Journal-1-2013

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 22 HEFT 1 März 2013

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom: Zielgerichtete Therapien nach genetischer Testung

Einsatzmöglichkeiten des Anti-TNF-α-Antikörpers Adalimumab bei Colitis ulcerosa

Neuropathische Schmerzen: Frühzeitige Behandlung mit Capsaicin-Pflaster kann Chronifizierung verhindern

Soll ein Schnupfen im Kindesalter behandelt werden?

Todesursache Pneumokokken – vergessene Gefahr?

Immunthrombozytopenie: Anhaltende Remission unter Romiplostim

Vielversprechende Therapieoption für Asthma-Patienten: flutiform® – eine neue inhalative Fixkombination aus Fluticason und Formoterol

Neuroendokrine Tumoren: Stellenwert von Octreotid und Everolimus nach den ENETS-Guidelines

Single Tablet Regimen in der HIV-Therapie: Höhere Adhärenz, geringere Viruslast, erfolgreichere Therapie

Flexiseq® – ein innovatives Gel gegen Arthroseschmerzen

Aktinische Keratose: Hochwirksame Flächentherapie mit dem Immunmodulator Imiquimod

VERLAG

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Die Gallensteine dürfen nicht größer als 15 mm sein, auf dem Röntgenbild keine Schatten geben und die Funktion der Gallenblase darf, trotz Gallensteinen, nicht wesentlich eingeschränkt sein. 3. Gallenrefluxgastritis (nur Ursofalk® 250mg Kapseln). Dosierung: Zu 1. 14 ± 2 mg/kg Körpergewicht tägl. Zu 2. Ca. 10 mg/kg Körpergewicht tägl. vor dem Schlafengehen. Zu 3. 1 Hartkps. 1 x tägl. vor dem Schlafengehen. Gegenanzeigen: Akute Entzündungen der Gallenblase und der Gallenwege. Verschluss der Gallenwege (Choledochus- oder Zystikusverschluss).

Häufige Gallenkoliken. Röntgendichte, kalzifizierte Gallensteine. Eingeschränkte Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase. Überempfindlichkeit gegenüber Gallensäuren oder sonstigen Bestandteilen. Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Häufig breiförmige Stühle bzw. Durchfall. Sehr selten: schwere rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, Verkalkung von Gallensteinen, Urticaria. Bei Therapie der primär biliären Zirrhose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sehr selten Dekompensation der Leberzirrhose (reversibel). Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: Ursofalk® 500mg Filmtbl.: 50 Tbl. (N2), 100 Tbl. (N3); Ursofalk® 250mg Kps.: 50 Kps. (N2), 100 Kps. (N3). Ursofalk® 250mg/5ml Suspension: 250 ml Susp. (N2), 500 ml Susp. (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 5/2011

EDITORIAL

Erinnern Sie sich noch? Im Studium waren diejenigen Professoren die absoluten Stars, die (meist in einer fakultativen Vorlesung in einer Randzeit des klinischen Alltags, also z.B. am späteren Nachmittag) das Füllhorn ihrer Erfahrungen ausschütteten und uns ahnungslosen Studis mit launigen Episoden aus einer offensichtlich unerschöpflich endlosen Wirklichkeit knallhart die Grenzen systematischen Lernens aus „dem Herold“ und anderen unverzichtbaren Studienbegleitern aufzeigten.

Erst viel später wurde mir klar, dass hier, was den mittleren Erkenntnisgewinn anbelangt, eher typische Spielregeln des Unterhaltungsjournalismus galten als die, die Erfolgswahrscheinlichkeit im eigenen praktischen klinischen Tun zu maximieren. Haben Sie schon einmal über das Prinzip reflektiert, das der Frage eines Journalisten an – sagen wir z.B. einen Feuerwehrmann – nach dem schlimmsten Fall in seiner 30-jährigen beruflichen Laufbahn zu Grunde liegt?

Ein Statistiker würde das journalistische Prinzip vielleicht als die „Jagd nach dem Ausreißer“ bezeichnen. Bei allem Voyeurismus, eines lässt sich so ziemlich sicher nicht abschätzen, nämlich was der „typische Einsatz“ eines Feuerwehrmannes ist – und damit auch nicht, welche Fähigkeiten und Kompetenzen einen guten Feuerwehrmann ausmachen.

Bei Seminaren zur Qualitätssicherung wird in diesem Sinne gerne das Beispiel „Kummerkasten in der Hotellobby“ zum Besten gegeben: In einem vermeintlich unbeobachteten Moment entleert die Putzfrau den Inhalt in den großen blauen Sack ihres Utensilienwagens.

Möglicherweise zu Recht: Von 100 Gästen schreiben die allermeisten nichts, außer sie sind

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Twitter & Co: Lassen Sie Ihre Putzfrau ran! extrem zufrieden (kommt kaum vor) oder ärgern sich über ein meist singuläres Ereignis. Beides ist aber in der Regel so wenig repräsentativ, dass sich aus den Schlussfolgerungen für den Hotelier kaum lohnenswerte systematische Ansätze ableiten lassen. Eine zu starke Beachtung kann sogar das Gegenteil bewirken: Vergeudung von Ressourcen und negative Auswirkungen für das Gros der Gäste.

Mit ähnlichen Problemen muss sich seit jeher der für die Sparte Leserbriefe zuständige Redakteur einer ambitionierten Zeitschrift herumschlagen. Die zu Papier gebrachten Reaktionen auf einen Artikel in seiner Zeitschrift (oder auch auf ein externes kontemporäres Ereignis) spiegeln eines mit Sicherheit nicht wider – „die allgemeine Meinung“. Genau deshalb müssen absolut nicht unbedingt Bevormundung oder tendenziöse Absichten im Spiel sein, wenn eine Redaktion unter den eingesandten Statements eine Auswahl trifft – ganz im Gegenteil.

Und genau deshalb sehe ich in klassischen Funktionen des „Web 2.0“ viel weniger die ultimative Demokratisierung der Gesellschaft als vielmehr (und das typischerweise und in erster Linie) eine Spielwiese für Narzissten, Voyeuristen und andere „Ausreißer“ (siehe oben). Valide Schlussfolgerungen lassen sich, wenn überhaupt einmal, dann nur zufällig ableiten und es gibt keine verlässlichen Indikatoren, wann dies der Fall ist.

Für aufwendige Erhebungen durch die Forschungsgruppe

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 1/2013 · 22. JAHRGANG

Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

Wahlen, das Institut Allensbach oder die Gesellschaft für Konsumforschung sind Facebook, Twitter & Co grundsätzlich kein geeigneter Short-Cut. Und auch nicht für die noch erheblich aufwendigeren klinischen Studien zur quantitativen Abschätzung der Wirksamkeit einer Intervention. Dafür gibt es eigene, überzeugende Untersuchungen, die zeigen, dass randomisierte und nicht (ordentlich) randomisierte Studien konträre Ergebnisse lieferten.

Fazit: Alle methodisch nicht entsprechend organisierten Plattformen im Internet (und das sind de facto alle) taugen a) zur Selbstdarstellung und b) zur Unterhaltung. Sollten Sie jedoch jemals in die Versuchung kommen, daraus valide, quantitative und/oder kausale Schlüsse zu ziehen, lassen Sie schnell Ihre Putzfrau ran!

Karl-Ludwig Resch, Bad Elster © VERLAG PERFUSION GMBH

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INHALT

DA

BIST

DU

JA!

ÜBERSICHTSARBEIT Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom: Zielgerichtete Therapien nach genetischer Testung B. Söllner

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INTERVIEWS Einsatzmöglichkeiten des Anti-TNF-α-Antikörpers Adalimumab bei Colitis ulcerosa Gespräch mit Professor Raja Atreya, Universitätsklinikum Erlangen

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„Babys, Kleinkinder, Schulkinder und Erwachsene – alle können Oxymetazolin in der ihnen gemäßen Dosierung mit gutem Erfolg einnehmen“ Gespräch mit Professor Marcus Plehn, Universität Freiburg

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aktuelle therapiekonzepte für die praxis Neuropathische Schmerzen: Frühzeitige Behandlung mit Capsaicin-Pflaster kann Chronifizierung verhindern

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Todesursache Pneumokokken – vergessene Gefahr?

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Soll ein Schnupfen im Kindesalter behandelt werden?

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Immunthrombozytopenie: Anhaltende Remission unter Romiplostim

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Meron, 5 Jahre

Vielversprechende Therapieoption für Asthma- Patienten: flutiform® – eine neue inhalative Fixkombination aus Fluticason und Formoterol

Viele Kinder wie Meron suchen Hilfe.

WERDE PATE!

Neuroendokrine Tumoren: Stellenwert von Octreotid und Everolimus nach den ENETS-Guidelines

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Flexiseq® – ein innovatives Gel gegen Arthroseschmerzen

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Single Tablet Regimen in der HIV-Therapie: Höhere Adhärenz, geringere Viruslast, erfolgreichere Therapie

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Aktinische Keratose: Hochwirksame Flächentherapie mit dem Immunmodulator Imiquimod

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Rubriken

Zukunft für Kinder !

WORLDVISION.DE

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Wissenswertes Kongresse

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 1/2013 · 22. JAHRGANG

7, 16, 27 30

© VERLAG PERFUSION GMBH

000/DE/12-12/NPM/1231

Stand: Dezember 2012

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Übersichtsarbeit

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Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom: Zielgerichtete Therapien nach genetischer Testung

ungenkrebs ist die Krebsart, die sowohl bei Männern als auch bei Frauen am häufigsten zum Tode führt. Er verursacht in frühen Stadien kaum Beschwerden und wird daher meist erst spät entdeckt. Über 85 % aller Lungenkarzinome werden als nicht kleinzellig eingestuft (non-small cell lung cancer, NSCLC). Bei Diagnosestellung sind schon etwa 75 % der NSCLC-Tumoren metastasiert oder befinden sich im fortgeschrittenen Stadium IIIB/IV [1]. Nach Angaben der American Cancer Society beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate dann nur noch 6 % [2].

Neue Perspektiven für die Diagnose und Behandlung des NSCLC eröffnen sich dank der Fortschritte in Molekularbiologie und Humangenetik. Nach heutigem Verständnis gibt es nicht mehr nur eine histologische Unterteilung von Lungenkrebs (z.B. Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom), sondern eine ganze Reihe von Subentitäten, die basierend auf dem genetischen Tumorprofil klassifiziert werden können [3]. Dieses genetische Profil ist Basis für einen neuen Behandlungsansatz, die sog. personalisierte Medizin. Dabei werden die Patienten identifiziert, die aufgrund ihrer Zugehörigkeit zu einer bestimmten molekular charakterisierten Subentität von einem bestimmten Medikament am meisten profitieren können. Patienten mit genetisch unterschiedlichen Tumoren können so effektiver behandelt und der Einsatz bzw. die Nebenwirkungen von wirkungslosen Therapien vermieden werden.

Veränderungen in Schlüsselgenen der Zellzykluskontrolle

Ideale Krebsmedikamente sollten optimalerweise nur Tumorzel-

len angreifen. Im Fokus der Forschung stehen daher zielgerichtete Wirkstoffe, die spezifisch an Zielmolekülen (Targets) in der Krebszelle ansetzen und dadurch für das Tumorwachstum essenzielle Stoffwechselwege blockieren.

Eine wichtige Signalkaskade wird über EGFR, den Rezeptor des Wachstumsfaktors EGF (epidermal growth factor), in Gang gesetzt. Sie steuert die Proliferation der Tumorzellen sowie die Metastasenbildung und die Tumorangiogenese.

Wie bei vielen anderen malignen Tumoren ist EGFR auch beim NSCLC an der Zelloberfläche überexprimiert, was generell mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Außerdem ist der EGFR oft überaktiviert. Wie man heute weiß, ist dies Folge einer Veränderung der Gensequenz, die den EGF-Rezeptor bestimmt. Diese sog. aktivierende Mutation führt zur Produktion eines veränderten EGF-Rezeptors und zu einer gesteigerten Aktivierung von Tyrosinkinasen. Diese haben eine wichtige Schlüsselfunktion bei der Wachstumsregulierung der Zelle, denn sie sind für die Transmission von Proliferationssignalen notwendig. In Tumorzellen sind die Tyrosinkinasen häufig dauerhaft aktiv, d.h., die Zellen erhalten unaufhörlich das Signal zur Teilung, der Tumor wächst [4].

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Ein therapeutischer Ansatz besteht darin, die Signalweiterleitung durch die Tyrosinkinasen gezielt zu blockieren und so die mit der Tumorbildung verbundenen Prozesse zu hemmen. Von dieser zielgerichteten Behandlung können aber nur die Patienten profitieren, bei denen genetische Veränderungen der Schlüsselgene im Tumorgewebe vorliegen, die zum unkontrollierten Zellwachstum führen.

Bei etwa 50 % der Adenokarzinome des NSCLC sind derartige „oncogenetic driver mutations“ bekannt. Diese werden zum Teil bereits schon als prädiktive Biomarker genutzt, so vor allem die Mutationen in den TyrosinkinaseGenen EGFR [4], K-RAS [5] und EML4-ALK [6], außerdem HER2, BRAF, MET, PIK3CA, AKT1 und MAP2K1 [7]. Auch für den histologischen Subtyp des Plattenepithel-Lungenkarzinoms wurden bereits prädiktive molekulare Marker identifiziert, z.B. FGFR1 [8].

Personalisierte Therapie

Basierend auf den Erkenntnissen der Humangenetik, dass aktivierende Mutationen in den Tumorzellen zum unkontrollierten Zellwachstum führen, wurden Wirkstoffe entwickelt, die gezielt an den mutierten Schaltstellen in der Signalkaskade ansetzen. Da© VERLAG PERFUSION GMBH

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Übersichtsarbeit

Mutationen von Schlüsselgenen, die als Biomarker beim NSCLC genutzt werden EGFR-Gen (epidermal growth factor receptor) Der EGF-Rezeptor gehört zur Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren und wird in den meisten humanen Geweben exprimiert. Zur EGFR-Familie gehören EGFR/HER1/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 und HER4/ErbB4. Das EGFR-Gen liegt auf Chromosom 7p12 und kodiert eine transmembrane Rezeptor-Tyrosinkinase. Bei NSCLC-Tumoren treten somatische Mutationen im EGFR-Protoonkogen auf (Exon 18-21), die zu einer gesteigerten Tyrosinkinaseaktivität und damit zu einem gesteigerten Tumorwachstum führen. In der kaukasischen Bevölkerung tritt die EGFR-Mutation mit einer Häufigkeit von 8–10 % auf [4].

ALK-Gen (anaplastic lymphoma kinase) Das intakte ALK-Gen kodiert eine Tyrosinkinase, deren Funktion nicht ganz geklärt ist. Vermutlich spielt sie eine Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems [9]. Auf dem kurzen Arm des menschlichen Chromosoms 2 liegt das ALK-Gen (Lokus: 2p23) dicht neben dem EML4-Gen (echinoderm microtubule associated protein like 4, Lokus: 2p21). Ursache für die Entstehung des EML4-ALK-Fusionsonkogens ist eine Inversion, bei der das N-terminale Ende von EML4 mit der intrazellulären Kinasedomäne von ALK fusioniert. Die Bruchstelle von ALK ist konstant, während EML4 an variablen Stellen brechen kann. Dadurch ergeben sich zahlreiche Fusionsvarianten. Die ALK-Gen-Rearrangements führen zur konstitutiven Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinase, die über Signaltransduktion eine erhöhte Tumorzellproliferation auslöst. Das EML4-ALK-Fusionsonkogen wird bei 3–5 % aller NSCLC-Patienten nachgewiesen [6].

K-RAS-Onkogen (Kirsten rat sarcoma viral oncogene) Das K-RAS-Gen ist ein Protoonkogen und liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 12. Die normale Wildtyp-Form kodiert eine GTPase, die Wachstumssignale vom EGF-Rezeptor in die Zelle weiterleitet.

Der Nachweis einer Mutation im K-RAS-Gen gilt als negativer Prädiktor: Er sagt voraus, dass eine Behandlung mit einem EGFR-Antagonisten mit großer Wahrscheinlichkeit erfolglos sein wird [5]. In humanen Tumoren gehören die RAS-Gene zu den Genen, die am häufigsten mutiert sind. Dabei handelt es sich um Punktmutationen im 12., 13. oder weit weniger häufig 61. Codon. Die Mutation führt zu einem ständig „eingeschalteten“ RAS-Protein, das unkontrolliert Wachstumssignale in den Zellkern sendet. Die K-RAS-Mutation ist mit 15–36 % die am häufigsten in NSCLC-Tumoren vorkommende Genveränderung.

bei müssen die Krebszelleneigenschaften mit dem zielgerichteten Medikament zusammenpassen.

Man spricht daher auch von der individualisierten oder personalisierten Medizin – die Medikamente werden zum Patienten bzw. zu dessen Tumoreigenschaften möglichst passend eingesetzt.

EGFR-Inhibition Zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Lungenkrebses sind schon seit einigen Jahren zwei EGFR-TyrosinkinaseInhibitoren zugelassen: Gefitinib

(Iressa® [10]) und Erlotinib (Tarceva® [11]). Bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen zeigen diese Wirkstoffe eine deutlich höhere Effektivität als die Standard-Chemotherapie: Sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben waren signifikant länger [12, 13]. Gleichzeitig wurde das zielgerichtete Medikament besser vertragen.

Die Inzidenz von aktivierenden EGFR-Mutationen bei pulmonalen Adenokarzinomen liegt in Westeuropa bei 15–20 %. Eine spanische Studie zeigte die Machbarkeit eines breiten Screenings: Mit Erlotinib konnten bei NSCLC-Patienten

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mit nachgewiesener EGFR-Mutation im Mittel 14 Monate progressionsfreies Überleben und 27 Monate Gesamtüberleben sowie eine Ansprechrate von über 70 % erreicht werden [14]. Bei asiatischen Patienten liegt die Inzidenz von EGFR-Mutationen bei 30– 60 %. Die IPASS-Studie (Iressa Pan-Asia Study) verglich bei asiatischen Nichtrauchern mit Adenokarzinom Gefitinib mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel). Auf Gefitinib sprachen fast ausschließlich Patienten mit EGFR-Mutationen an und hatten entsprechend ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben. © VERLAG PERFUSION GMBH

Übersichtsarbeit

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Patienten ohne EGFR-Mutation profitierten dagegen mehr von der Chemotherapie [15].

ALK-Inhibition und weitere in Entwicklung befindliche molekular stratifizierte Therapien Bei 3–5 % aller NSCLC-Patienten wird das EML4-ALK-Fusionsonkogen nachgewiesen. Extrapoliert entspricht dies weltweit bis zu 70.000 diagnostizierten Patienten pro Jahr. Bei der Mehrzahl handelt es sich um jüngere Menschen und Nichtraucher [16].

Seit Oktober 2012 ist in Deutschland der ALK- und c-MET-Inhibitor Crizotinib (Xalkori®) für die Behandlung des anaplastische Lymphomkinase(ALK)-positiven, fortgerschrittenen NSCLC zugelassen.

Auf dem ASCO 2012 wurden Daten zu einem MEK-Inhibitor [17] und einem mTOR-Inhibitor [18] präsentiert, die aktuell bei K-RASpositivem NSCLC geprüft werden.

Da das mutierte RAS-Protein seine normale enzymatische Funktion als GTPase verliert, ist es schwierig, K-RAS spezifische Inhibitoren zu entwickeln, sodass auf die Inhibition von Kinasen ausgewichen wird, die sich „stromabwärts“ in der Signalkaskade befinden [5].

Für das Plattenepithelkarzinom sind mehrere FGFR-Inhibitoren mit „multitarge“ TKI-Aktivität in der Entwicklung [8].

Fazit für die Praxis

Der stetig wachsende Erkenntnisgewinn zur Bedeutung von „driver mutations“ beim NSCLC und die Entwicklung neuer, spezifisch für diese Mutationen einsetzbarer, selektiver Wirkstoffe erfordern eine

breite Testung der Patienten auf mögliche Genveränderungen noch vor Beginn der Erstlinientherapie.

Aktuell bedeutet dies für die praktische Versorgungsrealität eine Testung auf EGFR- und ALK-, ggf. auch auf K-RAS-Mutationen. Diese wird jedoch in der Praxis noch nicht flächendeckend durchgeführt, obwohl spezifische Medikamente bereits zur Verfügung stehen, die zum Beispiel bei EGFR-positivem NSCLC eine deutliche Überlegenheit gegenüber Chemotherapie gezeigt haben [14]. Eine Testung auf EGFR-Mutation erfolgt in Deutschland bei weniger als 50 % der NSCLC-Patienten in den späten Stadien IIIB/IV; in Europa werden bisher nur rund 10–15 % der NSCLC-Patienten auf ALK-GenRearrangements getestet.

Die erforderliche molekulare Tumordiagnostik gehört in den pathologischen Instituten prinzipiell zur Basisdiagnostik, muss jedoch ausdrücklich vom Therapeuten angefordert werden. Das Tumormaterial wird durch einen Chirurgen oder Pneumologen über bronchoskopische, transthorakale bzw. offene Biopsien oder Resektionen entnommen. Zum Nachweis der verschiedenen Mutationen und Gen-Rearrangements werden unterschiedliche molekulare und immunhistochemische Methoden eingesetzt, wobei technologische Weiterentwicklungen wie das Next Generation Sequencing (NGS) die flächendeckende Durchführung der NSCLC-Testung deutlich vereinfachen und beschleunigen können [19].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Reade CA, Ganti AK. EGFR targeted therapy in non-small cell lung cancer: potential role of cetuximab. Biologics 2009; 3:215-224

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2 American Cancer Society. Detailed guide: lung cancer – non-small cell. Non-small cell lung cancer survival rates by stage. www.cancer.org/Cancer/LungCancer-NonSmallCell/DetailedGuide/non-small-celllung-cancer-survival-rates 3 Wolf J. Prinzipien der individualisierten, zielgerichteten Therapie am Beispiel des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms.

Dtsch Med Wschr 2011;136:480-485 4 Mamot C, Rochlitz C. Targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) – a new therapeutic option in oncology? Swiss Med Wkly 2006;136:4-12 5 Riely GJ, Marks J, Pao W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2009;6:201-205 6 Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.

Nature 2007;448:561-566 7 Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011;12:175-180 8 Heist RS, Sequist LV, Engelman JL. Genetic changes in squamous cell lung cancer: a review. J Thorac Oncol 2012;7:924-933 9 Palmer RH, Vernersson E, Grabbe C et al.

Anaplastic lymphoma kinase: signalling in development and disease. Biochem J 2009; 420:345-361 10 European Medicines Agency. EPAR Summary Gefitinib (Iressa®) 11 European Medicines Agency. EPAR Summary Erlotinib (Tarceva®) 12 Tsao MS, Sakurada A, Cutz J-C et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133-144 13 Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2006;24:5034-5042 14 Rosell R, Moran T, Queralt C et al.

Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958–967 15 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957 16 Sasaki T, Roding SJ, Chireac LR et al. The biology and treatment of EML4-ALK nonsmall cell lung cancer. Eur J Cancer 2010;46:1773-1780 17 Pasi AJ et al. Phase II double-blind, randomized study of selumetinib (SEL) plus docetaxel (DOC) versus DOC plus placebo as second-line treatment for advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2012 oral abstract session. Abstract No. 7503 18 Riely GJ et al. A randomized discontinuation phase II trial of ridaforolimus in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients with KRAS mutations. ASCO 2012 poster discussion session. Abstract No. 753 19 Rizzo JM, Buck MJ. Key principles and clinical applications of “next-generation” DNA sequencing. Cancer Pres Res 2012; 5:887-900 © VERLAG PERFUSION GMBH

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WISSENSWERTES

Über die StepStone/Thieme-Studie

Ärzte und Pfleger dringend gesucht – effektiveres Recruiting per Online-Anzeige Im Gesundheitswesen herrscht Fachkräftemangel. Und allen Prognosen zufolge wird dieser sich in Zukunft noch deutlich zuspitzen.

Arbeitgeber stehen also miteinander in immer stärkerer Konkurrenz um gut ausgebildete Mitarbeiter.

Wie ist das Verhalten von Ärzten und Pflegern bei der Jobsuche?

Was ist ihnen wichtig bei der Wahl des neuen Arbeitgebers? Welche Medien nutzen sie, um sich über offene Stellen zu informieren? Die Ergebnisse der aktuellen Studie von der Jobbörse StepStone und dem Georg Thieme Verlag sollen Kliniken und Pflegeeinrichtungen helfen, ihr Recruiting in Zukunft noch effektiver zu gestalten.

Die wichtigsten Studienergebnisse

Bei Ärzten und Krankenpflegern steigt die Bereitschaft, häufiger den Job zu wechseln. Jeder vierte der über 2300 Befragen ist (oder war innerhalb der letzten 6 Monate) auf Jobsuche. Die Bindung an den Arbeitgeber ist heute nicht mehr so stark wie noch vor 20 Jahren.

Internet gewinnt an Bedeutung Bei Krankenpflegern und Ärzten ist das Internet die am intensivsten genutzte Quelle bei der Jobsuche.

Die tatsächliche Anzeigenschaltung der Arbeitgeber in diesen Berufsgruppen steht demnach mit ca. 60 % Print-Anteil im krassen Widerspruch zu den Nutzungsgewohnheiten der Zielgruppe.

Es handelt sich um eine Online-Befragung, an der 2343 Personen teilgenommen haben. Die Befragung wurde im August/September 2012 durchgeführt. 50,3 % der Befragten waren Männer, 49,7 % Frauen. Die Berufsgruppen teilen sich wie folgt auf: 67,8 % Ärzte, 15,7 % Krankenpfleger, 7,4 % Angehörige therapeutischer Gesundheitsberufe. Weitere Infos unter: www.stepstone.de

Kandidaten wünschen sich mehr Informationen In den klassischen Stellenausschreibungen vermissen Ärzte und Pfleger Angaben zu Themen wie „Anreize neben dem Gehalt“, „soziale Leistungen“ und „Details zum Arbeitsinhalt“. Diese Punkte können in Online-Anzeigen mithilfe vertiefender Seiten, die der Interessierte anklicken kann, problemlos ausführlich beschrieben werden, ohne dass die Kosten für die Anzeige explodieren.

Entscheidungskriterien für einen Arbeitgeber („wichtig“ oder „sehr wichtig“) Bei den Ärzten stehen auf den ersten Plätzen: • Arbeitsatmosphäre/Firmenklima (99 %) • Kollegium und Vorgesetzte (jeweils über 95 %) • Gehalt (90 %) • Work-Life-Balance und Fortbildungsangebote (je 88 %) Bei den Pflegern ergeben sich folgende Prioritäten: • Arbeitsatmosphäre/Firmenklima (98 %) • Kollegium und Vorgesetzte (95 %) • Gehalt (95 %) • Fortbildungsangebote (94 %) Hohe Umzugsbereitschaft Ärzte und Pfleger sind mobil. Die Bereitschaft, für eine neue Stelle umzuziehen, ist hoch (Pfleger: 39 %, Ärzte: 53 %) – ein deutlicher Hinweis darauf, dass die überre-

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gionale Stellensuche immer wichtiger wird. Zumal eine kürzlich veröffentlichte PWC-Studie zeigt, dass der Fachkräftemangel im Gesundheitswesen nicht in allen Regionen und Bundesländern gleich stark ausgeprägt ist.

Mobile Job-Apps gewinnen an Bedeutung Kandidaten wollen heute auch unterwegs Zugriff auf aktuelle Jobangebote haben. Dafür nutzen sie ihr Smartphone. Bereits 17 % der Ärzte haben auf ihrem mobilen Endgerät schon einmal nach Stellenanzeigen gesucht. Bei den Pflegern sind es bereits 11 %. Die mobile Jobsuche wird weiter an Bedeutung zunehmen.

Flexibilität schafft Attraktivität Jeder vierte Befragte sucht explizit nach einem Teilzeitjob, bei den Frauen sogar mehr als jede dritte.

Zeigt sich ein Arbeitgeber hier flexibel, wird er für eine größere Zahl an Jobsuchenden attraktiv.

Fazit

Die Studie zeigt einmal mehr, dass Unternehmen im Gesundheits- und Pflegebereich heute nicht mehr an einer passenden Online-RecruitingStrategie vorbeikommen. Denn das Medium Internet deckt genau die Kriterien Verfügbarkeit, Verbreitung, zielgruppengenaue Ansprache und Informationstiefe ab, die heute entscheidend für den Erfolg von Recruiting-Maßnahmen sind. © VERLAG PERFUSION GMBH

INTERVIEW

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Einsatzmöglichkeiten des Anti-TNF-α-Antikörpers Adalimumab bei Colitis ulcerosa

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eit April 2012 ist der gegen den Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) gerichtete monoklonale Antikörper Adalimumab (Humira®) in der EU auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa zugelassen.

Adalimumab ist bei Erwachsenen indiziert, die auf die konventionelle Therapie, einschließlich Glukokortikoide und 6-Mercaptopurin oder Azathioprin, unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Über die Einsatzmöglichkeiten des ersten selbst subkutan injizierbaren Biologikums sprachen wir mit Herrn Professor Raja Atreya, dem Leiter der Arbeitsgruppe „Patientenorientierte Forschung und innovative Therapiestrategien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen“ am Universitätsklinikum Erlangen.

Herr Professor Atreya, welche Therapieziele hat der Arzt, welche Erwartungen hat der Patient, der unter Colitis ulcerosa leidet?

Prof. Atreya: Grundsätzliches Behandlungsziel der medikamentösen Therapie der Colitis ulcerosa ist die Induktion und dauerhafte Erhaltung einer steroidfreien Remission.

Der Patient wünscht sich eine rasche und anhaltende Besserung seiner klinischen Beschwerdesymptomatik und eine sich bestenfalls wieder normalisierende Le-

bensqualität. Außerdem erhofft er sich weiterhin möglichst wenige Komplikationen durch seine Erkrankungen oder die notwendige Behandlung.

Wie geht der Arzt in der Praxis vor? Welche Faktoren beeinflussen die Dosisentscheidung?

Prof. Atreya: Bei der Entscheidung zur Einleitung einer Therapie mit Anti-TNF-α-Antiköpern bei schwerer Colitis ulcerosa sollten immer auch weitere medikamentöse Therapiealternativen (z.B. Tacrolimus) und auch chirurgische Therapiealternativen (Proktokol­ ektomie mit Anlage eines Pouches) in Betracht gezogen werden.

Ist bei dem Colitis-ulcerosa-Patienten eine Therapie mit einem TNF-α-Inhibitor indiziert und entscheidet man sich für den Einsatz von Adalimumab, sollte diese Therapie aufgrund der vorliegenden Ergebnisse der klinischen Studien mit 160 mg Adalimumab und 2 Wochen später mit 80 mg initiiert werden. Nachfolgend wird die Therapie dann mit jeweils 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen fortgeführt. Wichtig dabei ist, vor Einleitung der Anti-TNF-α-Therapie bei dem Patienten ein entsprechendes Screening durchzuführen (Ausschluss einer akuten oder latenten Tuberkulose und Hepatitis B) und mögliche Kontraindikationen (z.B. mäßige bis schwere Herzinsuffizienz) auszuschließen.

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Prof. Dr. med. Raja Atreya, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen

Außerdem muss der Patient hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen im Rahmen der Anti-TNFα-Therapie aufgeklärt werden, beispielsweise über das erhöhte Risiko opportunistischer Infektionen und lymphoproliferativer Erkrankungen.

Kann ein Switch zu oder von einem anderen TNF-α-Inhibitor erfolgen?

Prof. Atreya: Abhängig von der klinischen Situation des Patienten und den bisher durchgeführten Therapien kann prinzipiell ein Switch zwischen den in Deutschland zur Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassenen Anti-TNFα-Antikörpern Infliximab und Adalimumab erwogen werden. © VERLAG PERFUSION GMBH

INTERVIEW

Gibt es Non-Responder?

Prof. Atreya: Ja, die gibt es. In der klinischen Studie von Sandborn et al. (Gastroenterology 2012;142: 257-265) wiesen ca. 50 % der Patienten nach 8 Wochen Adalimumab-Therapie kein ausreichendes Ansprechen auf.

Ergibt eine Dosiserhöhung auch eine bessere Wirkung?

Prof. Atreya: Bei Colitis-ulcerosa-Patienten, die nach gutem primärem Ansprechen auf die Adalimumab-Therapie im weiteren Verlauf einen Wirkungsverlust aufweisen, kann die Durchführung einer intensivierten Therapie (z.B. 40 mg Adalimumab subkutan jede Woche) für einen bestimmten Zeitraum erwogen werden.

Die Abheilung der Darmmukosa rückt immer weiter in den Fokus.

Was konnten die Studien beweisen?

Prof. Atreya: Man erhofft sich, durch die Abheilung der Mukosa langfristig einen fortschreitenden Funktionsverlust des Darms zu verhindern und notwendige Hospitalisierungen und Operationen zu vermeiden. Diesbezüglich wiesen Colitis-ulcerosa-Patienten in klinischer Remission, aber mit noch bestehender entzündlicher Aktivität der Mukosa, verglichen mit Patienten ohne mukosale Entzündungszeichen, ein zwei- bis dreifach höheres Risiko auf, innerhalb eines Jahres einen erneuten Schub zu erleiden (Riley SA et al.

Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? Gut 32;1991:174-178). In einer Studie zeigte sich weiterhin, dass bei

signifikant mehr Patienten mit Mukosaentzündung eine Kolektomie im Verlauf von 5 Jahren vorgenommen werden musste als bei vergleichbaren Patienten ohne mukosale Abheilung (8 % vs. 1,7 %; Froslie KF et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007;133:412-422).

Zudem gibt es auch Hinweise aus einer Studie, dass die Abheilung der Mukosa mit einem verminderten Karzinomrisiko bei diesen Patienten verbunden ist (Rutter M et al. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004;126:451-459). Die Induktion der mukosalen Abheilung bei Colitis ulcerosa Patienten ist für Therapien mit 5-Aminosalizylaten, Glukokortikoiden, Azathioprin, Tacrolimus sowie den Anti-TNF-α-Antikörpern Infliximab und Adalimumab nachgewiesen worden (Neurath MF et al. Mucosal healing in inflammatory bowel diseases: a systematic review. Gut 2012;61:1619-1635).

Zusammenfassend könnte die Mukosaabheilung in der Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa ein prognostisch bedeutendes Therapieziel darstellen. Ausstehend sind aktuell noch die Ergebnisse weiterer Studien, die untersuchen, ob eine auf die Abheilung der Mukosa hin ausgerichtete Therapie in der Lage ist, langfristig strukturelle Schäden und Komplikationen zu verhindern und damit den natürlichen Krankheitsverlauf bei CEDPatienten zu verändern.

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Wäre eine direkte Vergleichsstudie von Adalimumab versus Infliximab sinnvoll?

Prof. Atreya: Grundsätzlich ist es vorteilhaft, dass zwei Anti-TNFα-Antikörper zur Behandlung der Colitis ulcerosa in Deutschland zugelassen sind. Eine Vergleichsstudie zwischen Adalimumab und Infliximab in der Behandlung von Colitis ulcerosa Patienten würde grundsätzlich einen direkten Vergleich der Wirksamkeit der beiden TNF-α-Inhibitoren bei Colitis ulcerosa ermöglichen. Aktuell ist ein direkter Vergleich der Effektivität beider Substanzen bei Colitis ulcerosa nicht möglich, da die beiden jeweiligen zulassungsrelevanten Studien unterschiedlich konzipiert waren und ein direkter Vergleich der Ergebnisse daher nicht zulässig ist.

Bringt eine Kombination mit Kortikoiden zusätzliche, bessere Erfolge?

Prof. Atreya: Grundsätzlich sollte auf eine Kombinationstherapie von Adalimumab und Glukokortikoiden verzichtet werden, da ein dauerhafter Steroideinsatz bei Colitis ulcerosa zu vermeiden ist. Eine Kombinationstherapie wäre insbesondere mit einem deutlich gesteigerten Risiko opportunistischer Infektionen vergesellschaftet.

Herr Professor Atreya, wir danken Ihnen für das informative Gespräch.

Das Interview führte Martina Eimer, Nürnberg.

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N

eueren Schätzungen zufolge leiden etwa 5 % der Allgemeinbevölkerung unter neuropathischen Schmerzen [1].

Zu den peripheren Neuropathien gehören zum Beispiel postzosterische Neuralgien, postoperative Neuropathien, periphere neuropathische Schmerzen aufgrund von Engpasssyndrom oder Krebserkrankungen, diabetische Polyneuropathie sowie Phantom- und Narbenschmerzen.

Einschießend, brennend, elektrisierend, Ameisenlaufen oder Kribbeln sind nur einige typische Begriffe, mit denen Betroffene den neuropathischen Schmerz beschreiben.

Bleiben diese Beschwerden über einen längeren Zeitraum bestehen, ist die Gefahr groß, dass sich die Veränderungen der Nervenzellen verselbständigen und der Schmerz chronifiziert. Bereits nach weniger als 6 Monaten kann ein Schmerzgedächtnis entstehen. Weitere zentrale Einflussfaktoren sind dabei neben der Dauer des Schmerzes auch seine Häufigkeit, die Stärke und die Anzahl der betroffenen Schmerzregionen. Daher ist es wichtig, den neuropathischen Schmerz möglichst frühzeitig zu erkennen und die richtige Therapie einzuleiten.

Neuropathische Schmerzen: Frühzeitige Behandlung mit Capsaicin-Pflaster kann Chronifizierung verhindern tersuchen. Dazu wurden insgesamt 1.044 Patienten mit unterschiedlicher Schmerzsymptomatik in die Studie eingeschlossen. Die Patienten waren im Schnitt 61,2 Jahre alt und litten unter einem durchschnittlichen NPRS-Score (NPRS = Numeric Pain Rating Scale) von 6,30 (auf einer Skala von 0 = kein Schmerz bis 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz). Bei allen Patienten wurde einmalig für maximal 160 Minuten ein 8%iges Capsaicin-Pflaster appliziert. Die Beobachtungsdauer betrug 12 Wochen.

Bei der Auswertung zeigte sich ein interessanter Zusammenhang: Während die Wirksamkeit von Qutenza™ bei den verschiedenen Schmerzsydromen vergleichbar gut war, zeigte sich je nach Dauer des vorbestehenden Schmerzes ein unterschiedlicher Therapieerfolg.

Je kürzer die Erkrankungsdauer war, desto höher war die Response auf die Behandlung mit Qutenza™: Im Vergleich zur Baseline konnte bei 61,68 % der Patienten, die weniger als 6 Monate unter Nervenschmerzen litten, eine signifikante Schmerzreduktion um ≥30 % erzielt werden. Bei den Patienten mit einer Symptomdauer von 6–24 Monaten gelang dies bei 42,27 %, bei einer Schmerzdauer von 2–10 Jahren bei 40,85 % und bei Patienten mit mehr als 10-jähriger Schmerzkarriere nur noch bei 32,32 % (Abb. 1). Der Effekt setzte früh ein und hielt lange an. Bereits an Tag 7 und 14 konnte die gleiche Schmerzreduktion gemessen werden wie in Woche 4, 8 und 12.

Die absolute Schmerzreduktion war bei den verschiedenen Schmerzsyndromen ebenfalls si-

100%

QUEPP-Studie liefert neue Erkenntnisse

≥30%-Responder

75%

≥50%-Responder 61,68

Die Bedeutung einer frühzeitigen Therapie von peripheren Nervenschmerzen wird auch durch die neuesten Studiendaten der weltweiten QUEPP-Studie zum Capsaicin-Pflaster Qutenza™ bestätigt [2]. Das ursprüngliche Ziel der nicht interventionellen Studie war es, die Wirksamkeit des 8%igen Capsaicin-Pflasters bei verschiedenen Schmerzsyndromen zu un-

50% 39,25

42,27

40,85 32,32 23,34

25%

21,55 14,14

0% <6 Mo (n=107)

6 Mo - 2 J (n=317)

>2-10 J (n=399)

>10 J (n=99)

Abbildung 1: Responderraten in Abhängigkeit von der Dauer des vorbestehenden Schmerzes nach Applikation des Capsaicin-Pflasters Qutenza™ bei Patienten mit peripheren Neuropathien [2].

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Capsaicin-Pflaster Qutenza™ Qutenza™ ist ein modernes kutanes Applikationssystem zur anhaltenden Schmerzlinderung am Ausbreitungsort peripherer neuropathischer Schmerzen. Das Pflaster gewährleistet eine rasche Abgabe von hochdosiertem Capsaicin (8 %) direkt an die hyperaktiven Schmerzrezeptoren. Diese werden anhaltend, jedoch reversibel deaktiviert, was die schnelle und nachhaltige Schmerzlinderung schon nach einer einzigen Behandlung erklärt. Qutenza™ wurde von der EMEA zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen bei nicht diabetischen erwachsenen Patienten sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Schmerzen zugelassen Das 14 × 20 cm große folienartige Pflaster wird auf die Größe des schmerzhaften Areals zugeschnitten, appliziert und verbleibt entweder 30 Minuten (bei Anwendung am Fuß) oder 60 Minuten (bei Anwendung an anderen Körperstellen) auf der Haut. Nach 90 Tagen kann die Behandlung bei Bedarf wiederholt werden.

Da Qutenza™ eine topische Schmerzlinderung bewirkt, ist die systemische Absorption von Capsaicin minimal. Die bekannten Nebenwirkungen mancher Arzneimittel, die bisher zur Behandlung neuropathischer Schmerzen angewendet wurden, wie z.B. Sedierung und Schwindelgefühl, treten bei Qutenza™ daher nicht auf [3].

gnifikant (alle p<0,001). So reduzierte sich der NPRS-Score bei Patienten mit postzosterischer Neuropathie von 6,3 auf 4,36, bei postoperativen Neuralgien und Polyneuropathien sank er auf von 6,2 auf 4,51 bzw. von 6,19 auf 4,44.

Auch beim Vergleich der Schmerz­ intensität zwischen Woche 1–2 und Woche 12 schnitt die 6-Monats-Gruppe deutlich besser ab als die >10-Jahres-Gruppe: Je kürzer der Schmerz bestand, umso höher war die Schmerzreduktion und umso langsamer kehrten die neuropathischen Schmerzen zurück.

12 Wochen nach der Qutenza™Therapie war der NPRS-Score der Patienten mit <6-monatiger Erkrankung signifikant um 3,12 von 6,33 auf 3,21 gesunken.

Die Rate an Nebenwirkungen, meist reversible Rötung und Schmerz/Brennen an der Applikationsstelle, betrug etwa 10 %.

Fazit: Je früher desto besser

In der QUEPP-Studie profitierten alle 4 Subgruppen (Schmerzdauer < 6 Monate, 6–24 Monate,

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2–10 Jahre, >10 Jahre) von der Capsaicin-Therapie. Es zeigte sich jedoch, dass der Behandlungserfolg nicht vom Neuropathie-Typ abhing, sondern hochsignifikant mit der Dauer der vorbestehenden Schmerzerkrankung korrelierte: Je früher die peripheren neuropathischen Schmerzen mit dem 8%igen Capsaicin Pflaster Qutenza™ behandelt wurden, desto größer war die Schmerzreduktion und desto länger hielt der Therapieerfolg an.

Diese Studienergebnisse lassen die Hypothese zu, dass im Frühstadium der Erkrankung die Schmerzursache hauptsächlich lokal verortet ist. Die lokale, frühzeitige Therapie mit dem Capsaicin-Pflaster führt daher zu einer besseren Wirkung, wodurch der Chronifizierungsprozess verzögert oder eventuell sogar aufgehalten werden kann.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 McDermott AM et al. Eur J Pain 2006; 10: 127-135 2 Astellas Pharma. Final study report, 17.

September 2012 3 Fachinformation Qutenza™, Stand Februar 2011

Quelle: Pressegespräch „Chronifizierung vermeiden, Lebensqualität erhalten: Frühzeitige Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen mit QutenzaTM“ am 19.10.2012 anlässlich des Deutschen Schmerzkongresses in Mannheim

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chulkinder leiden etwa 2- bis 3-mal, Kindergartenkinder im Schnitt 6- bis 8-mal und Säuglinge sogar bis zu 10-mal pro Jahr an einer Erkältung mit Schnupfen.

Mehr als die Hälfte der Erkrankungen werden dabei von Rhinoviren und Coronaviren verursacht, aber auch Picornaviren, Mykoplasmen und RSV wurden als Erkältungserreger bei Kleinkindern nachgewiesen. Typische Symptome sind Niesen, Naselaufen, Uvulaschwellung, Halsschmerzen, Fieber und verlegte Nasenatmung.

Verstopfte Nase kann bei Säuglingen zu schweren Komplikationen führen

Normalerweise ist ein Schnupfen selbstlimitierend und die Symptome klingen nach einigen Tagen ab.

Besonders bei Säuglingen und teilweise auch bei Kleinkindern kann es jedoch zu Komplikationen kommen, die durch eine frühzeitige Behandlung mit abschwellenden Medikamenten verhindert werden.

Hintergrund ist die enge Anatomie der kindlichen Atemwege, die durch erhöhte Schleimproduktion und Schleimhautschwellung schnell obstruieren. Insbesondere die noch sehr schmalen Nasengänge von Babys verstopfen bei einem Schnupfen sehr leicht, was dazu führt, dass die in diesem Alter obligate Nasenatmung auf den Mund verlegt wird. Als Folge kommt es dann häufig zu Trinkbeschwerden und Schlafstörungen.

Darüber hinaus besteht bei Mundatmung im Säuglingsalter eine erhöhte Gefahr von schwerwiegenden Komplikationen, denn eine verstopfte Nase kann ihre Aufgabe der Filterung, Erwärmung und Befeuchtung der Luft nicht mehr erfüllen; somit haben Krankheits-

Soll ein Schnupfen im Kindesalter behandelt werden? keime leichten Zutritt und können gerade bei dem noch nicht ausgereiften Immunsystem der Babys eine Otitis, Sinusitis, Bronchitis oder auch Pneumonie verursachen. Schnupfen im Säuglingsalter sollte daher frühzeitig mit einem abschwellenden Nasenspray, zum Beispiel Nasivin® Dosiertropfer für Babys, behandelt werden Spezieller Oxymetazolin Dosiertropfer für Babys

Für Babys gibt es eine spezielle Darreichungsform des bewährten Alpha-Sympathomimetikums Oxymetazolin, den Nasivin® Dosiertropfer. Das Präparat ist ab der ersten Lebenswoche zugelassen, enthält keine Konservierungsstoffe (dennoch nach Anbruch 6 Monate haltbar) und nur halb so viel Wirkstoff (0,01 % Oxymetazolin) wie Vergleichspräparate mit Xylometazolin. Durch das spezielle 3K®-Pumpsystem, bestehend aus Filter, Adsorptionsmaterialien und Silber, kann der Nasivin® Dosiertropfer sehr hygienisch angewendet werden. Die Flasche muss zur Anwendung nicht in die Nase eingeführt werden. Vielmehr wird sie direkt über dem Nasenloch des Kindes positioniert, durch einmaliges Drücken springt dann ein exakt dosierter Tropfen („springender Tropfen“) in das Nasenloch. Eine

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versehentliche Überdosierung wird so vermieden. Die Anwendung ist auch mit einer Hand am liegenden Kind möglich.

Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nasivin® Dosiertropfer zeigte sich in einer multizentrischen Studie mit 638 Säuglingen [1]: Nasenatmung, Trinkbeschwerden, Unruhe und Schlafstörungen verbesserten sich deutlich, sodass mehr als 90 % der Therapeuten und auch der Patienten/Betreuer die Wirksamkeit und Verträglichkeit als gut oder sehr gut beurteilten.

Fazit

Bei Schnupfen im Kindesalter ist die schnelle Wiederherstellung der ungehinderten Nasenatmung therapeutisch wichtig und beugt Komplikationen vor. Oxymetazolin liegt für Kinder in altersgerechter Dosierung und für Säuglinge als patentierter Dosiertropfer vor.

Prof. Dr. med. Wolfgang Kamin, Chefarzt der Klinik für Kinderund Jugendmedizin, Evangelisches Krankenhaus Hamm Literatur 1 Bergner A, Tschaikin M. Schnupfenbehandlung bei Babys und Kleinkindern.

Deutsche Apotheker Zeitung 2005;145:9799

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„Babys, Kleinkinder, Schulkinder und Erwachsene – alle können Oxymetazolin in der ihnen gemäßen Dosierung mit gutem Erfolg einnehmen“ Interview mit Professor Marcus Plehn, Fachapotheker für OffizinPharmazie

Wenn ein Patient mit akutem Schnupfen in die Apotheke kommt und ein abschwellendes Nasenspray kaufen möchte, steht er einer verwirrenden Vielfalt von Produkten gegenüber. Ist es eigentlich egal, welches Spray man nimmt?

Prof. Plehn: In der Tat hat der Patient die Qual der Wahl, es gibt zahlreiche verschiedene Nasensprays. Dem Apotheker obliegt es, ein sicheres, zuverlässiges und gut dokumentiertes Arzneimittel abzugeben, hier ist seine Fachkenntnis gefragt. Zum Glück gibt es eine umfangreiche Datenbasis und die Studienlage ist gut, sodass man eine begründete Entscheidung treffen kann.

Welches Spray wirkt denn am schnellsten und welches am längsten?

Prof. Plehn: Untersuchungen haben ergeben, dass von den drei bis vier am meisten verwendeten Sympathomimetika, die die Nasenschleimhaut abschwellen lassen, das Oxymetazolin besonders lange wirkt. Die abschwellende Wirkung hält bis zu 12 Stunden an [1], das heißt, wenn man es zweimal am Tag nimmt, hat man 24 Stunden lang eine freie Nase.

Darüber hinaus ist für Oxymetazolin ein ausnehmend schneller Wirkeintritt bewiesen – das Rhinologikum befreit spürbar in 25 Sekunden [2].

Handelt es sich dabei um eine neue Entwicklung?

Prof. Plehn: Wir haben es beim Oxymetazolin (z.B. Nasivin®) mit einem lange bewährten Arzneimittel-Wirkstoff zu tun. Er hat vor zwei Jahren seinen 50. Geburtstag gefeiert und kann damit auf eine wirklich lange Erfolgsgeschichte zurückblicken. Millionen von Anwendern waren und sind mit Nasivin® zufrieden.

Ist Oxymetazolin nur für Erwachsene geeignet oder können auch Kinder damit behandelt werden?

Prof. Plehn: Oxymetazolin kann vom ersten Lebenstag an gegeben werden. Babys, Kleinkinder, Schulkinder und Erwachsene – alle können Oxymetazolin in der ihnen gemäßen, altersgerechten Dosierung mit gutem Erfolg einnehmen.

Man kann also tatsächlich auch schon Babys behandeln, wenn sie an Schnupfen erkranken?

Prof. Plehn: In der Tat. Bei Babys haben wir ja ein wenig komplizierte Verhältnisse, die Atemwege sind noch sehr eng und sie sind obligate Nasenatmer. Da ist es entscheidend wichtig, bei den etwa 10 Infekten, die Babys durchschnittlich im Jahr haben, dass die Nasenatmung wiederhergestellt wird.

Die besonders niedrig dosierten Oxymetazolin Baby-Nasentropfen sind hier das Mittel der Wahl.

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Prof. Dr. rer. nat. Marcus Plehn, Fachapotheker für Offizin-Pharmazie, Leiter der Theodor-Heuss-Apotheke Brackenheim, Lehrbeauftragter für Terminologie und Geschichte der Pharmazie am Pharmazeutischen Institut der Universität Freiburg

Gibt es für Babys spezielle Darreichungsformen?

Prof. Plehn: Bei Babys haben wir natürlich immer die Sorge, dass wir eventuell zu viel applizieren. Das lässt sich aber beim Nasivin®-Dosiertropfer für Babys leicht vermeiden. Bei dem patentierten Dosiersystem fällt pro Druck nur ein einziger Tropfen in die Nase des liegenden Kindes. Eine Überapplikation wird so vermieden.

Zahlt die Krankenkasse für ein abschwellendes Nasenspray?

Prof. Plehn: Wenn es verordnet wird, bezahlen die Kassen abschwellende Nasensprays bis zum Alter von 12 Jahren und im Falle einer Behinderung noch bis 18 Jahre.

Das Interview führte Dr. Eva Husen-Weiss

Quellen: 1 Martindale 2010 – The Complete Drug Reference Oxymetazolin Hydrochloride 2 Reinecke S, Tschaikin M. MMW 2005;14:113-118

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chon der Schriftsteller Thomas Mann schilderte vor über 100 Jahren in seinem Roman „Buddenbrooks“ den Tod einer Konsulin durch Lungenentzündung. Heute wie damals sind Pneumokokken vor allem bei älteren Erwachsenen Haupterreger schwerer Pneumonien, die zum Teil tödlich enden [1]. Das Risiko für schwere Pneumokokken-Erkrankungen nimmt mit dem Alter ab 60 Jahren deutlich zu. Auch die Letalitätsrate steigt ab diesem Alter zunehmend an [2]. Davon betroffen sind keinesfalls nur chronisch Kranke oder multimorbide Personen. Auch wer sich fit und gesund fühlt, sollte ab 60 Jahren an die PneumokokkenImpfung denken [3]. Doch nur etwa jeder Vierte dieser Altersgruppe ist geimpft [4]. Dabei wird die Impfung von der STIKO (Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut) nicht nur Kindern und chronisch Kranken, sondern explizit auch allen ab 60 Jahren, unabhängig von ihrem Gesundheitsstatus, empfohlen [3].

Alter als Risikofaktor der Pneumokokken-Erkrankung

Mit zunehmendem Alter kommt es zur Immunseneszenz, also einer natürlichen, durch das Alter begründeten Schwächung des Immunsystems. Aus diesem Grund wird gerade die PneumokokkenImpfung auch allen ab 60 Jahren empfohlen, die sich sonst fit und gesund fühlen. Pneumokokken gelten bei den ab 50-Jährigen als die häufigsten Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie [1].

Diese zunächst nicht invasive Erkrankung kann invasiv werden, das heißt, die Pneumokokken breiten sich im Körper aus und können in sonst sterilen Körperflüssigkei-

Todesursache Pneumokokken – vergessene Gefahr?

ten wie Blut, Pleuraflüssigkeit oder Liquor nachgewiesen werden. Folge kann eine bakteriämische Pneumonie, Sepsis oder Meningitis sein [5].

In Deutschland verursachen die Erreger schätzungsweise 12.000 Todesfälle pro Jahr [1]. Von den schwer verlaufenden Erkrankungen mit Todesfolge sind vor allem ältere Personen oder Personen mit Vorerkrankungen betroffen. Trotz adäquater Antibiotikatherapie tritt der Tod bei der Hälfte dieser Patienten bereits innerhalb der ersten 48 Stunden ein [1].

Die Meldezahlen für invasive Pneumokokken-Erkrankungen an das Robert Koch-Institut, die aufgrund einer fehlenden bundesweiten Meldepflicht nur die Spitze des Eisbergs widerspiegeln können, bestätigen das erhöhte Risiko für Ältere. Wurden von Januar bis Mai 2011 bei den 16–59-Jährigen 256

Fälle invasiver Pneumokokken-Erkrankungen gemeldet, lag die Zahl bei den älteren Menschen ab 60 Jahren mit 463 Fällen im gleichen Zeitraum etwa doppelt so hoch [6].

Impfung nur wenig bekannt

Das Alter als Risikofaktor für Pneumokokken-Erkrankungen wird jedoch häufig unterschätzt.

Etwa 74 % der Deutschen über 60 Jahre haben nach ihren eigenen Angaben noch keine Pneumokokken-Impfung erhalten [4]. Dies hat oft einen einfachen Grund: Die Impfung ist wenig bekannt. In einer repräsentativen bundesweiten telefonischen Umfrage die 2011 unter ca. 1000 Bundesbürgern über 14 Jahren zur Pneumokokken-Impfung durchgeführt wurde, stellte sich heraus, dass 53 % aller Befragten ab 60 Jahren oder älter

23-valenter Polysaccharid-Impfstoff Pneumovax® 23 Pneumovax® 23 enthält hochgereinigte Kapselpolysaccharide der 23 Pneumokokken-Serotypen, die für ca. 80–90 % der Pneumokokken-Erkrankungen verantwortlich sind.

Für die Impfung mit dem Polysaccharid-Impfstoff erhalten Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren einmalig eine Dosis von 0,5 ml intramuskulär oder subkutan [7]. Der Impfschutz tritt nach 2–3 Wochen ein [5]. Die Effektivität der Impfung ist abhängig vom Alter und vom allgemeinen Gesundheitszustand der Patienten mit einer Schutzrate von 50–80 % belegt [1]. Die Mehrzahl der geimpften Personen (85–95 %) bildet Antikörper gegen die meisten oder alle der 23 Pneumokokken-Serotypen [7].

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nicht wissen, dass die Impfung existiert. Die Untersuchung zeigt aber auch, dass 78 % der Geimpften ab 60 Jahren sich auf Anraten des Arztes hatten impfen lassen [4]. Die niedergelassenen Allgemeinmediziner sind hier also aufgefordert, die Impfung noch stärker bekannt zu machen.

STIKO empfiehlt Standardimpfung gegen Pneumokokken mit Polysaccharid-Impfstoff

Zur Impfung von Erwachsenen stehen grundsätzlich 2 Impfstoffe zur Verfügung: zum einen der Polysaccharid-Impfstoff Pneumovax® 23 [7], zum anderen ein 13-valenter Pneumokokken-Konjugatimpfstoff, der seit Herbst 2011 für Erwachsene ab 50 Jahren zugelassen ist [8].

Die STIKO empfiehlt als StandardImpfung gegen Pneumokokken ab 60 Jahren weiterhin eine einmalige Impfung mit dem PolysaccharidImpfstoff [3, 9]. Sie sieht derzeit keine ausreichende Evidenzgrundlage für eine Änderung ihrer bisherigen Empfehlung. Es liegen, so die STIKO, bisher keine Daten zur Wirksamkeit des Konjugatimpfstoffs gegen klinisch relevante Endpunkte (invasive Pneumokokken-Erkrankungen, pneumokokkenbedingte Pneumonien und Todesfälle) für Erwachsene vor. Die Zulassungserweiterung beruht allein auf Studien zur Antikörperbildung (Immunogenität). Im Vergleich zum 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff weist der Konjugatimpfstoff zudem ein schmaleres Serotypenspektrum auf [3]. Aufgrund dieser STIKOEmpfehlung besteht bei der Standardimpfung gegen Pneumokokken für Personen über 60 Jahre derzeit einzig für Pneumovax® 23 ein Anspruch der gesetzlich Versicherten auf Übernahme der Kosten.

Fallbeschreibung: Ambulant erworbene Pneumonie Patient: Ein 72-jähriger Mann ohne chronische Grunderkrankungen bis auf eine Hyperurikämie litt 4 Tage lang vor der Klinikaufnahme unter Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Husten mit Auswurf und atemabhängigen Schmerzen. Darüber hinaus hatte er mäßiges Fieber bis zu einer Temperatur von 38,5°C. Bei seiner Aufnahme in die Klinik hatte der Patient Fieber um 38,8°C, eine Tachykardie (HF 104/min), erhöhte Blutdruckwerte (RR 150/90 mmHg), eine erhöhte Atemfrequenz von 24/min, eine reduzierte Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2 89 %) und auskultatorisch infiltrative Rasselgeräusche über dem Mittelfeld der linken Lunge.

Diagnose: Weitere Untersuchungsergebnisse inklusive Röntgenbild ergaben, dass der Patient an einer ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) litt.

Behandlung: Der Patient erhielt eine antibiotische KombinationsTherapie mit Cefuroxim und Clarithromycin.

Verlauf: Trotz antibiotischer Therapie konnte das Fieber in den nächsten Tagen nicht deutlich gesenkt werden, auch die Hustenbeschwerden bestanden weiterhin. Durch die weitere Zunahme der Luftnot war eine Mobilisierung des Patienten schwierig.

Nach 2 Tagen konnten in der Blutkultur Pneumokokken nachgewiesen werden. Ein weiteres Röntgenbild, das nach 4 Tagen gemacht wurde, zeigte eine Zunahme der linksseitigen Verschattung der Lunge im Sinne einer Lobärpneumonie. Die antibiotische Therapie wurde fortgesetzt. Erst ab dem 5. Tag besserte sich der Allgemeinzustand des Patienten allmählich. Die Temperatur ging zurück. Die Antibiose wurde über 10 Tage fortgeführt. Bei der Entlassung hatte sich der Zustand des Patienten zwar deutlich gebessert. Jedoch war er noch ziemlich geschwächt und nicht voll belastbar, um den gewohnten Alltag zu erledigen.

Gute Studienlage für den Poly­ saccharid-Impfstoff in der Zielgruppe der ab 60-Jährigen

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pneumovax® 23 wurden in zahlreichen klinischen Studien belegt [10]. Wie gerade Ältere von der Impfung profitieren können, zeigt eine Studie aus dem Jahr 2010 mit Bewohnern von Seniorenheimen in Japan [11]. Jeder sechste Studienteilnehmer (63 Geimpfte

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und 104 Ungeimpfte) entwickelte im Verlauf der Studie eine radiologisch gesicherte Lungenentzündung. Unter den Geimpften gab es einen signifikanten Rückgang der Inzidenz von PneumokokkenPneumonien von 64 %.* Besonders entscheidend wirkte sich die Impfung auf die Mortalität aufgrund von Pneumokokken-Pneumonien * Rückgang der Inzidenz der PneumokokkenPneumonie (bezogen auf 1000 Personenjahre; 95% KI 32–81).

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aus: Bei den Ungeimpften verstarb über ein Drittel (35,1 %) an der Pneumonie, bei den Geimpften verlief keine einzige Pneumokokken-Pneumonie tödlich (p<0,01) [11].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Reinert RR et al. Positionspapier: Für höhere Impfraten gegen Pneumokokken-Erkrankungen, Nationales Referenzzentrum für Streptokokken (NRZ). Aachen 2004 2 Welte T. Ambulant erworbene Pneumonie – Eine Erkrankung des älteren Menschen.

Zeitschr. für Gerontologie und Geriatrie 2011;44:221-228 3 Robert Koch-Institut (RKI). Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am RKI. Stand: Juli 2012. Epidemiol Bulletin 2012;30:283-310 4 Sanofi Pasteur MSD. Interne Daten, 2011 5 Quast U et al. Ärzte Merkblatt Pneumokokken. Marburg: Deutsches Grünes Kreuz; Ausgabe 2008 6 Robert Koch-Institut. PneumoWeb. http:// www.rki.de/DE/Content/Infekt/Sentinel/ Pneumoweb/Monatsstatistik.html 7 Sanofi Pasteur MSD, Fachinformation Pneumovax® 23, Stand Juni 2011 8 Pfizer, Fachinformation Prevenar13®, Stand: März 2012 9 Robert Koch-Institut (RKI). Mitteilungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am RKI. Stellungnahme zur Impfung Erwachsener gegen Pneumokokken. Stand: 20. Februar 2012. Epidemiol Bulletin 2012;07:55-56 10 Moberley SA et al. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults.

Cochrane Database Syst Rev 2008;1: CD000422 11 Maruyama T et al. Efficacy of 23-valent pneumococcal vaccine in preventing pneumonia and improving survival in nursing home residents: double blind, randomised and placebocontrolled trial. Br Med J 2010;340:c10042

Kognition und neuropsychiatrische Symptome verbessert

Ginkgo-biloba-Spezialextrakt: Studie belegt Wirksamkeit bei vaskulärer und Alzheimer-Demenz Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761® (Tebonin®) verbessert die Symptome sowohl bei leichter bis mittelgradiger vaskulärer Demenz als auch bei Alzheimer-Demenz.

Das bestätigt eine aktuelle randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie über 24 Wochen mit 404 Patienten (Pharmacopsych 2012;45:41–46).

Die positiven Effekte auf Kognition, Verhaltensparameter sowie auch neuropsychiatrische Beschwerden waren bei vaskulärer und Alzheimer-Demenz vergleichbar. Für Studienautor Professor Ralf Ihl, Krefeld, bieten sich dadurch für EGb 761® breite Einsatzmöglichkeiten in der Praxis. Denn im Praxisalltag ist eine exakte diagnostische Trennung zwischen vaskulärer Demenz und Alzheimer-Demenz oft schwierig. Auch treten Gefäßveränderungen einer vaskulären Demenz und Eiweißablagerungen im Rahmen einer Alzheimer-Demenz oft nebeneinander auf. Hier ist nach Professor Ihl „eine medikamentöse Therapie wichtig, die nachweislich bei beiden Demenztypen wirksam ist.“ Im Gegensatz zu EGb 761® liegen für mehrere andere Antidementiva keine hinreichenden Studien bei vaskulärer Demenz vor. So sind Cholinesterasehemmer bei vaskulärer Demenz generell nicht zugelassen. „EGb 761® ist immer dann eine geeignete Wahl, wenn eine Alzheimer-Demenz, eine vaskuläre Demenz oder auch beides gleichzeitig vorliegt“, so Ihl.

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Unabhängig vom Demenz-Typ verbesserten Patienten mit täglich 240 mg EGb 761® ihre Kognition, gemessen im Syndrom-Kurztest (SKT), signifikant um durchschnittlich je 1,4 Punkte (wenig/keine Änderung unter Placebo). Die neuropsychiatrischen Symptome verbesserten sich in der Verumgruppe bei Patienten mit vaskulärer Demenz sogar noch stärker als bei denen mit Alzheimer-Demenz (4,5 bzw. 2,9 Punkte, Placebo 1,3 bzw. verschlechtert um 0,2; erfasst mit dem Neuropsychiatric Inventory).

Für die meisten sekundären Endpunkte, z.B. zur Beurteilung der Alltagsfunktion, zeigte die Studie gleichfalls signifikante Vorteile für die mit EGb 761® behandelten Patienten. Davon und auch von den verbesserten neuropsychiatrischen Symptomen können pflegende Angehörige profitieren, da der Umgang mit der erkrankten Person leichter fällt.

Therapie mit EGb 761® gut verträglich

Die Therapie mit EGb 761® erwies sich als gut verträglich. Die Rate an Nebenwirkungen lag auf dem Niveau der Placebogruppe. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen, Atemwegsinfektionen, erhöhter Blutdruck und Schwindel berichtet. Der Anteil therapietreuer Patienten war in der Studie mit mehr als 99 % sehr hoch.

Gemäß der Arzneimittelrichtlinie für die gesetzliche Krankenversicherung ist EGb 761® als einziges Präparat in der Therapie der vaskulären Demenz verordnungs- und erstattungsfähig, allerdings nur bei der 240-mg-Tagesdosis.

F. S. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

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ie Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine isolierte Thrombozytopenie (periphere Thrombozytenzahl <100.000/μl) definiert ist. Sie geht sowohl mit einem beschleunigten Abbau als auch mit einer gestörten Neubildung der Thrombozyten einher, was zu einer verstärkten Blutungsneigung führen kann. Vorrangiges Ziel ist nicht die Anhebung der Thrombozytenzahl, sondern die Verringerung des Blutungsrisikos. Patienten mit WHO Grad-III- und Grad-IV-Blutungen sollten daher unabhängig von der Thrombozytenzahl behandelt werden. Auch bei Patienten, die aufgrund ihres Lebensstils (Beruf, Freizeitaktivitäten) oder Komorbiditäten einem erhöhten Risiko für Blutungen ausgesetzt sind, sollte eine medikamentöse Therapie in Erwägung gezogen werden.

Hohe Rückfallraten nach Immunsuppression

Ansatzpunkt früherer Therapien bestand darin, die Immunreaktion zu unterdrücken, da man davon ausging, dass bei der ITP vornehmlich eine vermehrte Thrombozytendestruktion durch antithrombozytäre Antikörper vorliegt. So empfehlen die Leitlinien aus dem Jahr 2010 noch den Einsatz von Kortikosteroiden als Erstlinientherapie [1]. Viele Patienten sprechen zwar initial gut auf Immunsuppressiva an, allerdings sind die Rückfallraten mitunter hoch. Wenn sich die Blutungssymptomatik unter der Therapie nicht rasch bessert, sollten die Kortikosteroide nach maximal 2–3 Monaten abgesetzt werden. Therapie der zweiten Wahl ist die Splenek-

Immunthrombozytopenie: Anhaltende Remission unter Romiplostim

tomie, die aber von den Patienten häufig abgelehnt wird.

Thrombomimetika als vielversprechende Option

In den vergangenen Jahren hat ein Umdenken in der pathophysiologischen Erklärung der ITP stattgefunden. Denn es hat sich gezeigt, dass neben dem immunologisch bedingten Thrombozytenabbau eine beeinträchtigte Neubildung von Thrombozyten einen entscheidenden Aspekt im Krankheitsgeschehen darstellt. Die Erkenntnis, dass bei der ITP letztendlich ein relativer Mangel an Thrombopoe­ tin besteht, führte zu ersten klini-

schen Studien mit sogenannten Thrombomimetika. Die längsten Erfahrungen bestehen mit Romiplostim (Nplate®), einem Thrombopoetin-Rezeptoragonisten, der die Wirkung des endogenen Thrombopoetins simuliert und damit die Thrombozytenproduktion anregt.

In Phase-III-Studien mit Randomisierung gegen Placebo konnte unter Romiplostim bei 49 % (bzw. 61 % der splenektomierten) Patienten mit ITP ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozytenzahl nachgewiesen werden (Abb. 1) [2]. Die Reduktion von Blutungsereignissen war unter Romiplostim gegenüber Placebo signifikant reduziert. Die Substanz war generell gut verträglich bei meist moderaten Nebenwirkungen.

Abbildung 1: Unter Romiplostim zeigten bis zu 61 % der Patienten ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozytenzahl, die Blutungsereignisse wurden signifikant gegenüber Placebo reduziert [2].

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

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Fallbericht: Spontanremission nach Absetzen von Romiplostim Patient: • Männlich, Alter 58 Jahre • Bluthochdruck, Dyslipidämie, Typ-2-Diabetes, 2 Myokardinfarkte (Stent) in der Vorgeschichte • 2008: Einlieferung in die Notaufnahme mit akuter Blutungssymptomatik (Haut- und orale Schleimhautblutungen, Petechien) Diagnose: „isolierte Thrombozytopenie“ (Thrombozytenwert 6x109/l), die anschließend als primäre ITP bestätigt wurde Initiale Behandlung: • Initiierung einer Kortikosteroidtherapie mit oralem Prednison (1 mg/kg/d) • Absetzen der dualen gerinnungshemmenden Medikation • Wiedereinleitung der gerinnungshemmenden Therapie nach 24 h aufgrund einer Stentstenose, außerdem Verabreichung von Gammaglobulinen als ITP-Notfalltherapie Weiterer Behandlungsverlauf: • Kortikosteroide über 4 Wochen, ohne Ansprechen • Gammaglobuline zur Stabilisierung der Thrombozytenwerte • Erneute Aufnahme der Kortikosteroidtherapie aufgrund von Brustschmerzen, ohne Ansprechen • Splenektomie wird aufgrund der medizinischen Vorgeschichte als kontraindiziert betrachtet • Zweitlinienbehandlung mit Rituximab über 4 Wochen führt nicht zu einem Thrombozytenansprechen Fazit für die Praxis

Romiplostim hat die Therapie der ITP bereichert. Es ist zugelassen für die Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit chronischer ITP, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline). Die Anwendung kann als Second-Line-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Pati-

• Initiierung von Romiplostim (1 μg/kg s.c. wöchentlich) 18 Monate nach ITP-Diagnosestellung • Komplettansprechen (Thrombozytenwert >200 × 109/l) unter einer Romiplostim-Dosis von 3 μg/kg s.c. wöchentlich bei insgesamt guter Verträglichkeit (Kopfschmerzen und spontan zurückgehende Knochenschmerzen) • Nach 7 Monaten Anpassung der Dosierung bei Thrombozytenwerten zwischen 95 und 388 × 109/l) • In der Folgezeit – Keine klinischen Anzeichen für Blutungen – Keine unerwünschten Wirkungen – Fortführung der gerinnungshemmenden Medikation – Keine Verschlechterung der Herzerkrankung • 1 Jahr nach Behandlungsbeginn mit Romiplostim (stabile Thrombozytenwerte >200 × 109/l) Absetzen der Behandlung • Stabile Thrombozytenwerte (>200 × 109/l) auch 4 Monate nach der letzten Romiplostim-Dosis Fazit: Dieser Fallbericht bestätigt bereits publizierte Beobachtungen, dass einige stabil eingestellte Patienten nach progressiver Reduktion der wöchentlichen Romiplostim-Dosis und anschließendem vollständigem Absetzen ein anhaltendes Thrombozytenansprechen aufweisen können.

Quelle: Perera M et al. Spontaneous remission after a year of romiplostim in an adult patient with refractory primary immune thrombocytopenia. Ann Hematol 2012;91:1497-1498

enten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist [3].

Fabian Sandner, Nürnberg

2 Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395-403 3 Fachinformation Nplate®, Stand August 2011

Literatur 1 Matzdorff A, Giagounidis A, Greinacher A et al. Diagnostik und Therapie der Immunthrombozytopenie. Empfehlungen einer gemeinsamen Expertengruppe der DGHO, DGTI und GTH. Onkologie 2010;33(Suppl 3):2-20

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Quelle: Präsentation von Prof. Dr. med. Martin Griesshammer auf der Pressekonferenz „Strategien in der Onkologie: selbstbestimmt bleiben, lebenswert leben – AMGEN-Update zur Jahrestagung der DGHO 2012“ am 19.

Oktober 2012 in Stuttgart

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Neue und bewährte arzneimittel

Vielversprechende Therapieoption für Asthma-Patienten:

flutiform® – eine neue inhalative Fixkombination aus Fluticason und Formoterol

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ür die Therapie des Asthma bronchiale ab Stufe 3 empfehlen die aktuellen Leitlinien [1] eine Kombination aus einem inhalativen Glukokortikosteroid (ICS) und einem langwirksamen Beta2-Sympathomimetikum (LABA).

Obwohl sich die inhalative Applikation von antiinflammatorischen Substanzen und Bronchodilatatoren weltweit bewährt und mittlerweile die bedeutsamste Therapieform bei obstruktiven Atemwegserkrankungen ist, gelingt bei vielen Patienten noch keine zufriedenstellende Symptomkontrolle [2]. Eine vielversprechende Erweiterung der bisherigen Therapieoptionen steht seit September 2012 mit flutiform® zur Verfügung. Das mittels Dosieraerosol applizierte Präparat kombiniert erstmals das inhalative ICS Fluticason und das LABA Formoterol in einem Medikament und vereinigt damit die vorteilhaften Eigenschaften beider Wirkstoffe.

höheren Rezeptoraffinität und längeren Inhalationshalbwertszeit als beispielsweise Budenosid. Aufgrund seiner niedrigen systemischen Bioverfügbarkeit von <1 % ist verschlucktes Medikament systemisch praktisch nicht verfügbar, was zu einer größeren Sicherheit bei geringerem Nebenwirkungspotenzial beiträgt [3, 4].

• Das langwirksame Beta-2-Mimetikum Formoterol zeichnet sich durch einen besonders raschen Wirkeintritt aus: Die bronchodilatatorische Wirkung tritt bereits nach etwa 1–3 Minuten ein [5] und hält nach Gabe einer Einzeldosis über mindestens 12 Stunden an [6].

Mit diesen Eigenschaften – dauerhafte starke Wirkung, schneller Wirkeintritt und hohes Maß an Sicherheit – kommt die neue Fixkombination den Vorstellungen

Gut belegtes Wirksamkeitsund Sicherheitsprofil

In mehreren klinischen Studien hat flutiform® seine Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit eindrucksvoll unter Beweis gestellt.

Dabei wurde das Medikament bei der Behandlung von Patienten mit Asthma in unterschiedlichen Schweregraden untersucht. Die Studienergebnisse zeigen zum einen, dass diese Kombination einer Monotherapie mit Fluticason überlegen und mindestens genauso wirksam ist wie die freie Kombination der Einzelsubstanzen [8].

Fluticasondipropionat: • Hohe relative Rezeptoraffinität Fluticason (1800) > Budenosid (940)* • Hohe Lipophilie • Lange Inhalationshalbwertszeit Fluticason (14,4 h) > Budenosid (2,0 h) • Geringe orale Bioverfügbarkeit Fluticason (<1 %) < Budesonid (11 %)

Bewährte Substanzen für starke Wirkung und schnellen Wirkeintritt

Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat besitzen gegenüber anderen Substanzen eine Reihe von pharmakologischen Vorteilen (Tab. 1), die eine Kombination als sinnvoll erscheinen lassen: • Fluticason ist ein sehr potentes ICS mit lang anhaltender antiinflammatorischer Wirkung, einer

der Patienten entgegen, die sich eine Therapie wünschen, bei der sie den Wirkeintritt spüren, auf die Wirkung vertrauen können und die ihnen das Gefühl gibt, dass ihr Asthma unter Kontrolle ist.

Formoterolfumarat: • Voller, selektiver Beta-2-Rezeptor-Agonist • Gleichzeitig RABA (RAPID Acting Beta-2-Agonist) und LABA (Long Acting Beta2-Agonist): Schneller Wirkeintritt: spürbare Bronchodilatation nach 1–3 Minuten Lang anhaltende (mindestens 12 Stunden) Bronchodilatation *

relative, auf Dexamethason bezogene Rezeptoraffinität (RRA Dexamethason = 100)

Tabelle 1: Pharmakologische Eigenschaften der in flutiform® kombinierten Wirkstoffe [7].

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Neue und bewährte arzneimittel

Abbildung 1: Im direkten Vergleich mit der bestehenden Fixkombination Fluticason/Salmeterol (50/25 µg oder 125/25 µg verbesserte flutiform® (Fluticason/Formoterol 50/5 µg oder 125/5 µg) die Lungenfunktion in vergleichbarer Weise, allerdings trat die bronchodilatatorische Wirkung bei flutiform® signifikant schneller ein [9].

Zum anderen wurde in 2 Doppelblindstudien die Nicht-Unterlegenheit von flutiform® gegenüber den zu den europäischen Marktführern zählenden Kombinationen Budenosid/Formoterol und Fluticason/ Salmeterol gezeigt [9, 10]. Dabei erwies sich die neue Fixkombination hinsichtlich der Verbesserung der Lungenfunktion als genauso effektiv, ihre bronchodilatatorische Wirkung trat aber signifikant schneller ein als nach Gabe von Fluticason/ Salmeterol (Abb. 1) [9].

Die Besserung der Symptomatik am Tag und in der Nacht, die asthmaassoziierte Lebensqualität, die Verträglichkeit der Medikation und die Häufigkeit von Exazerbationen waren unter allen 3 Medikationen vergleichbar [10]. Die gute Verträglichkeit von flutiform® bestätigte sich in allen relevanten Subgruppen (Erwachsene, Jugend-

liche, verschiedene Asthmaschweregrade) [7].

Inhalationssystem trägt maß­ geblich zum Therapieerfolg bei

Der Erfolg der Asthmatherapie hängt neben dem verabreichten Wirkstoff entscheidend vom eingesetzten Inhalationssystem ab, wobei berücksichtigt werden muss, dass nicht jeder Patient jedes System mit der gleichen Effektivität nutzen kann. Wenn es darum geht, eine möglichst hohe und gut reproduzierbare Medikamentendosis intrabronchial zu deponieren, haben Dosieraerosole (MDI) gegenüber Trockenpulverinhalatoren (DPI) aus physikalischer und praktischer Sicht zahlreiche Vorteile.

An erster Stelle stehen dabei die Dosiskonstanz und das gleich blei-

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bende Partikelspektrum, die beide unabhängig vom Inspirationsfluss des Patienten sind. Eine weitere Optimierungsmöglichkeit bietet die Kombination eines MDI mit einem Spacer, da sie die Koordination erleichtert und die Ablagerung der Wirkstoffe im Rachenraum minimiert.

Auch den Anforderungen seitens der Patienten kommen moderne Dosieraerosole entgegen: Asthmapatienten wünschen sich kleine, robuste Systeme, die einfach und schnell zu handhaben sind.

Außerdem sollte das System eine Rückmeldung geben, wenn die Inhalation korrekt erfolgt ist, und die noch verfügbare Dosisanzahl anzeigen. Und schließlich sollte das verordnete Gerät in unterschiedlichen Wirkstärken zur Verfügung stehen, damit eine Eskalation und Deeskalation der Therapie möglich © VERLAG PERFUSION GMBH

Neue und bewährte arzneimittel

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flutiform® flutiform®, die Fixkombination aus Fluticason und Formoterol, ist für die Dauertherapie von Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren indiziert, bei denen der Gebrauch eines Kombinationspräparates (inhalatives Kortikoid plus langwirksamer Beta-2-Agonist) angezeigt ist: • Bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und bedarfsweise angewendeten, kurzwirksamen inhalativen Beta-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind.

• Bei Patienten, die bereits mit einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen BetaAgonisten eingestellt sind.

Das Medikament wird zweimal täglich inhalativ appliziert. Bei jeder Anwendung werden 2 Sprühstöße ausgelöst und inhaliert. Es stehen 3 verschiedene Wirkstärken zur Verfügung, die je nach der Schwere der Erkrankung und dem individuellen Ansprechen des Patienten eine flexible Anpassung der Dosierung erlauben: 50 µg/5 µg, 125 µg/5 µg und 250 µg/10 µg Fluticasonpropionat/Formoterolfumarat. Die höchste Wirkstärke (250 µg/10 µg) ist nur für Erwachsene zugelassen.

Der Inhalator verfügt über einen integrierten Dosiszähler, der die Anzahl der verbleibenden Sprühstöße zunächst in Zehnerschritten (120 – 110 ... 60) und dann in Fünferschritten (60 – 55 ... 0) herunterzählt. Dabei verändert sich die Farbe des Displays kontinuierlich von grün über gelb nach rot.

ist, ohne das System zu wechseln.

All diese Eigenschaften wurden bei der Entwicklung des flutiform® Dosieraerosols berücksichtigt.

Den gut handhabbaren Inhalator gibt es in 3 Wirkstärken (siehe Insert). In jedem Dosieraerosol sind 120 Sprühstöße enthalten, die noch verbliebenen Dosen werden numerisch und mittels einer Farbcodierung nach dem Ampelsystem (grün-gelb-rot) angezeigt, sodass der Patient seinen Arzt rechtzeitig für eine Folgeverordnung kontaktieren kann.

Fazit für die Praxis

Angesichts der Tatsache, dass laut WHO weltweit alle 90 Minuten ein Mensch an Asthma verstirbt und auch bei uns trotz der bislang zur Verfügung stehenden Medikamente nach einer vom Berufsverband Deutscher Pneumologen durch-

geführten Strukturanalyse nur bei 13 % der Patienten das Asthma bestmöglich kontrolliert wird, bei 39% nur teilweise und bei 48 % gar nicht [11], besteht ein klarer Bedarf an weiteren Therapieoptionen. Die neue Fixkombination flutiform® bietet dank ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften und einfachen Handhabung des Inhalators die Chance, die Symptomkontrolle und Compliance und damit die Lebensqualität der Asthmapatienten deutlich zu verbessern.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Nationale Versorgungsleitlinie Asthma, 2.

Auflage, Juli 2011 2 Demoly P, Gueron B, Annunziata K et al.

Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev 2010;19:150-157 3 Derendorf H, NaveR, Drollmann A et al.

Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids

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to asthma. Euro Respir J 2006;28:10421050 4 Kelly HW. Comparison of inhaled corticosteroids: an update. Ann Pharmacother 2009,43:519-527 5 Van Noord JA, Smeets JJ, Maesen FP et al. A comparison of the onset of action of salbutamol and formoterol in reversing methacholine-induced bronchoconstriction. Respir Med 1998;92:1346-1351 6 flutiform® Fachinformation 7 Virchow JC. Pressekonferenz „flutiform®: Neue Fixkombination zur Behandlung von Asthma bronchiale“. 3. September 2012, Wien 8 Bodzenta-Lukaszyk A, Pulka G, Dymek A et al. Efficacy and safety of fluticasone and formoterol in a single pressurized metered dose inhaler. Respir Med 2011; 105:674-682 9 Bodzenta-Lukaszyk A, Dymek A, McAulay K et al. Fluticasone/formoterol combination therapy is as effective as fluticasone/salmeterol in the treatment of asthma, but has a more rapid onset of action: an open-label, randomized study. BMC Pulm Med 2011;11:1-10 10 Bodzenta-Lukaszyk A, Buhl R, Balint B et al. Fluticasone/formoterol combination therapy versus budesonide/formoterol for the treatment of asthma: a randomized, controlled, non-inferiority trial of efficacy and safety. J Asthma 2012; Epub ahead of print October 26, 2012 (doi:10.3109/02770 903.2012.719253) 11 BDP Strukturanalyse Asthmatherapie mit anonymisiertem Praxisvergleich, 2010

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ie European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) empfiehlt bei jedem Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NET) zu prüfen, ob der Primärtumor vollständig entfernt und dadurch die Prognose verbessert werden kann. Die chirurgische Resektion mit kurativer Intention ist der Standard. Ist eine Operation nicht möglich, empfehlen die Guidelines je nach Tumorlokalisation eine medikamentöse Behandlung mit einer Biotherapie (z.B. Octreotid LAR) oder einer zielgerichteten Therapie (z.B. Everolimus).

So sprechen sich die europäischen Guidelines bei progredienten metastasierten pankreatischen NET G1/G2* für den mTOR-Inhibitor Everolimus als sichere und zugelassene Therapieoption zur Tumorstabilisierung aus. Das Somatostatin-Analogon (SSA) Octreotid LAR gilt als Therapie der Wahl bei funktionell aktiven NET G1/G2 unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors. Darüber hinaus empfehlen die Experten Octreotid LAR als antiproliferative Therapie bei funktionellen und nicht funktionellen NET G1 des Mitteldarms [1].

Everolimus: Tumorstabilisierung und PFS-Verdoppelung bietet Therapiesicherheit

Everolimus ist eine evidenzbasierte und EU-weit zugelassene Substanz bei gut und mäßig differenzierten, progredienten pankreatischen NET. Die aktuellen ENETS-Guidelines empfehlen Everolimus als neue zielgerichtete Therapieoption in dieser Indikati* G1: gut differenzierte Tumoren mit einem Ki-67-Proliferationsindex von ≤2 %; G2: gut differenzierte Tumoren mit einem Ki-67-Proliferationsindex von 3–≤20 %.

Neue und bewährte arzneimittel

Neuroendokrine Tumoren: Stellenwert von Octreotid und Everolimus nach den ENETS-Guidelines on [1]. Diese Empfehlung basiert auf den Ergebnissen der placebokontrollierten Phase-III-Studie RADIANT-3, die mit 410 Patienten die größte jemals bei pankreatischen NET durchgeführte Studie ist [2]. In dieser Untersuchung verlängerte Everolimus das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), den primären Endpunkt, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant auf mehr als das Doppelte (11,0 vs. 4,6 Monate; HR 0,35; 95 % KI 0,27–0,45; p<0,0001).

Zudem reduzierte sich das Risiko für eine Tumorprogression um 65 % (p<0,0001) [2].

Pommier et al. verglichen in einer RADIANT-3-Subgruppenanalyse das mediane PFS in Abhängigkeit zur Vortherapie (mit/ohne Chemotherapie). Everolimus zeigte auch bei Chemotherapie-naiven Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verlängerung des PFS auf mehr als das Doppelte (11,4 vs. 5,4 Monate; HR 0,42; 95% KI: 0,29–0,60; p<0,001) [3]. So heben die ENETS-Guidelines hervor, dass eine Behandlung mit Everolimus in ausgewählten Fällen vor Chemo- oder auch lokoregionärer Therapie in Betracht gezogen werden kann [1].

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Octreotid LAR: Im Einstieg sicher, auf Dauer bewährt

Bei hormonsezernierenden NET erfordert die klinische Symptomatik häufig eine schnelle Kontrolle.

Hierfür ist das SSA Octreotid die Standardtherapie, das ab der ersten Injektion Sicherheit in der Therapie bietet. Dabei sollte die Behandlung mit dem kurz wirksamen Octreotid begonnen werden, das täglich subkutan verabreicht wird [4]. Nach dieser initialen Phase ermöglicht die Umstellung auf die Octreotid-Depotform mit monatlicher Injektion [5] eine Verbesserung der Lebensqualität.

In der Dauertherapie zeigt Octreotid LAR eine wirksame und bewährte Symptomkontrolle bei funktionellen NET unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors: So wurde im Rahmen einer Studie gezeigt, dass Flush-Anfälle, die den Alltag stark beeinträchtigen, unter Octreotid LAR um 84 % reduziert werden [6].

Basierend auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie PROMID [7] empfehlen die ENETS-Guidelines Octreotid LAR auch als antiproliferative Therapie bei metastasierten, nicht operablen NET G1 des Mitteldarms [1].

In dieser Studie zeigte sich unter © VERLAG PERFUSION GMBH

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Neue und bewährte arzneimittel

Octreotid LAR mit 14,3 Monaten (95 % KI: 11,0–28,8 Monate) eine signifikant längere Zeit bis zur Tumorprogression im Vergleich zu Placebo (6,0 Monate; 95 % KI: 3,7–9,4 Monate; p<0,0001) [7].

Entsprechend den ENETS-Guidelines besitzt Octreotid LAR unter den SSA die höchste Evidenz für eine antiproliferative Wirksamkeit [1].

Seit Kurzem steht Octreotid LAR mit einer dünneren Sicherheitskanüle und einer vereinfachten Zubereitung zur Verfügung. Für die Patienten sind die sehr dünne Nadel und das reduzierte Injektionsvolumen deutlich angenehmer. Zudem dient die neue Sicherheitsinjektionsnadel dem Schutz des medizinischen Fachpersonals.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Pavel M et al.: ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinol 2012; 95:157-176 2 Yao JC et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-523 3 Pommier RF et al. Impact of prior chemotherapy on progression-free survival in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET): Results from the RADIANT-3-trial. J Clin Oncol 2011;29 (Suppl. Abstr. #4103), ASCO 2011 4 Fachinformation Sandostatin® (Octreotid); Stand: Juli 2012 5 Fachinformation Sandostatin® LAR®-Mo­ natsdepot (Octreotid LAR); Stand: Juli 2012 6 Rubin J et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome.

J Clin Oncol 1999;17:600-606 7 Rinke A et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656-4663

Single Tablet Regimen in der HIV-Therapie: Höhere Adhärenz, geringere Viruslast, erfolgreichere Therapie

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ie Lebenserwartung von Menschen mit einer HIV-Infektion ist bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn und optimal eingestellter Therapie heute vergleichbar mit der Nicht-Infizierter.

Unbedingte Voraussetzung für die erfolgreiche Behandlung ist die anhaltende regelmäßige Einnahme aller antiretroviralen Therapiebestandteile. Nur Patienten, die mehr als 95 % ihrer HIV-Medikation korrekt einnehmen, erreichen eine optimale Unterdrückung des HIVirus.

Eine unzureichende Adhärenz, z.B. aufgrund von auftretenden Nebenwirkungen oder bei einem komplizierten Einnahmeregime, kann zu einem suboptimalen therapeutischen Ansprechen und zur Resistenzentwicklung führen und das Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung erhöhen.

Komplette antiretrovirale Therapieregime in einer einzigen Tablette zur einmal täglichen Einnahme (Single Tablet Regimen, STR) erleichtern Patienten mit einer HIVInfektion die Therapietreue und tragen so wesentlich zum Erfolg der Behandlung bei. Da sich STR außerdem gut in den Alltag aktiver Patienten einfügen, kommen sie der Forderung vieler Patienten nach einer möglichst unkomplizierten Behandlung stark entgegen.

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Verbesserte Adhärenz unter Single Tablet Regimen

Die einfachste Form der Behandlung einer HIV-Infektion ist das Single Tablet Regimen, das eine vollständige antiretrovirale Therapie (ART) – also „Backbone“ plus dritten Kombinationspartner – in einer einzigen Tablette enthält, die einmal täglich eingenommen wird.

Derzeit als STR verfügbar sind Atripla® (Efavirenz/EFV, Emtricitabin/FTC, Tenofovirdisoproxilfumarat/TDF) und Eviplera® (Rilpivirin/RPV, Emtricitabin/FTC, Tenofovirdisoproxilfumarat/TDF).

Dass die Einnahme eines STR über die Verbesserung der Adhärenz mit höherer virologischer und immunologischer Wirksamkeit und damit einer geringeren Morbidität assoziiert ist, zeigt z.B. eine retrospektive Analyse von Apothekendaten, die auf dem 11. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection in Glasgow vorgestellt wurde. Hier war der Anteil an Patienten, die unter einer STR eine Adhärenz von über 90 % erreichten, signifikant höher als unter anderen ART-Regimen (p<0,001) [1].

Eine bessere Therapietreue ist mit einer geringeren Viruslast assoziiert: Von Teilnehmern, die im Follow-up zweier großer rando© VERLAG PERFUSION GMBH

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misierter Studien (n=540) ihrem Behandler viermal eine 100%ige Adhärenz berichteten, wiesen mehr als 70 % eine Viruslast von unter 50 Kopien/ml auf. Dieses Therapieziel erreichten jedoch nur 35 % der Patienten, die im Beobachtungszeitraum von 12 Monaten einmal eine 100%ige Adhärenz berichteten [2].

Daten von Cohen et al. [3] zufolge zeigen unabhängig vom Regime etwa 10 % der HIV-Patienten eine komplette Nicht-Adhärenz. Eine zusätzliche selektive Nicht-Adhärenz – das heißt, es werden nicht alle Bestandteile der verordneten Medikation korrekt eingenommen – wiesen 7 % der Patienten unter NNRTI (nicht nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren) auf, 20 % unter einem geboosteten Protease-Inhibitor und 11 % unter Raltegravir. Damit hatten STRPatienten (bei denen eine selektive Nicht-Adhärenz unmöglich ist) signifikant mehr Tage unter einer kompletten Therapie (p<0,0001).

Diese größere Therapietreue unter einem STR schlug sich auch in einer signifikant niedrigeren Hospitalisierungsrate (p<0,0001) und damit in geringeren Kosten nieder.

Schutz vor Ansteckung des Sexualpartners – ein wichtiges Argument für Patienten

Derzeit läuft in Deutschland die nicht interventionelle STRikeStudie, die verschiedene STRs prospektiv und retrospektiv miteinander vergleicht. In die Studienarme 1 und 2 wurden Patienten eingeschlossen, die mit EFV/FTC/ TDF (Atripla®), im Studienarm 3 Patienten, die mit RPV/FTC/TDF

Neue und bewährte arzneimittel

Fixe Dreifachkombination Eviplera® Eviplera® ist eine vollständige, divergente HAART, von der nur eine Tablette pro Tag eingenommen wird (Single Tablet Regimen, STR).

Jede Filmtablette enthält 25 mg Rilpivirin (RPV), 200 mg Emtricitabin (FTC) und 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) und damit 3 Wirkstoffe aus 2 unterschiedlichen Substanzklassen (RPV = nicht nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor, NNRTI; FTC und TDF = nukleos(t)idanaloge Reverse Transkriptase-Inhibitoren, NRTI).

Eviplera® ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit HIV1 bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml.

Fixe Dreifachkombination Atripla® Atripla® war in den USA und Europa das erste STR, d.h. eine vollständige, divergente HAART in einer Tablette. Die Dreifachkombination enthält 600 mg Efavirenz (EFV), 200 mg Emtricitabin (FTC) und 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) pro Filmtablette.

Atripla® dient zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als 3 Monate virussupprimiert sind (Viruslast unter der Nachweisgrenze von <50 Kopien/ml), bisher kein virologisches Versagen erlitten haben und keine resistenzassoziierten Mutationen gegenüber den Substanzen der fixen Dreifachkombination aufweisen.

(Eviplera®) behandelt werden.

Eine erste Auswertung der Patientencharakteristika zeigt, dass die eingeschlossenen Patienten insbesondere im Studienarm 3 vergleichsweise jung sind und häufig noch ein intaktes Immunsystem aufweisen (52 % > 350 CD4+Zellen/μl). 60 % der Patienten im Studienarm 3 gaben an, die Therapie auf eigenen Wunsch hin mit dem STR begonnen zu haben [4].

Ein wichtiger Grund, dass HIV-Infizierte heute auf eigenen Wunsch hin frühzeitig mit einer ART beginnen, ist die Tatsache, dass die therapiebedingte Reduktion der Viruslast das Ansteckungsrisiko der Sexualpartner HIV-Infizierter extrem reduziert. Ein gut verträgliches STR fügt sich einfacher in

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den Alltag aktiver Patienten ein und erleichtert es den Betroffenen erheblich, die über viele Jahre nötige Motivation für die hohe Therapietreue aufzubringen.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Vera J et al., P005 HIV 11, Glasgow, 2012 2 Mannheimer S et al. Clin Infect Dis 2002;34:1115-1121 3 Cohen C et al. ICAAC 2012, San Francisco, CA #H-211 4 Esser S et al., P303 HIV 11, Glasgow, 2012

Quelle: Praxisworkshop: „Ist weniger mehr?

– Der Beitrag von Single Tablet Regimen zum Verlauf einer HIV-Therapie“, 21. November 2012, Berlin

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Neue und bewährte arzneimittel

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ei der Arthrose handelt es sich um die weltweit häufigste degenerative Gelenkerkrankung. In unserer alternden Gesellschaft nimmt ihre Bedeutung stetig zu, denn mit steigendem Alter wächst auch die Wahrscheinlichkeit, an ihr zu erkranken – bei den über 75-Jährigen sind etwa 90 % davon betroffen.

Probleme der medikamentösen Arthrosetherapie

Wenn sich die Arthrose mit Bewegungs- und Belastungsschmerz bemerkbar macht, befindet sie sich in der Regel bereits in einem fortgeschrittenen Stadium (Abb. 1). Eine echte Heilung ist nicht möglich.

Die therapeutischen Bemühungen haben in erster Linie das Ziel, die Symptome zu lindern und ein Fortschreiten der Gelenkdestruktion zu verhindern oder wenigsten zu verlangsamen. Dies bedeutet auch, dass die verordneten Medikamente lebenslang oder zumindest so lange eingenommen werden müssen, bis das erkrankte Gelenk operativ ersetzt wurde. Häufig aber gibt es bei der Therapie Probleme. Denn die zumeist verordneten nicht steroidalen Antirheumatika belasten häufig den Magen und sind bei Patienten mit kardiovaskulären Problemen unter Umständen kon-

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Flexiseq® – ein innovatives Gel gegen Arthroseschmerzen traindiziert. Dies gilt in geringerem Maße auch für die selektiven COX-2-Hemmer wie das Celecoxib. Rein analgetisch wirkende Substanzen sind Paracetamol, das aber nur über kürzere Zeiträume eingenommen werden darf, oder Metamizol. Tramadol oder Opiate wirken gut, können aber Fahrtüchtigkeit und allgemeine Leistungsfähigkeit reduzieren. Steroide kommen ebenso wie die Hyaluronsäure vor allem intraartikulär zu Einsatz, was jedoch gerade bei kleineren Gelenken mit erheblichen Schmerzen verbunden sein kann und immer auch ein Infektionsrisiko birgt. Nicht wenige Patienten entwickeln daher ihr eigenes Therapieregime – auch unter Einbeziehung suspekter Heilsversprechen aus dem Internet.

kürzlich neu eingeführte Flexiseq®, ein innovatives Gel zur Behandlung von Arthroseschmerzen, eine willkommene Alternative dar. Es kommt ohne pharmakologischen Wirkstoff aus und hat daher nahezu keine Nebenwirkungen. Es wird äußerlich aufgetragen, wirkt aber dennoch tief im Gelenk. Dies wird durch die innovative, in Deutschland entwickelte Sequessome® Technologie ermöglicht. Flexiseq® enthält winzige Lipidvesikel mit einer Phospholipid-Doppelschicht, die mittels des transdermalen Wassergradienten die Permeabilitäts-

Physikalisches Wirkprinzip

Dies alles zeigt, dass die Bedürfnisse schmerzgeplagter Arthrosepatienten bislang nur unzureichend gedeckt werden. Daher stellt das

Abbildung 1: Links gesundes, rechts arhrotisch verändertes Gelenk.

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Abbildung 2: Die Sequessome® Vesikel sind eine Weiterentwicklung der Liposomen, die ebenfalls aus einer kugeligen PhospholipidDoppelmembran bestehen, aber nicht verformbar sind. Durch die zusätzliche Einbringung von Surfactant-Molekülen erlangen die Sequessome® Tröpfchen ihre extreme Flexibilität. Die in den Sequessome® Membranen enthaltenen Phospholipide ordnen sich so an, dass ihre stark hydrophilen Gruppen an der Außenseite liegen, wodurch die winzigen Vesikel in der Lage sind, in wasserhaltige Regionen zu wandern. Für ein gutes Therapieergebnis ist es wichtig, Flexiseq® nach dem Auftragen vollständig trocknen zu lassen. Während das Gel trocknet, suchen die Sequessome® Vesikel eine neue Wasserquelle – in der Haut, auf die das Gel aufgetragen wurde. © VERLAG PERFUSION GMBH

Neue und bewährte arzneimittel

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Abbildung 3: Fluoreszenz-markierte Phospholipide wurden nach topischer Applikation von Sequessomen® an der Gelenkoberfläche nachgewiesen.

Mittlere Änderungen vom Ausgangswert (%)

barriere der Haut passieren (Abb. 2). Sie sind extrem verformbar und können daher durch die Haut bis in das Gelenk wandern. Dort lagern sie sich am beschädigten Knorpel an und dienen als biologisches „Schmiermittel“. Nachgewiesen wurde das mittels markierter Sequessome® Vesikel, die nach topischer Anwendung im Synovialspalt und auf der Knorpeloberfläche lokalisiert werden konnten (Abb. 3).

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Umfangreiches Studienprogramm

Die Effektivität von Flexiseq® wurde in einem umfangreichen klinischen Studienprogramm nach pharmazeutischem Standard nachgewiesen. Alle Studien verwendeten die validierte Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) Schmerzskala, um die Auswirkungen auf Schmerzen, Funktion und Gelenksteifigkeit zu beschreiben. In den 6 Studien wur-

Verbesserung der Schmerzen

Gelenkfunktion

den insgesamt 1.675 Patienten mit Flexiseq® behandelt. 732 davon erhielten zusätzlich orale NSAR. In der größten und wichtigsten dieser Studien wurde Flexiseq® mit oralem Celecoxib und oralen Placebos verglichen. Eingeschlossen wurden 1395 Patienten mit moderaten Schmerzen bei Gonarthrose [1]. Beide Flexiseq®-Dosen (2,2 g und 4,4 g) zeigten in der 12. Woche keine Unterlegenheit verglichen mit dem oralen Celecoxib und sogar eine Überlegenheit zu den oralen Placebos in ähnlicher Größenordnung wie Celecoxib: Der Mittelwert der Reduktion gemessen anhand der WOMACSchmerzskala lag bei –39,8 % für 2,2 g Flexiseq®, –37,8 % für 4,4 g Flexiseq®, –40,4 % bei Celecoxib und –29,3 % für die oralen Placebos. Die Gelenkfunktion (WOMAC-Funktionssubskala) sowie die Beweglichkeit der Gelenke (WOMAC-Steifigkeitssubskala) verbesserten sich in der 12. Woche nach der Behandlung mit Flexiseq® (körperliche Funktion: 37,0 % für 2,2 g und 35,3 % für 4,4 g Flexiseq®; Gelenksteifigkeit: 35,9 % für 2,2 g und 24,2 % für 4,4 g Flexiseq®) (Abb. 4). Die Ergebnisse dieser Studie sind vergleichbar mit

Gelenksteifigkeit FLEXISEQ 2,2 g

40

30

39,8%

Oral Celecoxib 100 mg

40,4% 37%

38,2%

35,9%

37,9%

Orales Placebo

29,3% 26,1%

25,6%

20

10

0

Abbildung 4: In der randomisierten Studie III-03 erhielten 1395 Erwachsene mit Knie-Osteoarthroseschmerzen entweder Flexiseq® Gel 2 × täglich oder oral Celecoxib 100 mg 2 × täglich über einen Zeitraum von 3 Monaten. Flexiseq® bewirkte eine klinisch relevante Reduktion von Gelenkschmerzen und Gelenksteifigkeit sowie eine Verbesserung der Gelenkfunktion. Die Verbesserungsraten waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Celecoxib-Gruppe [1].

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Neue und bewährte arzneimittel / WISSENSWERTES

anderen Studien, in denen Flexiseq® eine konsistente Wirksamkeit bei der Linderung von Schmerzen und eine Verbesserung der Gelenkfunktion bei Patienten mit Arthrose des Kniegelenks gezeigt hat [2, 3].

Auch während einer Behandlungsdauer von bis zu 52 Wochen wurde Flexiseq® gut vertragen. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die insgesamt sehr selten auftraten, waren leichte, lokale Hautirritationen.

In der Regel klangen sie rasch und ohne Unterbrechung der Therapie wieder ab. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten konnten während der umfangreichen Studien nicht beobachtet werden. Das

Diabetes und Depressionen treten häufig gemeinsam auf Vielen Menschen schlagen die derzeit dunklen und trüben Wintertage auf das Gemüt. Bei Menschen mit einer chronischen Erkrankung wie Diabetes kann jedoch auch eine Depression der Grund für Niedergeschlagenheit sein. Dies gilt insbesondere dann, wenn Trübsinn und Traurigkeit nicht nur ein paar Tage, sondern Wochen oder sogar Monate andauern. Etwa 6 % der Allgemeinbevölkerung sind aktuell an einer Depression erkrankt, etwa 18 % erkranken im Laufe ihres Lebens. Menschen mit Diabetes, sowohl junge mit Diabetes Typ 1 als auch ältere mit Diabetes Typ 2, leiden etwa doppelt so häufig darunter. Denn das Leben mit

Gel kann daher sowohl alleine als auch in Kombination mit den übrigen verordneten Therapeutika angewendet werden. Flexiseq® stellt somit eine gute und dringend benötigte Alternative und Ergänzung zu den bisherigen Therapiekonzepten bei Arthose dar.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Conaghan et al. A large randomised controlled trial comparing the efficacy and safety of topical ketoprofen in Transfersome® gel with oral celecoxib for osteoarthritis knee pain. Poster, Annual European Congress of Rheumatology, Juni 2012, Berlin 2 Stucki G et al. Ann Rheum Dis 2007;66 (Suppl. II):510

Diabetes ist für viele Betroffene eine psychische Belastung. Psychischer Stress führt bei Menschen mit Diabetes durch eine ständige Aktivierung der Stressachse unter anderem zu Entzündungsprozessen an den kleinen wie großen Gefäßen und erhöht somit das Risiko für Folgeerkrankungen. Außerdem beeinträchtigt Stress die Wirkung des Insulins.

Hinter dem „Winter-Blues“ kann ernstzunehmende Erkrankung stecken

Depressionen können sich auf eine sehr unterschiedliche Art und Weise äußern. Neben tiefer Niedergeschlagenheit, Mut- und Hoffnungslosigkeit leiden Betroffene häufig auch unter Angstgefühlen sowie Schlafstörungen oder körperlichen Schmerzen. Um bei Menschen mit Diabetes schlechte Blutzuckerwer-

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3 Rother M et al. EULAR Annual European Congress of Rheumatology 2012. Abstract # 12-3378 Quelle: Symposium „Stellenwert der Arthrose und ihrer Therapie in der modernen Gesellschaft“ und Preisverleihung Innovation des Jahres 2013 durch den Bundesverband Deutscher Apotheker e. V. (BVDA), am 24.

Januar 2013 in Frankfurt am Main

Der Bundesverband der Deutschen Apotheker hat dem topischen Gel Flexiseq® im Rahmen eines wissenschaftlichen Symposiums den Preis für die „Innovation des Jahres 2013“ verliehen.

te und Folgeerkrankungen zu vermeiden, ist es wichtig, sowohl eine erhöhte Depressivität als auch eine Depression früh zu erkennen und zu behandeln. Rechtzeitig festgestellt, sind Depressionen gut behandelbar.

Diabetes-Patienten mit entsprechenden Symptomen sollten sich daher nicht scheuen, mit ihrem Arzt darüber zu sprechen, ob bei ihnen eine Depression vorliegen könnte. Umgekehrt haben Menschen mit einer Depression ein deutlich erhöhtes Risiko, an einem Typ-2-Diabetes zu erkranken. Sie wiederum sollten sich auch auf Diabetes untersuchen lassen. Eine Liste der „Fachpsychologen Diabetes“, die von der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) anerkannt sind, können Betroffene im Internet unter www.diabetespsychologie.de abrufen. Weitere Informationen auch unter www. diabetesde.org.

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ktinische Keratosen (AK) können mittlerweile als „Volks­ krankheit“ der älteren Bevölkerung in sonnigen Regionen gelten. Risikofaktoren sind vor allem ein heller Hauttyp sowie UV-B-Strahlung. Die Prävalenz der AK wird in Deutschland mit etwa 15 % bei über 40-Jährigen angegeben. Ein Übergang in ein reifes Plattenepithelkarzinom der Haut ist in bis zu 10 % aller Fälle zu beobachten.

Bei der aktinischen Keratose handelt es sich um eine chronische Erkrankung, die regelmäßig kontrolliert und therapiert werden muss. In der Regel treten AKs auf einer größeren Fläche auf (Feldkanzerisierung). Neben sichtbaren Läsionen gibt es fast immer subklinische, das heißt unsichtbare Läsionen. Da nicht vorhersehbar ist, welche Läsionen sich zum Plattenepithelkarzinom entwickeln können, sollte eine effektive AKTherapie die gesamte sonnenexponierte Fläche sowie auch die noch unsichtbaren Läsionen erfassen.

Die meisten bislang auf dem Markt verfügbaren Präparate sind jedoch nur für Flächen bis 25 cm2 zugelassen. Seit 1. Februar 2013 ist der bewährte Immunmodulator Imiquimod in der Konzentration 3,75 % (Zyclara®) verfügbar. In dieser Konzentration kann der Wirkstoff, der bereits seit 2006 als Aldara® mit 5 % Imiquimod zur Therapie einzelner AK-Areale zugelassen ist, nun auch zur Flächentherapie eingesetzt werden.

Aktinische Keratose: Hochwirksame Flächentherapie mit dem Immunmodulator Imiquimod von Zytokinen wie Interferon-α, Interferon-γ, Interleukin-2 und Tumornekrosefaktor-α sowie die Stimulation von Langerhans-Zellen proinflammatorisch und antitumoral wirkt [1].

Die Anwendung ist einfach und patientenfreundlich: Die Creme wird 2 Wochen lang einmal täglich abends auf das Gesicht oder die gesamte unbehaarte Kopfhaut aufgetragen. Nach einer zweiwöchigen Behandlungspause wird weitere 2 Wochen behandelt (2on–

2off–2on). Nach 6 Wochen ist die Behandlung abgeschlossen.

Die Nebenwirkungen beschränken sich auf Entzündungszeichen im Behandlungsfeld, vornehmlich sichtbar als Rötung, Schwellung, Erosion. Die Immunreaktion der Haut kann teilweise stark ausgeprägt sein, was medizinisch durchaus gewünscht ist. Denn basierend auf der Entzündung werden die kanzerogen ungewandelten Zellen in Apoptose gebracht und Tumorzellen über eine Immunattacke ver-

Einfache Anwendung: 2on–2off–2on

Imiquimod ist ein topischer Immunmodulator, der über die Initiierung einer zellvermittelten Immunreaktion durch die Freisetzung

Abbildung 1: Therapieverlauf unter Zyclara®: Die gewünschten Entzündungsreaktionen sind meist am Ende der beiden Behandlungszyklen (Woche 2/Woche 6) zu sehen. 8 Wochen nach Therapieende kann das klinische Therapieergebnis beurteilt werden, dabei zeigt sich auch das sehr gute kosmetische Ergebnis.

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Wirkmechanismus von Zyclara® ermöglicht die Demaskierung subklinischer AKs und sorgt anschließend für deren lang anhaltende Abheilung – ein wichtiger Punkt, der den Patienten erklärt werden sollte.

Fazit für die Praxis

Abbildung 2: Unter Imiquimod 3,75 % Creme wurde von Lmax bis Studienende eine mediane absolute Abheilung von 18 Läsionen (92,2 %) erreicht, unter Placebo waren es lediglich 5 Läsionen (39,3 %) [4].

nichtet. Über die zu erwartenden, vermehrten Entzündungsreaktionen müssen die Patienten vor der Behandlung aufgeklärt werden. In den meisten Fällen kommen sie damit gut zurecht, zumal sie das erzielbare gute kosmetische Ergebnis (Abb. 1) überzeugt, die Therapie durchzuführen. Bei zu starken Reaktionen kann die Therapie aber auch unterbrochen werden.

Effizienzparameter Lmax belegt hohe Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Zyclara® wurde in internationalen Studien nachgewiesen. Mit einem Ansprechen von 80 % erfolgte bereits 2010 die Zulassung des Medikamentes durch die FDA (Federal Drug Administration, USA). Studiendaten belegen eine komplette Remission für 12 Monate in bis zu 67 % der Fälle [2].

Da die Gesamtzahl aktinischer Keratosen – inklusive der subklinischen Läsionen! – ein Marker für das Risiko eines invasiven Platten­

epithelkarzinoms ist, wurde als Effizienzparameter der sog. LmaxWert eingeführt. Lmax bezeichnet die maximale Anzahl an Läsionen, die während der Behandlung gezählt werden, also auch subklinische AKs, die sich in der tieferen Epidermis entwickeln und zu Beginn der Therapie noch nicht sichtbar sind. Lmax spiegelt damit das gesamte Ausmaß der AK wider [3].

Die gepoolte Analyse zweier doppelblinder Phase-III-Studien [4] belegt die Bedeutung des LmaxKonzepts und die Wirksamkeit der Flächentherapie mit Imiquimod 3,75 % Creme. Im Median heilten 18 Läsionen von Lmax bis Studienende ab. Dies entspricht einer medianen prozentualen Reduktion um –92,2 % bezogen auf die Gesamtzahl der Läsionen aller Patienten.

Betrachtet man nur die Abheilung der ursprünglich sichtbaren Läsionen, wird die Wirksamkeit der Therapie unterschätzt, weil ein Großteil der zur Abheilung gebrachten Läsionen gar nicht berücksichtigt wird. Der spezifische

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Mit der Zulassung von Imiquimod 3,75 % Creme (Zyclara®) besteht die Möglichkeit, bei aktinischer Keratose selbst große sonnengeschädigte Flächen zusammenhängend zu behandeln. Auf die einfach anzuwendende Flächentherapie sprechen sowohl klinisch sichtbare aktinische Keratosen als auch subklinische Läsionen an.

Um eine vollständige Abheilung aller Läsionen zu erreichen, sind 2 Behandlungszyklen (2on–2off– 2on) erforderlich. In bis zu 67 % der Fälle lässt sich damit eine langfristige Remission erzielen.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Gaspari AA. Mechanism of action and other potential roles of an immune response modifier. Cutis 2007;79:36-45 2 Hanke CW, Swanson N, Bruce S et al.

Complete clearance is sustained for at least 12 months after treatment of actinic keratoses of the face or balding scalp via daily dosing with imiquimod 3.75% or 2.5% cream. J Drugs Dermatol 2011;10:165-170 3 Stockfleth E et al., Poster P78, 8th EADO Congress Barcelona, November 2012 Quelle: Einführungspressekonferenz MEDA Pharma „Neuartiges Behandlungskonzept bei aktinischer Keratose: Maximaler Erfolg durch Flächentherapie und Lmax“ Berlin, 9. Januar 2013

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KONGRESSE

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Ivabradin: „Neuland jenseits der mit Beta­ blockern erreichbaren Herzfrequenzreduktion“ Ivabradin (Procoralan®) wird seit Mai 2012 in den Leitlinien der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen. Dies basiert auf den Ergebnissen der SHIfT-Studie, wie Professor Michael Böhm, Homburg/Saar, auf der Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Hamburg erläuterte. Er riet den Kollegen, die Herzfrequenz als „guten Marker der Prognose“ in der Praxis stärker zu berücksichtigen. Bei Herzinsuffizienz-Patienten mit erhöhter Herzfrequenz trotz optimaler Basistherapie bessert die zusätzliche Gabe von Ivabradin sowohl die Prognose als auch die Symptomatik. Mit dem selektiven If-Kanal-Hemmer Ivabradin, der die Herzfrequenz reduziert, „betreten wir Neuland jenseits der mit Betablockern erreichbaren Frequenzreduktion“, betonte Böhm.

Die neue ESC-Leitlinie von 2012 empfiehlt Diuretika (zur Symptomminderung), ACE-Hemmer, Betablocker und Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), „in dieser durch die zeitliche Abfolge der publizierten Studien­ergebnisse vorgegebenen Reihenfolge“, so Böhm, sowie – bei Patienten im Sinusrhythmus und mit einer Herzfrequenz ab 70 Schlägen/min (bpm) – zusätzlich Ivabradin. Die SHIfT-Studie bestätigte die Ausgangsherzfrequenz als Prädiktor der Prognose, in der Studie gemessen am kombinierten primären Endpunkt aus kardiovas-

kulärem Tod und Hospitalisierung wegen Verschlechterung einer Herzinsuffizienz.

SHIfT: Primärer Endpunkt signifikant um 18 % reduziert

Der Kardiologe rekapitulierte die Ergebnisse der Studie mit über 6500 herzinsuffizienten Patienten (NYHA-Stadium II–IV, EF ≤35 %, Herzfrequenz ≥70 bpm): Ivabradin – on top auf eine Basistherapie inklusive Betablocker – senkte den primären kombinierten Endpunkt hochsignifikant um 18 %, bei einer Number Needed to Treat (NNT) von nur 26. Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz wurden um 26 % reduziert, auch hier beträgt die NNT nur 27. Todesfälle infolge einer Herzinsuffizienz nahmen ebenfalls relativ um 26 % ab (p<0,014). Alle Endpunkte der Studie weisen laut Böhm auf einen zusätzlichen prognostischen Schutz bei der Therapie mit Iva­ bradin hin.

Eine weitere aktuelle Auswertung der Studie, die dann zur Zulassung führte, zeigt, welcher Nutzen zu erwarten ist, wenn bei Patienten mit einer Ausgangsfrequenz von ≥75 bpm mit Ivabradin eine Frequenzreduktion um mindestens 15 bpm auf 60 bpm oder niedriger gelingt: Dann lässt sich die Wahrscheinlichkeit für ein Ereignis des primären Studienendpunktes sogar halbieren, unterstrich Böhm.

Zusätzliche pleiotrope Effekte sind möglich

Während nach Ansicht von Böhm der Benefit von Ivabradin über die Frequenzreduktion resultiert, verweist sein Kollege Professor Gerd Heusch, Essen, aufgrund tierex-

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perimenteller Untersuchungen auf zusätzliche „pleiotrope Effekte“ der Substanz. Dennoch bestätigt er, dass die SHIfT-Daten für die Herzfrequenzreduktion sprechen.

In eigenen tierexperimentellen Studien belegt er, dass Ivabradin weitere günstige Wirkungen hat.

Reduktion der Rehospitalisierungen – bedeutsam auch unter Kostenaspekten

Professor Gerd Hasenfuß stellte zudem eine weitere Analyse von SHIfT vor, die zeigt, dass nicht nur die Gesamtzahl der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz durch Ivabradin gesenkt wird (um 25 %, p=0,0002), sondern auch wiederholte Krankenhauseinweisungen aufgrund der Herzinsuffizienz signifikant reduziert werden (um relativ 25–34 %). Dieses Ergebnis sei vor allem unter Bezug auf die Gesundheitskosten bedeutsam, betonte Hasenfuß. Er verwies zudem auf die ECHO-Substudie.

Diese zeigt eine Umkehr des kardialen Remodelings unter Ivabradin, erhoben anhand einer mindestens 15%igen Reduktion des linksventrikulären endsystolischen Volumenindexes (LVESVI).

Großer Bedarf für die frühzeitige Ivabradin-Therapie

Im Praxisalltag kommt „eine nicht unerhebliche Zahl der Patienten für eine Therapie mit Ivabradin infrage“, konstatierte Professor Christian Zugck, Heidelberg. „Auch in einem gut behandelten Patientenkollektiv hat – trotz Betablocker – rund ein Drittel der Patienten eine Herzfrequenz ≥ 75 bpm“, sagte er.

In dem deutschen Screening INDICATE mit ca. 15.000 Herzin© VERLAG PERFUSION GMBH

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suffizienz-Patienten aus rund 1000 Praxen, die Zugck koordinierte, betrug die mittlere Herzfrequenz 72–74 bpm. Selbst unter der maximalen Zieldosis des Betablockers hatte noch jeder fünfte Patient eine erhöhte Herzfrequenz ab 75 bpm.

Zugck unterstrich, dass in der SHIfT-Studie die günstigen Effekte von Ivabradin bereits sehr früh im Therapieverlauf einsetzten – erkennbar am sofortigen Differieren der Ereigniskurven. Aus diesem Grund sollte der If-Kanal-Hemmer in der Praxis frühzeitig ergänzend zur Vortherapie eingesetzt werden.

Auch bezüglich der Lebensqualität profitieren die Patienten in SHIfT von der Herzfrequenzreduktion, wie eine weitere Auswertung der Studie belegt.

Fazit für die Praxis

Fazit der Veranstaltung war für die beiden Tagungspräsidenten Professor Georg Ertl, Würzburg, und Dr. Jost Henner Wirtz, Dinslaken, vor allem die Erkenntnis, dass Pathophysiologie und Leitlinien es nahelegen, in der Praxis bei Patienten mit Herzinsuffizienz stärker auf eine erhöhte Herzfrequenz zu achten – und deren Reduktion frühzeitig in Anbetracht der mit Ivabradin rasch zu erzielenden Verbesserung der Prognose als zusätzliches Behandlungsziel zu integrieren.

Bei einer Herzfrequenz ab 75 bpm sollte die Therapie mit Ivabradin 2 × täglich 5 mg begonnen und nach 2 Wochen auf die Zieldosis von 2 × 7,5 mg/d hochtitriert werden, um möglichst in den für eine optimale kardiovaskuläre Protektion anzustrebenden Zielbereich <60 bpm zu gelangen.

Elisabeth Wilhelmi, München

Prävention steht im Fokus der COPD-Therapie Im Rahmen des 9. PneumologieUpdate-Seminars in Wiesbaden und Berlin mit deutschen und österreichischen Experten lag der Fokus unter anderem auf Therapie und Therapiemanagement der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung COPD. Prof. Claus Vogelmeier, Marburg, thematisierte in seinem Vortrag das sich wandelnde Krankheitsbild sowie den damit verbundenen Paradigmenwechsel in der Therapie der COPD. Inzwischen gehe es nicht mehr ausschließlich um die Linderung akuter Symptome, sondern vor allem auch um die langfristige Reduktion des Exazerbationsrisikos, so Vogelmeier. Pneumologen hätten von den Erfolgen in der Kardiologie gelernt, die insbesondere durch eine präventive Sichtweise auf die Erkrankungen erreicht worden seien.

Risiko für Exazerbationen verringern

Den Anstoß zu diesem Paradigmenwechsel in der Therapie der COPD gibt ein Positionspapier, das im September 2012 vorgestellt wurde. Der Prävention von Exazerbationen kommt darin eine hohe Bedeutung zu. Mit der Zulassung des Phosphodiesterase4-Hemmers Roflumilast (Daxas®) im Juli 2009 ist es möglich, das Risiko für zukünftige Exazerbationen zu verringern, die Haupttreiber der Krankheitsprogression sind. Studien haben gezeigt, dass Roflumilast die Anzahl der Exazerbationen signifikant um 21 % bei gleichzeitiger Gabe eines langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) senken kann. Die Number Needed to Treat

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(NNT) zur Vermeidung von Exazerbationen betrug in dieser Gruppe lediglich 3,2 pro Jahr. Weitere Studien zeigen, dass mit Roflumilast das Risiko weiterer häufiger Exazerbationen signifikant um 20 % gesenkt werden kann (p = 0,0148).

Das vermehrte Auftreten von akuten Krisen stellt eine starke Belastung für Patienten dar. 61 % der Betroffenen, die nach einer Exazerbation stationär behandelt wurden, beschrieben ihren Zustand nach der Krankenhausaufnahme mit „schlimmer als der Tod“. Akute Krisen erhöhen das Mortalitätsrisiko von COPD-Patienten, es liegt nach schwergradigen Exazerbationen sogar höher als bei Patienten nach einem Myokardinfarkt.

Komorbiditäten wirkungsvoll behandeln

Ein weiterer wichtiger Aspekt des Paradigmenwechsels sei, so Vogelmeier, neben der nachhaltigen Therapie und Vermeidung von Exazerbationen, das Management von Komorbiditäten. Die der COPD zugrunde liegende Entzündung der Lunge kann systemisch auch auf andere Organsysteme übergreifen und zu Komorbiditäten führen. Die antiinflammatorische Wirkung des PDE-4-Hemmers zeigt sich auch über die Lunge hinaus. Die extrapulmonalen Effekte von Roflumilast wurden bereits in ersten Untersuchungen bei Typ2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen, berichtete Vogelmeier. In laufenden Untersuchungen werden derzeit diese und weitere Effekte von Roflumilast überprüft.

Fabian Sandner, Nürnberg © VERLAG PERFUSION GMBH

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Workshop Supportivtherapie:

Adäquate, supportive Unterstützung ist unerlässlich für eine erfolgreiche Tumortherapie „Nur durch die Unterstützung supportiver Therapien ist es heute möglich, moderne Tumorbehandlungen durchzuführen und so die Heilungschancen zu erhöhen“, betonte die Moderatorin des Workshops Frau Professor Petra Feyer, Direktorin der Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie, Nuklearmedizin am Vivantes-Klinikum Neukölln/Berlin. Ihre eigenen Erfahrungen bestätigen, dass die therapieassoziierten Toxizitäten einer Tumorbehandlung die Patienten sehr belasten. Umfragen und Untersuchungen zeigen jedoch, dass verfügbare supportive Maßnahmen immer noch ungenügend umgesetzt werden. Um diesem Umstand entgegenzuwirken, wurden im Workshop drei wichtige Themenkomplexe behandelt.

Dazu gehört die Primärprophylaxe der febrilen Neutropenie, die zur Sicherung des Therapieerfolgs bei vielen modernen Tumorbehandlungen zwingend notwendig ist. In diesem Zusammenhang hat sich der Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (G-CSF) Pegfilgrastim (Neulasta®) bewährt, der nur einmal pro Zyklus zu verabreichen ist. Ein ebenso wesentlicher Bestandteil onkologischer Konzepte ist eine konsequente antiemetische Prophylaxe.

Palonosetron (Aloxi®) wird in den wichtigsten internationalen Antiemese-Leitlinien, den aktuellen Guidelines von ASCO- und MASCC, als bevorzugter 5-HT3Rezeptorantagonist (5-HT3-RA) bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) empfohlen. Einen wesentlichen Einschnitt in

ihre Lebensqualität bedeutet für die Patienten auch das Hand-FußSyndrom, das sowohl unter einigen Chemotherapeutika als auch unter zielgerichteten Substanzen auftritt. Durch die konsequente Anwendung der medizinischen Salbe Mapisal® besteht nun die Möglichkeit der Prävention und der Behandlung milder Ausprägungen dieser schmerzhaften Nebenwirkung.

Febrile Neutropenie: klinische Vorteile durch Pegfilgrastim

Normalerweise sorgen die neutrophilen Granulozyten dafür, dass im menschlichen Körper drohende Infektionen abgewendet werden können, erläuterte Professor Hartmut Link vom Westpfalz-Klinikum in Kaiserslautern. Viele zytotoxische Chemotherapien beeinträchtigen jedoch die Funktion und Bildung von Granulozyten. Kommt es zu einem drastischen Abfall der neutrophilen Granulozyten und zu Fieber, so sind dies die typischen Anzeichen einer febrilen Neutropenie (FN). „Dann müssen wir Ärzte sofort reagieren, um das Leben der Patienten zu retten.“ Mit diesen Worten beschrieb Link den Ernst der Lage beim Auftreten dieser lebensbedrohlichen Komplikation. Eine Studie mit mehr als 40.000 Patienten, die wegen einer FN während einer Chemotherapie stationär behandelt wurden, zeigte eine Mortalitätsrate von 9,5 %.

Lagen zusätzliche Komorbiditäten vor, starb jeder fünfte Patient.

Da eine Reduktion der geplanten Dosis und/oder die Verschiebung des darauf folgenden Chemotherapiezyklus zu einer Gefährdung des Therapieziels führen, sollten sie unbedingt vermieden werden.

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Daher empfehlen die aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien übereinstimmend den primärprophylaktischen Einsatz von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF), wenn das Risiko für eine FN bei mehr als 20 % liegt sowie bei einem Risiko zwischen 10 und 20 % bei Vorliegen zusätzlicher patientenindividueller Risikofaktoren (Abb. 1). Bei der Prophylaxeplanung sollten Faktoren wie beispielsweise ein Alter über 65 Jahre, eine fortgeschrittene Erkrankung oder ein schlechter Allgemeinzustand unbedingt berücksichtigt werden.

Link verwies darauf, dass von Beginn der Chemotherapie an eine effektive Prophylaxe erfolgen sollte, da das Risiko für eine FN im ersten Zyklus am größten ist. „Die Primärprophylaxe mit täglichem G-CSF sollte am ersten Tag nach der Chemotherapie beginnen und mindestens 10 Tage dauern“, so Link. Um Kosten zu sparen, werde G-CSF jedoch manchmal nur über wenige Tage gegeben. „Das ergibt medizinisch überhaupt keinen Sinn“, unterstrich Link. Stattdessen sollte das nur einmal pro Zyklus zu verabreichende G-CSF Pegfilgrastim (Neulasta®) verwendet werden.

In der klinischen Praxis hat sich dieses Vorgehen laut Link bereits seit 10 Jahren bewährt. Denn das lang wirksame Pegfilgrastim hat nicht nur den Vorteil, dass die Prophylaxe über den notwendigen Zeitraum gesichert ist, sondern bietet zudem Effektivitätsvorteile gegenüber herkömmlichem, täglich zu verabreichendem G-CSF. Im Rahmen einer Studie erwies sich Pegfilgrastim als signifikant effektiver zur FN-Prävention als tägliches G-CSF über 6 Tage. Dieser Effekt zeigte sich bereits ab dem ersten Zyklus (FN-Inzidenz: © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 1: EORTC-, ASCO- und NCCN-Leitlinien zur Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie (FN) (Aapro MS et al. Eur J Cancer 2006;42:2433-53. Smith TJ, et al.

J Clin Oncol 2006;24:3187-205. NCCN Myeloid Growth Factor Clinical Practice Guidelines in Oncology, v.1.2010. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp).

2 % vs. 9 %, p <0,001) und setzte sich über alle Zyklen hinweg fort (7 % vs. 18 %, p <0,001). Zudem senkte Pegfilgrastim das Risiko von neutropeniebedingten Hospitalisierungen.

Weitere Untersuchungen zeigen laut Link ebenfalls, dass Pegfilgrastim bei der Unterstützung der planmäßigen ChemotherapieVerabreichung wirksamer ist als die suboptimale tägliche G-CSFGabe. Eine 2011 publizierte Metaanalyse unterstreicht noch einmal, dass die FN-Inzidenz unter Pegfilgrastim im Vergleich zu täglich verabreichtem G-CSF signifikant geringer ist. „Durch den konsequenten, primärprophylaktischen Einsatz dieses G-CSF kann das Risiko einer FN verringert, aber auch die Schwere und Dauer einer Neutropenie vermindert werden, was nicht nur die Komplikationsrate erheblich senkt, sondern auch die Lebensqualität der betroffenen Patienten erhöht“, resümierte Link abschließend.

Hand-Fuß-Syndrom: Innovatives Therapiekonzept hilft bei regelmäßigem Einsatz

Eine der häufigsten mit Tumortherapien assoziierten unerwünschten Hautreaktionen ist das Hand-FußSyndrom (HFS, synonym: palmoplantare Erythrodysästhesie, PPE), berichtete Professor Leonhard Zastrow vom Center of Applied Cutaneous Physiology der Charité in Berlin. Dieses Syndrom, das sich durch schmerzhafte Erytheme mit ödematöser Schwellung an Fußsohlen und Handfllächen äußert, hat großen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten. Es geht zudem häufig mit Hautrissen, Blasenbildung sowie Sensitivitätsstörungen, Taubheitsgefühl und Kribbeln einher. „Nicht nur die Lebensqualität der Patienten leidet, sondern auch die Therapie wird häufig beeinträchtigt und muss in schweren Fällen sogar unterbrochen werden“, berichtete Zastrow.

Die belastende kutane Nebenwirkung tritt insbesondere nach der

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Applikation von Zytostatika wie pegyliertem liposomalem Doxorubicin, 5-Fluorouracil, Cytarabin, Methotrexat und Capecitabin auf, aber auch moderne Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib können ein HFS verursachen.

Das HFS wird klinisch in drei Schweregrade unterteilt: Bei Grad 1 kommt es zwar zu Rötungen, Dysästhesien und Parästhesien, der Alltag der Patienten ist jedoch zumeist noch nicht beeinträchtigt. Bei Grad 2 sind die Rötungen schmerzhaft und es treten auch Erytheme und Schwellungen auf, so dass alltägliche Aktivitäten nur eingeschränkt möglich sind. Bei Grad 3 liegt eine flächige Blasenbildung vor, zudem nässen die Wunden oft.

Neben starken Schmerzen werden groblamelläre Desquamationen und Ulzerationen beobachtet. Dadurch sind selbst einfache Vorgänge wie Laufen oder Händewaschen nicht mehr möglich.

Ursache für das HFS ist das verabreichte Chemotherapeutikum, das über die Schweißdrüsen nach außen gelangt, sich auf der Haut verteilt und dann von außen wieder in die Haut eindringt. An Handinnenflächen und Fußsohlen, wo die Hornschicht besonders dick ist, lagert sich das Chemotherapeutikum dauerhaft an und schädigt durch Bildung freier Radikale das Gewebe (Abb. 2).

Basierend auf diesen Erkenntnissen mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurde eine Salbe gegen das HFS entwickelt: „Diese Innovation beim HFS ist ein Paradebeispiel dafür, wie erfolgreich eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Dermatologen und Naturwissenschaftlern sein kann“, unterstrich Zastrow. Die medizinische Salbe Mapisal® weist eine doppelte © VERLAG PERFUSION GMBH

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Chemotherapeutikum Hornhaut

Sauerstoff Chemotherapeutikum

Freie Radikale

Freie Radikale Hornhaut

Hornhaut

Zellschädigung im Stratum corneum

Schweißdrüse

a b c Abbildung 2: Ursache für die Entstehung des Hand-Fuß-Syndroms ist das verabreichte Chemotherapeutikum. Teile davon werden über die Schweißdrüsen ausgeschieden (a). Zusammen mit den unter Einwirkung von Sauerstoff entstehenden freien Radikale sammelt sich das Chemotherapeutikum in der besonders dicken Hornhaut an den Handinnenflächen und Fußsohlen wie in einem Schwamm an (b). Die freien Radikale schädigen das Gewebe (c).

Wirksamkeit auf: Einerseits bildet ihre Hautschutzkomponente auf der Hautoberfläche einen effektiven Schutzfilm und verhindert so das Eindringen des Chemotherapeutikums, andererseits besitzt die Salbe ein außerordentlich hohes antioxidatives Potenzial und fängt damit die entstehenden freien Radikale ab, wodurch die Schädigung der Haut verhindert wird.

Wie überzeugend dieses Prinzip auch in der alltäglichen Praxis funktioniert, demonstriert eine aktuelle, auf dem Amerikanischen Krebskongress ASCO vorgestellte Studie. Im Rahmen dieser Untersuchung trugen 20 Patientinnen, die eine Therapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin erhielten, jeweils beginnend 2 Tage vor Therapiebeginn zweimal täglich die antioxidative Salbe auf gefährdete Stellen auf. Alle Patientinnen, die sich regelmäßig eincremten, entwickelten kein HFS. Auch bei Frauen, die die Applikation zwischenzeitlich unterbrochen hatten und dann ein HFS bekamen, verhinderte darauf folgendes, vermehrtes Eincremen eine Verstärkung der Symptome oder diese verschwanden vollständig. Zurzeit laufen noch weitere Untersuchungen zur Wirksamkeit dieser Creme bei HFS nach Gabe anderer Zyto-

statika. Zastrow betonte abschließend: „Da eine gute Compliance unerlässlich für den Erfolg dieses Medizinproduktes ist, sollten alle medizinischen Fachkräfte die Patienten entsprechend aufklären und an das regelmäßige Auftragen erinnern.“ Emesis bei gastrointestinalen Tumoren: Palonosetron wirkt akut und verzögert

Trotz relevanter Fortschritte in den letzten 20 Jahren sind Übelkeit und Erbrechen immer noch sehr belastende Nebenwirkungen vieler onkologischer Therapien. „Die beste Strategie gegen Übelkeit und Erbrechen besteht in der optimalen, entsprechend den Leitlinien ausgeführten Prophylaxe“, erläuterte die Onkologin PD. Dr. med.

Sylvie Lorenzen, München. Dabei basiert die Therapieentscheidung auf der Einschätzung des emetogenen Risikos für den jeweiligen Patienten, das heißt, sowohl substanzspezifische als auch personenspezifische Risikofaktoren müssen berücksichtigt werden.

Jedoch wird die antiemetische Prophylaxe in der Praxis noch immer nicht ausreichend angewendet. Da-

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bei wird insbesondere das Auftreten von Chemotherapie-induzierter Übelkeit/Erbrechen (Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting, CINV; Abb. 3) in der verzögerten Phase von den Fachkräften unterschätzt. Demnach leiden bei moderat emetogenen Therapien (MEC) ca. 50 % der Patienten unter verzögerter Emesis, während bei hoch emetogenen Chemotherapien (HEC) die Zahl sogar auf 60 % ansteigt.

Eigentlich stehen wirksame Antiemetika zur Verfügung, um diese für die Patienten sehr belastende Situation zu vermeiden. Als Stützpfeiler dienen die 5-HT3-RezeptorAntagonisten (Setrone). In diesem Zusammenhang hob Lorenzen Palonosetron (Aloxi®) hervor, denn dies ist das einzige Setron, das sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase wirkt. Dies liegt laut der Expertin an den besonderen Eigenschaften der Substanz: Palonosetron hat die größte Rezeptorbindungsaffinität und die längste Halbwertszeit unter den Setronen. Es bindet allosterisch an den 5-HT3-Rezeptor und setzt dadurch eine Internalisierung des Rezeptors in die Zelle in Gang, die seine antagonistische Wirkung über längere Zeit unterstützt. Dadurch wird wahrscheinlich ein Cross-Talk zwi© VERLAG PERFUSION GMBH

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möglichen wir ihnen während der Tumortherapie eine gute Lebensqualität“, bekräftigte Lorenzen abschließend.

Neutropenieprophylaxe in der Praxis – ein Projekt der ASORS

Abbildung 3: Die 3 Phasen der CINV (Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting) (nach Martin M. Oncology 1996;53[Suppl 1]:26-31).

schen den NK1- und 5-HT3-Rezeptoren modifiziert. Diese indirekte Beeinflussung des NK1-Rezeptors erklärt zusätzlich die substanzspezifische besondere Wirksamkeit in der verzögerten Phase. Palonosetron ist nach Erfahrungen von Lorenzen aus der eigenen klinischen Praxis sehr gut verträglich, eine Aggravierung der Nebenwirkungen bleibt aus. Die Anwendung ist ebenso einfach wie effektiv: Eine Einmalgabe vor dem Chemotherapiezyklus reicht aus, wobei zwischen einer i.v. Injektionslösung und einer Weichkapsel zur oralen Anwendung gewählt werden kann.

In den aktuellen praxisbezogenen NCCN-Guidelines 2012 (www. nccn.org) ist Palonosetron der bevorzugte 5-HT3-Rezeptorantagonist sowohl bei MEC als auch bei HEC (in Kombination mit einem NK1-Rezeptor-Antagonist). „Nicht nur aufgrund der eingesetzten Zytostatika, auch aufgrund der Grunderkrankung neigen Patienten mit gastrointestinalen Tumoren verstärkt zu Emesis“, führte Lorenzen weiter aus. Bei der Chemotherapie von gastrointestinalen Tumoren ist daher bei zusätzlicher tumorbedingter Symptomatik die adäquate antiemetische Prophyla-

xe vom ersten Therapietag an von entscheidender Bedeutung. Die Standard-Chemotherapien beim häufigsten gastrointestinalen Tumor, dem kolorektalen Karzinom (CRC), sind moderat emetogen.

Das bedeutet aber auch, dass bis zu 90 % der Patienten an CINV leiden können und eine ausgeprägte verzögerte CINV am Therapietag 2–5 vorliegen kann, erinnerte Lorenzen. Mehrere aktuelle Studien haben belegt, dass Palonosetron der überlegene Rezeptorantagonist beim CRC unter Verwendung des moderat emetogenen FOLFIRISchemas ist. Eine weitere Studie mit dem ebenfalls sehr gebräuchlichen FOLFOX-Schema zeigt, dass sich mit der Einmalgabe von Palonosetron in Kombination mit Dexamethason bei 96 % der Patienten ein komplettes Ansprechen (keine Emesis und Nausea) an den Therapietagen 1–5 erzielen lässt.

Dementsprechend empfehlen alle aktuellen Leitlinien der international führenden Fachgesellschaften ASCO, MASCC und NCCN zur antiemetischen Prophylaxe bei CRC Palonosetron in Kombination mit Dexamethason am Therapietag 1. „Nur indem wir unsere Patienten adäquat supportiv versorgen, er-

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Die Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin“ der Deutschen Krebsgesellschaft (ASORS) hat unter der wissenschaftlichen Leitung von Professor Hartmut Link eine Patientendokumentation durchgeführt, die erfasst, wie die Neutropenieprophylaxe im „therapeutischen Alltag“ durchgeführt wird und inwieweit die Leitlinien in der Praxis befolgt werden. In dieser retrospektiven epidemiologischen Erhebung bei den Indikationen Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und maligne Lymphome wurden insgesamt die Daten von knapp 2000 Patienten aus Kliniken und Praxen erfasst. „Es zeigte sich, dass viele Patienten, die laut Leitlinien unbedingt eine Primärprophylaxe mit G-CSF erhalten sollten“, diese nicht bekommen“, kommentierte Link die ersten ausgewerteten Ergebnisse. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Patienten mit einem Bronchialkarzinom.

Im weiteren Verlauf der Auswertung soll nun auch nach den Gründen für die mangelhafte Befolgung der Leitlinien gesucht werden. Die endgültigen Ergebnisse dieser interessanten Untersuchung werden beim ASORS-Jahreskongress am 12./13.04.2013 in Berlin vorgestellt.

Elisabeth Wilhelmi, München Quelle: 21. Münchener Fachpresse-Workshop „Onkologische Supportivtherapie“, 8. November 2012 in München

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Zielgerichtete Therapien in der Hepatologie Analog zur Situation in der Krebsmedizin vollzieht sich auch in der Hepatologie derzeit ein Paradigmenwechsel hin zu einer zielgerichteten, personalisierten Medizin, die sich direkt an den individuellen Gegebenheiten des Patienten und seiner Erkrankung orientiert. Das gilt nicht nur für das Leberzellkarzinom, sondern ebenso für die cholestatischen Lebererkrankungen und die Autoimmunhepatitis. Durch Fortschritte bei der Entwicklung zielgerichteter Therapieoptionen hoffen die Hepatologen, die Behandlung nicht nur effektiver, sondern auch verträglicher für die Patienten gestalten zu können, so ein Fazit des Falk Workshops „Targeted Therapies in Hepatology“, der vom 24.–25.

Januar 2013 in Hannover stattfand.

Auf dem Weg zur maßgeschneiderten Therapie

Die Hepatologie war in den vergangenen Jahren von der Erforschung der Ätiologie der Erkrankungen geprägt und zudem davon, effektive Therapieformen zu entwickeln, die das Leben der Patienten verlängern. Beispiele hierfür sind: • Virale chronische Hepatitiden • Erkrankungen wie die Autoimmunhepatitis (AIH), bei der durch die Etablierung der Steroidtherapie eine enorme Besserung der Prognose erwirkt werden konnte.

• Cholestatische Lebererkrankungen, wo bei der primär biliären Zirrhose (PBC) das transplantatfreie Überleben durch Ursodeoxycholsäure (Urso® falk ) deutlich verlängert werden kann.

Derzeit ändern sich die Therapiekonzepte und es geht zunehmend darum, die verfügbaren Optionen weiterzuentwickeln und – soweit möglich – für die Patienten maßgeschneiderte Therapiekonzepte zu erarbeiten. „Wir stehen mit der Targeted Therapy in der Hepatologie erst am Anfang“, sagte Professor Michael Manns, Hannover.

Durch Fortschritte bei der Grundlagenforschung und das bessere Verständnis der Krankheit sowie des genetischen Hintergrunds der Erkrankungen können nun neue therapeutische Möglichkeiten entwickelt werden, die praktisch den Weg in die „personalisierte Medizin“ in der Hepatologie ebnen.

ter herkömmlichen Steroiden, wie Studien belegen“, erklärte Jäckel.

Es muss jedoch beachtet werden, dass Budesonid nicht bei bereits vorliegender Leberzirrhose eingesetzt werden darf.

Allerdings sprechen nicht alle Patienten mit einer AIH auf eine Steroidbehandlung an. Es gibt daher intensive Forschungsbemühungen, die Therapiemöglichkeiten weiter zu optimieren. Dabei erhoffen sich die Forscher, Marker auf molekularer Ebene, beispielsweise von T-regulatorischen Zellen in der Leber, zu identifizieren, über die im Einzelfall vorherzusagen ist, ob sich eine Toleranz induzieren lässt.

Budesonid – hohe Effektivität bei weniger Nebenwirkungen

Gallensäurerezeptoren als Zielstrukturen neuer Therapeutika

Realisiert wird dieses Konzept bereits bei der Behandlung der AIH, für die mit Budesonid (Budenofalk® 3 mg) eine weitere Therapieoption zur Verfügung steht. Der Wirkstoff entfaltet infolge seines hohen First-Pass-Effektes praktisch eine lokale Wirksamkeit. „Wir können somit gezielt die besondere Pharmakokinetik des Medikamentes für die Therapie nutzen“, so Manns. Denn Budesonid zeigt eine nur geringe systemische Bioverfügbarkeit, betonte PD Dr. Elmar Jäckel, Hannover. Dies hat zur Folge, dass zwar einerseits eine gute klinische Wirksamkeit bei der Autoimmunhepatitis resultiert, andererseits das Nebenwirkungsrisiko aber gering ist. Vor allem steroidtypische Nebenwirkungen treten erheblich seltener auf als unter der bisher üblichen Behandlung mit Prednison. „Die Rate der Patienten mit steroidspezifischen Begleitreaktionen der Therapie ist unter Budesonid signifikant geringer als un-

Fortschritte sind durch das Konzept der zielgerichteten Therapie auch bei der Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen zu erwarten. Zwar gibt es mit Ursodeoxycholsäure (UDC) bereits eine effektive Therapieoption, „wir sind jedoch dabei, spezifische Targets zu nutzen, um weitere therapeutische Fortschritte zu etablieren“, berichtete Manns. So kann die Effektivität der Behandlung mit UDC durch eine Weiterentwicklung, der sog. norUDC, nach derzeitiger Kenntnis deutlich gesteigert werden, erläuterte Professor Michael Trauner, Wien. Bei norUDC handelt es sich um ein UDC-Homolog mit allerdings veränderter Seitenkette des Moleküls.

Diese Gallensäure wird im geringeren Ausmaß als UDC mit Taurin oder Glycin konjugiert. Dadurch reichert sich die Galle mit norUDC an und es kommt zu einem „Bicarbonat-Schutzschirm“ gegenüber toxischen Gallensäuren.

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Den experimentellen Befunden zufolge eröffnet sich damit möglicherweise eine effektive Behandlungsmöglichkeit bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC). Die Forscher hoffen, durch diese sich noch in Entwicklung befindliche Option die Gallenwege möglicherweise besser vor Schädigungen schützen zu können als mit

den bisher wenig überzeugenden und spärlich vorhandenen Thera­ piemöglichkeiten.

Davon abgesehen wird intensiv an der Entwicklung weiterer neuer Therapieoptionen bei den cholestatischen Lebererkrankungen gearbeitet. Als wichtigste Zielstrukturen nannte Trauner den Gallensäurerezeptor TGR5,

der in der Plasmamembran lokalisiert ist, sowie FXR, einen Kernrezeptor für Gallensäuren. Beide Gallensäurerezeptoren sind in die Regulation des Metabolismus von Gallensäuren involviert und auch an den Entzündungsreaktionen beteiligt.

Elisabeth Wilhelmi, München

Titelbild: Adenokarzinom der Lunge. Die großen prallen, mit kurzen Zilien besetzten Zellen sind Adenokarzinomzellen der Lunge, die in die Alveolen einwachsen und sie auskleiden. Die Drüsenfunktion der Adenozellen bleibt erhalten, sodass sie weiter kräftig Schleim produzieren und die Alveolen in kurzer Zeit füllen. Die glatten Zonen zeigen intaktes Alveolarepithel (© Lilly Deutschland GmbH).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Medizinische Klinik m. S. Kardiologie der Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum

Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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Literatur: 1. Cooper KL et al. BMC Cancer 2011; 11: 404.

2.Ozer H et al. Neutropenic Events in Community Practices Reduced by First and Subsequent Cycle Pegfilgrastim Use. The Oncologist 2007; 12: 484–494.

NO-DEU-AMG-032-2013 – January-P, 01/2013

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