Journal 1 2016

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 25 HEFT 1 Januar 2016

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Immunonkologie: Eine neue Ära in der Krebstherapie Oxycodon/Naloxon-Fixkombination verbessert Schlafqualität und Leistungsfähigkeit bei Restless-Legs-Syndrom Dysfunktionen des Iliosakralgelenks: Dreieckige Titanstäbe sorgen für postoperative Stabilisierung Rezidiviertes/refraktäres Hodgkin-Lymphom: 5-Jahres-Daten zu Brentuximab Vedotin zeigen dauerhafte Remission und Langzeitüberleben Duale Bronchodilatation – COPD-Therapie im Wandel Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: ESMO-Leitlinie 2015 empfiehlt Abirateronacetat für die Erstlinientherapie Metastasiertes Kolorektalkarzinom: Blutbasierter RAS-Biomarkertest vereinfacht die zielgerichtete Therapie Carfilzomib verlängert Überleben beim rezidivierten multiplen Myelom Prolastin® – bewährt in der Behandlung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels Fidaxomicin zur Behandlung der CDI: Signifikant weniger Rezidive, VERLAG weniger Todesfälle Blinatumomab als erstes BiTE®-Antikörperkonstrukt zur Behandlung der ALL in Europa zugelassen

PERFUSION

Natürlich können wir nicht alle Tumorentitäten therapieren.

Aber wir arbeiten daran.

Immunonkologie by Bristol-Myers Squibb

2015

2011

bms-onkologie.de

Zu unseren IO CME-Fortbildungen: cme.medlearning.de/BMS

ONCDE15PR02391-01

EDITORIAL

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IQWiG: Moderne Inquisition Dass das Geld nie reicht für die Gesundheitsversorgung, ist eine Binsenweisheit. Eine Konsequenz aus dieser Erkenntnis war vor reichlich 10 Jahren die Initiative des Gesetzgebers, nach dem Vorbild des britischen National Institute of Clinical Excellence (NICE) eine Institution zu schaffen (siehe §139 SGB V), die frei von der Einflussnahme partikularer (privat-) wirtschaftlicher Interessen „den Nutzen und den Schaden von medizinischen Maßnahmen für Patientinnen und Patienten“ untersucht [1]: das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, kurz IQWiG. Wer das Deutsche Ärzteblatt in den letzten Monaten vor diesem Hintergrund etwas aufmerksamer gelesen hat, muss zu dem Schluss kommen, dass von diesem Primat kaum etwas übrig geblieben ist, dass das IQWiG vielmehr zu einem Bollwerk der orthodoxen Inquisi­ tion der internen Validität verkommen ist. Mit interner Validität wird die Zuverlässigkeit beschrieben, dass ein beobachteter Effekt (z.B. Blutdrucksenkung) ausschließlich durch die untersuchte Intervention (z.B. einen Betablocker) verursacht wird, während externe Validität die Zuverlässigkeit beschreibt, mit der ein therapeutischer Ansatz (z.B. die Verordnung eines Betablockers) zu einer Reduktion von hypertoniebedingter Morbidität (z.B. KHK) oder Mortalität (z.B. tödlicher Herzinfarkt) führt.

Schon die geistigen Väter der Revolution gegen die traditionelle „Eminenz-basierte Medizin“, in der das Wort des Einflussreichsten am meisten galt, stellten klar: „Die Praxis der EBM [Evidence Based

Medicine] bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung [2].“ Das beeindruckt das IQWiG wenig, wie das Credo seines Leiters Jürgen Windeler auf dem letzten Herbst-Symposium des Instituts Ende November 2015 unterstreicht: „Real World Data“ sind für ihn und das Institut keine ernst zu nehmende Informationsquelle [3].

Das deckt sich mit meinen eigenen Erfahrungen aus einer Anhörung zur Sole-Photo-Therapie bei Psoriasis, bei der sich das IQWiG a priori auf die ausschließliche Begutachtung von randomisiert kontrollierten Studien (RCTs) festgelegt hatte und schlussfolgerte: „Zur Frage der Sicherheit gibt es keine Erkenntnisse.“ Mein Einwand, dass diese Frage in kontrollierten Studien mit maximal einigen Hundert Teilnehmern nicht zuverlässig beantwortet werden könne und man deshalb vorhandene, lückenlose Beobachtungsdaten großer Behandlungszentren in die Prüfung mit einbeziehen sollte, blätterte seinerzeit ab wie der sprichwörtliche Tautropfen an einem Lotusblatt.

Konsequenterweise steht das IQWiG bedingungslos zur „Randomisierung in Verbindung mit Doppelblindheit und dem sogenannten Intention-to-treat-Prinzip“, selbst wenn es um Erkrankungen geht, deren Inzidenz oder Prävalenz bei weniger als 5 pro 10.000 (bzw. 100.000) Menschen liegt [4].

Wo da der grundsätzliche Nutzen für die Patienten liegen soll, wenn die geforderten Studien in der Praxis u.U. gar nicht realisierbar sind, kann ich nicht nachvollziehen.

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

Zu befürchten steht auch, dass durch eine solche Vogel-StraußPolitik gegenüber der Versorgungsrealität die Diskussion in sensiblen Bereichen zusätzlich polarisiert wird. Beispiel Sofosbuvir zur Behandlung der Hepatitis C. Natürlich ist es unabdingbar zu wissen, ob die Substanz bezüglich der Erkrankung das kann, was der Hersteller verspricht. Aber diese Information ist nur ein Teilaspekt bei der Bewertung des Nutzens für Betroffene (und die Solidargemeinschaft) und befördert die Milchmädchenrechnung, dass „Kosten in Höhe von 60.000 bis 120.000 Euro“ für die Behandlung eines Patienten unbezahlbar seien, da „für 2015 und 2016 jeweils mindestens 1,4 Milliarden Euro für die neuen Hepatitis-C-Medikamente“ ausgegeben werden müssten [5].

Die Gegenrechnung, wie viel Geld für die weniger erfolgreiche bisherige Therapie eingespart wird bzw. wie viel weniger materieller und immaterieller Schaden angerich© VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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tet wird, lässt sich leider nur mit für das IQWiG irrelevanten Daten aus anderen Quellen, vorzugsweise der „Real World“ (extern) valide aufmachen.

So bleibt abschließend nur der Wunsch, die Meinungsbildner im und um das IQWiG würden dazu (gesetzlich?) verdonnert, sich mit der „Real World“ auseinanderzusetzen. Anfangen könnten sie übrigens gleich im Deutschen Ärzteblatt und einer wie ich finde bemerkenswerten „Real World“Definition von EbM und PatientenNutzen [6]: „Eine wirkliche EbM erfordert klinisches Urteilsvermögen, muss Besonderheiten der Patientensituation gerecht werden und Werte und Präferenzen des Patienten in einer gemeinsamen Entscheidungsfindung berücksichtigen.“ Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

ÜBERSICHTSARBEIT Immunonkologie: Eine neue Ära in der Krebstherapie Brigitte Söllner

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Oxycodon/Naloxon-Fixkombination verbessert Schlafqualität und Leistungsfähigkeit bei Restless-Legs-Syndrom 9 Dysfunktionen des Iliosakralgelenks: Dreieckige Titanstäbe sorgen für postoperative Stabilisierung 11 Rezidiviertes/refraktäres Hodgkin-Lymphom: 5-Jahres-Daten zu Brentuximab Vedotin zeigen dauerhafte Remission und Langzeitüberleben

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Duale Bronchodilatation – COPD-Therapie im Wandel

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Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: ESMO-Leitlinie 2015 empfiehlt Abirateronacetat für die Erstlinientherapie

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Quellen 1 h ttps://www.iqwig.de/ 2 Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. Br Med J 1996;312:71-72 3 Gerst T. Real World Data: Nutzlos für die Nutzenbewertung? Dtsch Ärztebl 2016;113:A62 4 Grouven U, Siering U, Bender R, Vervölgyi V, Lange S. Seltene Erkrankungen: Randomisierte kontrollierte Studien auch hier der Goldstandard. Dtsch Ärztebl 2015;112:A326–A328 5 Korzelius H, Osterloh F. Innovationen werden immer teurer. Dtsch Ärztebl 2016;113:A60 6 Leiß O. Evidenzbasierte Medizin: Kein L’art pour l’art, sondern zum Nutzen der Patienten. Dtsch Arztebl 2015;112:A130

Metastasiertes Kolorektalkarzinom: Blutbasierter RAS-Biomarkertest vereinfacht die zielgerichtete Therapie

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Carfilzomib verlängert Überleben beim rezidivierten multiplen Myelom

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Prolastin® – bewährt in der Behandlung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels 22 Fidaxomicin zur Behandlung der CDI: Signifikant weniger Rezidive, weniger Todesfälle

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Blinatumomab als erstes BiTE®-Antikörperkonstrukt zur Behandlung der ALL in Europa zugelassen

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RUBRIKEN Kongresse 173 Wissenswertes 10, 16, 24

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© VERLAG PERFUSION GMBH

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ÜBERSICHTSARBEIT

Immunonkologie: Eine neue Ära in der Krebstherapie Brigitte Söllner, Erlangen

C

hirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie waren lange Zeit die typischen Behandlungsoptionen bei den meisten fortgeschrittenen Krebserkrankungen.

Trotz dieser therapeutischen Möglichkeiten sind die Heilungschancen bei Patienten mit soliden Tumorerkrankungen, die bereits Metastasen gebildet haben, sehr gering.

Ein besseres Verständnis der Biologie von Krebserkrankungen durch Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2003 sowie weitere Fortschritte in der Forschung führten zur Identifizierung von Genen, Proteinen und Signalwegen, die eng mit Wachstum, Überleben und Metastasierung der Krebszellen verbunden sind. Diese Erkenntnisse waren die Basis für die Entwicklung molekular zielgerichteter („molecular targeted“) Wirkstoffe, die spezifisch auf bestimmte Rezeptoren und Enzyme auf der Oberfläche bzw. im Inneren von Krebszellen abzielen [1]. Da Tumorzellen gegenüber diesen Substanzen Resistenzen ausbilden können, ist der Langzeiterfolg dieser „Targeted Therapy“ limitiert [2].

Eine neue Ära der Krebstherapie eröffnet die Immunonkologie, die das körpereigene Abwehrsystem nutzt, um Krebszellen anzugreifen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Therapien, die direkt auf den Tumor abzielen, machen immunonkologische Wirkstoffe sich

die natürlichen Fähigkeiten des körpereigenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung zunutze. Dies geschieht, indem unter anderem exakt die Signalwege beeinflusst werden, die von Tumorzellen genutzt werden, um ihrer Erkennung und Zerstörung zu entgehen.

Wie zerstört das Immunsystem abnorme Zellen?

Das Immunsystem ist das wirkungsvollste Instrument des Körpers zur Erkennung und Bekämpfung von Erkrankungen. In erster Linie ist es dafür zuständig, Bakterien, Parasiten, Viren und andere Krankheitserreger, die in den Körper eindringen, zu erkennen und zu bekämpfen. Es umfasst ein interagierendes Netzwerk von unterschiedlichen Zellen, Geweben und Organen, die bei der Erkennung und Entfernung abnormer Zellen aus dem Körper koordiniert zusammenarbeiten.

Wichtige Bestandteile dieses Netzwerks sind die T- und B-Zellen (B- und T-Lymphozyten), denn sie spielen eine zentrale Rolle bei der spezifischen, d.h. Antigen-abhängigen Abwehr: T-Zellen beteiligen sich an der zellvermittelten Immunantwort, B-Zellen an der Immunreaktion durch Antikörper.

Innerhalb des Immunsystems gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher

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T-Zellen. Diese weißen Blutkörperchen können infizierte oder abnorme Zellen beseitigen oder neutralisieren und übernehmen jeweils spezielle Funktionen innerhalb des Immunsystems: So erkennen T-Killerzellen abnorm veränderte Zellen und eliminieren sie. T-Helferzellen übernehmen wichtige Hilfsfunktionen bei der Regulierung von Immunprozessen, während Memory-T-Zellen, die auch als T-Gedächtniszellen bezeichnet werden, eine Art von „immunologischem Gedächtnis“ bilden, sodass bei erneutem Auftreten desselben Störfaktors wie etwa einer Infektion die passenden Immunvorgänge rascher in Gang gesetzt werden. Regulatorische TZellen (T-Suppressorzellen) wiederum regulieren die Aktivität des Immunsystems, damit es nicht zu einer überschießenden Reaktion kommt, in der das Immunsystem körpereigene Zellen angreift.

Fremde oder abnorme Zellen tragen Oberflächenmoleküle, die sich nicht auf den unveränderten körpereigenen Zellen finden. Die Anwesenheit derartiger Antigene regt das körpereigene Immunsystem zu zellvermittelten Reaktionen und/ oder zur Bildung von Antikörpern an. Dies erfolgt über die sogenannte Antigen-Präsentation: Die körperfremden Moleküle werden von speziellen Zellen des Immunsystems (dendritischen Zellen, Monozyten, © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

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Makrophagen und B-Lymphozyten) aufgenommen, auf spezielle Proteinkomplexe (Haupthistokompatibilitätskomplexe, MHC) geladen und von der Antigen präsentierende Zelle (APC) so für die T-Zellen sichtbar gemacht [3].

Für die Immunantwort spielen 2 Klassen von T-Zellen eine zentrale Rolle: • CD4-positive T-Zellen unterstützen die B-Lymphozyten bei der Antikörperbildung.

• CD8-positive T-Zellen werden nach Kontakt mit einer Antigen präsentierenden Zelle aktiviert zu zytotoxischen T-Lymphozyten, die MHC auf der Oberfläche von infizierten oder entarteten Zellen erkennen und sie zerstören.

Einmal aktiviert, unterliegen die Funktionen der T-Zellen einer strengen körpereigenen Regulation, da eine unkontrollierte Aktivität und Vermehrung dazu führen könnten, dass sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper richtet. Regulierend wirken verschiedene kostimulatorische und koinhibitorische Moleküle, die auch als „Checkpoint-Moleküle“ bezeichnet werden [4] (s.u.).

Die Rolle des Immunsystems in der Bekämpfung von Krebs

Tumoren exprimieren Oberflächenstrukturen (Proteine), die für den Körper „fremd“ sind. Diese Tumor-assoziierten Antigene können eine tumorspezifische T-ZellAntwort auslösen: Das Immunsystem erkennt diese Antigene als körperfremd, greift die Tumorzelle an und zerstört sie (Abb. 1) – soweit die Theorie. Wie die Praxis jedoch zeigt, können sich Tumoren verändern und adaptieren, um dem Angriff des Immunsystems zu ent-

Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle

2 1

Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen

4

3

T-Zell-Aktivierung und Proliferation

Erkennung von Tumorantigen durch T-Zellen

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Zerstörung des Tumors durch T-Zellen

Abbildung 1: Auslösen einer Immunreaktion durch Tumorzellen (Erläuterungen siehe Text) (© Bristol-Myers Squibb GmbH & KGaA).

Abbildung 2: T-Zell-Aktivierung und Expansion – Einleitung der Anti-Tumor-Immunantwort (© Bristol-Myers Squibb GmbH & KGaA).

gehen. Folge ist die unkontrollierte Ausbreitung der Tumorzellen. Bei einigen Krebsarten präsentieren die Tumorzellen z.B. keine Antigene, sodass sie nicht von zytotoxischen T-Zellen erkannt werden können [5]. Außerdem können Tumorzellen chemische Stoffe freisetzen, die eine Immunreaktion unterdrücken oder Tumor-Antigene als „normal“ erscheinen lassen [6]. Die laufende Forschung versucht daher zu klären, wie immunologische Reaktionen verändert

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bzw. beeinflusst werden können, um zu verhindern, dass Tumoren sich dem Angriff des Immunsystems entziehen. Basis dafür ist das Verständnis der Mechanismen der aktivierenden und inhibierenden Immun-Signalwege.

Die tumorspezifische Zellantwort Der initiale Schritt der tumorspezifischen T-Zell-Antwort besteht in der Aufnahme und Prozessierung © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

Abbildung 3: Mechanismen, die bei der Aktivierung der T-Zellen durch die Antigen präsentierenden Zellen (APC) eine Rolle spielen (© Bristol-Myers Squibb GmbH & KGaA).

Abbildung 4: Hemmung der T-Zell-Funktion und Proliferation durch Checkpoint-Moleküle (© Bristol-Myers Squibb GmbH & KGaA).

von Tumor-assoziierten Antigenen durch Antigen präsentierende Zellen (APC). Nach der Aufnahme der Antigene reifen die APC zu aktivierten APC, die mit T-Zellen interagieren und ihnen die Tumor-assoziierten Antigene über spezialisierte Oberflächenproteine präsentieren.

Die Aktivierung der T-Zellen erfolgt durch zwei von der APC ausgehende Signale: die Antigenpräsentation sowie ein sog. kostimulatorisches Signal. Danach proliferieren die aktivierten T-Zellen, um eine AntiTumor-Immunantwort einzuleiten (Abb. 2): Die Tumor-spezifischen zytotoxischen T-Zellen wandern zum Tumorgewebe, wo sie die auf den Krebszellen präsentierten Antigene erkennen. Haben sie an die Tumorzellen gebunden, können die T-Zellen in diesen Zellen die Apo-

ptose (programmierten Zelltod) induzieren [7].

Mechanismen zur Aktivierung und Hemmung der T-Zell-Funktion Die Immunantwort wird durch natürliche Feedback-Mechanismen reguliert, die die T-Zell-Funktionen aktivieren oder hemmen können. Diese Regelmechanismen sind Gegenstand der aktuellen Forschung, da man annimmt, dass das Wachstum von Krebszellen auf einem Ungleichgewicht in diesen natürlichen Feedback-Mechanismen beruht.

Als wichtigste Mechanismen zur Aktivierung der T-Zellen wurden identifiziert (Abb. 3):

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• Die Bindung von CD28 an seinen Liganden CD80 oder CD86 (auch als B7-1 oder B7-2 bezeichnet) verstärkt die Aktivierung von T-Zellen über kostimulatorische Signale.

• Signale, die über CD40 übertragen werden, fördern die Reifung der APC und verstärken die Anti-Tumor-Immunantwort.

• OX40 (auch als CD134 bezeichnet) fördert die AntiTumor-Immunantwort durch Begünstigung der T-Zell-Proliferation und des Überlebens von T-Zellen.

• CD137 (auch als 4-1BB bezeichnet) unterstützt die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen [8].

Zu den immunologischen Aktivierungswegen gibt es auch ein natürliches Gegengewicht, d.h. einen inhibitorischen Feedback-Mechanismus, der über sog. CheckpointMoleküle bzw. -Rezeptoren läuft (Abb. 4) [9]. Im Fokus der klinischen Forschung stehen insbesondere: • LAG-3 (auch als CD223 bezeichnet), ein Immun-Checkpoint-Molekül, das die T-ZellAktivierung verhindern kann und somit als Modulator der T-Zell-Aktivierung dient [10].

• CTLA-4, ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der eine Schlüsselfunktion bei der Modulation der T-Zell-Funktion besitzt. Die Interaktion von CTLA-4 auf der T-Zelle mit seinen Liganden CD80 oder CD86 (auch als B7-1 oder B7-2 bezeichnet) auf der APC hemmt die Anti-TumorAntwort, indem die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen eingeschränkt werden [11].

• B7-H3 ist vermutlich Teil eines Immun-Checkpoint-Signalwe© VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

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ges und hemmt T-Zell-Antworten jenseits von CD80/CD86, wobei die genauen Mechanismen noch nicht bekannt sind [12].

Tumor-Escape und ImmunCheckpoint-Inhibitoren

Tumoren können das Immunsystem überlisten, indem sie immunregulative Checkpoint-Moleküle/ Rezeptoren instrumentalisieren, um der T-Zell-vermittelten Überwachung zu entkommen (sog.

Tumor-Escape). Diese Erkenntnis hat einen völlig neuen Ansatz für die Krebstherapie eröffnet: die Blockade von Signalwegen, die für den Escape-Mechanismus eine essenzielle Rolle spielen [13]. Interessant in diesem Zusammenhang sind insbesondere die FeedbackMechanismen, die sich bremsend auf die T-Zell-Aktivität auswirken, um eine überschießende, Antigeninduzierte Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten zu verhindern. In den Fokus gerückt sind vor allem die CheckpointMoleküle PD-1 (Programmed Cell Death 1) und CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) [8].

Denn die Expression dieser Moleküle ist charakteristisch für sogenannte „ermüdete“ T-Zellen, die eine reduzierte Killing-Aktivität zeigen.

Das PD-1/PD-L1-System Das Checkpoint-Rezeptormolekül PD-1 sitzt auf der Zelloberfläche der T-Zelle. Gesunde Körperzellen binden, um sich vor einem Angriff zu schützen, mit ihren Liganden PD-L1 bzw. PD-L2 an den Rezeptor PD-1, sodass die T-Zelle inaktiviert wird. Auch Tumorzellen können

Nivolumab: ein Wirkstoff – zwei Indikationen Mit Nivolumab wurde 2014 der erste PD-1-Inhibitor weltweit zugelassen: Die erste Zulassung von Nivolumab (Opdivo®) erfolgte in Japan zur Behandlung des inoperablen Melanoms. In Europa erteilte die EMA am 19. Juni 2015 die erste Zulassung für Nivolumab unter dem Handelsnamen Opdivo® zur Monotherapie von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom.

Am 20. Juli folgte die zweite Marktzulassung für Nivolumab unter dem Handelsnamen Nivolumab BMS® zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie (SQNSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie. Um Nivolumab Ärzten und Patienten in beiden Indikationen so schnell wie möglich zur Verfügung stellen zu können, hatte Bristol-Myers Squibb mit den europäischen Zulassungsbehörden ein besonderes Zulassungsverfahren vereinbart. Dieses sah vor, dass BMS zur Beschleunigung des Verfahrens zwei parallele Zulassungsanträge stellt, einen unter dem Handelsnamen Opdivo® für das Melanom und einen unter Nivolumab BMS® für das fortgeschrittene Lungenkarzinom. Im November 2015 hat die Europäische Kommission der Zusammenführung der Handelsmarken Opdivo® und Nivolumab BMS® unter dem einheitlichen Handelsnamen Opdivo® zugestimmt.

Nivolumab wird zur fortlaufenden Stabilisierung des Immunsystems als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 14 Tage über 60 Minuten verabreicht, sofern weder ein Progress der Tumorerkrankung noch inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.

Fortgeschrittenes Lungenkarzinom: Anhaltender Überlebensvorteil unter der Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab Basis der Zulassung von Nivolumab BMS® in Europa zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie waren insbesondere die Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate -017 [19]. Hier zeigte Nivolumab im Vergleich zur Standardtherapie mit Docetaxel einen überlegenen klinischen Nutzen in Bezug auf alle Endpunkte – einschließlich einer Verringerung des Mortalitätsrisikos um 41 % (HR=0,59), einer signifikant höheren 1-JahresÜberlebensrate von 42 % im Vergleich zu 24 % unter Docetaxel und einer höheren, dauerhaften Antitumoraktivität. Der nachgewiesene Überlebensvorteil war unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors und wurde über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg beobachtet. Dabei erwies sich die PD-1-Blockade als deutlich besser verträglich: Unerwünschte Ereignisse Grad 3–4 zeigten sich bei nur 7 % der Patienten im Nivolumab-Arm gegenüber 55 % im Docetaxel-Arm [19].

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ÜBERSICHTSARBEIT

APC

Aktive T-Zelle

Antigene PD-L1 PD-1-

Rezeptoren

Inaktive T-Zelle

PD-L2

Tumor Abbildung 5: Immune-Escape des Tumors: Der Tumor inaktiviert die T-Zelle über die Blockade ihres PD-1-Rezeptors (© Bristol-Myers Squibb GmbH & KGaA).

APC

in das periphere Gewebe abwandern bzw. dort aktiviert werden, sitzt der CTLA-4 Rezeptor auf der Oberfläche der T-Helfer-Zellen und ist in einem früheren Stadium der T-Zell-Aktivierung involviert.

Er agiert als „Ausschalter“, d.h., die T-Zelle ist inaktiv, solange der Rezeptor von seinem Liganden besetzt ist. Dieser Ligand wird auf Antigen präsentierenden Zellen, beispielsweise den im ganzen Körper verbreiteten dendritischen Zellen, gebildet.

Werden die CTLA-4-Rezeptoren blockiert, z.B. durch monoklonale Antikörper, kommt es zu einer Verstärkung der Immunantwort, d.h., die T-Zellen werden aktiviert und können Krebszellen aufspüren und angreifen [15].

Wiederherstellung der antitumoralen Immunantwort als neues Behandlungsprinzip

Antigene PD-1PD-L1 Rezeptoren

Aktive T-Zelle

PD-L2

Tumor Abbildung 6: Wiederhergestellte Immunantwort: Die PD-1-Blockade unterstützt die Aufrechterhaltung der Immunantwort (© Bristol-Myers Squibb GmbH & KGaA).

PD-1-Liganden exprimieren und dadurch ihre eigene Vernichtung verhindern. Aufgrund der hohen Zellteilungsrate der Tumorzellen entsteht schnell ein Überangebot an Liganden, sodass die T-Zellen außer Kraft gesetzt sind und die Tumorzellen sich weiter vermehren können. Unterbunden werden kann dieser Escape-Mechanismus durch eine Blockade der Interakti-

on von PD-1 mit seinen Liganden.

Dadurch wird die „Immunbremse“ gelöst und die T-Zellen können die Tumorzellen wieder attackieren (Abb. 5 und 6) [14].

Der Proteinrezeptor CTLA-4 Im Gegensatz zu den T-Zellen mit PD-1 Rezeptor, die vorwiegend

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Aktuelle Fortschritte in der Immun­onkologie implizieren, dass neue immunmodulatorische Substanzen eine entscheidende Rolle bei der Behandlung verschiedener Tumor­ entitäten spielen können. Während tumorimmunologische Therapieansätze wie beispielsweise die Vakzinierung oder der adoptive T-ZellTransfer schon sehr lange intensiv untersucht werden, waren es erst die Phase-III-Ergebnisse der Blockade des Checkpoint-Moleküls CTLA-4 durch Ipilimumab, die belegen konnten, dass das Immunsystem selbst im fortgeschrittenen Stadium eines malignen Melanoms wieder in die Lage versetzt werden kann, eine anhaltende antitumorale Immunantwort aufzubauen. 2011 wurde der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab zur Therapie von vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

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oder metastasiertem) malignem Melanom zugelassen, 2013 erfolgte die Zulassungserweiterung zur Firstline-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom. Wie die Studienergebnisse mit Ipilimumab bei diesen Patienten belegen, ist unter einer immunonkologischen Therapie im Mittel ein deutlich längeres Überleben möglich [16, 17]. Experten sprechen daher vom „Modelltumor Melanom“ als „proof of concept“ für die Immunonkologie.

Mit Nivolumab – dem ersten in Europa zugelassenen PD-1-Inhibitor – steht seit Juni 2015 eine weitere Option für die Monotherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zur Verfügung. Im Juli 2015 folgte die zweite Zulassung für den Wirkstoff zur Monotherapie für erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie (siehe Insert auf Seite 6). Damit wird die Immunonkologie als neuer therapeutischer Eckpfeiler der Krebstherapie weiter etabliert.

Doch wie steht es mit den Nebenwirkungen? Durch die Stimulierung des Abwehrsystems können Immunzellen überschießend aktiviert werden, sodass auch gesunde Organe attackiert werden. Dabei kommt es zu entzündlichen Reaktionen, die insbesondere die Haut,

den Gastrointestinaltrakt, die Leber und das endokrine System betreffen können. Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen zielt auf eine Dämpfung des Immunsystems ab [18]. Bei frühzeitiger Anwendung empfohlener Therapiealgorithmen (z.B. zunächst orale, bei Verschlechterung hochdosierte intravenöse Kortikosteroide) sind die Nebenwirkungen meist gut beherrschbar [19].

Literatur 1 Gerber DE. Targeted therapies: a new generation of cancer treatments. Am Fam Physician 2008;77:311-319 2 Whiteside TL. Immune responses to malignancies. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:272-283 3 American Cancer Society. What the immune system does. http://www.cancer.org/ treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/immunotherapy/ immunotherapy-immune-system.

4 Driessens G, Kline J, Gajewski TF. Costimulatory and coinhibitory receptors in anti-tumor immunity. Immunol Rev 2009; 229:126-144 5 Seliger B. Strategies of tumor immune evasion. BioDrugs 2005;19:347-354 6 Frumento G, Piazza T, Di Carlo E et al.

Targeting tumor-related immunosuppression for cancer immunotherapy. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2006; 6:233-237 7 Janeway CA Jr, Travers P, Walport M et al.

Immunobiology: the immune system in health and disease, 6th ed. New York: Garland Science; 2004 8 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;11:252-264

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 1/2016 · 25. JAHRGANG

9 Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy.

Adv Immunol 2006;90:297-339 10 Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ et al.

Lymphocyte activation gene-3 (CD223) regulates the size of the expanding T cell population following antigen activation in vivo. J Immunol 2004;172:5450-5455 11 Hastings WD, Andersen DE, Kassam N et al. TIM-3 is expressed on activated human CD4+ T cells and regulates Th1 and Th17 cytokines. Eur J Immunol 2009;39:29422501 12 Leitner J, Klauser C, Pickl WF et al. B7H3 is a potent inhibitor of human T cell activation: no evidence for B7-H3 and TREML2 interaction. Eur J Immunol 2009;39:1754-1764 13 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252-264 14 Topalian SL, Drake CG Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-212 15 O’Day S, Hamid O, Urba WJ. Target­ ing cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA): a novel strategy for the treatment of melanoma and other malignancies. Cancer 2007;110:2614-2627 16 Hodi F, O’Day SJ, McDermott DF et al.

Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:8;711-723 17 Prieto PA, Yang JC, Sherry RM et al.

CTLA-4 Blockade with ipilimumab: longterm follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2012; 18:2039-2047 18 Hamid O, Robert C, Daud A et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-144 19 Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer.

N Engl J Med 2015;373:123-135

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinische Redaktion Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

M

it einer altersabhängigen Prävalenz von 3–10 % ist das Restless-Legs-Syndrom (RLS) eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen [1].

Sie äußert sich in einem charakteristischen, oft mit Sensibilitätsstörungen verbundenen, starken Bewegungsdrang der Beine, der besonders in Ruhesituationen oder bei Entspannung auftritt und sich durch Bewegung bessert. Die Symptome treten vor allem abends und nachts auf und verhindern ein Ein- bzw. Durchschlafen der Patienten. Betroffene leiden aufgrund dieser Schlafstörungen unter Tagesmüdigkeit und Abgeschlagenheit sowie verminderter Konzentrations- und Leistungsfähigkeit.

Diese erkrankungsbedingten Beeinträchtigungen schränken die Lebensqualität signifikant ein und können bis hin zur Arbeitsunfähigkeit und sozialen Isolation der Betroffenen führen [1, 2, 3].

Verbesserungen bereits ab der zweiten Behandlungswoche

Die Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon (Targin®) kann bei RLSPatienten sowohl quantitative als auch qualitative Schlafparameter signifikant verbessern, die Tagesmüdigkeit verringern und die Leistungsfähigkeit steigern. Das zeigen die Ergebnisse einer 12-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie, an die sich eine 40-wöchige offene Verlängerung anschloss [4, 5].

In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer seit mehr als 6 Monaten bestehenden RLSSymptomatik mit einem MindestScore von 15 (maximal 40) auf der Internationalen RLS-Schwe-

Oxycodon/NaloxonFixkombination verbessert Schlafqualität und Leistungsfähigkeit beim Restless-Legs-Syndrom regradskala (IRLS). Die 304 Studienteilnehmer erhielten entweder Placebo (n=154) oder retardiertes Oxycodon/Naloxon (n=150). Hierbei konnte die initiale Dosierung von 2 × täglich 5 mg/2,5 mg nach dem Ermessen der Ärzte in den ersten 6 Wochen auf maximal 2 × täglich 40 mg/20 mg Oxycodon/ Naloxon bzw. Oxycodon/NaloxonÄquivalent in der Placebogruppe gesteigert werden – die zugelassene Tageshöchstdosis beim RLS beträgt 60 mg/30 mg. In der sich anschließenden offenen Extensionsphase erhielten 197 Studienteilnehmer aus beiden Gruppen retardiertes Oxycodon/Naloxon über weitere 40 Wochen [5].

Das Schlafverhalten der Studienteilnehmer wurde auf Grundlage der Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Scale, schlafrelevanter Fragen der RLS-6-Skala sowie der Schlafdomäne des RLS-QoLFragebogens evaluiert.

In allen Bereichen konnten für die Therapie mit Oxycodon/Naloxon im Vergleich zu Placebo signifikante und klinisch relevante Verbesserungen beobachtet werden [6]. Bereits ab der zweiten Woche zeigte sich eine im Vergleich zur Behandlung mit Placebo deutliche Abnahme von Müdigkeit oder

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Schläfrigkeit tagsüber nach RLS-6 (p<0,001). Eine Verbesserung der Parameter „Tagesschläfrigkeit“ und „Beeinträchtigung von Aktivitäten tagsüber“ des RLS-QoL waren ab der vierten Woche erkennbar. Diese Effekte waren über die Extensionsphase hinaus stabil oder verbesserten sich sogar.

Keine Dopaminergika-typischen Langzeitkomplikationen

In der randomisierten Phase sowie in der Extension der Studie war die mittlere Oxycodon-Dosis stabil (21,9±15 bzw. 18,1±10,5 mg täglich), auch gab es keine Hinweise auf eine Augmentation. Das deutet darauf hin, dass sich während der Behandlungszeit von einem Jahr unter Oxycodon/Naloxon die für eine dopaminerge Therapie des RLS-typischen Langzeitkomplikationen Toleranzentwicklung und Augmentation nicht einstellen und ein Wirkverlust der Therapie nicht zu erwarten ist [7]. Die in der Doppelblindphase beobachtete sehr gute Wirksamkeit hinsichtlich der Verringerung des Schweregrades der RLS-Symptomatik konnte über den gesamten Studienzeitraum von einem Jahr belegt werden. © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

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Fazit für die Praxis

Bei Patienten mit RLS reicht die Wirkung der dopaminergen Standardtherapie oftmals nicht aus, sodass sie trotz der Therapie noch unter schweren RLS-Symptomen (IRLS-Score >20) leiden; zudem kann es zu einer Augmentation kommen. Wie die zulassungsrelevante Studie über ein Jahr gezeigt hat, kann die Fixkombination aus Oxycodon/Naloxon die RLS-Symptome signifikant lindern. Damit kann Oxycodon/Naloxon in der Zweitlinientherapie einen wertvollen Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität von RLS-Patienten leisten, wenn eine dopaminerge Therapie nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird [4, 8]. Die Fixkombination ist seit 2014 das einzige in Deutschland zugelassene Opioid zur Therapie des schweren bis sehr schweren idiopathischen RLS [8].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Allen RP et al. Arch Intern Med 2005;165: 1286-1292 2 Garcia-Borreguero D et al. BMC Neurology 2011;11:28 3 Hornyak M et al. Nervenarzt 2009;80: 1160-1168 4 Benes H et al. IASP 2014 5 Trenkwalder C et al. Lancet Neurol 2013; 12:1141-1150 6 Frampton JE. CNS Drugs 2015;29:511518 7 Trenkwalder C et al. Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD). In: Diener HC et al.

(Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 5. Aufl. Stuttgart: Thieme, 2012 8 Fachinformation Targin®, Stand Juli 2015

Zulassungserweiterung von Fingolimod für die Therapie der hochaktiven Multiplen Sklerose Die European Medicine Agency (EMA) hat die Indikation von Fingolimod (Gilenya®) erweitert.

Fingolimod ist ab sofort zugelassen für Patienten mit hochaktiver, schubförmig-remittierend verlaufender Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie. Das heißt, die bisherigen Voraussetzungen hinsichtlich klinischer Symptome oder MRTAktivität müssen nicht mehr erfüllt sein. Eine Umstellung auf Fingolimod ist bereits beim ersten Anzeichen einer entsprechenden Krankheitsaktivität möglich.

Für die behandelnden Ärzte bedeutet die neue, einfachere und breiter gefasste Indikation mehr Freiheit in der Therapieentscheidung und mehr Flexibilität bei der Umstellung von Patienten, die trotz einer Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie weiterhin eine hohe Krankheitsaktivität haben.

Die Indikation für Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bleibt weiterhin unverändert erhalten.

Beträchtlicher Zusatznutzen

Die Zulassungserweiterung ist unter anderem auf die hohe Wirk-

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samkeit und Sicherheit von Fingolimod zurückzuführen, die in der Langzeitanwendung sowohl in klinischen Studien als auch über mehr als 4 Jahre in der täglichen Praxis gezeigt werden konnte. Aufgrund der überzeugenden Daten hatte am 28. Oktober 2015 auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) Fingolimod einen beträchtlichen Zusatznutzen zugesprochen.

Beeinflussung von fokalen und diffusen Schäden

Fingolimod ist die einzige orale krankheitsmodifizierende MSTherapie, die alle 4 Schlüsselparameter der MS langfristig positiv beeinflusst: Schubrate, MRT-Läsionen, Behinderungsprogression und Hirnatrophie. Der Wirkstoff adressiert sowohl die fokalen als auch die diffusen Schäden im ZNS. Die Substanz verhindert das Einwandern von Zellen in das Gehirn, die fokale Entzündungsherde verursachen (sog. „peripherer Wirkmechanismus“). Zudem dringt sie ins ZNS ein und reduziert dort die diffusen Schäden, indem sie eine Aktivierung von schädlichen im ZNS ansässigen Zellen verhindert (sog. „zentraler Wirkmechanismus“).

Bei der RRMS spielt die Beeinflussung der fokalen sowie der diffusen Schäden eine wichtige Rolle, um die Krankheitsaktivität effektiv zu beeinflussen und die physischen (z.B. Gehen) und kognitiven Funktionen (z.B. Gedächtnis) der Betroffenen zu erhalten.

E. W.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Dysfunktionen des Iliosakralgelenks: Dreieckige Titanstäbe sorgen für postoperative Stabilisierung

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ahrelang wurden Beeinträchtigungen des Iliosakralgelenks (ISG) nicht ausreichend dia­ gnostiziert. Inzwischen zeigen klinische Veröffentlichungen, dass die tatsächliche Ursache von Schmerzen im unteren Rückenbereich bei 25 % aller Patienten beim ISG liegt [1]. Werden anhand eines detaillierten Differenzialbefundes Funktionsstörungen des ISG festgestellt, erfolgt zunächst eine konservative Behandlung. Führen sowohl diese Maßnahmen als auch Infiltrationen in das Gelenk zu keinem Erfolg, sollte ein chirurgischer Eingriff in Betracht gezogen werden. Neben herkömmlichen OP-Methoden zur Stabilisierung der gelenkartigen Verbindung finden minimalinvasive Fusionslösungen mit dem sogenannten iFuse Implant System® vermehrt Anwendung.

on eine hohe Stärke und differenzierte metallurgische Eigenschaften auf. So dient beispielsweise die poröse Titanplasmaschicht (TPS) als Interferenzoberfläche, was zwei wichtige Vorteile miteinander verbindet: Zum einen schränkt sie die Bewegung des Implantats ein und sorgt für eine sofortige Stabilisierung. Zum anderen ermöglicht die Beschichtung eine biologische Fixierung, was eine langfristige Fusion des ISG begünstigt.

Je nach Befund stehen verschiedene Implantatlängen von 30–70 mm (in 5-mm-Schritten) und Durchmesser von 4 und 7 mm zur Aus-

wahl. Abhängig von der Größe des Patienten werden für gewöhnlich 3–4 Titan-Implantate pro Seite benötigt.

Minimalinvasiver Eingriff

Über eine kleine Inzision von etwa 3–4 cm werden die dreieckigen TPS-beschichteten Implantate zwischen Darm- und Kreuzbein platziert. Zunächst wird unter Bildwandlerkontrolle ein Pin eingesetzt und der Weichteilschutz angebracht. Dadurch bleibt die Exposition der umliegenden Ge-

Schonende Gelenkkoalition durch Implantate

Zum Einsatz kommen die dreieckigen iFuse-Implantate (Abb. 1) hauptsächlich bei Funktionsstörungen des Iliosakralgelenks, degenerativer Sakroiliitis sowie ISG-Sprengung. Gegenüber konventionellen Fixatoren mittels kanülierter Kompressionsschrauben weist die neue Implantat-Generati-

Abbildung 1: Das iFuse-System ist ein minimalinvasives chirurgisches Verfahren, das dreieckige Titan-Implantate verwendet. Mit einer porösen Beschichtung aus Titanplasmaspray, die als Interferenzoberfläche dient und die Implantatbewegung verringert, bewirken die Dreiecksimplantate eine sofortige und biologische Fixierung zur Unterstützung einer langfristigen Fusion der Gelenkplatten (© SI-BONE).

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webestrukturen minimal und der Blutverlust wird im Vergleich zu traditionell offenen OP-Verfahren um das Zehnfache minimiert.

Nach der Entfernung der Pinhülse wird das Bohrloch gesetzt und für den späteren Einsatz des iFuseImplantats ein dreieckiges Loch in die Knochensubstanz gestanzt.

Das Einbringen aller 3–4 Titanstäbe dauert durchschnittlich etwa 40 Minuten. Nach einer dreiwöchigen Einheilphase können die Patienten das Gelenk vollständig belasten.

Die Kosten werden von den Krankenkassen übernommen.

Klinische Ergebnisse sowie eine erste 5-Jahres-Studie [2] aus den USA zeigen bereits langfristige Erfolge hinsichtlich Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung sowie eine hohe Patientenzufriedenheit.

Fabian Sandner, Nürnberg

Rezidiviertes/refraktäres Hodgkin-Lymphom:

5-Jahres-Daten zu Brentuximab Vedotin zeigen dauerhafte Remission und Langzeitüberleben

B

rentuximab Vedotin (Adcetris®) bietet Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin Lymphom (r/r HL) eine Chance auf Heilung. Dies legen die Langzeitdaten der Phase-II-Zulassungsstudie nahe. Die geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 41 %, das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 40,5 Monaten. Bei Patienten mit kompletter Remission (CR) wurde das mediane OS nach 5 Jahren noch nicht erreicht [1].

Neue Chance für intensiv vortherapierte Patienten

Literatur 1 Bernard TN Jr., Kirkaldy-Willis WH. Recognizing specific characteristics of nonspecific low back pain. Clin Orthop Rel Res 1987;217:266-80 2 Rudolf L, Capobianco R. Five-year clinical and radiographic outcomes after minimally invasive sacroiliac joint fusion using triangular omplants. Open Orthop J 2014; 8:375-383

Die Prognose von Patienten mit r/r HL, die nach Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) ein Rezidiv erleiden, war in der Vergangenheit sehr ungünstig. Mit der Zulassung von Brentuximab Vedotin im Oktober 2012 hat sich die Situation geändert: Schon in der Phase-II-Zulassungsstudie mit 102 Patienten zeigte sich, dass das gegen die CD30-positiven Hod­ gkin-Zellen gerichtete AntikörperWirkstoff-Konjugat eine Reduktion der Tumorlast bei über 90 % der Patienten bewirken kann.

Die objektive Ansprechrate lag

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bei 75 %, bei 34 (33 %) Patienten wurde eine komplette Remission erreicht [2].

Die 3-Jahres-Daten der Zulassungsstudie offenbarten schließlich ein verlängertes Gesamtüberleben mit Brentuximab Vedotin bei den intensiv vortherapierten Patienten [3]. 5 Jahre nach der letzten Patientenvisite haben sich nun diese vielversprechenden Ergebnisse bestätigt [1]: • Die mediane Beobachtungszeit ab der ersten Dosis lag für alle eingeschlossenen Patienten bei 35,1 Monaten (Bereich: 1,8– 72,9).

• Die geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 41 % (95%-KI: 31–51 %), das mediane OS lag bei 40,5 Monaten (95%-KI: 28,7–61,9).

• Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 9,3 Monaten.

• Das mediane OS und das PFS wurde bei Patienten mit kompletter Remission (CR, n=34) noch nicht erreicht (Abb. 1).

• Von den 34 Patienten mit CR waren noch 13 (38 % der CRPatienten) im Follow-up und in der Remission. Von diesen 13 Patienten – erhielten 4 eine allogene SCT und blieben weiterhin in CR, © VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

100

Überlebenswahrscheinlichkeit

90 80 70 60 50 40 30 20 10

N CR 34 PR 39 SD 28

Ereignisse Median (Monate) 13 24 19

NR 39,4 18,3

0 0 9 18 27 36 45 54 63 72

Zeit (Monate) Abbildung 1: Nach 5 Jahren Beobachtungszeit wurde das mediane OS bei Patienten mit kompletter Remission (CR, n=34) noch nicht erreicht [1].

Brentuximab Vedotin Brentuximab Vedotin (Adcetris®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bei dem das hochpotente Zytostatikum Monomethylauristatin E (MMAE) über einen Linker kovalent an einen Anti-CD30Antikörper gekoppelt ist. Das Linker-System bleibt im Blutkreislauf stabil; erst wenn das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat CD30-positive Tumorzellen erreicht und von diesen aufgenommen wird, spaltet eine zelluläre Protease den Linker und das Zytostatikum wird freigesetzt [4].

Adcetris® ist in der EU für 2 Indikationen zugelassen: 1. zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder mindestens 2 vorhergehenden Therapien, wenn ASCT oder Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen keine Behandlungsoptionen sind, und 2. zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL).

In den Zulassungsstudien sprachen über 90 % der Patienten auf Brentuximab Vedotin an [2, 4, 5]. In beiden Indikationen gilt Brentuxmiab Vedotin inzwischen als Standard [7] und deckt den Bedarf für Hochrisikopatienten, bei denen die bislang verfügbaren Therapien keinen langfristigen Nutzen brachten.

Adcetris® wird alle 3 Wochen mit einer Dosierung von 1,8 mg/kg als 30-minütige Infusion über bis zu 16 Zyklen verabreicht [4].

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– erhielten 9 keine zusätzliche Behandlung nach Brentuximab Vedotin (32 % oder 9/28 Patienten) und erzielten ebenfalls eine anhaltende CR. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren periphere Neuropathien. Beim 5-Jahres-Update hatten sich diese Ereignisse bei 88 % der Patienten vollständig zurückgebildet oder gebessert. Das Sicherheitsprofil von Adcetris® entsprach im Allgemeinen den bestehenden Verschreibungsinformationen. Im Vergleich zur herkömmlichen Polychemotherapie war die Verträglichkeit gut.

Fa zit

„Die 5-Jahres-Daten der Zulassungsstudie belegen, dass Brentuximab Vedotin als Einzelsubstanz dauerhafte Remissionen und Langzeitüberleben bei den Patienten mit r/r HL bewirken kann. Bei Patienten mit anhaltender CR nach 5 Jahren werden Rezidive eher unwahrscheinlich. Das spricht dafür, dass diese Patienten geheilt sein können“, so die Bewertung von Professor Peter Borchmann, Klinik I für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie, Universität zu Köln und Sekretär der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (German Hodgkin Study Group, GHSG).

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Chen R et al. ASH 2015, Poster #2736 2 Younes A et al. J Clin Oncol 2012;30: 2183-2189 3 Gopal AK et al. Blood 2015; 125(8): 12361243 4 Fachinformation Adcetris®, Stand 08/2014 5 Pro B et al. J Clin Oncol 2012;30:21902196 6 Pro B et al. ASH 2013, Abstract #1809 7 Engert A. FORUM 2013; 28: 304-310 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Duale Bronchodilatation – COPD-Therapie im Wandel

S

eit nunmehr 2 Jahren ist für COPD-Patienten der erste duale Bronchodilatator Ulti­ bro® Breezhaler® verfügbar, der den langwirksamen β2-Agonisten (LABA) Indacaterol mit dem langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) Glycopyrronium kombiniert. Wie der Rückblick zeigt, hat sich seitdem viel in der Therapie der COPD getan. Denn mit potenten dualen Bronchodilatatoren erreichen COPD-Patienten einen FEV1-Zugewinn von 100– 200 ml und mehr, womit die Differenzialdiagnose zwischen Asthma und COPD zunehmend schwerer fällt.

Zusatznutzen der Indacaterol/ Glycopyrronium-Fixkombination

In der Behandlung spielt aber nicht nur die Frage „Asthma oder COPD?“ eine Rolle, sondern auch die Frage nach der optimalen Therapiestrategie und einer möglichen Therapieeskalation. Denn noch immer sind bis zu 60 % der COPD-Patienten trotz Therapie symptomatisch [1, 2]. Nachweislich belegt ist, dass Bronchodilatatoren mehr und mehr den wichtigsten therapeutischen Eckpfeiler bei COPD darstellen [3]. Das für den Ultibro® Breezhaler® zulassungsrelevante IGNITE-Studienprogramm, das mehr als 10.000 Patienten umfasst, demonstriert dabei die signifikante Wirksamkeit

der dualen Bronchodilatation gegenüber der LABA- und LAMAMonotherapie mit Indacaterol oder Glycopyrronium alleine im Hinblick auf die wichtigsten Parameter wie die Lungenfunktion, Exa-

zerbationen und die Lebensqualität (siehe Insert) [4, 5, 6]. Die duale Bronchodilatation liegt demnach klar im Vorteil – auch wenn man den patientenrelevanten Endpunkt Atemnot betrachtet [6, 7]. In der

Überlegenheit der Fixkombination gegenüber den LAMA- und LABA-Monokomponenten Verbesserung der Lungenfunktion: Die duale Bronchodilatation aus einem langwirksamen β2-Agonisten (LABA) und einem langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) verbessert die Lungenfunktion bei COPD-Patienten signifikant stärker als eine LABA- oder LAMA-Monotherapie mit Indacaterol oder Glycopyrronium. Dies zeigen die Ergebnisse der SHINE-Studie, in der Ulti­bro® Breezhaler® (Indacaterol 110 μg/Glycopyrronium 50 μg) nach 26 Wochen mit dem LABA Indacaterol 150 μg sowie den beiden LAMA Glycopyrronium 50 μg und open-label Tiotropium 18 μg verglichen wurde [4]. Die Indacaterol/Glycopyrronium-Fixkombination zeigte sich während des gesamten Beobachtungszeitraums statistisch signifikant und klinisch bedeutsam den Monotherapien mit Indacaterol und Glycopyrronium überlegen (p<0,001) [4].

Reduktion von Exazerbationen: In der 64-wöchigen SPARK-Studie erwies sich der duale Bronchodilatator Ultibro® Breezhaler® auch hinsichtlich der Reduktion von COPD-Exazerbationen gegenüber Glycopyrronium 50 μg als überlegen: Die Fixkombination reduzierte die Rate moderater bis schwerer Exazerbationen gegenüber Glycopyrronium signifikant um 12 % (p=0,038). Die Gesamtrate aller Exazerbationen (leicht, moderat und schwer) wurde im Vergleich zu Glycopyrronium signifikant um 15 % gesenkt (p=0,0012) [5].

Verbesserung von Atemnot und Lebensqualität: Die BLAZE-Studie zeigte die signifikante Überlegenheit von Ultibro® Breezhaler® versus Tiotropium hinsichtlich einer Verbesserung der Atemnot bei alltäglichen Aktivitäten (p=0,021), ermittelt anhand von Patientenangaben, die mithilfe der selbst anzuwendenden ComputerVersion (SAC-Version) des Transition Dyspnea Index (TDI) nach 6 Wochen erfasst wurden [6].

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Umdenken in Bezug auf den Einsatz von inhalativen Kortikoiden

Ultibro® Breezhaler® Ultibro® Breezhaler® ist die erste Fixkombination aus einem langwirksamen β2-Agonisten (Indacaterol) und einem langwirksamen Muskarin-Antagonisten (Glycopyrronium) in einem gemeinsamen Inhalationsdevice. Beide Substanzen setzen an unterschiedlichen Signalwegen der Bronchodilatation an, wirken also komplementär. Während der LABA Indacaterol auf direktem Weg bronchodilatierend wirkt, indem er die β2-adrenergen Rezeptoren an der Oberfläche der glatten Muskelzellen in den Bronchiolen aktiviert, sodass das dilatatorisch wirkende zyklische Adenosinmonophosphat ausgeschüttet wird, bindet das LAMA Glycopyrronium an Muskarin-Rezeptoren der glatten Muskelzellen in den Atemwegen und bewirkt so indirekt eine Erweiterung der Bronchien:

LABA = langwirksamer β2-Agonist, LAMA = langwirksamer Muskarin-Antagonist, AC = Adenylylzyklase, cAMP = zyklisches Adenosin-3’,5’-Monophosphat, PKA = Proteinkinase A, M3-Rezeptor = Muskarin-3-Rezeptor, PLC = Phospholipase C, MLCK = Myosin Light Chain Kinase (mod. nach Johnson, Am J Respir Crit Care Med 1998;158:S146S153; Roux et al., Gen Pharmac 1998;31:349-56)

Der duale Bronchodilatator ist zugelassen für die einmal tägliche bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Empfohlen wird die einmal tägliche Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit dem Breezhaler®-Inhalator. Eine Kapsel enthält 110 µg Indacaterol und 50 µg Glycopyrronium.

QUANTIFY-Studie zeigte ein signifikant größerer Anteil an Patienten unter Ultibro® Breezhaler® nach 26 Wochen eine klinisch relevante (≥1 Punkt im TDI) Verbesserung der Dyspnoe im Vergleich zur freien Kombination aus Tiotropium und Formoterol (p=0,033) [7]. Auf Grundlage dieser Studien­ ergebnisse wurde für Ultibro®

Breezhaler® der Zusatznutzen* im Vergleich zur freien Kombination aus Tiotropium und Formoterol bestätigt [8]. *

atienten mit COPD Stufe II: Anhaltspunkt P für einen geringen Zusatznutzen; Stufe III: Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen bei Patienten mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr.

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Doch damit nicht genug: Auch der Einsatz inhalativer Kortikosteroide steht auf dem Prüfstand – zum einen, weil sie das Pneumonierisiko erhöhen können, zum anderen weil gezeigt wurde, dass auch duale Bronchodilatatoren Exazerbationen effektiv reduzieren können [9, 10]. In der LANTERN-Studie senkte Ultibro® Breezhaler® die Häufigkeit moderater oder schwerer Exazerbationen um 31 % (p=0,048) nach 26 Wochen im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason (SFC) bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD und ≤1 Exazerbation im Jahr vor Studienbeginn [10]. Außerdem wurde durch die Indacaterol/GlycopyrroniumFixkombination gegenüber SFC das Auftreten einer ersten moderaten oder schweren Exazerbation signifikant hinausgezögert und die Wahrscheinlichkeit einer Exazerbation um 35 % (p=0,028) reduziert**.

Die jüngst veröffentlichten Studienergebnisse der WISDOMwie auch der SUMMIT -Studie haben die Diskussion um die Behandlung der COPD mit ICS weiter befeuert [11, 12]. In beiden Studien konnte bei Patienten mit einer schweren COPD, die gleichzeitig mit einem LABA und einem LAMA behandelt wurden, die Therapie mit inhalativen Steroiden ausschleichend beendet werden, ohne dass es zu einer Zunahme von Exazerbationen kam. Die ** Die in den Salmeterol/Fluticason-Arm eingeschlossenen Patienten wurden off-label behandelt. Primärer Endpunkt: NichtUnterlegenheit des FEV1 nach 24 Stunden in Woche 26; moderate und schwere Exazerbationen wurden als prädefinierter explorativer Endpunkt untersucht. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Rolle der ICS in der Behandlung der COPD wird auch deshalb zunehmend kritisch diskutiert, weil die meisten Patienten mit COPD nicht an einem respiratorischen Versagen, sondern an kardiovaskulären Begleiterkrankungen versterben. Und an diesem Umstand kann – wie die SUMMIT-Studie zeigt – auch die Kombination aus einem ICS und einem LABA nichts ändern [12].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Jones PW, Brusselle G, Dal Negro RW et al. Health-related quality of life in patients

by COPD severity within primary care in Europe. Resp Med 2011;105:57-66 2 Price D, West D, Brusselle G et al. Management of COPD in the UK primarycare setting: an analysis of real-life prescribing patterns. Int J COPD 2014;9: 889-905

www.change-pain.de: Relaunch und erweitertes Wissensangebot Die internationale Initiative CHANGE PAIN® wurde 2009 gemeinsam mit der European Pain Federation EFIC® und der Deutschen Gesellschaft für Schmerztherapie (DGS) gegründet. Seither setzt sich Grünenthal für eine nachhaltige Verbesserung der Versorgung von Patienten mit chronischen Schmerzen ein. Nun erweitert die Grünenthal-Servicemarke CHANGE PAIN® ihr Informationsangebot: Ab sofort können medizinische Fachkreise unter www. change-pain.de erweiterte Inhalte

3 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2014. http://www.goldcopd. org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html. Dezember 2015 4 Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N et al.

Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42:1484-1494 5 Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual Bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomized, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:199-209 6 Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A et al.

Dual brochodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J 2014;43:15991609 7 Buhl R, Gessner C, Schuermann W et al.

Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with the free combination of once-daily tiotropium plus twice-daily formoterol in patients with moderate-to-severe COPD (QUANTIFY). Thorax 2015;70:311-319 8 Bundesministerium für Gesundheit. Bekanntmachung eines Beschlusses des Ge-

meinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Indacaterol/Glycopyrronium vom: 08.05.2014. BAnz AT 03.06.2014 B3 9 Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol–fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013;1:51-60 10 Zhong N, Wang C, Zhou X, et al. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus daily salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10: 1015-1026 11 Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014;371:1285-1294 12 Vestbo J, Anderson J, Brook RD et al. The study to understand mortality and morbidity in COPD (SUMMIT). Late Breaking Trail Session am 29.01.2015, Präsentation beim Jahreskongress der European Respiratory Society, Amsterdam 2015

zum Thema Schmerz sowie den neu geschaffenen Bereich zum akuten Schmerz – insbesondere Akutschmerz nach Operationen – nutzen. Hier kann sich der Nutzer ausführlich über die Versorgungssituation postoperativer Schmerzen in Deutschland informieren und Wissenswertes zu den Zielen des postoperativen Schmerzmanagements erfahren. Dies ist insofern von großer Bedeutung, weil nicht ausreichend behandelte Schmerzen nach einer Operation den Heilungsprozess gefährden und sich negativ auf die Patientenzufriedenheit auswirken. Überdies besteht die Gefahr, dass sich ein chronisches Schmerzsyndrom entwickelt.

Mit dem Relaunch wurde die Internetseite technisch und optisch

auf den neuesten Stand gebracht und der übergeordnete Bereich zum Fachwissen Schmerz deutlich erweitert. Im Kapitel SchmerzGrundlagen werden Definition, Einteilung von Schmerz, Schmerztypen und Schmerzmechanismen sowie Maßnahmen der Schmerzmessung und Therapieoptionen übersichtlich dargestellt. Es werden auch Informationen zu nicht medikamentösen Anwendungen der Schmerztherapie wie Physiotherapie vorgestellt, die Bestandteil der Therapie bei akuten und chronischen Schmerzen sind. Die Texte sind so konzipiert, dass sie sowohl für Schmerzexperten als auch für Ärzte anderer Fachrichtungen, die sich zum Thema Schmerz informieren möchten, gleichermaßen lesenswert sind.

F. S.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

A

uch die European Society for Medical Oncology (ESMO) hat kürzlich in ihre aktuelle Leitlinie Abirateronacetat (Zytiga®) für die Erstlinientherapie bei Chemotherapie-naiven, nicht oder mild symptomatischen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) aufgenommen [1]. Sie weist hierfür das höchste Evidenzlevel (I) und den höchsten Empfehlungsgrad (A) aus. Zudem gehört der AndrogenbiosyntheseInhibitor zu den Optionen, die mit Evidenzlevel I und Empfehlungsgrad A für die Zweitlinientherapie bei mCRPC-Patienten nach Docetaxel-Versagen empfohlen werden.

Die Leitlinie führt darüber hinaus Abirateronacetat als einen der Wirkstoffe an, die im palliativen Stadium das Risiko für skelettale Ereignisse reduzieren [1].

Zum Einsatz von Antiandrogenen wie Bicalutamid, die in der letzten Fassung der ESMO-Leitlinie noch als Alternative für die Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms nach Versagen der Androgendeprivation beispielsweise mit einem LHRH-Agonisten, genannt wurden, rät die aktuelle Version nicht mehr [1, 2].

Andere Leitlinien nennen Abirateronacetat ebenfalls mit hohem Empfehlungsgrad in den zugelassenen Indikationen. So rät die aktuelle deutsche S3-Leitlinie mit Evidenzlevel I und dem hier höchsten Empfehlungsgrad (B), dass Abirateronacetat in der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen und progredienten mCRPC angeboten werden sollte [3]. In der Zweitlinientherapie des mCRPC nach Docetaxel-Versagen gehört Abirateronacetat bei Patienten mit progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand zu den Optionen, die gemäß S3-Leitlinie

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: ESMOLeitlinie 2015 empfiehlt Abirateronacetat für die Erstlinientherapie – bei Bedarf in Kombination mit symptombezogener und supportiver Therapie – angeboten werden sollen (I, A) [3].

In der aktuellen europäischen Leitlinie der European Association of Urology (EAU) wird Abirateronacetat als Salvagehormontherapie nach Versagen der primären antihormonellen Therapie, beispielsweise mit einem LHRH-Agonisten (Ib, A) empfohlen [4]. In der Zweitlinientherapie des mCRPC nach Versagen von Docetaxel gehört Abirateronacetat zur Therapie der ersten Wahl (Ia, A) [4].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Parker C et al. Cancer of the Prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2015;26(Suppl 5):v69-v77 2 Horwich A et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6): vi106-vi114 3 S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Langversion 3.1, Oktober 2014, AWMF Registernummer: 043/022OL. http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html 4 Mottet N et al. Guidelines on prostate cancer. © European Association of Urology 2014, Update March 2015: www.uroweb. org/guidelines/online-guidelines 5 Aktuelle Fachinformation Zytiga®, Janssen-Cilag GmbH

Abirateronacetat Abirateronacetat (Zytiga®) ist ein steroidaler Androgen-Biosynthese-Inhibitor. Abirateron, sein aktiver Metabolit, unterdrückt die beim mCRPC trotz Androgenentzugstherapie (z.B. Behandlung mit LHRH-Analoga oder Orchiektomie) persistierende Androgenproduktion in den Hoden, den Nebennieren und dem Tumorgewebe [5]. Die Zugelassen ist Zytiga® in Kombination mit Prednison oder Prednisolon für die Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist, sowie bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist [5].

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ür die Auswahl einer zielgerichteten Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) ist es von großer Bedeutung, den RAS-Mutationsstatus zu kennen und dadurch die Chance auf eine erfolgreiche Behandlung zu erhöhen. Mit dem OncoBEAM® RAS CRC Test, der von Sysmex Inostics in Kooperation mit dem führenden Wissenschafts- und Technologieunternehmen Merck entwickelt wurde, kann der RAS-Mutationsstatus nun auch aus dem Blut bestimmt werden: eine schnelle und einfache Methode, durch die noch mehr Patienten Zugang zu einer personalisierten mCRC-Therapie erhalten.

Optimierung der Therapieplanung – eine Blutentnahme genügt

Für den hochsensitiven OncoBEAM®-Test ist lediglich eine Blutentnahme notwendig.

Damit ist das blutbasierte Testverfahren eine Alternative zu Gewebebiopsien oder chirurgischen Eingriffen und ist auch dann zur Bestimmung des RAS-Mutationsstatus von Tumoren einsetzbar, wenn kein Tumorgewebe vorhanden oder ein schnelles Testergebnis für die Therapieentscheidung erforderlich ist [1]. Die Ergebnisse liegen bereits innerhalb weniger Tage vor – es wird wertvolle Zeit gespart, die für die Therapieplanung genutz werden kann.

Der OncoBEAM®-Test bestimmt ein umfangreiches Panel von 34 KRAS- und NRAS-Mutationen und entspricht somit den Empfehlungen der NCCN, ESMO sowie den Richtlinien der EMA [2, 3, 4]. Seine Verwendung in der Routinediagnostik steht in Aussicht: Die Konformitätserklärung entsprechend den europäischen

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Metastasiertes Kolorektalkarzinom: Blutbasierter RASBiomarkertest vereinfacht die zielgerichtete Therapie Harmonisierungsrichtlinien (CEKennzeichnung) wird in den kommenden Monaten erwartet.

Relevanz von Biomarkern für den Therapieerfolg

In der Onkologie sind prädiktive Biomarker für die Effektivität und das individuelle Ansprechen der Behandlung von großer Bedeutung. Mit ihnen lässt sich abschätzen, ob eine bestimmte Behandlung bei einem einzelnen Patienten voraussichtlich wirken wird. RASMutationsanalysen ermöglichen eine zielgerichtete Therapie des mCRC: Studien zeigen, dass Patienten mit RAS-Wildtyptumoren besonders von einer Behandlung mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®) profitieren können [5, 6]. Die Erfassung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) ist daher von entscheidender Bedeutung für die Therapieplanung bei mCRC-Patienten [7].

1 E ine Blutprobe (10 ml) wird entnommen

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2 D ie Tumor-DNA wird im Labor isoliert

Am Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus in Bochum wurde das erste Exzellenzzentrum für blutbasierte RAS-BiomarkerTestung in Deutschland eröffnet.

Professor Dr. med. Wolff Schmiegel, Leiter des neuen Zentrums, ist von der Relevanz des neuen Diagnostikverfahrens für die Darmkrebstherapie überzeugt, denn mit dieser vereinfachten Methode können unnötige Toxizität vermieden und die Chancen auf das Gesamtüberleben verbessert werden.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Diaz LA Jr , Bardelli A. J Clin Oncol 2014; 32:579-586 2 NCCN Guidelines Colon Cancer 3.2015 3 Van Cutsem et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines.

Ann Oncology 2014;25(Suppl 3):iii1–iii9 4 http://www.ema.europa.eu/ema 5 Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2015; 33:692-700 6 Fachinformation Erbitux®, Stand Juni 2014 7 http://www.aio-portal.de/tl_files/aio/stellungnahmen/Statement%20der%20AIOKRK%20Leitgruppe_RASwt_update%20 18_02_2015.pdf

3 Ü ber digitale PCR-Technologie wird der RAS-Status identifiziert

4 Auf der Basis der Ergebnisse diskutieren Arzt und Patient die Therapieoptionen

5 D er Patient startet mit der zielgerichteten Therapie

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as multiple Myelom ist eine sehr aggressive, seltene Erkrankung (sog. „Orphan Disease“) und macht etwa 1 % aller Krebserkrankungen aus.

In Deutschland werden jährlich mehr als 6.000 Neuerkrankungen festgestellt und 4.000 Menschen versterben am multiplen Myelom [1]. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei dieser hämatologischen Krebserkrankung bei nur 45 %.

Selbst unter den derzeit optimalen Therapieregimen ist eine dauerhafte Heilung im Allgemeinen nicht möglich [2].

Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 70 Jahre. Die Patienten sind bei Diagnosestellung daher häufig multimorbid, beispielsweise leiden 20–40 % der Betroffenen unter Nierenfunktionsstörungen [3].

Kennzeichnend für diese Form des Blutkrebses ist ein wiederkehrendes Muster an Remissionen und Rezidiven. Mit jedem Rezidiv vermindert sich aufgrund des Erwerbs von Arzneimittelresistenzen sowie der Biologie der Erkrankung die Chance der Patienten, eine klinisch bedeutsame und anhaltende Remission zu erreichen [4]. Daher ist die Behandlung des multiplen Myeloms sehr komplex und es besteht ein hoher Bedarf an wirksamen, verträglichen Therapeutika, auf die auch Patienten mit Rezidiven dauerhaft ansprechen und eine anhaltende Remission erreichen können.

Eine neue vielversprechende Option ist Carfilzomib (Kyprolis®). Der erste irreversible Proteasominhibitor wurde von der Europäischen Kommission im November 2015 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

Carfilzomib verlängert Überleben beim rezidivierten multiplen Myelom Irreversible Bindung an das Proteasom sorgt für verbesserte Wirksamkeit

Für die Zellfunktion und das Zellwachstum spielen Proteasomen eine wichtige Rolle, denn sie bauen beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine ab. In eukaryotischen und damit auch in Tumorzellen ist das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) der wichtigste Proteinabbaumechanismus. Hier werden auch fehlgefaltete Proteine abgebaut. Daher ist das UPS essenziell für die Zellhomöostase.

Wird das UPS durch Proteasominhibitoren blockiert, sammeln sich beschädigte oder nicht mehr benötigte regulatorische Proteine in der Zelle an, was zum ZellzyklusArrest und letztlich zur Apoptose führt [5].

Myelomzellen reagieren besonders sensitiv auf Proteasominhibitoren.

Im Vergleich zu gesunden Zellen weisen sie eine stärkere Proteasom­aktivität auf und zeigen eine charakteristische Überexpression von Immunglobulinen. Hierbei entsteht ein gewisser Anteil an fehlgefalteten Proteinen. Diese beiden Eigenschaften machen die Proteasominhibition zu einem interessanten Wirkprinzip beim multiplen Myelom [5].

Carfilzomib unterscheidet sich von anderen Proteasominhibitoren durch die irreversible duale kovalente Bindung an das katalytische Zentrum des Proteasoms und die hohe Selektivität für seine Zielstruktur [6]. Infolge der gezielten, anhaltenden Inhibition der Chymotrypsin-artigen Untereinheit (Abb. 1) kommt es zu einer Apo­-

Multiples Myelom Das Multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der B-Zellen, die von antikörperproduzierenden Plasmazellen im Knochenmark ausgeht. Myelomzellen verdrängen die normalen Knochenmarkzellen und behindern deren Entwicklung und Funktion.

Die abnorme Anhäufung von Myelomzellen im Knochenmark und die Bildung von M-Protein haben direkte und indirekte Auswirkungen auf Blut, Skelett und Nieren.

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ptose der Tumorzellen und damit zu einer lang anhaltenden Remission – die Zeit bis zum Krankheitsprogress verlängert sich [7]. Dies spiegelt sich auch in den Ergebnissen der ASPIRE-Studie wider: Bei den Patienten unter CarfilzomibGabe wurde im Mittel über mehr als 2 Jahre weder eine Progression festgestellt, noch verstarben die Patienten. Das progressionsfreie Überleben war somit um fast 9 Monate gegenüber der Standardtherapie verlängert [7].

Abbildung 1: Carfilzomib bindet selektiv und irreversibel an das Proteasom.

Lang anhaltende Symptomkontrolle und progressionsfreies Überleben

Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie ASPIRE [7] waren maßgeblich für die Zulassung von Carfilzomib durch die EMA. Sie verglich die Therapie mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd-Arm) mit der Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd-Arm) bei 792 Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom, die zuvor 1–3 andere Behandlungen abgeschlossen hatten. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das als Zeit von der Randomisierung bis zum Krankheitsprogress oder Tod (durch jedwede Ursache) definiert wurde. Die sekundären Studienendpunkte umfassten das Gesamtüberleben, das Gesamtansprechen, die Dauer des Ansprechens, die Krankheitskontrolle, die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Sicherheit.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder Carfilzomib (20 mg/ m2 an den Tagen 1 und 2 im ersten Zyklus, in Folge auf 27 mg/m2 angehoben) in Kombination mit einer Standarddosierung von Lenalidomid (25 mg/d für 21 Tage, gefolgt von 7 Tagen Unterbrechung) und

Abbildung 2: Ergebnis der ASPIRE-Studie für den primären Endpunkt: Das progressionsfreie Überleben (PFS) war im Carfilzomib-Arm (KRd) um fast 9 Monate gegenüber der Standardtherapie (Rd) verlängert [7].

Dexamethason (40 mg pro Woche in 4-Wochen-Zyklen) oder Lenalidomid und Dexamethason alleine.

Im Carfilzomib-Arm bekamen die Patienten an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 eine 10-minütige Infusion. Carfilzomib wurde an den Tagen 8 und 9 während der Zyklen 13–18 ausgesetzt und nach Zyklus 18 nicht mehr angewendet.

Die Studie zeigte, dass Patienten, die mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten unter Lenalidomid und Dexamethason von einer um 8,7 Monate verlängerten Zeit bis zum Krankheitsprogress oder Tod profitierten (PFS: 26,3 Monate im KRd-Arm im Vergleich

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zu 17,6 Monaten im Rd-Arm mit HR=0,69; 95%-KI: 0,57-0,83; einseitiger p-Wert<0,0001) (Abb. 2).

Die Daten zum medianen Gesamtüberleben – basierend auf den vorgegebenen statistischen Grenzen der Interimsanalyse – sind noch nicht ausgereift (einseitiger p-Wert <0,0051). Die Analyse zeigte einen Trend zugunsten von KRd im Vergleich zu Rd (HR=0,79; 95%-KI: 0,63-0,99; einseitiger p-Wert=0,018, zweiseitiger pWert=0,04). Die Patienten werden weiter hinsichtlich des Gesamtüberlebens beobachtet.

Das Gesamtansprechen betrug 87,1 % im KRd- und 66,7 % im Rd-Arm (Abb. 3). Die mittlere Ansprechdauer war 28,6 Monate © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 3: Die Kombination mit Carfilzomib (KRd) führte zu hohen Ansprechraten [7].

vielleicht in der Erstlinientherapie beobachtet, jedoch nicht bei rezidivierten Patienten. Eine derartig gute Remission wirkt sich für den Patienten auch langfristig aus: Die Zeit bis zum Krankheitsprogress verlängert sich – das Carfilzomib-haltige Behandlungsregime ermöglichte es den Patienten, mehr als 2 Jahre ohne Fortschreiten der Erkrankung zu leben. Durch die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und die Reduktion von Nebenwirkungen profitieren die Erkrankten auch von einer gesteigerten Lebensqualität (Abb. 4).

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur

Abbildung 4: In der ASPIRE-Studie war die gesundheitsbezogene Lebensqualität unter der Carfilzomib-Therapie höher als in der Kontrollgruppe, die die Standardtherapie erhielt [7].

für Patienten, die KRd erhielten (95%-KI: 24,9-31,3 Monate), und 21,2 Monate für Patienten unter Rd (95%-KI: 16,7-25,8 Monate). In der KRd-Gruppe erreichten 32 % gegenüber 9 % der Rd-Gruppe eine komplette oder noch tiefere Remission (stringentes Komplett­ ansprechen oder Komplettremission), ein Maß für die Tiefe des Ansprechens.

Die Addition des Wirkstoffes in der ASPIRE-Studie war nicht mit einem vermehrten Auftreten therapieinduzierter Neuropathien gekennzeichnet: 17,1 % im Carfilzomib-Arm versus 17,0 % im Kontrollarm. Zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund von un-

erwünschten Ereignissen kam es bei 15,3 % der Patienten im KRdArm und bei 17,7 % im Rd-Arm. Fazit

Das neuartige und verbesserte Wirkprinzip von Carfilzomib trägt entscheidend dazu bei, die Erkrankungsrealität von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom zu verbessern. In der ASPIRE-Studie [7] erreichte einer von 3 Patienten unter Carfilzomib eine komplette Remission. Das ist dreimal höher als bei gegenwärtigen Standardtherapien [8, 9, 10]. Diese bisher unerreichte Wirksamkeit wurde zuvor

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1 Krebs in Deutschland 2009/2010, 9. Ausgabe. Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Berlin, 2013 2 SEER. SEER Stat Fact Sheets: Myeloma.

Surveillance Epidemiology and End Results, 2010. http://seer.cancer.gov/statfacts/ html/mulmy.html 3 Gay F, Palumbo A. Management of disease- and treatment-related complications in patients with multiple myeloma. Med Oncol 2010;27(Suppl 1):S43-S52 4 Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA et al.

Clinical course of patients with relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2004; 79:867-874 5 Moreau P, Richardson PG, Cavo M et al.

Proteasome inhibitors in multiple myeloma: 10 years later. Blood 2012;120:947959 6 Kubiczkova L, Pour L, Sedlarikova L et al.

Proteasome inhibitors – molecular basis and current perspectives in multiple myeloma. J Cell Mol Med 2014;18:947-961 7 Stewart A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma.

N Engl J Med. 2015;372:142-152 8 Richardson P, Sonneveld P, Schuster M et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-toevent results of the APEX trial. Blood 2007;110:3557-3560 9 Weber D, Chen C, Niesvizky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133-2142 10 Dimopoulos M, Chen C, Spencer A et al.

Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009;23: 21472152

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Prolastin® – bewährt in der Behandlung des Alpha-1Antitrypsin-Mangels

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ür Alpha-1-Patienten mit bestimmtem Phänotyp und mittelgradiger Störung der Lungenfunktion (FEV1 35–60 %) steht mit Prolastin® ein bewährtes Präparat zur Substitutionstherapie zur Verfügung. Seit seiner Einführung im Februar 1989 wurde weder in klinischen Studien noch im Rahmen der kontinuierlichen Überwachung eine Übertragung viraler Erkrankungen auf Patienten dokumentiert. Zahlreiche klinische Studien bestätigen zudem die gute Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit des Präparats. Heute ist Prolastin® eine etablierte Komponente eines einzigartigen Therapiesystems: Patienten, Angehörige und Ärzte profitieren zudem vom umfassenden Serviceprogramm AlphaCare.

Substitution als Schutz vor weiterer Verschlechterung der Lungenfunktion

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist eine autosomal-kodominante Erbkrankheit. Ursache ist die Vererbung von abnormen Allelen des Alpha-1-Antitrypsin-Gens auf Chromosom 14. Die Varianten werden nach dem Protease-Inhibitor-System (PI) beschrieben. Die häufigste Ursache für AATM ist der Genotyp PI*ZZ. Die Folgen sind ein unzureichender Schutz alveolärer Strukturen und dadurch

bedingte fortwährende Schädigungen der Lunge durch entzündliche Prozesse. Nach Schätzungen sind in Deutschland etwa 8.000– bis 16.000 Menschen von einem schweren Alpha-1-AntitrypsinMangel betroffen [1].

Die Erkrankung verläuft chronisch progredient und ist nicht heilbar.

Mit einer einmal wöchentlichen Substitutionstherapie mit dem humanen Alpha-1-Proteinaseinhibitor Prolastin® kann jedoch der AAT-Serumspiegel auf einen Spiegel erhöht werden, der theoretisch als Schutz gegen eine weitere Verschlechterung gilt [2].

Seit 25 Jahren sicher und wirksam

Prolastin® ist gut verträglich, nur in seltenen Fällen treten Begleiterscheinungen wie Fieber, Schüttelfrost oder Unwohlsein auf [2, 3]. In über 25 Jahren Prolastin®Anwendung – das entspricht über 56.700 Patientenjahren und fast 3 Millionen Infusionen – wurden weder in klinischen Studien noch im Rahmen der kontinuierlichen Überwachung eine bestätigte Übertragung von viralen Erkrankungen auf Patienten dokumentiert [4].

Die in Beobachtungsstudien festgehaltene Anwendungserfahrung zeigt, dass die Substitutionstherapie mit Prolastin® die Emphy­

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semprogression verlangsamen und damit die Lebensdauer der Betroffenen verlängern kann [5, 6, 7].

Therapie mit System von A bis Z: Aufklärung, Diagnose, Therapie und Betreuung inklusive

Für eine bessere Aufklärung über AATM und die Förderung der Früherkennung haben sich Ärzte und Alpha-1-Center zur Initiative PROAlpha zusammengeschlossen.

Die Initiative möchte nicht nur über AATM aufklären, sondern darüber hinaus Ärzte und Patienten dazu motivieren, ihre COPD-Patienten bzw. sich auf einen AATM zu testen. Denn auch internationale und nationale Leitlinien empfehlen, jeden COPD-Patienten einmal im Leben auf AATM zu testen [8, 9].

Hierzu stellt die Initiative Ärzten mit dem AlphaKit® QuickScreen einen kostenlosen Schnelltest zur Verfügung, mit dem ein Alpha1-Antitrypsin-Mangel nach 15 Minuten mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann.

Bei positivem Testergebnis steht für die weitere Diagnostik die Phäno- und Genotypisierung mittels des kostenlosen AlphaKits® bereit.

Diagnostizierte Patienten können so schnell einer zielführenden Therapie zugeführt werden [10].

Mit AlphaCare erhalten Patienten und Angehörige zusätzlich zur Therapie ein umfassendes © VERLAG PERFUSION GMBH

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Serviceprogramm, das neben wissenschaftlich fundierten und patientengerecht aufbereiteten Informationen rund um AATM konkrete Unterstützungsangebote und Hilfestellungen für verschiedene Lebenslagen anbietet. Die Services sind für eingeschriebene Teilnehmer, unabhängig von der aktuellen Medikation, frei verfügbar [11].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Schroth S et al. Pneumologie 2009;63:335345 2 Fachinformation Prolastin®, Stand April 2014 3 Wencker M et al. Eur Resp J 1998;11:428433 4 Grifols, data on file 5 The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59 6 Seersholm N et al. Eur Respir J 1997; 10:2260-2263 7 Wencker M et al. Eur Respir J 1998;11: 428-433 8 Vogelmeier C et al. Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie 2007;61;e1-e40 9 ATS/ERS. Standards in Diagnostik und Therapie bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Pneumologie 2005;59: 36-68 10 www.initiative-pro-alpha.de 11 www.alpha-care.de

Fidaxomicin zur Behandlung der CDI: Signifikant weniger Rezidive, weniger Todesfälle

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osokomiale Infektionen mit Clostridium difficile nehmen seit einigen Jahren kontinuierlich zu. In Europa und den USA treten sie inzwischen doppelt so häufig auf wie Infektionen mit methicillinresistenten Staphylococcusaureus-(MRSA)-Stämmen [1]. Das größte Problem im Zusammenhang mit Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) ist aber laut ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) die hohe Anzahl der Rezidive.

Fidaxomicin (DificlirTM) bietet hier einen therapeutischen Fortschritt.

Es halbiert die Rezidivraten (–46 % im Vergleich zu Vancomycin) und erhöht die anhaltende Heilungsrate [2, 3]. Die Anwendung von Fidaxomicin als Firstline-Therapie kann zudem CDI-bedingte Todesfälle verhindern [4].

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Das größte Problem sind die Rezidive

Für Deutschland wurden 2013 dreimal so viele C. difficile-Infektionen beim Robert KochInstitut gemeldet wie 2008 [5].

Das Bundesamt für Statistik geht inzwischen von 100.000 CDI-Behandlungen pro Jahr in Krankenhäusern aus [6]. Wie die Zahlen des Nationalen Referenzzentrums belegen, werden zunehmend auch niedergelassene Ärzte mit CDI konfrontiert. Zwischen 2007 und 2012 stieg demnach die Anzahl der ambulant erworbenen CDI von 27 auf 40 % [7, 8]. Auch die Mortalitätsrate steigt. Das liegt unter anderem daran, dass CDI häufig rezidivieren: Innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung tritt die Infektion bei bis zu 25 % der

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Patienten erneut auf [9]. Von den Patienten mit einem Rezidiv erleiden wiederum rund 45 % einen zweiten und davon ca. 65 % einen dritten Rückfall [10, 11].

Fidaxomicin wirkt spezifisch gegen C. difficile und kann CDIbedingte Todesfälle verhindern

Hier zeichnet sich ein deutlicher Vorteil des Antibiotikums Fidaxomicin (Dificlir™) ab. In den Zulassungsstudien konnte die Substanz die Anzahl der Rückfälle um 47 % im Vergleich zu Vancomycin reduzieren (Vancomycin 24,6 %, Fidaxomicin 13,0 %, p<0,001) [12, 13]. Fidaxomicin ist das erste Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline. Es wurde speziell zur Behandlung der CDI entwickelt [14]. Es wirkt spezifisch gegen C. difficile durch selektive Hemmung dessen RNA-Polymerase [15], was bei minimaler Auswirkung auf die Darmflora [16, 17, 18] zu einer Verringerung der C.-difficile-Sporen- und Toxinproduktion sowie zum Absterben der C.-difficileZellen führt [19, 20]. Die natürliche Darmflora wird weitgehend geschont, sodass sie sich bereits während der Therapie regenerieren kann, was insbesondere für kritisch Kranke und immunsupprimierte Patienten wichtig ist.

Neue Daten zeigen, dass die Anwendung von Fidaxomicin als Firstline-Therapie zudem CDIbedingte Todesfälle verhindern kann. In zwei britischen Zentren, die Fidaxomicin als FirstlineTherapie für alle mit CDI diagnostizierten Patienten eingeführt hatten, wurde eine signifikante Verringerung der 28-tägigen Gesamtmortalität von 18,2 % auf 3,1 % (p<0,001) bzw. von 17,3 % auf 6,3 % (p<0,05) erreicht [4].

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Fidaxomicin wird zweimal täglich als 200-mg-Tablette über 10 Tage eingenommen. Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) bescheinigte Fidaxomicin aufgrund seiner positiven Studiendaten einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen in der Behandlung von Patienten mit schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverläufen einer C.-difficile-assoziierten Diarrhö [21].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Geffers C, Gastmeier P. Dtsch Aerztebl 2011;108:87-93 2 Crook DW et al. Clin Infect Dis 2012; 55(Suppl 2):93-103 3 Cornely OA et al. J Clin Oncol 2013; 31:2493-2499 4 Howard P et al. The impact of the introduction of fidaxomicin on the management of Clostridium difficile infection in 7 NHS secondary care trusts in England. Präsentiert beim ICDS 2015 5 RKI Epidemiologisches Bulletin, 7. Juli 2014, Nr. 27 6 www.gbe-bund.de 7 Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen (NRZ), Modul CDAD-KISS Referenzdaten, 2008 8 Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen (NRZ), Modul CDAD-KISS Referenzdaten, 2013 9 Bauer MP et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067-1079 10 McFarland LV et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769-1775 11 McFarland LV et al. J Am Med Ass 1994; 271:1913-1918 12 Louie TJ et al. N Engl J Med 2011;364: 422-431 13 Cornely OA et al. Lancet Infect Diseases 2012;12:281-289 14 Babakhani F et al. J Med Microbiol 2011; 60:1213-1217 15 Poxton I. Future Microbiol 2010;5:539548 16 Finegold SM et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898-4902 17 Tannock et al. Microbiology 2010;156: 3354-3359 18 Louie TJ et al. AAC 2009;53:261-263 19 Babakhani F et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:515-522 20 Babakhani F et al. Clin Infect Dis 2012; 55(Suppl):S162-S169 21 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V, Anlage XII, 04.Juli 2013

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Chronische Plaque-Psoriasis:

Adalimumab erhält EU-Zulassung für die wöchentliche Gabe Die Plaque-Psoriasis ist die häufigste Form der Schuppenflechte und betrifft etwa 90 % der Psoriasis-Patienten. Sie ist durch scharf begrenzte, erhabene, gerötete Läsionen gekennzeichnet, die mit glänzenden, silbrig weißen Schuppen bedeckt sind.

Für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer PlaquePsoriasis, die nach 16-wöchiger Behandlung ein unzureichendes Ansprechen aufweisen, hat die Europäische Kommission im Dezember 2015 dem Biologikum Humira® (Adalimumab) die Zulassung für die wöchentliche subkutane Anwendung erteilt.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer offenen Fortsetzungsstudie bei 1.256 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer PlaquePsoriasis, die bereits an früheren Studien zu Humira® bei Psoriasis teilgenommen hatten. Geeignete Patienten mussten entweder ein Teilansprechen (<PASI 50) oder ein Rezidiv nach Erreichen einer beschwerdefreien Haut während oder nach einer der folgenden Studien zu Humira® aufweisen: M02528, M02-529, M02-538, M03596, REVEAL oder CHAMPION. Die Zulassung für die wöchentliche Gabe ermöglicht den Ärzten nun eine höhere Flexibilität bei der Dosierung und somit eine verbesserte Versorgung ihrer chronisch kranken Patienten.

E. W.

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Blinatumomab als erstes BiTE®-Antikörperkonstrukt zur Behandlung der ALL in Europa zugelassen

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ur Behandlung von Erwachsenen mit PhiladelphiaChromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer- akuten lymphatischen Leukämie (ALL) steht seit November 2015 in der EU mit Blinatumomab (Blincyto®) ein neuer innovativer Wirkansatz zur Verfügung. Blinatumomab ist der erste klinisch validierte Vertreter der BiTE®Plattform, eines Antikörperkonstrukts, das das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen Krebs unterstützen kann.

durch gelangen die T-Zellen in Reichweite der Zielzellen, sodass sie diese gezielt angreifen und die Apoptose der Krebszellen auslösen können.

BiTE®-Antikörperkonstrukte können so hergestellt werden, dass sie auf verschiedene Tumoren gerichtet sind. Blinatumomab beispielsweise ist ein BiTE®-Antikörper, der für die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie entwickelt wurde. Dieses T-Zellverstärkende Antikörperkonstrukt

Tumorzellen mit dem Immunsystem bekämpfen

Krebszellen entstehen im Körper selbst und sind in der Lage, dem Immunsystem vorzutäuschen, sie seien ganz normale gesunde Zellen. Dadurch entgeht ein Tumor dem Angriff und der Zerstörung durch das Immunsystem. BiTE®Antikörperkonstrukte repräsentieren eine Art von Immuntherapie, die dem körpereigenen Immunsystem hilft, maligne Zellen zu detektieren und zielgerichtet anzugehen.

Die modifizierten Antikörperkonstrukte wurden so entwickelt, dass sie an zwei unterschiedliche Zielstrukturen gleichzeitig binden und so T-Zellen und Krebszellen zusammenbringen (Abb. 1). Da-

T-Zelle Antikörperkonstrukt

Krebszelle

Abbildung 1: Die BiTE®-Antikörperkonstrukte wurden so entwickelt, dass sie als Brücken zwischen Krebszellen und T-Zellen fungieren. Auf diese Weise kann gezielt eine T-Zellvermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen, wie beispielsweise Tumorzellen, gesteuert werden. Als Folge wird die Zielzelle zerstört (© Amgen Oncology).

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bindet spezifisch an CD19, das auf der Oberfläche von Zellen exprimiert wird, die der B-Linie entstammen, und an CD3, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird [1]. Überzeugende Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Die Marktzulassung von Blinatumomab basiert auf den Ergebnissen der beiden Phase-II-Studien ’211 und ’206 [2, 3]. Die Studie ‘211 war eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie.

Eingeschlossene Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und an einer Philadelphia-Chromosom negativen, rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL erkrankt (rezidiviert mit einer ersten Remissionsdauer von ≤12 Monaten in der Salvage-Therapie, oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert innerhalb von 12 Monaten nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation) und wiesen ≥10 % Blasten im Knochenmark auf. Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb zweier Zyklen von Blinatumomab.

Von den 189 untersuchten Patienten erreichten in der Studie 42,9 % (81/189; 95%-KI 35,7–50,2) eine © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL/ KONGRESSE

CR oder CRh* innerhalb zweier Behandlungszyklen mit Blinatumomab, wobei das Ansprechen hauptsächlich (79 %, 64/81) im ersten Behandlungszyklus auftrat.

In einer vorab definierten explorativen Analyse erreichten 82,2 % (60/73) der bezüglich MRD auswertbaren Patienten mit CR/CRh* auch ein MRD-Ansprechen. Die schwerwiegendsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen, neurologische Ereignisse, Neutropenie/febrile Neutropenie, Zytokinfreisetzungs- und TumorlyseSyndrom.

Die Phase-II-Studie ‘206 untersuchte die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Blinatumomab in einer offenen, multizentrischen Dosiseskalationsstudie. Die 36 teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und hatten eine B-Vorläufer-ALL, die frühestens nach der Induktions- und Konsolidierungstherapie rezidiviert war oder eine refraktäre Erkrankung mit mehr als 5 % Blasten im Knochenmark. Ferner hatten sie einen ECOG-Performance Status von ≤2, eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen und hatten innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung keine autologe HSCT, innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn keine allogene HSCT und keine vorherige Behandlung mit Blinatumomab erhalten. Die CR/CRh*-Rate betrug 69,4 % (25/36), wobei 15 Patienten eine CR erreichten (41,7 %, 95%-KI 25,5–59,2). 10 Patienten erreichten ein CRh* (27,8 %, 95%-KI 14,2-45,2). Von den Patienten mit einer hämatologischen CR erreichten 88 % (22/25) auch eine MRD-Negativität. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit stimmten insgesamt mit dem bekannten Blinatumomab-Sicherheitsprofil überein.

Fazit

Für die akute lymphatische Leukämie, die bisher aggressivste bekannte B-Zell-Malignität, gab es bislang nur sehr begrenzte Therapiemöglichkeiten. Die Prognose für erwachsene Patienten mit ALL, die nicht auf eine Behandlung ansprechen oder einen Rückfall erleiden, ist sehr schlecht. Unter der Behandlung mit Blinatumomab kam es bei diesen Patienten zu einer klinisch signifikanten Remis­ sionsrate von 42,9 % – ein Ergebnis, das hoffen lässt.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Nagorsen D, Baeuerle PA. Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab. Exp Cell Res 2011;317:1255-1260 2 Topp MS, Gökbuget N, Stein AS et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study.

Lancet Oncol 2015;16:57-66 3 Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G et al.

Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014;32:4134-4140

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Neue S3-Leitlinie Nieren­ zellkarzinom empfiehlt Sunitinib, Temsirolimus und Axitinib als Standards mit höchster Evidenz Die erste deutsche evidenz- und konsensbasierte S3-Leitlinie zum Nierenzellkarzinom „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“ der federführenden Fachgesellschaften DGU (Deutsche Gesellschaft für Urologie) und DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie) wurde im Rahmen des DGU-Kongresses in Hamburg veröffentlicht. Das Ziel dieser Leitlinie ist, den differenzierten klinischen Einsatz der verfügbaren Substanzen zu ermöglichen, konkrete Handlungsanweisungen zu geben, Ordnung in den Therapiealltag zu bringen und einheitliche Standards zu schaffen. „Warum ist die Leitlinie so bedeutsam?“ Mit dieser Frage eröffnete Professor Jan Roigas, der an der Erstellung der S3-Leitlinie beteiligt war, das Fachpressegespräch von Pfizer Oncology. „Bestehende Leitlinien sind oft sehr allgemein gehalten und berücksichtigen die Unterschiede in nationalen Gesundheitssystemen nicht“, erläuterte Roigas. „Außerdem wird die Therapie des mRCC immer individueller und interdisziplinärer. Von den Fachgesellschaften getragene Leitlinien können und sollen bei der Therapieentscheidung helfen“, bestätigte auch PD Dr. Manfred Johannsen, ebenfalls beteiligt an der Erstellung der S3-Leitlinie. Die Bewertung der wissenschaftlichen Evidenz der Therapien des mRCC erfolgte für die S3-Leitlinie nicht durch die Experten selbst, sondern © VERLAG PERFUSION GMBH

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KONGRESSE

Zielgerichtete Therapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms Erstlinientherapie bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko (Evidenzbasierte Empfehlung, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 1++)

Sunitinib

Pazopanib

Bevacizumab + INF

Erstlinientherapie bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil (Evidenzbasierte Empfehlung, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 1+)

Temsirolimus Zweitlinientherapie (Evidenzbasierte Empfehlung)

Nach Sutinib oder Zytokinen

Axitinib

(Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 1+)

Nach Zytokinen können Sorafenib oder Pazopanib als Alternative zu Axitinib eingesetzt werden (Empfehlungsgrad 0, Evidenzgrad 1+)

Nur nach Versagen von mindestens einem VEGF-Inhibitor

Everolimus

(Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 1+)

Nach Versagen eines mTOR-Inhibitors

Tyrosinkinase­ inhibitor

(Empfehlungsgrad 0, Evidenzgrad 2)

Quelle: S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“. AWMF-

Registrierungsnummer: 043/017-OL. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-017Oll_S3_Nierenzellkarzinom_2015-09.pdf

primär durch ein externes unabhängiges Institut.

Sunitinib: Referenzstandard in der mRCC-Erstlinientherapie

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib (Sutent®) ist eine langjährig etablierte Therapie in der Behandlung des mRCC und wird aufgrund der überzeugenden Datenlage von den Fachgesellschaften EAU und ESMO als Erstlinientherapie in den internationalen Leitlinien empfohlen. Nun bestätigt auch die erste deutsche S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“ Sunitinib als Standardtherapie in der

Erstlinie. Mit dem höchsten Empfehlungsgrad A und Evidenz-Level 1++ soll Sunitinib (neben Pazopanib und Bevacizumab plus Interferon) bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom und niedrigem oder intermediärem Risiko verwendet werden, heißt es in der Leitlinie. Beleg für diese Empfehlung ist unter anderem die Phase-III-Zulassungsstudie, in der das mediane progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt) unter Sunitinib vs. IFN-α mehr als verdoppelt werden konnte (11,0 vs. 5,0 Monate, HR=0,539, 95%-KI: 0,451–0,643; p<0,001).

Das mediane Gesamtüberleben (OS, sekundärer Endpunkt) konn-

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te unter Sunitinib um 4,6 Monate verlängert werden und betrug 26,4 Monate im Sunitinib-Arm gegenüber 21,8 Monate in der IFNα-Gruppe (HR=0,821, 95%-KI: 0,673–1,001; p=0,051).

Temsirolimus: mRCCErstlinientherapie bei Hochrisikopatienten

Für Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil empfiehlt die S3Leitlinie mit dem Empfehlungsgrad A und dem Evidenz-Level 1+ ausschließlich den mTORInhibitor Temsirolimus (Torisel®) in der Erstlinie. Derzeit liegen für keinen anderen Wirkstoff PhaseIII-Daten für Hochrisikopatienten vor. Im Rahmen der entsprechenden Zulassungsstudie konnte das Gesamtüberleben unter Temsirolimus signifikant verlängert werden: im Median um 10,9 Monate vs. 7,3 Monate unter INF-α (HR=0,73, 95%-KI: 0,58–0,92]; p=0,008).

Axitinib: Höchster Empfehlungsgrad für die Zweitlinientherapie

Für den Fall, dass die Erstlinientherapie keine Wirksamkeit (mehr) zeigt oder diese vom Patienten trotz adäquatem Therapiemanagement nicht vertragen wird, sind für die Weiterbehandlung des mRCC in der Zweitlinie weitere effektive Medikamente verfügbar. Nach vorangegangener Behandlung mit Sunitinib oder Zytokinen soll gemäß den aktuellen S3-Leitlinien der Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib (Inlyta®) verwendet werden. „Hierbei handelt es sich um eine starke Empfehlung aufgrund eines sehr hohen Evidenz-Levels“, kommentierte Roigas die Formulierung © VERLAG PERFUSION GMBH

KONGRESSE

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der neuen S3-Leitlinie, die Axitinib mit dem Empfehlungsgrad A und Evidenz-Level 1+ angibt.

Grundlage für diese Therapieempfehlung ist die AXIS-Studie, die Axitinib und Sorafenib in der reinen Zweitlinientherapie verglich.

Hier verlängerte Axitinib das PFS in der Gesamtpopulation auf 6,8 Monate im Vergleich zu 4,7 Monate unter Sorafenib (HR=0,67, 95%KI: 0,56–0,81; p<0,0001). Bei Sunitinib-vorbehandelten Patienten betrug das PFS unter Axitinib 4,8 Monate und unter Sorafenib 3,4 Monate (HR=0,74, 95%-KI: 0,58–0,94; p=0,0063). Everolimus soll entsprechend der S3-Leitlinie nur nach Versagen von mindestens einem VEGF-Inhibitor eingesetzt werden.

Patientenindividuelles Therapiemanagement stellt Behandlungsdauer, Dosierungsund Nebenwirkungsmanagement in den Fokus

Für den Erfolg der mRCC-Therapie spielen im Rahmen des patientenorientierten Therapiemanagements außerdem eine möglichst lange Behandlungsdauer bis zum nachgewiesenen Progress sowie eine adäquate Dosierung und Management aller möglichen Nebenwirkungen eine entscheidende Rolle. Für Sunitinib konnte in diesem Zusammenhang gezeigt werden, dass im Lauf der Therapie die Ansprechraten ansteigen: Eine Primärauswertung der Zulassungsstudie ergab, dass 37 % der Patienten nach einer medianen Therapiedauer von 6,0 Monaten auf die Sunitinib-Therapie angesprochen hatten.

Die Follow-up-Auswertung nach 11,0 Monaten medianer Therapiedauer ergab bereits eine Ansprechrate von 47 % (sekundärer

Endpunkt einer Open-label-Studie, Investigator Assessment).

Das Nebenwirkungsmanagement des mRCC beinhaltet laut der neuen S3-Leitlinie die Behandlung von Symptomen sowie das Dosierungsmanagement der antitumoralen Therapie. Das kann im Falle von Sunitinib auch eine Anpassung des Therapieschemas umfassen. „Für mich als Behandler ist die Umstellung vom 4/2-Therapieschema (4 Wochen Therapie, 2 Wochen Pause) auf das 2/1-Therapieschema ein zentraler Bestandteil der Sunitinib-Behandlung im Rahmen eines patientenindividuellen Therapiemanagements,“ berichtete Johannsen, der anhand von zwei Patientenfällen veranschaulichte, dass die Empfehlungen der S3-Leitlinie die differenzierte Behandlung in der täglichen Praxis erleichtern. „Das 2/1-Therapieschema ist eine praktikable Alternative für Patienten, die das 4/2-Therapieschama nicht vertragen, aber mit gleicher Dosis weiter behandelt werden sollen.“ „Die Therapie des mRCC ist komplex und sollte in allen Therapielinien individuell sein. Die neue S3-Leitlinie stellt den derzeit aktuellsten Wissensstand zur Behandlung dar und ist darüber hinaus ein wichtiges Instrument der Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie. Sie bietet uns Ärzten eine gute Orientierung“, fassten die beiden Experten zusammen. Für die zielgerichtete Behandlung des mRCC mit Sunitinib, Temsirolimus und Axitinib liegt eine breite Evidenz vor. Aus diesem Grund sind die Substanzen auch in der aktuell veröffentlichten und für Deutschland zugeschnittenen S3-Leitlinie mit höchstem Empfehlungsgrad angegeben und gelten als Standards in der Therapie.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Erhaltungstherapiestudie bei Colitis ulcerosa zeigt: Patient-reported Outcomes sind mit anhaltendem klinischem Ansprechen assoziiert Im Rahmen der United European Gastroenterology Week (UEGW) 2015 wurden die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der Erhaltungstherapiestudie PURSUIT präsentiert, in die Patienten mit moderater bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eingeschlossen waren und randomisiert entweder Placebo oder Golimumab (Simponi®*) in einer Dosierung von 50 oder 100 mg subkutan alle 4 Wochen erhielten. Primärer Endpunkt war das kontinuierliche klinische Ansprechen bis zur Woche 54, das alle 4 Wochen anhand von Stuhlfrequenz und rektalen Blutungen (jeweils allein sowie zusammengefasst, PRO 1+2), dem PGA, dem endoskopischen und dem partiellen Mayo-Score beurteilt wurde.

Die Assoziation des anhaltenden klinischen Ansprechens mit jeder der Mayo-Score-Komponenten wurde mittels der Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Kurve ROC AUC bewertet und die Genauigkeit verglichen.

Dabei waren PRO 1+2, das PGA, der endoskopische Mayo-Subscore und der partielle Mayo-Score mit dem anhaltenden klinischen Ansprechen assoziiert (ROC AUC = 0,949, 0,943, 0,941 und 0,968 für PRO1+2, PGA, endoskopischer und partieller Mayo-Score zur Woche 54). * Simponi® (Golimumab) ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie einschließlich Kortikosteroide, 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA) unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben. © VERLAG PERFUSION GMBH

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KONGRESSE

Einfache Ergebnisparameter erleichtern Anleitung zum Selbstmonitoring

Aus der Assoziation zwischen patientenberichteten Ergebnissen (patient-reported outcomes, PRO) und dem kontinuierlichen klinischen Ansprechen bis Woche 54 (continuous clinical response, CCR) folgern die Studienautoren, dass das Therapieansprechen zusätzlich zu konventionellen Endpunkten wie dem globalen Arzt­ urteil und der Mukosaheilung möglicherweise auch mithilfe von PRO beurteilt werden könnte. „Für Colitis-ulcerosa-Patienten sind Ergebnisparameter wichtig, mithilfe derer anhaltende und endoskopische Verbesserungen erfasst werden können und die sich zudem einfach und mit nicht invasiven Methoden beurteilen lassen“, erläuterte Studienleiter Professor Walter Reinisch, Hamilton (Kanada), und ergänzte: „Die Tatsache, dass die kombinierte Messung von rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz möglicherweise mit einem kontinuierlichen klinischen Ansprechen assoziiert ist, würde Ärzten helfen zu verstehen, wie man Patienten zu einem Selbstmonitoring anleitet.“ Niedrigere Lebensqualität und Arbeitsproduktivität bei konventioneller Behandlung

Ebenfalls auf der UEGW 2015 wurde eine Post-hoc-Analyse der UC CARES Studie präsentiert, in die Biologika-naive Patienten mit moderater bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa aus europäischen Zentren eingeschlossen waren, die eine konventionelle Therapie einschließlich Thiopurine erhielten. „Die Ergebnisse zeigen, dass ein

hoher Anteil der Colitis-ulcerosaPatienten gemäß den Kriterien des Studienprotokolls eine nicht kontrollierte Krankheitsaktivität aufwies“, berichtete Dr. Sumesh Kachroo, Director of Outcomes Research bei MSD. „Dies könnte mit einer geringeren Lebensqualität und mit vergleichsweise höheren Verlusten der Produktivität einhergehen.“ Eine weitere Post-hocAnalyse mit 103 Biologika-naiven Patienten, die Thiopurine (94,2 %), Aminosalizylate (75,7 %), Kortikosteroide (18,4 %) und andere Immunsuppressiva (1,0 %) erhielten, bestätigt diese Befunde: 89 % der Patienten erreichten keine Krankheitskontrolle und 49,5 % waren mit ihrer Behandlung nicht zufrieden.

Um das Wissen der Patienten um ihre Erkrankung und den Grad der Übereinstimmung zwischen Ärzten und Patienten bei der Beurteilung der Krankheitsaktivität zu evaluieren, wurde eine Subanalyse der UC CARES-Studie durchgeführt. Dazu wurden die Patienten gebeten, folgende Fragebögen zu ihrem Gesundheitszustand auszufüllen: EQ-5D-5L in Verbindung mit einer visuellen Analogskala, Quality of Life in Inflammatory Bowel Disease (SIBDQ) und Work Productivity Activity Impairment: UC (WPAI:UC). Unter den 250 Patienten der Subanalyse waren 218 mit unkontrollierter Colitis ulcerosa, die Thiopurine (63,2 %), Aminosalizylate (75,2 %), Kortikosteroide (23,6 %) und andere Immunsuppressiva (3,6 %) erhielten. Insgesamt hatten Patienten mit nicht kontrollierter Erkrankung eine niedrigere Lebensqualität und einen höheren Produktivitätsverlust als jene mit kontrollierter Erkrankung.

Fabian Sandner, Nürnberg

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Aflibercept – eine sichere und wirksame Option im Versorgungsalltag des mCRC Aktuelle Daten aus der Versorgungsforschung bestätigen das antiangiogene Fusionsprotein Aflibercept (Zaltrap®) als wirksame und sichere Therapieoption für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC).

Aflibercept ist in Kombination mit FOLFIRI (5-FU/FS, Irinotecan) für diese Patienten zugelassen, wenn sie mit Oxaliplatin vorbehandelt sind. Die aktuellen Daten zeigen, dass sich die Kombination sicher im klinischen Alltag einsetzen lässt, ohne dass dies zu Lasten der Lebensqualität der Patienten geht. Die Wirksamkeitsdaten sind, obwohl die Patienten im Klinikalltag im Mittel älter sind, teilweise sogar besser als in der Zulassungsstudie VELOUR. Je länger ein Medikament zugelassen ist, umso umfassendere und ausführlichere Daten liegen aus dem Therapiealltag vor. Im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie in Basel wurden aktuelle Daten aus dem Versorgungsalltag zur Behandlung mit Aflibercept/FOLFIRI vorgestellt.

Bessere Überlebensdaten im Versorgungsalltag

Aus der Arbeitsgruppe um Dr. med.

Annette-Rosel Valdix, Schwerin, stellte Dr. med. Jürgen Wehmeyer, Münster, erste Ergebnisse zum Einsatz von Aflibercept in onkologischen Praxen vor. Die aktuellen Daten wurden im Rahmen des Tumorregisters OncoReg © VERLAG PERFUSION GMBH

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erhoben. Datenbasis sind 183 ausgewertete Therapien aus 35 Praxen in Deutschland. Die Patienten waren mit im Mittel 68 Jahren älter als die der Zulassungsstudie. Etwa ein Drittel der Patienten (30,6 %) erhielt Aflibercept/FOLFIRI als zweite Therapielinie und jeweils gut 20 % in dritter bzw. vierter Therapielinie. Bei weiteren 20 % wurde die Kombination sogar jenseits der vierten Therapielinie gegeben. Trotz des breiten Einsatzes über viele Therapielinien erreichten gut 40 % der Patienten mindestens eine Krankheitsstabilisierung.

Das mediane progressionsfreie und Gesamtüberleben über alle Therapielinien betrug 5,1 Monate bzw. 7,7 Monate und erreicht damit fast die Daten aus der Zulassungsstudie. Patienten, die Aflibercept/FOLFIRI entsprechend der Zulassungsstudie in der zweiten Therapielinie erhielten, erreichten ein medianes Gesamtüberleben von 17,1 Monaten, das damit fast 4 Monate länger war als in der VELOUR-Studie mit 13,5 Monaten.

Stabile Lebensqualität unter Aflibercept/FOLFIRI

In der QoLiTrap-Studie, einer großen nicht interventionellen Studie aus Deutschland, Österreich und der Schweiz steht die Lebensqualität der Patienten mit metastasiertem CRC unter der Behandlung mit Aflibercept/FOLFIRI im Fokus. Die ersten Daten zeigen, dass die gute Wirksamkeit von Aflibercept/FOLFIRI nicht durch Einbußen bei der Lebensqualität der Patienten erkauft wird. Die Lebensqualität der Patienten blieb über den Therapieverlauf stabil bei einer hohen Tumorkontrollrate von 74 %. Nebenwirkungen ließen sich im klinischen Alltag handhaben.

Anhaltender Überlebensvorteil

Die Wirksamkeitsdaten aus dem Versorgungsalltag sind teilweise sogar besser als in der Zulassungsstudie bei einem deutlich mehr selektierten Kollektiv, das Aflibercept/FOLFIRI ausschließlich in zweiter Therapielinie erhalten hatte. Dr. med. Alexander Stein, Hamburg, präsentierte die Langzeitdaten der VELOUR-Studie, die nach wie vor einen anhaltenden Überlebensvorteil für die mit Aflibercept/ FOLFIRI behandelten Patienten zeigen. Stein: „Nach 30 Monaten sind noch 22 % der Patienten am Leben. Einzelne Patienten profitieren offensichtlich besonders deutlich von der Zweitlinien-Behandlung mit Aflibercept/FOLFIRI.“ Aflibercept gut integrierbar in individuelle Therapiesequenzen

Patienten mit mCRC haben heute die Chance, mit der individuell richtigen Therapiesequenz median 30 Monate und länger zu überleben, ergänzte PD Dr. med.

Stefan Kasper, Essen. „Wir müssen anhand des Therapieziels, der notwendigen Therapieintensität und der Tumorbiologie, wie zum Beispiel dem RAS-Status, die Therapieentscheidung treffen. Die Erstlinien-Therapie beeinflusst die Zweitlinientherapie und umgekehrt, weshalb wir in Therapiesequenzen denken müssen“, betonte Kasper. Die Kombination Aflibercept/FOLFIRI hat den Vorteil, dass sie sich ab der zweiten Therapielinie – unabhängig vom RAS-Status – gut in die verfügbaren Therapiesequenzen integrieren lässt und den Patienten die Chance auf einen lang anhaltenden Überlebensvorteil bietet.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Therapie des mRCC: S3-Leitlinie empfiehlt Pazopanib und Everolimus Im Rahmen eines Satellitensymposiums von Novartis Oncology beleuchteten Experten auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) die neue, unter Federführung von DGU und DGHO entstandene Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“.

Wie Professor Christian Doehn, Lübeck, ausführte, erfüllt sie als S3-Leitlinie aufgrund einer systematischen Entwicklung den höchsten Qualitätsanspruch. An ihrer Erstellung waren über 30 deutsche Fachgesellschaften/Organisationen beteiligt. Wie die Leitlinie zur medikamentösen Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) im Praxisalltag umgesetzt werden kann, stellte Professor Stefan Siemer, Homburg/Saar, an einem konkreten Fallbeispiel dar.

Pazopanib ist ein Standard in der Erstlinientherapie

Als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom (mRCC) und ungünstigem Risikoprofil sieht die Leitlinie Temsirolimus vor (A, 1+). Bei niedrigem oder intermediärem Risiko sollen mit Grad „A“ und höchstem Evidenzlevel (1++) Pazopanib, Sunitinib oder Bevacizumab plus INF in der Erstlinie verwendet werden. In diesem Zusammenhang erinnerte Siemer an die offene Phase-III-Studie COMPARZ, die anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) die Nicht-Unterlegenheit von Pazopanib versus Sunitinib in der Erstlinientherapie beim klarzelligen © VERLAG PERFUSION GMBH

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mRCC belegte. Siemer begründete seine Präferenz für Pazopanib (Votrient®) in seinem Fallbeispiel auf Basis der signifikant besseren Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate (ORR): 31 % der Patienten zeigten in der Pazopanib-Gruppe (n=557) ein ORR gegenüber 25 % bei den mit Sunitinib behandelten Patienten (n=553; p=0,03; unabhängige Begutachtung). Zudem wies der Experte auf das in der Studie dokumentierte Nebenwirkungsprofil beider Substanzen hin: Pazopanib sei bei Nebenwirkungen mit einem Auftreten von >30 % bei der Häufigkeit von Fatigue (63 % unter Sunitinib, 55 % unter Pazopanib), Hand-Fuß-Syndrom (50 % unter Sunitinib, 29 % unter Pazopanib) und Geschmacksstörungen (36 % unter Sunitinib, 26 % unter Pazopanib) im Vorteil gewesen, was im klinischen Alltag eine Rolle spielt.

Zweitlinie nach deutlichem Progress einleiten

Wann besteht die Indikation zum Therapiewechsel? Hierzu raten die Experten nach dokumentiertem deutlichem Progress bei fehlender lokaler Therapiemöglichkeit oder nicht tolerablen Nebenwirkungen (Konsens). Liegt ein ZytokinVersagen vor, rät die Leitlinie zu Axitinib (A, 1+) oder alternativ zu Pazopanib und Sorafenib (0, 1+), nach Einsatz eines mTORInhibitors zu Pazopanib, Sunitinib, Axitinib oder Sorafenib (0, 2).

Everolimus (Afinitor®) wird in der Zweitlinie als Therapie der Wahl nach VEGF-Versagen (A, 1+) sowie (zusammen mit Axitinib) nach Progress unter Sunitinib empfohlen (A, 1+).

Den Nutzen von Everolimus nach Progression unter einem VEGFR-

Inhibitor veranschaulichen laut Siemer die Ergebnisse der RECORD-4-Studie, die Everolimus in einer reinen Zweitlinienpopulation mit klarzelligem mRCC untersuchte. Die Kohorte mit Sunitinib als Erstlinie umfasste 58 Patienten, weitere 62 Patienten hatten zuerst einen anderen Anti-VEGFR-Wirkstoff erhalten. Bei den mit Sunitinib Vorbehandelten ergab sich unter Everolimus ein medianes PFS von 5,7 Monaten (95%-KI: 3,7–11,3) und bei Patienten mit anderen Anti-VEGFR-Vortherapien von 7,8 Monaten (95%-KI: 5,7–11,0).

Beim mRCC wird prinzipiell zeitnah zum Einsatz der zielgerichteten Therapie geraten, wenn eine tumorbedingte Symptomatik oder eine schlechte Prognose vorliegt.

Hat hingegen ein asymptomatischer Patient eine günstige oder intermediäre Prognose, empfehlen die Experten die zielgerichtete Behandlung erst bei nachgewiesenem Progress und fehlender lokaler Therapieoption. Dabei betonen sie, dass die Wahl der systemischen Therapie individuell erfolgen soll – anhand der zu erwartenden Effektivität, des Toxizitätsspektrums und der Komorbiditäten.

Praxisorientierte Fortbildung mit „Nierenzellkarzinom im Dialog“

Für Ärzte, die sich praxisorientiert fortbilden möchten, hat eine Expertengruppe mit Unterstützung von Novartis Oncology die interdisziplinäre Weiterbildungsplattform „Nierenzellkarzinom im Dialog“ (NID) geschaffen. Wie Siemer erläuterte, ist diese produktneutrale, umfassende Fortbildung hilfreich für jeden Arzt, der sich zum fortgeschrittenen RCC weiterbilden möchte.

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Das Thema „Therapiemanagement“ vertiefte Dr. Gerson Lüdecke, Gießen. Er sieht den Patienten bei der systemischen Behandlung seines RCC in einem „Fadenkreuz der Therapie“. Dieses besteht aus den Eckpunkten „Komorbiditäten“, „Komedikationen“, „Nebenwirkungen“ und „Therapeutika“, die sich wechselseitig beeinflussen. Solange man diese Problemfelder im Sinne des Patienten berücksichtigt, sind Patienten mit fortgeschrittenem RCC gut behandelbar.

Fabian Sandner, Nürnberg

Papulopustulöse Rosazea: Ivermectin überzeugt durch hervorragende Langzeitwirksamkeit „Es ist wichtig zu erkennen, dass die Gesichtsröte eine therapiepflichtige Erkrankung ist“, betonte Doz. Dr. Jürgen Schauber anlässlich der Jahrestagung der European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) in Kopenhagen. Denn einmal diagnostiziert lasse sie sich gut behandeln, wie der Experte postulierte.

Bei der Therapie der Rosazea hat sich seiner Ansicht nach in den vergangenen Monaten erfreulicherweise sehr viel getan. So konnte Ivermectin (Soolantra®, 10 mg/g Creme), das durch seine hohe klinische Wirksamkeit und Sicherheit bereits in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien überzeugte, mittlerweile auch in der Praxis unter Beweis stellen, dass eine hochwirksame lokale Therapie der Rosacea papulopustulosa möglich ist. Das 2015 zugelassene Topikum besticht durch seinen hypothetischen dualen Wirkansatz mit einem antiinflammatorischen und © VERLAG PERFUSION GMBH

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antiparasitären Effekt sowie seine hervorragende Langzeitsicherheit.

Starke emotionale Belastung

„Obwohl die Dermatose einfach zu erkennen ist, wird sie noch immer zu selten diagnostiziert und behandelt“, bemängelte Schauber. „Dabei ist die Rosazea eine sehr häufige chronisch entzündliche Dermatose, bei der die Patienten nicht nur physisch leiden, sondern vor allem auch emotional stark belastet sind.“ Nach US-amerikanischen Daten gibt es mehr Menschen mit Gesichtsröte als vergleichsweise mit Psoriasis oder chronischer Hepatitis C. Wie stark die Einschränkung der Lebensqualität ist, zeigt ein Blick auf die Daten der FACE-ValueStudie: 77 % der Patienten fühlen sich durch die Gesichtsröte emotional belastet, bei 45 % schränkt die Hautkrankheit das Selbstvertrauen sowie Selbstwertgefühl ein, 46 % schämen sich für ihr Aussehen und 22 % fühlen sich deswegen traurig oder sogar depressiv, beschrieb Schauber die negativen emotionalen Auswirkungen der Rosazea.

Ivermectin reduziert Läsionen rasch und dauerhaft

Einmal diagnostiziert, lässt sich die Rosazea jedoch gut behandeln.

Seit vergangenem Jahr steht für die Therapie der papulopustulösen Form mit Ivermectin 10 mg/g Creme eine besonders effektive Therapieoption zur Verfügung.

Die Substanz wirkt vermutlich nicht nur antientzündlich, sondern auch antiparasitär. Es wurde zwar bislang kein direkter Nachweis erbracht, aber man geht davon aus, dass Ivermectin auch gegen Demo-

dex folliculorum wirkt. Die Dichte dieser Milben, die als wesentlicher Trigger diskutiert werden, sind in der Haut von Patienten mit Rosazea um das etwa Sechsfache erhöht und können über die Aktivierung des Cathelicidin-Stoffwechselwegs entzündliche Prozesse aktivieren.

Bei einmal täglicher Anwendung reduziert Ivermectin 10 mg/g Creme Papeln und Pusteln rasch und langfristig. Die Substanz erwies sich in 2 Phase-III-Studien hinsichtlich der Reduktion entzündlicher Papeln und Pusteln dem Vehikel signifikant überlegen. Auch im direkten Vergleich mit Metronidazol 0,75% Creme zweimal täglich konnte Ivermectin 10 mg/g Creme einmal täglich mit besseren Ergebnissen überzeugen.

In der ATTRACT-Studie, mit einer Therapiedauer von 16 Wochen konnte einmal täglich Ivermectin 10 mg/g Creme inflammatorische Läsionen signifikant besser reduzieren (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert: 83 % versus 73,7 %, p<0,001). Besonders relevant: Bereits nach 3 Wochen ließ sich ein signifikanter Vorteil erkennen, der sich kontinuierlich vergrößerte. „Die Langzeitwirksamkeit ist absolut überzeugend“

Schauber verwies insbesondere auch auf die gute Langzeitwirksamkeit von Ivermectin. In einer Extensionsstudie wurden 757 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Rosazea (Investigator’s Global Assessment Assessment[IGA-]Score 3–4) nachbeobachtet, die nach der 16-wöchigen Therapie erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei waren (IGA-Score 0-1). „Die mediane

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Dauer bis zum Rezidiv lag nach Absetzen von Ivermectin bei 115 Tagen. Verglichen mit der Metro­ nidazol-Therapie, unter der es nach 85 Tagen zum Rezidiv kam, macht das einen Unterschied von 30 Tagen aus“, betonte Schauber. „Auch die Sicherheit der Therapie ist langfristig hoch. Unerwünschte Ereignisse waren über einen Beobachtungszeitraum von 52 Wochen sehr selten und, wenn sie auftraten, transient.“ Sinnvolles Duo: Ivermectin plus Brimonidin

Ivermectin Creme ist außerdem ein sinnvoller Kombinationspartner von Brimonidin (Mirvaso®), einem potenten Vasokonstriktor, der sich gegen das Rosazea-Erythem richtet. Bei der Erkrankung treten Papeln und Pusteln häufig gemeinsam mit einem Erythem auf. Dann ist eine Kombinationstherapie indiziert, die sich mit dem Wirkstoffduo Ivermectin plus Brimonidin einfach realisieren lässt.

Brimonidin ist das erste topische Medikament, das explizit für die Therapie des Rosazea-Erythems zugelassen wurde. Es reduziert die Hautrötung über einen Zeitraum von 9–12 Stunden. Die Wirksamkeit ist bereits nach 3 Stunden voll ausgeprägt und die Sicherheitsdaten belegen eine hohe Verträglichkeit. Tachyphylaxie und Rebound wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet. „Das Therapieregime der Kombination ist simpel“, so Schauber abschließend: „Morgens Brimonidin – um ohne Erythem durch den Tag zu kommen, abends Ivermectin – um der Inflammation entgegenzuwirken und Papeln und Pusteln keine Chance zu geben.“ Fabian Sandner, Nürnberg © VERLAG PERFUSION GMBH

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KONGRESSE

Neu: Elocta® zur Therapie und Prophylaxe der Hämophilie A Im November 2015 wurde Elocta® (rFVIIIFc) von der Europäische Kommission als erstes Therapeutikum gegen Hämophilie A in der EU zugelassen. rFVIIIFc wurde aus einem Faktor-VIII-Molekül ohne B-Domäne entwickelt, das mit dem Fc-Teil von IgG1, einem im Körper vorkommenden Protein, fusioniert wurde.

Damit wurde die Fc-Fusionstechnik, die seit 15 Jahren bereits in anderen Bereichen genutzt wird, erstmals für die Therapie der Hämophilie eingesetzt.

Das rekombinante Faktor-VIII-FcFusionsprotein hat eine verlängerte Halbwertzeit und bietet einen längeren Schutz vor Blutungen. Nur alle 4–5 Tage sind prophylaktische Injektionen notwendig. In einigen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle erforderlich sein.

Elocta® ist sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A jeden Alters indiziert. Die EU-Zulassung basiert auf den Ergebnissen zweier zentraler Phase-III-Studien. In der A-LONG-Studie konnten Effektivität, Sicherheit und die Pharmakokinetik des rFVIIIFc an zuvor

behandelten männlichen Hämophilie-Patienten älter als 12 Jahre demonstriert werden. Auch die klinische Phase-III-A-LONG-Studie für Kinder belegte die Effektivität und Sicherheit an Jungen unter 12 Jahren mit Hämophilie A. Wie bei allen Faktor-VIII-Ersatztherapien sind auch hier allergische Reaktionen und die Entwicklung von Hemmkörpern (neutralisierender Antikörper), möglich. Jedoch wurden weder in der A-LONG- noch in der Kids A-LONG-Studie solche Antikörper gefunden. Die Nebenwirkungsrate lag bei ≥0,5 %. Es traten Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Krankheitsgefühl und Hautausschlag auf.

Titelbild: Monoklonaler Antikörper bindet spezifisch an den EGF-Rezeptor (© Merck Serono Oncology).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 Bibliothek: 037437 2214 [Library] E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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LängerWir nehmen leben? das persönlich. mCRC

ERBITUX® in der 1st Line ermöglicht Ihren RAS-wt-Patienten ein 1,2 signifikant längeres Überleben* ERBITUX® ist zugelassen mit FOLFIRI 3 und FOLFOX

Merck Serono Oncology | Combination is key™ *In Kombination und im Vergleich mit FOLFIRI 1 Van Cutsem E et al., 2015 J Clin Oncol 33.692-700.

2 Van Cutsem et al., J Clin Oncol 2011; 29:2011-2019.

3 Fachinformation ERBITUX, Stand Juni 2014.

ERBITUX® 5 mg/ml Infusionslösung Bezeichnung des Arzneimittels: ERBITUX® 5 mg/ml Infusionslösung.

Wirkstoff: Cetuximab – gentechn. hergest. chimärer monokl. IgG1-Antikörper. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Merck KGaA, 64271 Darmstadt. ERBITUX® is a trademark of ImClone LLC, a wholly-owned subsidiary of Eli Lilly and Company, used under license by Merck KGaA, Darmstadt, Germany. Vertrieb in Deutschland: Merck Serono GmbH, Alsfelder Str. 17, 64289 Darmstadt. Zusammensetzung: 1 ml Infusionslsg. enthält 5 mg Cetuximab.

Durchstechflaschen mit 20 ml u. 100 ml Infusionslsg. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Glycin, Polysorbat 80, Citronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Z. Behandl. d. metastasierenden EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierenden Kolorektalkarzinoms m. Ras-Wildtyp in Komb. m. Irinotecan-basierter Chemotherapie od. als Erstlinienbehandlung in Komb. m. FOLFOX od. als Monotherapie b.

Pat. nach Versagen einer Ther. m. Oxaliplatin u. Irinotecan u. Irinotecan-Unverträglichk. Z. Behandl. v. Pat. m. Plattenepithelkarzinom im Kopf- u. Halsbereich in Komb. m. Strahlenther. für lokal fortgeschritt. Erkrank., in Komb. m. platinbasierter Chemother. für rez. u./od. metastasierende Erkrank. Gegenanzeigen: Bek. schw. Überempfindl.keitsreakt. (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab. Komb. v. ERBITUX m. Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie b. Pat. m. metast. Kolorektalkarzinom m. Ras-Mutation od. unbekanntem Ras-Mutationsstatus. Gegenanzeigen für gleichzeitig angewandt. Chemother. od. Strahlenther. beachten. Vorsichtsmaßnahmen u. Warnhinweise: Häufig schw. infusionsbed. Reaktionen einschließl. anaphylaktischer Reakt., die in einigen Fällen zum Tode führen. Häufig einhergehend mit Bronchospasmus u. Urticaria, Auftreten auch bei Prämedikation mögl. Engmaschige Beobachtung vor allem während der ersten Anwendung. B. schwer. infusionsbed. Reaktionen sofortiger u. dauerhafter Behandl.abbruch m. Cetuximab erforderl. Ggf. sind Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reakt. können anaphylaktischer od. anaphylaktoider Natur sein od. ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Bes. Vorsicht b. Pat. m. reduz. Allgemeinzustand u. bestehenden Herz-LungenErkrank. B. interstitieller Lungenerkrank. Ther.abbruch. Entspr. klin. Praxisleitlinien ggf. prophylakt. Gabe v. oralen Tetrazyklinen u. top. Anw. feuchtigkeitsspend. 1%igen Hydrocortisoncreme. B. Auftreten v. schwerwiegenden Hautreakt. (≥ Grad 3)

Unterbrechung der Cetuximab-Ther., b. wiederholt. Auftreten Dosisredukt. erforderl., n. 4. Wiederauftreten endgültiger Ther.abbruch. Kontrolle d. Elektrolytserumwerte empfohlen, falls erforderl. Elektrolytersatz. Kardiovaskul. Status u. Allgemeinzustand berücksichtigen, da erhöhte Häufigk. schwerer und gelegentl. tödl. kardiovask. Ereignisse. B. ulzerativer Keratitis augenärztl. Kontrolle, Behandl. m. Cetuximab unter- od. abbrechen. Schwangerschaft u. Stillzeit: Anwend. in d. Schwangersch. nur, wenn potent. Nutzen mögl. Risiko rechtfertigt. Keine Anwend. während der Stillzeit. Bis 2 Monate nach Absetzen nicht stillen. Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥ 1/10): Hautreaktionen (akneartiger Hautausschlag u./od.

Juckreiz, Hauttrockenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose od. Nagelstörungen, Einzelfälle v. Hautnekrosen), Hypomagnesiämie, leichte bis mittelschw. infusionsbedingte Reakt. (z. B. Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Atemnot), Mukositis (darunter einige schwere Fälle), kann zu Epistaxis führen; Anstieg der Leberenzymwerte. Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Kopfschmerzen, Konjunktivitis, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Dehydratation, Hypokalzämie, Anorexie, Gewichtsverlust, schw. infusionsbedingte Reaktionen (in einigen Fällen mit tödl. Verlauf), Müdigkeit. Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100): Blepharitis, Keratitis, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, interstitielle Lungenerkr. Sehr selten (< 1/10000): Stevens-JohnsonSyndrom/toxisch epidermale Nekrolyse. Häufigkeit nicht bekannt: Aseptische Meningitis, Superinfekt. v. Hautläsionen m. nachfolgenden Komplikationen (z. B. Cellulitis, Erysipel, staphylogenes Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotisierende Fasziitis oder Sepsis). In Komb. m. platinbasierter Chemother. erhöhtes Risiko für schw. Leukou. Neutropenie m. infekt. Komplikationen, in Komb. m. Fluoropyrimidinen häufiger kardiovask. Ischämien u. Hand-FußSyndrom. In Verbindung m. lokaler Bestrahlung d. Kopf- und Halsbereiches, zusätzl. für Strahlentherapie typ. Nebenwirkungen (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagie od. Leukopenie, hauptsächl. in Form v. Lymphozytopenie). Anzahl d. Meldung v. schw. akuter Strahlendermatitis, Mukositis, verzögerten strahlungsbed. Nebenw. etwas höher in Komb. m.

Cetuximab. Dosierung: ERBITUX wird einmal wöchentl. verabreicht. Initialdosis: 400 mg Cetuximab/m2 KO (Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit v. höchstens 5 mg/min gegeben werden, empf. Infusionsdauer 120 Min.), danach 1 x wöchentl. 250 mg/m2 KO (Infusionsdauer 60 Min.). Infusionsgeschwind. v. 10 mg/min nicht überschreiten. Verabreichung i.v. Anwend. v. ERBITUX stets unter Aufsicht eines in der Anwend. v. antineoplast. Arzneimitteln erfahrenen Arztes. Engmaschige Überwachung während u. mind. 1 Std. n. Infusion. Ausrüstung f. Notfallmaßnahmen muss vorhanden sein. Prämedikation: Vor 1. Infusion mind. 1 Stunde vor Cetuximab-Verabreichung Vorbehandl. mit Antihistaminikum u. Kortikosteroid. Prämedikation auch vor allen weit. Infusionen empfohlen. Ras-Mutationsstatus muss vor 1. Infusion nachgewiesen sein. Nähere Angaben s. Fach- und Gebrauchsinformation. Stand: Juni 2014.