtkollektiv. Die relative Sicherheit versus Warfarin war bei moderater Einschränkung der Nierenfunktion sogar noch größer, woraus auch ein höherer klinischer Nettonutzen für diese Patienten resultierte. Damit bietet Edoxaban eine evidenzbasierte Sicherheit für Patienten mit Vorhofflimmern und eingeschränkter Nierenfunktion, resümierte der Experte.

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Antikoagulation bei Patienten mit AF-PCI – Empfehlungen für die Praxis

Eine weitere häufige Komorbidität bei alternden Patienten mit Vorhofflimmern ist eine koronare Herzkrankheit. 5 – 15 % der Patienten mit Vorhofflimmern benötigen neben einer oralen Antikoagulation eine antithrombotische Behandlung wegen eines akuten Koronarsyndroms und/oder einer PCI. Die aktuellen Therapieleitlinien empfehlen hier eine Triple-Therapie basierend auf einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) plus einem P2Y12-Inhibitor und 100 mg Acetylsalicylsäure. „Diese Therapie geht allerdings mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher“, betonte Professor Andreas Schäfer, Hannover, und wies auf eine Alternative hin: „Die Ergebnisse der ENTRUST-AF-PCI-Studie sprechen dafür, dass in dieser Situation die duale Therapie mit Edoxaban plus einem P2Y12-Inhibitor genauso wirksam vor ischämischen Ereignissen schützt wie die VKAbasierte Triple-Therapie – und dies mit einem Potenzial für weniger Blutungen.“ Der primäre Sicherheitsendpunkt der Studie, definiert als schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen gemäß Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), trat unter dem Edoxabanbasierten dualen Regime seltener auf als unter dem VKA-basierten Triple-Regime. Dabei waren die Raten für den kombinierten Hauptwirksamkeitsendpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, Schlaganfall, systemische embolische Ereignisse, Myokardinfarkt, Stentthrombose) vergleichbar. Zudem zeigte sich bei dem auf Edoxaban basierenden Regime ein Trend zu insgesamt geringeren Blutungsraten. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Lipidmanagement – LDL-C mit Bempedoinsäure anhaltend senken

„Wenn wir über Lipide sprechen, sprechen wir über die Prävention der Atherosklerose“, erklärte Professor Heribert Schunkert, München. Die Senkung des LowDensity-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen (ASCVD). Kardiovaskuläre Endpunktstudien haben belegt, dass hohe LDL-C-Werte nahezu linear mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko korrelieren. Die Bedeutung von LDL-C als kardiovaskulärem Risikofaktor spiegelt sich auch in den 2019 aktualisierten europäischen Leitlinien zum Management der Dyslipidämien wider, in denen die LDL-C-Zielwerte im Vergleich zur Version von 2016 erneut gesenkt wurden. Die Fachgesellschaften ESC und EAS empfehlen zusätzlich zu den niedrigeren Zielwerten für Hochrisikogruppen eine mindestens 50%ige Absenkung des Ausgangswerts.

Obwohl die Bedeutung von LDLC als Risikofaktor für ASCVD heute eindeutig belegt ist, bestehen hier nach wie vor erhebliche Defizite, denn die LDL-C-Zielwerte werden nur bei den wenigsten Hochrisikopatienten erreicht. Für Patienten, die unter anderen oralen Lipidsenkern wie Statinen oder Ezetimib ihre Zielwerte nicht erreichen, bietet Bempedoinsäure, ein „first-in-class“ Inhibitor der ATP-Citrat-Lyase (ACL), einen neuen oralen Therapieansatz. Wie Professor Ulrich Laufs, Leipzig, erklärte, hemmt Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese in der Leber. Durch die daraus resultierende Hochregulierung des LDL-Rezeptors wird mehr LDL-C aus dem

Plasma entfernt. Die Folge: Der LDL-C-Spiegel sinkt. Bempedoinsäure hemmt die Cholesterinsynthese im gleichen Stoffwechselweg wie Statine, allerdings auf einer dem Statin-Target vorgelagerten Stufe. Wird Bempedoinsäure als Add-on zu einem Statin gegeben, wird eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Spiegels erzielt, ohne Statintherapie im Hintergrund ist die LDL-C-Senkung durch Bempedoinsäure entsprechend größer, erklärte Laufs. Ein Vorteil gegenüber Statinen: Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das erst in der Leber aktiviert wird. Da das aktivierende Enzym im Skelettmuskel nicht vorhanden ist, wird das Risiko für statinassoziierte Muskelsymptome durch die Add-on-Gabe von Bempedoinsäure nicht oder nur im geringen Maße weiter erhöht, was sich auch in den bisherigen klinischen Studien bestätigt hat.

Im Phase-III-Studienprogramm CLEAR senkte Bempedoinsäure das LDL-C konsistent und anhaltend: als Monosubstanz in der Add-on-Therapie zu mäßig- bis hochdosierten Statinen im Vergleich zu Placebo um rund 18 % und zusätzlich zu einem niedrig dosierten oder gar keinem Statin im Vergleich zu Placebo um bis zu 28 %. In der Fixkombination mit Ezetimib können die komplementären Wirkmechanismen von Cholesterinsynthesehemmung (Bempedoinsäure) und Cholesterinabsorptionshemmung (Ezetimib) genutzt werden. Wie Laufs berichtete, wird mit der Fixkombination Bempedoinsäure/Ezetimib im Vergleich zu Placebo eine LDLC-Senkung um 38 % erzielt, wenn das Medikament zusammen mit einer maximal tolerierten Statintherapie angewendet wird.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Immunthrombozytopenie: Arzt-Patienten-Kommuni­ kation ist das A & O Blaue Flecken, häufiges und heftiges Nasenbluten und kleine Blutungen an Armen und Beinen, die wie Flohstiche aussehen – das alles sind typische Symptome einer Immunthrombozytopenie (ITP, Morbus Werlhof). An dieser Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantikörper gegen Thrombozyten bilden, sodass diese vermehrt abgebaut werden, leiden in Deutschland rund 16.000 Menschen.

Zu den charakteristischen Symptomen kommt oft eine lähmende Erschöpfung (Fatigue) hinzu, die die Lebensqualität der Patienten stark einschränken kann.

Einige Betroffene klagen auch über Ängste und depressive Verstimmungen. Kurz: Patienten mit ITP haben mit vielen belastenden Symptomen zu kämpfen, die vom Schweregrad her durchaus denen einer Krebserkrankung entsprechen können, wenngleich die ITP keine bösartige Krebserkrankung ist. Aus diesem Grund ist eine gelungene Kommunikation zwischen Arzt und Patient eine wichtige Voraussetzung für den langfristigen Therapieerfolg.

Wo es in der Arzt-Patienten-Kommunikation hakt und was sich ändern sollte, erläuterte Professor Axel Matzdorff vom Asklepios Klinikum Schwedt, Uckermark, anlässlich einer Pressekonferenz von Novartis.

Persönliche Gespräche kommen oft zu kurz

Ob, wann und wie eine ITP behandelt wird, hängt nicht nur von der Blutungsneigung des Patienten ab, © VERLAG PERFUSION GMBH

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sondern auch davon, ob zusätzliche Symptome vorliegen und in welchem Ausmaß diese die Lebensqualität einschränken. Persönliche Lebensumstände des Betroffenen fließen ebenfalls ein. Im Idealfall entscheiden Arzt und Patient im vertrauensvollen Miteinander über die Behandlung. Das setzt voraus, dass der Arzt über alle belastenden Symptome, aber auch die Wünsche und Bedürfnisse des Patienten Bescheid weiß. Nur wenn die Patientenperspektive bekannt ist, kann die Krankheit langfristig gut behandelt werden – und zwar so, dass sich nicht nur die Blutwerte der Patienten verbessern, sondern auch die Lebensqualität.

Im klinischen Alltag läuft der kommunikative Austausch zwischen Arzt und Patient allerdings nicht immer optimal, so die Erfahrung von Matzdorff: „Die allermeisten Ärzte wollen für ihre Patienten nur das Beste. Regulative Vorgaben, zeitliche und personelle Beschränkungen lassen das aber nicht immer zu.“ Ärzte sind in einen eng getakteten Praxis- oder Klinikalltag eingebunden, bei dem persönliche und klärende Gespräche mit Patienten manchmal zu kurz kämen.

Geschilderte Symptome richtig einschätzen

Aufgrund ihrer unterschiedlichen Lebenswelten finden Arzt und Patient zudem nicht immer eine gemeinsame Kommunikationsebene, sodass „der Patient etwas anderes hört als der Arzt sagt“. Das kann zu Missverständnissen führen, weil wichtige Botschaften rund um die ITP gar nicht bei den Patienten ankommen. Ärzte können auch nicht immer einschätzen, wie belastend bestimmte Symptome für den Pati-

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Therapieoptionen In der Erstlinientherapie der ITP wird eine Behandlung mit Kortikosteroiden angestrebt, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.

Immunglobuline führen meistens zu einem raschen Anstieg der Thrombozytenzahlen, diese fallen aber in der Regel schnell wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Dauerhafte Remissionen werden durch Immunglobulin-Gabe selten erreicht; dadurch beschränkt sich die Anwendung auf Notfallsituationen (Blutungen, nicht aufschiebbare Operationen).

Als Behandlungsoption in der Zweitlinie empfiehlt die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (TPO-RA) wie Eltrombopag (Revolade®). Durch die Therapie mit diesem „small molecule“, das einmal täglich oral eingenommen wird, lässt sich bei vielen Patienten mit chronischer ITP die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich steigern. Die Splenektonomie als Behandlungsoption ist dadurch in den Hintergrund gerückt.

enten sind und in welchem Maße sie sein Alltagsleben einschränken.

Das bestätigen die Ergebnisse einer weltweiten Querschnittsbefragung zur ITP, an der über 1500 Patienten und knapp 500 Ärzte teilnahmen. Diese zeigen, dass Ärzte beispielsweise das Symptom Fatigue für seltener und weniger belastend halten als die Patienten selbst. Drei Viertel der Patienten nannten die Fatigue als wichtiges Symptom der ITP, dagegen nur knapp ein Drittel der Ärzte. Die Ärzte schätzten die Schwere der Fatigue auch weniger hoch ein als die Patienten. Was das Verständnis für die Symptomlast bei der ITP angeht, ist von Seiten der Ärzte also noch viel Luft nach oben.

völlig gerechtfertigt, vom Arzt eine Kommunikation auf Augenhöhe und damit einen unvoreingenommenen und ehrlichen Umgang einzufordern“, betonte der Experte.

Allerdings ist auch von Seiten der Patienten Vertrauen Ärzten gegenüber gefragt. Zudem muss außer Zweifel stehen, dass Ärzte immer die ersten Ansprechpartner in Sachen medizinischer Kommunikation und Information sein sollten. „Dr. Google“ und der Austausch in den sozialen Netzwerken fördert zwar insgesamt die Gesundheitskompetenz von Patienten, kann aber auch in „gefährliche informationelle Parallel-Welten“ führen.

Fabian Sandner, Nürnberg

Patienten sollten Kommunikation auf Augenhöhe einfordern

Seriöse Informationen rund um die ITP, die für die Patienten verständlich sind und wichtige Tipps für den Alltag liefern, finden sich unter anderem auf der Webseite www. itp-information.de der ITPSelbsthilfe sowie auf www. leben-mit-itp.de.

Matzdorff ermunterte ITP-Patienten dazu, Kommunikationsprobleme mit Ärzten offen anzusprechen und nachzufragen, wenn etwas nicht verstanden wurde. „Es ist

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Erste Praxiserfahrungen mit Trimbow® in der Behandlung des unkontrollierten Asthma bronchiale Seit Januar 2021 ist Trimbow®, die extrafeine Dreifach-Fixkombination aus Beclometason (BDP), Formoterol (FF) und Glycopyrronium (G) zur Behandlung von Patienten zugelassen, die unter einer Kombination aus inhalativem Kortikosteroid (ICS) und langwirksamem Beta2-Agonist (LABA) unkontrolliert sind und mindestens eine Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten hatten. In der Nationalen VersorgungsLeitlinie Asthma von 2020 wird der Einsatz von ICS + LABA + LAMA (langwirksamer Muskarin-Antagonist) ab Stufe 4 empfohlen.

Der niedergelassene Pneumologe Dr. Charles Lange, Düsseldorf, und der Internist und Hausarzt Dr. Matthias Heilein, Düsseldorf, berichteten auf einem von Chiesi veranstalteten Experten-Talk über ihre ersten Erfahrungen mit Trimbow® bei der Behandlung des

Asthma bronchiale. Die extrafeine Dreifach-Fixkombination (BDP/ FF/G) könnte dabei helfen, Patienten mit unkontrolliertem Asthma in den „grünen Bereich“ zu bringen, stellten beide Experten übereinstimmend fest.

Asthma-Kontrolle „im grünen Bereich“ – was bedeutet das für die Patienten?

Mit den Enkeln toben, spazieren gehen und sich dabei unterhalten, Urlaub in warmen Ländern machen oder sich einfach auf den eigenen Geburtstag freuen. Eigentlich Selbstverständlichkeiten, die für Patienten mit unkontrolliertem Asthma nicht immer oder nur eingeschränkt möglich sind. „Zusammengefasst geht es im Wesentlichen um die körperliche, aber auch die emotionale Belastbarkeit”, erläuterte Lange. Und Heilein ergänzte: „Die Belastung durch die Krankheit kann mitunter einen großen Einfluss auf die Lebensqualität haben.“ Zu geeigneten Mitteln für die Überprüfung der

Asthma-Kontrolle zählen PeakFlow-Messungen der Patienten, Lungenfunktionstests in der Praxis und Fragen zur körperlichen Belastung, Reaktion auf Pollen oder Duftstoffe etc. Insgesamt gelten ca. 45 % aller Asthmatiker als unkontrolliert. Bei Patienten mit einer ICS/LABA-Dauertherapie sind es mehr als 50 %.

Dreifach-Fixkombination aus BDP/FF/G im Praxistest

„Mit dem Einsatz der DreifachFixkombination BDP/FF/G bei Patienten mit unter ICS/LABAKombination unkontrolliertem Asthma, die im vergangenen Jahr mindestens eine Exazerbation hatten, habe ich sehr gute Erfahrungen gemacht”, berichtete Lange.

Bis vor Kurzem musste ein zusätzliches unterschiedliches Device genutzt werden, um das LAMA ab Stufe 4 zu ergänzen. Die extrafeine Dreifach-Fixkombination BDP/FF/G im Dosieraerosol biete im Hinblick auf die Handhabung und die Therapieadhärenz große

Abbildung 1: Ergebnisse der TRIMARAN-Studie, die zwei 2 × tägliche Dosen von BDP/FF/G (Trimbow®) mit zwei 2 × täglichen Dosen einer Fixkombination aus BDP und FF (abgegebene Dosis 84,6/5 µg) verglich. * Dosierung entspricht der am Mundstück abgegebenen Dosis, ** Dosierung entspricht der Normaldosis (© Chiesi).

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Vorteile, so Langes Erfahrung. „Messbar ist der Therapieerfolg zum Beispiel anhand eines stabilisierten Peak-Flows und den von den Patienten berichteten spürbaren Erleichterungen im Alltag.

Langfristige Ziele sind z.B. wieder besser Treppen steigen, Rad fahren, spazieren gehen oder schlafen zu können. Für den Zugewinn an Lebensqualität sind die Patienten sehr dankbar”, betonte Lange. Die von ihm vorgestellten Ergebnisse

der Zulassungsstudien TRIMARAN und TRIGGER sind in der Praxis sichtbar: Die dort gezeigte Verbesserung der Lungenfunktion und die Reduktion von Exazerbationen (Abb. 1) tragen zur Verbesserung der Lebensqualität bei.

Für eine Therapie mit Trimbow® kommen aus Langes Sicht Patienten infrage, die gut mit einem Dosieraerosol zurechtkommen. „Von der NVL wird empfohlen, möglichst alle Wirkstoffe in einem

Device zu verordnen. Da Asthma insbesondere in den kleinen Atemwegen stattfindet, ist es wichtig, dass gerade dort eine hohe Wirkstoffdeposition erreicht wird. Extrafeine Partikel, wie sie in der Dreifach-Fixkombination Trimbow® enthalten sind, können eine hohe Deposition in der Peripherie ermöglichen“, so der Experte abschließend.

Fabian Sandner, Nürnberg

Titelbild: Masken – ein wesentlicher Baustein zum Schutz vor Infektionen, nicht nur im Labor (© Bayer AG).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Ossecker Str. 172, 95030 Hof Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin

Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Ossecker Str. 172, 95030 Hof E-Mail: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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