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ISSN 1432-4334 JAHRGANG 24 HEFT 4 August 2015

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Symptomatische Hyperurikämie – eine chronische Systemerkrankung Linderung neuropathischer Schmerzen durch Stimulation des Spinalganglions Bei Multipler Sklerose frühzeitig wirksam therapieren Rosazea topisch und systemisch optimal behandeln Tolvaptan – erstes in Europa zugelassenes Medikament zur Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) Fidaxomicin first-line senkt die Gesamtmortalität bei Patienten mit Clostridium-difficile-Infektion Eltrombopag im Management der Immunthrombozytopenie Apremilast – eine neue Therapieoption zur Behandlung der Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis

VERLAG

PERFUSION

Auch wenn man es nicht sieht – Herzinsuffizienz

HERZINSUFFIZIENZ GEFÄHRDET WELTWEIT MILLIONEN LEBEN1 Auch wenn Patienten symptomatisch stabil erscheinen, schreitet die Erkrankung unbemerkt voran.2 Dabei spielt das zugrundeliegende neurohormonale Ungleichgewicht eine entscheidende Rolle.3 Trotz aller Fortschritte der letzten Jahrzehnte in der Therapie der Herzinsuffizienz sind die Mortalitätsraten nach wie vor hoch: Etwa 50 % der Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose.4 Herzinsuffizienz ist die häufigste Ursache für krankheitsbedingte Hospitalisierungen in Deutschland 5 und verbunden mit einer hohen Rehospitalisierungsrate.6, 7 Herzinsuffizienz stellt für die Patienten und deren betreuendes Umfeld eine erhebliche Belastung dar und hindert sie daran, alle die Dinge zu tun, die ihnen Freude machen.1

LASSEN SIE UNS GEMEINSAM DAGEGEN ANGEHEN. Referenzen: 1. Ponikowski P et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide.

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www.herzinsuffizienz-info.de

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25, 90429 Nürnberg, Tel.: (0911) 273-0, www.novartis.de

EDITORIAL

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Präventionsgesetz: Quadratur des Kreises Das ist ja mal so eine Sache mit der Schwangerschaft – sie dauert bei einem Syrischen Goldhamster (Mesocricetus auratus) gerade mal gute 2 Wochen, bei des Menschen bestem Freund, dem Hund (Canis lupus familiaris), gute 2 Monate. Rekordhalter im Tierreich ist meines Wissens der Afrikanische Elefant (Loxodonta africana) mit einer Schwangerschaftsdauer von etwa 2 Jahren.

Dieser Rekord aus dem Tierreich dürfte angesichts von Rekorden im Reich der öffentlichen Verwaltung allerdings wohl ziemlich blass dastehen: Eine der längsten Schwangerschaften, für die ich in meinem Leben eindeutige empirische Evidenz konstatieren kann, dürfte möglicherweise im Reich der parlamentarischen Demokratie, konkret dem deutschen Bundestag, angesiedelt sein.

Selbst konservative Schätzungen aus dem Hohen Haus gehen im vorliegenden Fall von einer mindestens fünffachen Elefantenschwangerschaftsdauer aus (Zitat: „Nach 3 vergeblichen parlamentarischen Anläufen in den vergangenen 10 Jahren hat der Bundestag jetzt ein Präventionsgesetz beschlossen“ [1]). Bei genauerer Betrachtung zog sich diese „Schwangerschaft“ noch viel länger hin. So forderte der Sachverständigenrat schon vor 15 Jahren „eine Neuausrichtung hin auf eine intersektorale präventive Gesundheitspolitik“. Das wurde seither auch von niemandem ernsthaft bestritten, aber lange hielt (hält?) sich die Vorstellung, dass es ein Präventionsgesetz mit einer Portion guten Willens alleine richten könne – obwohl auch hier mit etwas gesundem Menschenverstand klar sein müsste, dass die allenthalben postulierte Bedeutung der Prävention als „4. Säule im Gesundheitswesen“ wohl nicht ernsthaft zum Nulltarif zu haben sein wird (vgl. dazu ein Editorial in die-

sem Journal im Jahr 2005 [2]). Nach besagt rekordverdächtiger Schwangerschaft zeigt sich das Baby nun mit einem beeindruckenden Geburtsgewicht von etwa 0,35 % des Gesamtvolumens der Ausgaben der Gesetzlichen Krankenversicherung (reichlich 200 Milliarden Euro im Jahr). Sein Volumen von etwa 700 Millionen Euro im Jahr bedeutet zwar in etwa eine Verdoppelung des bisherigen Jahresetats für Leistungen nach dem Präventionsparagraphen §20 SGB V, entspricht damit aber gerade mal einem 10-EuroSchein pro Versicherten pro Jahr ...

Trotz exorbitant langer Schwangerschaft sind aber die grundsätzlichen Fragen weiterhin nicht zufriedenstellend gelöst. Da ist zum ersten ein weiterhin fehlender Lösungsansatz für die präventionsspezifische Problematik, dass nicht unbedingt klar fest zu machen ist, wogegen sich die „Vorbeugung“ primär richten soll. Somit lassen sich übliche Standards wie z.B. Leitlinien wohl nur in Ausnahmefällen definieren, etwa bei sehr konkret diabetesgefährdeten Personen (vorausgesetzt, es liegen nicht zu viele weiter Gefährdungen vor, die dann die Gesamtsituation wieder unübersichtlich machen).

Umgekehrt scheint eine zentrale Domäne medizinisch begründeter Präventionsansätze im Bereich der „verhaltensinduzierten Bedrohungen“ zu liegen. Dass hier allein Information und Aufklärung nachhaltige erwünschte Wirkungen erzielen können, kann wohl nur glauben, wer konsequent sein eigenes Leben auf der Basis rationaler Strategien führt (schon wer eine „kleine Schwäche“ für Schokolade oder irgend etwas anderes konzedieren muss, scheidet hier aus!), und als Forderung für andere postulieren, wenn es ihm gelingt, überzeugend darzustellen, dass in Wirklichkeit alle Menschen so gestrickt sind.

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

Dass dem nicht so ist, liegt auf der Hand. Dass Krankenkassen deshalb versuchen, auf unterschiedlichste (und von außen betrachtet gelegentlich auch schon mal merkwürdige bis skurrile) Art und Weise ihren Mitgliedern – oft ganz bestimmten Subgruppen – einen Türöffner zu einem ersten Abtasten potenziell praktisch realisierbarer Präventionsstrategien anzudienen. Konsequenz: Zetermordio bei jeweils denen mit anders gestrickter Denke. Jüngstes, aber ganz typisches Beispiel: ein ziemlich unsachlicher Artikel in der FAZ [3]. Dabei soll gar nicht darüber hinweg gesehen werden, dass nicht die Krankenkassen selbst es waren, sondern der Gesetzgeber, der den §20 wie auch das neue Präventionsgesetz (un-)absichtlich (?) so formuliert hat, dass sich mit diesen Mitteln auch trefflich Mitglieder(ab)werbung betreiben lässt ...

Ach ja, dann sind auch noch wir Ärzte im unmittelbaren Vorfeld des Präventionsgesetzes nicht gebührend gefragt und berücksichtigt worden, obwohl auf dem diesjährigen Deutschen Ärztetag unmissverständlich © VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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festgestellt wurde: „Ärzte nehmen in der Prävention eine zentrale Funktion ein. Sie sind die wichtigsten Ansprechpartner für Patientinnen und Patienten und können direkten Einfluss auf deren Gesundheitsverhalten nehmen“ [4]. Ja, was hätte man denn anderes feststellen können?

Aber, Hand aufs Herz, gleitet das nicht vielleicht schon über den Lobby-Rubikon ins Land der Lächerlichkeit, angesichts des allenthalben manifesten strukturellen Ärztemangels, angesichts langer Wartezeiten landauf landab und auch angesichts der Tatsache, dass Prävention im Medizinstudium sich in aller Regel auf ein paar engagierte Vorlesungen beschränkt, während es für andere medizinische Fachberufe zentraler Ausbildungsinhalt ist?

Ich wage vorherzusagen, dass Ärzte so lange keine nennenswerte Rolle in der Prävention spielen (können), dass auch viele andere, gut gemeinte Ansätze im Sande verlaufen (oder einfach „verhungern“), solange nicht unser gesamtes Gesundheitssystem in dieser Hinsicht grundlegend reformiert wird. Angesichts der Schwangerschaftsdauer des neugeborenen 1. Präventionsgesetzleins mag ich mir gar nicht ausmalen, wie lange diese Schwangerschaft dann dauern wird!

Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

ÜBERSICHTSARBEIT Symptomatische Hyperurikämie – eine chronische Systemerkrankung Fabian Sandner

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Linderung neuropathischer Schmerzen durch Stimulation des Spinalganglions

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Bei Multipler Sklerose frühzeitig wirksam therapieren

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Rosazea topisch und systemisch optimal behandeln

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Tolvaptan – erstes in Europa zugelassenes Medikament zur Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) 130 Fidaxomicin first-line senkt die Gesamtmortalität bei Patienten mit Clostridium-difficile-Infektion

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Eltrombopag im Management der Immunthrombozytopenie 136 Apremilast – eine neue Therapieoption zur Behandlung der Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis 138

Quellen 1 h ttps://www.bundestag.de/dokumente/ textarchiv/2015/kw25_de_praeventionsgesetz/378314 2 Resch KL. Präventionsgesetz: Ohne Moos nichts los. J Pharmakol Ther 2005; 14: 33–34 3 Lentzen-Schulte M. Krankenkassen.

Yogakurs statt Asthmamittel. FAZ 19.8.

2015; http://www.faz.net/aktuell/politik/ inland/was-zahlen-krankenkassen-yogakurs-oder-asthmamittel-13752299. html 4 Bundesärztekammer. Stärkung der ärzt­ lichen Prävention durch das Präventionsgesetz. 118. Deutscher Ärztetag, Beschlussprotokoll Seite 28; http://d. aerzteblatt.de/HG65NG22

RUBRIKEN Kongresse 141 Wissenswertes 129, 140

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M

it der Bezeichnung „Gicht“ wird oftmals nur der klassische Anfall im Großzehengrundgelenk (Podagra) assoziiert. Daher beschreibt der Begriff „symptomatische Hyperurikämie“ die Komplexität dieser Harnsäureausscheidungsstörung besser. Die symptomatische Hyperurikämie ist die häufigste entzündliche Arthro­ pathie bei Männern und eine der häufigsten bei älteren Frauen [1].

In Deutschland lag die Prävalenz von 2000 bis 2005 bei 1,4 % – mit steigender Tendenz [2].

Ursache für diese Entwicklung sind sowohl der demografische Wandel mit zunehmender Erkrankung im Alter als auch Veränderungen im Lebensstil und die damit assoziierte Zunahme von Risikofaktoren wie Adipositas, metabolischem Syndrom, Hypertonie und Alkoholmissbrauch [1].

Symptomatische Hyperurikämie – eine chronische Systemerkrankung Fabian Sandner, Nürnberg

Studien deuten zudem darauf hin, dass Männer etwa drei- bis vierfach häufiger und früher erkranken als Frauen [1]. Auch nimmt das Risiko mit dem Alter insgesamt zu [3]. Beim weiblichen Geschlecht tritt die Erkrankung meist erst nach der Menopause auf, wenn die Produktion der urikosurisch wirksamen Östrogene sistiert [1].

Ursache und Manifestationen

Ursache für eine symptomatische Hyperurikämie ist fast immer eine genetische Prädisposition in Form einer Nierenfunktionseinschränkung, bei der die Harnsäureausscheidung gestört ist. So entstehen dauerhaft erhöhte Serumharnsäurespiegel, die infolge einer pu-

Abbildung 1: Durch Fallbeispiele belegte Orte, an denen sich Harnsäureablagerungen bilden können (© Berlin-Chemie AG).

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rinreichen Ernährung oder durch Alkoholkonsum noch weiter ansteigen können.

Der akute Anfall Häufig ist der klassische Anfall im Großzehengrundgelenk das Surrogat für das Erkennen einer symptomatischen Hyperurikämie.

Die Erstmanifestation des akuten Gichtanfalls ist oft eine Monoarthritis in den unteren Extremitäten.

Bei älteren Patienten kommen aber auch oligo- oder polyartikuläre Manifestationen vor [4]. Am häufigsten ist das Großzehengrundgelenk (Podagra) betroffen. Aber auch die anderen peripheren Gelenke, wie z.B. die Fußgelenke, Knöchel, Knie, Finger, Handgelenke oder Ellenbogen, können betroffen sein (Abb. 1) [5].

Bei den meisten Patienten treten wiederholt Anfälle auf (bei 60 % innerhalb 1 Jahres, bei 78 % innerhalb von 2 Jahren und bei 84 % innerhalb von 3 Jahren).

Häufige Trigger von Gichtanfällen sind die exzessive Aufnahme stark purinhaltiger Nahrung, ein Alkoholexzess, eine Dehydrierung, intensives Fasten, Operationen, Gelenktraumata oder die Einleitung einer diuretischen Therapie [5].

Chronische symptomatische Hyperurikämie Ohne wirksame Langzeittherapie schreitet die symptomatische Hyperurikämie im Lauf der Zeit weiter voran. Es kann sich eine schwere tophöse Gicht mit wiederkehrenden Gichtanfällen entwickeln. Langfristig führen dauerhaft erhöhte Harnsäurespiegel im Blut zur Ablagerung von Uratkristallen

und Tophibildung an verschiedenen Stellen im Körper, beispielweise an Händen, Ohren, den Nieren oder in den Augen [6].

Hohe Harnsäurewerte sind aber auch ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz bis hin zur Dialyse [7]. Wie die Studie von Obermayr et al. bei 21.000 gesunden Menschen ergab, war das Risiko für eine Niereninsuffizienz bei Harnsäurewerten von 7–9 mg/dl (420–540 µmol/l) doppelt so hoch wie bei Harnsäurespiegeln unter 7 mg/dl (420 µmol/l). Bei Harnsäurewerten über 9 mg/dl (540 µmol/l) war das Risiko sogar 3-fach erhöht [8].

Zudem steigt bei einer manifesten symptomatischen Hyperurikämie auch das Risiko, an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben: pro Anstieg der Serumharnsäure um 1 mg/dl um 9 % bei Männern bzw. 26 % bei Frauen [9]. Die Mortalität aufgrund aller Ursachen kann sogar um bis zu 25 % steigen [10].

Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine von Stack et al. 2013 publizierten Analyse im Rahmen des US-amerikanischen Third National Health and Nutrition Examination Survex (NYHANES III), in der 15.773 Teilnehmer berücksichtigt wurden [11]. Wie die multivariate Analyse zeigt, hatten Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie im Vergleich zu solchen ohne die Erkrankung ein um 42 % höheres Risiko in Bezug auf die Gesamtmortalität und ein um 58 % höheres kardiovaskuläres Sterberisiko. Hierbei erhöhte sich in beiden Endpunkten das Mortalitätsrisiko durch eine Steigerung des Harnsäurewerts um 1 mg/dl um jeweils 16 %.

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Diagnose der symptomatischen Hyperurikämie

Die symptomatische Hyperurikämie wird oft falsch oder erst spät im klinischen Verlauf diagnostiziert.

Selbst bei einer korrekten Diagnose ist die Behandlung häufig suboptimal. Die European League Against Rheumatism (EULAR) hat daher evidenzbasierte Empfehlungen publiziert, die eine frühe Diagnosestellung unterstützen [12].

Bestimmung der Serumharnsäure Obwohl die Serumharnsäure den wichtigsten Risikofaktor für die symptomatische Hyperurikämie darstellt, ist gemäß der EULARLeitlinien die alleinige Bestimmung der Serumharnsäurespiegel nicht zum Ausschluss oder zur Bestätigung der Diagnose einer symptomatischen Hyperurikämie geeignet, da viele Patienten während des akuten Anfalls keine erhöhten Werte aufweisen. Bei Patienten insbesondere mit familiärer Gicht und frühem Krankheitsbeginn in der Familienanamnese, Erkrankung vor dem 25. Lebensjahr oder Nierensteinen sollte zusätzlich die renale Harnsäureexkretion bestimmt werden [12].

Punktion: Nachweis von Mononatriumurat-Kristallen Als gesicherte Diagnose gilt der Nachweis von Harnsäurekristallen in der Synovialflüssigkeit bzw. im Tophus-Aspirat oder ein gesicherter Tophus. Die dafür erforderlichen Gelenkpunktionen werden jedoch bei ambulanter Behandlung nicht standardisiert durchgeführt. Deshalb hat der klinische Befund in der Praxis eine große Bedeutung. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Diagnose-Scores Speziell in der internistischen Praxis kann zur Erhebung des klinischen Befundes die Verwendung einfacher Diagnose-Scores, wie z.B. von Vásquez-Mellado et al.

[13], eine wichtige und sinnvolle Alternative darstellen, wenn Gelenkpunktionen nicht möglich sind. Treffen 4 oder mehr der folgenden Diagnosekriterien zu, liegt eine symptomatische Hyperurikämie vor: • mindestens eine Attacke einer akuten Arthritis in der Vergangenheit • Mono-/Oligoarthritis-Attacken • rasche Progression von Schmerz und Schwellungen in weniger als 24 Stunden • Podagra • Hautrötungen über dem Gelenk • unilaterale Tarsitis • wahrscheinliche Tophi • Hyperurikämie Bildgebende Verfahren Bildgebende Verfahren werden zur Absicherung der Diagnose der symptomatischen Hyperurikä­ mie häufig eingesetzt, um diese von anderen Gelenkerkrankungen abzugrenzen. Als neue Untersuchungsmethode, die aber noch nicht flächendeckend verfügbar ist, hat sich das Dual-Energy-CT (DECT) etabliert. Dabei können mithilfe von 2 Röntgenröhren mit unterschiedlicher Strahlungsenergie Uratablagerungen im Gewebe anhand ihres Absorptionsverhaltens zuverlässig sichtbar gemacht werden. Das DECT ermöglicht eine Differenzierung zwischen Kalziumsteinen und Natriumuratsteinen der Niere und ist besonders für periphere Körperregionen geeignet (Abb. 2) [14].

Abbildung 2: DECT-Aufnahme der Hände mit multiplen Uratablagerungen (grün) (© PD Dr. Alexander Huppertz, Imaging Science Institute, Charité Berlin).

Die Sonographie weist eine gute Sensitivität und Spezifität für die Diagnose der Gicht auf. Im Sonogramm zeigen sich echoreiche, wolkige Strukturen mit partieller Schallauflösung und Doppelkonturzeichen, die sehr spezifisch für die symptomatische Hyperurikämie sind. Ultraschall ist deshalb bei der Diagnose ein wertvolles Hilfsmittel [15].

Röntgenuntersuchungen haben in der Diagnose einer akuten Gicht oder im Frühstadium keine wesentliche Bedeutung, da sich charakteristische Veränderungen im Allgemeinen erst in der Spätphase der Gicht oder bei schwerem Verlauf nachweisen lassen. Bei chronischer symptomatischer Hyperurikämie kann die Röntgenuntersuchung aber zur Abgrenzung von anderen Gelenkerkrankungen nützlich sein [12].

Auch im Rahmen einer Arthro­ skopie des Kniegelenks kann eine symptomatische Hyperurikämie diagnostiziert werden.

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Gemäß den EULAR-Empfehlungen sollten im Rahmen der Diagnose einer symptomatischen Hyperurikämie zusätzlich Risikofaktoren und Komorbiditäten bestimmt werden. Dazu gehören die Komponenten des metabolischen Syndroms, Bluthochdruck, Diabetes, erhöhte Blutfettwerte und Adipositas [12].

Patienten, bei denen eine symptomatische Hyperurikämie dia­ gnostiziert wurde, sollten auch in beschwerdefreien Intervallen als ICD10 M10.0 richtig kodiert werden, um sie eindeutig von solchen mit einer asymptomatischen Hyper­urikämie abzugrenzen.

Differenzialdiagnose

An eine symptomatische Hyperurikämie sollte nicht nur bei den klassischen Schmerzen oder Schwellungen im ersten Zehengrundgelenk gedacht werden, sondern auch bei © VERLAG PERFUSION GMBH

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• Gelenkbeschwerden oder wenn eine Polyarthrose der Fingergelenke ausgeschlossen werden kann [5], • unklarer Sehnenscheidenentzündung und bekannter Hyper­ urikämie [16], • Diabetikern mit hohen Harnsäurewerten, da eine diabetische Neuropathie Gichtanfälle maskieren kann [17].

Leitlinien empfehlen HarnsäureZielwert ≤6 mg/dl

Die klinischen Manifestationen der symptomatischen Hyperurikämie in Form von wiederkehrenden Gichtanfällen sowie der Ausbildung von Gichttophi sind auf die Ablagerung von Mononatriumurat-Kristallen zurückzuführen. Wenn diese vollständig aufgelöst werden und sich keine neuen Kristalle mehr bilden können, treten keine weiteren Gichtanfälle mehr auf und bestehende Tophi werden aufgelöst. Um dieses Ziel zu erreichen, muss der Harnsäurespiegel im Serum – und somit auch der Harnsäurespiegel im Gewebe und in den Gelenken – unterhalb des Sättigungspunktes für Mononatriumurat liegen [18].

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Löslichkeit von Mononatriumurat stark temperaturabhängig ist. Die Sättigungsgrenze bei 37°C liegt bei einem Wert von ca.

6,8 mg/dl (408 µmol/l) [18]. Das ist die Grenze, bei der sich bei Körpertemperatur bereits Harnsäurekristalle bilden können.

Dies wurde auch von der Arbeitsgruppe für Gicht der EULAR in ihren evidenzbasierten Empfehlungen berücksichtigt. Darin wird dazu geraten, die Harnsäure im Serum auf einen Zielwert von ≤6 mg/ dl (360 µmol/l) zu senken (Abb. 3) [12, 18]. Die Verfasser der Emp-

Abbildung 3: Die European League Against Rheumatism (EULAR) und das American College of Rheumatology (ACR) empfehlen den therapeutischen Zielwert von 6 mg/dl (360 µmol/l), denn nur unterhalb dieses Wertes geht Harnsäure in Lösung [12, 18, 19] (© Berlin-Chemie AG).

fehlungen heben dabei hervor, dass der angestrebte Serumharnsäurewert nicht an den Normbereich für Laborwerte gekoppelt sein sollte, da dieser je nach Population und Zeit variieren kann, sondern an den Sättigungsgrenzwert für Mononatriumurat. In dieser Form liegt Harnsäure im Plasma vor.

Außerdem weisen die EULAREmpfehlungen darauf hin, dass bei Patienten mit einer sehr starken Kristallablagerung auch ein niedrigerer Zielwert angemessen erscheinen kann. Das bestätigen auch die Leitlinien des American College of Rheumatology (ACR), die als Minimalziel eine dauerhafte Harnsäuresenkung unter 6 mg/dl (360 µmol/l), in schweren Fällen sogar unter 5 mg/dl empfehlen [19]. Basis dafür waren Studien, in denen die Inzidenz rezidivierender Gichtanfälle mit den durchschnittli-

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chen Serumuratspiegeln in Verbindung gesetzt wurde. So ergab die Analyse von Shoji et al., in die 267 Gicht-Patienten einbezogen wurden, dass die anhaltende Senkung des Serumurats in den Untersättigungsbereich mit einer signifikant geringeren Gefahr von Gichtanfällen verbunden ist (Odds Ratio 0,42; 95%-Konfidenzintervall 0,31–0,57) (Abb. 4) [20].

In einer prospektiven Beobachtungsstudie untersuchten PerezRiut et al. den Zusammenhang zwischen den Serumharnsäurespiegeln während einer harnsäuresenkenden Therapie und der Geschwindigkeit der Tophusreduktion bei Patienten mit chronischer tophöser Gicht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Tophi umso schneller zurückgingen, je niedriger der Serumharnsäurespiegel war (Abb. 5) [21]. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 4: Beziehung zwischen dem Serumharnsäurespiegel und der Häufigkeit von Gichtanfällen [20] (© Berlin-Chemie AG).

Abbildung 5: Zusammenhang zwischen Serumharnsäurespiegel (sUA; serum uric acid) und Tophusreduktion während einer harnsäuresenkenden Therapie [21] (© Berlin-Chemie AG).

Therapie

Grundsätzlich muss zwischen der Behandlung des akuten Gichtanfalls und der sich häufig daran anschließenden harnsäuresenkenden Dauertherapie unterschieden werden. Während die Therapie

des akuten Anfalls auf die Linderung der Symptome fokussiert ist, steht bei der Dauertherapie die Bekämpfung der Ursache im Vordergrund. Eine optimale Therapie sollte nicht-pharmakologische und pharmakologische Maßnahmen beinhalten und sich an individu-

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ellen Risikofaktoren sowie an der Komorbidität des Patienten orientieren [12]. So sollten zum Beispiel purinreiche Nahrungsmittel (Meeresfrüchte, Innereien, rotes Fleisch) vermieden und der Konsum von Alkohol, insbesondere von Bier, sowie fruktosehaltiger Getränke eingeschränkt werden. In den meisten Fällen reicht eine alleinige Ernährungsumstellung aber nicht aus, um den von Leitlinien empfohlenen Harnsäurezielwert zu erreichen. Denn durch eine Umstellung auf purinarme Ernährung lässt sich die die Serumharnsäure lediglich um maximal 15 % oder etwa 1 mg/dl senken [22].

Akuter Gichtanfall – Behandlung der Symptome Zu Beginn eines akuten Gichtanfalls wird versucht, durch Kühlung und Schonung des betroffenen Ge© VERLAG PERFUSION GMBH

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lenks eine Linderung der Symptome zu erreichen. Zusätzlich wird eine analgetische und antiinflam­ matorische Therapie mit NSAR, Colchicin oder Kortikosteroiden eingeleitet. An die Behandlung des akuten Gichtanfalls sollte sich eine harnsäuresenkende Therapie anschließen, um die Harnsäuredepots im Körper zu entleeren und weiteren Anfällen vorzubeugen [19].

Harnsäuresenkende Therapie – Bekämpfung der Ursache In den Leitlinien wird eine medikamentöse Therapie empfohlen, wenn Harnsäureablagerungen, wie z.B. Tophi, nachgewiesen sind oder häufig Gichtanfälle auftreten [19]. Da die symptomatische Hyperurikämie eine chronische, meist genetisch bedingte System­ erkrankung ist, bedarf sie wie Bluthochdruck oder Diabetes auch in beschwerdefreien Phasen einer andauernden Therapie.

Leitlinien empfehlen Xanthinoxidase-Inhibitoren Bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie empfehlen die aktuellen Leitlinien des American College of Rheumatology (ACR) als Mittel der ersten Wahl eine harnsäuresenkende Therapie mit einem Xanthinoxidase-Hemmer wie Febuxostat (Adenuric®) oder Allopurinol sowie eine begleitende antiinflammatorische Prophylaxe. Der Harnsäurewert sollte dabei dauerhaft unter 6 mg/dl (360 μmol/l), in schweren Fällen sogar unter 5 mg/ dl gesenkt werden, um die Folgen und Risiken der symptomatischen Hyperurikämie zu reduzieren und weitere Gichtanfälle wenn möglich zu verhindern [19].

Studie APEX (28 Wochen) FACT (52 Wochen)

Febuxostat 80 mg 1x tägl.

48 %*

Febuxostat 120 mg 1x tägl.

65 %* / **

Allopurinol 300 mg 1x tägl.

22 %

53 %*

62 %* / **

21 %

* p<0,001 versus Allopurinol, ** p<0,001 versus 80 mg Febuxostat Tabelle 1: Ergebnisse der APEX- und FACT-Studie für den primären Wirksamkeitsendpunkt, die Senkung des Serumharnsäurespiegels unter 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei den letzten 3 monatlichen Arztbesuchen [23, 24].

Effektivere Harnsäuresenkung mit Febuxostat Seine Wirksamkeit konnte der selektive Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat bereits in zahlreichen Studien unter Beweis stellen. So wurde in den beiden für die Zulassung in Deutschland relevanten doppelblinden Phase-III-Studien APEX und FACT mit 1.832 Patienten, die an Hyperurikämie und Gicht litten, die Harnsäuresenkung unter den Zielwert von 6 mg/ dl (360 μmol/l) mit Febuxostat in den zugelassenen Dosierungen 80 mg/d und 120 mg/d effektiver erreicht als mit Allopurinol 300 mg ( Tab. 1) [23, 24]. Dadurch konnte nicht nur die Inzidenz von Gichtanfällen reduziert werden, sondern es wurden auch primär ertastbare Tophi größtenteils aufgelöst [24].

Harnsäuresenkung stabilisiert Nierenfunktion Dass harnsäuresenkende Therapie mit Febuxostat auch zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führt, konnte in einer Post-hocAnalyse der FOCUS-Studie beobachtet werden: Je stärker die Harnsäure im Vergleich zum Ausgangswert gesenkt wurde, der zu Therapiebeginn durchschnittlich 9,7 mg/dl betrug, desto positiver war die Wirkung auf die Nierenfunktion. In einem mathematischen

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Modell wurde berechnet, dass mit jeder Senkung der Serumharnsäure um 1 mg/dl eine Verbesserung der eGFR um 1 ml/min zu erwarten ist [25]. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass sich durch die dauerhafte Senkung der Harnsäure mit Medikamenten wie Febuxostat bei Patienten mit Hyperurikämie und Gicht eine renoprotektive Wirkung erzielen lässt.

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Zentralafrikanische Republik +++ Krankenhaus Bossangoa +++ Arzt Paul van der Laan +++ schnelle Hilfe für Kinder, Frauen und Männer © Ton Koene

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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ie Behandlung chronischer Schmerzen bei Nervenverletzungen nach Unfällen oder Operationen ist eine große Herausforderung für Chirurgen und Schmerztherapeuten. Trotz größter operativer Sorgfalt und bester medikamentöser Schmerzbehandlung sind viele Patienten durch Nervenschmerzen permanent massiv in ihrer Lebensqualität eingeschränkt.

Ein speziell bei diesen Schmerzpatienten angewandtes Verfahren ist die elektrische Stimulation des Rückenmarks (spinal cord stimulation, SCS), die allerdings nicht immer die erhoffte Schmerzfreiheit bringt.

Für therapierefraktäre Schmerzpatienten gibt es aber eine alternative Behandlungsoption – die Stimulation des Spinalganglions (dorsal root ganglion, DRG) mit dem Axium™ Neurostimulatorsystem. Hinsichtlich der Linderung von Schmerzen in den unteren Extremitäten ist diese DRG-Stimulation der herkömmlichen Rückenmarkstimulation sogar signifikant überlegen, wie die Ergebnisse der Vergleichsstudie ACCURATE zeigen, die auf dem 12. Jahreskongress der International Neuromodulation Society (INS) in Montreal präsentiert wurden.

Linderung neuropathischer Schmerzen durch Stimulation des Spinalganglions troden elektrische Impulse ab, die die Weiterleitung des Schmerzes unterbrechen. Dazu werden bei der herkömmlichen Rückenmarkstimulation die Elektroden entlang des Rückenmarks platziert, beim Neurostimulatorsystem Axium™ dagegen direkt am Spinalganglion.

Dabei handelt es sich um an der Hinterwurzel von Spinalnerven liegende Nervenknoten, die eine Ansammlung von pseudounipolaren Nervenzellkörpern enthalten, die für die Innervation des somatischen und viszeralen Gewebes sorgen. Diese primären sensori-

schen Neuronen übernehmen in erster Linie die Informationsübertragung aus der Peripherie sowie die Verarbeitung von sensorischen Informationen – neben Druck und Temperatur vor allem Schmerz – und leiten sie an das Rückenmark weiter, wo die Umschaltung auf ein weiteres Neuron erfolgt.

Durch die elektrische Stimulation eines bestimmten Spinalganglions lässt sich gezielt Einfluss auf die Nervenwurzeln des Segments nehmen, aus dessen Peripherie die Schmerzreize kommen – der elektrische Impuls wird damit auf das

Eng umrissene Schmerzareale durch Neuromodulation gezielt behandeln

Chronische Schmerzen beruhen darauf, dass die vom Körper an das Gehirn gesendeten Schmerzsignale selbst dann noch andauern, wenn die Schmerzursache schon längst nicht mehr vorhanden ist.

Bei allen Schmerzbehandlungen wird versucht, das Schmerzgefühl zu unterbinden, indem das Signal blockiert oder geschwächt wird, bevor es das Gehirn erreicht. Bei der Neuromodulation geben Elek-

Abbildung 1: Für die DRG-Stimulation werden die Elektroden direkt am Spinalganglion platziert. Pro Rückenmarksegment ist zu beiden Seiten je ein Spinalganglion ausgebildet, das im Zwischenwirbelloch (Foramen intervertebrale) des zugehörigen Segments liegt und die afferenten Signale aus der dem jeweiligen Segment zugeordneten Peripherie zum Hinterhorn des Rückenmarks leitet. Der zur Schmerzausschaltung applizierte elektrische Reiz kann daher exakt auf die betroffene Region fokussiert werden. Der Ausschnitt zeigt die direkt am Spinalganglion platzierte Elektrode des Axium™ Neurostimulators (© St. Jude Medical).

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Schmerzareal fokussiert (Abb. 1).

Daher ist der Energieverbrauch bei dieser Art der Stimulation um etwa 95 % niedriger als bei einer herkömmlichen SCS-Therapie.

Außerdem sind die Elektroden unempfindlich gegen Bewegungen und die Stimulation ändert sich nur minimal bei Lageveränderungen durch Stehen, Sitzen oder Liegen – ebenfalls ein Vorteil gegenüber der herkömmlichen Rückenmarkstimulation. Ob das Axium™ Neurostimulatorsystem dank dieser Eigenschaften zu einer besseren Schmerzlinderung führt als das SCS-Verfahren, wurde vor Kurzem in einer US-amerikanischen Multicenter-Studie untersucht.

Signifikante Überlegenheit

An der randomisierten, kontrollierten ACCURATE-Studie nahmen 152 Patienten teil, die an bisher schwer behandelbaren Schmerzzuständen, z.B. einer peripheren Kausalgie oder am komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS), litten. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder eine DRG-Stimulation mit dem Neurostimulatorsystem Axium™ oder eine herkömmliche SCS-Therapie über ein Mitbewerbersystem.

Nach 3 Monaten waren die primären Endpunkte sowohl für die Nicht-Unterlegenheit als auch für die Überlegenheit gegenüber herkömmlichem SCS erreicht.

Der Axium™ Neurostimulator Das Axium™ Neurostimulationssystem besteht aus 3 Komponenten: 1. Neurostimulator: Ein Gerät in der Größe eines Herzschrittmachers, das sanfte elektrische Impulse aussendet und die Batterie zur Energieversorgung enthält. Zuerst wird ein Teststimulator (TNS) verwendet, der außen an der Kleidung befestigt wird. Bei erfolgreichem Test wird er durch einen implantierbaren Neurostimulator (INS) ersetzt, der am Abdomen unter der Haut implantiert wird.

2. Elektroden: Dünne isolierte Drähte, die die Impulse vom Neurostimulator zum Spinalganglion leiten. Bis zu 4 Elektroden werden im Körper implantiert.

3. Programmiergerät: Mit der Fernbedienung kann der Patient den Stimulator ein- und ausschalten sowie die Stimulationsstärke und den Stimulationsbereich einstellen.

Das Neurostimulatorsystem Axium™ hat bereits im November 2011 die Europäische CEZulassung für die Behandlung chronischer, therapierefraktärer Schmerzen erhalten.

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Im Einzelnen führte die DRG-Stimulation zu folgenden Ergebnissen: • Überlegene Schmerzlinderung: Bei einer signifikant höheren Zahl von Patienten, die mit DRG-Stimulation behandelt wurden, kam es zu einer signifikanten Schmerzlinderung und zu einem größeren Behandlungserfolg als bei den Patienten, die eine herkömmliche SCS erhielten (81,2 % gegenüber 55,7 %).

• Konsistente Therapie: Unter der DRG-Stimulation zeigten sich im Gegensatz zur herkömmlichen SCS keine durch Änderungen der Körperhaltung bedingte Schwankungen der Intensität der Parästhesien (sog. „haltungsabhängige Effekte“).

Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch signifikant. Haltungsabhängige Effekte stellen bei der SCSTherapie häufig eine Herausforderung dar.

• Präzise anatomische Abdeckung: Bei den Patienten in der Axium™-Gruppe wurde eine Stimulation außerhalb des Schmerzareals signifikant seltener wahrgenommen als in der Kontrollgruppe.

Aufgrund der positiven Ergebnisse plant St. Jude Medical, die Eig­nung der DRG-Stimulationstherapie auch bei anderen schwer behandelbaren, chronischen Schmerzzuständen zu untersuchen.

Brigitte Söllner, Erlangen

Quelle: Deer T, Levy R. Results from the ACCURATE study. A prospective, randomized, multi-center, controlled cinical trial to assess the safety and efficacy of the spinal modulation™ AXIUM™ neurostimulator system in the treatment of chronic pain (ACCURATE trial). 12th annual Congress of the International Neuromodulation Society (INS). Montreal, Quebec, Canada, June 6–11, 2015

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Bei Multipler Sklerose frühzeitig wirksam therapieren

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ie Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenenalter und mit einem hohen Risiko für bleibende Behinderungen verbunden. Die Erkrankung geht mit einer immunvermittelten chronischen Entzündung des zentralen Nervensystems einher. Oxidativer Stress trägt dabei sowohl zur Entzündung als auch zur Zerstörung von Nervenzellen bei. Bislang ist die MS nicht heilbar. Die derzeit verfügbaren Therapieoptionen können jedoch den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen, Schübe vermindern und die Behinderungsprogression verzögern.

Therapieziele im Wandel

Vor dem Hintergrund des medizinischen Fortschritts und neuer stark wirksamer Medikamente für die MS-Therapie müssen Therapieziele neu definiert und individualisiert werden. Die bisherigen Ziele umfassen lediglich die Eindämmung der krankheitsbedingten Beeinträchtigungen, die Verlangsamung von Krankheits- und Behinderungsprogression sowie eine Vorbeugung von neuen Schüben.

Die heutigen Anforderungen an die MS-Therapie sind anspruchsvoller: Unter modernen Gesichts-

punkten sollte das primäre Ziel der immunmodulatorischen Basistherapie die bestmögliche Freiheit von klinisch relevanter und radiologisch messbarer Krankheitsaktivität sein [1]. Dies bedeutet, dass idealerweise weder Schübe oder Behinderungsprogression noch kernspintomografisch nachweisbare MS-Aktivität vorhanden sein sollten.

Von Anfang an effektiv behandeln

Nicht nur die Zielsetzung, sondern auch der Zeitpunkt der Therapie ist für den Langzeitverlauf der Erkrankung von großer Bedeutung.

Eine Reihe von Ergebnissen verschiedener Studien spricht dafür, dass der frühe Krankheitsverlauf für die Prognose der MS von besonderer Bedeutung ist. So spielt beispielsweise die Schubaktivität zu Beginn der Erkrankung eine wichtige Rolle: Eine erhöhte Schubanzahl in den ersten beiden Jahren der MS kann mit einer insgesamt beschleunigten Behinderungsprogression korrelieren [2].

Darüber hinaus birgt jeder Schub das Risiko einer irreversiblen Behinderung [3].

Nach aktuellen Erkenntnissen kann die MS in 2 Phasen eingeteilt werden: Frühphase (EDSS < 3) und Spätphase (Abb. 1) [4].

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Die Frühphase ist gekennzeichnet durch vorwiegend inflamma­ torische Vorgänge sowie eine im Vergleich zum späteren Verlauf höhere Schubaktivität. In der Spätphase nehm en inflammatorische, aber auch regenerative Prozesse stark ab. Hinsichtlich des Einsatzes immunologisch basierter Behandlungsoptionen lässt dies auf ein begrenztes therapeutisches Zeitfenster schließen: Antiinflammatorisch wirksame Therapien haben in der Frühphase den größten Einfluss auf die Krankheitsaktivität, während ihre Effektivität im Spätstadium deutlich eingeschränkt ist. Dies zeigen die Ergebnisse einer Studie von Leray et al. [4] und sie führen zu der Schlussfolgerung, dass Zeitpunkt und Wirksamkeit der MSTherapie einen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben. Daher gilt es, so früh und so wirksam wie möglich zu therapieren. Mit der Realisierung dieser Therapieziele, nämlich der bestmöglichen Freiheit von Krankheitsaktivität und dem frühen Einsatz einer individuell passenden Therapie, besteht das Potenzial, den Verlauf der MS signifikant zu verbessern. Patienten können so vom Erhalt ihrer physischen und psychischen Funktion sowie ihrer Lebensqualität profitieren. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 1: Die 2 Phasen der Behandlungsprogression [4].

Bedarf an neuen Therapien

Aufgrund individueller Unterschiede der MS ist das Ansprechen auf eine Therapie sehr unterschiedlich. Daher besteht ein Bedarf an neuen MS-Therapien mit neuen Wirkmechanismen, die verschiedene Aspekte der Pathophysiologie der MS beeinflussen. Mit Tecfidera® steht Ärzten und Patienten seit Januar 2014 eine orale Basistherapieoption mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat (DMF) zur Verfügung. Die Ergebnisse eines umfangreichen Studienprogramms mit über 2.600 teilnehmenden MSPatienten belegen die gute Wirksamkeit und das ausgewogene Sicherheitsprofil von DMF [5, 6].

Die Kombination dieser Eigenschaften ist nicht nur für die Behandlung selbst bedeutsam, sie könnte möglicherweise auch dazu beitragen, einen Wandel im Behandlungsschema zu initiieren, bei dem bislang oft hohe Wirksamkeit

aufgrund von Sicherheitsbedenken „aufgespart“ wird. Durch den Einsatz einer gut wirksamen Therapie bereits zu Beginn ihrer Erkrankung haben Patienten eine Chance, die Chance langfristig zu profitieren.

Dimethylfumarat: langfristig wirksam und sicher

Dass Patienten langfristig von der Behandlung mit Dimethylfumarat profitieren, zeigen die Fünfjahresdaten der Extensionsstudie ENDORSE [6, 7]. Ausgewertet wurden die Daten von 868 Teilnehmern der beiden Zulassungsstudien DEFINE [5] und CONFIRM [6]. 59,9 % der Patienten, die von Anfang an mit Dimethylfumarat behandelt worden waren, blieben über 240 Wochen, also nahezu 5 Jahre, schubfrei [15]. Bei 81,4 % war keine Behinderungsprogression nachweisbar [15]. Die Wirksamkeit blieb bei kontinuierlicher

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Behandlung über 5 Jahre erhalten, was sich auch in der Bildgebung zeigte: In der MRT-Kontrolle blieben 88 % der von Beginn an behandelten Patienten frei von neuen Gd+-Läsionen. Bei 63 % entwickelten sich keine neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen [14].

Vom Wechsel des Wirkprinzips profitieren auch Patienten mit Schüben

Mit Dimethylfumarat steht nicht nur eine orale Option für neu diagnostizierte erwachsene Patienten mit schubförmig remittierender MS zur Verfügung, auch Patienten mit aktiver Erkrankung trotz Therapie können von einem Therapiewechsel auf Dimethylfumarat profitieren [10]. Dies geht aus einer Post-hoc-Analyse der Daten aus DEFINE und CONFIRM hervor: Patienten, die ein Jahr vor Studieneinschluss ≥2 Schübe jährlich © VERLAG PERFUSION GMBH

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Dimethylfumarat Dimethylfumarat (Tecfidera®) ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Dimethylfumarat kann erwiesenermaßen Schubrate, Behinderungsprogression und Gehirnläsionen bei MS reduzieren.

Auch wenn der exakte Wirkmechanismus noch nicht bekannt ist, ist Dimethylfumarat bisher der einzige in klinischen Studien untersuchte Wirkstoff für die Behandlung von MS, für den angenommen wird, dass er unter anderem den Nrf2-Signalweg aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist Teil eines körpereigenen Abwehrmechanismus, der Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen und oxidativem Stress schützt, die unter anderem bei der MS-Pathophysiologie eine Rolle spielen.

hatten, zeigten nach Umstellung auf Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo nach 2 Jahren eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um etwa 56 % (RR: 0,439; 95%- KI: 2,250–0,769; p=0,0037). Die Zeit bis zu einer über 12 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression verringerte sich um etwa 78 % (HR: 0,217; 95%-KI: 0,072–0,655; p=0,0067).

Die aktuellen Studienergebnisse stützen den Einsatz von Dimethylfumarat somit nicht nur in der Frühphase der Erkrankung, sondern auch bei unzureichender Basistherapie. So waren die Schubraten bei therapienaiven Patienten nach Einstellung auf Dimethylfumarat gering [11, 12]. Dies galt ebenso für Patienten, die zuvor eine oder mehrere Vortherapien mit Interferon-beta-1a/b oder Glatirameracetat erhalten hatten. Die

Bildgebung zeigt, dass Patienten selbst nach längerer Zeit der Vorbehandlung von einem Wechsel des Wirkprinzips durch Umstellung auf Dimethylfumarat profitieren können. Nach 4 und 5 Jahren zeigten sie in den MRT-Befunden ein Niveau wie vergleichbare Patienten aus den beiden Zulassungsstudien. Auch die Sicherheit der Behandlung über 5 Jahre entsprach in der ENDORSE-Studie dem in den Zulassungsstudien beobachteten Profil. Dies spricht für den Einsatz von Dimethylfumarat als frühzeitiges Behandlungskonzept.

Einen hohen Stellenwert für das Patientenmanagement hat die regelmäßige MRT-Verlaufskontrolle, um die Krankheitsaktivität und den Therapieverlauf der Patienten besser beurteilen zu können: Lassen sich in der Bildgebung binnen 6–9 Monaten unter einer Therapie

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aktive Läsionen nachweisen, sind laut einer Metaanalyse Schubereignisse innerhalb der nächsten 1–2 Jahre zu erwarten [13]. In diesen Fällen kann bereits auf Grundlage der Bildgebung eine Anpassung der Therapie erwogen werden. Für einen Therapiewechsel stehen patientenindividuelle und effektive Behandlungsoptionen wie Dimethylfumarat oder auch Natalizumab zur Verfügung, die sowohl klinisch als auch subklinisch langfristig effektiv wirken können.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 2 3 4 5

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Rosazea topisch und systemisch optimal behandeln

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ie Rosazea zählt zu den häufigsten Dermatosen im Erwachsenenalter. Schätzungsweise 2–5 % der Erwachsenen in Deutschland leiden darunter [1].

Die entzündlichen Veränderungen betreffen vorwiegend das Gesicht und können zu einer spürbaren Beeinträchtigung der Lebensqualität führen [2]. Viele Betroffene wissen gar nicht, dass sie an einer behandelbaren Erkrankung leiden, schämen sich und meiden soziale Kontakte. Hinzu kommt, dass die Hautveränderungen von Außenstehenden mitunter zu Unrecht auf einen zu hohen Alkoholkonsum zurückgeführt werden. Die gesellschaftliche Ausgrenzung und das durch die Hautveränderungen angeschlagene Selbstwertgefühl sind für viele Patienten belastender als die Erkrankung selbst [3].

Kosmetika oder Seifen, Hitze oder Kälte, UV-Strahlung, scharfe Speisen, Alkohol, heiße Getränke, aber auch psychischer Stress.

Zusätzlich können weitere Hautsymptome wie Teleangiektasien (Rosacea erythematosa-teleangiectatica), entzündlich gerötete Papeln und Pusteln (Rosacea papulopustulosa) oder eine Bindegewebs- und Talgdrüsenhyperplasie (glandulärhyperplastische Rosazea) auftreten (Abb. 1). Bei manchen Betroffenen sind auch die Augen in Mitleidenschaft gezogen (Ophthalmorosazea) [4]. Die Symptome sind hier insbesondere zu Beginn häufig unspezifisch (Fremdkörpergefühl, trockene, brennende oder tränende Augen, geröteter Lidrand). Da eine okuläre Rosazea auch vor den Hauterscheinungen auftreten kann, wird sie häufig übersehen.

Rosazea – ein multifaktorielles Geschehen

Pathophysiologie und Ursachen der Rosazea sind noch nicht abschließend geklärt. Als beeinflussende Faktoren werden heute Störungen im angeborenen Immunsystem, neuroinflammatorische Mechanismen, ultraviolette Strahlung, lokale Entzündungsreaktionen auf kutane Mikroorganismen wie z.B. die Haarbalgmilbe Demodex folliculorum und Veränderungen der Gefäß- und möglicherweise Lymphgefäßregulation angesehen [4].

Das persistierende Erythem basiert nach heutigem Kenntnisstand vor allem auf einer vasomotorischen Dysregulation der Hautgefäße, die zu einer chronisch abnormen Erweiterung der oberflächlichen, peripheren Gefäße im Gesicht führt.

Die verschiedenen Symptome der Erkrankung

Rosazea ist eine chronische Erkrankung, die in Schüben mit unterschiedlicher Krankheitsausprägung verläuft. Kennzeichen der Erkrankung sind flüchtige, anfallartig auftretende Erytheme, die durch verschiedenartige Reize (Triggerfaktoren) ausgelöst werden können. Dazu zählen unter anderem irritierende chemische Stoffe, einschließlich bestimmter

Abbildung 1: Verschiedene Manifestationsformen der Rosazea (von links nach rechts): Rosacea erythematosa-teleangiectatica, Rosacea papulopustulosa und glandulär-hyperplastische Rosazea (© Galderma Laboratorium GmbH).

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Diese kleinen Gefäße werden vorwiegend durch Alpha-2-adrenerge Rezeptoren stimuliert, wohingegen Alpha-1-adrenerge Rezeptoren vermehrt in den größeren Gefäßen zu finden sind [5].

Therapeutische Möglichkeiten

Allgemeine Maßnahmen Soweit bekannt, sollten individuelle Provokationsfaktoren gemieden werden, so insbesondere Kosmetika. Reinigungsmittel müssen seifenfrei sein, um den Haut-pH-Wert nicht zu erhöhen, auf Präparate, die Menthol, Kampfer, Natriumlaurylsulfat bzw. Adstringenzien enthalten, sollte verzichtet werden.

Ebenso auf den Konsum von Alkohol, scharf gewürzten Speisen und heißen Getränken, da diese zu einer Vasodilatation und Flushsymptomatik im Gesicht führen können.

Außerdem ist auf einen geeigneten Schutz vor UVA und UVB Strahlung zu achten [4].

Topische Behandlung von Papeln, Pusteln und Erythem Zur topischen Therapie der Rosacea papulopustulosa wurde bislang am häufigsten 0,75 % Metronidazol in unterschiedlichen Grundlagen, außerdem auch 15 % Azelainsäure in Gelform eingesetzt. In direkten Vergleichsstudien erwiesen sich beide Präparate als gleich wirksam [6].

Eine bessere Wirksamkeit als die Referenzsubstanz Metronidazol zeichnet den innovativen Wirkstoff Ivermectin aus, der seit Ende Mai 2015 zur topischen Therapie der entzündlichen Läsionen der (papulopustulösen) Rosazea zur Verfügung steht. Das antientzündlich

a)

b)

c)

Abbildung 2a–c: Rosazea-Gesichtserythem bei einer Patientin vor und 30 Minuten bzw. 12 Stunden nach Applikation von Brimonidin-Gel 0,3 % (© Galderma Laboratorium GmbH).

und antiparasitär wirkende Ivermectin (Soolantra Creme) führte in einer der Zulassungsstudien [7] nach einmal täglicher Applikation (10 mg/g) bereits in Woche 3 zu einer deutlich besseren Reduktion der Zahl entzündlicher Läsionen als die zweimal tägliche Anwendung von Metronidazol 0,75 %.

In Woche 16 war unter Ivermectin die Zahl der entzündlichen Läsionen um 83,0 % gegenüber dem Ausgangswert reduziert, unter Metronidazol um 73,7 % (p<0,001).

Die Inzidenz von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Die Behandlung mit Ivermectin wurde von den Patienten besser vertragen und der Therapieerfolg häufiger mit „ausgezeichnet“ oder „gut“ bewertet [7].

Mit der Einführung von Brimonidin 3 mg/g Gel (Mirvaso®) ist seit März 2014 erstmalig auch eine wirksame und gut verträgliche Option zur Behandlung des bisher topisch nur schwer zu beeinflussenden fazialen Erythems auf dem deutschen Markt verfügbar.

Der hochselektive Alpha-2-Adrenorezeptor-Agonist führt zu einer Vasokonstriktion der peripheren, kleinen Blutgefäße und damit zu einer effektiven Reduktion des Erythems. Das Gel (maximal 1 g

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pro Tag) wird einmal täglich auf die zu behandelnden Stellen aufgetragen. In den Zulassungsstudien kam es bereits 30 Minuten nach der ersten Anwendung zu einer sichtbaren Erythem-Reduktion, die bis zu 12 Stunden anhielt (Abb. 2a–c) [8].

Systemische Behandlung Eine systemische Therapie sollte insbesondere bei schweren sowie therapieresistenten, leichteren Formen der Rosazea eingeleitet werden. Verwendet werden dafür Tetrazykline, speziell Doxycyclin und Minozyklin, deren Wirkung nach heutigem Verständnis auf nichtantibiotischen Wirkmechanismen beruht [4]. Für die Therapie der papulopustulösen Rosazea tatsächlich zugelassen ist nur Doxycyclin 40 mg (= antiinflammatorisch wirkende Dosis) in einer teilretardierter Formulierung (30 mg sofort freisetzende plus 10 mg retardiert freisetzenden Komponente; Oraycea®), das auch in der aktuellen Leitlinie als Therapiestandard der ersten Wahl empfohlen wird [4].

Die innovative Galenik führt zu einem konstant subantimikrobiellen Plasmaspiegel über 24 Stunden © VERLAG PERFUSION GMBH

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[9]. Dabei ist sie genauso wirksam wie der konventionell mit 100 mg dosierte Ansatz, ist jedoch besser verträglich. Die Nebenwirkungsrate ist vergleichbar mit der einer Placeboeinnahme [10]. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung ist diese Formulierung nicht antimikrobiell wirksam, sodass nicht mit unerwünschten antibiotischen

CHMP empfiehlt EUZulassung für Eltrombopag zur Therapie vorbehandelter Patienten mit schwerer aplastischer Anämie Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA befürwortet die Zulassung von Eltrombopag (Revolade®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA), die entweder gegenüber einer vorangegangenen Therapie mit Immunsuppressiva refraktär oder stark vorbehandelt sind und die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Die schwere aplastische Anämie

SAA ist eine hämatologische Erkrankung, bei der im Knochenmark nicht ausreichend rote und weiße Blutzellen sowie Thrombozyten produziert werden. Die Inzidenz der aplastischen Anämie in Mitteleuropa beträgt 2–3/Mio. Menschen pro Jahr. Die genaue Ursache ist noch unbekannt; allerdings wird angenommen, dass eine SAA in den meisten Fällen durch

Wirkungen, insbesondere nicht mit einer Zunahme der Bakterienresistenz, zu rechnen ist [11].

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur

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eine Autoimmunreaktion ausgelöst wird, die gegen hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark gerichtet ist. Infolgedessen haben SAA-Patienten ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Infektionen und Blutungen.

Die Behandlung der SAA zielt darauf ab, die Zahl der Blutzellen zu steigern. Die aktuelle Standardtherapie umfasst die Immunsuppression und hämatopoetische Stammzelltransplantation. Unter den immunsuppressiv behandelten Patienten sprechen ein Viertel bis ein Drittel auf diese Therapie nicht an, und 30–40 % der Responder erleiden ein Rezidiv, was zu einem Wiederauftreten der Symptome führt. Etwa 40 % der SAA-Patienten, die auf eine initiale immunsuppressive Therapie nicht ansprechen, versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung an einer Infektion oder Blutung. Überzeugende Ergebnisse der Behandlung mit Eltrombopag

Relevant für das positive Votum des CHMP waren die Ergebnisse einer pivotalen offenen Phase-IIStudie und zweier unterstützender Phase-II-Studien, die vom National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) und den National Institutes of Health (NIH) durchgeführt

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4 Reinholz M et al. JDDG 2013;11:768-779 5 Ohyanagi M et al. Circ Res 1991;68:232244 6 Wolf JE et al. Cutis 2006;77:3-11 7 Taieb A et al. Br J Dermatol 2015;172: 1103-1110 8 Fowler J et al. J Drugs Dermatol 2013; 12:650-656 9 Del Rosso J et al. J Am Acad Dermatol 2007;56:791-802 10 Del Rosso J et al. J Drugs Dermatol 2008;7:573-576 11 Berman B et al. Drugs Today 2007;43:2734

wurden. In der einarmigen Hauptstudie wurde Eltrombopag bei 43 Patienten mit SAA geprüft, die auf mindestens eine vorausgegangene immunsuppressive Behandlung nicht ausreichend angesprochen hatten und eine Thrombozytenzahl von ≤30.000/μl aufwiesen. Zu Studienbeginn wurden folgende Laborwerte dokumentiert: mediane Plättchenzahl 20 × 109/l, Hämoglobin 8,4 g/dl, absolute Neutrophilenzahl 0,58 × 109/l und absolute Retikulozytenzahl 24,3 × 109/l.

Eltrombopag wurde in einer initialen Dosis von 50 mg einmal täglich für 2 Wochen verabreicht, und die Dosis wurde in zweiwöchigen Intervallen bis auf eine maximale Dosis von 150 mg einmal täglich gesteigert. Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12 Wochen Behandlung mit Eltrombopag. Die Anwendung von Eltrombopag wurde nach 16 Wochen beendet, wenn kein hämatologisches Ansprechen beobachtet wurde.

Die einarmige Hauptstudie zeigte ein hämatologisches Ansprechen bei 17 von 43 (40 %) mit Eltrombopag behandelten Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥20 %) in dieser Studie waren Übelkeit (33 %), Fatigue (28 %), Husten (23 %), Diarrhö (21 %) und Kopfschmerzen (21 %).

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D

ie autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine chronische, progressive Erbkrankheit der Nieren, die in ein Nierenversagen mündet. Die Lebensqualität der Betroffenen wird mit dem Fortschreiten der Erkrankung immer weiter eingeschränkt, insbesondere die Aussicht auf eine Dialysepflicht ist für viele Patienten sehr belastend.

Bisher konnte die ADPKD nur symptomatisch behandelt werden.

Seit dem 27. Mai 2015 ist mit Tolvaptan (Jinarc®) nun auch ein krankheitsmodifizierendes Medikament zugelassen. Der selektive Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonist mindert den jährlichen Nierenfunktionsverlust und reduziert das renale Zystenwachstum [1, 2]. Er ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Stadium 1–3 zu Therapiebeginn, die Anzeichen für eine rasche Progression zeigen.

Zystenbildung und -wachstum führen zu fortschreitender Niereninsuffizienz

ADPKD ist eine der häufigsten Erbkrankheiten und die vierthäufigste Ursache für chronisches Nierenversagen [3]. Charakteristisch für die ADPKD sind die Bildung und stetige Ausdehnung von flüssigkeitsgefüllten Zysten im Nierenparenchym, was zu einer erheblichen Vergrößerung des gesamten Nierenvolumens führt.

Das Zystenwachstum verursacht durch Obstruktion und Atrophie eine fortschreitende Nierenschädigung (Abb. 1), die bei den meisten Betroffenen letztlich im Alter zwischen 50 und 60 Jahren in ein terminales Nierenversagen – mit

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Tolvaptan – erstes in Europa zugelassenes Medikament zur Behandlung der autosomaldominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)

Dialysepflicht und Nierentransplantation – mündet.

ADPKD-Patienten leiden meist unter Hypertonie, Hämaturie und Proteinurie. Abdomen- und Flankenschmerzen können vorkommen, gelegentlich auch Zysteninfektionen mit teilweise schwerem Verlauf. Zudem sind extrarenale Zystenbildungen (insbesondere in der Leber), intrakraniale Aneurysmen, Herzklappenveränderungen und Kolondivertikulose möglich [4, 5, 6].

Von ADPKD betroffene Menschen haben ihr Leben lang mit den physischen und psychischen Folgen der Erkrankung zu kämpfen, die ihre Lebensqualität und das Wohlbefinden beeinträchtigen (Abb. 2). Die Erkrankung und insbesondere die auftretenden Schmerzen schränken ihren Arbeitsalltag sowie ihre körperliche Leistungsfähigkeit immer weiter ein. Auch die seelischen Belastungen sind beträchtlich: Das Leben vieler Betroffener wird von der Angst vor Dialyse oder Transplantation geprägt. Menschen mit ADPKD benötigen daher eine komplexe, fachübergreifende Betreuung sowie umfangreiche Informationen zur Erkrankung und den Therapiemöglichkeiten.

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Erkrankungsmechanismus: Genmutation führt zur Hochregulation von cAMP

Bei ca. 85 % der ADPKD-Patienten liegt eine Mutation des Gens PKD1 und in der Mehrzahl der übrigen Fälle des Gens PKD2 vor [7]. Infolge der Mutation kommt es zu einer Fehlfunktion des Polycystin-Komplexes (Polycystin 1, Polycystin 2) auf den Primärzilien der Tubulusepithelzellen in der Niere. Dadurch kann der mTOR-Signalweg (m-TOR = mammalian target of rapamycin), der den Metabolismus der Zelle aktiviert, nicht mehr gehemmt werden, wodurch die Zell­proliferation gesteigert wird. Zudem wird der Vasopressin-2-Rezeptor hochreguliert. Dadurch steigt die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) an, was die Bildung von Zysten und Flüssigkeitsansammlungen fördert [7, 8, 9]. Vasopressin ist somit ein entscheidender Faktor für die Progression der ADPKD [10, 11].

Die Zysten wachsen immer weiter, füllen sich mit Flüssigkeit und fibrosieren. Sie drücken auf die angrenzenden gesunden Strukturen, verdrängen die normalen Tubuli und komprimieren Blut- und © VERLAG PERFUSION GMBH

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Selektiver Wirkmechanismus von Tolvaptan verzögert ADPKD-Progression

Abbildung 1: Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD). Im Verlauf von 13 Jahren nahm bei diesem Patienten das Gesamtnierenvolumen um 300 % zu, während die Nierenfunktion um 53 % abnahm. GFR = glomeruläre Filtrationsrate; CKD = chronische Nierenerkrankung; TKV = Gesamtnierenvolumen.

Abbildung 2: Mit der Anzahl der Nierenzysten nehmen auch die Komplikationen bei Patienten mit ADPKD zu [4].

Lymphgefäße. Auf diese Weise werden die funktionsfähigen Nephrone schrittweise zerstört und durch fibrotisches Material ersetzt.

Reicht die Kompensationsfähigkeit der verbleibenden Nephrone nicht mehr aus, verschlechtert sich die Nierenfunktion. Trotz des stetigen Verlusts von funktionsfähigem Gewebe verringert sich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) aufgrund der kompensatorischen Hyperfiltration der verbleibenden Nephrone erst in einem späten Stadium [10]. Übersteigt das Gesamtnierenvolumen ca. 1000 ml

sinkt die GFR, ab einem Volumen >1500 ml voraussichtlich im Durchschnitt um 4–5 ml/min pro Jahr. Am Ende steht die dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz [3].

Die Erkrankung bleibt oft lange Zeit symptomlos, die ersten Beschwerden treten in der Regel im Alter zwischen 30 und 50 Jahren auf. Die Ausprägung der Erkrankung ist individuell sehr unterschiedlich, ebenso der Zeitpunkt, zu dem die Symptome im Krankheitsverlauf auftreten, sowie die Progression (Abb. 2).

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Die ADPKD stellt eine große Herausforderung für Ärzte und Patienten dar, da mit den bisher zur Verfügung stehenden Therapien nur Symptome gelindert bzw. die Begleiterkrankungen behandelt werden konnten. Mit Tolvaptan (Jinarc®) steht nun erstmals eine Therapie bei ADPKD zur Verfügung, mit der sich zielgerichtet den pathophysiologischen Ursachen der Erkrankung entgegenwirken lässt, um so das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und eine terminale Niereninsuffizienz hinauszuzögern. Der Vasopressin(V2)-Rezeptor-Antagonist blockiert – aufgrund seiner 1,8-mal höheren Affinität – spezifisch die Bindung von Vasopressin an den V2-Rezeptor des distalen Nephrons [2, 12]. Auf diese Weise wird die bei ADPKD überaktive Vasopressin-Signalisierung für eine cAMP-Produktion in der Zelle gehemmt und dadurch weniger cAMP synthetisiert. Da die über cAMP gesteuerten Signalwege nun seltener aktiviert werden, kommt es zu einer Verringerung der Zellproliferation, insbesondere der renalen Zystenbildung und des Zystenwachstums. Gleichzeitig wird die Wasserausscheidung verstärkt [13].

Signifikante Verringerung des Zystenwachstums und des Verlusts an Nierenfunktion

In einem umfangreichen klinischen Studienprogramm wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung der ADPKD nachgewiesen.

Die wichtigsten Studien sind © VERLAG PERFUSION GMBH

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die zulassungsrelevante TEMPO 3/4-Studie mit einer Behandlungsdauer von 3 Jahren sowie die daran anschließende Extensionsstudie TEMPO 4/4 über weitere 3 Jahre (bis 2016), sodass dann Daten über 6 Jahre Therapie vorliegen werden [1, 14].

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte TEMPO 3/4-Studie wurden 1.445 ADPKD-Patienten (Alter 18–50 Jahre) 2:1 entweder für die Behandlung mit Tolvaptan (n=961) oder mit Placebo (n=484) randomisiert [1]. Die Tolvaptan-Dosierung wurde in Wochenschritten je nach Verträglichkeit von zunächst 45 mg morgens + 15 mg nachmittags auf 60 mg/30 mg, dann auf 90 mg/30 mg erhöht. Die Erhaltungstherapie erfolgte von Woche 4–36 mit der höchsten tolerierten Dosis. Als primärer Endpunkt wurde die jährliche Veränderung des Gesamtnierenvolumens (TKV) festgelegt. Wichtigster kombinierter sekundärer Endpunkt war die klinische Progression (Abnahme der Nierenfunktion, behandlungsbedürftige Nierenschmerzen, Hypertonie und Albuminurie). Ein weiterer sekundärer Endpunkt war die Veränderung der Nierenfunktion, gemessen anhand des reziproken Serum-Kreatinin-Werts (in [mg/ ml]–1).

Unter Tolvaptan kam es zu einer signifikanten relativen Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlusts von 31,6 % im Vergleich zu Placebo (–2,61 vs. –3,81 [mg/ ml]–1; p<0,001) (Abb. 3a). Ähnliche Ergebnisse ergab die Bewertung der Nierenfunktion anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). Die jährliche Zunahme des Gesamtnierenvolumens war in der Tolvaptan-Gruppe mit 2,8 % signifikant geringer als

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Abnahme der Nierenfunktion

a)

Zunahme des Gesamtnierenvolumens

b)

Abbildung 3a, b: Ergebnisse der Studie TEMPO 3/4: Unter der Behandlung mit Tolvaptan verlangsamte sich der Nierenfunktionsverlust bei ADPKD konsistent um >30 % (a) und das Zystenwachstum um 49 % (b) [1].

in der Kontrollgruppe mit 5,5 % (p<0,001) (Abb. 3b). Über die gesamte Studiendauer hinweg führte die Behandlung mit Tolvaptan zu einer relativen Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % im Vergleich zu Placebo (p<0,0001) [1].

In der Tolvaptan-Gruppe war eine signifikant geringere klinische Progression zu beobachten als in der Placebo-Gruppe: Es kam zu weniger ADPKD-bezogenen Ereignissen pro 100 Patientenjahre (PJ) als unter Placebo (44/100 PJ

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vs. 50/100 PJ; Hazard Ratio [HR] 0,87; p=0,01). Sowohl die Verschlechterung der Nierenfunktion (2/100 PJ vs. 5/100 PJ; p<0,001) als auch behandlungspflichtige Nierenschmerzen (5/100 PJ vs.

7/100 PJ; p=0,007) traten in der Tolvaptan-Gruppe seltener auf als in der Placebo-Gruppe. Kein Unterschied zeigte sich in Bezug auf Hypertonie und Albumin­ urie. Insgesamt führte Tolvaptan zu einer Verringerung der kombinierten Endpunktereignisse um 13,5 % (Abb. 4) [1]. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 4: Ergebnis für den kombinierten sekundären Endpunkt der Studie TEMPO 3/4, die klinische Progression: Unter Tolvaptan kam es sowohl seltener zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion als auch zu behandlungspflichtigen Nierenschmerzen als in der PlaceboGruppe [1].

Gutes Sicherheitsprofil

Die Auswertung der TEMPO-3/4Studiendaten über 36 Monate ergab ein gutes Sicherheitsprofil für Tolvaptan. Die Häufigkeit von unerwünschten Begleiterscheinungen war in beiden Studienarmen vergleichbar (Tolvaptan 97,9 % vs. Placebo 97,1 %) [1]. Aufgrund des Wirkmechanismus von Tolvaptan kam es in dieser Gruppe erwartungsgemäß zu einer erhöhten Wasserausscheidung (mit Durst, Polyurie, Nykturie, Polydipsie), wohingegen ADPKD-bedingte Ereignisse seltener auftraten als unter Placebo.

Die Rate der insgesamt gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Begleiterscheinungen – Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Infektionen der Nierenzysten, Pyelonephritis, Hämaturie und Leberenzymerhöhungen – war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar hoch (Tolvaptan 18,4 % vs. Placebo 19,7 %). Brust- und Kopfschmerzen, Hämaturie sowie Leberenzymerhöhungen (Alaninund Aspartat-Aminotransferase,

reversibel nach Absetzen der Therapie) waren unter Tolvaptan häufiger, renale Zysteninfektionen und Pyelonephritis hingegen unter Placebo. Eine Erhöhung der Leberenzymwerte trat bei 4,9 % der mit Tolvaptan behandelten Patienten auf versus 1,2 % in der Placebo-Gruppe. Schwerwiegende ALT- und AST-Erhöhungen lagen bei 0,9 % in der Tolvaptan-Gruppe versus 0,4 % in der Placebo-Gruppe vor [1].

Fazit für die Praxis

Bislang haben sich die Ärzte auf die Behandlung der Symptome der ADPKD konzentriert, mit Tolvaptan können sie erstmals das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen und die Nierenfunktion erhalten. Mit der Tolvaptan-Therapie sollte begonnen werden, sobald die Diagnose autosomal-dominante polyzystische Nierenkrankheit feststeht und es Anhalte für einen progressiven Verlauf gibt. Klinische Faktoren, die ein hohes Risiko für rasche Progression beinhalten,

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sind vor allem das Gesamtnierenvolumen in Bezug auf Alter und Körpergröße, der genetische Phänotyp und die Nierenfunktion im Verhältnis zum Alter. Auch eine behandlungsbedürftige Hypertonie vor dem 35. Lebensjahr sowie das erste Auftreten von urologischen Komplikationen (Flankenschmerz, Zysteninfektion, Makrohämaturie) ebenfalls vor dem 35. Lebensjahr scheinen Hinweise auf eine rasche Progression zu sein. Die Behandlung mit Tolvaptan muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Um das Risiko signifikanter Leberschäden einzudämmen, müssen sich die mit Tolvaptan behandelten Patienten in den ersten 18 Behandlungsmonaten monatlichen und danach dreimonatlichen Blutuntersuchungen unterziehen.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Torres VE et al. N Engl J Med. 2012; 367:2407-2418 2 Jinarc® Fachinformation; Stand Mai 2015 3 Grantham JJ et al. N Engl J Med. 2006; 354:2122-2130 4 Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol 2014; 25:2399-2418 5 Halvorson CR et al. Int J Nephrol Renovasc Dis 2010;3:69-83 6 Torres VE, Harris PC. Kidney Int 2009; 76:149-168 7 Torres VE et al. Lancet 2007;369:12871301 8 Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis 2011; 18:339-347 9 Takiar V, Caplan MJ. Biochim Biophys Acta 2011;1812:1337-1343 10 Grantham JJ et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7:556-566 11 Meijer E et al. Kidney Blood Press Res 2011;34:235-244 12 Yamamura Y et al. J Pharmacol Exp Ther 1998;287:860-867 13 Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc. Presentation for Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee August 5, 2013 14 Torres VE et al. Nephrol Dial Transplant.

2014;29(Suppl 3): iii5–iii6. Abstract SO016 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Fidaxomicin first-line senkt die Gesamtmortalität bei Patienten mit Clostridiumdifficile-Infektion

E

uropaweit nehmen Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) in Inzidenz und Schwere zu [1]. Sie verursachen hohe Kosten für die Gesundheitssysteme [2], viele Patienten versterben [3]. Die größte Herausforderung im Umgang mit CDI sind laut der Europäischen Gesellschaft für klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (ESCMID) Rezidive, die bei bis zu 25 % der Patienten auftreten, die mit Breitspektrumtherapien behandelt werden [3]. Nach dem ersten Rezidiv steigt die Rezidivgefahr weiter an: Das Risiko für ein zweites Rezidiv liegt dann bei 55 % [4]. Hier bringt Fidaxomicin (Dificlir™) einen großen therapeutischen Fortschritt: Wird das Antibiotikum aus der neuen Klasse der Makrozykline bei Patienten mit CDI first-line eingesetzt, kann die Gesamtmortalität signifikant gesenkt werden.

Das ist das wichtigste Ergebnis einer britischen Multicenterstudie, die Ende Mai beim 5. Internationalen Clostridium-difficile-Symposium (ICDS) in Bled, Slowenien, vorgestellt wurde [5].

Signifikanter Rückgang von Mortalität und Rückfallraten

Die Multicenterstudie schloss über 1.450 Patienten aus 7 britischen Krankenhäusern ein. Dabei wurden die Daten von 177 Patienten,

die während einer zwölfmonatigen Testphase eine Erstbehandlung mit Fidaxomicin erhalten hatten, retrospektiv mit einer Kohorte verglichen, die während des vorangegangenen Zwölfmonatszeitraums mit Breitband-Antibiotika – Vancomycin und Metronidazol – behandelt worden waren.

Die beiden Zentren (A und B), die Fidaxomicin als First-LineTherapie für alle mit CDI diagnostizierten Patienten eingeführt hatten, erreichten eine signifikante Verringerung der 28-tägigen Gesamtmortalität von 18,2 % auf 3,1 % (p<0,001) bzw. von 17,3 % auf 6,3 % (p<0,05) [5]. Die Analyse unterstützt zudem die Daten der Zulassungsstudien, da sie die drastisch verringerten Rezidivraten belegt: von 12,1 % und 23,5 % mit Vancomycin und Metronidazol auf 3,1 % mit Fidaxomicin in beiden Zentren, die die First-LineTherapie mit dem Makrozyklin eingeführt hatten. So konnten pro 50 behandelten Patienten in den beiden Zentren 5 bzw. 10 Rezidive verhindert werden [5].

Zu den niedrigeren Rezidivraten nach einer Behandlung mit Fidaxomicin im Vergleich zu Breitspektrumantibiotika trägt bei, dass Fidaxomicin gezielt auf C. difficile wirkt, indem es dessen RNA-Polymerase selektiv hemmt. Daher zeigt es nur eine begrenzte Aktivität gegen die „guten“ Bakterien im Darm. Die natürliche Darm-

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flora wird weitgehend geschont und kann sich bereits während der Therapie regenerieren, was insbesondere für kritisch Kranke und immunsuprimierte Patienten von Bedeutung ist.

Geringere Kontamination von Räumen und Oberflächen mit C.-difficile-Sporen

Die für Clostridium-difficile-Infektionen verantwortlichen Keime können durch Sporen von Patient zu Patient übertragen werden. Ist also die Umgebung kontaminiert, steigt – gerade bei vulnerablen Patienten – das Risiko für eine Infektion. Laut einer Untersuchung [6] entwickelten 11 % der Intensiv-Patienten eine CDI, wenn der Patient, der vorher in dem Zimmer gelegen hatte, ebenfalls an CDI erkrankt war. Bei den Patienten, die in einem Raum untergebracht waren, in dem vorher kein CDI-Patient gelegen hatte, lag die Erkrankungsrate dagegen nur bei 4,6 %. Durch seine gezielte Wirkung gegen C. difficile reduziert Fidaxomicin die Sporenproduktion [6], sodass sich die Therapie auch auf die Belastung der Umgebung mit Sporen auswirkt. Dies konnte durch eine Studie belegt werden [7]: Die Kontamination von Räumen und Oberflächen mit C.-difficile-Sporen war bei einer Behandlung mit Fidaxomicin signifikant geringer © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Fidaxomicin Fidaxomicin (Dificlir™) ist ein orales, makrozyklisches Antibiotikum, das speziell zur Behandlung von Clostridium difficile-Infektionen (CDI) entwickelt wurde. Es inhibiert die bakterielle RNAPolymerase, was zu einer Inhibition der Sporen- und Toxinbildung sowie zum Zelltod von Clostridium difficile führt. Fidaxomicin hat ein sehr spezifisches Wirkspektrum, sodass die Darmflora weitgehend erhalten bleibt [12].

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fidaxomicin in der Behandlung von Patienten mit CDI wurden in 2 Phase-III-Zulassungsstudien bestätigt [13, 14]. Bezüglich der klinischen Heilungsrate, dem primären Endpunkt der Studien, war Fidaxomicin gegenüber Vancomycin nicht unterlegen. Die Rezidivraten konnten durch Fidaxomicin signifikant um 46 % im relativen Vergleich zu Vancomycin reduziert werden [15]. Auch bezüglich der Gesamtheilungsrate resultierte ein signifikanter Vorteil zugunsten von Fidaxomicin. Das Sicherheitsprofil beider Substanzen war in den Studien vergleichbar gut. Fidaxomicin ist in der EU seit Dezember 2011 zur Behandlung einer CDI bei Erwachsenen zugelassen. Es wird über 10 Tage zweimal täglich in einer Dosis von je 200 mg verabreicht.

als während einer Behandlung mit Vancomycin. Das lege die Schlussfolgerung nahe, dass auch die Übertragungsraten durch Fidaxomicin verringert werden können.

Fidaxomicin senkt die Behandlungskosten

Die zusätzlichen Kosten, die aufgrund einer CDI für das Gesundheitssystem anfallen, liegen je Patient bei durchschnittlich 7.000 Euro [8], für rezidivierende CDIPatienten liegen die Kosten sogar bei 73.900 Euro. Im Vergleich dazu verursacht ein stationärer Patient ohne CDI durchschnittlich 14.530 Euro an Behandlungskosten [9].

Die niedrigeren Kosten unter der Therapie mit Fidaxomicin beruhen hauptsächlich auf den erheblich geringeren Rezidivraten und den damit verbundenen kürzeren Krankenhausliegezeiten.

ropäische Leitlinie rät daher vom Einsatz dieser Substanz in diesen Fällen und ab dem zweiten Rezidiv ab [11]. Darüber hinaus sehen Experten den breiteren Einsatz von Fidaxomicin auch als möglichen Teil einer Strategie gegen Antibiotika-Resistenzen, denn unter dem spezifisch gegen Clostridium difficile wirksamen Makrozyklin wurden bisher keine Resistenzen beobachtet.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

Fazit

Die aktuellen Studienergebnisse unterstützen die zunehmende Evidenz, dass die Anwendung von Fidaxomicin als First-Line-Therapie für alle Patienten mit CDI – statt nur als Reserve für schwerere Fälle – im Vergleich zu den bisher üblichen Behandlungen mit Vancomycin und Metronidazol die besten Ergebnisse in Bezug auf Rezidive, Gesamtmortalität und Kosteneffizienz bietet. Unter der Therapie mit Metronidazol oder Vancomycin erleiden rund 25 % der Patienten einen Rückfall. So können Patienten in einen Kreislauf aus immer wiederkehrenden Episoden geraten, der zu körperlicher Schwächung und möglicherweise weiteren Komplikationen führt.

Bei schwerer CDI zeigen Studien bereits in der Primärtherapie ein reduziertes Ansprechen auf Metronidazol [10]. Die aktuelle eu-

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1 ECDC. Point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use in European acute care hospitals.

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ie Immunthrombozytopenie (ITP; Morbus Werlhof) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantikörper gegen Thrombozyten bilden und die mit Antikörpern beladenen Thrombozyten vorzeitig abgebaut werden.

Zudem kann es zu einer Störung der Thrombozytopoese kommen.

Das klinische Bild ist demzufolge durch verstärkte Blutungsneigung bzw. Blutungen charakterisiert. Die Inzidenz beträgt 0,2–0,4 Neuerkrankungen pro 10.000 pro Jahr, die Prävalenz liegt bei etwa 2 chronischen ITP-Fällen pro 10.000 Personen [1].

Neue, verbesserte Behandlungsmethoden

In den vergangenen 10 Jahren hat es in der Forschung und im klinischen Umfeld der ITP zahlreiche Veränderungen gegeben: angefangen von weitergehenden Untersuchungen zur Pathophysiologie der Erkrankung bis hin zu den ersten randomisierten, kontrollierten Studien mit für ITP spezifischen Pharmakotherapien und zur Einführung der Thrombopoetin-RezeptorAgonisten (TPO-RA). Aufgrund der Forschungsaktivitäten haben sich die Behandlungsstrategien bei ITP stark gewandelt, was sich auch in den seit den 1990er Jahren erschienenen Leitlinien widerspiegelt. Dies gilt insbesondere für den Stellenwert einzelner Therapieoptionen, etwa Splenektomie, Rituximab oder TPO-RA, in Bezug auf den Zeitpunkt ihres Einsatzes bzw. ihre Priorität gegenüber anderen Maßnahmen im persistierenden bzw. chronischen Stadium der Erkrankung.

Mit verbesserten Kenntnissen über pathophysiologische Zusammenhänge sind neue Therapien und

Eltrombopag im Management der Immunthrombozytopenie

Strategien in den Vordergrund gerückt. Zu den möglichen Kriterien für die Therapieentscheidung zählen heute nicht nur die Thrombozytenzahl, sondern auch Erkrankungsstadium, Blutungsschwere, Vorliegen von Komorbiditäten, Alter, Lebensqualität und nicht zuletzt die Präferenzen von Patient und Arzt. Daher ist eine Individualisierung der Therapie anzudenken, da heutzutage dem Patienten mehr Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, diese jedoch auch an Komplexität gewonnen haben.

Daten aus Frankreich weisen darauf hin, dass die Verfügbarkeit

neuerer, verbesserter Behandlungsoptionen das therapeutische Vorgehen beeinflusst. So haben dort etwa die Splenektomieraten in den Jahren 2006 bis 2012 um mehr als ein Drittel abgenommen [3, 4].

Thrombopoetin-RezeptorAgonisten

Zu den neueren therapeutischen Optionen bei ITP zählen neben hochdosiertem Dexamethason auch Thrombopoetin-Mimetika.

Vorteile dieser Substanzen sind die Verfügbarkeit Evidenz-basierter Daten, ihre Wirksamkeit auch bei

Eltrombopag Der Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA) Eltrombopag (Revolade®) ist seit 2010 in der EU zugelassen zur Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit chronischer ITP, die auf andere Therapien, zum Beispiel Kortikosteroide oder Immunglobuline, nicht angesprochen haben. Zudem kann der Arzt Eltrombopag für Patienten als Second-Line-Therapie in Betracht ziehen, bei denen die Milzentfernung kontraindiziert ist [6].

Thrombopoetin (TPO) ist das Hauptzytokin bei der Regulation der Megakaryopoese und Thrombozytenproduktion sowie der endogene Ligand für den TPO-Rezeptor (TPO-R). Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen TPO-R und leitet die Signalkaskade in ähnlicher, jedoch nicht gleicher Art und Weise wie das endogene TPO ein. Dadurch werden die Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus den Knochenmark-Vorläuferzellen induziert.

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splenektomierten Patienten, ein anhaltendes Ansprechen, eine gute kurzfristige Sicherheit, Umstellungsmöglichkeit und nicht zuletzt die vorhandene Zulassung. Eine Reihe von Fragen, insbesondere in Bezug auf die Langzeitanwendung, sind jedoch noch nicht ausreichend geklärt.

Derzeit stehen die beiden TPO-RA Romiplostim und Eltrombopag zur Verfügung. Weitere Substanzen befinden sich in Entwicklung.

Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein, das einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird [5]. Bei Eltrombopag handelt es sich um ein „small molecule“, das einmal täglich oral eingenommen wird [6].

Eltrombopag zeigt rasche und anhaltende Wirksamkeit bei den meisten Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei chronischer ITP wurden in 2 offenen und 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht.

Insgesamt wurden 277 ITP-Patienten über mindestens 6 Monate und 202 Patienten über mindestens ein Jahr mit Eltrombopag behandelt [6].

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PhaseIII-Studie RAISE [7] untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei Erwachsenen mit chronischer ITP, die wegen dieser Erkrankung bereits vorbehandelt waren. Es erfolgte eine Randomi-

sierung von 197 ITP-Patienten im Verhältnis 2:1, die entweder Eltrombopag (n=135) oder Placebo (n=62) erhielten.

Primärer Endpunkt war die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Eltrombopag versus Placebo.

Hierbei zeigte Eltrombopag eine rasche Wirksamkeit: So kam es bereits innerhalb von einer Woche Therapie zu einem Anstieg der medianen Plättchenzahl um mehr als das Doppelte (von 16.000/ μl auf 36.000/μl). Am Ende der 6-monatigen Behandlung zeigten 52 % der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 16 % in der Placebo-Gruppe ein Ansprechen (definiert als Thrombozytenzahl von 50.000–400.000/μl). Von den mit Eltrombopag behandelten Patienten sprachen 79 % mindestens einmal während der Therapiephase auf die Behandlung an, verglichen mit 28 % unter Placebo.

Aus der offenen EXTEND-Studie [8] liegen Langzeitdaten von bis zu 6 ½ Jahren Behandlungsdauer (median 122 Wochen, Bereich 2 Tage bis 336 Wochen) mit Eltrombopag bei chronischer ITP vor. Von anfänglich 302 Patienten setzten 129 (43 %) die Behandlung nach 2 Jahren mit kommerziell erhältlichem Eltrombopag fort und 27 (9 %) verblieben in der Studie. Im gesamten Studienverlauf beobachtete man bei den mit Eltrombopag behandelten Patienten anhaltend höhere Thrombozytenzahlen und eine verminderte Inzidenz von Blutungskomplikationen.

Eltrombopag wurde auch langfristig allgemein gut vertragen. Es gab

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keine neuen Sicherheitsbedenken während der Langzeitbehandlung im Vergleich zu den Beobachtungen in den Phase-II- bzw. -IIIStudien. Bei 37 Patienten (12 %) kam es zu Abweichungen der Leberwerte, die sich in den meisten Fällen unter der Behandlung oder nach deren Absetzen normalisierten [8].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 DGHO Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP), Stand: Nov. 2013. www.dgho-onkopedia.de 2 Mitchell WB et al. Thrombopoietin receptor agonists: a critical review. Semin Hematol 2015;52:46-52 3 Michel M et al. Prise en charge du purpura thrombopénique immunologique en France avant la mise à disposition des agonistes du récepteur à la thrombopoïétine. Rev Med Interne 2012;33:305-310 4 Michel M et al. Management of immune thrombocytopenia in adults: a populationbased analysis of the French hospital dis­ charge database from 2009 to 2012. Br J Haematol 2015; Mar 31. doi: 10.1111/ bjh.13415. [Epub ahead of print] 5 Fachinformation Nplate®; Stand: Dezember 2013 6 Fachinformation Revolade® 25 mg, 50 mg, 75 mg Filmtabletten; Stand: Mai 2015 7 Cheng U et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011;377:393-402 8 Bussel J et al. Update on the safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag (EPAG) in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Blood 2013;122: Abstract 2315 (ASH 2013)

Quelle: Novartis Oncology Symposium „Extending experience in the management of ITP: what’s changed over the last decade?“ am 11.

Juni 2015 anlässlich des 20. Kongresses der European Hematology Association in Wien (Österreich)

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

A

nfang des Jahres erhielt der oral verabreichbare niedermolekulare Inhibitor des Enzyms Phosphodiesterase-4 (PDE4) Apremilast (Otezla®) die Marktzulassung zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis sowie der aktiven Psoriasis-Arthritis in der Europäischen Union [1]. In der Indikation Plaque-Psoriasis ist Apremilast das erste neu zugelassene orale Systemtherapeutikum seit rund 20 Jahren, bei PsoriasisArthritis seit 15 Jahren. Damit trägt das Medikament dazu bei, die Versorgung von Patienten zu verbessern, die eine effektive und gleichzeitig gut verträgliche orale Therapie ihrer chronischen Erkrankung benötigen, die sowohl bei der Haut- als auch der Gelenksymptomatik eine überzeugende Wirksamkeit zeigt.

Die Zulassung von Otezla® fußt maßgeblich auf den Ergebnissen der randomisierten kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studienprogramme ESTEEM und PALACE. Dabei wurde die Wirksamkeit von Apremilast in 2 Hauptstudien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie in 3 Hauptstudien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.

Alle Studien waren placebokontrolliert, es gab aber keinen direkten Vergleich mit einer anderen zugelassenen Therapie.

Besserung von Haut, Kopfhaut, Nägeln und Juckreiz bei PlaquePsoriasis

Bei Psoriasis handelt es sich nicht um eine reine Hauterkrankung, sondern vielmehr um eine entzündliche Systemerkrankung mit unterschiedlichen Manifestationen, die mit diversen Komorbiditäten einhergehen kann. Umso wichtiger ist

Apremilast – eine neue Therapieoption zur Behandlung der Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis es, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung tief in das Entzündungsgeschehen einzugreifen, statt ausschließlich die Dermatose zu behandeln.

Die intrazelluläre Entzündungshemmung mit Apremilast zeigte in den Studien ESTEEM-1 und -2, an der insgesamt rund 1250 Patienten mit Plaque-Psoriasis teilnahmen, eine signifikant bessere Wirksamkeit gegenüber Placebo. So war in ESTEEM-1 der Anteil an Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen zu Woche 16 (primärer Endpunkt) in der Gruppe, die Apremilast in der Dosierung 30 mg zweimal täglich (BID) erhielt, signifikant höher als unter Placebo (33,1 vs.

5,3 %; p<0,0001). In der Verumgruppe betrug die mediane PASIReduktion 59,0 % gegenüber dem Ausgangswert (Placebo: 14,0 %).

Zudem blieb das PASI-75-Ansprechen von Patienten, die dieses unter dem PDE4-Inhibitor zu Woche 16 erreicht hatten, bei kontinuierlicher Behandlung mit Apremilast meist bis Woche 52 erhalten [2].

In ESTEEM-2 konnte gezeigt werden, dass Apremilast auch bei Nagelpsoriasis sowie Kopfhautpsoriasis effektiv ist – Manifestationen, die in vielen Fällen eine therapeutische Herausforderung darstellen.

Ein NAPSI-50-Ansprechen, also eine Verbesserung des Nail Psoriasis Severity Index um mindestens

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50 %, wurde unter Behandlung mit dem PDE4-Inhibitor signifikant häufiger erzielt: von 44,6 % der Patienten, verglichen mit 18,7 % unter Placebo (p<0,0001). Auch bei Kopfhautpsoriasis war die Wirksamkeit überlegen: Nach 16 Behandlungswochen erzielten 40,9 % der Patienten unter Apremilast einen ScPGA (Scalp PGA)-Wert von „clear“ oder „minimal“ (Placebo: 17,2 %; p<0,0001) [3]. Überdies zeigte eine Datenanalyse von ESTEEM-1 und -2, dass der PDE4-Inhibitor bereits nach 2 Wochen, also zum ersten Auswertungszeitpunkt, zu einer signifikanten Verbesserung des Juckreizes (Pruritus) führt – dem Symptom, das die Lebensqualität von Menschen mit Psoriasis am stärksten beeinträchtigt.

Umfassende Wirksamkeit bei den Symptomen der Psoriasis-Arthritis

Zwischen Psoriasis und Psoriasis-Arthritis besteht ein enger Zusammenhang: Rund 30 % der Psoriasis-Patienten entwickeln im Verlauf die chronisch-entzündliche Erkrankung der Gelenke [4]. In einigen Fällen geht die Arthritis der Hautbeteiligung auch voraus. Bei Patienten mit PsA ist in jedem Fall eine antiinflammatorische Systemtherapie indiziert, um fortschrei© VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Apremilast Apremilast (Otezla®) ist ein oral verabreichbarer niedermolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase-4 (PDE4). Dieses Enzym baut den Second Messenger zyklisches AMP (cAMP) zu AMP ab und ist auf diese Weise an der entzündlichen Aktivität von Immunzellen beteiligt: Wird cAMP durch PDE4 zu AMP abgebaut, ist die Proteinkinase A (PKA) blockiert und die Zelle schüttet überwiegend proinflammatorische Zytokine aus. Ist dagegen die Konzentration von cAMP hoch, beispielsweise durch Hemmung der PDE4 mit Apremilast, wird die Blockade der PKA gelöst und die Zelle geht in einen antiinflammatorischen Status über.

Apremilast ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA) nicht angesprochen haben bzw. bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Ferner ist Apremilast allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs) indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die empfohlene Dosierung beträgt 30 mg (1 Filmtablette) zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden [1].

tende Funktionseinschränkungen zu vermeiden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast bei Psoriasis-Ar­ thri­tis wurden im Phase-III-Studienprogramm PALACE geprüft [5, 6, 7]. An den Studien PALACE-1 bis -3 nahmen jeweils rund 500 Patienten teil, die randomisiert Apremilast 20 mg BID, Apremilast 30 mg BID oder Placebo erhielten, wobei sie zusätzlich noch orale DMARDs in stabiler Dosierung einnehmen durften. Dabei erreichten zu Woche 16 in allen 3 Studien signifikant mehr Patienten unter Apremilast ein ACR-20-Ansprechen, also ein mindestens 20%iges Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology. In PALACE-1 betrug die Rate unter Apremilast insgesamt 38,1 % für die 30-mg-Kohorte (p=0,0001) und 19,0 % für die Placebogruppe

[6]. Die Ansprechrate blieb über 52 Wochen konstant bzw. stieg im Verlauf an. Weiterhin zeigten sich in PALACE-1 bis -3 Vorteile einer Behandlung mit Apremilast hinsichtlich druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke: Bereits bei der ersten Abfrage nach 16 Wochen wurde eine mediane Reduktion des Tender bzw. Swollen Joint Counts (TJC bzw. SJC) um mehr als ein Drittel bzw. um rund die Hälfte festgestellt (Placebo: max. 8,7 bzw.

33,3 %; p≤0,005), nach 52 Wochen betrug die Reduktion gegenüber dem Ausgangswert mehr als 60 bzw. rund 80 % [7]. Zudem führte die Behandlung mit Apremilast zu einer signifikanten Verbesserung der Hautsymptomatik im Vergleich zu Placebo.

Die Psoriasis-Arthritis weist im Vergleich zur rheumatoiden Arthri­ tis (RA) relevante Unterschiede

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auf: Die Psoriasis-Arthritis ist nicht primär eine Synovitis wie die RA, die sowohl die Gelenke als auch die Sehnenscheiden betrifft, sondern vielmehr eine Erkrankung enthesialer Strukturen, also der Sehnenansätze. Bei einer Enthesitis sowie einer Daktylitis, also dem Anschwellen eines gesamten Fingers bzw. einer ganzen Zehe, zeigt eine Basistherapie mit Methotrexat kaum Wirkung, was bislang eine Therapieeskalation auf Biologika notwendig machte [8]. In den Studien PALACE-1 bis -3 führte eine Behandlung mit Apremilast hierbei zu deutlichen Verbesserungen: Einen MASES-Wert von 0, d.h. die vollständige Abwesenheit einer Enthesitis, wurde zu Woche 52 von 36,8–38,2 % der Patienten in der Verumgruppe erreicht. Bei 63,3– 68,9 % der Patienten unter Apremilast 30 mg BID kam es zudem nach einem Jahr zu einer vollständigen Abheilung der Daktylitis [5].

Nebenwirkungen meist temporär bei leichtem bis moderatem Schweregrad

In den Zulassungsstudien zeigte sich unter einer Behandlung mit Apremilast ein konsistentes und überzeugendes Sicherheitsprofil [9, 10]. Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Störungen des Gastrointestinaltrakts einschließlich Diarrhö (bei 15,7 %) und Übelkeit (bei 13,9 %). Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4 %), Kopfschmerz (7,9 %) und © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL / WISSENSWERTES

Spannungskopfschmerz (7,2 %).

Der Schweregrad der Nebenwirkungen wurde dabei meist als leicht oder moderat angegeben.

Die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose sowie eine Häufung schwerer Infektionen oder maligner Neuerkrankungen im Vergleich zu Placebo wurden nicht beobachtet. Unter einer Behandlung mit Apremilast kam es zudem zu keinen medizinisch relevanten Veränderungen der Laborparameter.

Die Fachinformation schreibt kein routinemäßiges Labormonitoring während einer Behandlung mit Otezla® vor.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Fachinformation OTEZLA®, Celgene GmbH, Stand Januar 2015 2 Papp K, et al. Poster 8359: ESTEEM-1, Efficacy. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; March 21–25, 2014; Denver 3 Paul C, et al. Poster 8412: ESTEEM-2.

Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; March 21–25, 2014; Denver 4 Mease PJ, et al. Prevalence of rheumatologist-diagnosed psoriatic arthritis in patients with psoriasis in European/North American dermatology clinics. J Am Acad Dermatol 2013;69:729-735 5 Chimenti S, et al. Poster P1679: PALACE-1–3, Efficacy. 23. EADV 2014. Presented at the Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology; October 8–12, 2014; Amsterdam 6 Kavanaugh A, et al. Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol 2015; Epub ahead of print 7 Cutolo M, et al. Poster 317: PALACE-3, TJC/SJC. Presented at the Annual Meeting of the American College of Rheumatology; October 25–30, 2013; San Diego 8 Gossec L, et al. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12 9 Reich K, et al. Poster 8296: ESTEEM-1, Safety. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; March 21–25, 2014; Denver 10 Mease PJ, et al. Poster SAT0408: PALACE-1–3, Safety. Presented at the Annual Meeting of the European League Against Rheumatism; June 11–14, 2014; Paris

Neu: Abatacept-Fertigpen für Patienten mit rheumatoioder Arthritis Seit dem 15. Juni 2015 steht mit dem „ClickJect® Fertigpen“ eine neue Applikationsform für den selektiven T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept (Orencia®) zur Verfügung. Abatacept ist damit das erste Biologikum zur Therapie der rheumatoioden Arthritis (RA), das in 3 Applikationsformen erhältlich ist. Diese umfassen 2 subkutane (s.c.) Darreichungsformen zur Selbstinjektion – einen Fertigpen und eine Fertigspritze – sowie eine intravenöse (i.v.)

Darreichungsform. Indiziert ist Abatacept zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven RA bei Erwachsenen in Kombination mit Methotrexat nach unzureichendem Ansprechen auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs).

Der Abatacept „ClickJect® Fertigpen“ bietet: • eine einfache Handhabung durch leichtes Material mit einer rutschfesten Grifffläche für einen sicheren Halt, • einen dunkelblauen Auslöseknopf, der die einfache Anwendung mit nur einem Klick ermöglicht, • ein großes Sichtfenster mit einer blauen Anzeige, die bestätigt, dass die Injektion vollständig durchgeführt wurde. Dies kann Patienten Sicherheit geben, dass sie die gesamte Dosis erhalten haben, • eine „Schritt-für-Schritt“-Anleitung, die die Verabreichung der Injektion vereinfacht und hilft, eine zuverlässige Anwendung zu gewährleisten.

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ClickJect® Fertigpen, der Autoinjektor für Abatacept (Orencia®)

Abatacept wirkt gezielt auf TLymphozyten, die eine zentrale Rolle bei der Regulation des Immunsystems spielen und bei der rheumatoiden und polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis maßgeblich für die Autoimmunreaktion verantwortlich sind. Somit greift Abatacept früh in die RAEntzündungskaskade ein und besitzt sowohl bei unzureichendem Ansprechen auf MTX als auch auf TNF-alpha-Inhibitoren eine klinisch bestätigte Wirkung. Die Therapie mit Abatacept zeichnet sich durch einen schnellen Wirkeintritt und durch eine anhaltende und über 7 Jahre nachhaltige Wirksamkeit aus.

Abatacept reduziert in Kombination mit MTX nachweislich die Progression der Gelenkschädigung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Seit den Ergebnissen der zweijährigen AMPLE-Studie, in der Abatacept s.c. mit Adalimumab (einem TNFalpha-Inhibitor) verglichen wurde, empfiehlt die EULAR in ihren Leitlinien den Einsatz von Abatacept als First-Line-Biologikum ebenso wie die Anti-TNF-Behandlungen.

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KONGRESSE

Mindful Walking hilft Stress abzubauen Die Deutschen fühlen sich gestresst wie nie zuvor. Gefühle der Erschöpfung und Überforderung haben in den letzten Jahren in der Bevölkerung stark zugenommen.

In einer repräsentativen Umfrage [1] gaben 67 % der Befragten an, dass sie mehr Stress haben als noch 3 Jahre zuvor. Zudem fühlt sich jeder Zweite unter Druck.

Das bleibt nicht folgenlos: Ein Drittel der Befragten leidet an Schlafstörungen, ein Viertel fühlt sich erschöpft und nervös. Über die Hälfte versucht, Stress mit sportlicher Betätigung abzubauen, und liegt damit intuitiv richtig. Wie eine randomisierte, kontrollierte Studie der Charité [2] zeigt, spielt die Kombination aus Bewegung und Achtsamkeit – der Ausrichtung des Bewusstseins auf das Hier und Jetzt – eine wichtige Rolle bei der Stressreduktion. Ziel der Studie war es, die Effektivität von Mindful Walking bei Patienten mit einer stark ausgeprägten subjektiv wahrgenommenen psychischen Belastung zu untersuchen.

Deutliche Effekte nach vierwöchiger Intervention

Die Probanden absolvierten zweimal wöchentlich über 4 Wochen eine Trainingseinheit, bestehend aus 40 Minuten Gehen und 10 Minuten achtsamem Gehen. Beim achtsamen Gehen wird die Aufmerksamkeit auf alle Gefühle und Empfindungen gerichtet, die während der Gehbewegung entstehen, teilweise wird auch die Atmung fokussiert. Nach 4 Wochen konn-

te eine deutliche Reduktion von Stressbelastungen sowie eine Zunahme an Lebensqualität festgestellt werden. Diese Effekte waren auch noch nach 12 Wochen nachweisbar. „Diese Studie bestätigt eigene Erfahrungen, die ich auf meinen Stressbewältigungsworkshops für Ärzte und Führungskräfte gewonnen habe“, so Dr. Frank Meyer, der als ganzheitlicher Hausarzt in Nürnberg tätig ist. „Zum Beispiel berichten mir Teilnehmer nach dem achtsamen Gehen regelmäßig von verschärften Wahrnehmungen und verbesserter Präsenz sowie von einem Gefühl der inneren Stärke bei gleichzeitiger Entspannung. Achtsames Gehen macht wach und beruhigt zugleich. 10 Minuten reichen vielfach aus, um den Teilnehmern einen ganz neuen Erfahrungshintergrund zu vermitteln und sie spüren zu lassen, wie es sich anfühlt, wieder frei von Stress zu sein.“ Das achtsame Gehen ist eine jahrtausendealte Meditationsform aus Asien, die vor allem im Buddhismus praktiziert wird. Dass ihre gesundheitsfördernden Wirkungen jetzt mit wissenschaftlichen Daten belegt werden konnten, ist zugleich die Voraussetzung dafür, dass solche einfachen und wirksamen Übungen in das Gesundheitswesen integriert und die Kosten für entsprechende Kurse von der Krankenkasse übernommen werden können.

Anthroposophische Medizin: harmonisierend und stabilisierend

Zusätzlich zum achtsamen Gehen und anderen Achtsamkeitsübungen kann eine medikamentöse Therapie erforderlich sein, um stressbedingte Symptome und Erkrankungen er-

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folgreich zu bekämpfen. Hier bietet die anthroposophische Medizin optimal aufeinander abgestimmte Präparate. „Sie können den Organismus in die Lage versetzen, wieder besser auf äußere und innere Belastungen zu reagieren“, berichtete Meyer aus seiner Praxis. Mit Neurodoron® und Calmedoron® stehen zwei Arzneimittel zur Verfügung, die perfekt zusammenspielen und über den ganzen Tag die inneren wie äußeren Rhythmen synchronisieren. So wirkt Neurodoron® durch seine Bestandteile harmonisierend, stabilisierend und aufbauend bei Stress und nervöser Erschöpfung sowie bei daraus resultierenden Angst- und Unruhezuständen: Ferrum-Quarz reduziert gefäßbedingten Kopfschmerz, Kalium phosphoricum unterstützt Stoffwechselprozesse im Nervensystem und potenziertes Gold stärkt die natürliche Rhythmik von Herz und Kreislauf. Das Medikament ist für den Tag gedacht, da es nicht sediert.

Nach ärztlicher Indikationsstellung ist es auch zur Langzeiteinnahme geeignet. Bei guter Verträglichkeit bestätigten rund 80 % der Ärzte wie auch der Patienten eine gute bis sehr gute Wirksamkeit.

Ergänzend dazu sorgt Calmedoron® mit Pflanzenauszügen aus Hopfen, Baldrian, Passionsblume und Hafer dafür, dass Spannungszustände aufgrund von Erschöpfung, Übermüdung oder Reizüberflutung leichter abgebaut werden.

So fördert es einen erholsamen und entspannten Schlaf.

Fabian Sandner, Nürnberg Quellen 1 „Bleib locker, Deutschland“ – TKStudie zur Stresslage der Nation 2013 http://www.tk.de/centaurus/servlet/contentblob/590188/Datei/115474/TK_ Studienband_zur_Stressumfrage.pdf 2 Teut M et al. Evid Based Complement Alternat Med 2013;2013:489856, doi 10.1155/2013/489856

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KONGRESSE

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mCRC: Chance auf andauernden Überlebensvorteil mit Aflibercept/FOLFIRI Die Kombination Aflibercept (Zaltrap®) plus FOLFIRI (Irinotecan, 5-Fluorouracil, Leukovorin) ist eine wirksame Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), die bereits mit Oxaliplatin vorbehandelt sind. Das zeigt die klinische Erfahrung und wird zunehmend durch molekulare Untersuchungen unterstützt, berichteten Experten anlässlich des diesjährigen World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) in Barcelona. Zudem: In der Zulassungsstudie laufen die Überlebenskurven der beiden Studienarme auch nach 36 Monaten nicht zusammen, was darauf hindeutet, dass ein Teil der Patienten langfristig profitiert.

Potenzial der Kombination frühzeitig nutzen

Für Patienten mit mCRC steht heute eine Vielzahl an therapeutischen Optionen zur Verfügung, sagte Dr. Jean-Philippe Metges, Brest. Um für den einzelnen Patienten einen maximalen Therapieerfolg zu erreichen, empfiehlt er, bereits bei der ersten Therapieentscheidung auch potenzielle Folgetherapien in die Überlegungen einzubeziehen. „Die Behandlungsstrategie ist für den Behandlungserfolg entscheidend“, so der Experte, „weshalb es wichtig ist, in Therapiesequenzen zu denken.“ Mit Aflibercept/FOLFIRI, so Metges weiter, steht eine wirksame und im klinischen Alltag gut handhabbare Zweitlinientherapie für Patienten zur Verfügung, die mit einer Oxaliplatin-haltigen

Therapie vorbehandelt sind. Um das Potenzial der Kombination frühzeitig nutzen zu können, sollten die Patienten in der ersten Therapielinie mit einer Oxaliplatin-haltigen Therapie behandelt werden. Das Oxaliplatin-haltige FOLFOX-Regime ist laut Metges eine etablierte Erstlinientherapie.

Ausdruck dessen ist, dass in der CALGB 80405-Studie über 70 % der Patienten in der ersten Therapielinie das FOLFOX-Regime ± Antikörper erhalten haben.

Substanzieller Überlebensvorteil mit Aflibercept

Sprechen die Patienten auf die Vorbehandlung mit Oxaliplatin ± Antikörper nicht mehr adäquat an, bietet die Zweitlinien-Behandlung mit Aflibercept/FOLFIRI den Patienten die Option auf einen weiteren Überlebensvorteil, ergänzte Professor Alberto Sobrero, Genua, mit Verweis auf die Überlebenskurven in der Zulassungsstudie VELOUR. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,28 Monaten waren im Aflibercept/ FOLFIRI-Arm nach 30 Monaten noch fast doppelt so viele Patienten am Leben (22,3 % vs. 12,0 %) wie im Kontrollarm mit FOLFIRI alleine. Nach wie vor laufen die beiden Überlebenskurven nicht zusammen, betonte Sobrero. Im Aflibercept-Arm hat die Überlebenskurve mittlerweile ein Plateau erreicht, was darauf hindeutet, dass ein Teil der Patienten – etwa 20 % – die Chance auf einen anhaltenden Überlebensvorteil hat. Die Subgruppenanalyse der VELOURStudie zeigt zudem, dass alle untersuchten Subgruppen in einem vergleichbaren Ausmaß von der zusätzlichen Behandlung mit Aflibercept profitieren.

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Sobrero wies darauf hin, dass der Verlauf von Überlebenskurven wichtige prognostische Aussagen enthält: Laufen die Kurven zunächst auseinander, treffen sich dann aber wieder (sog. BananenKurve) schlägt sich ein medianer Überlebensvorteil im Ergebnis nicht in einem anhaltenden Überlebensvorteil nieder. Dies ist bei einer Plateau-Bildung – wie in der VELOUR-Studie – anders: Hier hat ein Teil der Patienten die Chance, substanziell länger zu überleben. Vor diesem Hintergrund ist es laut Sobrero wichtig, Aflibercept/ FOLFIRI möglichst frühzeitig einzusetzen.

Aflibercept überwindet Resistenzen

Untersuchungen auf molekularer Ebene zeigen zudem, dass Aflibercept dank des breiten antiangiogenen Wirkansatzes Resistenzen gegenüber der vorangegangenen Antikörpertherapie überwindet. Dies zeigte sich unabhängig davon, ob die Patienten zusätzlich zur Erstlinien-Chemotherapie (FOLFOX) einen AntiEGFR-Antikörper oder den Angiogenesehemmer Bevacizumab erhalten haben, erläuterte Dr. Erika Martinelli, Neapel. Im präklinischen Modell zeigte Aflibercept eine höhere antiangiogene Potenz als Bevacizumab und war in der Lage, sowohl eine intrinsische als auch eine erworbene Resistenz gegen Bevacizumab zu überwinden.

Personalisierte Therapie: potenzielle Biomarker

Für eine zunehmend personalisierte Behandlung der Patienten mit mCRC ist es notwendig, prognos© VERLAG PERFUSION GMBH

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tische und insbesondere prädiktive Biomarker zu identifizieren, erläuterte Professor Teresa Macarulla, Barcelona. Retrospektive Analysen, die an Gewebematerial aus der VELOUR-Studie durchgeführt wurden, haben potenzielle prädiktive Biomarker identifiziert, die auf ein gutes Ansprechen auf Aflibercept hindeuten. Hierzu gehören der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF-A, die VEGFRezeptoren 2 und 3, Interleukin 8 (IL-8), der die MakrophagenMigration hemmende Faktor MIF (macrophage migation inhibitor factor) und das Surfactant Protein D (SPD). IL-8 scheint auch prognostische Bedeutung zu haben. Die Ergebnisse müssen weiter validiert werden, geben aber erste wichtige Hinweise, so Macarulla.

Elisabeth Wilhelmi, München

Etanercept: 6-JahresDaten zeigen langfristiges klinisches Ansprechen bei früher axialer Spondyloarthritis Rund ein Jahr nach der Zulassungserweiterung von Etanercept (Enbrel®) für die Behandlung der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) wurden auf dem diesjährigen EULAR (European League Against Rheumatism) in Rom die aktuellen 6-Jahres-Daten der ESTHERStudie präsentiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Therapie mit dem TNF-α-Rezeptorfusionsprotein bei Patienten mit früher axialer Spondyloarthritis (axSpA), sowohl bei nr-axSpA als auch bei ankylosierender Spondylitis (AS), den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen kann und langfristig wirk-

sam ist. Im klinischen Ansprechen beider Patientengruppen gab es keine signifikanten Unterschiede.

Bereits die Ergebnisse der 3-Jahres-Daten der randomisierten kontrollierten ESTHER-Studie bestätigen die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etanercept bei früher axSpA. Einbezogen waren Patienten mit einer Symptomdauer <5 Jahre sowie dem Nachweis für eine aktive Entzündung in der Wirbelsäule und/oder den Sakroiliakalgelenken mittels Ganzkörper-MRT. Erhielten die Patienten im ersten Jahr der Studie entweder Etanercept (n=40) oder Sulfasalazin (n=36), so wurden ab dem zweiten Jahr alle in der Studie verbliebenen Patienten (n=61) nur noch mit Etanercept behandelt.

Insgesamt 34 Patienten (jeweils 17 mit nr-axSpA bzw. AS) vollendeten das 6. Jahr der ESTHER-Studie. In beiden Patientengruppen wurde ein konstantes und vergleichbares Ansprechen auf die EtanerceptTherapie beobachtet, Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant: Mehr als die Hälfte der Patienten beider Gruppen erreichte eine partielle Remission gemäß ASAS-Kriterien (Ankylosing Spondylitis Activity Score), die bei der nr-axSpA mit 64,7 % etwas höher ausfiel als bei der AS mit 53,3 %. Die ASAS40Werte lagen parallel dazu bei 80 % (AS) und 82,4 % (nr-axSpA), der BASDAI50 (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) bei 86,7 % bzw. 82,4 %.

Der BASDAI lag im Mittel bei 1,8 bei AS gegenüber 1,5 bei nr-axSpA, der BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) bewegte sich bei 1,3 bzw. 1,1 und das CRP (C-reaktives Protein) betrug 3,4 mg/l bzw. 1,7 mg/l.

Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass das ähnlich gute

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klinische Ansprechen in beiden Patientengruppen darauf hindeutet, dass das Vorhandensein oder die Abwesenheit einer radiografischen Sakroiliitis nicht mit dem klinischen Langzeitansprechen auf eine Anti-TNF-α-Therapie korreliert.

Ferner stützen die Ergebnisse das Konzept von nr-axSPA und AS als 2 Stadien derselben Erkrankung.

Fabian Sandner, Nürnberg

Dolutegravir in der HIV-Behandlung: Erste Praxiserfahrungen überzeugen Nach seiner Erstzulassung im Januar 2014 in Deutschland wird der Integrase-Hemmer Dolutegravir (Tivicay®) mittlerweile seit mehr als einem Jahr zur antiviralen Kombinationstherapie bei der HIV-Infektion eingesetzt. Seit September 2014 steht der Wirkstoff zusätzlich als Onepill-Regime in Kombination mit Abacavir und Lamivudin (Triumeq®) zur Verfügung. Anlässlich einer Presseveranstaltung von ViiV Healthcare berichteten Experten über ihre praktischen Erfahrungen und Einschätzungen zum Stellenwert von Dolutegravir (DTG) in der HIV-Therapie. Mittlerweile liegen Langzeitdaten aus bis zu 3 Jahren Behandlung mit DTG vor. Sie weisen auf eine hohe Wirksamkeit mit hoher Resistenzbarriere, gute Verträglichkeit und einfache Anwendung hin Umfangreiche Studiendaten belegen Wirksamkeit und Verträglichkeit

Tivicay® ist mittlerweile europaweit in 26 Ländern erhältlich. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Seitdem wurde das Präparat in Europa mehr als 13.000 Patienten verschrieben, wie Johannes Inama-Sternegg, Geschäftsführer der ViiV Healthcare GmbH berichtete. Die Zulassung von DTG basiert auf 5 großen Studien mit mehr als 3.000 Patienten, darunter 3 Studien mit nicht vorbehandelten Patienten (SINGLE, FLAMINGO, SPRING-2) und zwei mit Patienten, die bereits andere antiretrovirale Medikamente gegen ihre HIV-Infektion erhalten hatten (SAILING, VIKING-3). Zu den Studien FLAMINGO und SINGLE liegen mittlerweile Daten über einen Zeitraum von 96 bzw. 144 Wochen vor, die eine überlegene Wirksamkeit und Verträglichkeit von DTG im Vergleich zu etablierten antiretroviralen Therapien aus den Klassen der Protease-Inhibitoren (geboostertes Darunavir) sowie der nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhbitoren (Efavirenz in Atripla®) zeigen. Im Vergleich zu Raltegravir war DTG bei nicht vorbehandelten Patienten über 96 Wochen nicht unterlegen (SPRING-2) und bei vorbehandelten INI-naiven Patienten über 48 Wochen überlegen (SAILING).

Klinische Langzeitdaten an nicht vorbehandelten Patienten: keine Resistenzen über bislang bis zu 3 Jahre

In den 3 Studien an nicht vorbehandelten Patienten wurden unter Therapie mit DTG + Abacavir/Lamivudin (enthalten in Triumeq®) oder DTG + Tenofovir/Emtricitabin über bis zu 144 Wochen kei-

ne Resistenzmutationen nachgewiesen, die zu einer verminderten Wirksamkeit von DTG oder den jeweils damit kombinierten nukleosidischen Reverse-TranskriptaseInhibitoren führten, wie Professor Jürgen Rockstroh, Bonn, berichtete. Dies deutet auf eine hohe Resistenzbarriere hin. „Mit der Verfügbarkeit von Dolutegravir hat sich das HIV-Armamentarium noch einmal deutlich verbessert“, resümierte Rockstroh. „Insbesondere die gute Kurz- und Langzeitverträglichkeit des Integrase-Hemmers in Verbindung mit der hohen Resistenzbarriere und der Anwendung als Fixdosistablette einmal pro Tag erklären die bevorzugte Positionierung von Dolutegravir in der HIV-Behandlung.“ Gute Erfahrungen auch im Praxisalltag

Auf einen hohen Stellenwert von DTG weisen auch aktuelle internationale und nationale Empfehlungen zur HIV-Therapie hin: In den Updates von 2014 der Guidelines der European AIDS Clinical Society (EACS ) und des US-amerikanischen Department of Health and Human Services gehört DTG zu den empfohlenen Wirkstoffen im Rahmen einer antiretroviralen First-Line-Therapie und ist gemäß den Empfehlungen der spanischen GeSIDA (Grupo de Estudio de Sida) in 2 von 3 bevorzugten Therapieregimen enthalten.

Wie Dr. Stefan Scholten, Köln, anhand von Fallbeispielen aus dem Praxisalltag erläuterte, steht mit DTG eine wirksame, einfache, ro-

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buste und verträgliche Therapie­ option zur Verfügung, die zudem wenige Wechselwirkungen aufweist. Bisherige Erfahrungen zeigten, dass der Integrase-Hemmer DTG vielfältigen klinischen Erfordernissen und Patientenbedürfnissen gerecht werden kann. „Positiv Umdenken“ gegen Vorurteile

„Leben mit HIV könnte ganz normal sein – wäre da nicht die Diskriminierung und Stigmatisierung, auch im Medizinsystem“ konstatierte Silke Klumb, Geschäftsführerin der Deutschen AIDS-Hilfe. „Der Abbau von Diskriminierung ist ein wichtiger Schlüssel zur Verbesserung der Behandlung von Menschen mit HIV!“ Hier setzt die neue Kampagne „Positiv Umdenken“ an, die zum Welt-Aids-Tag 2014 von ViiV Healthcare gestartet wurde und zur Aufklärung über HIV beitragen soll. Fehlinformationen, unnötige Ängste oder Stigmatisierung Betroffener benennen nur einige Themen. Ziel der Kampagne ist es, durch wissenschaftlich fundierte Informationen mit Vorurteilen aufzuräumen und den Umgang mit HIV zu erleichtern.

Im ersten Schritt richtet sie sich an Ärzte, die HIV-infizierte Patienten „zufällig“ sehen, etwa im Rahmen von Routineuntersuchungen oder notwendigen Behandlungen. 2015 werden mit „Positiv Umdenken“ im zweiten Schritt auch Patienten gezielt angesprochen.

Elisabeth Wilhelmi, München

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WISSENSWERTES

Spiolto® Respimat® jetzt auch in Deutschland zugelassen Das BfArM hat am 6. Juli 2015 (Tiotropium/OlodateSpiolto® rol) Respimat® als langwirksame Dauer­ therapie zur einmal täglichen Inhalation für Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) in Deutschland zugelassen. Spiolto® Respimat® führt bei Patienten, die eine COPD-Dauertherapie benötigen, von Anfang an (ab GOLD-Stadium II) zu signifikanten Verbesserungen der Lungenfunktion, der Lebensqualität und der Atemnot sowie zum reduzierten Verbrauch an

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tiven Wirkstoff in Spiriva®, der weltweit am häufigsten verordneten COPD-Dauertherapie mit Erfahrungen aus mehr als 200 klinischen Studien und über 40 Millionen Patientenjahren aller COPDSchweregrade. Es wird durch das schnell und ultralang wirksame Olodaterol zusätzlich verbessert.

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Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

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Sehr häufig: Polydipsie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Nykturie, Pollakisurie, Polyurie, Ermüdung, Durst. Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Palpitationen, Dyspnoe, aufgetriebener Bauch, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, anomale Leberfunktion, Ausschlag, Pruritus, Muskelspasmen, Asthenie, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Gewichtsverlust. Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin.

Häufigk. nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Ausschlag. Warnhinweise: Enthält Lactose! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich – Sicherheitsvorschriften in der Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd., Gallions, Wexham Springs, Framewood Road, Wexham, SL3 6PJ – Vereinigtes Königreich. Örtliche Vertretung in D: Otsuka Pharma GmbH, Friedrichstraße 2 – 6; 60323 Frankfurt. Stand: Mai 2015 Weitere Informationen siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig!