Journal-04-2016

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 25 HEFT 4 September 2016

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Better outcomes for breast cancer patients whose therapy follows evidence-based guidelines Psoriasis-Arthritis: Verbesserte Frühdiagnostik erleichtert zielgerichtete Therapie Chemotherapie – ein wichtiger Pfeiler der Behandlung des mCRPC Hyponatriämie in der Onkologie – oft unerkannt, aber therapeutisch relevant Hepatische Enzephalopathie – Weiterbehandeln ist das Wichtigste Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration: Intravitreales Aflibercept bewährt sich im Praxisalltag Narbenmanagement – effektive Behandlungsmöglichkeiten nutzen Ramucirumab verlängert Gesamtüberleben bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren Adalimumab – ein Meilenstein in der Behandlung der Acne inversa Everolimus – eine neue Perspektive in der Therapie neuroendokriner Tumoren Hyaluronidase: Von der Blepharoplastik über Narbenkorrekturen bis zur Liposuktion

VERLAG

PERFUSION

Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit cystischer Fibrose.1

Die Lungen erwachen Quinsair®, das erste inhalative Fluorchinolon1,2: • Verbessert die Lungenfunktion und führt zu weniger Hospitalisierungen im Vergleich zu TIS.3 • Gebrauchsfertig, wird 2 x täglich über einen Zeitraum von jeweils ca. 5 Minuten angewendet.1

Fachkurzinformation: Quinsair 240 mg Lösung für einen Vernebler Wirkstoff: Levofloxacin (als Levofloxacinhemihydrat). Zusammensetzung: 1 ml Lösung für einen Vernebler enthält Levofloxacinhemihydrat entsprechend 100 mg Levofloxacin. Eine Ampulle enthält 240 mg Levofloxacin. Liste der sonstigen Bestandteile: Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Quinsair ist zur Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose (cystic fibrosis [CF], Mukoviszidose) angezeigt. Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der genannten sonstigen Bestandteile; Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von einem Fluorchinolon in der Vorgeschichte; Epilepsie; Schwangerschaft; Stillzeit. Nebenwirkungen: Unter Quinsair berichtete Nebenwirkungen: Sehr häufig: Appetitlosigkeit, Geschmacksstörungen, Husten/Husten mit Auswurf, Dyspnoe Veränderungen des Bronchialsekrets (Volumen und Viskosität), Hämoptoe, Erschöpfung/Schwächegefühl, verminderte Belastbarkeit, Gewichtsabnahme, vermindertes forciertes exspiratorisches Volumen. Häufig: Vulvovaginale mykotische Infektion, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Tinnitus, Dysphonie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Ausschlag, Arthralgie, Myalgie, Fieber, Anstieg der Alaninaminotransferase, Anstieg der Aspartataminotransferase, verminderte Lungenfunktionstests, erhöhte und verminderte Blutzuckerwerte, erhöhte Kreatinin-Konzentration im Serum, abnormes Atemgeräusch. Gelegentlich: Orale Pilzinfektion, Anämie, Neutropenie, Überempfindlichkeit, Angstgefühl, Depression, Minderung der Geruchswahrnehmung, Somnolenz, Sehstörungen, Hörverlust, Tachykardie, Bronchospasmus, bronchiale Hyperreagibilität, Obstruktive Atemwegserkrankung, Würgereiz, Dyspepsie, Flatulenz, Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Urtikaria, Pruritus, Tendinitis, Costochondritis, Gelenksteifigkeit, Nierenversagen, abnorme Leberfunktionstests, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, verlängertes QT-Intervall im EKG, erhöhte Eosinophilenzahl, verringerte Thrombozytenzahl. Zusätzliche Nebenwirkungen, nach systemischer Verabreichung von Levofloxacin: Gelegentlich: Verwirrtheit, Nervosität, Tremor, Schwindel, Hyperhidrose. Selten: Angiödem, psychotische Reaktionen (z. B. Halluzinationen, Paranoia), Agitiertheit, abnorme Träume, Albträume, Krampfanfälle, Parästhesie, Palpitationen, Hypotonie, Muskelschwäche. Häufigkeit nicht bekannt: Panzytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoider Schock, hypoglykämisches Koma, psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen, periphere sensorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, extrapyramidale Störungen, Synkope, benigne intrakranielle Hypertonie, vorübergehender Sehverlust, ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes, allergische Pneumonitis, Ikterus und schwere Leberschäden, einschließlich Fälle von letalem akutem Leberversagen, Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivitätsreaktion, leukozytoklastische Vaskulitis, Stomatitis, Rhabdomyolyse, Sehnenriss, Bänderriss, Muskelriss, Arthritis, Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone; ATC-Code: J01MA12. Inhaber der Zulassung: Raptor Pharmaceuticals Europe B.V., Naritaweg 165, 1043 BW Amsterdam, Niederlande. Für Deutschland: Verschreibungspflichtig. Für Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig. Z.Nr.: EU/1/14/973/001. Stand der Information: März 2016.

Angaben zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.

DE/QEU/0716/0054(1)

Referenzen: 1. Fachinformation Quinsair®, Stand März 2016. 2. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) Quinsair® 2014. 3. Elborn JS et al. J Cyst Fibros. 2015;14:507 – 14.

EDITORIAL

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German Angst – behandeln oder bedienen?

Mein junger schwarzer Retriever ist eine Seele von Hund, zu tiefst harmlos und von tiefstem Herzen philanthrop – der beste Freund des Menschen also. Bestimmte Menschen scheinen dafür allerdings von der Natur nicht mit geeigneten Antennen ausgestattet zu sein, zumindest gilt dies für meinen Briefträger, der Lucy ganz offensichtlich furchterregend empfindet.

Würde sich mein Briefträger nicht vor einem konkreten Hund fürchten, sondern schon der Gedanke an einen Hund bei ihm Unbehagen erzeugen, würde dabei nicht Furchtschweiß, sondern Angstschweiß ausbrechen. Besteht ein Missverhältnis zwischen einer solchen Reaktion und der objektiv damit assoziierten Gefahr, spricht man medizinisch von Angststörung.

Eine solche Angststörung ist als spezifisch deutsche Krankheit international schon länger bekannt („German Angst“). Inzwischen scheint sie sich zu einer europaweiten Pandemie zu entwickeln und sucht derzeit unser Land heim, schlimmer denn je, schlimmer als die spanische Grippe 1918/19, die bekanntlich mehr Menschenleben gekostet hat als der gesamte Erste Weltkrieg.

Jüngstes, aber eindeutiges Zeichen dafür sind die Wahlergebnisse in Mecklenburg-Vorpommern, einem Bundesland mit einem Ausländeranteil von gerade einmal 3%. Berücksichtigt man, dass in dieser Statistik auch alle EU-Bürger ohne deutschen Pass beinhal-

tet sind (nicht zuletzt die dringend benötigten Arbeitskräfte aus der Nachbarrepublik Polen [1]), dann dürften die meisten Einwohner wohl kaum konkrete negative Erfahrungen mit „dem Islam“ und/ oder anonymen Burka-Trägerinnen gemacht haben.

Da die Betroffenen allerdings offensichtlich nicht vor Allem und Jedem Angst haben, handelt es sich augenscheinlich nicht um eine generalisierte Angststörung, sondern am ehesten um eine sog. „soziale Phobie“. Therapeutisch kommen dabei im Rahmen der Verhaltenstherapie, die empirisch am effektivsten ist, vier Methoden zum Einsatz [2], von denen hier auf zwei (Biofeedback und Entspannungstechniken) nicht näher eingegangen werden soll. Bleiben noch „Social skills training“ und „systematische Desensibilisierung“.

Mit Verlaub, ich möchte hier nicht politisieren, sondern einen generellen, unsäglichen Missstand anprangern, der so gut wie alle Parteien befallen hat: Statt den Ängstlichen die Angst zu nehmen, bedienen sie diese wohlfeil und machen so das Irrationale real.

Und das um den Preis der essenziellen Grundwerte unserer Republik, die deren Gründerväter mit viel Bedacht und wohl eingedenk der damals noch frischen Erinnerung an unsägliche Ereignisse in unser aller Grundgesetz geschrieben haben. „Die Würde des Menschen ist unantastbar“, heißt es dort klar und

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

explizit (und wohlweislich nicht die „Würde von Menschen mit deutschem Pass“!). Vor dem Hintergrund millionenfachen Leids, das ganz wesentlich von Deutschland ausgegangen war, sollte Deutschland künftig Menschen, deren Leib und Leben durch Krieg und Verfolgung bedroht ist, bei uns den Schutz finden, den auch viele Deutsche in den dunklen Jahren in anderen Ländern nicht gefunden hatten.

Statt schlicht und einfach jedem Bürger mit entsprechender Angststörung klar und deutlich zu sagen: „Was du nicht willst, das man dir tu, das füg auch keinem anderen zu“, versucht man den nationalen Hasspredigern dadurch den Wind aus den Segeln zu nehmen, dass man die Ängste einfach bedient, z.B. mit der Forderung nach einer Obergrenze für Flüchtlinge. Wenn schon, dann gilt es, Krieg und © VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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Leid, also die Ursachen, und nicht die Folgen mit allen Mitteln einzudämmen. Das wäre auch kompatibel mit dem beflissen reklamierten Selbstverständnis einer christlich geprägten abendländischen Kultur (vgl. die Bibel mit mindestens 9 Fundstellen im Alten und Neuen Testament: „Liebe deinen Nächsten wie dich selbst“ [3]), meinethalben auch Leitkultur, keinesfalls aber Leidkultur! Übrigens schäme ich mich derzeit auch für die deutsche Presse, die zwar buchhalterisch korrekt die jeweiligen Zahlen im Mittelmeer Ertrunkener (und Geretteter) „verlautbart“, sich aber nicht fragt, wie es unseren EU-Partnern am Mittelmeer, insbesondere Italien und Griechenland geht, wo die Geretteten wohl stranden, da sie ja nicht (mehr) nach Deutschland kommen.

Da muss einem angst und bange werden! Oder ist es bereits Furcht, dass sich die Geschichte wiederholen könnte?

Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

Quellen 1 h ttp://www.svz.de/regionales/mecklenburg-vorpommern/mv-wird-bunter48400-auslaender-id10057896.html 2 flexikon.doccheck.com/de/Angststörung 3 w ww.bibleserver.com/search/NLB/ liebe%20deinen%20n%C3%A4chsten/1

ORIGINALARBEIT Better outcomes for breast cancer patients whose therapy follows evidence-based guidelines Christian F. W. Lenz, Eva Schumacher-Wulf, Doris C. Schmitt

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Psoriasis-Arthritis: Verbesserte Frühdiagnostik erleichtert zielgerichtete Therapie

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Chemotherapie – ein wichtiger Pfeiler der Behandlung des mCRPC 116 Hyponatriämie in der Onkologie – oft unerkannt, aber therapeutisch relevant

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Hepatische Enzephalopathie – Weiterbehandeln ist das Wichtigste

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration: Intravitreales Aflibercept bewährt sich im Praxisalltag 124 Narbenmanagement – effektive Behandlungsmöglichkeiten nutzen

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Ramucirumab verlängert Gesamtüberleben bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren

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Adalimumab – ein Meilenstein in der Behandlung der Acne inversa

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Everolimus – eine neue Perspektive in der Therapie neuroendokriner Tumoren

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Hyaluronidase: Von der Blepharoplastik über Narbenkorrekturen bis zur Liposuktion

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RUBRIKEN Wissenswertes 82, 86, 89, 103 Kongresse 98

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© VERLAG PERFUSION GMBH

NEU Die Therapie des vorbehandelten mCRC – weiterentwickelt 1

Mehr Lebenszeit – mehr wertvolle Momente.

1,2,3

1,2,4,5

1 Fachinformation LONSURF; 2 Mayer RJ et al. N Engl J Med 2015;372:1909-19; 3 mOS 5,2 Monate Plc vs 7,2 Monate LONSURF, HR 0.69 (95% CI, 0.59-0.81; P<0.0001); 4 mPFS 1,7 Monate Plc vs 2,0 Monate LONSURF HR 0.48 (95% CI, 0.41–0.57; P<0.001 by log rank test); 5 mediane Zeitspanne bis zu PS ≥2: 4,0 Monate Plc vs 5,7 Monate LONSURF Lonsurf 15mg/6,14 mg bzw. 20 mg/8,19 mg Filmtabletten Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Trifluridin/Tipiracil Zusammensetzung: Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Hydrochlorid). Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Hydrochlorid). Sonst. Best.: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat, Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum. Anwendungsgebiete: Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen. Dosierung und Art der Anwendung: Empf. Anfangsdos.: 35 mg/m2/Dosis 2x tägl. oral an Tag 1-5 und Tag 8-12 von jedem 28-Tagezyklus, innerh. 1 Std. nach Mahlzeit am Morgen und Abend; Dos. wird nach KOF berechnet, darf 80 mg/Dos. nicht überschreiten; ggf. Dos.anpassung je nach Sicherheit/Verträgl.: 3 Dosisreduktionen bis Minimaldosis 20 mg/m2 2x tägl. erlaubt; nach Dosisreduktion darf diese nicht wieder erhöht werden. Gegenanzeigen: Überempf. geg. Wirkst. od. sonst.

Bestandteil. Warnhinweise: Knochenmarksuppr.: Gesamtblutbild vor Therapiebeginn, jedem Zyklus u. bei Bedarf; Behandl. nicht beginnen, wenn Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl < 75 x 109/l od. bei best. Grad 3 od. 4 nicht-hämatol. Tox.; Pat. engmaschig wg. Infektionsrisiken überwachen, ggf. geeignete Maßnahmen ergreifen. Gastrointest. Tox.: antiemet., anti-diarrhoische Maßnahmen anwenden, ggf. Änd. d. Dosis. Nierenfunkt.stör: nicht empf. b. schwerwieg. od. term. Niereninsuff.; bei mäß. Nierenfunkt.stör. häufiger auf hämatol. Tox. kontrollieren. Leberfunkt.stör: nicht empf. b. mäß. od. schwerer Leberfunkt.stör. Proteinurie: Urinkontrolle (Teststreifen) vor u. währ. Behandl. Enthält Lactose. Wechselwirkungen: Vorsicht bei AM, die m. Nukleosid-Transportern CNT1, ENT1, ENT2 interagieren, OCT2- od. MATE1-Inhibitoren, humanen Thymidin-Kinase-Substr. (z.B. Zidovudin – Konkurrenz um Aktivierung durch Thymidin-Kinase), horm. Kontrazeptiva (zusätzl. Barrieremethode anw.). Schwangerschaft/ Stillzeit: Kontraindiziert. Empfängnisverhütung: Während und bis 6 Mon. nach Behandlungsende. Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen: Ermüdung, Schwindel od. Unwohlsein mögl. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, vermind. Appetit, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung. Häufig: Infektion d. unteren/oberen Atemwege, febrile Neutropenie, Lymphopenie, Monozytose, Hypoalbuminämie, Schlaflosigkeit, Geschmacksstör., periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Flush, Dyspnoe, Husten, Abdominalschmerz, Obstipation, Stomatitis, Erkrank. d. Mundraumes, Hyperbilirubinämie, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut, Proteinurie, Fieber, Ödem, Schleimhautentzünd., Unwohlsein, Leberenzyme erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, Gewichtsabnahme. Gelegentlich: sept. Schock, infekt. Enteritis, Lungeninfekt., Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfekt., Zahnfleischinfekt., Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidiasis, bakt. Infekt., Infektion, Krebsschmerzen, Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Erythropenie, Leukozytose, Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Gicht, Angst, Neurotox., Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennen, Lethargie, Sehschärfe vermind., verschwomm. Sehen, Diplopie, Katarakt, Konjunktivitis, trock. Auge, Vertigo, Ohrenbeschw., Angina p., Arrhythmie, Palpitationen, Embolie, Hypertonie, Hypotonie, Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinorrhoe, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis, hämorrhagische Enterokolitis, GI-Blutung, akute Pankreatitis, Aszites, Ileus, Subileus, Kolitis, Gastritis, Refluxgastritis, Oesophagitis, Magenentleerung gestört, Bauch aufgetrieben, Analentzündung, Mundulzeration, Dyspepsie, gastroösoph. Refluxkrank., Proktalgie, Polyp an Wangenschleimhaut, Zahnfleischbluten, Glossitis, Parodontose, Zahnerkrank., Brechreiz, Flatulenz, Mundgeruch, Hepatotox., Gallenblasendil., Exfoliation der Haut, Urtikaria, Lichtempf.reakt., Erythem, Akne, Hyperhidrosis, Blase, Nagelerkrank., Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, muskuloskelet. Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in Extremitäten, Gefühl der Schwere, Nierenversagen, nichtinfekt. Zystitis, Störungen bei Entleerung d. Harnblase, Hämaturie, Leukozyturie, Menstruationsstör., generelle Verschlecht. d. phys.

Gesundheitszust., Schmerzen, Gefühl der Körpertemp.änd., Xerose, Kreatinin erhöht, Verlängerung QT im EKG, INR erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Blutharnstoff erhöht, Lactatdehydrogenase erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, C-reaktives Protein erhöht, Hämatokrit erniedrigt.

Erfahrungen nach der Marktzulassung: interstitielle Lungenerkrank. b. Pat. in Japan. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Frankreich. Örtl. Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel: +49 (0)89 57095 01 Stand: April 2016

LONSURF® is licensed to Servier by Taiho, co-developed globally and marketed in their respective territories.

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SUMMARY Breast cancer is the most common cancer worldwide, with more than half a million new cases reported annually. Evidence-based guidelines for treatment of breast cancer patients are published by several internationally respected physician organizations such as NCCN, ASCO and ESMO. Multiple studies demonstrated that the outcomes for breast cancer patients such as overall survival and recurrence-free survival could be significantly improved if more women were treated according to evidence-based guidelines. As guidelines are often outdated or obsolete shortly after development, it is of great importance to strive for continuous guideline development and updating, especially when important therapy breakthroughs need to be rapidly communicated. More breast cancer guideline summaries understandable to patients should be published, because well-informed patients are their own best advocates and invaluable partners for physicians. Breast cancer patients should be encouraged to talk with their treating physicians about which treatment guidelines they use as the basis of their practice.

Future research to determine why many patients fail to adhere to therapeutic guidelines may represent an important research area that could result in improved patient outcomes and survival.

Keywords: breast cancer, breast, clinical guidelines, clinical practice guidelines, recommendation, guideline adherence, treatment, outcome, quality of care, BRENDA

Better outcomes for breast cancer patients whose therapy follows evidencebased guidelines Christian F. W. Lenz1, Eva Schumacher-Wulf2, Doris C. Schmitt3 1 Pfizer Global Health and Value, Berlin, Germany 2 Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin, Kronberg, Germany 3 Stiftung PATH/Brustkrebsbiobank, München, Germany

B

reast cancer is the most common type of cancer worldwide, with more than half a million new cases reported annually [1]. There are more than twice as many new breast cancer cases annually than new cases of cancer in any other body site [2]. Breast cancer accounts for about a quarter of all cancers diagnosed in women [3] and is the most common cause of death from cancer in women worldwide [4]. In Europe, one in eight women will develop breast cancer before the age of 85 [5]. Despite continuing advances in improving therapy and systemic adjuvant therapies in particular, this disease still represents a therapeutic problem of major relevance to economics and healthcare policy.

Selecting the right treatment for breast cancer is a highly complex process, in which a lot of different factors must be taken into account.

Some parameters are linked to the disease itself, including hormone receptor and HER2 receptor status, tumor proliferation index, response to previous treatments, tumor molecular signatures, and tumor load.

Other aspects to consider include the personal characteristics of the patient, such as age, menopaus-

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al status, comorbidities, adverse effects of previous treatments, psychological and socioeconomic factors, lifestyle and – very importantly – personal preferences.

Proper knowledge of the different therapeutic options is necessary to establish optimal and homogeneous treatment sequences.

International evidence-based breast cancer guidelines

Although the exact treatment for breast cancer varies from person to person, evidence-based guidelines are used in health care systems throughout the world to aid in treatment decisions and to ensure quality and consistency in patient care. These systematically developed guidelines are based on the latest research and expert consensus, and are regularly updated and posted online. Attributes of good evidence-based guidelines include validity, reliability, reproducibility, clinical applicability, flexibility, clarity, a multidisciplinary process, review of evidence, and documentation.

To address the specific clinical question, typically an Expert Panel © VERLAG PERFUSION GMBH

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is convened with multidisciplinary representation in medical oncology, radiation oncology, psycho-oncology, patient advocacy, and guideline methodology. The Expert Panel members then interpret the evidence, develop the guideline, provide critical review and finalize the guideline recommendations. As a next step the guideline is circulated for external review and submitted to a journal for editorial review and publication.

Evidence-based guidelines for treatment of breast cancer are published by several internationally respected physician organizations such as the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [6] and the American Society of Clinical Oncology (ASCO) [7] in the United States. In Europe, the European Society for Medical Oncology (ESMO) [8] publishes guidelines that are regularly updated and posted online.

However, the development and publication of appropriate guidelines may not be sufficient to improve care. It is largely unknown why many breast cancer patients are still not treated according to the guidelines. There are valid reasons for deviating from guidelines for individual patients, however it has been also described that several factors influence guideline-adherence in breast cancer, such as age, education, access to medical resources, health care services obtained and urban versus rural setting [9].

Effects of guideline adherence on clinical outcomes in breast cancer patients

Until recently, there was little evidence that adherence to medical evidence-based guidelines actu-

ally improved clinical outcomes, as evaluated by endpoints like recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) of breast cancer patients who were treated according to the guidelines. Many clinical studies investigating the influence of guideline-adherent therapy on clinical outcomes of breast cancer patients lacked either a systematic design or statistical power. To better understand this question, the retrospective, observational multicenter study BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-Based Guidelines) was set up across multiple breast cancer centers in Germany.

The main advantage of the BRENDA cohort, which represents the daily routine of patients observed in clinical practice, is that it avoids any selection bias that typically occurs in clinical trials.

The BRENDA cohort is associated with greater comorbidities and is older than the typical clinical trials population. The BRENDA study was supported by the German Federal Ministry of Education and Research.

Multiple retrospective analyses conducted within the framework of the BRENDA study group showed that women affected by breast cancer benefit from being treated according to the guidelines. These results were published in several publications [10, 11, 12].

Schwentner et al. [11] demonstrated in his analysis of triple-negative breast cancer patients (TNBC) that guideline-adherent adjuvant therapy was associated with a significant improvement in disease-free survival and overall survival. The study group concluded that there is an urgent need to improve therapeutic strategies toward following internationally validated evidence-based guidelines.

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In a study on the impact of adjuvant radiotherapy on the survival of 8935 primary breast cancer patients recruited from 17 participating certified breast cancer centers in Germany between 1992 and 2008, Wöckel et al. [12] also confirmed the importance of guideline-adherence. The study group showed highly significant associations between RFS or OS and guideline-adherent radiotherapy.

In another BRENDA study analysis published in 2015, Wolters et al. [13] observed the pseudo-paradox of a general improvement in clinical outcomes of breast cancer patients during the last 20 years, including in the subgroup of women who received treatments which deviated from the guidelines. The authors concluded that the shift in risk profiles as well as medical advances were the major reasons for this improvement. However, also in this new analysis patients whose therapy was completely consistent with guidelines always had a better outcome compared to patients with guideline non-adherent therapy.

In order to better understand the patient-related factors which are associated with guideline adherence (e.g. comorbidities), the BRENDA study group are now conducting a prospective study (BRENDA II trial).

Hebert-Croteau et al. [14] published a study in the prestigious Journal of Clinical Oncology that concluded that compliance with guidelines is an independent, significant predictor of survival of women with breast cancer. This study used data from the Québec tumor registry in Canada and focused on node-negative breast cancer. The study’s conclusion is that women treated for node-negative breast cancer according to consensus recommendations for systemic © VERLAG PERFUSION GMBH

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therapy experience a significant improvement in survival at 7 years.

Reduction of relapses, an important goal in node-negative breast cancer, was even more substantial.

Hebert-Croteau et al. conclude that promoting the adoption of guidelines for treatment is an effective strategy for disease control [14].

Call to action – what needs to be done in the future

The benefit of using guidelines is clearly determined by their timeliness, as treatment guidelines often are outdated or obsolete short after development. It is therefore of great importance to strive for continuous guideline development and regular updating. A timeline for updating should be explicitly stated in all guidelines, as is already recommended for high methodological quality [15]. When important breakthroughs need to be promptly communicated, guidelines need to be rapidly updated.

A possibility is an electronic update (E-update). Such E-Updates of guidelines should be produced within one month.

In many countries country-specific guidelines are being developed.

In this context, Wolters et al. [15] suggest that the guideline development process should be optimized by centralization of the actual evidence-based work, which is not specific to any country. Next, the distinctive country-specific features should be analyzed and transcribed on a national level. This might lead to a more efficient process and will help to achieve better outcomes by following the respective guidelines.

Guidelines should also be offered to interested patients. Studies have shown that patients’ understanding

of information about their disease may influence their survival [16].

We know from other cancer types such as renal cell carcinoma that patients have diverse therapy preferences but may be willing to continue targeted therapies, even in the presence of severe toxicities, if there is a chance of improved clinical benefit. Therefore it is of great importance that patients are provided with comprehensive information about medication features, including toxicities and efficacy (and their potential correlation), to improve compliance and optimize outcomes [17].

Excellent examples for guidelines and guidance statements that are understandable to patients can be found on the NCCN website [18].

They are based on the same clinical practice guidelines used by the health care professionals. Each NCCN patient resource is designed to help people living with cancer talk with their physicians about the best treatment options for their disease, featuring NCCN questions to ask your doctor, patient-friendly illustrations, and expansive glossaries of terms and acronyms. We strongly encourage other physician organizations to publish patient guideline summaries in the future as well, because well-informed patients are their own best advocates and invaluable partners for physicians. We also recommend that ESMO publishes patient guideline summaries in local European languages, ideally in all 24 official languages of the European Union.

Breast cancer patients should be encouraged to talk with their treating physicians about which treatment guidelines they use as the basis of their practice.

The outcome of breast cancer patients could be significantly improved if all women, where ap-

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propriate, are treated according to the recommended guidelines.

Therapies dispensed in adherence with recommended guidelines improve overall survival and recurrence-free survival of these patients. The demonstration of better outcomes should be seen by clinicians as a strong argument to comply with evidence-based guidelines for treatment. More research is needed to better understand which guidelines appear to have the greatest impact on clinical outcomes, and what types of guideline deviance occurs in clinical practice and why. In daily practice, patientand physician-related factors often prevent patients with breast cancer from obtaining guideline-adherent therapy.

In the future, improved dissemination and implementation strategies should be an integral part of guidelines and are of the highest importance for the aim of improving breast cancer management and ultimately achieving better outcomes. We believe that future guidelines should focus more on how to implement and measure uptake of a guideline.

Future research to determine why many patients fail to adhere to therapeutic guidelines may represent a fruitful research area that could result in improved survival. More prospective studies should be conducted to better evaluate barriers and systematic deviations from evidence-based consensus guidelines in order to increase the number of guideline-adherent treatments.

Conclusion

The outcome of breast cancer patients could be significantly improved if more women were treated according to recommend© VERLAG PERFUSION GMBH

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ed evidence-based guidelines.

Therapies dispensed in adherence with recommended guidelines improve overall survival and recurrence-free survival of these patients. As evidence-based guidelines are often outdated or obsolete shortly after development, it is of great importance to strive for continuous guideline development and updating, especially when important therapy breakthroughs need to be rapidly communicated. More breast cancer guideline summaries understandable to patients should be published, because well-informed patients are their own best advocates and invaluable partners for physicians. Breast cancer patients should be encouraged to talk with their treating physicians about which treatment guidelines they use as the basis of their practice. Future research to determine why many patients fail to adhere to therapeutic guidelines may represent an important research area that could result in improved patient outcomes and survival.

References 1 Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M et al.

GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.

Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year. Retrieved 1 September 2014 2 Stewart BW, Wild CP, eds. World Cancer Report 2014. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 3 Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-2917 4 Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90 5 Curado MP, Edwards B, Shin HR et al.

Cancer incidence in five continents, vol.

IX, IARC Scientific Publications No. 160.

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gative breast cancer: a retrospective multicenter cohort study with 9,156 patients.

BMC Cancer 2013;13:487 12 Wöckel A, Wolters R, Wiegel T et al.; BRENDA study group. The impact of adjuvant radiotherapy on the survival of primary breast cancer patients: a retrospective multicenter cohort study of 8,935 subjects.

Ann Oncol 2014;25:628-632 13 Wolters R, Wischhusen J, Stüber T et al.

Guidelines are advantageous, though not essential for improved survival among breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2015;152:357-366 14 Hébert-Croteau N, Brisson J, Latreille J et al. Compliance with consensus recommendations for systemic therapy is associated with improved survival of women with node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:3685-3693 15 Wolters R, Regierer AC, Schwentner L et al. A comparison of international breast cancer guidelines – do the national guidelines differ in treatment recommendations?

Eur J Cancer 2012;48:1-11 16 Okamura H, Yamamoto N, Watanabe T et al. Patients’ understanding of their own disease and survival potential in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000;61:145-150 17 Mansfield C, Srinivas S, Chen C et al. The effect of information on preferences for treatments of metastatic renal cell carcinoma. Curr Med Res Opin 2016;12:1-43 18 https://www.nccn.org/patients/guidelines/ cancers.aspx. Retrieved 2 July 2016

Address for correspondence: Christian F. W. Lenz, MD, PhD, MSc (Pharm Med) Senior Director Outcomes and Evidence Global Health and Value Pfizer Deutschland GmbH Linkstr. 10, P.O. Box 61 01 94 D-10922 Berlin, Germany E-Mail: christian.lenz@pfizer.com

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Psoriasis-Arthritis: Verbesserte Frühdiagnostik erleichtert zielgerichtete Therapie

E

ine Psoriasis-Arthritis (PsA) kann unbehandelt zu erheblichen Gelenkschäden führen.

Die frühzeitige Diagnose ist daher wichtig, gelingt aber in vielen Fällen nicht rechtzeitig. Fortschritte werden von der innovativen bildgebenden Methode Xiralite® erwartet, die entzündliche Veränderungen an den Händen bereits in sehr frühen Stadien der Erkrankung anzeigt und derzeit in mehreren Studien untersucht wird.

Bei der Therapie der PsA hat sich der TNF-Inhibitor Enbrel® (Etanercept) bewährt, der für die mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis und die Psoriasis-Arthritis zugelassen ist.

An therapeutischen Optionen mangelt es nicht: Die gute Wirksamkeit von Enbrel® auf Haut, Gelenke und Lebensqualität wurde bereits in der PRESTA-Studie gezeigt [2]. Dass der TNF-Inhibitor sowohl von Dermatologen als auch von Rheumatologen eingesetzt werden kann, bestätigt eine nicht interventionelle Studie in 294 Facharztpraxen [3], die die Sicherheit und Wirksamkeit der erstmaligen Enbrel®-Therapie unter Praxisbedingungen beim Dermatologen bzw. beim Rheumatologen untersuchte. Sowohl die psoriatischen Hauterscheinungen als auch die arthritischen Gelenkbeschwerden besserten sich unter Etanercept. Der ausschließlich

vom Dermatologen erhobene PASI (Psoriasis Area and Severity Index) besserte sich vom Ausgangswert (15,3±12,8; n=138) auf 6,8±8,1 (n=120) in Woche 12 und lag nach 52 Wochen bei 3,4±5,3 (n=86).

Der BSA-Wert (Body Surface Area) lag zu Beginn bei 25,0±22,6 (n=140) bei Patienten, die vom Dermatologen betreut wurden (n=140), und bei 9,8±16,2 bei vom Rheumatologen behandelten Patienten (n=1114). In Woche 52 lag der BSA-Wert jeweils bei 5,9±9,5 (n=89) bzw. 3,6±7,2 (n=663).

Eine DAS28(Disease Activity Score)-Remission erreichten durchschnittlich 34 % bereits nach 12 Wochen, nach einem Jahr be-

Frühzeitig den Entzündungsprozess stoppen

Die Wahrscheinlichkeit für Patienten mit Plaque-Psoriasis, eine begleitende Psoriasis-Arthritis zu entwickeln, liegt nach aktuellem Kenntnisstand bei ca. 30 % und ist damit relativ hoch [1]. Trotzdem wird die Diagnose oft mit großer Zeitverzögerung gestellt, was für die Patienten fatale Folgen haben kann. Denn nur mit korrekter Diagnose kann eine effiziente Behandlung eingeleitet werden, die die entzündlichen Prozesse, die zu Destruktionen an Gelenken und Wirbelsäule führen, aufhält.

Abbildung 1: Der Untersuchungsplatz besteht aus dem Kamerasystem Xiralite®, einem Tisch mit PC, Moniotor und Drucker sowie der Diagnosesoftware XiraView (© mivenion GmbH).

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Vergleich mit klinischen und sonografischen Befunden

Abbildung 2: Bei der Untersuchung wird die vom intravenös applizierten Fluoreszenzfarbstoff Indocyaningrün nach Anregung durch infrarotnahes Licht emittierte Fluoreszenz gemessen.

Da der Farbstoff nur bei einer erhöhten Kapillarpermeabilität, wie sie bei erhöhter entzündlicher Aktivität auftritt, in den Interstitialraum übertreten kann, lassen sich Veränderungen kleinster Blutgefäße bereits in frühen Entzündungsstadien anhand der Kontrastmittelanreicherung nachweisen und quantifizieren (© mivenion GmbH).

fanden sich mehr als 50 % der Patienten in Remission.

Innovatives bildgebendes Verfahren visualisiert Entzündungen

Bei Patienten mit Schmerzen an Sehnen und Gelenken ließen sich Entzündungsherde bislang weder sicher nachweisen noch quantifizieren. Große Fortschritte erwarten sich Rheumatologen von Xiralite®, einer innovativen Methode zur Frühdiagnostik von Entzündungen im Bereich der Hände. Bei diesem einfach durchzuführenden Verfahren der fluoreszenzoptischen Bildgebung (FOI) wird dem Patienten der Fluoreszenzfarbstoff Indocyaningrün (ICG) intravenös appliziert und dann von infrarotnahem Licht zur Fluoreszenz angeregt.

Die anschließende Lichtemission wird detektiert und als Scan darge-

stellt (Abb. 1). Diese Bilder zeigen das An- und Abfluten des Farbstoffes im Blut im zeitlichen Verlauf und können so lokale Veränderungen der Mikrozirkulation sichtbar machen (Abb. 2). Das Fluorophor ICG verhält sich im Körper nämlich wie ein intravaskulärer Farbstoff, der nur bei einer erhöhten Kapillarpermeabilität, wie sie bei Entzündungen auftritt, in geringem Grade in den Interstitialraum übertreten kann [4]. So lässt sich die gestörte Mikrozirkulation bereits bei kleinen Entzündungsherden visualisieren, während bei Gesunden keine Kontrastmittelanreicherung nachgewiesen werden kann.

Das Kamerasystem erfasst die Fluoreszenz an beiden Händen über 6 Minuten in 360 Einzelbildern, sodass der Entzündungsstatus an bis zu 30 Gelenken gleichzeitig bestimmt werden kann. Die Untersuchung ist hoch standardisiert und kann quantitativ ausgewertet werden.

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Drei Forschungsprojekte der Fraunhofer Projektgruppe Translationale Medizin und Pharmakologie (TMP) am Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt, welche von Pfizer unterstützt werden, befassen sich derzeit mit der neuen Methode.

In der Studie XCITING (XiraliteSCan In detecTING early psoriatic arthritis) mit aktuell 303 von 400 eingeschlossenen PsoriasisPatienten mit Zeichen einer muskuloskelettalen Entzündung, liegen vollständige Daten von 96 Patienten vor [5]. Die FOI-Befunde wurden mit den klinischen und sonografischen Ergebnissen verglichen. Bei FOI-positiven Patienten, die weder klinisch noch sonografisch PsA-Zeichen aufwiesen, wurde zusätzlich eine MRT-Untersuchung der jeweils stärker betroffenen Hand vorgenommen. In einer Zwischenauswertung wurde bei 45 % der Patienten klinisch und sonografisch eine PsA diagnostiziert. Bei weiteren 29 % konnten mittels FOI Anhaltspunkte für eine erhöhte Vaskularisierung festgestellt werden. Bei 26 (von 96) Patienten zeigte das FOI Anzeichen für eine erhöhte entzündliche Aktivität, während klinische Untersuchung und Ultraschall negativ waren. Im MRT konnte bei ca. einem Fünftel (19 %) der Patienten eine muskuloskelettale Entzündung bestätigt werden. Im Rahmen der 24-monatigen Verlängerungsstudie XTEND wird nun untersucht, ob sich bei den Patienten mit Anzeichen einer erhöhten Vaskularisierung im FOI eine klinisch aktive PsA entwickelt.

In der prospektiven multizentrischen Studie XPLORE (Xiralite © VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

in Psoriatic Arthritis for LOngitudinal measuREment of clinical activity) wird der Verlauf des FOIBefundes bei erstmalig mit En­ brel® behandelten PsA-Patienten (n=80) untersucht [6]. Eine erste Zwischenauswertung mit 13 Patienten ergab, dass der Rückgang der Fluoreszenzintensität mit der klinischen Response (DAS ≤3,2) nach 12 Wochen unter Enbrel®Behandlung korrelierte. Eine Verbesserung von mindestens 45 % bezogen auf die Fluoreszenzintensität nach 4 Wochen zeigte eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine klinische Response in Woche 12 an. Die Zwischenanalyse belegt die hohe Sensitivität der neuen bildgebenden Methode. Die frühe Veränderung der Signalintensität scheint somit ein vielversprechender Marker für die Vorhersage der klinischen Response bei Patienten zu sein, die neu auf eine Biologikatherapie eingestellt werden.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Sterry W et al. Br Med J 2010;340:c147 2 Prinz JC et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;5:559-564 3 Norgauer J et al. 41. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Bochum, 19.–22.09.2012; Poster SP.09 4 Werner SG et al. Arthr Rheum 2012;3:161166 5 Koehm M et al. EULAR, Rom, 10.– 13.06.2015, Poster SAT 0574 6 Koehm M et al. ACR/ARHP Annual Meeting, 07.–11.11.2015, Abstract #2855

Quelle: Pfizer-Mittagsseminar „PSA rückt in den Mittelpunkt – PSA erkennen und begreifen“, 25. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie, FOBI München 2016, 29. Juli 2016.

Laryngomedin® N – die Alternative zu Locabiosol® bei bakteriellen Entzündungen in Hals und Rachen Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat aktuell aufgrund der Häufung schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere Bronchospasmen, sowie möglicher Resistenzentwicklungen die Zulassung von Locabiosol® mit dem Wirkstoff Fusafungin in Deutschland widerrufen.

Eine sehr gute Alternative stellt Laryngomedin® N dar. Das Mundund Rachenspray ist wegen seiner guten Verträglichkeit und seines Sicherheitsprofils eine adäquate Empfehlung bei bakteriellen Entzündungen im Mund- und Rachenraum. Laryngomedin® N mit dem Wirkstoff Hexamidindiisetionat wirkt nicht nur effektiv gegen bakterielle Entzündungen in Hals und Rachen, sondern überzeugt zusätzlich durch seine nachgewiesene bakteriostatische sowie fungistatische Wirkung. Die besondere Darreichungsform mit einem speziellen Sprühkopf garantiert eine gezielte Applikation in tiefe Rachenregionen und sorgt so für die direkte Wirkung am infektiösen Prozess. Das bewährte Arzneimittel ist bereits für Kinder ab 3 Jahren zugelassen.

Hexamidin mit breiter antimikrobieller Wirksamkeit

Das Lokalantiseptikum wirkt Entzündungsbeschwerden der oberen Luftwege, wie sie z.B. bei Laryngitis, Tonsillitis oder Stomatitis auftreten können, entgegen. Der enthaltene Wirkstoff Hexamidindiisetionat gehört zur homologen Reihe der Diamidine. Innerhalb

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dieser Therapeutika steigt die antimikrobielle Wirksamkeit mit der aliphatischen Kettenlänge und erreicht bei Hexamidin mit 6 CH2Gruppen das Maximum. Das Lokalantiseptikum wirkt besonders effektiv gegen Erreger, die häufig Entzündungen im Mund- und Rachenraum auslösen. Hierbei weist der Arzneistoff eine bakteriostatische und in hoher Konzentration sogar eine bakterizide Wirkung auf. Zudem wirkt der Hexamidindiisetionat fungistatisch gegen Candida-Pilze.

Hemmhoftest bestätigt antimikrobielle Wirkung

Die breite bakteriostatische und fungistatische Wirkung von Laryngomedin® N wurde in einem Hemmhoftest* bestätigt. Rings um das mit Laryngomedin® N getränkte Stanzloch im Nährmedium (Ansatz mit Streptococcus pyogenes als Prüfkeim) betrug die Hemmhofbreite im Durchschnitt aus den Ergebnissen des Doppelansatzes 14,5 mm und erzielte damit den höchsten Wert bei den eingesetzten Präparaten. Diese bakteriostatische Wirkung gegen den wichtigsten Erreger von Entzündungen im Mund- und Rachenbereich zeigte im Hemmhoftest keines der Vergleichspräparate. Zudem werden Wachstum und Vermehrung eines Beta-Laktam-resistenten Stammes des grampositiven Erreger Staphylococcus aureus (MRSA) deutlich durch Hexamidindiisetionat gehemmt. Auch die fungistatische Wirkung gegen Candida albicans konnte bestätigt werden.

B. S. * In-vitro-Untersuchungen zur antibakteriellen Wirksamkeit von neo angin® und La­ ryngomedin®N im Vergleich zu ähnlichen Präparaten. Publikation in Vorbereitung © VERLAG PERFUSION GMBH

Enbrel ist mehr als Etanercept Zugelassen in

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Indikationen

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Enbrel®; Wirkstoff: Etanercept; Zusammensetzung: Enbrel 10 mg Pulv. u. Lsg.-mittel z. Herst. einer Inj.-Lsg. z. Anw. b. Kdrn. u. Jugendl., Enbrel 25 mg Pulv. u. Lsg.-mittel z. Herst. einer Inj.-Lsg.: 1 Durchstechfl. enth. 10 mg bzw. 25 mg Etanercept.

Sonst. Bestandt.: Pulv.: Mannitol, Sucrose, Trometamol. Lsg.-mittel: Wasser f. Inj.-Zwecke. Enbrel 25 mg u. 50 mg Inj.-Lsg. in Fertigspr., Enbrel 50 mg Inj.-Lsg. im Fertigpen (MYCLIC): 1 Fertigspr. enth. 25 mg bzw. 50 mg Etanercept, 1 Fertigpen enth.

50 mg Etanercept. Sonst. Bestandt.: Sucrose, Natriumchlorid, Argininhydrochlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser f. Inj.-Zwecke. Etanercept wird gentechn. aus der Eierstockzelllinie d.

Chinesischen Hamsters hergestellt. Anwendungsgebiete: Enbrel 25 mg u. 50 mg: Rheumatoide Arthritis: in Komb. m. Methotrexat (MTX) z. Behandl. d. mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) b. Erw., wenn d. Ansprechen auf Basistherapeutika (einschl. MTX - sofern nicht kontraind.) unzureichend ist. Enbrel kann im Falle von MTX-Unverträglichk. od. wenn Forts. d. MTX-Behandl. nicht mögl. ist, als Monother. angewendet werden. Behandl. der schweren, aktiven u. progressiven RA bei Erw., die zuvor nicht m. MTX behandelt worden sind. Enbrel reduziert als Monother. od. in Komb. m. MTX d. Fortschreiten d. radiolog. nachweisbaren strukturellen Gelenkschädig. u. verbessert d. körperl. Funktionsfähigk.

Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica): Behandl. d. aktiven u. progressiven Psoriasis-Arthritis b. Erw., wenn Ansprechen auf vorhergehende Basisther. unzureichend ist. Enbrel verbessert d. körperl. Funktionsfähigk. bei Pat. m. Psoriasis-Arthritis u. reduziert d. Fortschreiten d. radiolog. nachweisbaren strukturellen Schädig. peripherer Gelenke b. Pat. m. polyartikulären symmetrischen Subtypen d. Erkrank. Axiale Spondyloarthritis: Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis): Behandl. d. schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erw., die unzureichend auf konventionelle Behandl. angesprochen haben. Nicht-röntgenolog. axiale Spondyloarthritis (nr-AxSpa): Behandl. Erw. m. schwerer nr-AxSpa, m. objektiven, durch erhöhtes CRP und/ oder MRT nachgewies. Anzeichen. einer Entzünd., die unzureichend auf eine Behandl. m. NSARs angespr. haben. Plaque-Psoriasis: Behandl. Erwachsener m. mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere system.

Ther. wie Ciclosporin, MTX od. PUVA nicht angesprochen haben od. bei denen eine Kontraind. od. Unverträglichk. einer solchen Ther. vorliegt. Enbrel 10 mg sowie zusätzl. f. Enbrel 25 mg u. 50 mg: Juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Behandl. d.

Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv od. –negativ) u. d. erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kdrn. u. Jugendl. ab 2 J., die unzureichend auf MTX-Behandl. angesprochen haben od. MTX-Behandl. nicht vertragen. Behandl. d. Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) b. Jugendl. ab 12 J., die unzureichend auf MTX-Behandl. angesprochen haben od. MTX-Behandl. nicht vertragen. Behandl. d. Enthesitis-assoziierten Arthritis b. Jugendl. ab 12 J., die unzureichend auf eine konventionelle Ther. angesprochen haben od. eine konventionelle Ther. nicht vertragen. Plaque-Psoriasis bei Kdrn. u. Jugendl.: Behandl. d. chron. schweren Plaque-Psoriasis bei Kdrn. u. Jugendl. ab 6 J., die unzureichend auf eine and. system. Ther. od. Lichtther. angesprochen haben od. sie nicht vertragen. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gegen den Wirkstoff od. einen d. sonst. Bestandt., Sepsis od. Risiko einer Sepsis, aktive Infekt., einschl. chron. od. lokalis. Infekt., Schwangerschaft, Stillzeit.

Nebenwirkungen: Basierend auf Beobachtungen aus klin. Studien bei Erw. u. Berichten n. Markteinf.: Sehr häufig: Reakt. an d. Inj.-stelle, ggf. passagere „Recall“-Reakt. an d. Inj.-stelle, Infekt. (einschl. Infekt. d. oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfekt.). Häufig: Allerg. Reakt., Fieber, Bildung v. Autoantikörpern, Pruritus. Gelegentl.: Schwere Infekt. (einschl. Pneumonie, Erysipel, sept. Arthritis, Sepsis, parasitäre Infekt.), nicht-melanozytärer Hautkrebs, Thrombozytopenie, systemische Vaskulitis, Uveitis, Skleritis, interstitielle Lungenerkrank. (einschl. pulmonale Fibrose u. Pneumonitis, z.T. letal), Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, psoriasisartiger Hautausschlag, Psoriasis (einschl. Erstmanifestationen od.

Verschlecht. u. pustulöse Formen, primär Handflächen u. Fußsohlen). Selten: Tuberkulose (inkl. Miliartuberkulose u. extrapulmonärer Tuberkulose), opportunist. Infekt. (einschl. invasive Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypische Mykobakterien- und Virusinfekt. sowie Legionellose), Lymphom, Melanom, Anämie, Leukozytopenie, Neutropenie, Panzytopenie, schwere allerg./ anaphylakt. Reakt. (einschl. Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose, Anfälle, entmyelinisierende Prozesse des ZNS m. Verdacht auf multiple Sklerose od. lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici u. Querschnittsmyelitis; kongest. Herzinsuff., erhöhte Leberenzyme, Autoimmunhepatitis, kutane Vaskulitis (einschl. leukozytoklastische Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, subakuter kutaner od. diskoider Lupus erythematodes, Lupus-ähnl. Syndrom. Sehr selten: Aplastische Anämie, toxische epidermale Nekrolyse, periphere demyelinisierende Ereignisse (einschl. Guillain-Barré-Syndr., chron.-entzündl. demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie u. multifokale motorische Neuropathie). Häufigkeit nicht bekannt: Listeriose, Hepatitis B-Virus-Reaktivierung, Leukämie, Merkelzellkarzinom, Makrophagenaktivierungssyndrom, Verschlecht. einer Dermatomyositis. In Studien zur RA (Dauer bis zu 48 Mon.) wurden schwerw. Infekt. beobachtet einschl.: Abszess, Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Erysipel, Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B (Reaktivierung b. chron. HBV-Trägern), Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür, Mundinfekt., Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfekt., Hautgeschwür, Harnwegsinfekt., Vaskulitis, Wundinfekt.; Nach Markteinf. wurde über versch. Malignome (einschl. Brust- u. Lungenkarzinom sowie Lymphom) berichtet. Bei Komb. v. Enbrel m. MTX (Studie): Raten d. schwerw. Infekt. waren gegenüber d. Monother. ähnl., jedoch ist ein Anstieg d. Infektionsrate bei Kombin.-Therapie mögl. In Studien zur Plaque-Psoriasis: Schwere Infekt. wie Erysipel, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Streptokokken-Fasziitis, Myositis, sept. Schock, Divertikulitis u. Abszess. Bei gleichz. Anw. v. Enbrel u. Anakinra wurde bei erw. Pat. ein erhöhtes Risiko f. schwerw. Infekt. u. Neutropenie beobachtet. Nebenwirk. bei Kdrn. u. Jugendl. : Diese waren i. A. denen d. Erw. ähnl. Nebenwirk. bei Kdrn. u. Jugendl. m. JIA: Häufiger als bei Erw. waren: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen u. Bauchschmerzen. Es gab Berichte über chron.-entzündl. Darmerkrank.; Schwerw. NW umfassten: Varizellen-Infektion m. Zeichen u. Sympt. v. aseptischer Meningitis (ohne Folgeschäden), Blinddarmentz., Gastroenteritis, Depression/ Persönlichkeitsstör., Hautgeschwür, Ösophagitis, Gastritis, sept. Schock, Typ I Diabetes mellitus, Weichteilinfekt. u. postoperative Wundinfekt. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig.

Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9 NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr.10, 10785 Berlin. Stand: April 2016 www.pfizermed.de

b-6v13eb-0-0

Quellen: * Across all indications.; 1. Scott LJ Drugs 2014;74:1379-1410.; 2. Fachinformation Enbrel, Stand April 2015; 3. clinicaltrials.gov; 4. pubmed.gov; 5. Periodic Safety Update Report (PSUR) 22.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Chemotherapie – ein wichtiger Pfeiler der Behandlung des mCRPC

D

as metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) ist eine heterogene Erkrankung mit Androgenrezeptor(AR)-abhängigen und AR-unabhängigen Zellen [1]. Je mehr AR-unabhängige Zellen vorliegen, umso schlechter sprechen die Patienten auf die ARgerichteten Substanzen an. Etwa ein Drittel der mCRPC-Patienten hat sogar eine primäre Resistenz gegenüber AR-gerichteten Substanzen [2, 3]. Diese kann durch Veränderungen am Androgenrezeptor induziert sein, wie zum Beispiel beim Nachweis der SpliceVariante AR-V7 [4].

Hinzukommen sekundäre Resistenzen, die sich im Therapieverlauf mit AR-gerichteten Substanzen

entwickeln. Alle diese Patienten benötigen eine Chemotherapie. In der Erstlinie erfolgt diese mit Docetaxel, bei Docetaxel-Versagen mit Cabazitaxel (Jetvana®), das speziell für diese Situation entwickelt wurde. In der Zulassungsstudie TROPIC [5] erreichte Cabazitaxel (25 mg/m2) bei Patienten mit mCRCP nach Docetaxel-Versagen einen signifikanten medianen Überlebensvorteil gegenüber Mitoxantron (HR=0,70; p<0,0001).

Klinische Zeichen für eine endokrine Resistenz

Ein wichtiges klinisches Zeichen für eine endokrine Resistenz ist ein nur kurzes Ansprechen auf

die primäre Androgendeprivation (ADT). Diese Patienten sollten im kastrationsresistenten Stadium primär chemotherapeutisch behandelt werden [6]. Weitere klinische Hinweise für den Einsatz der Chemotherapie mit Docetaxel bzw. Cabazitaxel (nach Docetaxel-Versagen) sind tumorbedingte Symptome, eine hohe Tumorlast, viszerale Metastasen und eine aggressive Tumorbiologie. Daher empfiehlt sich eine regelmäßige Bildgebung, um eine Resistenz bzw. einen Progress frühzeitig zu erkennen und die Weiterführung einer wirkungslosen Therapie zu vermeiden. Je mehr sinnvoll eingesetzte und hintereinandergeschaltete Therapiesequenzen die Patienten durchlaufen, desto länger überleben sie.

Abbildung 1: Die Auswertung von 13 retrospektiven Studien mit insgesamt 944 Patienten, die unterschiedliche Therapiesequenzen nach der Behandlung mit Docetaxel erhalten hatten, zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil nach 12 Monaten, wenn Cabazitaxel (Jetvana®) in der Sequenz eingesetzt wird [7].

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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Cabazitaxel überwindet die Docetaxel-Resistenz Cabazitaxel (Jetvana®) gehört wie Docetaxel und Paclitaxel zu den Taxanen und entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch Förderung der Tubulin-Aggregation und Stabilisierung der Mikrotubuli. Cabazitaxel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt sind und eine Resistenz gegen Docetaxel entwickelt haben [10].

Ein wahrscheinlicher Mechanismus der Taxan-Resistenz ist die Ausschleusung des Zytostatikums aus der Tumorzelle durch einen speziellen ABC-Transporter, die Pgp-Effluxpumpe. Im Unterschied zu den bereits bekannten Taxanen hat Cabazitaxel nur eine geringere Affinität zur Pgp-Effluxpumpe und umgeht dadurch den Resistenzmechanismus. Daher ist Cabazitaxel wirksam gegen Tumoren, die therapieresistent bzw. unempfindlich gegenüber anderen Taxanen sind.

Frühzeitige Chemotherapie verlängert das Überleben

Auch retrospektive Studiendaten unterstreichen die Bedeutung der Chemotherapie. Demnach überleben Patienten mit mCRPC, die frühzeitig eine Chemotherapie mit Docetaxel gefolgt von Cabazitaxel erhalten, median länger als Patienten, bei denen die Chemotherapie für spätere Therapielinien aufgehoben wurde (Abb. 1) [7].

Da zwischen den AR-gerichteten Substanzen die Entwicklung einer Kreuzresistenz zu erwarten ist, sollte nach Versagen einer ersten AR-gerichteten Therapie bevorzugt auf die Chemotherapie gewechselt werden [7].

Klarheit darüber, welcher Patient von welcher Therapiesequenz am besten profitiert, soll die randomisierte Phase-IV-Studie CARD

bringen. Hier werden Patienten mit mCRPC, die nur kurz auf eine ARgerichtete Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid angesprochen haben (≤12 Monate), alternativ mit Cabazitaxel oder der jeweils anderen AR-gerichteten Substanz weiterbehandelt [8].

Der Stellenwert der Chemotherapie als wichtiger Bestandteil der mCRPC-Behandlung wird auch durch die nicht interventionelle Studie QoLiTime gestützt [9]. Sie untermauert die Bedeutung von Cabazitaxel als wirksame Therapieoption nach Docetaxel-Versagen: Gut ein Drittel der Patienten (34,6 %) zeigte nach 4 Zyklen Cabazitaxel ein PSA-Ansprechen – definiert als PSA-Abfall um ≥50 %. Diese Patienten blieben im Median statistisch signifikant länger ohne erneuten Tumorprogress und profitierten besonders deutlich beim Gesamtüber-

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leben mit gleichzeitiger Schmerzreduktion. Die Lebensqualität der Patienten war unabhängig vom PSA-Ansprechen mit Cabazitaxel nicht beeinträchtigt [9].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Tombal B et al. EJC 2011;47:S179-S188 2 Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371:1028-1038 3 Antonarakis ES et al. JAMA Oncol 2015; 1:582-591 4 Sun S et al. J Clin Invest 2010;120:27152730 5 de Bono JS et al. Lancet 2010;376:11471154 6 Thomas C et al. Urologe 2016;55:777-782 7 Maines F et al. Crit Rev Oncol Hematol 2015;96:498-506 8 h t t p s : / / c l i n i c a l t r i a l s . g o v / c t 2 / s h o w / NCT02485691 9 Hammerer et al., EAU Kongress 2016, Abstract 768 10 Fachinformation Jetvana®, Stand April 2016

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

D

ie Hyponatriämie ist eine oft schwerwiegende Elektrolytstörung, die bei 15–30 % der hospitalisierten Patienten auftritt [1, 2]. Bei etwa einem Drittel der Fälle wird sie durch ein Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) ausgelöst [3]. Hierbei handelt es sich um eine Störung der Osmoregulation, die durch eine pathologisch erhöhte Sekretion von ADH gekennzeichnet ist. Dadurch kommt es zur Retention von Wasser und einer daraus resultierenden Verdünnungshyponatriämie. Als mögliche Ursache eines SIADH kommen unter anderem Karzinome, insbesondere der Lunge, infrage, aber auch andere Lungenerkrankungen (z.B. Infektionen, Asthma, COPD), ZNS-Erkrankungen sowie Medikamente (u.a.

Zytostatika, Psychopharmaka, Analgetika) [4]. Eine Hyponatriämie wird aufgrund der Variabilität der Symptome häufig nicht erkannt und daher nicht angemessen behandelt [5].

Tolvaptan (Samsca®) ist der erste und einzige orale selektive Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist, der in Europa für die Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH zugelassen ist [6].

Längere Krankenhausaufenthalte, größeres Sterblichkeitsrisiko

Eine Hyponatriämie kann sich hinter unspezifischen Symptomen verbergen, die von leichtem Schwächegefühl bis hin zu schweren allgemeinen bzw. zentralnervösen Störungen reichen und bei akuter Entwicklung das Mortalitätsrisiko erhöhen [7]. Bei etwa 15–22 % aller hospitalisierten Patienten liegt eine milde (Serum-

Hyponatriämie in der Onkologie – oft unerkannt, aber therapeutisch relevant

Natrium 130–134 mmol/l), bei 7 % eine moderate (125–130 mmol/l) und bei ca. 3 % eine schwere Form (≤125 mmol/l) der Hyponatriämie vor [1, 2] und kann den Krankenhausaufenthalt verlängern [8, 9].

Eine Hyponatriämie, die akut in weniger als 48 Stunden entsteht, ist ein Notfall und muss sofort behandelt werden, da sich ein Hirnödem entwickeln kann. Bei einer langsamen Entwicklung der Elektrolytstörung (>48 Stunden) stehen Symptome wie Müdigkeit, Verwirrtheit, Inappetenz und Veränderung der Persönlichkeit im Vordergrund, bereits bei milder Ausprägung sind häufig Gangstörungen mit erhöhtem Sturz- und Frakturrisiko zu beobachten [9].

Tolvaptan erhöht durch Aquarese den Serum-Natriumspiegel bei SIADH

Da bei SIADH eine Überwässerung vorliegt, fehlt kein Natrium, das z.B. mittels Salztabletten aufgefüllt werden kann. Vielmehr muss eine Reduktion des Volumens erfolgen. Dies lässt sich durch Gabe des Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan erreichen. Bei oraler Verabreichung antagonisiert Tolvaptan die Wirkung des beim SIADH häufig unkontrolliert frei-

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gesetzten Arginin-Vasopressins (AVP = ADH). Dadurch wird die Ausscheidung von elektrolytfreiem Wasser ausgelöst (Aquarese), was zu einer vorhersehbaren und anhaltenden Erhöhung der SerumNatriumkonzentration und damit zum Ausgleich der Hyponatriämie führt [6].

Positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Lungenkarzinom-Patienten

Eine Hyponatriämie kann bei Tumorpatienten nicht nur zu die Überlebenszeit verkürzen, sondern auch zu Verzögerungen oder Einschränkungen bei der Chemotherapie sowie zu einer Verschlechterung des Allgemeinzustands führen [10, 11].

11–15 % der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) entwickeln eine prognostisch ungünstige paraneoplastische Hyponatriämie aufgrund eines SIADH, auch etwa 2,7 % der Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) sind im Verlauf ihrer Erkrankung davon betroffen [12]. Risikofaktoren, die eine Hy­ ponatriämie bei Tumorpatienten verursachen oder verstärken können, sind u.a. Chemotherapeutika, Immunmodulatoren und Opioide, aber auch Übelkeit, Erbrechen, © VERLAG PERFUSION GMBH

Samsca − stark für Ihre onkologischen Patienten ®

Frühzeitige und effektive Behandlung der Hyponatriämie kann Outcome, Überlebensprognose und Wohlbefinden Ihrer Patienten verbessern. 1

Erhöhung der Aquarese 2 Ausscheidung elektrolytfreien Wassers

Keine Flüssigkeitsrestriktion 1 Bessere Lebensqualität

Erhöht die Serum-Na+ -Konzentration 2-4 Schnell, vorhersehbar und anhaltend

Verlängert die Überlebensdauer 1 Unterstützt Therapieziele

Referenzen: 1. Castillo J, et al. The Oncologist 2012;17:756-765. / 2. Verbalis JG, et al. Eur J Endocrinol 2011;164:725-732. / 3. Aktuelle Fachinformation Samsca®. / 4. Greenberg A, Verbalis JG. Kidney Int 2006;69:2124-2130.

Samsca® 15 mg / 30 mg Tabletten. Wirkstoff: Tolvaptan. Zusammensetzung: 1 Tbl. Samsca® 15 mg / 30 mg enth.: 15 mg / 30 mg Tolvaptan. Sonst. Bestandteile: ca. 35 mg / ca. 70 mg Lactose (als Monohydrat), Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Indigokarmin (E 132)-Aluminiumlack. Anwendungsgebiete: Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH). Da eine Dosistitrationsphase mit engmaschiger Überwachung des Serumnatriumspiegels und des Volumenstatus notwendig ist, muss die Behandlung mit Tolvaptan im Krankenhaus eingeleitet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit geg. Tolvaptan o. einen sonst. Bestandteil, Anurie, Volumendepletion, hypovolämische Hyponatriämie, Hypernatriämie, Patienten ohne Durstgefühl, Schwangerschaft und Stillzeit. Warnhinweis: Patienten sollten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sein, in ausreichender Menge zu trinken, um übermäßige Dehydrierung zu vermeiden. Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus soll bei allen Patienten überwacht werden. Serumnatriumspiegel-Kontrollen sollen spätestens 4-6 Stunden nach Einleitung der Behandlung erfolgen. Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur, besonders bei Patienten mit niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln, gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte (siehe auch Fachinformation). Für Kinder unzugänglich aufbewahren; Packungsbeilage beachten.

Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥ 1/10): Übelkeit, Durst Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Polydipsie, Dehydration, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Orthostatische Hypotonie, Obstipation, Mundtrockenheit, Ecchymosis, Pruritus, Pollakiurie, Polyurie, Asthenie, Pyrexie, Erhöhte Blutkreatininwerte, Rasche Hyponatriämie-Korrektur, die manchmal zu neurologischen Symptomen führt, erhöhte Werte von Alaninaminotransferase, erhöhte Werte von Aspartataminotransferase, Hypernatriämie, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Synkope, Schwindel, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Diarrhö, Blut im Urin. Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100): Dysgeusie, erhöhte Bilirubinwerte, pruritischer Hautausschlag, Nierenfunktionsstörung. Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.; Gallions, Wexham Springs, Framewood Road, Wexham, SL3 6PJ Großbritannien. Örtliche Vertretung in D: Otsuka Pharma GmbH, Friedrichstraße 2-6; 60323 Frankfurt.

Stand der Information: Juni 2014 OPG/0914/SAM/1585

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Stress sowie eine Flüssigkeitsüberladung bei Infusionstherapie [13].

Wie wichtig eine rechtzeitige und effektive Behandlung der Hyponatriämie aufgrund eines SIADH ist, hat eine retrospektive Analyse bei Patienten mit Lungenkarzinom (SCLC, NSCLC) gezeigt: Die Normalisierung des SerumNatriumspiegels auf einen Wert >138 mmol/l führte zu einem signifikanten Anstieg der medianen Überlebenszeit dieser Patienten im Vergleich zur Gruppe ohne eine entsprechende Korrektur der Natriumwerte (13,3 vs. 5,2 Monate; p=0,007) [12].

Tolvaptan zur Normalisierung der Hyponatriämie vor und während der Chemotherapie

Bei Tumorpatienten ist oft rasch eine Chemotherapie nötig, die eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufgrund der Nephrotoxizität der Wirkstoffe erfordert. Die Behandlung einer SIADH-induzierten Hyponatriämie mit Tolvaptan reduziert die Notwendigkeit zur Flüssigkeitsrestriktion und kann den Allgemeinzustand des Patienten vor der Chemotherapie verbessern [10]. Während oder zwischen den Therapiezyklen ist die Korrektur einer Hyponatriämie ebenfalls wichtig, um deutlich bessere Überlebensraten zu erzielen. Einige Chemotherapeutika wie z.B. Cisplatin, Vincristin oder Vinblastin verstärken die Sekretion bzw. Wirkung von AVP und können so eine Hyponatriämie auslösen. Tolvaptan wirkt diesem Effekt entgegen, indem es an die V2-Rezeptoren der Nieren bindet und die AVPWirkung direkt blockiert [10].

Die Normalisierung der Hyponatriämie ermöglicht zudem weitere Chemotherapiezyklen [14].

Fazit

Bei Krebspatienten, insbesondere solchen mit einem Lungenkarzinom, sollte immer der Natriumwert bestimmt werden, damit eine Hyponatriämie frühzeitig erkannt und effektiv behandelt werden kann. Dadurch lassen sich das Outcome, die Überlebensprognose und das Gesamtbefinden des Patienten entscheidend verbessern [10]. Da Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium häufig eine Hyponatriämie auf weisen, kann die Behandlung mit Tolvaptan in der Palliativ-Phase durch die Linderung der Hyponatriämie-Symptome zu einer Verbesserung der Lebensqualität beitragen [11].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Hoorn EJ et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:70-76 2 Ellison DH, Berl T. N Engl J Med 2007; 356:2064-2072 3 Fenske W et al. Am J Med 2010;123:652657 4 Castillo JJ et al. Oncologist 2012;17:756765 5 Miller M. J Am Geriatr Soc 2006;54:345353 6 Fachinformation Samsca®, Stand: Juni 2014 7 Corona G et al. PLoS ONE 2013;8:e80451 8 Gill G et al. Clin Endo 2006;64:246-249 9 Sherlock M et al. Postgrad Med J 2009;85: 171-75 10 Castillo JJ et al. Oncologist 2012;17:756765 11 Verbalis JG et al. Eur J Endocrinol 2011; 164:725-732 12 Petereit C et al. Pneumologie 2011;65:565571 13 Raftopoulos H. Support Care Cancer 2007; 15:1341-1347 14 Balachandran K et al. BMC Cancer 2015; 15:163

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Rheumatoide Arthritis:

Zulassungsantrag für den oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib eingereicht Für den oralen Januskinase(JAK)Inhibitor Tofacitinib hat Pfizer die Zulassung bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) eingereicht. Beantragt wird die Zulassung für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (RA), die auf die Therapie mit Methotrexat (MTX) nicht ausreichend angesprochen bzw. diese nicht vertragen haben. Tofacitinib ist der einzige orale JAK-Inhibitor, der bereits in über 45 Ländern weltweit zur Behandlung der RA zugelassen ist. Es handelt sich um ein kleines Molekül, das intrazellulär den JAK/STAT-Signalweg moduliert.

Der Zulassungsantrag basiert auf den umfangreichen klinischen Daten des globalen Phase-III-Studienprogramms ORAL. Dieses beinhaltet 6 abgeschlossene klinische Studien sowie 2 offene langfristige Erweiterungsstudien, von denen noch eine läuft. Bis heute umfasst das ORAL-Entwicklungsprogramm, einschließlich der Erweiterungsstudien mit bis zu 8 Jahren Beobachtungszeitraum, mehr als 19.400 Patientenjahre mit mehr als 6.100 Patienten, die mit Tofacitinib therapiert wurden.

Tofacitinib wurde erstmals 2012 in den USA zugelassen, seither wurden über 50.000 Patienten weltweit mit dem JAK-Inhibitor behandelt.

E. W.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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Hepatische Enzephalopathie – Weiterbehandeln ist das Wichtigste

I

n Deutschland leiden etwa eine Million Menschen an einer Leberzirrhose, von denen wiederum 36 % eine manifeste hepatische Enzephalopathie (HE) entwickeln [1]. Ursache hierfür ist die Unfähigkeit der geschädigten Leber, Ammoniak und andere Toxine regulär zu entgiften.

Deshalb gelangt Ammoniak ungefiltert in den Blutkreislauf und in das Gehirn. Dort verursacht es ein Anschwellen der Astrozyten und der entstehende Druck führt schließlich zum Hirnödem.

Funktionseinschränkungen des zentralen Nervensystems sind die Folge.

Bei alkoholinduzierter Leberzirrhose ist die HE die Komplikation, die mit der höchsten Mortalitätsrate verknüpft ist: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose verstarben 45 % der nicht behandelten Patienten, die zusätzlich zu anderen Komplikationen auch eine HE aufwiesen; nach einem Jahr waren es 64 % und nach 5 Jahren 85 % (Abb. 1) [2].

schen Auffälligkeiten nachweisbar, jedoch zeigen Patienten deutliche Defizite bei neuropsychologischen Tests. Unbehandelt verschlimmert sich die Erkrankung und es manifestieren sich klinische Symptome.

Im Endstadium kann der Patient in das Leberkoma fallen (Abb. 2) [3, 4].

Hinweise auf eine minimale HE können validierte psychometrische Tests geben, wie zum Beispiel der psychometrische hepatische Enzephalopathie Score (PHES), bei dem verschiedene Papier-Bleistift-

Tests, wie der Zahlenverbindungstest oder Liniennachfahrtest, kombiniert werden [4]. Ergeben die Tests einen Verdacht auf eine HE, sollte der Patient zur weitergehenden Diagnostik zu einem Hepatologen oder in eine Klinik überwiesen werden.

Die Diagnose der manifesten HE erfolgt in erster Linie anhand des klinischen Bildes, für das klinische und laborchemische Untersuchungen notwendig sind (z.B. Leberfunktionstests, Blutglukose), bildgebende (MRT, Schädel-CT) und

Von kognitiven Defiziten bis hin zum Leberkoma

Das Spektrum der Symptome ist vielfältig: Zu Beginn einer HE sind sie eher unspezifisch und äußern sich beispielsweise in Müdigkeit, Konzentrationsschwäche und Desinteresse. In diesem Stadium (sog. minimale HE) sind keine klini-

Jahre nach Einsetzen der Komplikationen Abbildung 1: Die hepatische Enzephalopathie ist bei Patienten mit einer alkoholbedingten Le-

berzirrhose einerHepatische sehr hohen Mortalitätsrate verknüpft [2].

Abb. 3:mit Die Enzephalopathie ist bei Patienten mit ein

alkoholbedingten Leberzirrhose mit einer sehr hohen Mortalitätsr

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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Klassifikation der HE nach den West-Haven-Kriterien

Unauffällige, leichte Symptome

Manifeste Symptome

Abbildung 2: Die Klassifizierung der hepatischen Enzephalopathie (HE) hinsichtlich des Schweregrades erfolgt nach den West-Haven-Kriterien; mHE = minimale HE [3, 4].

elektrophysiologische (EEG).

Verfahren

Auf die Akuttherapie muss eine Rezidivprophylaxe folgen

Da die Folgen der HE sehr schwerwiegend sein können, ist es wichtig die Behandlung früh zu beginnen und langfristig fortzusetzen. Zur Akuttherapie wird beispielsweise L-Ornithin-L-Aspartat eingesetzt; dieses trägt zur die Entgiftung der Leber bei, indem es die Umwandlung von Ammoniak in Harnstoff fördert. Eine ammoniaksenkende Wirkung hat auch Lactulose. Beim Abbau des nicht resorbierbaren Disaccharids kommt es zu einer pH-Wert-Erniedrigung, was zum einen zu einer Veränderung der Stoffwechselaktivität der Darm-

keime führt. Zum anderen binden die Protonen an Ammoniak und wandeln es in nicht resorbierbare und damit nicht toxische Ammoniumionen um.

Um neuen HE-Episoden vorzubeugen und die Lebensqualität der Patienten nach der Akuttherapie in der Klinik zu gewährleisten, ist es wichtig, dass der Hausarzt eine Rezidivprophylaxe der HE durchführt. Dazu steht seit 2013 das darmselektive praktisch nicht resorbierbare Antibiotikum Rifaximin-α (Xifaxan® 550mg) zur Verfügung [5]. Es moduliert das Darmmikrobiom, indem es unter anderem die Menge an ammoniakbildenden Bakterien verringert.

Dadurch entstehen weniger Toxine, die im Gehirn schädigend wirken können [5] und die HE-Episo-

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den werden reduziert (Abb. 3) [6].

Außerdem verbessert Rifaximin-α Bildmaterial signifikant die Alltagstauglichkeit und damit auch die Lebensqualität (Abb. 4) [7]. Der Wirkstoff wird praktisch nicht resorbiert und Sie weist Folgendes Bildmaterial finden auf dem beilie

Abbildung 3: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie reduzierte Rifaximin-α (Xifaxan® 550mg) Abb. 1: Rifaximin-α reduziertumdas von das Auftreten von HE-Episoden 58 Auftreten % (p<0,001) [6]. (relatives Risiko).1 © VERLAG PERFUSION GMBH

Abb. 1: Rifaximin-α reduziert das Auftreten von HE-Episoden um 58 Prozent (relatives Risiko).1

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

ein gutes Sicherheitsprofil auf [5].

Daher ist er für die Langzeittherapie besonders gut geeignet. In der Regel zeigen die Patienten eine hohe Therapietreue [7].

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Labenz J. Z Gastroenterol 2014;52-KG116 2 Jepsen P et al. Hepatology 2010;51:16751682 3 Vilstrup H et al. Hepatology 2014;60:715735 4 Zhan T et al. Dtsch Ärztebl Int 2012;109: 180-187 5 Fachinformation Xifaxan® 550mg; Stand: 10/2015 6 Bass NM et al. N Engl J Med 2010; 362(12):1071–1081 7 Sanyal A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:853-861 Abbildung 4: Rifaximin-α (Xifaxan® 550mg) verbessert signifikant die Lebensqualität von HE8 Mullen KD et al. Clin Gastroenterol HepaAbb. 2: verbessert signifikant dieAktivität Lebensqualität von HE-Patienten, Patienten, z.B.Rifaximin-α Müdigkeit, abdominale und systemische Symptome sowie [7]. tol 2014;12:1390-1397

z. B. Müdigkeit, abdominale und systemische Symptome sowie Aktivität.2

Lenalidomid zur Behandlung des MantelzellLymphoms zugelassen Am 15. Juli 2016 hat die Europäische Kommission Lenalidomid (Revlimid®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Das MCL ist eine seltene Untergruppe der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).

Diese entstehen in den Lymphknoten und können sich anschließend auf andere Organe ausbreiten, wo sie Tumoren bilden, die als Lymphome bezeichnet werden. Im Jahr 2012 wurden in Europa 93.433 Neudiagnosen eines Non-Hodgkin-Lymphoms gestellt und 37.900

Menschen starben an einer solchen Erkrankung. 3–6 % der NHL-Patienten leiden an einem MantelzellLymphom.

MCL weisen das schlechteste Langzeitüberleben aller B-ZellLymphome auf: Weniger als die Hälfte der Betroffenen überleben 5 Jahre oder länger. Das mediane Erkrankungsalter liegt beim Mantelzell-Lymphom bei 70 Jahren, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen. Da es sich beim MCL um eine schwere Erkrankung mit bislang nur begrenzten Therapieoptionen handelt, werden dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt.

Lenalidomid hat seine Wirksamkeit beim rezidivierten oder refraktären MCL in der multizentrischen, randomisierten, offenen PhaseII-Studie MCL-002 (SPRINT) gezeigt. An dieser Studie, die die

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Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid mit einer Behandlung nach Wahl der Prüfärzte verglich, nahmen 254 MCL-Patienten teil, deren Erkrankung gegenüber der letzten Therapie refraktär war oder ein- bis dreimal rezidivierte. Primärer Endpunkt war die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Unter der Therapie mit Lenalidomid erreichten die Patienten ein PFS von 8,7 Monaten im Vergleich zu 5,2 Monaten im Kontrollarm; der Unterschied war signifikant (HR=0,61; p=0,004).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, die unter Lenalidomid öfter auftraten als bei den Kontrollen, waren Neutropenie (51 %), Anämie (28 %), Diarrhö (23 %), Fatigue (21 %), Verstopfung (18 %), Pyrexie (17 %) und Ausschlag (11 %).

F. S.

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D

ie neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD) ist die häufigste Erblindungsursache im höheren Lebensalter. Auslöser ist ein pathologisches Gefäßwachstum. Durch das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus den chorioidalen Neovaskularisationen kann es zu einer Netzhautverdickung oder einem Netzhautödem sowie zu sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe kommen. Die Therapiemöglichkeiten für die nAMD haben sich in den letzten Jahren durch Inhibitoren des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gravierend verbessert. Dieser Wachstumsfaktor beeinflusst selektiv das Wachstum von Endothelzellen und ist insbesondere für die Gefäßleckage verantwortlich. Durch die intravitrale Injektion von VEGF-Inhibitoren wie Aflibercept (Eylea®) lässt sich der pathologischen Flüssigkeitsaustritt aus den Gefäßen reduzieren und damit nicht nur eine Progression der Erkrankung, sondern auch eine Verbesserung der Sehschärfe erzielen. So betrug die Visusverbesserung nach 12-monatiger Therapie mit Aflibercept in den beiden zulassungsrelevanten Studien VIEW-1 (USA, Canada) und VIEW-2 (Asien, Europa, Lateinamerika) im Schnitt 8,4 Buchstaben, etwa 30 % der Patienten erreichten sogar einen Zugewinn von ≥15 Buchstaben [1, 2].

Ob sich diese vielversprechenden Ergebnisse auch im Praxisalltag erzielen lassen, wo die Bandbreite hinsichtlich Netzhautbefund und Gesundheitszustand der Patienten größer ist als in den Zulassungsstudien, wird derzeit im Rahmen der nicht interventionellen Kohortenstudie PERSEUS untersucht.

Die Zwischenauswertung nach 6 Monaten deutet darauf hin, dass

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration: Intravitreales Aflibercept bewährt sich im Praxisalltag

die intravitreale Injektion von Aflibercept im Praxisalltag eine gut wirksame und gut verträgliche Option darstellt [3].

Alltagstauglichkeit von Aflibercept auf dem Prüfstand

Die PERSEUS-Studie ist die erste Real-Life-Studie zu Aflibercept bei nAMD-Patienten. Sie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept sowie die klinischen Verläufe unter der Therapie in der klinischen Routinepraxis zu beurteilen und das Behandlungsmanagement zu beschreiben.

Neben der Unterscheidung, ob die Patienten vorbehandelt bzw. nicht vorbehandelt waren, werden auch die Therapieergebnisse einer „kontinuierlichen“ denen einer „nicht kontinuierlichen“ Therapie gegenübergestellt. Die kontinuierliche Therapie ist dabei definiert als Behandlung gemäß der Dosierungsempfehlung der Fachinformation*, die nicht kontinuierliche Therapie als jegliche Behandlung außerhalb * Kontinuierliche Behandlung: 3 Injektionen in monatlichem Abstand und anschließend im Abstand von 6–12 Wochen, insgesamt mindestens 7 Injektionen im 1. Behandlungsjahr

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des vorgenannten Schemas. Primärer Endpunkt ist die mittlere Änderung der Sehschärfe (VA-Letter Score) zwischen Baseline und 12 bzw. 24 Monaten.

Die Interimsanalyse beruht auf den Daten von 708 bzw. 893 nAMD-Patienten (Effektivitätsbzw. Sicherheitsanalyse), die in 67 deutschen Kliniken und Praxen insgesamt 3.741 intravitreale Aflibercept-Injektionen erhalten hatten.

Nach 6 Monaten hatte sich die Sehschärfe bei nicht vorbehandelten Patienten um 6,9 Buchstaben verbessert, bei vorbehandelten um 3,5 (p=0,0009 zwischen den Gruppen). Dieser Effekt wurde in beiden Gruppen mit durchschnittlich 4,5 Injektionen erreicht (Abb. 1).

Einen Zugewinn um mindestens 15 Buchstaben erreichten 31,7 % der nicht vorbehandelten und 19,9 % der vorbehandelten Patienten (p=0,002). Der Anteil der Patienten mit einer Sehkraft von mindestens 70 Buchstaben stieg in der nicht vorbehandelten Subgruppe um 18 Prozentpunkte (von 24,8 % auf 42,9 %), in der vorbehandelten Subgruppe um 11 Prozentpunkte (von 26,4 % auf 37,6 %).

Parallel zu den Visusverbesserungen nahm auch die mittlere © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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Abbildung 1: Visusverlauf bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten nach durchschnittlich 4,5 intravitralen Injektionen von Aflibercept (Eylea®) [3].

Abbildung 2: Visusverlauf bei kontinuierlicher versus nicht kontinuierlicher Injektion von Aflibercept (Eylea®) sowie mittlere Anzahl der Injektionen (vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patienten kombiniert) [3].

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Netzhautdicke je nach Vorbehandlungsstatus ab: um 97,6 μm bei den nicht vorbehandelten Patienten und um 59,0 μm bei den vorbehandelten Patienten. Auch der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit in der optischen Kohärenztomografie (OCT) stiegt um 44,9 % bzw.

38,1 % (p=0,029).

Weitere Wirksamkeitsunterschiede ergaben sich je nachdem, wie konsequent die Behandlung durchgeführt wurde: Bei kontinuierlich behandelten Patienten betrug die Visusverbesserung 6,0 Buchstaben, bei nicht kontinuierlich behandelten 4,4, wobei 5,0 bzw. 4,1 Injektionen verabreicht worden waren (Abb. 2).

Am meisten scheinen jene Patienten von der Anti-VEGF-Therapie zu profitieren, die Aflibercept frühzeitig und ohne Vorbehandlung erhalten. Aber auch eine Umstellung kann sinnvoll sein. Darüber hinaus zeichnet sich ab, dass eine kontinuierliche Behandlung wirksamer ist als eine nicht kontinuierliche Therapie (Abb. 3). Und schließlich geht aus den PERSEUS-Daten hervor, dass Aflibercept auch im Routineeinsatz gut verträglich ist: Unter der Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Injektion traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenzrate von 0,56 % auf und damit seltener als in den VIEW-Studien [2].

Atherothrombotische Ereignisse und Endophthalmitis wurden nicht beobachtet [3].

Einen ersten Einblick gibt PERSEUS auch in die Versorgungsintensität von nAMD-Patienten. So fanden über alle Kohorten hinweg durchschnittlich 6,2 Visiten und 3,5 Arztbesuche im Anschluss an die intravitreale Injektion statt, Sehtests und OCT wurden 8,2 bzw.

3,0 Mal im Studienverlauf durchgeführt [3].

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Nicht vorbehandelt

Nicht kontinuierlich

Kontinuierlich

Vorbehandelt

Abbildung 3: In der PERSEUS-Studie verbesserte sich die Sehschärfe unter der kontinuierlichen Behandlung mit Aflibercept (Eylea®) stärker als unter einer nicht kontinuierlichen Therapie [3], sowohl bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Patienten [3].

Versorgungsdaten zur Perspektive von nAMD-Patienten

Eine weitere deutsche Studie beleuchtete, welche Präferenzen nAMD-Patienten bezüglich einer Anti-VEGF-Therapie haben [4].

In dieser PONS-Studie kombinierten die Autoren Annahmen zum Einfluss einer Behandlung auf die Sehschärfe, zum zeitlichen Aufwand für eine Behandlung sowie zu verschiedenen Therapieschemata in unterschiedlichen Szenarien und fragten die Patienten im Rahmen von Telefoninterviews, für welches Szenario sie sich entscheiden würden (sog. DiscreteChoice-Experiment).

Die Auswertung von 284 vollständig abgeschlossenen Interviews ergab, dass die Veränderung der Sehschärfe bei der Wahl zwischen verschiedenen Therapieoptionen die größte Rolle spielte und bei 73,6 % der Entscheidungen den Ausschlag gab. An zweiter Stelle rangierte der Zeitaufwand für eine Behandlung, einschließlich Anfahrts- und Wartezeiten; er war für

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21,0 % der Entscheidungen maßgeblich. Demgegenüber hatte die Art des Behandlungsschemas nur einen geringen Einfluss und spielte bei lediglich 5,4 % eine Rolle.

Weiter zeigte sich, dass Patienten für einen besseren therapeutischen Effekt einen erheblichen zusätzlichen Zeitaufwand in Kauf nehmen würden: Für eine Stabilisierung der Sehschärfe im Vergleich zu einer Verschlechterung würden sie zusätzliche 12,7 Stunden pro Arztbesuch investieren, für eine Verbesserung sogar 21,2 Stunden.

Als Fazit der PONS-Studie bleibt festzustellen, dass 5,1 % der Patienten eine Visusverbesserung und 70,2 % einen konstanten Visus erwarten. In der realen Versorgung werden sie damit allerdings enttäuscht, denn der Therapiebeginn nach Erstdiagnose und vor allem der Zeitpunkt der Re-Injektion werden oft zu spät gewählt.

Demgegenüber gibt die aktuelle Zwischenanalyse der PERSEUSStudie Anlass zur Hoffnung. Denn zum ersten Mal wurde darin gezeigt, dass Aflibercept im Routine© VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Narbenmanagement – effektive Behandlungs­ möglichkeiten nutzen

einsatz in deutschen Kliniken und Praxen im Mittel zu einer Verbesserung der Sehkraft führt.

Fabian Sandner, Nürnberg

N

arben sind nach operativen Eingriffen, Unfällen und Verletzungen zwar generell nicht zu vermeiden, die Ausbildung unschöner Narben lässt sich jedoch minimieren – sowohl durch eine entsprechend schonende Operationstechnik als auch durch eine optimale Narbenbehandlung und -prophylaxe. Hierfür stehen neben intraläsionalen Kortikosteroiden, Kryo- und Lasertherapie auch Topika wie das bewährte Contractubex® Gel und das innovative Contractubex® Intensivpatch für die Nacht als effektive Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.

Narbenbehandlung mit TAC, 5-FU und Kryotherapie in verschiedenen Kombinationen

Literatur 1 Heier JS, Brown DM, Chong V et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119:2537-2548 2 Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies.Ophthalmology 2014;121: 193-201 3 Pressekonferenz „Retinale Erkrankungen: Konsequent therapieren – Patientenversorgung verbessern“, Nürnberg, 10. Juni 2016. Veranstalter: Bayer Vital GmbH 4 Mueller S, Agostini H, Ehlken C et al. Patient preferences in the treatment of neovascular age-related macular degeneration: a discrete choice experiment. Ophthalmology 2016;123:876-883

Hypertrophe Narben und Keloide sind Folge einer pathologisch veränderten Wundheilung mit überschießender Bildung von Narbengewebe. Für die Patienten sind sie meist nicht nur kosmetisch störend, sondern auch mit Juckreiz, Spannungsgefühl, Schmerzen sowie Funktionseinschränkungen assoziiert. Methode der Wahl zur Behandlung von Keloiden und hypertrophen Narben sind gemäß den aktuellen deutschen und internationalen Leitlinien intraläsionale Kortikosteroide (z.B. Triamcinolonacetonid, TAC) und Kryotherapie, oft auch in Kombination mit

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weiteren Verfahren und Narbentherapeutika [1, 2]. So empfehlen die Leitlinien speziell bei Keloiden nach nicht ausreichendem Ansprechen dieser Therapie nach 8–12 Wochen die Kombination des Zytostatikums 5-Fluorouracil (5-FU) mit TAC als sinnvolle weitere Behandlungssequenz.

Für die Folgebehandlung nicht mehr aktiver hypertropher Narben mit Niveauunterschieden hat sich der fraktionierte CO2-Laser etabliert. Ziel der ablativen Laserbehandlung ist eine Planierung des exophytischen Narbengewebes. Bei Keloiden ist sie jedoch aufgrund der Rezidivneigung als Monotherapie fast immer kontraindiziert und sollte mit anderen Verfahren wie intraläsionaler Glukokortikosteroidinjektion, Kryotherapie, Druckbehandlung oder Radiatio kombiniert werden.

Zur Erythemreduktion und farblichen Optimierung aller Narben kann der Farbstofflaser eingesetzt werden.

Frühe Prophylaxe verhindert unschöne Narben

Da die Behandlung pathologischer Narben oft schwierig ist, kommt der Prävention eine große Bedeutung zu. Deshalb sollte die Narbentherapie bereits frühzeitig einsetzen, um so das Risiko einer unschönen Narbenbildung zu mi© VERLAG PERFUSION GMBH

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nimieren. Für die leitliniengerechte Prophylaxe empfiehlt sich Contractubex® Gel. Erleichtert wird die Behandlung durch das innovative Contractubex® Intensivpatch, das über Nacht auf der Narbe angewendet werden kann (Abb.1).

Beiden Produkten gemeinsam sind die Inhaltsstoffe Extractum cepae (Zwiebelextrakt) und Allantoin.

Zwiebelextrakt zeigte in verschiedenen In-vitro-Studien eine anti­ proliferative und antiinflammatorische Wirkung auf Fibroblasten und damit eine Hemmung der in überschießenden Narben gesteigerten Kollagenproduktion. In einer klinischen Studie zur Prophylaxe von hypertrophen Narben und Keloiden kam es in den mit Contractubex® Gel behandelten Arealen signifikant seltener zu überschießenden Narben als in der Vergleichsgruppe ohne Behandlung [3]. Deutliche Verbesserungen der für die Narbenbildung typischen Parameter Spannung, Schmerz und Juckreiz wurden in einer Anwendungsbeobachtung mit 1.268 Patienten dokumentiert [4]. In ihrer aktuellen Leitlinie empfiehlt die Deutsche Dermatologische Gesellschaft daher die Anwendung des zwiebelextrakthaltigen Gels zur postoperativen Prophylaxe einer De-novo-Entstehung von hypertrophen Narben oder Keloiden sowie als Zusatztherapie zur Behandlung von aktiven hypertrophen Narben [1].

Die topische Anwendung von Contractubex® Gel sollte in der Regel zweimal täglich – am besten mit leichter Massage des Narbengewebes – erfolgen. Bei verhärteten, älteren Narben kann auch eine Anwendung unter Okklusion erwogen werden. Zur Prophylaxe postoperativer überschießender Narbenbildung wird mit der Be-

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Abbildung 1: Das Contractubex® Intensivpatch wird über Nacht auf die Haut aufgelegt und setzt dort seine Inhaltsstoffe (Extractum cepae und Allantoin) frei.

handlung bereits kurz nach dem Ziehen der Fäden begonnen. Bei offenen Wunden sollte mit der Prophylaxe bis zur vollständigen Epithelialisierung der Wunde gewartet werden [1].

Flaches, blasses und elastisches Narbengewebe – ein langwieriger Prozess

Die Narbenheilung erstreckt sich in der Regel über einen Zeitraum vom 1–1,5 Jahren, auch das Erscheinungsbild alter Narben lässt sich noch verbessern. Entsprechend lange dauert die Behandlung und entsprechend hoch muss die Compliance des Patienten sein.

Die Therapietreue erleichtert das innovative Contractubex® Intensivpatch, das seit Kurzem in Apotheken erhältlich ist und nur nachts aufgelegt werden muss. Das Intensivpatch besteht aus einer oberen Lage mit Mikro-Luftkissen, die den transepidermalen Feuchtigkeitsverlust verringert und so die Bildung von elastischem Narben-

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gewebe fördert. Darunter befindet sich die Haftschicht mit einer aktiven Freisetzungsmatrix mit den Inhaltsstoffen Extractum cepae und Allantoin. Die kosmetischen Verbesserungen, namentlich flachere, blassere und elastischere Narben, ließen sich für das Contractubex® Intensivpatch ebenso bestätigen wie für Contractubex® Gel [5].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Nast A, Eming S, Fluhr J et al. Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft: Therapie pathologischer Narben (hypertrophe Narben und Keloide); ICD 10: L91.0; AWMF-Register Nr. 013/030 2 Gold M et al. Dermatol Surg 2014;40:817831 3 Maragakis M et al. Drugs Exp Clin Res 1995;21:199-206 4 Willital GH et al. J Drugs Dermatol 2013; 12:38-42 5 Montanari M et al. Poster auf dem IMCAS 2016, Paris

Quelle: Mittagsseminar: „Update Narbenprävention und Narbentherapie“ anlässlich der 25. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie, 25.07.2016.

Veranstalter: Merz Pharmaceuticals GmbH

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ie Therapieziele bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren sind im Wesentlichen palliativ: Erreicht werden soll eine Verlängerung der Überlebenszeit bei nach Möglichkeit unverändert erhaltener Lebensqualität. Die Zulassung des VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Rezeptor-2-Antikörpers Ramucirumab (Cyramza®) hat die Optionen für die palliative Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs sowie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) im Praxisalltag deutlich erweitert: Die mit Ramucirumab behandelten Patienten profitieren von einem Überlebensvorteil bei gleich bleibender Lebensqualität.

Fortgeschrittenes Adenokarzinom

In der Phase-III-Studie RAINBOW wurde bei Patienten, deren Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Erstlinientherapie fortgeschritten oder refraktär war, unter Ramucirumab plus Paclitaxel eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (9,6 versus 7,4 Monate; HR 0,81; 95%-KI 0,68–0,96; p=0,017) und des progressionsfreien Überlebens (4,4 versus 2,9 Monate; HR 0,64; 95%KI 0,54–0,75; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo plus Paclitaxel erreicht [1].

Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 und 4 traten im Ramucirumab-Arm häufiger auf als unter Placebo, darunter Neutropenie (41 % versus 19 %) und Leukopenie (17 % versus 7 %), die jedoch nicht mit einer Zunahme febriler

Ramucirumab verlängert Gesamtüberleben bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren Neutropenien oder Infektionen einhergingen [1]. Insgesamt erwies sich Kombinationstherapie mit Ramucirumab als vergleichsweise gut verträglich – ein zentraler Aspekt im palliativen Setting, in dem die Lebensqualität der Patienten im Mittelpunkt steht.

In der RAINBOW-Studie wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität aus Patientensicht beim Start der Therapie und anschließend alle 6 Wochen mithilfe standardisierter Fragebögen erhoben.

Zu Beginn der Erfassung unterschieden sich die für die Lebensqualität dokumentierten Werte in den beiden Behandlungsarmen nicht voneinander. Für den Ramucirumab-plus-Paclitaxel-Arm konnte in 14 der 15 Skalen des EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire) eine vergleichbar oder sogar längere Zeit bis zur Verschlechterung der einzelnen Domänen der Lebensqualität nachgewiesen werden [2].

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

Ramucirumab ist seit Januar 2016 EU-weit in Kombination mit FOLFIRI (5-Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan) zur Behandlung

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des mCRC zugelassen [3]. In der zulassungsrelevanten Phase-IIIStudie RAISE erreichten Patienten mit mCRC, bei denen eine Erstlinientherapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin versagt hatte, unter Ramucirumab plus FOLFIRI (5-Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan) ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo plus FOLFIRI (13,3 versus 11,7 Monate). Das entsprach einer Risikoreduktion um 16 % zugunsten des Ramucirumab-Arms (HR 0,84; 95%-KI 0,73–0,98; p=0,0219). Auch für das progressionsfreie Überleben konnte eine signifikante Verlängerung gezeigt werden: Im Ramucirumab-Arm überlebten die Patienten im Median 5,7 Monate, im Placebo-Arm 4,5 Monate (HR 0,79; 95%-KI 0,70–0,90; p<0,0005) [4].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15: 1224-1235 2 Al-Batran SE et al. Ann Oncol 2016;27: 673-2679 3 Fachinformation CYRAMZA®, Stand: Januar 2016 4 Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015; 16:499-508

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D

ie Acne inversa, auch Hidradenitis suppurativa genannt, ist eine schmerzhafte, chronisch-entzündliche Immunerkrankung der Terminalhaarfollikel, die typischerweise mit entzündlichen Hautarealen im Bereich der Achselhöhlen, der Leiste und am Gesäß einhergeht. Auch Bereiche mit vielen Schweiß- und Talgdrüsen, unter den Brüsten und an der Innenseite der Oberschenkel, wo die Haut stetiger Reibung ausgesetzt ist, können betroffen sein. Es bilden sich häufig entzündliche Knoten und/oder Abszesse, Fisteln und Vernarbungen [1–3]. Der Schweregrad wird anhand einer klinischen Skala, dem Hurley-Score, beurteilt (Abb. 1) [4, 5].

Acne inversa kann das tägliche Leben, die Arbeitsfähigkeit, körperliche Aktivitäten und die Psy-

Adalimumab – ein Meilenstein in der Behandlung der Acne inversa che erheblich beeinträchtigen.

Aus Sicht der Patienten tragen die krankheitszugehörigen Schmerzen am stärksten zur Abnahme der Lebensqualität bei [1].

Die exakte Prävalenz der Acne inversa ist nicht bekannt. Es wird angenommen, dass mindestens 1 % der erwachsenen Bevölkerung betroffen ist, jedoch schwanken die Prävalenzraten zwischen

den einzelnen Ländern [2, 3].

Eine große Herausforderung stellt die frühzeitige Diagnose der Erkrankung dar – es können mehrere Jahre vergehen, bis eine Acne inversa diagnostiziert wird [1]. Eine frühzeitige Diagnose ist jedoch wichtig, um die Erkrankung adäquat behandeln und einen möglichen progredienten Verlauf verhindern zu können.

Leichte Fälle: Einzelne oder wenige isolierte Abszesse ohne Fisteln oder Vernarbungen

Schmerzhafte Beulen und Abszesse in den Achselhöhlen, in der Leiste, unter den Brüsten, am Gesäß oder inneren Oberschenkel. Diese entwickeln sich im Allgemeinen aus festen, erbsengroßen Knoten. Viele Fälle werden anfangs fälschlicherweise als Furunkel oder Akne diagnostiziert.

Mittelschwere Fälle: Rezidivierende Abszesse in verschiedenen Bereichen mit Vernarbungen und Fisteln

Durch langwierige oder wiederholt auftretende Abszesse an einzelnen Stellen kann es zu Vernarbungen kommen.

Schwere Fälle: Großflächige Geschwüre (teilweise Golfball-groß) mit vielen konfluierenden Fisteln, die zu Vernarbungen und der Absonderung von unangenehm riechendem Eiter führen können, Bewegungseinschränkungen durch Kontrakturen können auftreten.

Der Verlauf der Erkrankung kann sich mit der Zeit verändern. Abszesse können von selbst verschwinden, wobei durch Rupturen Eiter freigesetzt wird, oder sich mit der Zeit verschlimmern. Typischerweise sondern betroffene Bereiche einen unangenehmen Geruch ab.

Abbildung 1: Schweregrade der Acne inversa, ermittelt nach dem Hurley-Score [5].

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Pathogenese und Risikofaktoren

Obwohl die Acne inversa vor allem die Haut betrifft, handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung, die auf Unregelmäßigkeiten bzw. Fehlfunktionen im Immunsystem zurückzuführen ist. Die genaue Ursache ist unklar, allerdings scheinen immunologische oder strukturelle Fehlfunktionen der Haarfollikel eine Rolle bei der Entstehung zu spielen [2, 4, 6].

Neben der Hautsymptomatik sind die Beschwerden der Patienten auch auf Komorbiditäten wie Diabetes, Spondylarthropathien und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zurückzuführen [1–5].

Diese gelten als Risikofaktoren, die einen progredienten Verlauf begünstigen können und daher frühzeitig identifiziert werden müssen.

Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darüber hinaus auf einen Zusammenhang von Acne inversa mit Rauchen und Adipositas hin [2, 3].

Biologikum erweitert bisherige Therapiemöglichkeiten

Für die Wahl der Therapie ist entscheidend, das Risiko des Patienten für eine Progression zu bestimmen.

Während in leichten Fällen unter Umständen durch Gewichtsreduktion, Nikotinverzicht, Vermeidung eng anliegender Kleidung und von Nassrasur sowie Stressvermeidung eine Verbesserung der Symptome erreicht werden kann [7], müssen Betroffene, bei denen mit einem frühen Fortschreiten der Erkrankung zu rechnen ist, rechtzeitig eine adäquate Therapie erhalten.

Gemäß Leitlinien besteht die Möglichkeit einer topischen Antibiotika-Therapie mit Clindamycin (bei leichten Initialformen) bzw. einer

systemischen Therapie mit Clindamycin und Rifampicin [8]. In schwereren Fällen bzw. bei persistierender Acne inversa bildete bislang die radikale chirurgische Sanierung den einzigen kurativen Ansatz [1, 7].

Für Patienten, die auf die systemische antibiotische Therapie nicht ansprechen, steht seit Juli 2015 mit Adalimumab (Humira®) das bislang einzige in der EU zugelassene Arzneimittel für die Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Acne inversa zur Verfügung [9]. Die Zulassung von Adalimumab gilt als Meilenstein, denn der vollständig humane monoklonale Antikörper richtet sich spezifisch gegen den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), der eine zentrale Rolle bei den Entzündungsprozessen spielt, die der Erkrankung zugrunde liegen [9].

Studien belegen Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab

Die Zulassung von Adalimumab zur Behandlung der Acne inversa basiert auf den Ergebnissen der Studien PIONEER I und PIONEER II, zwei 36-wöchigen, auf zwei Phasen angelegten Phase-IIIStudien mit 633 Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer Acne inversa litten [10, 11]. Die Patienten wurden entweder auf Adalimumab (160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 und einer anschließenden wöchentlichen Gabe von 40 mg ab Woche 4) oder Placebo randomisiert und erhielten täglich ein topisches Antiseptikum.

In der Studie PIONEER I erreichten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Acne inversa unter der Anti-TNF-α-Therapie in Woche 12 ein signifikant höheres klinisches

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Ansprechen als unter Placebo (41,8 vs. 26,0 %; p=0,003) [10]. Auch in PIONEER II reduzierte sich die Anzahl der Abszesse und entzündlichen Knoten unter Adalimumab bis Woche 12 stärker als in der Placebo-Gruppe (58,9 % vs. 27,6 %; p<0,001). In Woche 12 zeigten zudem mit 45,7 % signifikant mehr Patienten unter Adalimumab eine klinisch relevante Abnahme der Acne-inversa-bezogenen Hautschmerzen als Patienten, die das Placebo erhielten (20,7 %; p<0,001) [11].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Dufour DN et al. Hidradenitis suppurativa: a common and burdensome, yet under-recognised, inflammatory skin disease. Postgrad Med J 2014;90:216-221 2 Jemec G. Hidradenitis sSuppurativa. N Engl J Med 2012;366:158-164 3 Zouboulis CC, Tsatsou F. Disorders of the apocrine sweat glands. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA et al., eds.

Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 8th ed. New York Chicago: McGraw Hill; 2012: 947-959 4 Collier F et al. Diagnosis and management of hidradenitis suppurativa. Br Med J 2013;346 5 Hurley HJ. Axillary hyperhidrosis, apocrine bromhidrosis, hidradenitis suppurativa, and familial benign pemphigus: surgical approach. In: Roenigh RK, Roenigh HH, eds. Dermatologic surgery. New York: Marcel Dekker; 1989: 729-739 6 Fimmel S, Zouboulis CC. Comorbidities of hidradenitis suppurativa (acne inversa).

Dermatoendocrinol 2010;2:9-16 7 Bechara FG, Hartschuh W. Acne inversa.

Hautarzt 2010;61:39-46 8 Zouboulis CC et al. S1-Leitlinie zur Therapie der Hidradenitis suppurativa/Acne inversa (ICD-10 Ziffer: L73.2). JDDG 2012;10:s1-s31 9 HUMIRA®-Fachinformation, Stand April 2016 10 Safety and efficacy of adalimumab in patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: results from first 12 weeks of PIONEER I, a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Abstract #210; 44th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research (ESDR), Copenhagen, Denmark 2014 11 Jemec G et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: Results from PIONEER II, a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2015;72:AB45 © VERLAG PERFUSION GMBH

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N

euroendokrine Tumoren (NET) gehören zu den seltenen Erkrankungen, deren Inzidenz jedoch seit etwa 3 Jahrzehnten zunimmt [1]. Mit Everolimus (Afinitor®) steht für erwachsene Patienten mit inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten NET pankreatischen Ursprungs (pNET) bereits seit 2011 eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Nun wurde die Zulassung des mTOR-Inhibitors um zwei weitere NET-Entitäten erweitert: Everolimus ist seit 26.05.2016 auch zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2), nicht funktionellen NET des Gastrointestinal(GI)-Trakts oder der Lunge bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert [2]. Dies eröffnet eine neue Perspektive in der Behandlung der oftmals erst spät diagnostizierten NET, denn bisher gab es keine zielgerichteten evidenzbasierten Therapieoptionen für Lungen-NET sowie für intestinale NET nach Versagen einer primären Therapie mit Somatostatin-Analoga.

Neuroendokrine Tumoren: selten, divers und oft spät diagnostiziert

NET bezeichnen eine seltene Krebsart, die sich aus neuroendokrinen Zellen im gesamten Körper entwickeln kann. Am häufigsten entstehen sie im GI-Trakt, in der Lunge oder im Pankreas. NET sind eine heterogene Gruppe aus überwiegend langsam wachsenden bis hin zu schnell proliferierenden Tumoren, wie dem gering differenzierten neuroendokrinen Karzinom, die in Abhängigkeit von ihrer Größe, Lokalisation sowie Tumorbiologie früher oder später

Everolimus – eine neue Perspektive in der Therapie neuroendokriner Tumoren metastasieren [3]. Sie können in funktionell und nicht funktionell aktive Tumoren unterteilt werden.

Dies beschreibt die Eigenschaft einer messbaren Hormonproduktion in Verbindung mit der klinischen Symptomatik [3]. Der Großteil der NET-Patienten (72 %) leidet unter nicht funktionell aktiven Tumoren, die sich über Jahre oder Jahrzehnte mit einer unspezifischen Symptomatik präsentieren. [4]. Charakteristisch sind Symptome infolge des Tumorwachstums: Darmverschluss, Schmerzen und Blutung bei GI-NET sowie seltener Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Pneumonie bei Lungen-NET. Auch bei einer klinischen Symptomatik ist die Diagnose jedoch oft verzögert – viele Patienten durchlaufen aufgrund der Diversität und Seltenheit der Erkrankung eine jahrelange diagnostische Odyssee.

5–44 % (abhängig von der Tumorlokalisation) der Patienten mit GINET und 28 % der Patienten mit Lungen-NET haben bei Diagnose bereits ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium [5]. Eine lymphogene Metastasierung ist häufig, eine Fernmetastasierung findet sich bei Diagnosestellung bei ca. 50 % der Patienten [4].

Hoher Bedarf an evidenzbasierten Therapieoptionen

Das Wissen über die Therapie fortgeschrittener inoperabler Lun-

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gen-NET basierte bisher auf den Daten von Fallserien, Studien mit gemischten Patientenpopulationen oder retrospektiven Untersuchungen. Häufig eingesetzte Therapien wie Chemotherapie oder Somatostatin-Analoga waren daher experimentell und von schwer abschätzbarem Nutzen. Eine zugelassen Therapie gab es bisher nicht. Wie bei Lungen-NET bestand auch bei fortgeschrittenen inoperablen GI-NET ein großer Bedarf an evidenzbasierten Therapien. Nur für Patienten mit funktionellen gastrointestinalen NET bzw. nicht funktionellen NET des Mitteldarms standen bisher mit Somatostatin-Analoga (wie z.B. Octreotid®) in Studien geprüfte und zugelassene Biotherapien zur Symptomkontrolle und Tumorkontrolle zur Verfügung.

Signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch Everolimus

Seit Mai 2016 bietet Everolimus die erste und einzige zielgerichtete Therapieoption, die neben der Behandlung von NET des Pankreas auch zur Therapie von inoperablen NET des GI-Trakts und der Lunge mit progressiver Erkrankung zugelassen ist. Die Phase-III-Studie, die zur Zulassungserweiterung führte, war die internationale, multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde RADIANT-4-Studie, in die 302 Patienten eingeschlossen © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 1: Ergebnis der RADIANT-4-Studie: Unter der Therapie mit Everolimus (Afinitor®) verlängerte sich das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um mehr als 7 Monate gegenüber der Behandlung mit Placebo [6].

wurden [6]. Ziel der Erhebung war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf Basis einer zentralen radiologischen Begutachtung. Als sekundäre Endpunkte wurden u.a. das Gesamtüberleben, die beste Ansprechrate (definiert als komplettes bzw. partielles Ansprechen) sowie die Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität festgelegt.

Während der Behandlung erhielten alle Patienten die bestmögliche supportive Therapie zur Symptomlinderung. Eine andere aktive Antitumortherapie war ausgeschlossen und eine Therapie mit einem Somatostatin-Analogon wurde 4 Wochen vor Studieneintritt eingestellt.

Nach der Randomisierung im Verhältnis 2:1 bekamen 205 Patienten täglich 10 mg Everolimus bzw. 97 Patienten täglich 10 mg Placebo.

In der Studie führte Everolimus gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 7,1 Monaten (Abb. 1): median 11,0 Monate für Everolimus (95%-KI: 9,2–13,3; zentrale Auswertung) versus 3,9 Monate unter Placebo

(95%-KI: 3,6–7,4). Die HazardRatio für das PFS lag bei 0,48 (95%-KI: 0,35–0,67; p<0,00001).

Everolimus konnte somit gegenüber Placebo das Risiko für Progression und Tod um 52 % reduzieren [6].

In einer ersten Analyse zum Gesamtüberleben wurde zudem ein positiver Trend zu einem Überlebensvorteil unter Everolimus beobachtet (HR 0,64; 95%-KI 0,40– 1,05; p=0,037) [6]. Dieser positive Trend wurde in der zweiten Interimsanalyse bestätigt [7].

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Studie waren Stomatitiden (63 % vs. 19 % unter Placebo), Durchfälle (31 % vs. 16 % unter Placebo) und Fatigue (31 % vs.

25 %) und waren meist von mild bis moderater Ausprägung [6]. Everolimus besitzt ein gut charakterisiertes Sicherheitsprofil mit seltener Grad-3/4-Ausprägung. Die Ergebnisse der Studie bezüglich des Sicherheitsprofils waren mit denen der früheren Studien konsistent.

Ausblick

Everolimus ist die erste und einzige Therapie mit gemeinsamer

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Zulassung für GI-, Lungen- und pankreatische NET. Die aktuellen ENETS-Leitlinien zu pulmonalen NET erwähnen SomatostatinAnaloga als eine Therapieoption und empfehlen Everolimus nur im Rahmen von Studien [8]. Mit der nun vorliegenden Zulassung für pulmonale NET wird sich dies vermutlich ändern – Everolimus könnte zukünftig als eine Erstlinientherapie insbesondere bei atypischen Lungenkarzinoiden angesehen werden. Außerdem ist es eine Therapieoption bei intestinalen NET nach Versagen der etablierten Erstlinientherapie mit Somatostatin-Analoga.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Rinke A et al. Aktuelle Therapie neuroendokriner Tumoren. Arzneimittelther 2014; 32:2-13 2 Fachinformation Afinitor®, Stand: Mai 2016 3 Arnold R et al. Apudome: Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts. In: Hiddemann W, Huber H, Bartram C. Die Onkologie, Teil 2., Kap. 67. Heidelberg: Springer; 2004:1630-1651 4 Begum N et al. Neuroendokrine Tumoren des Verdauungstrakts – Daten des deutschen NET-Registers. Zentralbl Chir 2014; 139:276-283 5 American Cancer Society. Gastrointestinal Carcinoid Tumors. Online unter: http:// www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003102-pdf.pdf. Letzter Zugriff: 02.06.2016 6 Yao JC et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2015;387:968-977 7 Yao JC et al. Everolimus in advanced, nonfunctional, well-differentiated neuroendocrine tumors of gastrointestinal or lung origin: second interim overall survival results from the RADIANT-4 study. J Clin Oncol 2016;34 (Suppl.): Abstract 4090, http:// meetinglibrary.asco.org/content/164832176 8 Caplin ME et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol 2015;26:1604-1620 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Hyaluronidase: Von der Blepharoplastik über Narbenkorrekturen bis zur Liposuktion

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ür viele Dermatologen, Chirurgen und Ophthalmologen ist das Enzym Hyaluronidase (Hylase® „Dessau“) ein zuverlässiger Bekannter und gilt bei vielen Ärzten bei kleineren chirurgischen Eingriffen zur Unterstützung der Lokalanästhesie bereits als fester Standard. Neben dem klassischen Einsatz in der Ophthalmo-Chirurgie hat sich das Adjuvans in den letzten Jahren auch immer mehr im Bereich der ästhetischen Dermatologie bewährt.

Der Schlüssel für den vielfältigen Einsatz der Hyaluronidase liegt in ihren gewebeauflockernden Eigenschaften: Hyaluronidase katalysiert die Spaltung komplexer Kohlenhydrate in der extrazellulären Matrix (EZM). Aus der verringerten Viskosität der EZM resultiert dann eine erhöhte Gewebeverfügbarkeit aktiver Substanzen. Diesen sogenannten Spreading-Effekt macht man sich in der Lokalanästhesie zu Nutze, um die Diffusion und den Wirkeintritt eines Anästhetikums zu beschleunigen und die analgesierte Fläche zu vergrößern. Für den Operateur kann der beschleunigte Wirkeintritt des Lokalanästhetikums eine Zeitersparnis bedeuten. Und die Patienten sind aufgrund der geringeren intraund postoperativen Schmerzen im Anschluss oft deutlich zufriedener [1–4].

Bewährt bei Blepharoplastiken

Klassischerweise verwenden Ophthalmologen die Kombination aus Hyaluronidase und Lokalanästhetikum zum Beispiel bei Kataraktund Strabismusoperationen. Auch hier ermöglicht die Hyaluronidase den Verzicht auf Vollnarkosen und stärkt damit den Trend zu mehr ambulanten kleineren chirurgischen Eingriffen wie etwa im Bereich der Lider [1]. Die Eingriffe zur Reduktion und/oder Umverteilung von überschüssigem Gewebe aus dem Ober- oder Unterlid – sogenannte Blepharoplastiken – können als Grenzgebiet zwischen der chirurgischen Behandlung einer funktionellen Störung des Auges und einem ästhetisch-dermatologischen Eingriff angesehen werden.

Hier hat sich Hyaluronidase dank seines positiven Einflusses auf das Operationsergebnis und das Patientenbefinden als unverzichtbarer Standard etabliert, wird aber zunehmend auch bei anderen kleineren Eingriffen wie etwa der Behandlung von Keloiden eingesetzt.

Effizient bei Liposuktionen

Besonders großes Potenzial hat die Hyaluronidase als Bestandteil bei der Tumeszenz-Lokalanästhesie (TLA) bei kleineren chirurgischen

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Eingriffen wie Liposuktionen.

Durch die Ko-Applikation von Hyaluronidase werden das Gesamtvolumen und der schmerzunempfindliche Bereich vergrößert, ohne dabei weder die Wirkdauer der TLA noch die Wundheilung zu beeinträchtigen. Der Einsatz von Hyaluronidase zur Unterstützung der Tumeszenz-Lokalanästhesie kann auch bei kleineren chirurgischen Eingriffen zur Behandlung der Cellulite Vorteile zeigen, da der Operationsbereich mit weniger TLA-Lösung infiltriert werden muss [5]. Die Gesamtmenge kann durch den Zusatz von Hyaluronidase sehr gering gehalten werden.

Dadurch bleiben extreme Dehnungen und Rupturen der elastischen Fasern im subkutanen Fettgewebe weitgehend aus. Außerdem sind durch den Zusatz des Enzyms oft geringere Schwellungen und deutlich weniger Blutergüsse im Nachgang an die kleineren chirurgischen Eingriffe festzustellen.

Zukunftsweisend bei Narbenkorrekturen

Ein wichtiger Bereich der kosmetischen Medizin ist die Revision von Narben. Hier stehen verschiedene Verfahren – von der Anwendung von Salben und Verbänden bis hin zur operativen Korrektur und laser© VERLAG PERFUSION GMBH

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gestützten Abtragung – zur Verfügung. Insbesondere zur Korrektur von hypertrophen Narben im Gesicht kann auch die Injektion kleiner Volumina von Hyaluronidase und Lokalanästhetikum ein Ansatz sein. Das Enzym katalysiert hierbei die Bildung von Hyaluronsäure mit geringerem Molekulargewicht.

Diese kleinen Moleküle stimulieren die Proliferation mesenchymaler Stammzellen (MSC) und die Angiogenese [6, 7].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Fratila A. Aesthet Dermatol 2013;2:2-6 2 Wohlrab J et al. Dermatol Surg 2012;38: 91-96 3 Wohlrab J et al. Plast Reconstr Surg 2012; 129:771e-772e 4 Nowara E, Dahlem K. MÄC 2014;2:1-4 5 Fratila A. Kos Med 2014;3:26-29 6 Moreno A et al. Rev Esp Cir Ortop Traumatol 2015;59:215-221 7 Kota DJ et al. Int J Biochem Cell Biol 2014;55:1-10

Quelle: Pressekonferenz „Update Hyaluronidase: Anwendungsspektrum in der ästhetischen Dermatologie“ am 27. Juli 2016 in München/Aschheim. Veranstalter: RIEMSER Pharma GmbH

WCGiC 2016:

Komplexe Therapieentscheidungen beim Kolorektalkarzinom Im Fokus des 18. World Congress on Gastrointenstinal Cancer (WCGiC) standen dieses Jahr neue medikamentöse Optionen und deren Wirksamkeit in den verschiedenen Erkrankungsstadien. Zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms ist mittlerweile eine Vielfalt von Therapieoptionen verfügbar. „Die Zeiten ändern sich“, sagte Giuseppe Aprile, Udine/Italien, „1986, vor gerade einmal 30 Jahren, gab es mit 5-FU genau eine medikamentöse Therapie. Im Jahr 2016 sind es nun wenigstens 12 wirksame Medikationen. Kriterien für die Therapieentscheidung werden in der Regel aus den klinischen Studien, vor allem den Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, entnommen. Zu beachten sind zusätzlich histopathologische Überlegungen, Tumorbiologie, Patientencharakteristika, vorangegangene Therapien und, nicht zu vergessen, der Patientenwunsch und das mit dem Patienten besprochene Ziel der Behandlung.

Ein weiteres Kriterium, das gerade in den Vordergrund der Diskussion rückt, ist die rechts- versus linksseitige Lokalität des Primärtumors und die damit verbundene mögliche Auswirkung auf Prognose und Therapie.

In der Sequenz liegt der Schlüssel zum Erreichen des Therapieziels

Erwägungen für die Erstlinientherapie betreffen typischerweise das Erreichen hoher Ansprechraten.

Wichtig ist es laut Aprile aber, den

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strategischen Wert der Erstlinientherapie in der Sequenz zu erkennen, um dem Patienten weitere Therapielinien zu ermöglichen.

Nach einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab sind 3 antiangiogene Substanzen in der Zweitlinie einsetzbar: Bevacizumab, Aflibercept und Ramucirumab. Für seine Therapieentscheidung zieht Aprile die Länge des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach Erstlinientherapie heran. Bei Erreichen eines Erstlinien-PFS von über 9,4 Monaten, ein Cut-off laut Ergebnissen der NO16966-Studie, kann in der Zweitlinie mit Bevacizumab weiterbehandelt oder zu Aflibercept gewechselt werden. Bei einem PFS unter 9,4 Monaten empfiehlt sich insbesondere der Wechsel zu Aflibercept, da in diesem Fall mit einem breiteren Wirkmechanismus eher ein Therapieerfolg zu erreichen ist. Zur Anwendung von EGFR-gerichteten Antikörpern bemerkte Aprile, dass diese nach Bevacizumab-Therapie offenbar eine reduzierte Aktivität aufweisen, wie jüngst in der COMETSStudie bestätigt wurde, und daher nicht an dieser Stelle eingesetzt werden sollten.

Wird die Therapie mit einem antiEGFR-Antikörper begonnen, so kann in der Zweitlinie Bevacizumab oder Aflibercept (post Oxaliplatin) eingesetzt werden. Die Therapieentscheidung trifft Aprile aufgrund des Wirkmechanismus: Präklinische Daten zeigen, dass ein Ausweich-Signalweg zur AntiEGFR-Therapie über die Produktion des VEGFR-1-Liganden führt, der an VEGF-A und PIGF bindet.

Daher ist die Bindung des VEGFR-1-Liganden durch Aflibercept die sinnvollere Therapieoption.

Für Ramucirumab fehlt in diesem Setting zudem die Evidenz, da es ausschließlich bei Patienten mit © VERLAG PERFUSION GMBH

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Bevacizumab-Vortherapie untersucht wurde.

Demnächst wird auch die rechtsbzw. linksseitige Lokalisation des Primärtumors bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden.

Retrospektive Daten deuten darauf hin, dass die rechte Lokalisation des Primärtumors ein negativer prädiktiver Marker für die antiEGFR-Behandlung ist, erklärte Dr. Teresa Macarulla, Barcelona.

Fabian Sandner, Nürnberg

Entzündliche Akne effektiv und langfristig behandeln Entzündliche Akne-Läsionen und -Narben führen zu einem hohen Leidensdruck bei den betroffenen Patienten. Eine effektive und patientengerechte Behandlung ist daher enorm wichtig. Über antientzündliche Therapiekonzepte der Akne diskutierten Experten bei einer Veranstaltung von Galderma auf der 25. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie (FOBI) in München.

Eine frühzeitige Hemmung der entzündlichen Vorgänge ist entscheidend, um Akne-Läsionen effektiv zu behandeln und das Auftreten von Akne-Narben zu minimieren, so das Fazit der Experten. Die Kombination aus Adapalen und Benzoylperoxid (BPO) in Epiduo® greift bereits früh in die Entzündungskaskade ein und minimiert das Auftreten neuer Läsionen.

Früh in die Entzündungs­kaskade eingreifen

„Akne ist keine Infektionskrankheit, sondern eine chronisch-ent-

zündliche Erkrankung, das sollten wir uns immer wieder vor Augen halten“, so Prof. Dr. Harald Gollnick, Magdeburg, bei seinem Vortrag in München. „Eine bedeutende Rolle bei der Akne-Pathogenese spielen die frühen entzündlichen Prozesse“, so der Dermatologe. Es gibt einen klaren Zusammenhang zwischen der Stärke der Entzündung und der Entwicklung von Akne-Läsionen und -Narben. Bei der Akne-Therapie steht daher die gezielte und frühe antientzündliche Kontrolle im Vordergrund.

Adapalen und BPO, in Epiduo® als Fixkombination enthalten, greifen gezielt an entscheidenden Punkten der Akne-Pathogenese ein: Adapalen setzt am Keratinozyten an und normalisiert den gestörten Keratinisierungsprozess. Außerdem weist Adapalen eine starke antientzündliche Potenz auf. „Das Topikum blockiert die Entzündungskaskade somit bereits zu einem frühen Zeitpunkt“, so Gollnick. Klinisch konnte eine Reduktion von entzündlichen Läsionen bereits nach einer Woche Therapie nachgewiesen werden. Weitere von Gollnick präsentierte Studiendaten zur Therapie mit Epiduo® bei mittelschwerer Akne zeigen, dass entzündliche Läsionen nach 12 Wochen bereits um 70 % reduziert wurden.

Leitlinien empfehlen Resistenzminimierte Akne-Therapie

In der Akne-Therapie werden nach wie vor häufig Antibiotika eingesetzt, was zu erheblichen Problemen führen kann: „Wenn potenziell gefährliche Bakterien resistent werden oder der Patient sich gegen das Antibiotikum sensibilisiert, also eine Allergie entwickelt, ist eine Behandlung mit diesem An-

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tibiotikum nicht mehr möglich“, erläuterte Prof. Dr. Cord Sunderkötter, Münster. Der Experte rief in München deshalb dazu auf, den Einsatz von topischen Antibiotika in der Akne-Therapie kritisch zu überdenken. Sunderkötter verwies dabei auf die aktuellen Leitlinien: Diese empfehlen die Basistherapeutika Benzoylperoxid (BPO) und topische Retinoide in der Initial- und ggf. Erhaltungstherapie der Akne.

Das Risiko für eine Akne-Narbenbildung frühzeitig minimieren

Da Akne eine immer wiederkehrende Krankheit ist, die bis ins Erwachsenenalter persistieren kann, sollte die Behandlung außerdem über einen längeren Zeitraum erfolgen. „Die psychosozialen Folgen der Erkrankung sind nicht zu unterschätzen. Nur durch eine effektive langfristige Therapie können Akne-Läsionen minimiert, eine Narbenbildung vermieden und so die Lebensqualität der Patienten verbessert werden“, erläuterte Prof. Uwe Gieler, Gießen, bei seinem Vortrag. Langzeitstudien mit Epiduo® zeigen außerdem, dass die Behandlung effektiv und verträglich ist, ohne dass ein Gewöhnungseffekt auftritt. Die nicht interventionelle Studie ELANG bestätigte die Effektivität und Verträglichkeit von Epiduo® in der Langzeitanwendung auch unter Praxisalltagsbedingungen.

Laut Gieler trägt die einfache Anwendung im Pump-Spender zudem zur hohen Adhärenz und Patientenzufriedenheit bei. Das zeigte eine Studie aus der täglichen Praxis mit 1.388 Patienten.

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Substitol® in der Praxis:

Von der Heroinabhängigkeit zurück in ein „normales Leben“ Im Rahmen des 17. Interdisziplinären Kongresses für Suchtmedizin in München wurde diskutiert, welchen Stellenwert retardiertes Morphin im Spektrum der Substitutionstherapie inne hat und welche Vorteile sich insbesondere hinsichtlich psychischer Aspekte ergeben. Ein Fallbeispiel, das von Stephan Walcher, München, präsentiert wurde, zeigte exemplarisch, wie sich die psychische und soziale Situation eines Patienten unter retardiertem Morphin stabilisierte.

Gute Studienergebnisse spiegeln sich in der Praxis wider

Seit April 2015 steht Substitol® für die orale Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit in Deutschland zur Verfügung – gut ein Jahr später hat es neben Methadon und Buprenorphin in der täglichen Praxis vieler Suchtmediziner einen festen Platz. Vor allem Patienten, die in der Dauertherapie mit Methadon unter starkem Schwitzen leiden, profitieren von einem Wechsel auf Substitol®, berichtete Stephan Walcher. Seiner Meinung nach spiegeln sich die guten Studienergebnisse, auch hinsichtlich des signifikant geringeren Cravings, durchaus in der Praxis wider. Walcher, der gemeinsam mit einem Kollegen in einer großen Schwerpunktpraxis in München Substitutionspatienten betreut, berichtete darüber hinaus von einer weiteren interessanten Beobachtung: „Die meisten unserer Suchtpatienten haben schwere psychiatrische Begleiterkrankungen, häufig bipolare, Persönlichkeits-, Angst-

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Retardiertes Morphin Mit Substitol® steht seit April 2015 das erste zugelassene retardierte Morphin für die orale Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit in Deutschland zur Verfügung. Das Substitut ist genauso effektiv wie die Standardtherapie mit Methadon bei gleichzeitig signifikant geringerem Craving (Substanzverlangen) nach Heroin.

Die bessere Verträglichkeit von retardiertem Morphin bewirkt bei den Patienten eine signifikant höhere Zufriedenheit und insgesamt eine bessere Lebensqualität. Die Haltequote, ein entscheidender Faktor, um den Betroffenen eine Chance zur gesundheitlichen und sozialen Rehabilitation zu geben, ist wesentlich höher als unter anderen Substituten. Substitol® eröffnet damit einen neuen Weg in der Behandlung der Heroinabhängigkeit.

und Trauma-Störungen. Wir haben festgestellt, dass wir die Gabe von Benzodiazepinen, Pregabalin und Antidepressiva unter der Therapie mit retardiertem Morphin in einigen Fällen deutlich reduzieren konnten.“ Er stellte den Fall eines 38-Jährigen vor, der seit vielen Jahren verschiedenste Substitutionsversuche mit immer neuen Rückfällen erlebt hatte. Zusätzlich litt er unter Hyperhidrose und Depression und zeigte eine deutliche Gewichtszunahme – die medizinische und soziale Situation war unbefriedigend und instabil. Die Umstellung auf retardiertes Morphin erfolgte ohne Entzugserscheinungen, bereits nach 5 Tagen war eine stabile Dosis von 800 mg/d erreicht. Nach 2 Wochen sistierte das Schwitzen und der Patient trieb wieder Sport.

Nach 2 Monaten wurde auch Pregabalin, das letzte verbleibende Psychopharmakon, abgesetzt. Ebenso war eine Gewichtsabnahme von 14 kg zu verzeichnen und zum ersten Mal nach 10 Jahren ergab die Urinkontrolle ein komplett drogenfreies Ergebnis.

Walcher bezeichnete den Therapieverlauf als „Rückkehr in ein normales Leben“ und verwies u.a. auf eine seit längerem bestehende Partnerschaft, eine deutliche Ver-

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besserung der Körperpflege und eine Wohnungsrenovierung.

Zu wenig substituierende Ärzte

Die Abhängigkeit von Opioiden wie z.B. Heroin zählt zu den schwersten psychiatrischen Erkrankungen, da sie mit besonders schwerwiegenden Gesundheitsrisiken einhergeht.

Allerdings: Von den circa 200.000 heroinabhängigen Menschen in Deutschland erhalten nur knapp 77.200 eine Substitutionstherapie.

Sie werden von rund 2.600 Ärzten versorgt, die ihre Patienten an das Substitutionsregister melden (Stand 1. Juli 2015). Demgegenüber steht die Zahl der von den Ärztekammern gemeldeten suchttherapeutisch qualifizierten Ärzte.

Mit ca. 8.400 (Stand 2012) liegt sie deutlich höher als die Zahl der tatsächlich substituierenden Ärzte.

Die Dramatik dieser Zahlen wird vor dem Hintergrund des schwerwiegenden Krankheitsbildes der Opioidabhängigkeit und dem hohen Durchschnittsalter der Behandler besonders deutlich – jede und jeder zweite von ihnen geht in den nächsten Jahren in den Ruhestand.

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Frühe Tumorschrumpfung unter PanitumumabTherapie beim mCRC mit RAS-Wildtyp Auf dem diesjährigen WCGIC in Barcelona wurden erstmals Ergebnisse einer exploratorischen Metaanalyse aus den gepoolten Daten der Studien PRIME, PEAK und PLANET zur Erstlinientherapie mit Panitumumab (Vectibix®) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp (WT) präsentiert.

Sie zeigen, dass eine frühe Tumorschrumpfung (early tumor shrinkage, ETS) mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) korreliert (PRIME, PEAK, PLANET) und mit einer Erhöhung der Resektionsrate assoziiert ist (PRIME, PEAK).

Beträchtlicher Überlebensvorteil

In den 3 Studien erreichten 48 %, 55 % bzw. 66 % der mCRC-Patienten mit RAS-WT eine ≥30%ige ETS. Sie hatten im Vergleich zu Patienten mit <30%iger ETS ein um relativ 54 % verbessertes OS (HR=0,46; 95%-KI=0,38–0,55). Ähnliches gilt für das progressionsfreie Überleben (PFS): Das Risiko für einen Progress war bei Patienten mit ≥30%-iger ETS gegenüber denen mit <30%-iger ETS um relativ 45 % reduziert (HR=0,55; 95%-KI=0,46–0,65). „Patienten mit ≥30%iger ETS hatten einen beträchtlichen Überlebensvorteil. Die Konfidenzintervalle der Analyse sind sehr eng, sodass kein Zweifel besteht, dass die ETS mit einem verbesserten Überleben korreliert“, kommentierte Professor Michael Geißler, Esslingen.

Prinzipiell wurden bei den mit Panitumumab behandelten Patienten in PRIME und PEAK höhere ETS-Raten als in den Vergleichsarmen berichtet: In der PRIMEStudie erreichten 59 % der mit Panitumumab plus FOLFOX4 behandelten mCRC-Patienten mit RAS-WT bis Woche 8 eine ≥30%ige ETS; bei alleiniger Gabe von FOLFOX4 waren es nur 38 %. In der PEAK-Studie waren es 64 % im Panitumumab-Arm versus 45 % im Kontrollarm mit Bevacizumab.

Auch die Resektionsraten waren bei früher Tumorschrumpfung verbessert: Sie waren bei Patienten mit ≥30%iger ETS um relativ 60 % höher als bei <30%iger ETS (OR=0,40; 95%-KI=0,25–0,63).

86 % bzw. 81 % der Teilnehmer von PRIME bzw. PEAK mit ≥20%iger ETS und je 75 % der Patienten beider Studien mit ≥30%iger ETS konnten R0-reseziert werden.

Zudem hatten Patienten mit ≥20%iger bzw. ≥30%iger ETS eine um rund 70 % höhere Chance auf eine R0-Resektion als die mit geringerer ETS (OR=0,31 bzw.

OR=0,30).

Interessant ist in diesem Zusammenhang auch eine Post-hocAnalyse der PRIME-Studie, in der Patienten von der Resektion von Lebermetastasen mit einem langen OS von 5–6 Jahren profitierten. „Durch die Resektionen in Verbindung mit einer aktiven Chemotherapie kann der metastasierte Tumor in eine chronische Erkrankung überführt werden“, so Geißler.

Symptomatische Patienten: verbesserte Lebensqualität bei früher Tumorschrumpfung

Das frühe Ansprechen ist insbesondere für symptomatische

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mCRC-Patienten mit RAS-WT von Bedeutung, da es mit einer verbesserten Lebensqualität einhergeht. Das zeigt eine auf dem WCGIC vorgestellte retrospektive Analyse der PRIME-Studie, in der die Lebensqualität ein vorab definierter tertiärer Endpunkt war.

Bei symptomatischen Patienten mit ETS waren Gesundheitsstatus (health state index, HSI) und die allgemeine Gesundheitseinschätzung (overall health rating, OHR) im Vergleich zu symptomatischen Patienten ohne frühe Tumorschrumpfung signifikant verbessert (p=0,02). Insgesamt wirkte sich die Addition von Panitumumab zur First-Line-Chemotherapie nicht ungünstig auf die Lebensqualität aus. Zwar können therapiebedingte Hautreaktionen die Lebensqualität beeinträchtigen, Dr. Salvatore Siena et al. vermuten jedoch, dass diese Effekte durch die rasche Symptomlinderung unter Panitumumab wettgemacht werden. Das könnte erklären, dass die ETS bei initial symptomatischen Patienten mit einer verbesserten Lebensqualität assoziiert ist.

Fazit

Panitumumab in Kombination mit einer Standardchemotherapie führt bei Patienten mit mCRC vom RAS-WT zu einem raschen und tiefen Ansprechen. Die ETS geht einher mit • einer Verlängerung von PFS und OS, • einer verbesserten Lebensqualität bei initial symptomatischen Patienten und • einer vermehrten Rate potenziell kurativer Metastasenresek­ tionen.

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HER2-positives Mammakarzinom:

Signifikante Verbesserung der Prognose durch zielgerichtete Therapien Zielgerichtete Substanzen spielen in der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms eine zentrale Rolle. Neben dem bewährten Antikörper Trastuzumab (Hercep­ tin®) erweitern Pertuzumab (Perjeta®) in Kombination mit Herceptin und Docetaxel sowie Trastuzumab Emtansin (Kadcyla®) das Therapiespektrum in der metastasierten Situation. Beide Wirkstoffe verlängern das Überleben der betroffenen Frauen in der First- bzw.

Second-Line signifikant.

Im Rahmen der 36. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS) in Dresden berichteten Professor Nadia Harbeck, München, und Professor Andreas Schneeweiss, Heidelberg, über den Stellenwert der beiden HER2gerichteten Therapien und ihre Erfahrungen aus der klinischen Praxis.

Pertuzumab: Wirksam im frühen und metastasierten Setting

Die Hinzunahme von Pertuzumab zu Herceptin plus Chemotherapie hat die zielgerichtete Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms entscheidend verbessert. Sowohl in der Neoadjuvanz als auch im fortgeschrittenen Setting ist die doppelte Antikörper-Blockade der alleinigen Behandlung mit Herceptin signifikant überlegen.

So erreichten Frauen mit frühem HER2-positivem Brustkrebs, die Pertuzumab zusätzlich zu Hercep­ tin und Docetaxel als neoadjuvante

Therapie erhielten, nahezu doppelt so häufig eine pCR in Brust und Axilla (ypT0/is ypN0) – die pCRRate erhöhte sich signifikant von 21,5 auf 39,3 % (p=0,0063). Frauen mit fortgeschrittener Erkrankung lebten in der CLEOPATRAStudie im Median 15,7 Monate länger, wenn sie Pertuzumab im Rahmen der First-Line-Therapie zusätzlich zu Herceptin und Docetaxel erhielten (56,5 vs. 40,8 Monate; HR: 0,68; p<0,001). Die mit Pertuzumab erreichte mediane Gesamtüberlebenszeit von fast 5 Jahren ist die bislang längste, die bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom in prospektiven Studien erreicht wurde. Der signifikante Überlebensvorteil bestätigte sich bei allen klinisch relevanten Subgruppen: Die Patientinnen profitierten unter anderem unabhängig vom Alter (<65 Jahre/≥65 Jahre), der (neo-) adjuvanten Vorbehandlung und dem Hormonrezeptor-Status. „Die doppelte Antikörper-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab ist derzeit die effektivste First-Line-Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms – das bestätigen auch unsere Erfahrungen aus dem klinischen Alltag“, betonte Schneeweiss. „Die positiven Daten aus der Neoadjuvanz belegen zudem die hohe Potenz dieser Therapie auch beim frühen Brustkrebs.“ Trastuzumab Emtansin: Überlebensvorteil von 5,8 Monaten in der Second-Line

Erste Wahl für die Second-LineTherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms nach Vorbehandlung mit

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Herceptin und einem Taxan ist Trastuzumab Emtansin. Trotz der bereits fortgeschrittenen Therapiesituation bietet die Behandlung mit Trastuzumab Emtansin den Patientinnen die Aussicht auf einen signifikanten Überlebensvorteil. So überlebten die Patientinnen in der zulassungsrelevanten EMILIA-Studie mit Trastuzumab Emtansin im Median 30,9 Monate – und damit fast ein halbes Jahr länger als unter der Kombination Capecitabin plus Lapatinib (25,1 Monate; HR: 0,68; p<0,001).

Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte erwies sich Trastuzumab Emtansin als signifikant überlegen: So verbesserte das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat die objektive Ansprechrate (ORR; 43,6 vs. 30,8 %; p<0,001) und verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS; 9,6 vs. 6,4 Monate; HR: 0,65; p<0,001). Zudem ist Trastuzumab Emtansin erheblich besser verträglich als die Vergleichstherapie: Schwere unerwünschte Ereignisse (≥ Grad 3) traten in der EMILIA-Studie deutlich seltener auf (40,8 vs. 57,0 %).

Die THERESA-Studie belegt die überlegene Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trastuzumab Emtansin auch in späteren Therapielinien. Im Vergleichsarm der Studie erhielten die Patientinnen eine Therapie nach Wahl des Arztes, die in über 80 % der Fälle Herceptin-basiert war.

Nationale und internationale Leitlinien sowie ein Konsensus führender deutscher Experten empfehlen den Einsatz von Trastuzumab Emtansin primär in der zweiten Therapielinie. Zudem sollte die Therapie bis zum Progress erfolgen.

Elisabeth Wilhelmi, München

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WISSENSWERTES

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Neuer Erstattungspreis für Lixiana® nach AMNOGVerfahren Für den Faktor-Xa-Inhibitor Lixiana® (Edoxaban) gilt seit dem 1. August 2016 ein neuer Erstattungspreis. Dieser ist das Ergebnis der Preisverhandlungen zwischen der Daiichi Sankyo Deutschland GmbH und dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherung. Für das einzige einmal tägliche Nicht-VKA orale Antikoagulans (NOAK) mit offizieller Nutzenbewertung spiegelt er das Gleichgewicht zwischen dem überzeugenden medizinischen Profil und der Notwendigkeit der Kosteneinsparung im Gesundheitssystem wider.

Mit einem Apothekenverkaufspreis von 2,59 Euro pro Tag bietet Edoxaban gegenüber den anderen NOAKs Einsparpotenziale von 4–21 % und ist damit das wirtschaftlichste NOAK. Zugelassen ist Edoxaban zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF)* sowie zur Behandlung und Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE).

Die Verhandlungen wurden als Folge einer vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) durchgeführten frühen Nutzenbewertung gemäß § 35a Abs. 1 SGB V notwendig. In deren Rahmen hat der G-BA Edoxaban am 21. Januar 2016 einen Hinweis auf einen ge-

ringen Zusatznutzen für nvVHFPatienten attestiert.

Ausschlaggebend für diese Bewertung waren vor allem die signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle sowie die signifikante Reduktion schwerer und klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen unter Edoxaban im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie mit dem VitaminK-Antagonisten Warfarin.

Der G-BA-Beschluss bildete die Grundlage für die in der Folge geführten Erstattungsbeitragsverhandlungen, die im Juni 2016 abgeschlossen wurden.

F. S.

Neu: Migalastat zur oralen Behandlung des Morbus Fabry Am 31. Mai 2016 hat die Europäische Kommission die Zulassung für das oral einzusetzende Chaperon Migalastat (Galafold®) erteilt.

Der Wirkstoff aus der Gruppe der Small Molecules ist zugelassen als Erstlinientherapie zur Langzeitbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit bestätigter Diagnose der Fabry-Krankheit (stark reduzierte Aktivität oder Fehlen des Enzyms α-Galaktosidase A) und sensitiver Mutation.

Mit Migalastat steht Fabry-Patienten zum ersten Mal eine orale Therapie sowie erstmals ein Wirkstoff aus dem Bereich der Präzisionsmedizin zur Verfügung. Die breite Zulassung von Migalastat umfasst

269 Fabry-auslösende Mutationen, von denen 35–50 % aller Patienten mit Morbus Fabry betroffen sind.

Auf der Website www.galafoldamenabilitytable.com können Fachkreise aus der Europäischen Union schnell und präzise einsehen, welche Mutationen auf Migalastat ansprechen.

Die Zulassung der Europäischen Kommission basiert auf den Daten zweier klinischer Phase-IIIStudien bei sowohl unbehandelten Patienten (FACETS-Studie) als auch Patienten, die eine Enzymersatztherapie (ERT) erhalten hatten und auf Migalastat umgestellt wurden (ATTRACT-Studie) sowie auf noch laufenden Langzeitstudien.

Morbus Fabry ist eine seltene, genetisch bedingte und lebensverkürzende Erkrankung, die durch die schrittweise Ansammlung von Globotriaosylceramiden (auch GL-3 oder Gb3 genannt) in den Lysosomen aufgrund der stark reduzierten Aktivität oder des Fehlens des Enzyms α-Galaktosidase A (α-Gal A) verursacht wird. Migalastat wirkt bei Patienten mit ansprechenden Mutationen, indem es das körpereigene, nicht funktionstüchtige Enzym stabilisiert, sodass dieses die Ansammlung des die Krankheit definierenden Substrats beseitigen kann. Als ansprechende Mutationen gelten diejenigen, die auf eine Therapie mit Migalastat sensitiv sind. Zur Klassifikation der über 800 bekannte GLA-Mutationen als „sensitiv“ (ansprechend) oder „nicht sensitiv“ für Migalastat wurde ein spezieller In-vitro-Test (Galafold Amenability Assay) entwickelt.

F. S.

* und mindestens einem Risikofaktor wie

kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥75 Jahre, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese

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Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

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Mehr Ruhe vor MS. AUBAGIO® – damit das

Leben wieder den Ton angibt.

53 % Reduktion der Schübe

mit Residuen#,a,b,1

46 % Reduktion der Behinderungsprogression bei aktiverer MS*,b,c,2 80 % Reduktion der Gd+

aufnehmenden T1-Läsionenb,3

# Die Schubratenreduktion als primärer Endpunkt in den Zulassungsstudien TEMSO und TOWER betrug 31,5 % bzw. 36,3 %.3,4 Unterschiedliche Werte zwischen Zulassungsstudien und Post-hoc-Analyse der gepoolten Daten beider Zulassungsstudien aufgrund unterschiedlicher Fragestellungen und statistischer Voraussetzung. * Bei Patienten mit ≥ 2 Schüben im Jahr vor Studienbeginn. Die Reduktion der Behinderungsprogression als sekundärer Endpunkt in den Zulassungsstudien TEMSO und TOWER betrug 29,8% bzw. 31,5 %.3,4 Unterschiedliche Werte zwischen Zulassungsstudien und Subgruppen-Analyse der gepoolten Daten beider Zulassungsstudien aufgrund unterschiedlicher Fragestellungen und statistischer Voraussetzung. a Schübe, die zu einer nicht vollständigen neurologischen Regenerierung führen (beurteilt durch den Prüfarzt) b im Vergleich zu Placebo c Behinderungsprogression: über 3 Monate anhaltende Verschlechterung des EDSS um mindestens 1,0 Punkte (mindestens 0,5 Punkte bei EDSS > 5,5).

1601_AUB_A – GZDE.AUBA.16.04.0415

1 Macdonell R et al., Mult Scler 2013;19:(S1)74–558, P1095. 2 Kappos L et al., Mult Scler 2013;19:(S1)74–558, P618. 3 O‘Connor P et al., N Engl J Med 2011;365(14):1293–1303. 4 Confavreux C et al., Lancet Neurol 2014;13(3):247–256.

AUBAGIO® 14 mg Filmtabletten. Wirkst.: Teriflunomid. Zusammens.: 1 Ftbl. enth.: 14 mg Teriflunomid. Sonst. Bestandt.: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, mikrokrist. Cellulose, Carboxymethylstärke-Na, Hyprolose, Mg-Stearat, Hypromellose, Titandioxid, Talkum, Macrogol 8000, Indigocarmin Al-salz. Anw.-geb.: Erw. Pat. m. schubförmig-remittierender Multipler Sklerose. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Teriflunomid od. sonst. Bestandt., schwere Beeinträcht. d. Leberfkt. (Child-Pugh Stad. C), Schwangere od. Frauen i. gebärfähigen Alter oh. zuverläss. Empfängnisschutz, stillende Frauen, schwer beeinträcht. Immunstatus (z.B. b. Aids), signifikant eingeschr. Knochenmarksfkt od. signifik. Anämie, Leuko-, Neutro-, Thrombozytopenie, schwere aktive Infektion bis diese sich zurückgebildet hat, schwere dialysepflicht. Niereninsuff., schwere Hypoproteinämie (z.B. b. nephrot. Syndrom). Warnhinw. u. Vorsichtsmaßn.: Sicherh. u. Wirksamk. b. Kdr. v. 10-18 J. nicht erwiesen. Kein relevanter Nutzen b. Kdr. v. 0-10 J. Vor Behandl.-beginn RR, ALT/SGPT, großes BB inkl. Diff-BB bestimmen, währ. Behandl. Überwach. v. RR, ALT/SGPT u. b. Anzeich. u.

Sympt. (z.B. Infekt) großem BB. Wirkst. wird langsam aus Plasma eliminiert, Verfahren z. beschleun. Elimination s. FI. Erhöh. d. Leberenzyme wurde beobachtet, ALT (SGPT) desh. vor Beg. u. währ. d. ersten 6 Mo. alle 2 Wo. kontrollieren, anschließend alle 8 Wo. od. b. klin. Anzeichen, bei Erhöh. der ALT (SGPT) zwischen 2- bis 3-fach der oberen Normgrenze wöchentliche Kontrollen, bei V. a. Leberschädigung Ther. abbrechen, b. ALT > 3-fache ULN ein Absetzen erwägen, möglw. erhöhtes Risiko b. Pat. m. vorbest. Lebererkr., Vors. b. Pat. m. erhebl. Alkoholkonsum. RR-Erhöhung mögl., regelmäß. Kontrolle u. angemessene Ther. empf. B. schw. aktiver Infekt. Beg. d. Behandl. verschieben, bis zurückgebildet. B. Auftr. v. schwerwieg. Infekt. Abbruch d. Behandl. erwäg., vor Wiederaufn. Nutzen/Risiko u. ggf. beschleunigte Elimination erwägen. B. latenter Tbc-Infekt. angemess. Standardther. vor Beg. d. Behandl. m. Aubagio durchführen. Es traten Fälle schwerer Hautreakt. unter Teriflunomid- (z.B. SJS, tox. epiderm. Nekrolyse) und Leflunomid-Behandl. (DRESS) auf. B. Auftr. v. Lungensympt. ggf. Abbruch d. Ther. u. weitergeh. Diagnostik! B. Auftr. schwerer hämatolog. Reakt. Gabe beenden u. beschleun. Elim. erwägen. B. Auftr. v. ulzerat. Stomatitis od. Haut-/Schleimhautreakt., d. V. a. SJS, TEN, Lyell-Syndrom begründ., Ther. unverzügl. abbrechen, unverzügl. beschleun. Elim. einleiten, keine erneute Gabe! Berichte über periph. Neuropathie, b. Auftr. Absetzen u. beschleun. Elim. erwägen. Anw. attenuierter Lebendimpfstoffe vermeiden (Risiko f. Infekt.). Gleichzeit. Anw. m. Leflunomid nicht empf. LZ-Sicherheit d. Komb. m. Interferon beta od. Glatirameracetat nicht bek. (cave erhöht. NW-Rate!). Vors. b. Wechsel v. Natalizumab od. Fingolimod zu Aubagio, ebenso b. Beg. and. Ther. nach Absetz. v. Aubagio (lange HWZ, mögl. additive Wirkung auf d. Immunsyst., ggf. therapiefreien Zeitraum einhalten). Enth. Lactose, nicht einnehmen b. heredit. Galactose-Intoleranz, Laktase-Mangel od. Glucose-Galactose-Malabsorption. Schwangersch. u. Stillz.: Kontraindiziert. Frauen i. gebärfähigem Alter müssen während u. nach e. Behandl. (bis Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l) zuverlässige Verhütung anw. Subst. geht i. d. Muttermilch über. Nebenw.: Infektionen u. parasitäre Erkr.: Häufig Grippe, Infekt. d. ob. Atemw., Harnwegsinfekt, Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroentritis, Herpes simplex labialis, Zahninfekt., Laryngitis, Tinea pedis. Häufigkeit nicht bekannt: schwere Infekt. einschl. Sepsis.

Blut, Lymphsyst.: Häufig Neutropenie, Anämie. Gelegentl. leichte Thrombozytopenie (< 100 G/l). Immunsyst.: Häufig leichte allerg. Reakt. Häufigkeit nicht bekannt: sofortige oder verzögerte Überempf.reakt., Anaphylaxie, Angioödem. Psyche: Häufig Angst. Nerven: Sehr häufig Kopfschmerzen. Häufig Parästhesie, Ischialgie, Karpaltunnelsyndr. Gelegentl. Hyperästhesie, Neuralgie, periph. Neuropathie. Herz: Häufig Palpitationen. Gefäße: Häufig Hypertonie. Atemw., Brustr., Mediast.: Sehr selten interstit. Lungenerkrankg. (basierend auf Leflunomid-Daten). GIT: Sehr häufig Diarrhoe, Übelk. Häufig Oberbauchschmerzen, Erbrech., Zahnschm. Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, Stomatitis. Haut, Unterhautzellgew.: Sehr häufig Alopezie. Häufig Exanthem, Akne.

Häufigkeit nicht bekannt: schwere Hautreakt. Skelettmskl., Bindegew., Knochen: Häufig Schm. d. Mskl- u. Skelettsystems, Myalgie, Arthralgie. Niere, Harnwege: Häufig Pollakisurie. Geschlechtsorg., Brustdrüse: Häufig Menorrhagie. Allgemein: Häufig Schmerz. Untersuch.: Sehr häufig ALT erhöht. Häufig GGT u. AST erhöht, Gewichtsabnahme, Neutrophilen-/Leukozytenzahl erniedrigt, erhöhte Kreatinen-Phosphokinasewerte im Blut. Verletz., Vergift. u. d. Eingr. bed. Komplikat.: Gelegentl. posttraumat. Schmerzen. Hinw.: Impf. mit inaktivierten Neo- od. Recall-Antigenen mögl.

Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Frankreich. Deutscher Vertreter des Zulassungsinhabers erreichbar unter Tel.: 0800-0436996 (kostenfrei). Stand: Oktober 2015 (GZDE.AUBA.16.03.0333) ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Mit wegweisenden Therapien komplexen Erkrankungen begegnen.