Journal Ausgabe 3-2024

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 33 HEFT 3 Juli 2024

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Prospektive, nicht interventionelle Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fixkombination aus Bendroflumethiazid und Amilorid bei erwachsenen Patienten mit arterieller Hypertonie Wirkstoffkombination von Cariban® ist Mittel der Wahl bei Emesis gravidarum Urothelkarzinom: Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab eröffnet neue Behandlungsperspektiven Mythen und Fakten zur chronischen Hauterkrankung Hidradenitis suppurativa Mpox: Impfstoff Imvanex™ schützt vor Infektion und schwerem Krankheitsverlauf Rozanolixizumab für die Therapie der generalisierten Myasthenia gravis zugelassen Dabrafenib plus Trametinib – die erste Kombinationstherapie für pädiatrische Gliome mit BRAF-V600E-Mutation

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Referenzen: 1. Humbert M et al. Eur Heart J. 2022;43(38):3618–3731. | 2. McLaughlin VV et al. In: Zipes DP et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine.

11th ed. Elsevier; 2019:1699–1719. | 3. Maron BA. In: Libby P et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 12th ed. Elsevier; 2022:1656–1677.

MSD Sharp & Dohme GmbH, Levelingstr. 4a, 81673 München MSD Infocenter: Tel. 0800 673 673 673, Fax 0800 673 673 329, E-Mail: infocenter@msd.de

EDITORIAL

Ab September stehen zuverlässig die ersten Weihnachtslebkuchen in den Regalen der Supermärkte. Ebenso zuverlässig schafft es 2 Monate vorher die Stiftung Warentest mit ihrem alljährlichen Test von Mineralwässern [1] in so gut wie alle Medien. Dann ist es für mich wieder Zeit, mich zu ärgern über „Ergebnisse“, die unfair und unsachlich Äpfel mit Birnen vergleichen, an vielen Stellen logisch inkonsequent daherkommen, Wesentliches unter den Tisch fallen lassen und aus Mücken Elefanten machen.

So gehen nicht weniger als 40 % der Gesamtbewertung auf das Konto eines „sensorischen Urteils“ von „fünf geschulten Prüfpersonen“, die Aussehen (wie sieht Mineralwasser wohl aus?), Geruch, Geschmack und Mundgefühl bewerteten. Wer die Prüfpersonen geschult hat, bleibt im Dunkeln. Geruch und Geschmack wiederum hängen von den Inhaltsstoffen ab: Je weniger Inhaltsstoffe, umso weniger können Geruch und Geschmack auffallen – umso besser das „sensorische Urteil“. Dabei sind es ja gerade die Mineralstoffe, die die (ernährungsphysiologische) Qualität eines Mineralwassers, eines einzigartigen Lebensmittels, ausmachen. Lapidar wird darauf verwiesen, dass wer Wert auf viel Kalzium, Magnesium, Hydrogenkarbonat oder Sulfat legt, halt tiefer in die Tasche greifen und ein solches Wasser kaufen muss.

In der Übersicht der getesteten Mineralwässer ist zwar die Gesamtmineralisation angegeben, ein Kriterium für die Bewertung ist sie indes nicht. Auch findet sich kein Wort dazu, dass mineralstoffarme Wässer dem Körper systematisch Elektrolyte entziehen. Die Niere kann eben nun mal kein quasi destilliertes Wasser ausscheiden. Kein Hinweis auch auf die Elektrolytverluste durch Schwitzen – gerade im Sommer. Mit 1 Liter Schweiß verliert der Körper bis zu 2 Gramm Natrium und bis zu einem halben Gramm Kalium. Bei trockener Hitze ist die beträchtliche Schweißproduktion besonders wenig wahrnehmbar. Würde der Konsum mineralstoffreicher Mineralwässer stärker propagiert, wäre ein klinisch allgegenwärtiges Problem, die chronische Hyponatriämie [2], möglicherweise keines mehr.

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Ein gutes Mineralwasser ist viel besser als sein Ruf – und als Leitungswasser Übrigens sollten Kinder und Erwachsene deshalb auch Wässer, die mit dem Argument „für Babynahrung geeignet“ werben, mit Vorsicht genießen. Wegen der noch beschränkten Leistungsfähigkeit der Nieren und dem enorm hohen Flüssigkeitsumsatz muss man bei Säuglingen vorsichtig sein mit der Zufuhr zusätzlicher Elektrolyte, ganz im Gegensatz zu gesunden Menschen jedes anderen Alters.

Mineralwässer müssen sehr strenge Bedingungen erfüllen, damit sie überhaupt eine Chance auf amtliche Anerkennung haben, ohne die ein Mineralwasser erst gar nicht in den Handel gebracht werden darf. Dazu zählt u.a. auch die Maßgabe der Mineral- und Tafelwasserverordnung (MTVO), wonach ein Mineralwasser seinen „Ursprung in unterirdischen, vor Verunreinigungen geschützten Wasservorkommen“ haben und in diesem Zustand auch abgefüllt werden muss. „Es ist von ursprünglicher Reinheit und gekennzeichnet durch seinen Gehalt an Mineralien, Spurenelementen oder sonstigen Bestandteilen und gegebenenfalls durch bestimmte, insbesondere ernährungsphysiologische Wirkungen“ heißt es dort weiter. Außer „Eisen-, Mangan- und Schwefelverbindungen sowie Arsen“ darf dem Wasser nichts entzogen, außer Kohlensäure nichts zugesetzt werden.

Die Autoren des Testberichts der Stiftung Warentest stimmen vor diesem Hintergrund auch dieses wie jedes Jahr das Hohe Lied auf den Konsum von Leitungswasser an mit dem Totschlagargument „seine Qualität ist laut Umweltbundesamt gut“. Kein Wort dazu, dass jeder der ca. 2400 Wasserversorger in Deutschland an seinem Standort pro Kopf und Tag über 100 Liter Wasser gewinnen und so aufbereiten muss, dass es den Vorgaben der Trinkwasserverordnung genügt. Dort heißt es „im

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Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch

Trinkwasser dürfen chemische (sowie mikrobiologische und radioaktive) Stoffe nicht in Konzentrationen enthalten sein, die eine Schädigung der menschlichen Gesundheit besorgen lassen“, und dazu dürfen die in einer langen Liste genannten Grenzwerte für alle möglichen Schadstoffe nicht überschritten werden.

Gegebenenfalls kann durch Mischen verschiedener Quellen versucht werden, unterhalb der Grenzwerte zu bleiben, oder es kommen chemische Substanzen zum Einsatz, die in einer nicht weniger als 26 Seiten langen Liste aufgeführt sind [3], um das Wasser „aufzubereiten“. Im Test führen „Spuren“ vereinzelt gefundener mutmaßlich eingetragener Stoffe automatisch zur Abwertung, teilweise um Dimensionen höhere Grenzwerte im Leitungswasser werden erst gar nicht thematisiert. Und die finden sich in vielen Leitungswässern reichlich.

Jeder lokale Versorger muss eben nehmen, was er kriegt: Leitungswasser stammt „zu 70 % aus Grund- und Quellwasser, zu 13 % wird See-, Talsperren- oder Flusswasser direkt genutzt.

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INHALT

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Die übrigen 17 % sind ein Mittelding: ursprünglich Oberflächenwasser, aber durch eine Bodenpassage oder Uferfiltration fast wie Grundwasser“ [4]. Nur wer das den Test begleitende Infomaterial auf den Seiten der Stiftung Warentest durcharbeitet, erfährt Folgendes: „Wenn Sie Leitungswasser zum Trinken oder zum Kochen zapfen, sollten Sie immer Stagnationswasser ablaufen lassen“ [5] – so nennt man Wasser, das aus dem Hahn kommt, der einige Stunden/über Nacht nicht genutzt wurde. Wie lange steht wieder woanders, nämlich so lange, bis das Wasser „merklich kühler aus dem Hahn kommt“. Tut das jemand?

Mein Fazit lautet deshalb: Es gibt kaum eine so einfache und nachhaltig gesundheitsförderliche Maßnahme wie das richtige Mineralwasser im Keller. Man muss nur ein einziges Mal die Bedarfe im eigenen Haushalt abwägen und aus ernährungsphysiologischer Sicht bewerten, sich dann für ein oder mehrere Mineralwässer entscheiden und diese kontinuierlich zu Hause vorhalten. Übrigens: In Glasflaschen hält sich Mineralwasser ewig, in PET-Flaschen wird es schnell schal. Und ökologisch kann man auch noch Pluspunkte sammeln, wenn man sich für Mineralwässer mit möglichst kurzem Transportweg entscheidet. Kommen Sie gut hydriert und gesund durch den Sommer – und sparen Sie woanders!

Karl-Ludwig Resch, Nürnberg

Quellen 1 Es sprudelt gute Noten. Zeitschrift „Test“, August 2024, 11-17 2 Perschinka F et al. Hyponatriämie: Ätiologie, Diagnostik und Akuttherapie.

Med Klin Intensivmed Notfallmed 2023; 118:505-517 3 h ttps://www.umweltbundesamt.de/ themen/wasser/trinkwasser/rechtlichegrundlagen-empfehlungen-regelwerk/ aufbereitungsstoffe-desinfektionsverfahren-ss-20 4 https://www.umweltbundesamt.de/themen/wasser/trinkwasser 5 h ttps://www.test.de/FAQ-Wasser-istLeitungswasser-besser-als-Mineralwasser-4745742-0

ORIGINALARBEIT Prospektive, nicht interventionelle Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fixkombination aus Bendroflumethiazid und Amilorid bei erwachsenen Patienten mit arterieller Hypertonie Elke Parsi, Gernot Schmidt-Petters, Marcus Lutz, Regina Hampel, Patrizia Eirich, Irene Bognar-Steinberg

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Wirkstoffkombination von Cariban® ist Mittel der Wahl bei Emesis gravidarum

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Urothelkarzinom: Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab eröffnet neue Behandlungsperspektiven

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Mythen und Fakten zur chronischen Hauterkrankung Hidradenitis suppurativa

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Mpox: Impfstoff Imvanex™ schützt vor Infektion und schwerem Krankheitsverlauf

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Rozanolixizumab für die Therapie der generalisierten Myasthenia gravis zugelassen

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Dabrafenib plus Trametinib – die erste Kombinations­ therapie für pädiatrische Gliome mit BRAF-V600E-Mutation 93

RUBRIKEN Wissenswertes 87, 95 Kongresse 96

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IRAK: Unsere jordanische Kinderärztin Tanya Haj-Hassan untersucht ein Neugeborenes IRAK: Unsere jordanische in Mossul. © Peter Bräunig Kinderärztin Tanya Haj-Hassan untersucht ein Neugeborenes in Mossul. © Peter Bräunig

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ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die arterielle Hypertonie ist die häufigste kardiovaskuläre Erkrankung weltweit. Obwohl sie der am besten behandelbare kardiovaskuläre Risikofaktor ist, sind gegenwärtig weltweit 4 von 5 betroffenen Patienten nicht adäquat behandelt.

In dieser prospektiven, nicht interventionellen Studie wurden die Veränderungen des Blutdrucks unter Medikation und die Verträglichkeit der Fixkombination aus dem Thiazid-Diuretikum Bendroflumethiazid (2,5 mg) und dem kaliumsparenden Diuretikum Amilorid (5,0 mg) bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie im klinischen Alltag untersucht.

Methode: In die Studie wurden 207 Patienten (66,0 ± 13,6 Jahre; 53,1 % weiblich; 78,2 % übergewichtig/adipös) mit gesicherter arterieller Hypertonie eingeschlossen, für die sich der behandelnde Arzt im Voraus für eine Therapie mit der Fixkombination entschieden hatte. Die Hauptzielparameter systolischer, diastolischer Blutdruck und Herzfrequenz wurden im Zeitraum von 6 Monaten bei 4 Visiten (U1 – U4) erfasst.

Als deskriptive Sekundärvariablen waren Laborparameter nach Ermessen der Ärzte zusätzlich möglich. Behandlungserfolg und Verträglichkeit wurden bei der Enduntersuchung vom Arzt und Patient bewertet.

Ergebnisse: Zu Studienbeginn betrug die mittlere Erkrankungsdauer 9,5 Jahre; 84,1 % der Patienten erhielten mindestens eine antihypertensive Medikation, die bei 24,2 % teilweise abgesetzt wurde. Im Verlauf der 6-monatigen Therapie verringerten sich der systolische und diastolische Blutdruck von 155,9/90,0 mmHg auf 132,9/79,3 mmHg (mittlere

Prospektive, nicht interventionelle Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fixkombination aus Bendroflumethiazid und Amilorid bei erwachsenen Patienten mit arterieller Hypertonie Elke Parsi1,Gernot Schmidt-Petters2, Marcus Lutz3, Regina Hampel4, Patrizia Eirich3, Irene Bognar-Steinberg3 1 Facharzt für Innere Medizin/Kardiologie, Berlin 2 Facharzt für Allgemeinmedizin, Flörsheim am Main 3 Medizinische Wissenschaft, Hennig Arzneimittel, Flörsheim am Main 4 Gesellschaft für Therapieforschung mbH (GKM), München

D

ie arterielle Hypertonie ist nach wie vor die häufigste kardiovaskuläre Erkrankung weltweit. In Europa sind jeder 4.

Mann und jede 5. Frau daran er­ krankt. Obwohl sie der am besten behandelbare kardiovaskuläre Ri­ sikofaktor ist, werden auch heute noch 4 von 5 betroffenen Patienten nicht adäquat behandelt [1]. Die Folge ist, dass die arterielle Hy­ pertonie, die die WHO als „stillen Killer” bezeichnet, jedes Jahr für mehr als 10 Millionen Todesfälle weltweit verantwortlich ist [2].

Die arterielle Hypertonie ist auch Teil des metabolischen Syndroms.

Daraus ergeben sich Besonderhei­ ten in der Hochdrucktherapie bei kardiometabolischen Patienten, die deshalb für jeden individuell

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einzuschätzen und anzupassen ist. Von den 5 Hauptklassen der Antihypertensiva werden die Di­ uretika am häufigsten verordnet und hier besonders hervorgehoben das Hydrochlorothiazid (HCT) in Kombination oder in Monothera­ pie [1]. Da alle Diuretika vom Thi­ azid- und Thiazid-Analoga-Typ metabolische Veränderungen und Elektrolytverschiebungen in Form einer Hypokaliämie nach sich zie­ hen, wird als Ausgleich dafür ihre Kombination mit einem kalium­ sparenden Diuretikum empfohlen [3].

Mit der vorliegenden nicht inter­ ventionellen Studie (NIS) werden die Erfahrungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Fixkom­ bination aus dem Thiazid-Diureti­ © VERLAG PERFUSION GMBH

ORIGINALARBEIT

kum Bendroflumethiazid (2,5 mg) und dem kaliumsparenden Diureti­ kum Amilorid (5,0 mg)* unter All­ tagsbedingungen dargestellt.

Material und Methoden

Studienaufbau Die vorliegende Untersuchung war als prospektive, nicht interventi­ onelle Studie (NIS [4], Synonym Beobachtungsstudie) angelegt und wurde im gesamten Bundesgebiet mit niedergelassenen Ärzten aus den Fachbereichen Allgemeinme­ dizin, Innere Medizin und Kar­ diologie durchgeführt. Untersucht werden sollte die Fragestellung, ob unter der Therapie mit der Fix­ kombination aus Bendroflumethi­ azid und Amilorid deutliche und konsistente Veränderungen des Blutdrucks bei den eingeschlosse­ nen Patienten mit gesicherter arte­ riellen Hypertonie zu beobachten sind, die als Evidenz dafür zu wer­ ten sind, dass es sich bei dem beob­ achteten Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Ver­ änderung der Blutdruckwerte um einen kausalen Zusammenhang nach Bradford Hill handelt (vgl.

Tabelle 12.3 in [5]). Die Daten­ erhebung startete im September 2020 und endete im Januar 2022.

Die Ärzte, die das handelsübliche Kombinationspräparat aus Ben­ droflumethiazid (2,5 mg) und Ami­ lorid (5,0 mg) zur Behandlung der arteriellen Hypertonie einsetzten, wurden gebeten, das Behandlungs­ ergebnis in standardisierten Prü­ fungsbögen (Case Report Forms, CRFs) zu dokumentieren. Die Ent­ scheidung für die Verordnung der Fixkombination wurde unabhän­ * Tensoflux®, Hennig Arzneimittel, Flörs­ heim am Main

gig vom und vor dem Einschluss des Patienten in die Studie getrof­ fen. Einschlusskriterium war die ambulante Behandlung der arteri­ ellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) gemäß den Bestimmungen der Fachinfor­ mation [6]. Patienten, die in den letzten 30 Tagen vor Einschluss in die Studie oder derzeit an anderen interventionellen oder nicht inter­ ventionellen Studien teilnahmen, wurden von der Teilnahme aus­ geschlossen. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einwilligungser­ klärung zur Teilnahme und Weiter­ gabe der persönlichen Daten. Die Studie wurde der Ethikkommis­ sion bei der Landesärztekammer Hessen für eine berufsethische und berufsrechtliche Beratung vor­ gelegt. Das positive Votum vom 25.08.2020 wurde von den Ethik­ kommissionen im Hoheitsgebiet der teilnehmenden Ärzte ratifiziert.

Die Ärzte bestimmten die An­ fangsdosis (empfohlene Dosierung 1 Tablette mit 2,5 mg Bendroflu­ methiazid und 5,0 mg Amilorid täglich, bei Bedarf konnte auf 2 Tabletten täglich erhöht werden) und die Erhaltungsdosis sowie die Dauer der Behandlung gemäß der Fachinformation [6] und unabhän­ gig von der Studiendokumentati­ on. Die gleichzeitige Anwendung von weiteren Antihypertensiva er­ folgte nach Ermessen des Arztes.

Vorgesehen waren 4 Erhebungs­ zeitpunkte, deren zeitliche Fest­ legung in der Entscheidung des behandelnden Arztes lag und sich nach der ärztlichen Routine rich­ tete. Die demographischen Daten und die Anamnese wurden bei der ersten Visite (U1 am Tag 0) erho­ ben. Vorhandene Laborparameter, die im Rahmen der üblichen Pra­ xis bestimmt wurden, sowie die Begleitmedikation, der Blutdruck, die Herzfrequenz und die verord­

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Abnahme: 22,8/11,0 mmHg; p < 0,001) und die Herzfrequenz von 75,3 auf 72,2 Schläge/min (mittlere Abnahme: –2,5 Schläge/min; p < 0,001). Die limitiert vorhandenen Laborwerte zeigten keine wesentliche Veränderung im Behandlungszeitraum.

Das Serum-Kalium war bei U4 nur geringfügig vermindert (–0,19 mmol/l; n = 22). Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus deutete sich eine Tendenz zur Verbesserung des Glukosestoffwechsels mit einer mittleren Reduktion der Nüchtern-Glukose um –1,29 mmol/l (n = 11) und des HbA1c um –1,95 % (n = 15) an.

Die Verträglichkeit wurde von den Ärzten mit 96,5 % und den Patienten mit 96,1 % überwiegend als gut oder sehr gut beurteilt.

Lediglich 6 Patienten (2,9 %) berichteten 10 unerwünschte nicht schwerwiegende Ereignisse.

Schlussfolgerungen: Die Fixkombination aus Bendroflumethiazid und Amilorid ist eine zuverlässig wirksame, gut verträgliche Option zur Erreichung des Blutdruckzielwertes bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie unter Minimierung von Diuretika-assoziierten Elektrolytstörungen und ihren Folgen, weshalb sie auch für die Therapie der arteriellen Hypertonie bei kardiometabolischen Patienten geeignet ist. Die Fixkombination ist sowohl als Add-on zur verordneten als auch in Monotherapie wirksam. Im Praxisalltag erreichte die Behandlung eine sehr hohe Akzeptanz hinsichtlich der beobachteten Wirksamkeit und Verträglichkeit bei einem sehr niedrigen Anteil unerwünschter Ereignisse.

Schlüsselwörter: arterielle Hypertonie, Bendroflumethiazid, Amilorid, Fixkombination, nicht © VERLAG PERFUSION GMBH

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interventionelle Studie (NIS), Wirksamkeit, Verträglichkeit

SUMMARY Introduction: Arterial hypertension is the most common cardiovascular disease worldwide.

Although hypertension is the most effectively treatable cardiovascular risk factor, 4 out of 5 patients worldwide are still not adequately treated.

This prospective, non-interventional study investigated the perceived effectiveness in reducing blood pressure and the tolerability of the thiazide diuretic bendroflumethiazide (2.5 mg) and the potassium-sparing diuretic amiloride (5.0 mg) in fixed combination in the treatment of arterial hypertension in everyday clinical practice.

Methods: The study enrolled 207 patients (66.0 ± 13.6 years; 53.1 % female; 78.2 % overweight/obese) with confirmed arterial hypertension, for whom the physician had decided in advance on a therapy with the fixed combination. Main outcome parameters, blood pressure and heart rate, were recorded at 4 visits (U1 – U4) over a period of 6 months. Laboratory parameters were determined as descriptive secondary variables at the physicians’ discretion. Treatment success and tolerability were assessed at the final examination by physicians and patients.

Results: At baseline, the mean duration of illness was 9.5 years; 84.1 % of patients received antihypertensive medication, which was partially discontinued in 24.2 %. Over the course of 6-months therapy, the mean blood

nete Therapie einschließlich der Fixkombination wurden ebenfalls bei Visite U1 (Baseline) erfasst.

Bei den nachfolgenden optiona­ len Kontrolluntersuchungen U2 und U3 (nach ca. 1 Monat und nach 3 Monaten) sowie bei der Abschlussuntersuchung U4 (nach ca. 6 Monaten oder bei Beendi­ gung der Therapie) wurden neben Blutdruck und Herzfrequenz ggf. auch die vorliegenden Laborpara­ meter sowie jegliche Änderungen der Dosierung, Begleitmedikation und Begleiterkrankungen doku­ mentiert. Zur Dokumentation von Blutdruck und Herzfrequenz im Verlauf der Therapie trugen die Patienten die von ihnen zuhause gemessenen Werte in einen den Studienteilnehmern ausgehändig­ ten Kontrollpass ein.

Prüfvariablen und Auswertung

Zur Analyse der Evidenz für die blutdrucksenkende Wirkung der Prüfmedikation wurden bei jeder Visite der systolische und diasto­ lische Blutdruck sowie die Herz­ frequenz im Sitzen und Liegen gemessen. Primäres Zielkriterium waren die Veränderungen zwi­ schen den Messzeitpunkten U1 und U4. Die geplante Analyse des von den Patienten ausgefüllten Blutdruckkontrollpasses konnte jedoch wegen unzureichender Da­ tenlage nicht durchgeführt wer­ den.

Im Rahmen der sekundären Wirk­ samkeitsanalyse wurden folgende Laborparameter erfasst: SerumKalium, Serum-Natrium, Lipide (Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeri­ de), Nüchtern-Glukose, HbA1c, Serum-Harnsäure, Alanin-Ami­ notransferase (ALT), AspartatAminotransferase (AST), Gam­

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ma-Glutamyltransferase (GGT) sowie Albumin im Urin.

Bei der Abschlussuntersuchung wurde die wahrgenommene Wirk­ samkeit (sog. perceived effective­ ness) des Kombinationspräparates mittels einer verbalen 5-PunkteSkala (sehr gut, gut, gering, un­ wirksam, verschlechtert) vom Arzt beurteilt. Außerdem bewerteten Arzt und Patient die Verträglich­ keit der Medikation anhand einer verbalen 4-Punkte-Skala (sehr gut, gut, mäßig, schlecht). Die Sicher­ heitsbewertung umfasste die Do­ kumentation der unerwünschten Ereignisse (UEs), einschließlich ihrer Klassifizierung in Bezug auf Schweregrad, Ausmaß und mög­ lichem Zusammenhang mit der Studienmedikation (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW).

Zur Kodierung der unerwünsch­ ten Ereignisse wurde das Medizi­ nische Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulas­ sung (Medical Dictionary for Re­ gulatory Activities, MedDRA) in der aktuellen Version verwendet.

Da es sich hier um eine nicht in­ terventionelle Beobachtungstu­ die handelt, waren die Analysen deskriptiver Natur. Nach doppel­ ter Dateneingabe wurde die sta­ tistische Auswertung mit dem Programm SAS (Statistisches Analyse-System, SAS Institute Inc.) durchgeführt. Für numeri­ sche Variablen wurden Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, Median, 25%- und 75%-Quantil sowie Maximum und zusätzlich 95%-Konfidenzintervalle (95%KI) berechnet. Kategoriale Daten wurden mittels absoluter und rela­ tiver Häufigkeit dargestellt. Für Va­ riablen, die im Verlauf der Studie bei verschiedenen Visiten doku­ mentiert wurden (primäre und se­ kundäre Wirksamkeitsvariablen), erfolgte zusätzlich zu der visiten­ © VERLAG PERFUSION GMBH

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Aufnahme U1 Baseline Teilgenommen

Nicht teilgenommen

Anzahl der Patienten (%)

207 (100,0) 0 (0,0)

Tabelle 1: Anzahl der Patienten pro Visite.

weisen Auswertung eine Analyse gemäß der LOCF (Last Observa­ tion Carried Forward)-Methode.

Dabei wurde bei nicht verfügbaren Werten der letzte gültige Wert fort­ geschrieben. Zusätzlich zu den o.g.

Berechnungen wurden die p-Werte für die Veränderung zwischen U1 und U4 der primären Wirksam­ keitsvariablen berechnet.

Ergebnisse

Patienten-Charakteristika Insgesamt nahmen 207 Patien­ ten mit gesicherter arterieller Hy­ pertonie (Blutdruckgrenzwert >140/90 mmHg) an der Studie teil. Alle Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Bei allen Untersuchungspunkten nahmen rund 90 % der Patienten täglich 1 Tablette der Fixkombination ein.

Die Einnahme erfolgte meistens am Morgen.

An den Kontrolluntersuchungen nahmen nach 1 Monat 93,7 % und nach 3 Monaten 89,4 % der Pati­ enten teil, 85 % (176 Patienten) durchliefen die Studie komplett bis zur Abschlussuntersuchung nach 6 Monaten (Tab. 1).

Das Durchschnittsalter der Patien­ ten betrug 66 Jahre. 53,1 % waren weiblich, 89,0 % kaukasisch und 78,2 % Nichtraucher. Basierend auf der BMI-Kategorisierung der WHO waren 38,3 % der Patienten übergewichtig und 39,9 % adipös (Adipositas Grad I bis III). Etwa

Kontrolle U2 nach 1 Monat

194 (93,7) 13 (6,3)

Kontrolle U3 nach 3 Monaten

Abschluss U4 nach 6 Monaten

22 (10,6)

31 (15,0)

185 (89,4)

176 (85,0)

60,6 % der Patienten zeigten eine familiäre Disposition bezüglich Hypertonie (Tab. 2).

Bei Studienbeginn (U1) lag die angegebene Dauer der Erkran­ kung seit Erstdiagnose im Mittel 9,5 ± 7,9 Jahre (n = 192) zurück; 84,1 % der Patienten wurden be­ reits behandelt. Die 3 häufigsten Antihypertensiva in den Vorme­ dikationen waren Candesartan, Ramipril und Amlodipin. Bei 50 Patienten (24,2%) wurde min­ destens eine antihypertensive Vormedikation vor/bei Studien­ beginn abgesetzt. Zur U1 hatten 174 Patienten (84,1 %) eine oder mehrere Begleiterkrankungen; die häufigsten waren Typ-2-Diabetes mellitus (22,2 %), Hyperlipidämie (16,4 %), Adipositas (10,1 %) und Hypothyreose (7,7 %). Entspre­ chend den Begleiterkrankungen waren die häufigsten nicht antihy­ pertensiven Begleitmedikationen Levothyroxin-Natrium (13,0 %) und Metformin (12,1 %) (Tab. 2).

Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz unter der Medikation Bei Aufnahme in die Studie betrug der mittlere systolische Blutdruck in der Gesamtpopulation (n = 207) im Sitzen 155,9 ± 15,2 mmHg und der mittlere diastolische Blut­ druck 90,0 ± 10,3 mmHg. Der Blutdruck im Sitzen verringer­ te sich bis zur Abschlussunter­ suchung nach 6 Monaten (U4,

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pressure (systolic/diastolic) decreased from 155.9/90.0 mmHg to 132.9/79.3 mmHg (mean decrease –22.8/–11.0 mmHg; p < 0.001) and heart rate from 75.3 to 72.2 beats/min (mean decrease –2.5 beats/min; p < 0.001). The limited laboratory values showed no significant change during the treatment period, serum potassium was only slightly reduced at U4 (–0.19 mmol/L; n = 22). Patients with type 2 diabetes mellitus showed a tendency towards improvement in glucose metabolism with a mean reduction in fasting glucose by –1.29 mmol/L (n = 11) and HbA1c by –1.95 % (n = 15).

The tolerability was rated as mostly good or very good by the physicians (96.5 %) and the patients (96.1 %). Only 6 patients (2.9 %) reported a total of 10 adverse events, all non-serious.

Conclusion: The fixed combination of bendroflumethiazide and amiloride is a perceived effective, well-tolerated option for achieving the blood pressure target value in the treatment of arterial hypertension while minimizing diuretics-induced electrolyte disturb­ ances. The fixed combination is effective both as an add-on and as monotherapy, also in the therapy of arterial hypertension of cardiometabolic patients. In everyday practice, the treatment achieved a very high acceptance in terms of efficacy and tolerability, with a very low incidence of adverse events.

Keywords: arterial hypertension, fixed combination, bendro­ flumethiazide, amiloride, noninterventional study, efficacy, tolerability

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Merkmal

Alter (Jahre), Mittelwert ± SD

Anzahl 207

Baseline (U1) 66,0 ± 13,6

Altersgruppe, n (%) ≤65 Jahre

107 (51,7)

>65 Jahre

Geschlecht, n (%)

207

Männlich Weiblich

100 (48,3) 96 (46,4)

110 (53,1)

Divers

1 (0,5)

Körpergröße (cm), Mittelwert ± SD

201

169,7 ± 9,0

Body Mass Index (kg/m ), Mittelwert ± SD

201

29,8 ± 6,1

Gewicht (kg), Mittelwert ± SD 2

202

86,3 ± 20,8

BMI in Kategorien gemäß WHO, n (%) Übergewicht

77 (38,3)

Adipositas Grad II

20 (10,0)

Adipositas Grad I

46 (22,9)

Adipositas Grad III

Mit familiärer Disposition bzgl. Hypertonie, n (%)

14 (7,0)

Dauer der Hypertonie seit Diagnose (Jahre), Mittelwert ± SD

192

Vorbehandlung der Hypertonie, n (%)*

207

Candesartan Ramipril

117 (60,6) 9,5 ± 7,9

Bei U1 / nach U1 abgesetzt 174 (84,1) / 50 (24,2) 44 (21,3) / 1 (0,5) 42 (20,3) / 4 (1,9)

Amlodipin

39 (18,8) / 5 (2,4)

Bisoprolol

35 (16,9) / 2 (1,0)

Metoprolol

27 (13,0) / 3 (1,4)

Valsartan

12 (5,8) / 7 (3,4)

Torasemid

11 (5,3) / 9 (4,3)

Lercanidipin

10 (4,8) / 0

Candesartan + Hydrochlorothiazid

6 (2,9) / 2 (1,0)

Hydrochlorothiazid

5 (2,4) / 4 (1,9)

Lisinopril

5 (2,4) / 4 (1,9)

Enalapril

Olmesartan + Amlodipin

Begleiterkrankung, n (%)** Diabetes mellitus Typ 2

5 (2,4) / 3 (1,4)

207

Hyperlipidämie Adipositas

Hypothyreose

Koronarerkrankung

Störung des Purin-, Pyrimidin- oder Nukleotidstoffwechsels

* Nur antihypertensive Medikamente, die von >2 % der Patienten genommen wurden. ** Nur Begleiterkrankungen, die bei >5 % der Patienten vorlagen; Mehrfachnennungen möglich.

5 (2,4) / 1 (0,5) 174 (84,1) 46 (22,2) 34 (16,4) 21 (10,1) 16 (7,7) 15 (7,2) 13 (6,3)

Tabelle 2: Demographische und ausgewählte weitere Merkmale der Patienten bei Aufnahme in die Studie (Baseline).

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Abbildung 1: Blutdruck (BD) und Herzfrequenz im Sitzen bei Aufnahme in die Studie (U1, n = 207), nach 1 Monat (U2, n = 194), nach 3 Mona­ ten (U3, n = 185) und nach 6 Monaten Therapie (U4, n = 176). *** p < 0,001 für den Vergleich der Werte bei U4 und U1.

n = 176) auf 132,9 ± 11,1 mmHg bzw. 79,3 ± 7,2 mmHg. Dies ent­ spricht einer signifikanten mitt­ leren Abnahme um systolisch –22,8 ± 17,4 mmHg und diasto­ lisch um 11,0 ± 10,4 mmHg (Abb. 1; p < 0,001). Die Analyse aller Teilnehmer unter Fortschreibung des letzten gültigen Messwerts auf den Messzeitpunkt U4 (LOCFMethode) bestätigte die vorher be­ schriebenen Ergebnisse (Abb. 2).

Auch die Herzfrequenz im Sitzen nahm im Verlauf der Therapie si­ gnifikant von 75,3 ±9,6 Schlägen/ min auf 72,2 ± 7,9 Schläge/min ab (Abb. 1; p < 0,001), was einer Re­ duktion von –2,1 ± 9,2 Schlägen/ min entsprach (LOCF-U1, Abb. 3).

Blutdruck und Herzfrequenz im Liegen wurden von den Ärzten nur bei etwa 60 % der Patienten (n = 129) gemessen. Die Mes­ sungen im Liegen ergaben ähn­ liche Werte wie im Sitzen. Alle 3 Hauptparameter nahmen im Verlauf der Behandlung (LOCF-

U1) signifikant (p < 0,001) ab.

Der Blutdruck ging systolisch um –21,1 ± 17,2 mmHg, diasto­ lisch um –11,5 ± 15,9 mmHg und die Herzfrequenz um 1,9 ± 13,0 Schläge/min zurück.

In den Subgruppenanalysen zeig­ ten die Hauptparameter Blut­ druck und Herzfrequenz keinen geschlechtsspezifischen Unter­ schied, jedoch fand sich eine et­ was stärkere Reduktion bei den unter 65-Jährigen im Vergleich zu den über 65-Jährigen. Auch die Patienten ohne antihypertensive Vorbehandlung zeigten eine Ten­ denz zur stärkeren Reduktion des Blutdrucks und in geringem Aus­ maß auch der Herzfrequenz, aber mit einer größeren Streuungsbrei­ te als die bereits vorbehandel­ ten Hypertoniker. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Patienten mit und ohne Hyperlipidämie so­ wie mit oder ohne Typ-2-Diabetes mellitus gefunden (Abb. 2, Abb. 3).

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Veränderungen von Kontrollparametern im Beobachtungszeitraum

Die Auswertung der Laborpara­ meter in der Gesamtpopulation ist aufgrund der geringen Anzahl der vorliegenden Daten limitiert, zeigte aber für keinen der Parame­ ter eine wesentliche Veränderung im Verlauf der Behandlung mit der Fixkombination (Abb. 4). Der mittlere Serum-Kaliumwert war geringfügig mit einem sehr engen 95%-Konfidenzintervall sowohl im Gesamtkollektiv als auch bei den Patienten mit Diabetes mellitus oder Hyperlipidämie vermindert.

Das Serum-Natrium war ebenfalls im Verlauf der Behandlung im Mit­ tel ohne wesentliche Veränderung, obwohl hier eine größere Streuung der Werte um die Null-Veränderung zu verzeichnen ist. Die Subgruppe der Patienten mit Diabetes melli­ tus lässt eine Tendenz zur Verbes­ serung des Glukosestoffwechsels © VERLAG PERFUSION GMBH

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*

Abbildung 2: Systolischer und diastolischer Blutdruck im Sitzen. * Wert bei U4 ermittelt nach der LOCF (Last Observation Carried Forward)-Methode. *** p < 0,001 für den Vergleich U4 vs. U1.

mit einer mittleren Senkung um 1,29 mmol/l für Nüchtern-Glukose und –1,95 % für HbA1c im Verlauf der Behandlung erkennen. Die Li­

pidwerte blieben bei allen Patien­ ten, einschließlich derjenigen mit Hyperlipidämie (Abb. 4) und Di­ abetes mellitus (nicht dargestellt),

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während der Behandlung mit der Fixkombination nahezu unverän­ dert und verteilten sich in einem engen Konfidenzintervall um den © VERLAG PERFUSION GMBH

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*

Abbildung 3: Herzfrequenz im Sitzen. * Wert bei U4 ermittelt nach der LOCF (Last Observation Carried Forward)-Methode. ** p < 0,01 für die Veränderung (LOCF-U1).

Nullpunkt. Ein ähnliches Bild er­ gab sich auch für die HarnsäureWerte und die Leberenzyme im Gesamtkollektiv.

Kategorie

Sehr gut Gut

Gering

Unwirksam

Anzahl 134

65,0

4

1,9

66 2

Beurteilung der beobachteten Blutdruckveränderungen und der Verträglichkeit

Verschlechtert

Bei der Abschlussuntersuchung wurde die wahrgenommene blut­ drucksenkende Wirksamkeit der Fixkombination durch den behan­ delnden Arzt beurteilt. Sie wur­ de dabei für 97,1 % der Patienten (n = 200) mit „sehr gut“ oder „gut“ bewertet. Nur bei 2 Patienten (1,0 %) wurde die Fixkombination als „unwirksam“ bewertet; die Ka­ tegorie „verschlechtert“ fand sich bei keinem Patienten (Tab. 3).

Tabelle 3: Beurteilung der Wirksamkeit durch den Prüfarzt.

Fehlend

Gesamt

Die Verträglichkeit der Medikati­ on wurde zum Studienabschluss sowohl durch den Arzt als auch durch den Patienten beurteilt (Abb. 5). In ca. 96 % der Fälle lautete die Bewertung „sehr gut“ oder „gut“ (Arzt: n = 193; Patient: n = 198).

Eine mäßige Verträglichkeit wurde nur in 6 bzw. 4 Fällen durch den Patienten bzw. Arzt, eine schlechte

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%

0 1

206

32,0 1,0 0,0 100,0

Verträglichkeit in 2 bzw. 3 Fällen angegeben.

Arzneimittelsicherheit

Im Rahmen der nicht interventio­ nellen Studie kam es bei 6 Patien­ ten (2,9 %) zu insgesamt 10 nicht schwerwiegenden, unerwünschten © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 4: Laborparameter bei Aufnahme (U1) und ihre Veränderung zur letzten Untersuchung (U4), ermittelt nach der LOCF (Last Obser­ vation Carried Forward)-Methode.

Dargestellt sind die Werte im Gesamtkollektiv (schwarz) und in den Subgruppen mit den Diagnosen Typ-2-Diabetes mellitus (rot) und Hyper­ lipidämie (grün) bei U1.

ALT = Alanin-Aminotransferase, AST = Aspartat-Aminotransferase, GGT = Gamma-Glutamyltransferase.

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menhang mit der Prüfmedikation bewertet. Diese UAWs sind für die Fixkombination entsprechend in der Fachinformation gelistet und wurden daher als „erwartet“ be­ wertet. Aus den gemeldeten UEs ergibt sich folglich kein neues si­ cherheitsrelevantes Signal.

Diskussion

Abbildung 5: Beurteilung der Verträglichkeit der Medikation durch den Arzt und durch den Patienten am Studienende, bewertet anhand einer 4-Punkte-Skala (sehr gut, gut, mäßig, schlecht).

Ereignissen (UEs) (Tab. 4). Zwei davon (Diarrhö und Dehydrata­ tion) wurden als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) mit einem möglichen kausalen Zusam­

Die arterielle Hypertonie ist nach wie vor der bedeutendste kardio­ vaskuläre Risikofaktor für Fol­ geerkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Tod. Die effek­ tive Kontrolle des Blutdrucks ist daher weltweit von entscheidender Bedeutung, um einerseits das Ri­ siko dieser schwerwiegenden Ge­ sundheitsprobleme für die Betrof­ fenen und andererseits die dadurch entstehenden hohen Gesundheits­ kosten zu reduzieren.

Die häufigste Medikamentengrup­ pe in der Therapie der arteriellen

Hypertonie sind die Diuretika und hier besonders die Thiazide und Thiazid-Analoga. Zwei große Studien – SHEP [7] und ALLHAT [8] – untersuchten die Wirkung von Chlortalidon, die ASCOTBPLA-Studie [9] untersuchte die Wirkung von Bendroflumethiazid in Kombination mit Atenolol auf den Blutdruck. Es liegen insge­ samt nur wenige Untersuchungen zur Wirksamkeit von Bendroflu­ methiazid als Monosubstanz so­ wohl zur Blutdrucksenkung als auch zu den metabolischen Wir­ kungen vor [10, 11, 12]. Harper et al. [12] verglichen den Einfluss von Bendroflumethiazid 1,25 mg und 5,0 mg in einer Studie über 12 Wochen auf den Blutdruck und die Auswirkungen der Therapie auf Kalium, Natrium, Harnsäu­ re, Kreatinin, Nüchtern-Glukose, HbA1c und Blutfette. Die Autoren konnten zeigen, dass Bendroflu­ methiazid 1,25 mg genauso wirk­ sam hinsichtlich der Blutdruck­ senkung ist wie 5,0 mg, aber im

Unerwünschtes Ereignis (UE)

N

Gesamt

10

Als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) klassifiziert*

2

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs)

Einzelne UEs nach MedDRA-Terminologie Bevorzugter Begriff (PT)

Vertigo

Systemorganklasse (SOC)

0 (0,0%) 2 (1,0%)

1

1 (0,48%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

1

1 (0,48%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Periphere Ödeme

Allgemeinerkrankungen

Schmerzen in den Extremitäten

6 (2,9%)**

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Dehydratation* Infektion

0

Anzahl der davon betroffenen Patienten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun­ gen

1 2

1 (0,48%) 1 (0,48%)

1

1 (0,48%)

Diarrhö*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

2

1 (0,48%)

Ekzem

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

1

1 (0,48%)

Niedriger Blutdruck

Untersuchungen

* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Diarrhö, Dehydratation ** Anzahl der Patienten mit mindestens einem UE MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

1

1 (0,48%)

Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse in der Sicherheitsanalyse (n = 207).

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Gegensatz zur höheren Dosis keinen Einfluss auf die hepati­ sche Insulinwirkung hat. Von den Laborparametern hingegen war der Kaliumverlust unter 5,0 mg Bendroflumethiazid signifikant höher als unter 1,25 mg. Die blut­ drucksenkende und metabolische Wirkung der Fixkombination aus Bendroflumethiazid und Amilorid wurde in klinischen Studien bis­ her nicht eingehend untersucht.

Trotz individualisierter Therapie ist der Blutdruck nicht immer op­ timal im Zielbereich einstellbar.

Gründe dafür sind vielfältig, u.a. eine nicht adhärente Medikamen­ teneinnahme, eine unzureichen­ de, nicht angepasste Medikation, vorher nicht bekannte Medika­ mentenunverträglichkeiten oder -nebenwirkungen und eine ob­ struktive Schlafapnoe. Darüber hinaus können Lebensstilfakto­ ren wie eine nicht ausgewogene oder kochsalzbetonte Ernährung, mangelnde körperliche Aktivi­ tät, erhöhter Alkoholkonsum und Rauchen dazu führen, dass der Blutdruck nicht ausreichend ge­ senkt wird. Auch in der vorliegen­ den Untersuchung zeigt sich, dass die Patienten mit bereits einge­ leiteter antihypertensiver Thera­ pie mit einem durchschnittlichen Wert von 156/90 mmHg zu Studi­ enbeginn unzureichend eingestellt waren.

Beobachtete antihypertensive Wirkung der Fixkombination

Die Fixkombination aus Bendro­ flumethiazid und Amilorid wird meist zusätzlich zur bestehenden antihypertensiven Therapie ange­ wendet, kann aber auch als Mono­ therapie in Betracht gezogen wer­ den, insbesondere bei Patienten, bei denen eine arterielle Hyperto­

nie ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegt, die The­ rapie mit einem anderen Diure­ tikum nicht zufriedenstellend ist bzw. Nebenwirkungen wie eine Hypokaliämie oder Muskelkrämp­ fe, Palpitationen etc. hervorruft.

In unserer Untersuchung konnte durch die Zugabe der Fixkombina­ tion bei vorbehandelten Patienten eine durchschnittliche Blutdruck­ senkung auf 132,9/79,3 mmHg zu Studienende erreicht werden.

In einer 1981 durchgeführten multizentrischen Studie [13] mit Amilorid, Hydrochlorothiazid (HCT) sowie der Kombination aus beiden (Amilorid 5 – 10 mg plus HCT 50 – 100 mg) bei 179 Patienten mit leichter bis mittel­ schwerer arterieller Hypertonie im Alter von 21 – 69 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen kam es unter der Kombination zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks um 23/11 mmHg. Vergleichbare Ergebnisse zeig­ te auch die PATHWAY-3-Studie [14], die darüber hinaus den Ein­ fluss des HCT auf den Glukose­ stoffwechsel untersuchte. In ei­ ner Langzeitstudie [15] mit HCT in Monotherapie wurden neben der Blutdrucksenkung auch me­ tabolische Folgen wie die Hy­ pokaliämie und Hyperurikämie gefunden. Diese metabolischen Veränderungen konnten durch die Zugabe von Amilorid ausglichen werden.

In der vorliegenden NIS unter Anwendung der seit 1984 auf dem deutschen Markt erhältlichen Fixkombination eines Thiazids (Bendroflumethiazid 2,5 mg) und eines kaliumsparenden Aldoste­ ron-unabhängigen Diuretikums (Amilorid 5 mg) wurde eine fast identische Blutdrucksenkung um 23/11 mmHg über die blutdruck­ senkende Wirkung der bestehen­

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den antihypertensiven Medikation hinaus beobachtet. Der Unter­ schied zu den vorherigen Studien liegt jedoch in der geringeren Do­ sierung von Bendroflumethiazid in der Fixkombination und damit in der deutlich geringeren Wirk­ stoffbelastung besonders durch das Thiazid (2,5 mg Bendroflume­ thiazid vs. HCT 50 – 100 mg) bei vergleichbarer Amilorid-Dosis (5,0 mg). Peterzan et al. [16] fan­ den darüber hinaus, dass Bendro­ flumethiazid etwa 20-mal potenter in der Blutdrucksenkung ist als HCT, was dafür spricht, dass bei einer geringeren Wirkstoffbelas­ tung eine vergleichbare Wirkung erzielbar sein dürfte.

Der Wirkmechanismus des Ben­ droflumethiazids [10] basiert auf einer Inhibition des Natriumchlo­ rid-Kanals im distalen Tubulus­ system der Niere, sodass weder Natrium noch Chlorid rückresor­ biert werden können. Somit ver­ bleiben diese osmotisch wirksa­ men Ionen im Tubulus und führen dazu, dass auch Wasser, welches normalerweise den Ionen folgt, nicht rückresorbiert wird. Folg­ lich wird es samt Natrium und Chlorid ausgeschieden, was mit einer vermehrten Ausscheidung des Körperwassers einhergeht.

Die erhöhte Natriumkonzentrati­ on im Urin führt zu einer verstärk­ ten Rückresorption von Natrium im spät-distalen Tubulus und im Sammelrohr durch den Aldoste­ ron-abhängigen epithelialen Nat­ riumtransporter (ENaC). Dies ge­ schieht im Austausch mit Kalium, was mittelbar zu Kaliumverlusten durch die Thiazid-Diurese führt.

Der Kombinationspartner Ami­ lorid hemmt den ENaC, sodass weniger Natrium rückresorbiert und folglich auch weniger Kalium im Austausch gegen Natrium aus­ geschieden wird [3]. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Fixkombination aus Bendroflumethiazid und Amilorid bei kardiometabolischen Patienten

Die Fixkombination aus Bendro­ flumethiazid und Amilorid bietet auch eindeutige Vorteile in der Therapie der Patienten mit kardio­ metabolischen Risikofaktoren, die durch das metabolische Syndrom mit Übergewicht/Adipositas, ei­ nem erhöhten Taillenumfang, arte­ rieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes mellitus und Hyperlipidämie/ Dyslipoproteinämie charakteri­ siert sind. Bei der Verwendung der Fixkombination sind eine erhöhte Körperwasserausscheidung und die damit einhergehende wirksame Senkung des Blutdrucks mit einer neutralen Kalium- und Magnesi­ umbilanz verbunden. Diese dual wirkende Kombination reduziert somit das bei der Thiazid-Mono­ therapie auftretende Risiko der Hyperurikämie sowie von Elekt­ rolytstörungen wie der Hypokali­ ämie oder Hyponatriämie (vgl.

Abb. 4).

Die aktuelle Hypertonie-Leitli­ nie der ESH [3] geht speziell auf dieses Therapieproblem bei Adi­ positas ein und weist darauf hin, dass bei dieser Patientengruppe Thiazide und Thiazid-Analoga ein Nebenwirkungsprofil haben, das weniger vorteilhaft ist als das der RAAS-Blocker. In Abhängigkeit von der Thiazid-Dosis kann sich die Insulinresistenz erhöhen und damit auch zur Auslösung bzw. einer Verschlechterung des Typ2-Diabetes mellitus beitragen.

Dieser Aspekt ist besonders bei Übergewichtigen/Adipösen zu be­ achten. Neben den Thiaziden und Thiazid-Analoga werden darüber hinaus für diese Patienten auch die Beta-Rezeptorenblocker mit ihren vergleichbaren ungünstigen me­

tabolischen Wirkungen besonders auf den Glukosestoffwechsel in der Therapie der arteriellen Hyper­ tonie erwähnt. Es wird aber ange­ merkt, dass eine Kombination mit diesen Substanzen jedoch häufig zur optimalen Blutdruckkontrolle notwendig ist und deshalb empfoh­ len wird [3].

Die durch die Anwendung der Thiazide ausgelösten metaboli­ schen Vorgänge sind noch nicht völlig aufgeklärt und bedürfen deshalb weiterer Untersuchungen [17]. Diskutiert wird in diesem Zusammenhang auch ursächlich das vergesellschaftete metaboli­ sche Syndrom [18, 19] sowie die resultierende Hypokaliämie [20] und der damit verbundene nied­ rige Insulinspiegel [21]. Es kann davon ausgegangen werden, dass dem Kalium bei diesen metaboli­ schen Effekten eine wichtige Rol­ le zukommt. Diese metabolisch ungünstigen Wirkungen können durch eine Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum oder einem RAAS-Blocker reduziert werden. In unserer Untersuchung traten unter Anwendung der Fix­ kombination aus Bendroflume­ thiazid und Amilorid keine Verän­ derungen des Serum-Kaliums, der Blutfette, der Leberenzyme sowie der Harnsäure auf. Bei Patienten mit Diabetes mellitus reduzierte sich die Nüchtern-Glukose und der HbA1c innerhalb des 6-monatigen Beobachtungszeitraums (vgl. Abb. 4). Diese Beobachtung sollte je­ doch in einer randomisierten, kon­ trollierten Studie mit einem größe­ ren Patientenkollektiv eingehend untersucht werden.

Sturzneigung

Ein weiteres Problem besonders bei älteren Patienten ist die Sturz­

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neigung, die sowohl durch eine diuretische Therapie als auch an­ dere Erkrankungen und damit ver­ bundene Medikationen verursacht sein kann. Die hier untersuchte Fixkombination hat in der Regel ein geringes Risiko für eine ortho­ statische Hypotonie im Vergleich zu einigen anderen Blutdrucksen­ kern, da sie unter der empfohlenen Dosierung (Bendroflumethiazid 2,5 mg/Amilorid 5,0 mg) nicht zur Hypovolämie und Hypotonie führt. Dies kann auf mehrere Fak­ toren zurückzuführen sein. Unab­ hängig davon ist aber besonders bei älteren Patienten auf eine aus­ reichende tägliche Trinkmenge zu achten. In der vorliegenden Unter­ suchung wurden keine Stürze als unerwünschtes Ereignis berichtet.

Limitationen der Studie

Die NIS war fokussiert auf eine re­ gelhaft beobachtbare Senkung des Blutdrucks und deren typisches Ausmaß unter der Fixkombination in der täglichen Praxis. Einschrän­ kungen der Studie entsprechen solchen, die mit Beobachtungsstu­ dien einhergehen, einschließlich des Fehlens einer Kontrollgruppe, fehlender Daten für einige Beur­ teilungen und des Potenzials einer ungenügenden Untersuchung von möglicherweise beeinflussenden Faktoren. Die Kernaussage bezüg­ lich der Reduktion des Blutdrucks wird durch diesen Sachverhalt je­ doch nicht geschmälert und zeugt von der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse und der Anwendbarkeit der Therapie im komplexen Setting der üblichen klinischen Praxis [5].

Eine differenzierte Untersuchung zu den metabolischen Auswir­ kungen war nicht Ziel dieser Un­ tersuchung. Dennoch zeigten die Ergebnisse an einer kleinen Pati­ © VERLAG PERFUSION GMBH

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entenzahl mit kardiometabolischen Risikofaktoren, dass keine negati­ ven Stoffwechselfolgen besonders bei Übergewichtigen/Adipösen, Diabetikern und Patienten mit Hyperlipidämie/Dyslipoprotein­ ämie auftraten. Eine tiefergehende Analyse dieser metabolischen Be­ einflussungen bleibt weiteren Un­ tersuchungen unter kontrollierten Bedingungen in einem größeren Patientenkollektiv vorbehalten.

Interessenkonflikt

E.P. und G.S-P. haben keinen In­ teressenkonflikt in Bezug auf die Erstellung dieses Artikels. P.E, M.L., I.B-S. sind Mitarbeiter von Hennig Arzneimittel. Die teilneh­ menden Ärzte wurden im Rahmen der gesetzlichen Vorgaben und des ärztlichen Standesrechtes für die Dokumentation der Patientenda­ ten auf den Fallberichtsformularen entschädigt.

Schlussfolgerungen

Die Fixkombination aus Bendro­ flumethiazid und Amilorid allein oder als Zusatztherapie ist eine re­ gelhaft als wirksam wahrnehmbare Option zum Erreichen des Blut­ druckzielwertes bei Behandlung der arteriellen Hypertonie, auch für kardiometabolische Patienten.

Sie bietet Vorteile in Bezug auf die Blutdrucksenkung bei Mini­ mierung der Elektrolytstörungen, die üblicherweise bei der Behand­ lung mit verschiedenen Diuretika auftreten. Das untersuchte Medi­ kament erreichte eine sehr hohe Akzeptanz bei den behandelnden Ärzten hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit und wurde auch von den Patienten als sehr gut/gut verträglich bewertet. Es ist für die Therapieakzeptanz darüber hin­ aus entscheidend, die individuel­ len Bedürfnisse und Risiken des Patienten zu berücksichtigen, um so eine optimale Blutdruckkon­ trolle besonders bei kardiometa­ bolischen Patienten zu erreichen.

Unerwünschte Ereignisse waren selten, keines schwerwiegend. Es wurde kein neues sicherheitsrele­ vantes Signal detektiert.

Danksagung

Das Autorenteam möchte sich an dieser Stelle für die sorgfältige und zuverlässige Mitarbeit der beteilig­ ten Praxen und Patienten bedan­ ken.

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Für die Verfasser: Marcus Lutz Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG Liebigstraße 1–2 65439 Flörsheim am Main E-Mail: marcus.lutz@hennig-am.de

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und 85 % aller schwangeren Frauen leiden an Übelkeit und Erbrechen [1] und bis zu 95 % haben weit über den Morgen hinaus Beschwerden [2]. Die Sym­ ptome können bereits 4 – 6 Wochen nach der letzten Periode beginnen [3, 4, 5]. Der Höhepunkt der Be­ schwerden ist in der Regel nach etwa 10 Wochen erreicht. Ab der 14.–16. Woche lassen die Sympto­ me in der Regel merklich nach [5].

Bei 10 % der Schwangeren bleiben Übelkeit und Erbrechen allerdings während der gesamten Gravidität bestehen [4, 5]. Trotz der Häufig­ keit der Erkrankung und der star­ ken Beeinträchtigung des Alltags und der Leistungsfähigkeit der Betroffenen wird die Emesis gra­ vidarum oft nicht ernst genommen, sondern eher als Belästigung gese­ hen. Dem entgegen steht, dass eine anhaltende Übelkeit und häufiges Erbrechen in der Schwangerschaft sowohl die Schwangere als auch das Ungeborene gefährden können und daher eine Hyperemesis gravi­ darum mit ihren Folgen möglichst frühzeitig verhindert werden sollte.

In Deutschland ist eine Kombina­ tion von Doxylamin und Pyridoxin die medikamentöse Therapie der Wahl. Cariban® enthält beide Wirkstoffe in einer Retardformu­ lierung, die eine effektive, flexible und bedarfsangepasste Dosierung ermöglicht. Mit mehr als 23 Mil­ lionen in Deutschland verordneten Kapseln ist Cariban® weiterhin Marktführer.

Ursachenforschung: GDF15 bestimmt die Ausprägung der Symptomatik

Neben physiologischen und psy­ chologischen Faktoren scheint der Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) eine Rolle bei Emesis

Wirkstoffkombination von Cariban® ist Mittel der Wahl bei Emesis gravidarum gravidarum zu spielen. Das hor­ monähnliche Protein ist einer ak­ tuellen Studie [6] zufolge höchst­ wahrscheinlich neben anderen Faktoren der Grund, warum viele Schwangere unter Übelkeit und Erbrechen leiden. Darüber hinaus hängen die Schwere der Übelkeit und das Risiko einer Hyperemesis gravidarum davon ab, wie hoch die vom Embryo produzierte GDF15Konzentration im mütterlichen Blut ist und wie empfindlich die Schwangere darauf reagiert, was durch ihre vorherige Hormonex­ position bestimmt wird. Auch im nicht schwangeren Zustand wird GDF15 vom Körper in geringen Mengen produziert. Heute weiß man, dass je höher der GDF15Spiegel vor der Schwangerschaft ist, desto geringer ist die Emesis gravidarum ausgeprägt [6]. Frauen mit chronisch erhöhten GDF15Konzentrationen vor der Schwan­ gerschaft, z.B. bei Beta-Thalass­ ämie, leiden selten an Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft.

Jedoch lassen sich aus diesen Erkenntnissen noch keine inno­ vativen Therapien wie die medi­ kamentöse Blockade der GDF15Rezeptoren ableiten.

Cariban®: Erste In-Label-Therapie für die Indikation Emesis gravidarum

Auch ohne GDF15-Blockade und bislang fehlender deutscher Leitli­

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nie ist eine effektive Therapie der Emesis gravidarum möglich. So empfiehlt das Pharmakovigilanzund Beratungszentrum für Embry­ onaltoxikologie der Charité Berlin Doxylamin in Kombination mit Pyridoxin als Mittel der Wahl [7].

Doxylamin reduziert die Stimula­ tion des Brechzentrums im Hirn­ stamm [8], Pyridoxin (Vitamin B6) ist vermutlich an der Regulation des übelkeitsauslösenden Hormon­ ungleichgewichts beteiligt [9].

Cariban® ist in Deutschland als Kombinationspräparat auf dem Markt und enthält beide Wirkstof­ fe: 10 mg Doxylaminsuccinat und 10 mg Pyridoxinhydrochlorid pro Hartkapsel (Größe 3). Das Präpa­ rat ist seit 2019 das erste Arznei­ mittel in Deutschland, das explizit für die Indikation Emesis gravida­ rum zugelassen wurde und erstat­ tungsfähig ist [10].

Cariban®-Hartkapseln enthalten 2 Arten von Pellets mit veränder­ ter Freisetzung für jeden Wirk­ stoff. Die spezielle Galenik der Retardformulierung ermöglicht eine verzögerte und verlängerte Freisetzung der Wirkstoffe, indem diese schnell absorbiert und bis zu einem nachhaltigen Wirkstoffpla­ teau verlängert freigesetzt werden, wobei der Wirkstoffspiegel initial und lang anhaltend ansteigt. Dies erfolgt aufgrund der Formulierung als Pellets und ist mit der freien Verteilung im Magen-Darm-Trakt, einer verkürzten Magenpassage und einer kontrollierten Wirkstoff­ © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

freisetzung erklärbar. Vorteile sind geringere Spitzenplasmaschwan­ kungen sowie ein geringeres Dosis-Dumping [11]. Hierdurch resultiert eine optimierte Arznei­ mittelabsorption und potenzielle Nebenwirkungen können mini­ miert werden [11].

Retardformulierung und 1-1-2-Dosierung ermöglichen flexible und bedarfsorientierte Behandlung

Durch die Retardformulierung lässt sich bei abendlicher, mor­ gendlicher oder nachmittäglicher Dosierung der Wirkzeitraum steu­ ern und auf die Symptomatik der Patientin einstellen. Die schnelle Absorption und Freisetzung der Wirkstoffe ist innerhalb der ersten 30 Minuten nachweisbar [11]. Der Cmax wird nach 6 – 7 Stunden er­ reicht [10]. So zeigt beispielsweise die Einnahme von 2 Kapseln vor dem Schlafengehen auch am Mor­ gen noch volle Wirkung.

Zudem ermöglicht eine 1-1-2-Do­ sierung mit 2 bis maximal 4 Kap­ seln täglich je nach Häufigkeit und Schwere der Symptome sowohl ei­ nen bedarfsorientierten Beginn als auch eine bedarfsgerechte Dosisre­ duktion bei Besserung der Symp­ tome.

Eine sichere, bewährte und erstattungsfähige Therapieoption

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Wirkstoffkombination in Ca­ riban® wurden in klinischen Studi­

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Die ambulante Cariban®-Therapie – ein Beispiel aus der Praxis Die Patientin (Alter: 35 Jahre; zweite Schwangerschaft; erste Schwangerschaft ohne Besonderheiten, normale Entbindung, BMI = 24,1; keine Begleiterkrankungen oder relevante Risikofaktoren) wurde in der 6. Schwangerschaftswoche (6+4 SSW) erstmals vorstellig. Zu diesem Zeitpunkt war die morgendliche Übelkeit erträglich und es erfolgte keine Medikation.

In der 10+3 SSW berichtete die Patientin von kaum auszuhaltender Übelkeit, ständigem Würgereiz und gelegentlichem morgendlichem Erbrechen. Hausmittel wie Tee, Zwieback und Ingwer zeigten keine Wirkung. Die Therapie mit Cariban® in einer Dosierung von 2 Kapseln am Abend, einer Kapsel am Morgen und Bedarfsmedikation am Nachmittag führte innerhalb kurzer Zeit zu einer deutlichen Besserung der Beschwerden. Der PUQE-Score (PregnancyUnique Quantification of Emesis and Nausea) sank von 9 (SSW 10+3) auf 2 (SSW 12+5). Mit Beginn der SSW 13 nahm die Patientin Cariban® in ausschleichender Dosierung ein. Ab der SSW 15+4 war sie beschwerdefrei [12].

en mit mehr als 200.000 Teilneh­ merinnen bestätigt [10, 13]. Bereits nach 3 Tagen zeigte Doxylamin/ Pyridoxin eine statistisch signifi­ kante Verbesserung der Symptome bei den schwangeren Frauen im Vergleich zu Placebo [12].

Für die Abrechnung und auch für die Plausibilität der Arzneimittel­ verordnung ist die richtige ärztli­ che Codierung für die Indikation wichtig. Cariban® ist gemäß §24c SGB V erstattungsfähig und kann auf einem rosa Kassenrezept mit dem ICD-10-Code O21.8 oder O21.9 verordnet werden. Aus wirt­ schaftlicher Sicht empfiehlt sich die Verordnung der 48er Packung.

Im Vergleich zu 2 24er Packungen wird das ärztliche Budget um rund 13 % entlastet.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Literatur 1 Madjunkova S et al. Pediatr Drugs 2014; 16:199-121 2 Gadsby R et al. Br J Gen Pract 1993; 43:325 3 Klebanoff MA et al. Obstet Gynecol 1985;66:612-616 4 Vellacott ID et al. Int J Gynaecol Obstet 1988;27:57-62 5 Lacroix R et al. Am J Obstet Gynecol 2000;182:931-937 6 Fejzo M et al. Nature 2024;625:760-767 7 Pharmakovigilanzzentrum Embryonalto­ xikologie der Charité Berlin. https:// www.embryotox.de/erkrankungen/de­ tails/ansicht/erkrankung/emesis-gravida­ rum-hyperemesis-gravidarum 8 Nuangchamnong N et al. Int J Women’s Health 2014;6:401-409 9 Hassan A et al. J Clin Diag Res 2019; 13:01-06 10 Fachinformation Cariban®; Stand: 12/22 11 Saz-Leal P et al. Drugs in R&D 2023; 23:185-195 12 CASE CARD Cariban®, 11. Jahrgang, November 2021, Sonderpublikation in Geburtshilfe und Frauenheilkunde, Thie­ me 2021 13 Koren G et al. BMC Pregnancy and Childbirth 2016;16:371-375

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as Urothelkarzinom (UC) macht etwa 90 % aller Bla­ senkrebsfälle aus [1]. Seine Behandlung wird umso schwieri­ ger, je weiter die Erkrankung fort­ schreitet, da sich der Tumor durch die Schichten der Blasenwand hin­ durch ausbreitet. In diesen Fällen beträgt die 5-Jahres-Überlebens­ rate lediglich 8,3 % [2]. Nur etwa ein Drittel der Patienten erhält nach der Erstlinien-Chemotherapie eine Zweitlinientherapie [3]. Da­ bei werden neben einer erneuten Chemotherapie mit platinhaltigen Zytostatika oder Vinflunin auch Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Avelumab (Bavenico®) als Erstli­ nien-Erhaltungstherapie eingesetzt [4]. Auf dem diesjährigen Geni­ tourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO GU) präsen­ tierte Real-World-Daten [5] und Post-hoc-Analysen zur ErstlinienErhaltungstherapie mit Avelumab [6, 7] untermauern dessen Stellen­ wert bei Patienten mit lokal fortge­ schrittenem bzw. metastasiertem Urothelkarzinom (UC), die nach einer Platin-basierten Chemothe­ rapie (CT) progressionsfrei sind.

Verlängertes medianes Gesamtüberleben von über 40 Monaten

Langzeitdaten der zulassungsrele­ vanten JAVELIN Bladder 100-Stu­ die hatten ein verlängertes media­ nes Gesamtüberleben (mOS) ab Start der Erstlinien-Chemotherapie von 29,7 Monaten unter Avelumab plus bestmögliche Begleitbehand­ lung (BSC) gegenüber 20,5 Mo­ naten unter alleiniger BSC gezeigt (HR: 0,77; 95%-KI: 0,635 – 0,921) [8].

Eine aktualisierte Auswertung der laufenden, ambispektiven (retro-

Urothelkarzinom: Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab eröffnet neue Behandlungsperspektiven und prospektiven) AVENANCEStudie bestätigt nun nicht nur die Wirksamkeit der Avelumab Erst­ linien-Erhaltungstherapie in einer Real-World-Population mit fort­ geschrittenem UC, sondern gibt auch einen Ausblick auf weitere Behandlungsperspektiven [5]. Ein­ geschlossen waren 595 Patienten, von denen 55,5 % nach Beendi­ gung der Erstlinien-Erhaltungs­ therapie (zumeist aufgrund einer Krankheitsprogression) auf eine Zweitlinienbehandlung eingestellt worden waren. Als Folgetherapi­ en kamen vor allem eine Platinbasierte CT (n = 81), andere CT (n = 163) oder Antikörper-Wirk­ stoff-Konjugate (ADC, n = 62) zum Einsatz. Dabei zeigte sich ein verlängertes mOS bei den Patien­ ten mit Avelumab- und anschlie­ ßender ADC-Behandlung von bis zu 41 Monaten ab Start der Platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinie versus 24,5 Monate unter anschließender platinbasierter CT bzw. 17,9 Monate unter anderer CT [5]. Die Ergebnisse spiegeln sich auch in den 1- und 2-JahresOS-Raten wider. Diese lagen un­ ter Avelumab und anschließender ADC-Behandlung bei 96,7 % und 81,1 %, verglichen mit 88,6 % bzw. 51,0 % unter Platin-basierter CT und 78,1 % bzw. 33,5 % unter einer anderen CT, jeweils ab Be­ ginn der Erstlinientherapie [5].

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Anhaltende Wirksamkeit auch bei hohem BMI

Schätzungen zufolge wird im Jahr 2035 ein Viertel der Weltbevölke­ rung einen BMI von ≥30 haben; gleichzeitig gilt Übergewicht als Risikofaktor für die Entstehung von Blasenkrebs [6]. Dass Ave­ lumab auch für die Subgruppe der Patienten mit einem BMI von ≥30 eine wirksame und sichere Be­ handlungsoption darstellen kann, verdeutlichen die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der Phase-IIIStudie JAVELIN Bladder 100 [6].

Diese untersuchte die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab bei Patienten mit fortge­ schrittenem UC und einem Base­ line-BMI von ≥30, die nach einer Platin-basierten CT progressions­ frei waren. Das mediane OS unter Avelumab plus BSC lag dabei bei 20,8 Monaten, verglichen mit 12,7 Monaten unter alleiniger BSC. Es traten keine neuen Sicherheitssig­ nale auf [6].

PROs auch bei längerer Behandlungsdauer stabil

Patientenberichtete Ergebnisse (PROs) und der Erhalt der Lebens­ qualität standen im Fokus einer weiteren Post-hoc-Analyse der © VERLAG PERFUSION GMBH

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Avelumab Avelumab (Bavenico®) ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat Avelumab in präklinischen Modellen nachweislich die hemmende Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben, was zur Verstärkung bzw. Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antwort führt [4].

JAVELIN Bladder 100-Studie [7].

Darin wurden PROs zu Sympto­ men und Lebensqualität mithilfe der Instrumente FBISI-18 (Func­ tional Assessment of Cancer The­ rapy Bladder Symptom Index-18) und EQ-5D-5L (EuroQoL 5 Di­ mensions 5 Levels) erfasst. Die Auswertung umfasste sowohl die Gesamtpopulation als auch dieje­ nigen, die bereits seit ≥12 Monaten die Erstlinien-Erhaltungstherapie erhielten. Rund 3 Viertel der Pati­ enten, die ≥12 Monate behandelt wurden, berichteten von keiner oder einer nur geringen Beein­ trächtigung durch Nebenwirkun­ gen. Die PROs blieben auch bei längerer Behandlungsdauer stabil, was auf einen langfristigen Erhalt der Lebensqualität schließen lässt [7].

Mehrheit der Patienten mit metastasiertem UC gilt als Platin-geeignet

Voraussetzungen für den Einsatz der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab bei lokal fortge­ schrittenem oder metastasiertem

UC sind die Durchführung einer Platin-basierten CT in der Erstlinie und eine anschließende Progressi­ onsfreiheit [4].

Gemäß der Leitlinie soll Patienten mit einem metastasierten UC der Harnblase eine Cisplatin-haltige Chemotherapie angeboten werden, sofern Allgemeinzustand und Ko­ morbiditäten dies zulassen [9].

Für mehr Transparenz bezüglich der Kriterien zur Platin-Eignung könnten die auf dem ASCO GU 2024 vorgestellten Ergebnisse ei­ ner Umfrage unter Behandlern aus 5 europäischen Ländern (n = 503) sorgen [10]. Als Altersgrenze, ab der die Befragten ihre Patienten nicht mehr mit einer Platin-basier­ ten CT behandeln würden, wurde am häufigsten (66,8 %) >80 Jah­ re genannt. In Hinblick auf den ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) lag der Konsens bei ≥3 als Grenzwert für die Platin-Eignung.

Bei der NYHA-Klassifikation galt dies für Klasse III, bei der Kreatinin-Clearance für <25 ml/ min und bei peripheren Neuropa­ thien für Grad ≥3. Die Ergebnisse stehen teilweise in Einklang mit

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vorherigen Erhebungen unter USBehandlern. Abweichungen zu den europäischen Befragten gab es dar­ in bei der Altersgrenze (keine emp­ fohlen) sowie bei den Schwellen­ werten für die Kreatinin-Clearance (<30 ml/min) und für die periphere Neuropathie (Grad ≥2) [10].

Die Autoren der Auswertung kom­ men zu dem Schluss, dass eine standardisierte und breitere An­ wendung der Kriterien Behand­ lungsunterschiede ausgleichen und die klinischen Outcomes der Pati­ enten verbessern könnte [10].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Cancer.net. Bladder cancer: introduction. https://www.cancer.net/cancer-types/blad­ der-cancer/introduction 2 SEER. Cancer stat facts: bladder cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ urinb.html 3 Niegisch G et al. J Cancer 2018; 9:13371348 4 Fachinformation Bavencio®, aktueller Stand 5 Barthélémy P et al. ASCO GU 2024, Pos­ ter/Abstract #561 6 Aragon-Ching J et al. ASCO GU 2024, Poster/Abstract #600 7 Grivas P et al. ASCO GU 2024, Poster/ Abstract #581 8 Sridhar SS et al. ASCO GU 2023, Poster/ Abstract 508 9 Leitlinienprogramm Onkologie (Deut­ sche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebs­ hilfe, AWMF): S3-Leitlinie Früherken­ nung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms, Langversion 2.0, 2020, AWMF-Registernummer 032/038OL. https://www.leitlinienpro­ gramm-onkologie.de/leitlinien/harnbla­ senkarzinom/ 10 Gupta S et al. ASCO GU 2024, Poster/ Abstract #696

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ie Hidradenitis suppurativa (HS, Synonym: Akne inver­ sa) ist eine seltene, wenig be­ kannte Hauterkrankung, die durch rezidivierende tiefe Abszesse, Knoten und Fisteln charakterisiert ist [1, 2]. Allerdings beschränkt sich die HS nicht nur auf die Haut, sondern ist eine chronische Sys­ temerkrankung, sodass zusätzlich zu den HS-typischen Symptomen verschiedene Begleiterkrankungen auftreten können, wie z.B. Zuckerund Fettstoffwechselstörungen sowie weitere chronisch-entzünd­ liche Erkrankungen [3, 4].

Hohe Dunkelziffer und meist sehr späte Diagnose

Krankenkassendaten zufolge liegt die Prävalenz der HS in Deutsch­ land zwischen 0,03 % und 0,07 %, damit sind in etwa 25.000 bis 50.000 Patienten von der HS be­ troffen [3, 5]. Es ist jedoch von einer hohen Dunkelziffer auszu­ gehen, sodass die Prävalenz schät­ zungsweise bis zu 1 % betragen kann [6]. Diese hohe Dunkelzif­ fer resultiert vermutlich aus dem allgemein fehlenden Bewusstsein für die Erkrankung sowie aus der Scham der Betroffenen. Das könn­ te zu seltenen Arztbesuchen führen und damit auch ein Grund für die lange Zeit bis zur Diagnose sein – von den ersten Symptomen der HS bis zur korrekten Diagnose verstreichen in Deutschland durch­ schnittlich 10 Jahre [7]!

Für die Patienten bedeutet eine späte Diagnose aber, dass sie häu­ figer chirurgische Eingriffe über sich ergehen lassen müssen und unter mehr Begleiterkrankungen leiden [3]. Dazu zählen beispiels­ weise das metabolische Syndrom oder kardiovaskuläre Erkrankun­ gen [8, 9].

Mythen und Fakten zur chronischen Hauterkrankung Hidradenitis suppurativa Da die HS oftmals im Genitalbe­ reich auftritt, wird fälschlicher­ weise häufig angenommen, dass hauptsächlich Gynäkologen oder Urologen die HS diagnostizieren [10]. Dabei handelt es sich jedoch um einen Mythos: HS wird am häufigsten von niedergelassenen Ärzten, vor allem von Dermatolo­ gen und auch häufig in Kranken­ häusern diagnostiziert [11].

Ganzheitliche Therapie, auch mit systemischen Biologika

Im Anschluss an die Diagnosestel­ lung sollte zügig die ganzheitliche Therapie beginnen. Zurzeit gilt die HS weitläufig als nicht heilbar, aber therapierbar. Zu den medika­ mentösen Behandlungsoptionen zählen topische und systemische

Antibiotika, Antiseptika sowie in­ traläsionale Kortikosteroide und systemisch wirksame Biologika [12, 13].

Die Therapieoptionen für die Be­ troffenen haben sich im letzten Jahr erweitert: Seit Juni 2023 ist der IL-17A Inhibitor Secukinumab (Cosentyx®) zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver HS zugelas­ sen, die auf eine konventionelle systemische HS-Therapie unzurei­ chend angesprochen haben [14].

Die Mehrheit der Patienten mit moderater bis schwerer HS be­ nötigt im Verlauf der Erkrankung sowohl systemische Therapien als auch chirurgische Eingriffe [13].

Dass ab einem gewissen Punkt ausschließlich operative Eingriffe helfen, ist nicht richtig. Vielmehr sollten sich je nach Krankheitsbild

Secukinumab Secukinumab (Cosentyx®) ist ein vollhumaner, monoklonaler Antikörper, der direkt gegen IL-17A gerichtet ist. Das Zytokin IL-17A ist an Entzündungsprozessen und der Entstehung von Plaque-Psoriasis (Pso), Psoriasis-Arthritis (PsA) und der axialen Spondyloarthritis (axSpA) beteiligt.

Secukinumab ist ein Wirkstoff, der seit mehr als 14 Jahren klinisch untersucht wird. Der IL-17A-Inhibitor verfügt über eine umfangreiche klinische Evidenz für die 3 Indikationen Pso, PsA und axSpA. Secukinumab ist seit 8 Jahren für mittlerweile 8 Indikationen zugelassen. Dazu zählen die Pso, pädiatrische Pso, Hidradenitis suppurativa (HS), PsA, nicht-röntgenologische axSpA (nr-axSpA), ankylosierende Spondylitis (AS) sowie Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) und juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA), zwei Unterformen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) [14].

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die medikamentöse und operative Behandlung ergänzen. Biologika können Entzündungen entgegen­ wirken und bei starker Vernarbung können sie zur Entzündungskon­ trolle mit operativen Eingriffen kombiniert werden. Dieses Vorge­ hen hat sich als vorteilhaft für die Therapie von HS erwiesen [13].

Nicht zu vergessen ist, dass die Patienten aufgrund der Symptome oft auch unter Depressionen oder Ängsten leiden. Für eine erfolgrei­ che Therapie ist daher ggf. zusätz­ lich eine psychologische Beratung in Betracht zu ziehen [15, 16].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Sabat R et al. Nat Rev Dis Primer 2020; 6:18 2 Kirsten N et al. Arch Dermatol Res 2021; 313:95-99 3 Pinter A et al. Dermatol Ther (Heidelb).

2020;10:721-734 4 Sabat R et al. PLoS ONE 2012;7:e31810 5 Kirsten N et al. J Eur Acad Dermatol Ve­ nereol 2020;34:174-179 6 Zouboulis C et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29619-644 7 Kokolakis G et al. Dermatology 2020; 236:421-430 8 Sabat R et al. PLoS ONE 2012;7:e31810 9 Egeberg A et al. JAMA Dermatol 2016; 152:429-434 10 Zouboulis C et al. Akt Dermatol 2015;41: 185-199 11 Kirsten N et al. Poster presented at EADV 2023; P0018 12 Nikolakis G et al. Hautarzt 2021;72:676685 13 Bechara FG et al. JAMA Surg 2021; 156:1001-1009 14 Fachinformation Cosentyx®, aktueller Stand 15 Pinter A et al. Dermatol Ther 2020; 10(4):721-734 16 Gill L et al. F1000Prime Rep 2014;6:112

Inaqovi® – eine neue Option zur Behandlung Erwachsener mit neu diagnostizierter AML Für die Monotherapie von er­ wachsenen Patienten, bei denen eine akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert wurde und die nicht für eine Standard-Induk­ tionschemotherapie geeignet sind, steht mit Inaqovi® eine neue Be­ handlungsoption zur Verfügung.

Dabei handelt es sich um eine oral verabreichbare Fixdosiskom­ bination des bereits zugelassenen hypomethylierenden Wirkstoffs Decitabin (35 mg) in Kombination mit Cedazuridin (100 mg), einem Inhibitor der Cytidin-Desaminase (CDA). Dieses Enzym ist verant­ wortlich für den Abbau von Cy­ tidin-Nukleosiden, darunter das Cytidin-Analogon Decitabin, das eine zytotoxische Wirkung auf sich schnell teilende Zellen ausübt.

Hohe CDA-Spiegel im Gastroin­ testinaltrakt und der Leber füh­ ren zu einem raschen Abbau von Decitabin und schränken dessen orale Bioverfügbarkeit ein. Daher wird Decitabin zusammen mit dem CDA-Hemmer Cedazuridin verab­ reicht. Die Fixdosiskombination ist so gestaltet, dass eine tägliche orale Gabe von Decitabin über 5 Tage im jeweiligen Zyklus eine vergleichbare systemische Expo­ sition erzielt wie die i.v. Verab­ reichung von Decitabin im selben Dosierungsschema.

Orale Gabe statt i.v. oder s.c. Applikation

Inaqovi® ist der erste oral ver­ abreichbare hypomethylierende Wirkstoff, der in der EU für für Er­

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wachsene mit AML zugelassen ist.

Die bisherigen Therapieoptionen umfassten entweder im Kranken­ haus verabreichte i.v. Chemothera­ pie-Infusionen oder, wenn die Pati­ enten nicht für eine Chemotherapie geeignet waren, Therapieschemata auf Basis von parenteral applizier­ ten hypomethylierenden Wirk­ stoffen. Die Behandlungszyklen erstreckten sich dabei in der Regel über 5 – 7 Tage – eine deutliche Belastung vor allem für ältere Pa­ tienten.

Die empfohlene Dosis von Inaqovi beträgt 1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 – 5 eines 28-tägigen Behandlungszyklus. Die Behand­ lung muss mindestens 4 Zyklen lang fortgesetzt werden, bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxi­ zität.

ASCERTAIN-Studie bestätigt die Expositionsäquivalenz

Die Zulassung von Inaqovi® ba­ siert auf den Ergebnissen der kli­ nischen Phase-III-Studie ASCER­ TAIN, die die pharmakokinetische Expositionsäquivalenz der oralen Fixdosiskombination bei AML-Pa­ tienten mit der von i.v. Decitabin verglich. Für die Studie wurden insgesamt 89 AML-Patienten 1 : 1 auf 2 Studienarme randomisiert.

Im Cross-over-Design erhielten sie entweder Inaqovi® (35 mg Deci­ tabin und 100 mg Cedazuridin) in Zyklus 1 und i.v. Decitabin (20 mg/ m2) in Zyklus 2 (n = 44) oder die Medikation in umgekehrter Abfol­ ge (n = 45). Sowohl Inaqovi® als auch i.v. Decitabin wurden an den Tagen 1 – 5 des 28-tägigen Zyklus jeweils einmal täglich verabreicht.

Beginnend mit Zyklus 3 erhielten alle Patienten bis zur Krankheits­ progression, dem Tod oder einer inakzeptablen Toxizität an den © VERLAG PERFUSION GMBH

WISSENSWERTES

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Tagen 1 – 5 jedes 28-tägigen Zyk­ lus orales Inaqovi® einmal täglich.

Die Studie erreichte ihren primä­ ren Endpunkt: Für die oral verab­ reichte Decitabin- und Cedazuri­ din-Fixdosiskombination konnte eine pharmakokinetische Exposi­ tionsäquivalenz mit dem 5-tägigen Standardschema mit i.v. Decitabin nachgewiesen werden. Verglichen mit i.v. Decitabin (20 mg/m2) er­ reichten die Patienten unter Inaqo­ vi® eine pharmakokinetische Ex­ positionsäquivalenz von 99,64 %.

Bei 21,8 % der mit Inaqovi® be­ handelten Patienten kam es zur vollständigen Remission. Das me­ diane Gesamtüberleben betrug 7,9 Monate. Die Sicherheitsergebnisse für die orale die Fixdosiskombina­ tion aus Decitabin und Cedazuridin waren mit denen für i.v.-Decitabin konsistent.

B. S.

Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid für die Therapie des mCRPC zugelassen Das metastasierte kastrationsre­ sistente Prostatakarzinom (mCR­ PC) ist die aggressivste und am weitesten fortgeschrittene Form des Prostatakarzinoms. Es hat eine ungünstige Prognose und ist nicht heilbar. Deshalb besteht für die davon betroffenen Patienten ein dringender medizinischer Bedarf für neue Behandlungsoptionen, die das Fortschreiten der Erkrankung verzögern können.

Am 15. Januar 2024 hat die Eu­ ropäische Kommission den oralen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor Talazoparib (Talzenna®) in Kombination mit Enzalutamid zur Behandlung von erwachsenen mCRPC-Patienten

Talazoparib Talazoparib (Talzenna®) ist ein oral zu verabreichender Hemmstoff der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden spielt. Präklinische Studien zeigten, dass Talazoparib die Aktivität des PARP-Enzyms blockiert und PARP am Ort der DNA-Schädigung abfängt, was zu einem verringerten Wachstum der Krebszellen und deren Absterben führt.

In Deutschland ist Talazoparib seit Juni 2019 zur Monotherapie von Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn zugelassen, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom aufweisen. Mit der Zulassungserweiterung ist Talazoparib auch in Kombination mit Enzalutamid zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mCRPC zugelassen, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

zugelassen, bei denen eine Che­ motherapie klinisch nicht indiziert ist. Damit ist Talazoparib der erste und einzige PARP-Inhibitor, der in Kombination mit Enzalutamid – einer der Standardtherapien des mCRPC – in der EU zugelassen ist. Die Indikation gilt für alle Pati­ enten, unabhängig vom Status des homologous recombination repair (HRR)-DNA-Reparatursystems – mit oder ohne Genmutationen.

TALAPRO-2 zeigt eine überzeugende Wirksamkeit

Die Zulassung beruht auf den Er­ gebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollier­ ten Phase-III-Studie TALAPRO-2, die 2 Patientenkohorten umfasste: Kohorte 1, in die alle Patienten unabhängig von ihrem HRR-Mu­ tationsstatus eingeschlossen waren (n = 805), und Kohorte 2, in der Patienten mit HRR-Mutationen (HRRm) aufgenommen wurden (n = 399). Patienten, die eine An­ drogendeprivationstherapie beka­ men oder sich im Verlauf der Stu­ die einer bilateralen Orchiektomie unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder Talazopa­ rib 0,5 mg/Tag plus Enzalutamid 160 mg/Tag oder Placebo plus

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Enzalutamid 160 mg/Tag. Primärer Studienendpunkt war die Verbes­ serung des radiologischen progres­ sionsfreien Überlebens (rPFS).

Die Ergebnisse der Kohorte 1wur­ den bereits in The Lancet veröf­ fentlicht. Demnach verringerte die Kombinationstherapie mit Talazoparib plus Enzalutamid das Risiko für eine Krankheitsprogres­ sion oder den Tod um 37 % gegen­ über Placebo plus Enzalutamid (HR: 0,63, 95%-KI: 0,51 – 0,78; p < 0,0001). Damit war der primäre Studienendpunkt erreicht.

Das mediane rPFS des Behand­ lungsarms (definiert als der Zeit­ punkt, zu dem 50 % der Patienten in jedem Therapiearm eine Pro­ gression entwickeln) wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht er­ reicht, gegenüber 21,9 Monaten für Placebo plus Enzalutamid. Ein Trend wurde auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens, einem wichti­ gen sekundären Endpunkt, zuguns­ ten von Talazoparib plus Enzalut­ amid beobachtet; allerdings sind diese Daten noch nicht abschlie­ ßend zu bewerten.

Das Sicherheitsprofil von Talazo­ parib plus Enzalutamid entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe.

E. W. © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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ie Mpox (monkey pox, Af­ fenpocken) sind 2022 erst­ mals weltweit aufgetreten [1]. Am 23. Juli 2022 erklärte die WHO den Ausbruch zum Gesund­ heitsnotstand von internationaler Tragweite, hob diese Anordnung am 11. Mai 2023 aber wieder auf.

Ein erneuter weltweiter Ausbruch – verursacht durch weitere Vi­ rusvarianten – wird jedoch nicht ausgeschlossen [2]. Über den ak­ tuellen Stand informierte PD Dr. Christoph Boesecke vom Univer­ sitätsklinikum Bonn im Rahmen des Redaktionsgesprächs „MPOX: Gekommen, um zu bleiben“.

Gefahren durch neue Virusvarianten

Das Mpox-Virus weist 2 geneti­ sche Kladen (I und II) auf. Die Virusvariante Klade IIb ist verant­ wortlich für das weltweite MpoxGeschehen seit Mai 2022. Infek­ tionen der Klade I gab es bislang ausschließlich in Zentralafrika, da­ runter auch in der Demokratischen Republik Kongo [1]. Im Herbst 2023 wurde im Kongo erstmals die Übertragung der vermutlich besonders krankmachenden Virus­ variante Klade I im Rahmen sexu­ eller Aktivitäten beschrieben [3].

Bisher ist dieser Transmissions­ weg nur bei der Virusvariante Kla­ de II aufgetreten. Eine Verbreitung durch Reisende in alle Welt ist nun auch bei Klade I wahrscheinlicher geworden.

Hauptübertragungsweg: Enger Körperkontakt einschließlich Sex

Infektionen mit dem Mpox-Virus erfolgen hauptsächlich durch di­ rekten Kontakt mit infektiösen

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Mpox: Impfstoff Imvanex™ schützt vor Infektion und schwerem Krankheitsverlauf

Abbildung 1: Bei Mpox sind z.B. Hände, Brust, Genital- und Analbereich betroffen (Bildnach­ weis: Halfpoint).

Wunden, Schorf und Körperflüs­ sigkeiten oder mit kontaminiertem Material wie Kleidung, Bettwä­ sche, Handtüchern oder Sexspiel­ zeug. Bei sexuellen Kontakten ist die Übertragungswahrscheinlich­ keit deutlich erhöht. Mit 66 % al­ ler Fälle waren Sexualkontakte im Ausbruch 2022 der Hauptübertra­ gungsweg [4]. Männer, die Sex mit Männern haben und dabei häufig die Partner wechseln, haben das höchste Expositionsrisiko [5].

Schwere Krankheitsverläufe bei schlechtem Immunstatus

In der Regel haben Erkrankungen mit der Klade IIb einen milden Verlauf und heilen innerhalb we­ niger Wochen von selbst wieder ab. Symptome treten meist 4 – 21 Tage nach Kontakt mit einer infi­ zierten Person auf. Zu den häufigs­ ten allgemeinen Beschwerden ge­ hören Fieber, Kopf-, Muskel- und Rückenschmerzen, geschwollene

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Lymphknoten, Frösteln und star­ ke körperliche Schwäche. Darüber hinaus kann es zu schmerzhaften Hautveränderungen kommen, die als Pickel, Blasen, Ausschlag oder Wunden sichtbar werden. Diese Läsionen treten am häufigsten im Bereich der Infektionspforte, bei­ spielsweise im Anogenitalbereich, an Extremitäten (inkl. Handin­ nenflächen und Fußsohlen, Abb. 1), im Brust- und Gesichtsbereich auf. Auch eine Ausbreitung über die gesamte Hautoberfläche ist möglich. Todesfälle oder schwere Krankheitsverläufe sind eher sel­ ten und betreffen vor allem im­ mungeschwächten Personen (z.B. durch HIV, Chemotherapie). Sie können mit Komplikationen wie bakteriellen Sekundärinfektio­ nen, Entzündung der Lunge und des angrenzenden Bindegewebes, Blutvergiftung, Gehirn- und Horn­ hautentzündung einhergehen. Ein anorektaler Befall führt nicht sel­ ten zu einer Enddarmentzündung und Durchfall, der Befall der Bin­ © VERLAG PERFUSION GMBH

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Imvanex™ Imvanex™ ist seit Juli 2022 für die aktive Immunisierung von Erwachsenen gegen Pocken, Mpox und durch das Vaccinia-Virus verursachte Erkrankungen zugelassen [8]. Die Grundimmunisierung besteht aus 2 Impfdosen, wobei die zweite Dosis frühestens 28 Tage nach der ersten Impfung verabreicht werden sollte [7]. Der subkutan zu verabreichende Lebendimpfstoff enthält keine im Menschen replikationsfähigen Viren, sodass der Einsatz auch bei immunsupprimierten Personen möglich ist [5].

Grundsätzlich ist Imvanex™ für alle Arztpraxen verfügbar. Gesetzliche Krankenkassen erstatten die Kosten.

dehaut zu relevanten Komplikatio­ nen inklusive Sehverlust [6].

Studien bestätigen hohe Wirksamkeit und positives Sicherheitsprofil

STIKO empfiehlt Impfung mit Imvanex™

Etwa 2 Wochen nach der ersten Impfdosis ist das Risiko für eine Erkrankung deutlich reduziert.

Eine retrospektive Kohortenstu­ die zeigte nach einer ersten Dosis Imvanex™ eine geschätzte Impf­ stoffwirksamkeit von 86 % (95%KI: 59–95) [9]. Die US-amerikani­ schen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) berichteten, dass die Mpox-Inzidenz bei unge­ impften Personen 9,6 und 7,4 Mal höher war als bei denjenigen, die mindestens 14 Tage zuvor 2 Dosen bzw. eine Dosis Imvanex™ erhal­ ten hatten [10].

In der randomisierten offenen Nichtunterlegenheitsstudie POXMVA-006 bei Pockenimpfstoff-na­ iven, gesunden Probanden im Alter von 18 – 42 Jahren wurde Imva­ nex™ mit ACAM2000, einem aus Zellkultur gewonnenen und in den USA zugelassenen attenuierten Le­ bend-Pockenimpfstoff der zweiten Generation, verglichen. Die Studie ergab, dass der neutralisierende An­ tikörperspiegel nach der Impfung mit Imvanex™ mindestens so hoch war wie nach einer konventionellen Pockenimpfung [11].

Neben der signifikanten Wirksam­ keit weist Imvanex™ auch ein po­

Zum Schutz vor Mpox empfiehlt die Ständige Impfkommission die Impfung mit dem einzigen in der EU zugelassenen Impfstoff Imva­ nex™ für Personen mit erhöhtem Expositions- und Infektionsrisiko [7]. Dazu zählen Männer ab 18 Jah­ re, die Sex mit Männern haben und dabei häufig die Partner wechseln.

Auch eine Impfung, die zeitnah nach einer potenziellen Infektion erfolgt, kann noch wirksam sein.

Hierzu gibt es seitens des Herstel­ lers keine Angaben, aber eine ent­ sprechende Empfehlung der STI­ KO: Diese sog. postexpositionelle Impfung wird symptomfreien, er­ wachsenen Menschen empfohlen, die enge körperliche Kontakte mit Infizierten über nicht intakte Haut oder Schleimhäute hatten, z.B. sexuelle Kontakte und enge zwi­ schenmenschliche Kontakte im Haushalt oder Familienkreis [7].

Für die Grundimmunisierung ist eine zweite Impfdosis im Abstand von mindestens 28 Tagen erforder­ lich. Wer in der Vergangenheit be­ reits gegen Pocken geimpft wurde, benötigt nur eine Impfdosis [8].

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sitives Sicherheitsprofil auf. Die­ ses wurde in 22 klinischen Studien untersucht und in allen Populatio­ nen, einschließlich HIV-infizierter Personen und Patienten mit atopi­ scher Dermatitis, positiv beurteilt [12]. Zu den häufigsten Impfreak­ tionen (bei >10 % der Geimpften) zählen Kopfschmerzen, Übelkeit, Myalgie und Müdigkeit sowie an der Injektionsstelle auftretende Schmerzen, Erythem, Schwellun­ gen, Induration und Pruritus [7].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Gessain A et al. Monkeypox. N Engl J Med 2022;387:1783-1793 2 WHO. Disease Outbreak News. Mpox (monkeypox) - Democratic Republic of the Congo. 23 November 2023. https:// www.who.int/emergencies/disease-out­ break-news/item/2023-DON493 3 RKI. Antworten auf häufig gestellte Fra­ gen zu Mpox (früher: Affenpocken). htt­ ps://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Affen­ pocken/affenpocken_gesamt.html 4 Brosius I et al. Pre- and asymptomatic vi­ ral shedding in high-risk contacts of mon­ keypox cases: a prospective cohort study. medRxiv 2022:2022.11.23.22282505 5 Mitjà O et al. Monkeypox. Lancet 2023; 401:60-74 6 RKI. Mpox/Affenpocken. https://www. rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merk­ blaetter/Ratgeber_Mpox_Affenpocken. html#doc16750264bodyText7 7 RKI. Schutzimpfung gegen Mpox/Affen­ pocken: Häufig gestellte Fragen und Ant­ worten. https://www.rki.de/SharedDocs/ FAQ/Impfen/Affenpocken/FAQ-Liste_ Affenpocken_Impfung.html?nn=2375548 8 EMA. Imvanex – smallpox and monkey­ pox vaccine, https://www.ema.europa.eu/ en/medicines/human/EPAR/imvanex 9 Wolff Sagy Y et al. Real-world effective­ ness of a single dose of mpox vaccine in males. Nat Med 2023;29:748-752 10 Payne AB et al. Reduced risk for Mpox after receipt of 1 or 2 doses of JYNNEOS Vaccine compared with risk among un­ vaccinated persons. 43 U.S. Jurisdictions, July 31 – October 1, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:1560-1564 11 Pittman PR. et al. Phase 3 efficacy trial of modified vaccinia ankara as a vaccine against Smallpox. N Engl J Med 2019; 381:1897-1908 12 FDA (2019). Summary basis for regulato­ ry action template. https://www.fda.gov/ media/131802/download © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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Rozanolixizumab für die Therapie der generalisierten Myasthenia gravis zugelassen

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ie generalisierte Myasthenia gravis (gMG) ist eine selte­ ne Autoimmunerkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von 100 – 350 Fällen pro 1 Million Menschen [1]. Patienten mit gMG können unter einer Vielzahl von Symptomen leiden, insbesondere an einer schweren Muskelschwä­ che, die zu Doppeltsehen, hängen­ den Augenlidern, Schwierigkeiten beim Schlucken, Kauen und Spre­ chen sowie zu einer lebensbedroh­ lichen Schwäche der Atemmuskeln führen kann [2].

Ursache der Erkrankung sind pa­ thogene Autoantikörper, welche die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen, indem sie sich gegen bestimmte Proteine auf der postsynaptischen Membran richten und diese zerstören. Am häufigsten betroffen sind die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren und die muskelspezifische Tyrosinkinase [3]. Folge ist eine Muskelschwä­ che, die typischerweise bei körper­ licher Belastung weiter zunimmt und sich in Ruhe wieder bessert [4].

Klinisch relevante Verbesserungen dieser Muskelschwäche kann ein neuer monoklonaler IgG4P-Anti­ körper bringen: Am 5. Januar 2024 hat die Europäische Kommission Rozanolixizumab (Rystiggor®) als Zusatzbehandlung zur Standard­ therapie der generalisierten My­ asthenia gravis bei erwachsenen Patienten zugelassen, die AntiAcetylcholinrezeptor (AChR)-

oder Anti-Muskelspezifische Ty­ rosinkinase (MuSK)-Antikörper positiv sind [5].

Verringerung der Konzentration pathogener IgG-Autoantikörper

Rozanolixizumab 140 mg/ml In­ jektionslösung ist ein subkutan zu verabreichender, humanisier­ ter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den menschlichen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) bindet. Er wurde entwickelt, um die Interaktion von FcRn und Im­ munglobulin G (IgG) zu blockie­ ren und damit das zirkulierende IgG zu verringern, den Abbau von Antikörpern zu beschleunigen und die Konzentration der AChR- und MuSK-Autoantikörper im Blut zu reduzieren [6].

Klinisch bedeutsame Verbesserungen

Die Zulassung von Rozanolixi­ zumab stützt sich auf die Verträg­ lichkeits- und Wirksamkeitsdaten aus der randomisierten, dop­ pelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MycarinG bei er­ wachsenen Patienten mit gMG [6].

Die Studienteilnehmer erhielten 6 Wochen lang einmal pro Woche eine subkutane Infusion von ent­ weder Rozanolixizumab 7 mg/kg (n = 66), Rozanolixizumab 10 mg/ kg (n = 67) oder Placebo (n = 67).

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Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Myas­ thenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL)-Scores an Tag 43 in den beiden Verumgruppen mit 7 mg/kg bzw. ca. 10 mg/kg Rozanolixizumab gegenüber der Placebobehandlung. Weitere End­ punkte waren die Veränderungen im Myasthenia Gravis Composite (MG-C) und im Quantitative My­ asthenia Gravis (QMC) Score, in den von den Patienten berichteten Ergebnissen am Tag 43 sowie un­ erwünschte Ereignisse.

Ergebnisse für den Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living Score Beim MG-ADL-Score handelt es sich um eine 8 Punkte umfassen­ den Skala, die zur Bewertung der MG-Symptome und ihrer Auswir­ kungen auf die alltäglichen Funk­ tionen in 8 Bereichen verwendet wird, die bei gMG typischerweise beeinträchtigt sind. Dazu gehören Aktivitäten wie Atmen, Sprechen, Schlucken und die Fähigkeit, von einem Stuhl aufzustehen. Jedes Element wird auf einer 4-PunkteSkala bewertet, wobei ein Wert von 0 für eine normale Funktion und ein Wert von 3 für den Ver­ lust der Fähigkeit zur Ausführung dieser Funktion steht. Die Gesamt­ punktzahl reicht von 0 bis 24, wo­ bei höhere Punktzahlen eine stär­ kere Beeinträchtigung anzeigen. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Die Verringerung des MG-ADLScores vom Ausgangswert bis zum Tag 43 war in der Gruppe mit ca.

7 mg/kg Rozanolixizumab (kleins­ te quadratische mittlere Verände­ rung –3,37 [SE 0,49]) und in der Gruppe mit ca. 10 mg/kg (–3,40 [SE 0,49]) deutlicher als unter Pla­ cebo (–0,78 [SE 0,49]); für 7 mg/ kg ergab sich eine kleinste qua­ dratische mittlere Differenz von –2,59 (95%-CI: –4,09 bis –1,25; p < 0,001) und für 10 mg/kg be­ trug sie –2,62 (95%-CI: –3,99 bis –1,16; p < 0,001) [5].

Ergebnisse für den Myasthenia Gravis Composite Score Der MG-C ist ein Instrument mit 10 Items, das die Symptome und Anzeichen der MG auf Grundlage der ärztlichen Untersuchung und der Anamnese erfasst. Die Items beziehen sich auf Ptosis, Dop­ peltsehen, Augenschließen, Spre­ chen, Kauen, Schlucken, Atmen, Nackenflexion, Schulterabduktion und Hüftflexion. Jedes Item wird auf einer Ordinalskala mit 4 mög­ lichen Kategorien bewertet und gewichtet. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 50, wobei höhe­ re Punktzahlen schwerere Beein­ trächtigungen anzeigen.

Bei der Veränderung des MGC-Scores vom Ausgangswert bis zum Tag 43 ergab sich ein statis­ tisch signifikanter Unterschied zugunsten von Rozanolixizumab im Vergleich zu Placebo. Für Rozanolixizumab ca. 7 mg/kg

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betrug die kleinste quadratische mittlere Differenz –3,90 (95%-CI: –6,63 bis –1,25; p < 0,001) und für Rozanolixizumab ca. 10 mg/kg be­ trug sie –5,53 (95%-CI: –8,30 bis –2,97; p < 0,001) [5].

Ergebnisse für den Quantitative Myasthenia Gravis Score Der QMG ist ein kategoriales Ein­ stufungssystem mit 13 Punkten zur Bewertung der Muskelschwäche.

Jedes Item wird auf einer 4-Punk­ te-Skala bewertet, wobei ein Wert von 0 für keine Schwäche und ein Wert von 3 für schwere Schwäche steht. Die mögliche Gesamtpunkt­ zahl reicht von 0 bis 39, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere Beeinträchtigung anzeigen.

Auch bei der Veränderung des QMG-Gesamtscores vom Aus­ gangswert bis zum Tag 43 wurde ein statistisch signifikanter Unter­ schied zugunsten von Rozanoli­ xizumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Für Rozanolixizumab ca. 7 mg/kg ergab sich eine kleins­ te quadratische mittlere Differenz von –3,48 (95%-CI: –5,61 bis –1,58; p < 0,001) und für Rozanoli­ xizumab ca. 10 mg/kg betrug sie –4,76 (95%-CI: –6,82 bis –2,86; p < 0,001) [5].

Ergebnisse zur Sicherheit Wie in der EU-Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Rozanolixizumab angegeben,

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waren die am häufigsten gemelde­ ten Nebenwirkungen Kopfschmer­ zen (48,4 %), Durchfall (25,0 %) und Fieber (12,5 %) [5].

Die Mehrheit der Patienten, die an der MycarinG-Studie teilnahmen, entschied sich für die Teilnahme an der offenen Verlängerung dieser klinischen Studie. Infolgedessen prüft der Hersteller UCB das Po­ tenzial für weitere Verlängerungs­ studien zu dieser Behandlung.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Punga AR et al. Epidemiology, diag­ nostics, and biomarkers of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol 2022;21:176-188 2 Myasthenia Gravis Foundation of Ameri­ ca. https://myasthenia.org/MG-Education/ MG-Quick-Facts 3 Juel VC et al. Myasthenia gravis. Orpha­ net J Rare Dis 2007;2:44 4 National Institute of Neurological Disor­ ders and Stroke. 2022. Myasthenia Gravis Fact Sheet. https://www.ninds.nih.gov/ healthinformation/disorders/myastheniagravis?search-term=myasthenia%20gra­ vis%20fact%20sheet 5 Rozanolixizumab EU SmPC https:// www.ema.europa.eu/en 6 Bril V et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with genera­ lised myasthenia gravis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, adapti­ ve Phase 3 study. Lancet Neurol 2023; 22:383-394

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Dabrafenib plus Trametinib – die erste Kombinationstherapie für pädiatrische Gliome mit BRAF-V600E-Mutation

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ie beiden BRAF/MEK-Inhi­ bitoren Dabrafenib (Finlee®) und Trametinib (Spexotras®) stehen ab sofort als erste und der­ zeit einzige zugelassene, zielge­ richtete Kombinationstherapie für die Behandlung pädiatrischer Gli­ ome mit BRAF-V600E-Mutation zur Verfügung. Indiziert ist die Kombinationstherapie bei Kindern ab 1 Jahr mit einem BRAF-V600Epositiven niedriggradig malignen Gliom (pediatric low-grade glio­ ma, pLGG), die eine systemische Erstlinientherapie benötigen, oder mit einem BRAF-V600E-posi­ tiven hochgradig malignen Gli­ om (pediatric high-grade glioma, pHGG), die vorher mindestens mit einer Strahlen- oder Chemothera­ pie behandelt wurden [1, 2].

Novartis hat für Dabrafenib und Trametinib neue orale Flüssigfor­ mulierungen entwickelt, die auch für Kinder ab einem Jahr geeignet sind. Dabrafenib ist in Tabletten­ form zur Herstellung einer Suspen­ sion und Trametinib als Pulver zur Herstellung einer Lösung erhält­ lich [1, 2].

Zulassungsstudie zeigt bei pLGG bessere Wirksamkeit als Standard-Chemotherapie

In den offenen, randomisierten Arm der zulassungsrelevanten

Phase-II-Studie TADPOLE-G [10] wurden insgesamt 110 Patienten im Alter von 1 – 17 Jahren mit einem BRAF-V600E-positiven LGG eingeschlossen und entweder

mit Dabrafenib plus Trametinib (n = 73) oder einer Standard-Che­ motherapie mit Carboplatin plus Vincristin (n = 37) als Erstlinien­ therapie behandelt. Primärer End­

Pädiatrische Gliome Gliome sind Tumoren des zentralen Nervensystems. In Deutschland sind ZNS-Tumoren nach den Leukämien die zweithäufigste Krebserkrankung bei Kindern und Jugendlichen – im Unterschied zu Erwachsenen [3, 4]. Gliome werden entweder als niedriggradig maligne (Grad 1 und 2) oder hochgradig maligne (Grad 3 und 4) eingestuft [5].

Das niedriggradig maligne Gliom (low-grade glioma, LGG) ist die häufigste pädiatrische ZNS-Tumorart und macht mit rund 250 Neuerkrankungen pro Jahr etwa die Hälfte der pädiatrischen ZNS-Tumoren aus [6]. Seine Symptome hängen von verschiedenen Faktoren wie dem Lebensalter und der Tumorlokalisation ab. Neben unspezifischen Beschwerden wie Kopf- und Rückenschmerzen sowie Schwindelgefühlen, Übelkeit und Nüchternerbrechen können LGG spezifische Symptome wie epileptische Anfälle sowie Seh-, Gleichgewichts- und Gangstörungen verursachen [6].

Bei etwa 15 – 20 % der pädiatrischen ZNS-Tumoren handelt es sich um aggressive, hochgradig maligne Gliome (high-grade glioma, HGG; 60 bis 80 Neuerkrankungen pro Jahr) mit einer hohen Rezidivrate und einer meist schlechten Prognose [7].

BRAF-V600-Mutation – ein wichtiger Prognosefaktor Entscheidend für die Überlebensperspektive der Patienten ist generell die Operabilität der Gliome [6, 7]. Darüber hinaus können auch molekulare Signaturen maßgeblich für Therapieentscheidungen und damit für den weiteren Erkrankungsverlauf sein. So weisen 15 – 20 % der pädiatrischen LGG eine BRAF-V600-Mutation auf, die mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist [8]. Bei den HGG lässt sich bei 3 – 7 % der Tumoren eine BRAF-V600-Mutation nachweisen (über alle Altersgruppen) [9].

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Kombination aus Dabrafenib und Trametinib Die zielgerichtete Kombinationstherapie mit den BRAF/MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib ist die bisher einzige zugelassene Therapieoption zur Behandlung pädiatrischer Gliome mit einer BRAF-V600-Mutation.

Dabrafenib (Finlee®) ist ein Inhibitor der RAF-Kinasen. Onkogene Mutationen im BRAF-Gen führen zur konstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalübertragungswegs. V600E ist die am häufigsten beobachtete BRAF-Mutation, die bei 19 % der pädiatrischen LGG bzw. ungefähr 5 % der pädiatrischen HGG identifiziert wurde [1].

Trametinib (Spexotras®) ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung der mitogen aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2) sowie deren Kinaseaktivität. MEK-Proteine sind Bestandteile des mit extrazellulären Signalen verbundenen Kinase-Signalübertragungswegs (ERK). Bei Krebserkrankungen beim Menschen ist dieser Signalweg häufig durch mutierte Formen von BRAF aktiviert, wodurch MEK ebenfalls aktiviert wird. Trametinib inhibiert die Aktivierung von MEK durch BRAF und hemmt die Kinaseaktivität von MEK [2].

Vor der Verabreichung des Kombinationspräparates muss bei den Patienten die BRAF-V600E-Mutation mittels eines In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit CE-Kennzeichnung mit der entsprechenden Zweckbestimmung bestätigt worden sein. Sollte ein IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar sein, muss der BRAF-V600E-Nachweis durch einen alternativen validierten Test erbracht werden [1, 2].

punkt war die Gesamtansprech­ rate, sekundäre Endpunkte waren u.a. die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben [10].

Nach einer medianen Beobach­ tungszeit von 18,9 Monaten zeig­ te die Kombinationstherapie mit Dabrafenib plus Trametinib eine signifikant (p < 0,001) bessere Wirksamkeit als die Standard-Che­ motherapie: Die Gesamtansprech­ rate (overall response rate, ORR) unter Dabrafenib plus Trametinib betrug 47 % (95%-KI: 35 – 59) ge­ genüber 11 % (95%-KI: 3 – 25) im Chemotherapie-Arm [10].

In der Dabrafenib/TrametinibGruppe setzte das therapeutische Ansprechen meist 4 Monate nach der Randomisierung ein. Die me­

diane Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) bei Patienten unter Dabrafenib plus Trametinib betrug 20,3 Monate (95%-KI: 12,0 bis nicht erreicht), während in der ChemotherapieGruppe bis zum Datenschnitt kein valider medianer Wert ermittelt werden konnte [10].

Das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free sur­ vival, PFS) unter Dabrafenib plus Trametinib war mit 20,1 Monaten (95%-KI: 12,8 bis nicht erreicht) signifikant länger als in der Che­ motherapie-Gruppe mit 7,4 Mona­ ten (95%-KI: 3,6 – 11,8; p < 0,001).

Gegenüber der Vergleichsgruppe verminderte sich unter Dabrafe­ nib plus Trametinib das Risiko für Progression oder Tod um 69 %

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(HR: 0,31, 95%-KI: 0,17 – 0,55; p < 0,001). Das mediane Gesamt­ überleben wurde in beiden Studi­ enarmen zum Analysezeitpunkt noch nicht erreicht [10].

In der TADPOLE-G-Studie war das akzeptable Sicherheitsprofil von Dabrafenib plus Trametinib in der pLGG-Kohorte konsistent mit jenem in Studien bei Erwach­ senen und anderen Indikationen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade) waren Pyrexie, Kopf­ schmerzen und Erbrechen [10].

Hohe Ansprechrate und lange Ansprechdauer bei pHGG

Im Rahmen der TADPOLE-G-Stu­ die wurden auch 41 pädiatrische Patienten mit einem rezidivier­ ten oder refraktären HGG einge­ schlossen und mit Dabrafenib plus Trametinib behandelt (einarmiges Studien-Design) [11]. Diese Ko­ horte erreichte eine ORR von 56 % (95%-KI: 40 – 72) bei einer media­ nen DOR von 22,2 Monaten (95%KI: 7,6 bis nicht erreicht), einem medianen PFS von 9,0 Monaten (95%-KI: 5,3 – 24,0) und einem zugleich akzeptablen Sicherheits­ profil [11]. Damit profitierten die Patienten mit einem pHGG unter Dabrafenib plus Trametinib von einer besseren Wirksamkeit, ver­ glichen mit relevanten publizierten Ergebnissen zu anderen Behand­ lungsregimen [11].

Fazit

Die Studienergebnisse machen deutlich, dass Kinder mit einem BRAF V600-positiven pLGG oder einem rezidivierten bzw. re­ fraktären pHGG von einer ziel­ gerichteten Therapie mit der Kombination aus Dabrafenib und © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL / WISSENSWERTES

Trametinib (Finlee®/Spexotras®) profitieren können. Entscheidend für die Überlebensperspektive sind eine möglichst frühe Dia­ gnosestellung und molekular­ genetische Testungen sowie die Überweisung an ein kinderonko­ logisches Zentrum.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur

1 Fachinformation Finlee®, aktueller Stand 2 Fachinformation Spexotras®, aktueller Stand 3 Jahresbericht / Annual Report 2019.

Deutsches Kinderkrebsregister. https:// www.kinderkrebsregister.de/dkkr/ergeb­ nisse/jahresberichte/jahresbericht-2019. html 4 Krebs in Deutschland für 2019/2020. 14.

Ausgabe. Hrsg. Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Berlin, 2023 5 Louis DN et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary.

Acta Neuropathol 2016;131:803-820 6 Niedriggradig maligne Gliome (Kurzin­ formation). Stand: 19.05.2020. www.kin­ derkrebsinfo.de. Charité Universitätsme­ dizin Berlin Campus Virchow-Klinikum.

Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie und Hämatologie. https://www.gpoh.de/kin­ derkrebsinfo/content/erkrankungen/zns_ tumoren/pohpatinfong120070725/pohpat­ infongkurz120070627/index_ger.html 7 Hochmaligne Gliome (Kurzinformation).

Stand: 21.03.2024. www.kinderkrebsinfo. de. Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum. Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie und Hämatolo­ gie. https://www.gpoh.de/sites/gpoh/kin­ derkrebsinfo/content/e9031/e10566/ e25383/e19510/e41776/hochmaligneGli­ ome_Kurzinfo24012022_ger.pdf 8 Lassaletta A et al. Therapeutic and prog­ nostic implications of BRAF V600E in pediatric low-grade gliomas. J Clin Oncol 2017;35:2934-2941 9 Mistry M et al. BRAF mutation and CD­ KN2A deletion define a clinically distinct subgroup of childhood secondary highgrade glioma. J Clin Oncol 2015;33: 1015-1022 10 Bouffe E et al. Dabrafenib plus trameti­ nib in pediatric glioma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2023;389:11081120 11 Hargrave DR et al. Phase II trial of dabra­ fenib plus trametinib in relapsed/refracto­ ry BRAF V600-mutant pediatric highgrade glioma. J Clin Oncol 2023;41: 5174-5183

Wichtiger Meilenstein für ALS-Patienten

Amyotrophe Lateralsklerose: Tofersen zur Behandlung der genetisch bedingten SOD1-ALS zugelassen Die SOD1-ALS ist eine schwere, tödlich verlaufende und äußerst seltene genetische Form der amyo­ trophen Lateralsklerose. In Europa sind weniger als 1.000 Menschen davon betroffen [1]. Die durch­ schnittliche Lebenserwartung von Menschen mit ALS beträgt 3 – 5 Jahre ab dem Einsetzen der Sym­ ptome [2].

Mit Tofersen (Qalsody™) hat die Europäische Kommission die ers­ te zielgerichtete Therapie für eine genetisch bedingte Form der Mo­ toneuronerkrankung ALS in der EU zugelassen. Indiziert ist das von der EMA als als Orphan-Drug eingestufte Medikament für die Behandlung von Erwachsenen mit ALS, wenn diese mit einer Muta­ tion im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1-) Gen assoziiert ist. Dies ist bei etwa 2 % der weltweit schät­ zungsweise 168.000 Menschen mit ALS der Fall. Bei ihnen wird infolge der Mutation eine fehler­ haft gefaltete, toxische Version des SOD1-Proteins gebildet. Die­ ses toxische Protein bewirkt eine Degeneration der Motoneuronen, was zu fortschreitender Muskel­ schwäche, einem Verlust an Mus­ kelfunktion und letztendlich zum Tod führt.

Tofersen (Qalsody™) ist ein Anti­ sense-Oligonukleotid (ASO), das an die SOD1-mRNA bindet, was zu deren Abbau führt und dazu, dass eine geringere Menge an SOD1-Protein produziert wird.

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Die Zulassung von Tofersen er­ folgte auf Grundlage der Gesamt­ heit der Evidenz, die den gezielten Wirkmechanismus, Biomarker und klinische Daten umfasst.

In der doppelblinden Phase-IIIStudie VALOR [3] mit 108 Teil­ nehmern erhielten die Patienten im Verhältnis 2 : 1 randomisiert 24 Wochen lang entweder Tofer­ sen 100 mg (n = 72) oder Placebo (n = 36). Primärer Endpunkt war die Veränderung des ALS Functio­ nal Ratings Scale-Revised (ALS­ FRS-R) vom Ausgangswert bis Woche 28. Die Ergebnisse zeigen einen Effekt durch Tofersen, je­ doch ohne statistische Signifikanz (ITT-Population: Tofersen-Place­ bo-adjustierte mittlere Differenz [95%-KI]: 1,4 [-1,3, 4,1]). In Wo­ che 28 war die mittlere PlasmaNeurofilament-Leichtkette (NfL), ein Marker für axonale Verletzun­ gen und Neurodegeneration, bei den mit Tofersen behandelten Teil­ nehmern (ITT) um 55 % reduziert (geometrischer Mittelwert zum Ausgangswert), verglichen mit ei­ nem Anstieg von 12 % unter Place­ bo (Unterschied im geometrischen Mittelwert für Tofersen zu Place­ bo: 60 % (95%-KI: 51 – 67 %) [3].

Sehr häufige, d.h. mehr als 1 von 10 Personen betreffende Neben­ wirkungen bei den mit Tofersen behandelten Patienten waren Rü­ ckenschmerzen, Schmerzen in Ar­ men oder Beinen, Ermüdung, Mus­ kel- und Gelenkschmerzen, Fieber sowie erhöhte Protein- und/oder Leukozytenzahl im Liquor [3].

B. S. Quellen 1 Brown CA et al. Neuroepidemiology 2021; 55:342-53 2 National Institute of Neurological Disor­ ders and Stroke. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 3 Meyer T et al. Muscle Nerve 2023; 67: 515-521 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Non Melanoma Skin Cancer:

Vorteile der photo­ dynamischen Therapie mit künstlichem Tageslicht Seit Jahren ist die Behandlung bestimmter Formen des Non Me­ lanoma Skin Cancer mittels Pho­ todynamischer Therapie (PDT) mit Methylaminolevulinat-Creme (Metvix®) in der Anwendung mit kaltem Rotlicht (cPDT) und mit natürlichem Tageslicht (DaylightPDT; DL-PDT) etabliert. Die zu­

letzt zugelassene Therapie mit künstlichem Tageslicht (artifical Daylight PDT, ADL-PDT) ver­ bindet die Vorteile beider PDTFormen: Sie ermöglicht eine ganzjährige, wetterunabhängige Behandlung und ist ebenso effektiv und gut verträglich wie die schon vorher etablierten PDT-Formen.

Aktuelle Daten einer nicht inter­ ventionellen Studie an 224 Patien­ ten bestätigen nun die Effektivität der Metvix®-PDT mit künstlichem Tageslicht im Praxisalltag.

Im Rahmen des Galderma- Mit­ tagssymposiums anlässlich der diesjährigen DERM-Tagung in

Methylaminolevulinat-Creme Methylaminolevulinat-Creme (MAL-Creme, Metvix®) ist zugelassen zur Behandlung von dünnen oder nicht hyperkeratotischen und nicht pigmentierten aktinischen Keratosen auf der Gesichts- oder Kopfhaut sowie zur Behandlung anderer Formen des hellen Hautkrebses (Non Melanoma Skin Cancer, NMSC) wie dem oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinom (sBCC, nBCC) und zur Behandlung des Morbus Bowen, wenn eine chirurgische Entfernung als weniger geeignet angesehen wird.

MAL-Creme wird angewendet als Photosensibilisator zur photodynamischen Therapie (PDT) sowohl mit kaltem Rotlicht (conventional PDT, cPDT) als auch mit natürlichem Tageslicht (Daylight PDT, DL-PDT) oder künstlichem Tageslicht (artificial Daylight, ADLDaylight-PDT). Für alle Therapieformen werden zur Vorbereitung oberflächige Krusten und Schuppen entfernt, danach wird die MAL-Creme ca. 1 mm dick aufgetragen und die Läsion mit einem licht- und luftundurchlässigen Verband abgedeckt, der 3 Stunden auf dieser Stelle verbleibt. Nach dem Abnehmen des Verbands erfolgt die Belichtung entsprechend der gewählten Therapieform.

Der Wirkung von MAL liegt folgender Mechanismus zugrunde: 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) bzw. ihr Methylester (MAL) penetriert nach lokaler Applikation in das erkrankte Gewebe und wird dort zu Protoporphyrin IX (PpIX) umgewandelt. PpIX stellt den eigentlichen Photosensibilisator dar, der für das Grundprinzip der PDT notwendig ist. Dieses beruht darauf, dass nach einer Anreicherung des PpIX im Gewebe eine Aktivierung durch die Anwendung von Licht einer bestimmten Wellenlänge (635 nm, 37 J/cm2) erfolgt. PpIX absorbiert das Licht und die so gespeicherte Energie wird auf benachbarte Sauerstoffmoleküle übertragen. Dies führt zur Bildung hochreaktiver Sauerstoffspezies, die zur Nekrose und Apoptose der Zellen führen.

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Frankenthal stellte PD Dr. Wolf­ gang G. Philipp-Dormston, Köln, die finalen Daten vor. „Die Ergeb­ nisse dieser sehr umfangreichen Studie aus der Praxis bestätigen, was wir in den Zulassungsstudien bereits gesehen haben: Die sehr gute Effektivität der Metvix®-PDT mit künstlichem Tageslicht bei gleichzeitig hoher Zufriedenheit der Patientinnen und Patienten“, berichtete Philipp-Dormston. Überzeugende Ergebnisse der Studie ArtLight

Die nicht interventionelle prospek­ tive Studie ArtLight untersuchte die Anwendbarkeit, Wirksamkeit, Zufriedenheit und Verträglich­ keit der ADL-PDT mit Metvix® 160 mg/g Creme bei erwachsenen Patienten mit leichten bis mittel­ schweren aktinischen Keratosen (AK) im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut unter realen Praxis­ bedingungen. Sie schloss in ins­ gesamt 38 Studienzentren (95 % Praxen) 224 Patienten mit 4.147 AK-Läsionen ein. Der Beobach­ tungszeitraum pro Patient lag bei bis zu 6 Monaten, inklusive bis zu 4 Visiten. Primärer Beobachtungs­ parameter war u.a. die Reduktion der AK-Läsionen in einem jeweils definierten Fokusbereich von 100 cm2.

Die finalen Daten der Studie zei­ gen nach einer Behandlung in den definierten Fokusbereichen 3 Mo­ nate post PDT eine signifikante Reduktion der AK-Läsionen um 71 % (p < 0,001). Der Actinic Ke­ ratosis Area and Severity Index (AKASI)-Score on nahm um 45 % ab (3,4 post ADL-PDT gegenüber 6,2 zur Baseline, p < 0,001).

Außerdem verbesserte sich die allgemeine Hautqualität, gemes­ sen an den Einzelparametern raue © VERLAG PERFUSION GMBH

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Haut, Teleangiektasien, fleckige Pigmentierung und Fältchen (fine lines; Parameter nach Karrer et al.

20214) signifikant (p = 0,002).

Die Metvix® ADL-PDT erwies sich auch in dieser groß angeleg­ ten praxisorientierten Studie als nahezu schmerzfrei. Ein Großteil der 224 Patienten gab an, während (93,3 %) und direkt nach (96 %) der PDT keine Schmerzen emp­ funden zu haben (Angaben nach

einmaliger Behandlung). 90,2 % der Patienten würden diese The­ rapie für eine weitere Behandlung wieder in Betracht ziehen – eine ebenfalls relevante Aussage vor dem Hintergrund der chronischen Erkrankung AK mit mindestens jährlich wiederkehrendem Be­ handlungsbedarf. „Diese groß angelegte, umfassen­ de Datenerhebung bestätigt den therapeutischen Stellenwert der

Metvix® ADL-PDT. Die Behand­ lung mit künstlichem Tageslicht verbindet die Vorteile beider PDTFormen: Sie kann unabhängig vom Wetter eingesetzt werden, ist sehr effektiv und genauso schmerzarm wie die DL-PDT mit natürlichem Tageslicht“, resümierte PhilippDormston.

Elisabeth Wilhelmi, München

Titelbild: Quelle iStock Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Ossecker Str. 172, 95030 Hof Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin

Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, Deutsches Institut für Gesundheitsfor­ schung gGmbH, Ossecker Str. 172, 95030 Hof E-Mail: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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Referenzen: 1. Rubino J et al. Atherosclerosis. 2021;320:122–128. 2. Nissen SE et al. N Engl J Med. 2023;388(15):1353–1364.

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Stand der Information: Oktober 2021.