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MONOGRAFÍA

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes Marzo 2020

Tonervol

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Un nivel más en betabloqueantes

Indice

Introducción

Descripción

Farmacología

Farmacocinética

Mecanismo de acción

Actividad antagonista sobre el receptor β1-adrenérgico

Actividad agonista sobre el receptor β3-adrenérgico

Vasodilatación

b. Reducción del daño oxidativo b1. Biodisponibilidad del óxido nítrico

09 09

d. Efecto antiagregante plaquetario

10 10

Efecto antiproliferativo

Evidencia cientíﬁca Eﬁcacia clínica en hipertensión arterial

Inﬂuencia de nebivolol en la presión central y rigidez arterial

Nebivolol en hipertroﬁa ventricular izquierda (HVI)

17 20

Eficacia clínica en insuficiencia cardiaca Nebivolol y su perfil metabólico

Nebivolol en el metabolismo de los carbohidratos

Nebivolol en pacientes con obesidad y/o dislipidemia

Tolerabilidad y seguridad

Tolerancia al ejercicio

Nebivolol y disfunción eréctil

Nebivolol y la calidad de vida

Conclusiones

Información para prescribir

Referencias

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Un nivel más en betabloqueantes INTRODUCCIÓN

Esta clasiﬁcación, identiﬁca a cada grupo de BB por sus efectos terapéuticos y posibles efectos colaterales, permitiendo de esta manera reconocer las diferentes opciones de cada generación, donde los de mayor selectividad tienen menor riesgo de efectos colaterales y solo los de tercera generación tienen acción vasodilatadora.

En la actualidad, los β-bloqueantes (BB) ocupan un lugar importante en el tratamiento de diversos procesos cardiovasculares documentado en varios estudios clínicos sobre su utilidad, en el manejo de la hipertensión arterial, insuﬁciencia cardíaca, arritmias cardíacas, cardiopatía isquémica(1) y disección aórtica entre otras

β-BLOQUEANTES PRIMERA Generación:

SEGUNDA Generación:

TERCERA Generación:

No selectivos ß1

Selectivos ß1

Vasodilatadores

Propanolol Nadolol Timolol Oxipenolol Sotalol Oxprenolol

Atenolol Bisoprolol Metoprolol Esmolol Acebutolol

No Selectivos ß1

Selectivos ß2

α bloqueo

Pindolol Carteolol

Carvedilol Labetalolol

Selectivos ß1

Nebivolol Betaxolol

Figura 1. Clasiﬁcación de los β-bloqueantes

patologías, demostrando un claro beneﬁcio en la reducción del riesgo cardiovascular.(2,3)

DESCRIPCIÓN

El amplio grupo terapéutico que comprende a los BB es una clase especialmente heterogénea y se clasiﬁca de acuerdo, a la selectividad sobre los receptores β1adrenérgicos y a la capacidad vasodilatadora que posee, por lo cual se distinguen tres clases:

Nebivolol, es un medicamento clasificado dentro de los βbloqueantes de tercera generación, ya que posee acciones cardiovasculares únicas, mediante su efecto sobre los receptores β-adrenérgicos, capaz de antagonizar de manera altamente selectiva y prolongada al receptor β1-adrenérgico, y adicionalmente ejerce propiedades vasodilatadoras debido al aumento del óxido nítrico (ON), por estimulación de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa (ONS), de origen endotelial (ONSe), lo cual le confiere un perfil hemodinámico especial. (4)

β-bloqueantes de 1era generación, bloquean a los receptores β1 y β2, sin tener aﬁnidad por ninguno en especial, siendo menos selectivos sobre los receptores β1 vs otras generaciones, dentro de los cuales describen: (propanolol, nadolol, timolol, oxipenolol, sotalol, oxprenolol)

β-bloqueantes de 2da generación, poseen mayor selectividad sobre los receptores β1, que por los receptores β2 (atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, acebutolol)

Nebivolol

Características del nebivolol:

β-bloqueantes de 3ra generación poseen efecto vasodilatador, y a su vez se clasiﬁcan en no selectivos β1 (labetalol, carvedilol) y selectivos β1 como nebivolol.

Es el β-bloqueante con mayor selectividad β1

Acción vasodilatadora mediada por óxido nítrico, sobre el endotelio vascular

Ausencia de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI)

Efectiva en cualquier grupo etario y población

Buena tolerabilidad

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Un nivel más en betabloqueantes serotoninérgicos 5-HT1A, y los purinérgicos P2Y o también llamados receptores estrogénicos , en los cuales, la calidad de la respuesta de nebivolol dependerá del tejido y órgano, así como el tipo de vaso donde se encuentren estos receptores.(9)

Todas estas características le conﬁeren a nebivolol un efecto terapéutico único, que explican su eﬁcacia antihipertensiva y buena tolerabilidad. (5)

“Nebivolol tiene un efecto terapéutico único”

Nebivolol es altamente β1-selectivo, con mayor aﬁnidad por los receptores β1 adrenérgicos que por los receptores β2 en las células del miocardio humano.(10)

FARMACOLOGÍA

El perﬁl farmacológico que distingue a nebivolol, está asociado con un número de efectos hemodinámicos importantes:

Nebivolol clorhidrato, es suministrado en forma de una mezcla racémica constituida por dos isómeros(6): el d-

Bloqueo β1-adrenérgico, lo cual ocasiona disminución de la f re c u e n c i a c a rd í a c a , d e l a contractilidad miocárdica, de la presión sistólica y diastólica, así como menor secreción de renina debido al bloqueo β1 a nivel renal.

Vasodilatación mediada por ON, a través de la estimulación de la ONSe por la vía de L-arginina endotelial, que resulta en la disminución de la resistencia vascular periférica,en el incremento del volumen sistólico y gasto cardíaco.(11,12)

RSSS (levo-nebivolol)

F O

F O N

O O

SRRR (dextro-nebivolol)

Figura 2. Estructura química de nebivolol (7)

Disminución del estrés oxidativo, debido al efecto regulador del ON sobre las especies reactivas de oxígeno (ERO), y acción cardioprotectora como consecuencia de su actividad antiproliferativa. Ÿ

isómero (SRRR-nebivolol) conﬁere a nebivolol la propiedad antagonista selectividad β1, inhibiendo la taquicardia (efecto cronotrópico negativo), mientras que el l-isómero (RSSS-nebivolol) actúa sobre la ONSe, promoviendo la producción de ON, responsable del efecto vasodilatador; y posee acción antioxidante antiproliferativa y antitrombótica. (2,3)

“El d-isómero conﬁere la propiedad β1 selectiva, mientras que el l-isómero promueve la producción de ON”

R e d u c c i ó n d e l v o l u m e n y l a a g re g a c i ó n plaquetaria, mediado por la acción del ON, con mayor protección cardiovascular.

FARMACOCINÉTICA La farmacocinética de nebivolol, se ha estudiado ampliamente en hipertensos y personas sanas, esta dependerá del fenotipo metabolizador del individuo, ya que se han identiﬁcado metabolizadores rápidos (la mayoría de la población) y metabolizadores lentos, alcanzando ambos los mismos efectos terapéuticos ﬁnales.

Adicionalmente a la interacción con los receptores adrenérgicos, nebivolol activa la ONSe mediante la e s t i m u l a c i ó n d e o t ro s re c e p t o re s , c o m o l o s

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Un nivel más en betabloqueantes enfermedad renal moderada o grave, es muy similar a la de los sujetos con función renal normal; no obstante, el aumento de la concentración plasmática de los enantiómeros, y de los metabolitos hidroxilados, sugiere la necesidad de iniciar con dosis de 2.5 mg una vez al día, al igual que en los pacientes mayores de 65 años.

Nebivolol se absorbe rápidamente luego de la administración oral, sin ser modiﬁcado por los alimentos.(13) En los metabolizadores rápidos, nebivolol consigue la concentración plasmática máxima entre 0,5 a 2 horas, logrando una biodisponibilidad del 12%; a diferencia de los metabolizadores lentos, quienes obtienen entre 3 a 6 horas una biodisponibilidad del 100%.

Nebivolol ha demostrado no tener interacciones farmacológicas significativas, cuando es administrado conjuntamente con otros medicamentos. Además, no se ha observado interacción significativa con otras moléculas metabolizadas por la enzima CYP2D6 del citocromo P450, como la fluoxetina.

“Nebivolol se absorbe rápidamente luego de la administración oral” A bajas concentraciones (10 mg o menos), nebivolol se comporta como β1 selectivo, (7) mientras que ante concentraciones mayores de 10 mg, nebivolol pierde parcialmente su selectividad β1.(11)

“Nebivolol tiene pocas interacciones farmacológicas”

Nebivolol, tiene alta aﬁnidad por las proteínas séricas uniéndose a la albúmina en un 98%, independientemente de sus concentraciones plasmáticas.

MECANISMO DE ACCIÓN DE NEBIVOLOL

La vida media de nebivolol, varía desde 10.3 horas en los metabolizadores rápidos y hasta 31.9 horas en los metabolizadores lentos. Nebivolol es sometido a la acción del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP2D6), en un primer paso de su metabolismo.

Durante muchos años, se comprendió el funcionamiento hemodinámico del miocardio basado en dos receptores β (ß1 y ß2), los receptores α a nivel vascular, junto con los cambios neurohumorales y el comportamiento del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)(15); el descubrimiento de los receptores β3 en las aurículas y en los ventrículos, ha obligado a redeﬁnir el modelo.(16)

La concentración máxima (Cmáx) de los d y l enantiómeros y sus metabolitos, aumentan en pacientes hipertensos entre un 25-45% tras administrar dosis repetidas durante 4 semanas. El intervalo posológico terapéutico, es de 5 a 40 mg. La concentración plasmática de nebivolol, disminuye con una semivida inicial de 1-2 horas, seguida de una semivida terminal de 10 horas. La semivida de eliminación de los metabolitos hidróxilados de nebivolol, es de unas 20 horas, por lo cual puede administrarse con eﬁcacia una vez al día.(14)

En el miocardio, se observó que en situaciones donde hay altos niveles de catecolaminas, que pueden derivar en hipertroﬁa, ﬁbrosis y apoptosis ocurre una regulación positiva sobre los receptores β3,(17,18) que produce atenuación del inotropismo, como un efecto de contrapeso a la activación de los receptores β1. Por lo tanto, el agonismo del receptor β3 ejerce un efecto protector a nivel miocárdico y la activación de uno u otro receptor depende de la situación clínica y de los niveles circulantes de catecolaminas. (15)

“Nebivolol garantiza su efecto con una dosis diaria”

Nebivolol, ejerce esencialmente un mecanismo de acción mediante un efecto dual: actividad antagonista β1 y actividad agonista β3, como será descrito a continuación.

La excreción de nebivolol en metabolizadores rápidos, se elimina como metabolito activo en un 38% en orina y 44% en heces, vs 67% en orina y hasta un 13% por la vía fecal en metabolizadores lentos.(13)

“Nebivolol ejerce actividad antagonista β1 y actividad agonista β3”

El comportamiento del fármaco, en pacientes con

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Un nivel más en betabloqueantes ACTIVIDAD ANTAGONISTA SOBRE EL RECEPTOR β1ADRENÉRGICO

preserva el gasto cardíaco, inhibe la producción de renina y de angiotensina II.

Nebivolol, posee alta aﬁnidad β1 en el miocardio humano(19), la mayor entre los BB cardioselectivos, siendo 300 veces más afín sobre los receptores β1 que sobre los receptores β2.(10)

Acción en la función cardíaca: al mejorar el gasto cardíaco, por aumento del volumen sistólico y disminución de la resistencia vascular periférica (RVP).

Acción antiisquémica: el bloqueo β1 disminuye la demanda de oxígeno del miocardio al reducir la f re c u e n c i a c a rd í a c a ( F C ) , l a c o n t r a c t i l i d a d cardíaca y la presión arterial sistólica (PAS). Además, al reducir la frecuencia cardíaca se prolonga la diástole y se incrementa la perfusión miocárdica.

Acción antiarrítmica: al disminuir la frecuencia cardíaca por acción directa sobre el nódulo s i n u s a l , p ro v o c a u n e n l e n t e c i m i e n t o d e l a conducción, reduce el tono simpático y la isquemia miocárdica.

“Nebivolol es el bloqueante β1 (10,19) con mayor aﬁnidad”

La alta selectividad de nebivolol, está asociada al disómero de su mezcla racémica, siendo esta característica superior cuando se compara con otros agentes como bisoprolol, metoprolol, carvedilol y bucindolol(19) (ﬁgura 3), lo cual permite que nebivolol sea indicado en los pacientes con asma y EPOC,(20) al mismo tiempo tiene efecto vasodilatador permitiendo una mejor tolerancia al ejercicio, ya que no disminuye el gasto cardíaco. (21)

Por estas razones, poseer una alta selectividad de inhibición de los receptores β1 cardíacos, es un sinónimo de eﬁcacia y seguridad cardiovascular y otorga una acción terapéutica especíﬁca, con mínimos efectos indeseables asociados al antagonismo de los receptores β2.

“Nebivolol puede indicarse en pacientes con asma y EPOC”

40,7

Selectividad β1

40 30

15,6

4,2

0,7

0,4

Carvedilol

Bucindolol

Nebivolol

Bisoprolol

Metoprolol

Figura 3. Selectividad de nebivolol comparado con otros β-bloqueantes (19)

Dentro de las acciones cardiovasculares, ligadas a la selectividad antagonista de los receptores β1 de nebivolol, se deﬁnen las siguientes: Ÿ

“Por su alta selectividad, nebivolol es eﬁcaz y seguro”

Acción antihipertensiva: induce bradicardia y

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Un nivel más en betabloqueantes pacientes con insuﬁciencia cardíaca crónica, el cual detallaremos más adelante.

ACTIVIDAD AGONISTA SOBRE EL RECEPTOR β3ADRENÉRGICO El efecto β3-agonista, está asociado al aumento de las concentraciones de ON, mediante la estimulación de la óxido nítrico sintasa endotelial (ONSe), por la vía de la Larginina. Existen 3 isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (inducida, neural y endotelial), pero en pacientes con insuﬁciencia cardíaca la ONSe y ONSn (neural) son las responsables del efecto protector, por aumento del ON a nivel miocárdico,(22,23) siendo esta última la más involucrada en preservar la función contráctil alterada, a través de la estimulación de los receptores β3adrenérgicos.(24)

“Nebivolol actúa a nivel vascular coronario”

“Nebivolol produce: vasodilatación, reducción del daño oxidativo, efecto antiproliferativo y antiagregante plaquetario”

“Nebivolol aumenta la concentración del ON”

Dentro de los cambios asociados al de ON a nivel cardiovascular se describe:

La estimulación de los receptores β3 a nivel vascular, combinada con la acción antagonista β1, y el consecuente aumento del ON que resulta en vasodilatación a nivel miocárdico, favorece el balance necesario para lograr un efecto inotrópico equilibrado, y evita el aumento de catecolaminas, así como el efecto nocivo de las mismas.

Vasodilatación

Reducción del daño oxidativo

Efecto antiproliferativo

Efecto antiagregante plaquetario

a) VASODILATACIÓN El primer estudio sobre el efecto vasodilatador del óxido nítrico derivado de la ONSe; también denominada en sus inicios como factor relajante derivado del endotelio (FRDE), fue aislado por primera vez en arterias coronarias caninas.(9) Este importante rol de la ONSe ha sido confirmado en varias especies incluyendo la humana, sugiriendo que nebivolol causa vasodilatación por la vía de la activación del receptor β3, mediado por la señalización ONSe-GMPc (guanosin monofosfato cíclico),(28) (figura 4). Los análisis de conductancia en la resistencia arterial y venosa han documentado este efecto, tanto en condiciones in vitro como in vivo,(29) siendo la venodilatación una de las cualidades funcionalmente importante en la reducción de la precarga, que influye en el gasto cardíaco.(30)

Este mismo efecto sobre el receptor β3, a nivel vascular coronario, causa relajación de la musculatura lisa, mediada por ON especialmente en la microvasculatura, considerando que es un componente importante de la remodelación cardíaca y de la adaptación de la densidad capilar, bajo estrés hemodinámico y neoangiogénesis.(25) Se sugiere, que esta acción a nivel vascular coronaria de los β3-agonistas puede formar parte de la mejoría post-infarto. El remodelado (26) observado con nebivolol, conjuntamente con un efecto paracríno (señalización celular) de los ﬁbroblastos,(27) modula la formación de tejido cicatricial, reduce la apoptósis de los cardiomiocítos, así como también mejora de la función contráctil,(15) y la vasodilatación periférica contribuyendo a una mejor relajación ventricular. Estos mismos mecanismos podrían explicar parte del beneﬁcio observado en el estudio SENIORS en

“Nebivolol produce venodilatación mejorando el gasto cardíaco”

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Un nivel más en betabloqueantes En síntesis, la administración de nebivolol provoca vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipertensos, siendo esta una condición clínica caracterizada por disfunción endotelial con reducción basal del ON; nebivolol, optimiza la biodisponibilidad de este último, por la vía de Larginina/ONSe.(37)

LUZ DEL VASO SANGUÍNEO Receptor L-arginina Ca++ NADPH Bh4 H2O

ONSe

ON+L-citrulina

Célula endotelial

Espacio mioendotelial ON GCs GTP

“Nebivolol mejora la disfunción endotelial”(38)

Músculo liso vascular GMPc Promueve la vasodilatación Inhibe la proliferación del músculo liso vascular

b) REDUCCIÓN DEL DAÑO OXIDATIVO

Un desequilibrio a favor de la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) sobre Figura 4. Vía de señalización ONSe-GMPc que generan los sistemas de defensa antioxidante, la vasodilatación mediante la producción de ON causan una mayor respuesta vascular Si bien ambos isómeros son capaces de activar el ONSe, adrenérgica, como es observado en la HTA. el l-isómero es el más potente en la estimulación de los (31) receptores β3. El estrés oxidativo, además de estimular la vasoconstricción inducida por aumento de la respuesta En cuanto al efecto vasodilatador sostenido, nebivolol, no adrenérgica, promueve la proliferación de células solo estimula la ONSe en forma aguda, también regula la musculares lisas vasculares, hipertrofia y depósitos de expresión de esta enzima cuando es administrado de colágeno, lo que conlleva a un engrosamiento vascular y forma crónica. Esta característica, de regulación estrechamiento de la luz arterial. Del mismo modo, el constante del tono vascular y de la respuesta del aumento del estrés oxidativo también deteriora la remodelado miocárdico tiene un claro significado relajación vascular dependiente del endotelio y aumenta la terapéutico. actividad contráctil vascular. Los radicales de oxígeno Varios estudios han explorado el efecto de nebivolol en la provocan aumento de la permeabilidad endotelial, con distensibilidad arterial, la cual se encuentra disminuida en extravasación de plasma, proteínas y otras el paciente hipertenso, con una consecuente elevación de macromoléculas, así como reclutamiento de células la presión de pulso y daño endotelial. El efecto de inflamatorias, que lesionan aún más la función del nebivolol en la distensibilidad de grandes arterias, fue endotelio y agravan el daño vascular.(39) evaluado en la arteria carótida común en pacientes hipertensos, demostrando que durante el tratamiento con nebivolol, se incrementó la distensibilidad transversal y disminuyó la velocidad de la onda de pulso,(32) al igual que la resistencias vascular sistémica, lo cual fue confirmado en grandes estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca.(33-36)

“El aumento del estrés oxidativo daña el endotelio y deteriora su actividad”

“Nebivolol reduce la resistencia vascular sistémica, la velocidad de onda de pulso e incrementa la distensibilidad trasversal”

Nebivolol, induce la reducción de las ERO por interacción directa con los radicales libres, actuando como un antioxidante que rompe cadenas mediante la donación de protones, estabilizando así a los electrones,(40,41 e inhibe la producción de ERO al actuar sobre la NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleotido PHosfato) oxidasa, la cual es una de las principales fuentes de anión superóxido en la pared vascular.(42,43)

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Un nivel más en betabloqueantes en la concentración de ERO en células endoteliales, expuestas al estrés oxidativo en los pacientes que recibieron nebivolol, en comparación, con el grupo de atenolol. Los resultados de este estudio indican que nebivolol, a través de sus propiedades antioxidantes no solo aumenta los niveles de óxido nítrico, sino que también disminuyen su inactivación, mejorando su biodisponibilidad.

“Nebivolol disminuye los niveles de especies reactivas de oxigeno (ERO)” En modelos experimentales, el incremento del estrés oxidativo se tradujo en disfunción diastólica ventricular izquierda, que mejoró con nebivolol, observándose una reducción de ERO y de otras especies reactivas como los peroxinitrítos. Estos efectos se han asociado a la restauración de la actividad de la NADPH oxidasa y a la disminución de la expresión de la subunidad p47,(43) proteína que interviene en los procesos inﬂamatorios.

“Nebivolol, aumenta los niveles de óxido nítrico y disminuye su inactivación” N e b i v o l o l , m u e s t r a i m p o r t a n t e s p ro p i e d a d e s antioxidantes que ayudan a reducir el daño a los órganos mediado por el estrés oxidativo en los pacientes con hipertensión.

“Nebivolol mejora la disfunción diastólica ventricular izquierda”

Actividad normal de la ONSe O2 L-arginina

Activación β andrenérgica Aguda

O2 L-arginina

Activación β andrenérgica Crónica

L-arginina

ONSe

L-citruline

ONSe

Actividad

L-citruline ON ON

ONSe

desacoplado

EOR

Actividad Expresión Disfunción endotelial

Figura 5. Actividad y desacoplamiento de la ONSe en condiciones normales (a), en activación β-adrenérgica aguda (b) y crónica (b). ONSe, óxido nítrico sintasa endotelial. ON, óxido nítrico. EOR, especies de oxigeno reactivo. Imagen editada de Coats and Jain (44) Biodisponibilidad del óxido nítrico en el stress oxidativo.

c) EFECTO ANTIPROLIFERATIVO En adición al efecto vasodilatador, el ON expresa actividad antiaterogénica, ya que actúa sobre la inhibición de la proliferación de la célula muscular lisa y la agregación plaquetaria. Esta actividad antiproliferativa de nebivolol, la cual parece estar relacionado al óxido nítrico, pero por una vía de señalización no dependiente del GMPc,(46,47) fue investigada en células musculares lisas y endoteliales de coronarias humanas, así como en células musculares lisas de aorta en humanos y ratas. La incubación de estos tejidos con nebivolol, resultó en una disminución de la

Fisiológicamente, existe un balance entre la cantidad de óxido nítrico y los ERO, que regulan la vasoconstricción y otros efectos vasculares. Cuando se altera este balance a favor de los ERO se produce la vasoconstricción con la consecuente HTA.(44) En un diseño doble ciego, aleatorizado, con 20 sujetos sanos y 20 pacientes hipertensos que fueron tratados con atenolol o nebivolol,(45) se observó, una mayor reducción

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Un nivel más en betabloqueantes proliferación celular.(48,46) Otros BB como propanolol, metoprolol, bisoprolol y atenolol no muestran este efecto antiproliferativo.

plaquetaria en pacientes hipertensos, los niveles de Pselectina soluble fueron medidos y comparados con aquellos pacientes que tomaron metoprolol. Ambos grupos de tratamiento obtuvieron una similar reducción de la presión arterial, pero la actividad antiplaquetaria de nebivolol fue mayor.(55)

“Nebivolol disminuye la proliferación celular”

El mecanismo responsable, parece implicar una vía dependiente de ON, ya que la L-arginina aumenta los efectos inhibitorios sobre la agregación plaquetaria, y este mismo efecto se reduce en presencia del inhibidor de la óxido nítrico sintasa, (N (G)-monometil L-arginina).

En varias investigaciones, sobre el efecto antiproliferativo de nebivolol, como la formación de neoíntima fue estudiado en ratas luego de injuria carotídea inducida. El análisis inmunológico, mostró que el pretratamiento con nebivolol, fue asociado con una disminución en el número de capas de células musculares lisas y macrófagos, así como un incremento en el área luminal en el sitio de la injuria arterial, reduciendo la el grosor de la íntima en 43%.(49)

Por lo tanto, el mecanismo por el cual el nebivolol inhibe la agregación plaquetaria diﬁere de la de otros antagonistas ß-adrenérgicos, al depender parcialmente de la producción de ON,(56) por un mecanismo independiente de su acción sobre los receptores β1. (57,58)

De esta forma el ON ejerce un efecto antiproliferativo y antiinﬂamatorio, disminuye la agregación de las p l a q u e t a s , m o n o c i t o s , y e x h i b e p ro p i e d a d e s antioxidantes como se ha descrito con anterioridad.(50,51) Todas estas cualidades contribuyan al efecto de supresión de la aterosclerosis que le es conferido a nebivolol.

“Nebivolol inhibe la agregación plaquetaria por doble mecanismo: producción de ON y bloqueo β1” De acuerdo a los hallazgos experimentales, un estudio en plaquetas humanas describió que aunque nebivolol, propranolol y carvedilol disminuyeron la agregación inducida por ADP o por colágeno, solo nebivolol mostró un mayor efecto inhibitorio sobre la misma.(59)

d) EFECTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO Las plaquetas juegan un rol crucial en la patogénesis de la ateroesclerosis, contribuyendo a la formación de trombos luego de la ruptura de la placa. (52) Desde el punto de vista clínico el volumen plaquetario medio (VPM) es un marcador de función plaquetaria. Altos niveles de VPM se identiﬁca como un factor de riesgo independiente, no solo para infarto de miocardio en pacientes con enfermedad coronaria, sino también para muerte o evento vascular recurrente luego de un IM.(53)

“Solo nebivolol mostró un mayor efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria” Por lo tanto, la disminución de la activación plaquetaria con nebivolol podría desempeñar un papel en la reducción del riesgo trombótico en pacientes hipertensos.

La P-selectina, es constitutivamente expresada en las plaquetas. Luego de una estimulación continua de las plaquetas, la P-selectina se expresa en la superﬁcie plaquetaria y es rápidamente liberada al plasma en forma soluble. Al igual que el VPM, la P-selectina se asocia con varias enfermedades, incluyendo la hipertensión arterial.(54) Los niveles de P-selectina soluble pueden ser usados como marcador de la activación plaquetaria. En un estudio sobre el efecto de nebivolol en la activación

EVIDENCIA CIENTÍFICA EFICACIA CLÍNICA EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL Debido a que los BB son un grupo de fármacos muy heterogéneo, las conclusiones derivadas de los

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Un nivel más en betabloqueantes m m H g ) y F C ( h a s t a 9 , 2 l a t i d o s / m i n ) f u e ro n significativamente mayores con nebivolol (n=1811) a las dosis recomendadas de 5 a 40 mg/día (todas estadísticamente significativas [P <0.001]). Los EA notificados con más frecuencia fueron: dolor de cabeza (nebivolol, todas las dosis, 7,1% vs 5.9% de placebo), fatiga (3,6% frente a 1,5%, respectivamente) y nasofaringitis (3,1% frente a 4,4%). La tasa de eficacia y tolerabilidad del nebivolol en pacientes negros, fue similar a la observada en la población total del estudio.

metanálisis en general deben tomarse con detalle, según el BB estudiado. El efecto antihipertensivo de los BB de segunda generación (bisoprolol), se logra mediante la reducción del volumen minuto, frecuencia cardíaca y contractilidad, sin efecto sobre la resistencia vascular periférica.(60) Los BB de tercera generación tienen propiedades vasodilatadoras, bien sea a través de bloqueos de los receptores ἀ (carvedilol), o estimulando los receptores β3 por medio del cual se produce el aumento de ON como lo hace nebivolol, lo que permite disminuir la resistencia vascular periférica manteniendo el volumen minuto,(61) siendo esta una ventaja sobre otros BB, ya que reduce la presión de pulso central y la rigidez aórtica.(62,63)

En base a los resultados del análisis agrupado de estos 3 relevantes ensayos de nebivolol en monoterapia, administrado durante 12 semanas, se determinó su eﬁcacia y buena tolerabilidad en pacientes con hipertensión en estadio I-II.(64)

Nebivolol vs placebo

“Nebivolol es eﬁcaz y bien tolerado en (64) pacientes con hipertensión en grado I-II”

Análisis agrupado de la eﬁcacia y tolerabilidad de nebivolol en HTA. Weiss, Saunders, y Greathouse 2011.(64) La aprobación de nebivolol para el tratamiento de la hipertensión, se basó en la evidencia de tres grandes estudios aleatorizados, controlados con placebo, publicados por Weiss,(65) Saunders,(66) y Greathouse ,(67) cuyos resultados fueron reunidos en un análisis agrupado, para evaluar la eﬁcacia y la tolerabilidad asociadas al uso de nebivolol.

Nebivolol en hipertensos jóvenes. Giles 2013(68) Un estudio publicado en el año 2013, de 8 semanas de observación (4 semanas placebo vs 4 semanas nebivolol), con 641 pacientes, en edades comprendidas entre 18 y 54 años. Como criterio de inclusión se consideró una PAD entre 95 mm Hg y 109 mm Hg, los pacientes recibieron nebivolol (titulado de 10-20 mg/día según el logro de presión arterial <140/90 mm Hg o placebo). Los objetivos estudiados fueron los cambios en PAD y PAS. La media, al inicio del estudio de la PAS 154 mm Hg, PAD 100 mm Hg, y frecuencia cardíaca 78 latidos por minuto. El porcentaje de pacientes que culminaron el protocolo fue de 91.3% (nebivolol) y 88.3% (placebo). Como resultado final, nebivolol fue significativamente superior al placebo para PAD (11.8 mm Hg vs 5.5 mm Hg, P <0.001) y PAS (13.7 mm Hg vs 5.5 mm Hg, P <0.001). Las tasas totales de EA fueron del 34,7% (nebivolol) y del 32,2% (placebo). Este análisis en pacientes jóvenes concluye, que la monoterapia con nebivolol es eficaz y bien tolerada en adultos menores de 55 años con PAD elevada.

Este análisis publicado en el año 2011, con un total de 2016 pacientes, con hipertensión estadio I-II, distribuidos en grupos paralelos de monoterapia con nebivolol de al menos 12 semanas de duración, en los cuales se midió los cambios en la presión arterial diastólica (PAD), la presión arterial sistólica (PAS) y la frecuencia cardíaca (FC). Los objetivos primarios fueron: el porcentaje de respuesta (PAD <90 mm Hg o cuya PAD disminuyó desde el valor basal en ≥10 mm Hg), porcentaje de normalización de la PA, así como los eventos adversos (EA) más frecuentes. Una de las características compartidas por los tres estudios, fue una fase inicial de placebo simple ciego (4 a 6 semanas), seguida por aleatorización (basal) y una fase de tratamiento doble ciego de 12 semanas, en la que los pacientes recibieron nebivolol con dosis desde 1,25 a 40 mg/día o placebo. En la muestra agrupada 930 pacientes (46,1%), eran mujeres y la media de edad fue de 53,6 años. En comparación con placebo (n=205), las reducciones en PAD (hasta 11,1 mm Hg), PAS (hasta 12,4

“Nebivolol es eﬁcaz y bien tolerado en hipertensos jóvenes”

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes Nebivolol en hipertensos de origen hispano Punzi 2010

Hg, mientras que no hubo cambio signiﬁcativo en los grupos atenolol y placebo.

(69)

Nebivolol es más efectivo que atenolol en mejorar la EPA, siendo esta última una medida de disfunción endotelial. Nebivolol, en vista de sus efectos favorables sobre la función endotelial, puede retrasar la progresión de la enfermedad cardiovascular, en sujetos asintomáticos con presión arterial limítrofe, siendo más eﬁcaz que atenolol a pesar de que ambos disminuyen la presión arterial.

En este estudio de 277 pacientes hipertensos hispanos, igualmente, demostró una disminución signiﬁcativa de la PAD (cambio desde el inicio -11.1 mm Hg vs -7,3 mm Hg;) y PAS (-14.1 mm Hg vs -9,3 mm Hg;) en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con nebivolol, comparado con placebo.

“Nebivolol es más efectivo que placebo, con el mismo perﬁl de seguridad en pacientes hispanos”

“Nebivolol reduce la presión arterial y mejora la función endotelial vs atenolol”

Nebivolol vs atenolol, controlado con placebo Nebivolol en hipertensos borderline (prehipertensión)

Nebivolol vs bisoprolol

Estudio EVIDENCE 2017(70)

Nebivolol y su cardioselectividad vs bisoprolol en pacientes hipertensos.

EVIDENCE, recientemente publicado, es un estudio de 60 pacientes con edades comprendidas entre 18 y 80 años, con pre HTA o presión arterial límite (120-145/8090 mm Hg), la cual se encuentra estrechamente asociada a una elasticidad anómala de las pequeñas arterias (EPA). Los pacientes, fueron sometidos a una evaluación mediante la aplicación de 10 pruebas para determinar la escala de enfermedad (EE), que incluyó la elasticidad de las grandes y pequeñas arterias, PA durante el reposo y el ejercicio, determinación del grosor de la íntima media carotídea, fotografía vascular retiniana, micro albuminuria, electrocardiografía, ecocardiografía y medición de niveles de péptido natriurético en plasma. Cada prueba fue valorada según el siguiente puntaje: normal (0), borderline (1) o anormal (2), y el puntaje total de la enfermedad se calculó agregando los puntajes de la prueba. Los sujetos fueron aleatorizados en 3 grupos (PLAC, n = 22), NEB 5-10 mg/día (n = 20) o ATE 25-50 mg/día (n = 18) administrados una vez al día durante 9 meses. Después de 9 meses, en el grupo que recibió nebivolol, la media de EE disminuyó desde el valor basal 4.3 (+/- 2.6) a 2.8 (+/-2.4), con atenolol de 5.4 (+/-2.5) a 3.5 (+/-1.9), y con placebo de 5.2 (+/-3.0) a 4.5 (+/-2.6). La EPA aumentó en el grupo nebivolol de 6.0 (+/-2.2) a 8.4 (+/-3.4) ml/mm

Estudio NEBIS 2003 (71) El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia antihipertensiva de nebivolol, un antagonista β1adrenérgico altamente selectivo, comparado con bisoprolol (BB de segunda generación), en el tratamiento de la hipertensión arterial. Fue un análisis de 16 semanas, con 4 semanas de lavado, seguido de un período de tratamiento de 12 semanas (5 mg nebivolol o 5 mg de bisoprolol). Los 273 pacientes evaluados presentaron, al inicio del ensayo una PAD entre 95 y 110 mm Hg y una PAS ≤180 mm Hg. El objetivo principal del estudio fue el porcentaje de respondedores que logran la normalización de la PAD (≤90 mm Hg) o una reducción de al menos 10 mm Hg. Los resultados en PAD y PAS fueron similares. Ambos grupos de tratamiento disminuyeron la PAD (nebivolol -15,7 ± 6,4 mm Hg frente a bisoprolol -16,0 ± 6,8 mm Hg) y PAS. Se observó, una alta proporción de respondedores en los grupos (nebivolol 92,0 % vs bisoprolol 89,6%) y no hubo diferencia significativa entre los tratamientos. El porcentaje global de eventos adversos (EA) notificados fue bajo, pero no significativamente menor para nebivolol (8 eventos; 5,8%) comparado con bisoprolol

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Un nivel más en betabloqueantes para evaluar sus efectos β-bloqueantes, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 16 hombres sanos, quienes recibieron 10 mg de bisoprolol, 50 mg de carvedilol, 10 mg de nebivolol o placebo, administrados en las primeras horas de la mañana, 5 mg de bisoprolol una vez al día, 25 mg de carvedilol dos veces al día, 5 mg de nebivolol una vez al día o placebo durante 1 semana. Se determinaron los valores de frecuencia cardíaca y presión arterial en reposo y ejercicio, a las 3 y 24 horas después de la toma de la primera dosis, e inmediatamente antes y 3 horas después de la ingesta de la última dosis de cada medicamento. Se evidenció, una reducción de la FC a las 3 horas después de la ingesta de la primera dosis única de cada fármaco: bisoprolol (–24%), carvedilol (–17%) y nebivolol (-15%), y a las 24 h después de la ingesta de la

(12 eventos; 8.9%). El estudio NEBIS concluye, que nebivolol en una dosis de 5 mg diaria, es un antihipertensivo seguro y eﬁcaz, y puede ser indicado como una alternativa en el tratamiento de primera línea en pacientes con hipertensión esencial leve a moderada.(71) En otro estudio con 25 pacientes hipertensos se evaluó la respuesta a la presión arterial y la mejoría de función endotelial, observando que solo nebivolol comparado con bisoprolol, mejora signiﬁcativamente la función endotelial.(38) Recientes publicaciones, en un estudio conducido entre enero 2016 y julio 2019, observó que nebivolol disminuyó todas las causas de morbimortalidad y hospitalización, comparado con bisoprolol.(72)

Vasodilatación mediada por ﬂujo (%)

12 10 8 6 4 2

4,14

8,99

3,72

Valor inicial

Nebivolol

Bisoprolol

0 Error base: 95,00% CI

Figura 6. Vasodilatación dependiente del endotelio mediada por ﬂujo (DMF), valores basales y luego de 8 semanas de tratamiento con nebivolol y bisoprolol(38) / DMF:dilatación mediada por ﬂujo

última dosis de cada medicamento, después de 1 semana de administración crónica de bisoprolol la FC de (–14%), carvedilol (12 h; –15%) y nebivolol (–13%) (p<0,05 en todos los casos). El efecto pico β-bloqueante inicial del bisoprolol aparece más fuerte que los de nebivolol y carvedilol, sin mantenerse a largo plazo, lo cual si es logrado por nebivolol. Sin embargo, los efectos βbloqueantes de las tres drogas son similares en general.

“Nebivolol es superior al mejorar la función endotelial” Nebivolol vs bisoprolol y carvedilol, controlado con placebo Nebivolol y su efecto β-bloqueante comparado con bisoprolol y carvedilol . Stoschitzky 2006

“La reducción de la FC con nebivolol, es más estable que con bisoprolol”

(73)

Así como nebivolol, bisoprolol y carvedilol han demostrado ser efectivos en el tratamiento de la HTA,

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Un nivel más en betabloqueantes Bisoprolol

Disminución de la frecuencia cardíaca (%)

24h

Carvedilol 7 días

24h

Nebivolol 7 días

24h

7 días

-10

-20

Relación VALLE PICO

58%

85%

91%

Figura 7. Efectos de bisoprolol, carvedilol y nebivolol en la frecuencia cardíaca durante el ejercicio a las 3 horas, a las 6 horas y los 7 días de la primera dosis, y la relación valle pico de cada droga.(73)

que recibieron nebivolol alcanzaron los niveles objetivo de PA (PAD ≤90 mm Hg), en comparación con los pacientes tratados con losartán, CA y todos los fármacos antihipertensivos combinados. El porcentaje de pacientes, que experimentaron EA, no fue diferente entre n e b i v o l o l y p l a c e b o ; l a s t a s a s d e E A f u e ro n signiﬁcativamente menores con nebivolol que con losartán (p=0.016), otros BB (p<0.007), nifedipina (p <0.001) y todos los fármacos antihipertensivos combinados (p<0,001).

En tanto, que la relación valle-pico de los medicamentos a los 7 días fueron las siguientes: bisoprolol 58%; carvedilol (12 h), 85% y nebivolol, 91%; estos datos demuestran que nebivolol tiene poca variabilidad de la FC en 24 horas, garantizando un efecto terapéutico con una dosis diaria. Finalmente, solo el carvedilol disminuyó ligeramente la calidad de vida (por trastornos con el sueño), mientras que el nebivolol y el bisoprolol no afectaron la calidad de vida. Se puede concluir que diferentes BB poseen características distintivas.

Este metaanálisis, demuestra que nebivolol 5 mg logra tasas de respuesta al tratamiento y normalización de la PA similares o mejores que otras clases de fármacos solos o combinados, con una tolerabilidad similar al placebo y signiﬁcativamente mejor que losartán, los CA, otros BB y todas las drogas antihipertensivas combinadas. (74)

“Nebivolol garantiza el efecto terapéutico con una dosis diaria” Nebivolol vs otras terapias antihipertensivas Nebivolol en el control de la hipertensión arterial vs otras terapias convencionales.

“Nebivolol ofrece efectividad comparable e incluso superior a otras clases terapéuticas, con una tolerabilidad similar al placebo”

Van Bortel 2008(74) Este análisis incluyo 12 estudios controlados, aleatorios, en los que se comparó 5 mg de nebivolol, una vez al día, con las dosis recomendadas de otros fármacos antihipertensivos (IECA, CA, ARAII). La tasa de respuesta (porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción ≥10 mm Hg de la PAD) fue mayor con nebivolol que con los IECA (p=0.001) y todos los medicamentos antihipertensivos combinados (p=0.001), similar a los BB, los antagonistas de los canales de calcio (CA) y al antagonista del receptor de angiotensina II (ARAII) losartán. Mientras que, un mayor porcentaje de pacientes

En otras revisiones, nebivolol se comparó con IECA, ARAII y CA , ( 7 5 - 7 8 ) donde se evidenciaron reducciones comparables en PAD y PAS.(75) Es importante, destacar que la mayoría de estos ensayos, no demostraron las bondades de nebivolol sobre el endotelio vascular y sus beneﬁcios sobre el riesgo cardiovascular en general, debido al corto periodo de seguimiento de los mismos.

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Un nivel más en betabloqueantes INFLUENCIA DE NEBIVOLOL EN LA PRESIÓN CENTRAL Y RIGIDEZ ARTERIAL

disminución de 3 mm Hg en la presión arterial central, se asocia con mejoría cardiovascular.(79)

La baja efectividad observada con el uso de BB en la prevención de accidentes cerebrovasculares, se ha atribuido a una insuﬁciente capacidad para disminuir la presión sistólica central y la presión del pulso.(15)

Estos resultados, demuestran que con las terapias antihipertensivas pueden obtenerse presiones braquiales similares pero presiones centrales aórticas diferentes, dependiendo del efecto de los fármacos sobre la onda de presión aórtica.

Las pautas de tratamiento internacionales claramente indican que los BB, con efecto vasodilatador, tienen ventajas sobre otros BB, ya que reducen la presión de pulso central y la rigidez aórtica. Existe una absoluta evidencia, que define a estos predictores como marcadores independientes de daño cardiovascular y eventos clínicos.(79) Nebivolol, por su perfil hemodinámico, mejora estos factores en comparación con BB β1 selectivos, y no selectivos no vasodilatadores, en el tratamiento de la hipertensión central.(80,81) Nebivolol es definitivamente un BB con características diferentes y mayor efecto cardioprotector, que podría impactar en la mortalidad, a diferencia de los BB tradicionales.(82)

Nebivolol vs metoprolol Comparado con otros BB, como metroprolol, nebivolol mejora la presión central y disminuye la rigidez arterial en pacientes hipertensos, independientemente de reducciones similares en PAD y PAS periféricas,(86) como fue descrito en un ensayo de 1 año de observación, con 80 pacientes entre 30-65 años, que comparó nebivolol (5 mg/día) con succinato de metoprolol (50–100 mg/día) en pacientes con hipertensión leve a moderada, donde nebivolol redujo la presión de pulso central media signiﬁcativamente más que el metoprolol (-6.2 vs -0,3 mm Hg), redujo la PA central sistólica y diastólica, y disminuyó el grosor de la pared del ventrículo izquierdo. Esto sugiere, que los BB con efecto vasodilatador, inﬂuyen en los parámetros de presión arterial central, y ofrecen ventajas sobre otros BB.(63)

Nebivolol vs atenolol En un estudio de 40 individuos con hipertensión esencial no tratada, asignados a recibir atenolol 50 mg/día o nebivolol 5 mg/día por 4 semana, se observó, que aunque ambos componentes reducen la velocidad de la onda de pulso (VOP) aórtica desde el inicio, solo el tratamiento con nebivolol redujo la presión de pulso aórtica (PPA) (-16 vs 11 mm Hg)(83) y el índice de aumentación (IA) (de 35 al 28%), signiﬁcativamente mayor que atenolol.(84)

“Nebivolol reduce la presión aórtica central frente a los BB no vasodilatadores”

Adicionalmente en otro estudio se determinó, que la ampliﬁcación de la presión de pulso por índice de aumentación (el cual es un indicador hemodinámico asociado con la rigidez arterial y resistencia arterial periférica),(82) disminuyó signiﬁcativamente en el grupo de nebivolol (de 10 a 7 mm Hg) e incremento con atenolol (8 a 14 mm Hg) con respecto a los valores iniciales.(85)

NEBIVOLOL EN HIPER TROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA (HVI) Nebivolol vs ramipril en pacientes con hipertensión e HVI Estudio PROBE. Caglar 2011(87)

Los efectos diferenciales sobre la PPA entre nebivolol y otros BB, (atenolol o succinato de metoprolol) observados en estos estudios son similares en magnitud comparando a los que existen entre la amlodipina y terapias basadas en atenolol, como fue observado en el estudio CAFE , el cual es un subestudio de los resultados del ensayo angloescandinavos (ASCOT), donde se demostró una mayor reducción de los eventos cardiovasculares y mortalidad en el grupo que uso amlodipina vs el grupo que recibió atenolol, a pesar de una similar disminución en la presión arterial braquial. El estudio CAFE reportó que incluso una

Un hallazgo reportado en el estudio LIFE (Losartán Intervention For Endpoint) sugirió, que agentes antihipertensivos activos en el sistema reninaangiotensina son más potentes para reducir la hipertroﬁa ventricular izquierda (HVI), que los BB. En el 2011, Caglar y Dincer dieron a conocer los resultados del análisis de un grupo de 106 pacientes con hipertensión no controlada e HVI, quienes recibieron 5 mg de nebivolol o 2.5 mg de ramipril al día, en forma aleatoria. Fue un estudio de 39 semanas, en el cual se

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Un nivel más en betabloqueantes que nebivolol tiene actividad antiproliferativa, (46,49) atribuible al aumento de la biodisponibilidad de ON en las arterias coronarias; y a nivel cardíaco(88) el ON está involucrado en la regresión del componente ﬁbrótico del VI,(48) característico de la HVI. De igual manera, nebivolol reduce la rigidez arterial y la presión arterial central, las cuales desempeñan un papel patogénico en la promoción de la HVI.(87)

agregó un diurético (HCT o indapamida) en el 97% de los sujetos con ramipril y 92% con nebivolol, para lograr la normotensión. En ambos grupos, la PA se redujo en un grado similar. A las 39 semanas, el grupo ramipril experimentó una reducción en el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) de 14.8 g/m2 (P<0.001) y el grupo nebivolol experimentó una reducción mucho mayor en IMVI en 31.9 g/m2 (P<0,001), con una diferencia de 17,1 g/m2 entre ambos, resultando estadísticamente signiﬁcativo, alcanzando la normalización de IMVI (g/talla) en un 96% de los pacientes con ramipril y en 91% de los pacientes con nebivolol.(91)

“Nebivolol reduce signiﬁcativamente la HVI, al igual que un IECA”

Además de las diferencias descritas, se ha demostrado

Número de pacientes

50 40

Sin respuesta

Con respuesta

20 10 0

Nebivolol

Ramipril

Figura 8. Número de pacientes que respondieron con una reducción de PAD>10mm Hg y una reducción de PAS>20mm en la PP de la población (87)

Cambio del índice de masa ventricular (g/m2)

Nebivolol

Ramipril

0 -10 -20 -30 -40 -50

-29,3

-60 -70 -80

-63,4

P<0,001

Figura 9. Cambios en la masa ventricular izquierda en la población con nebivolol vs ramipril. (87)

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Un nivel más en betabloqueantes experiencia con 2.128 pacientes, que evaluó los efectos de nebivolol (1067 pac) frente a placebo (1061 pac), en sujetos con más de 70 años de edad y diagnóstico de IC, con al menos una de estas características: fracción de eyección (FE) ≤ 35% (6 meses previos) u hospitalización por IC (12 meses previos).

“Nebivolol, reduce la presión central y la rigidez arterial”

EFICACIA CLÍNICA EN INSUFICIENCIA CARDÍACA (IC)

El promedio de edad con nebivolol, fue de 76 años (38% mujeres) y la FE promedio fue de 36% (35% de los pacientes tenían FE >35%). Un 89% recibía un IECA o un ARA II, el 68% de los casos era de etiología isquémica y un 34% tenía ﬁbrilación auricular. Nebivolol fue iniciado a una dosis de 1,25 mg/día e incrementado progresivamente (4 a 16 semanas) hasta llegar y permanecer (68% de los pacientes) en los 10 mg/d. Los

En el paciente con insuficiencia cardíaca, la activación simpática es compensatoria a corto plazo a la disminución de la función de bomba. Sin embargo, la activación simpática crónica, seguida de hipertrofia y fibrosis intersticial es cardiotóxica, y contribuye a un mayor deterioro de la función cardíaca.(89) Actualmente, los BB están indicados para el tratamiento de IC con disfunción sistólica. Todos ellos han demostrado

Muerte o incapacidad

Injuria/Insuﬁciencia miocárdica

Contractilidad cardiaca

Perfusión periférica

(Largo plazo) volumen sistólico

Remodelado cardiaco (patológico)

Activación simpática

(corto plazo) IC y volumen sistólico

Betabloqueante

Desensibilización del sistema b-adrenergico

Daño y apoptosis del cardiomiocito

Fibrosis intersticial

Arritmia

Figura 10. Intervención de los β-bloqueantes en la insuﬁciencia cardíaca (90) disminuir la tasa de mortalidad, independientemente de los síntomas, reduciendo las hospitalizaciones cardiovasculares.(4)

pacientes se mantuvieron en la máxima dosis tolerada hasta el ﬁnal de la observación (30 meses), situándose la dosis media en 7,7 mg/d (el 6% de los pacientes no toleró ninguna dosis).

Varios estudios realizados en pacientes con hipertensión, han demostrado que los efectos hemodinámicos de nebivolol, influyen favorablemente sobre la insuficiencia cardíaca. Además, los resultados a pequeña escala indican, que en pacientes con fracción de eyección reducida (Fer), nebivolol, disminuye significativamente la frecuencia cardíaca y la PAS mejorando el volumen sistólico.(86)

El objetivo primario (combinado) de eﬁcacia del estudio SENIORS, fue basado en mortalidad global más hospitalizaciones cardiovasculares, donde nebivolol alcanzo una reducción signiﬁcativa del 14% (RR absoluto 4,2%). (91)

Nebivolol en insuﬁciencia cardíaca en adultos mayores

“Nebivolol reduce signiﬁcativamente la mortalidad y hospitalizaciones en pacientes con IC”

Estudio SENIORS(91) El estudio SENIORS (prospectivo, randomizado doble ciego y placebo-controlado), fue la primera gran

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Un nivel más en betabloqueantes 50

RRR 14%

Proporción teniendo un evento (%)

Nebivolol 40

Placebo

RRR: REDUCCIÓN DE RIESGO RELATIVO

30 20 10 0 0

Tiempo de estudio (meses)

Figura 11. Resultados del Estudio SENIORS: mortalidad global y hospitalizaciones cardiovasculares (91)

La mortalidad por todas las causas (objetivo secundario), experimentó una reducción (no estadísticamente signiﬁcativa) a favor de nebivolol del 12%. El efecto del tratamiento según FE, sexo y edad también fue evaluado, revelando que nebivolol extiende su beneﬁcio a pacientes con mejor FE (> 35%), mujeres y en pacientes menores de 75 años. Los abandonos prematuros (excluyendo muerte), afectaron al 27% de los pacientes con tratamiento y principalmente se vincularon a petición del propio paciente. Los eventos adversos más frecuentes (nebivolol vs placebo) fueron: agravamiento de la IC (24% vs 25%), mareos (15,6% vs 13,4%), bradicardia (11,1% vs 2,6%) e hipotensión (7,7% vs 7,2%).

acreditados previamente a otras moléculas, SENIORS aporta un escenario clínico más real, con la inclusión de individuos más añosos y de una mayor proporción de mujeres. Además, extiende su beneﬁcio a pacientes cuya función sistólica estaba preservada o levemente deprimida (FE >35%). En este sentido, debe considerarse que precisamente por este valor de FE, estos pacientes no han sido incluidos en la mayoría de los estudios previos (FE ~ 25%).(93)

“Nebivolol es efectivo en pacientes ancianos con IC”

El estudio SENIORS, concluyó que nebivolol fue bien tolerado y eﬁcaz para reducir la morbimortalidad en pacientes mayores de 70 años con IC. (92)

En otras investigaciones, Patrianakos y col. , informaron sobre el efecto de nebivolol en el gasto cardíaco y la capacidad de ejercicio, en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica (FEVI <45%, NYHA clase II-III). En este estudio, los pacientes (n = 60, edad 55.0 ± 9.5 años) fueron asignados al azar a recibir placebo o nebivolol (1.25 a 5 mg/día) observados durante 3 meses. La administración de nebivolol resultó en una mejoría signiﬁcativa, en la clase funcional NYHA (p=0.001), FEVI (p=0.01), en el volumen sistólico ﬁnal del ventrículo izquierdo (p=0.046), en frecuencia cardíaca en reposo (p=0.03), así como en la presión arterial sistólica y diastólica (p<0,001), con mejoría del diámetro del ventrículo izquierdo, en comparación con placebo. Además, nebivolol demostró mejorar los marcadores de la función cardíaca diastólica. La tasa de abandono del tratamiento, no fue diferente entre los dos grupos (13.3%

Un subestudio, de otros datos ecocardiografícos del SENIORS, es consistente con la dicotomía del efecto BB en la FE >35% y <35%. Este análisis, incluyó 104 pacientes, distribuidos en dos grupos: con FE al inicio del estudio >35% y con FE <35%, evaluados al inicio y a los 6 meses. En 43 sujetos con fracción de eyección basal <35%, hubo una mejoría en un promedio de 4.6% en los pacientes bajo terapia con nebivolol, similar a los cambios observados con otros BB. En contraste, los 61 sujetos con una fracción de eyección basal >35%, no mostró cambio en ningún parámetro ecocardiográﬁco. Por lo tanto, es posible que la inclusión de pacientes con fracción de eyección conservada (FE>35%), en el ensayo SENIORS, cumpliera el efecto de diluir el beneﬁcio. (92) Si bien es cierto, que los efectos de los BB ya habían sido

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Un nivel más en betabloqueantes evaluando los parámetros hemodinámicos de reposo y ejercicio, en 26 pacientes con hipertensión y disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (VI) (fracción de eyección >50%, diámetro diastólico ﬁnal <60 mm y aumento de la presión en cuña pulmonar en reposo y en el ejercicio máximo). La administración de atenolol y nebivolol se asoció con una disminución en la frecuencia cardíaca, la presión arterial en reposo y durante el ejercicio, así como una disminución de la masa del VI,

con nebivolol versus 16.6% con placebo) y nebivolol fue bien tolerado. La dosis de nebivolol de 5 mg/día, se logró en el 68% de los pacientes. Por otro lado, la duración máxima del ejercicio, disminuyó en el grupo de nebivolol (común con el uso de BB) en comparación con el placebo, posiblemente debido a una disminución en la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio. Esto puede ser compensado por los efectos hemodinámicos favorables logrados por una mejor contractilidad.

Descanso

% de Cambio desde la línea de base

Ejercicio Pico

-10

-20

-30

-30 FC

PAM

Atenolol

IVS

RVS

PCP

RVP

Nebivolol

PAM

IVS

RVS

PCP

RVP

*p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001

Figura 12. Porcentaje de cambios en las variables hemodinámicas durante el reposo y el ejercicio, luego del tratamiento con atenolol o nebivolol durante 6 meses.(35) REP: reposo, EM: ejercicio máximo, FC: frecuencia cardíaca, PAM: presión arterial media, IC: índice cardíaco, IVS: índice de volumen sistólico, RVS: resistencia vascular sistémica, PCP: presión en cuña de la pulmonar, PVR: resistencia vascular pulmonar

siendo nebivolol superior en la reducción de los parámetros relacionados con la HVI (disminución del grosor de la pared septal al final de la diástole, disminución del índice de masa VI, y del grosor de la pared posterior del VI al final de la diástole). A nivel hemodinámico, nebivolol, redujo el índice cardíaco en menor intensidad (relación entre gasto cardíaco y superficie corporal), mejorando la resistencia vascular sistémica, presión media de la arteria pulmonar y la presión en cuña pulmonar, y aumento en el índice del volumen sistólico, tanto en reposo como en ejercicio máximo. Una vez más se demuestra, que aunque los dos BB tienen una acción antihipertensiva similar, la administración de nebivolol, se

“Nebivolol mejora los marcadores de (94) función diastólica” Nebivolol en insuﬁciencia cardíaca vs atenolol Nebivolol vs atenolol en el tratamiento de la insuﬁciencia cardiaca diastólica Nodari (35) En este estudio, se compararon los efectos de la administración, durante 6 meses de atenolol o nebivolol,

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Un nivel más en betabloqueantes asocia con un mayor impacto hemodinámico.(35)

moderada, quienes completaron un ensayo aleatorizado cruzado, recibiendo durante 2 meses cada uno, carvedilol, nebivolol, bisoprolol (dosis de 25.6 ± 12.6, 5.0 ± 2.4 y 5.0 ± 2.4 mg diarios, respectivamente). Al ﬁnal de cada período, los pacientes se sometieron a evaluación clínica, pruebas de laboratorio, ecocardiografía, espirometría, sensibilidad de quimiorreceptores de O2/CO2, carga de trabajo constante en normoxia e h i p o x i a ( F i O 2 = 1 6 % ) y p r u e b a d e e j e rc i c i o cardiopulmonar máximo.

“Nebivolol tiene un mejor impacto hemodinámico que atenolol”

Nebivolol en insuﬁciencia cardíaca vs carvedilol

Al evaluar los resultados, no se observaron diferencias signiﬁcativas durante la determinación clínica mediante la clasiﬁcación NYHA, y el cuestionario de Minnesota (valoración de calidad de vida en pacientes con IC), ni en los hallazgos de laboratorio (incluyendo función renal), ecocardiografía y mecánica pulmonar.

En otro análisis, de 61 pacientes con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (con FE<40%), en pacientes no isquémicos, se evaluó el efecto de carvedilol y nebivolol, siendo ambos BB con acción vasodilatadora. Se realizaron evaluaciones clínicas y ecocardiográﬁcas al inicio del estudio, a los 3 y a los 6 meses. La proporción de EA reportados fue baja, siendo menor en el grupo de nebivolol luego de 6 meses de tratamiento. Los marcadores de IC, como los valores de péptido β natriurético, fueron reducidos signiﬁcativamente en ambos grupos, con una mejoría de la capacidad funcional. Este estudio revela que luego de 6 meses de tratamiento con nebivolol se produce una mejoría de la función diastólica del VI en pacientes con IC no isquémica, al igual que ocurre con carvedilol.(95)

Igualmente, CARNEBI determinó que los BB inﬂuyen sobre diferentes funciones cardiopulmonares. La difusión pulmonar y el rendimiento durante el ejercicio, fue mayor en nebivolol y bisoprolol.(96)

Otros estudios de nebivolol en insuficiencia cardíaca (97) La evidencia clínica sigue creciendo. En un estudio primario de 22 pacientes con miocardiopatía idiopática d i l a t a d a ( F E V I : 0 . 1 5 - 0 . 4 0 ) f u e ro n a s i g n a d o s aleatoriamente para recibir placebo o nebivolol (1-5 mg/día), durante 3 meses. Nebivolol mejoró significativamente el volumen sistólico, FEVI y presión diastólica final ventricular izquierda comparada con placebo, al mejorar el rendimiento contráctil sistólico.(98)

“Nebivolol y carvedilol mejoran en forma similar la función diastólica del VI, en pacientes con IC no isquémica” Nebivolol en insuﬁciencia cardíaca vs carvedilol y bisoprolol

En otro ensayo piloto que involucró a 12 pacientes con IC (FEVI: 0,13-0,39), nebivolol (2,5 y 5 mg/día) aumento de la FEVI después de 12 semanas, en comparación con el placebo, logrando mejoría de la clase funcional de IC (NYHA) en 4 de los 6 pacientes.(97)

Estudio CARNEBI (96) CARNEBI (Multiparametric comparison of CARvedilol, vs. NEbivolol, vs. BIsoprolol in moderate heart failure: The CARNEBI trial), estudió la comparación multiparamétrica de carvedilol, nebivolol, vs bisoprolol en insuﬁciencia cardíaca moderada.

NEBIVOLOL Y SU PERFIL METABÓLICO En pacientes hipertensos, se ha observado una alta prevalencia de anomalías metabólicas, ya que estos pacientes tienen 2.5 veces más riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, comparados con los normotensos.(99) Además, aproximadamente el 70% de los pacientes

Se comparó carvedilol (bloqueante β1–β2–α), bisoprolol (bloqueante β1) y nebivolol (bloqueante β1 + actividad de liberación de ON). Se reclutaron 61 pacientes con insuﬁciencia cardíaca

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes hipertensos, tratados con nebivolol, los efectos sobre la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa han sido evaluados en numerosos ensayos clínicos.

hipertensos tienen sobrepeso, junto con otros factores de riesgo metabólico, como resistencia a la insulina y dislipidemia, que junto a la HTA conforman el síndrome metabólico.

Marazzi y col., en 233 pacientes, reportaron una mejoría en el metabolismo de la glucosa (26% de reducción de la resistencia a la insulina [HOMA-IR]) después de 1 mes con nebivolol, en hipertensos grado I-II. (102)

Como se ha descrito, nebivolol es un agonista de los receptores endoteliales β3, que intervienen en los efectos metabólicos de los adipocitos, y su activación también ejerce potentes efectos antidiabéticos.(101,102)

En el estudio YESTONO, que incluyó 2.838 pacientes, luego de 3 meses del tratamiento con nebivolol se observó una reducción signiﬁcativa de la presión sanguínea y mejoría la glucosa en ayunas, así como los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c), en hipertensos diabéticos. (103)

Como ha sido documentado, la estimulación β3 produce un efecto activador de la lipólisis, sobre la oxidación de grasas y la acción de la insulina en modelos humanos. Por lo tanto nebivolol, en contraste con los β-bloqueantes convencionales, mejora el estrés oxidativo, y atenúa la respuesta inﬂamatoria aguda.(100)

Nebivolol en el metabolismo de los carbohidratos

Otros datos, obtenidos de estudios en pacientes hipertensos diabéticos, que permanecieron durante 4 meses con nebivolol, han revelado una reducción signiﬁcativa en PA, así como una mejoría signiﬁcativa en los niveles de glucosa en sangre (−0.6 mmol/L [-10 mg/dl]; p = 0.021).

Dado que nebivolol es un antagonista altamente selectivo del receptor β1 adrenérgico, no causa deterioro de la liberación de la insulina mediada, por no poseer actividad sobre los receptores β2 pancreáticos, como los βbloqueantes tradicionales, quienes disminuyendo la

Metroprolol,(105) al igual que atenolol, causaron un deterioro (reducción del 20%) en la sensibilidad a la insulina, mientras que nebivolol no mostró efecto signiﬁcativo en pacientes hipertensos con intolerancia a los carbohidratos.(106)

250

200

13 mg/dl

150

223

16 mg/dl

mg/dl

207

208

184

135

mg/dl

140 122

* 127

2,4

100

mg/dl

50 0

Glucosa en ayunas

Glucosa total

Antes del tratamiento

Triglicéridos

Colesterol LDL

Colesterol HDL

12 semanas de tratamiento

%Hemoglobina glicosilada

Concentración plasmática mg/dl

8 6

-0,25% 6,93 6,65

4 2 0

%Hemoglobina glicosilada *p <0,05 Vs basal

Figura 13. Cambios en los parámetros del metabolismo glucémico y lipídico tras tres meses de tratamiento con nebivolol en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio YESTONO (103)

primera fase de la secreción de insulina. Nebivolol adicionalmente a su efecto sobre la resistencia a la insulina, mejora la disfunción endotelial, que conduce a una reducción de la misma.

Otros datos en pacientes diabéticos, que han comparado nebivolol con IECA, no encontraron inferioridad con respecto al perﬁl metabólico ni a la sensibilidad de la insulina.(107)

En los pacientes obesos hipertensos y diabéticos

Un análisis de 5 estudios, reveló que una combinación de

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes nebivolol e HCTZ, controlaba eﬁcazmente la hipertensión sin afectar los niveles de glucosa, al igual que en combinaciones con IECA o ARAII, donde hubo poco o ningún efecto sobre el metabolismo de la glucosa, en pacientes hipertensos con prediabetes. (109)

efectos favorables sobre el perfil lipídico, comparada con la combinación de atenolol y pravastatina. (110) Van Bortel en el año 2010, evaluó en pacientes diabéticos hipertensos tratados con nebivolol, el efecto sobre el perfil lipídico, donde se evidenció una reducción significativa en el colesterol total (−1.45 mmol/L [-56 mg/dl]), LDL (−1.32 mmol/L [-51 mg/dl]), sin cambios en los niveles de HDL o triglicéridos, después de 2 meses de tratamiento. Con una tendencia similar, el estudio YESTONO, evidenció mejoría del perfil lipídico, con disminución de los valores de colesterol total en 16mg/dl, y triglicéridos en 24mg/dl, en pacientes tratados con nebivolol luego de 3 meses.

En combinación, con otras moléculas, como las estatinas (pravastatina), quienes se asocian a mayor riesgo de diabetes; nebivolol (5 mg diarios) reduce los niveles de insulina en un 10%, manteniendo los niveles de glucosa.(110) En deﬁnitiva, a diferencia de los BB clásicos, nebivolol además de no alterar el perﬁl glucémico o lipídico, es capaz de mejorarlo, lo que supone un valor añadido especialmente en los pacientes con síndrome metabólico o diabetes mellitus.(111)

Al igual que los cambios metabólicos esperados en los pacientes obesos, en el entorno cardiovascular también se generan respuestas, como el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS), resultando en un mayor gasto cardíaco e hiperdinámia. Nebivolol antagoniza la hiperactividad del SNS, neutralizando esta vía para el control de la presión arterial. Por lo tanto, el nebivolol interviene en el control de los factores cardiovasculares relacionados con la obesidad, como la rigidez arterial y el estrés oxidativo.

“Nebivolol a diferencia de los β-bloqueantes clásicos, mejora el perfil glucémico o lipídico” Nebivolol en pacientes con obesidad y/o dislipidemia La biodisponibilidad y señalización del ON (mediada por el agonismo β3), ha surgido como un modulador central del metabolismo energético y un mediador potencial de la disfunción metabólica en el tejido adiposo, relacionado con la obesidad. Esta propiedad, puede ser especialmente beneficiosa en una población deficiente en ON, como hipertensos, obesos y otras poblaciones de alto riesgo.(112)

Nebivolol, al ser un fármaco antihipertensivo excelente, utilizado en el tratamiento del paciente hipertenso y obeso, disminuye efectivamente la presión arterial, es bien tolerado, no ejerce efectos adversos, es neutro sobre el metabolismo, reduce la morbilidad y además, se ha observado un impacto favorable sobre la pérdida de peso en pacientes diabéticos hipertensos, atribuible a su actividad agonistas β3 adrenérgica,(114) por lo cual nebivolol ofrece muchos beneﬁcios.

Numerosos ensayos clínicos, también han evaluado el efecto del nebivolol sobre el metabolismo de los lípidos. Un estudio observacional, con nebivolol durante 6 meses de tratamiento, mostró un efecto favorable sobre los niveles de HDL, siendo neutral en LDL y triglicéridos.(113)

“Nebivolol es la opción terapéutica preferida para el tratamiento de la hipertensión en la población obesa”(114)

En pacientes con hipertensión moderada, tratados con nebivolol, mostraron una reducción signiﬁcativa en los niveles de colesterol total (5%) y en niveles de LDL (8%). Otro estudio, con 233 pacientes concluyó, que nebivolol solo o en combinación con hidroclorotiazida no altera el perﬁl lipídico, incluso después de 6 meses de tratamiento. (102)

TOLERABILIDAD Y SEGURIDAD DE NEBIVOLOL Entre los β-bloqueantes de nueva generación, como nebivolol, se reporta una adhesión al tratamiento de 97,4% vs 98% de placebo, debido a su excelente perﬁl de seguridad y baja frecuencia de efectos adversos (EA).

La combinación de nebivolol y pravastatina, mostró

Tonervol

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Un nivel más en betabloqueantes esquelético durante el ejercicio y un mayor impacto sobre la función diastólica del VI.(35)

Los EA, son una de las principales causas de incumplimiento, entre pacientes hipertensos que reciben tratamiento a largo plazo,(115) especialmente con el uso de BB, los cuales se asocian con un abandono importante del tratamiento.(64) Bhosale y col., informaron en su estudio, que nebivolol fue mejor tolerado que atenolol, demostrando una menor incidencia de EA (36.84% con atenolol vs. 12.82% con nebivolol),(116) en obesos, no obesos, y afroamericanos. (66) En otro estudio, en pacientes con diabetes mellitus, un número signiﬁcativo de hipertensos (86.5%), expresó su experiencia en cuanto al tratamiento con nebivolol, considerándolo de buena a muy buena en un 97%, luego de 17 semanas de tratamiento. (104)

Cuando nebivolol es comparado con carvedilol (estudio CARNEBI), se observó que los pacientes con insuﬁciencia cardíaca moderada tenían una mejor capacidad física, probablemente debido a una menor interferencia con la permeabilidad de líquido alveolar.(96)

“Nebivolol ofrece buena tolerancia al ejercicio”

Nebivolol y disfunción eréctil Datos experimentales, estudios observacionales y clínicos, apuntan hacia un efecto perjudicial de los BB en la función eréctil, con la excepción de nebivolol.

“Una menor incidencia de EA, con una mayor tasa de satisfacción, nebivolol, garantizan su cumplimento y sus beneﬁcios”

Nebivolol, además de no producir disfunción eréctil, parece ejercer un efecto positivo sobre la función eréctil, a través de la mejoría en la biodisponibilidad del óxido nítrico.(118)

Dentro de los factores determinantes que le dan a nebivolol la mejor tolerabilidad se encuentran: Ÿ

Mejor tolerancia al ejercicio

Menor inﬂuencia sobre la función eréctil

Mejor calidad de vida

N e b i v o l o l e n p a r t i c u l a r, p u e d e a u m e n t a r l a s concentraciones séricas de los niveles de GMPc (monofosfato de guanosina cíclico) en 2.75 veces, mejorando la relajación vascular de los cuerpos cavernosos, mediada por la modulación endotelial, optimizando la erección.(119) En un gran estudio de más de mil personas de mediana edad, en pacientes hipertensos de alto riesgo cardiovascular, se reportaron los efectos de los BB en la función eréctil, donde un 71% de ellos presentó disfunción eréctil con un nivel de gravedad relativamente elevado (16.1% grave; 16.8% moderada; y 38.1% leve). El uso de metoprolol y carvedilol se relacionó con una mayor prevalencia, atenolol y bisoprolol se encontraron en el promedio, mientras que el uso de nebivolol fue asociado con la menor incidencia de disfunción eréctil. Es de destacar, que los pacientes con nebivolol, tuvieron puntajes más altos en todos los aspectos del cuestionario del índice internacional de la función eréctil (IIFE), en comparación con los pacientes que usaban cualquier otro BB.(120)

Tolerancia al ejercicio En comparación con otros BB, nebivolol no causa efectos hemodinámicos negativos (aumento de la presión de la arteria pulmonar, aumento de la presión capilar pulmonar (PCP) o disminución de volumen minuto), comparado con metoprolol, el cual causa un deterioro de la función sistólica del VI, caracterizada por una disminución en el gasto cardíaco, y un aumento en la resistencia vascular periférica (RVP) y la PCP. (117) El perﬁl hemodinámico y la tolerancia al esfuerzo, también fueron mejores con nebivolol en comparación con atenolol,(35) lo cual podría explicarse por sus efectos peculiares en la liberación de ON, que causa vasodilatación, aumento en la perfusión del músculo

Tonervol

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Un nivel más en betabloqueantes

100 13,2%

% Prevalencia disfunción eréctil

90 80

16,7%

10,1%

SEVERA

28,6%

23,3%

10,9%

Disfunción eréctil

24,0%

26,7%

36,1%

27,9%

20,0%

15,3% 16,9%

MODERADA

60 50

43,4%

39,8%

LEVE

40 30

Disfunción eréctil

42,9%

20 10

26,7%

28,0%

Atenolol

Bisoprolol

Disfunción eréctil

19,5%

20,0%

Carvedilol

Metoprolol

NO Disfunción eréctil

0 Nebivolol

Figura 14. Prevalencia de disfunción eréctil (DE), de acuerdo a la categoría de cada agente β-bloqueante.(120)

se asoció con efectos perjudiciales sobre la función eréctil, mientras que nebivolol demostró mejoría en los puntajes de actividad sexual y otros subpuntos.(121)

Otro estudio de 12 semanas, que comparó el efecto de metoprolol vs nebivolol (MR NOED) en pacientes con HTA leve, siendo el diseño especiﬁcó para evaluar los efectos de la terapia antihipertensiva sobre la función eréctil. MR NOED, demostró una reducción de la presión arterial similar con ambas drogas, sin embargo, en la función eréctil hubo diferencias signiﬁcativas, ya que metoprolol

En otro análisis de 131 hipertensos, se comparó los efectos de atenolol con nebivolol en la función sexual, encontrando que atenolol estaba asociado con una reducción signiﬁcativa de relaciones sexuales exitosas

1,5 Cambios vs. valor basal

*p<0,05 1 0,5 0 -0,5 -1

Función eréctil

Deseo sexual

Función orgásmica

Nebivolol 5 mg por 12 semanas (n:25)

Satisfacción en el acto sexual

Satisfacción global

Metoprolol 95 mg por 12 semanas (n:25)

Figura 15.- Cambios en la actividad sexual durante el tratamiento con nebivolol o metoprolol (121)

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes por mes (desde 7.0 al inicio del estudio hasta 3.7 después de 3 meses), mientras que con nebivolol no se modiﬁcaron (de 6.4 a 6.0, respectivamente).(122)

Nebivolol y la calidad de vida La calidad de vida, es una variable cada vez más importante para evaluar los efectos de cualquier tratamiento. Dado que los beneﬁcios del tratamiento

Nebivolol comparado con losartán, no reporto

p<0,01

8 Numero de relaciones sexuales / mes

7 6 5

6,4

7,0

Basal

-47%

6,0

Semana 12

3,7

3 2

Basal

Semana 12

Nebivolol 5 mg

Atenolol 50 mg

Figura 16.- Cambios en la actividad sexual en el tratamiento con nebivolol y atenolol (122)

antihipertensivo y la terapia para la insuﬁciencia cardíaca son a largo plazo, generan la incomodidad de cumplir una medicación diaria, por lo cual, la presencia de un agente terapéutico con efectos generales positivos sobre la calidad de vida debería tener gran inﬂuencia en el día a día de los pacientes, generando mejor impacto en su rutina diaria.

diferencias con respecto a los efectos sobre la función sexual, sugiriendo que nebivolol no comparte los efectos perjudiciales de otros β-bloqueantes, sobre la función sexual.(76) En un estudio de 76 pacientes con hipertensión arterial y disfunción eréctil, nebivolol se combinó con inhibidores de 5-fosfodiesterasa (5-FDE),(123) sin reportar efectos adversos signiﬁcativos, lo que sugiere que nebivolol puede combinarse de manera segura con este tipo de terapéuticas en pacientes hipertensos, ya que no se asocian a mayor temor de hipotensión, además, se ha documentado que el abordaje de la disfunción eréctil con inhibidores de 5-FDE en pacientes hipertensos, se relaciona con una adherencia sustancialmente mayor a la terapia antihipertensiva. (124)

Dentro de los efectos secundarios, de los medicamentos cardiovasculares, se describen: reducción en la tolerancia al ejercicio, angustia emocional, insomnio, cansancio, depresión y alteraciones en la función sexual como fue descrito anteriormente. Una observación de tres BB demostró, que bisoprolol, pero no nebivolol o carvedilol, disminuyó la liberación nocturna de melatonina; un fenómeno que puede causar trastornos del sueño. Este estudio, también demostró que carvedilol disminuyó ligeramente la calidad de vida, mientras que nebivolol inﬂuyó positivamente.(73)

“Nebivolol no modiﬁca la función eréctil”

Curiosamente, algunos estudios han analizado la inﬂuencia de nebivolol en las mujeres post

Tonervol

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Un nivel más en betabloqueantes seleccionar la terapia. (126)

menopaúsicas, existiendo la posibilidad de que algunos síntomas; como los “golpes de calor”, puedan estar asociados a la disminución de la producción de óxido nítrico. (125)

“Nebivolol no altera la calidad de vida”

Nebivolol no altera la calidad de vida, beneﬁcio que muchas veces no es apreciado por el médico, al

CONCLUSIONES Basados en toda la evidencia clínica documentada anteriormente, podríamos deﬁnir a nebivolol como una molécula que otorga un beneﬁcio integral, sustentado en las siguientes características: insulina y mejorando el control glucémico y lipídico.(100)

Ÿ Doble mecanismo de acción por su

bloqueo β1 + aumento del óxido nítrico.

Ÿ No afecta la función sexual, logrando

inclusive mejorar la satisfacción sexual global.

Ÿ Efecto antihipertensivo. Ÿ Efecto antiproliferativo, antiagregante

Ÿ Efectivo en IC, preferido en pacientes

plaquetario y antioxidante.

mayores de 70 años.(127)

Ÿ Es el más selectivo de los β1-

Ÿ Pocas interacciones farmacológicas

bloqueantes de su clase.

Ÿ Una dosis diaria, debido a su relación

Ÿ Excelente perﬁl metabólico,

valle-pico

disminuyendo la resistencia a la

Por todas estas razones, nebivolol puede ser considerado un fármaco de primera línea en el tratamiento de la HTA y la insuﬁciencia cardíaca. INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR TONERVOL® Composición: Nebivolol 5 mg.

antihipertensivos de acción central.

Indicaciones y modo de empleo:

Efectos secundarios más frecuentes: Estreñimiento, náuseas, diarrea, cefalea, vértigo, parestesias, disnea, cansancio.

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial: Adultos: 5 mg/día.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, bradicardia severa, bloqueo AV, shock cardiogénico, insuﬁciencia cardíaca descompensada, enfermedad del nodo sinusal e insuﬁciencia hepática severa. No se ha evaluado su uso en pacientes embarazadas.

Dosis en pacientes mayores de 65 años: iniciar con 2.5 mg Tratamiento de la insuﬁciencia cardíaca crónica estable: Adultos: Dosis inicial: 1,25 mg durante la primera semana, aumentándola a 2,5 mg en la segunda semana de acuerdo a la tolerancia del paciente.

Presentación: 5 mg tabletas ranuradas x 10, 30, 50 tabletas.

Dosis máxima: 10 mg/día.

Almacenamiento: Consérvese en un lugar seco a temperatura inferior a 30°C. Manténgase fuera del alcance de los niños.

Interacciones: antiarrítmico de clase I, antagonistas de los canales de calcio (verapamilo/diltiazem), y

Tonervol

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Un nivel más en betabloqueantes REFERENCIAS: 1.-

2.-

3.-

Willians B, Mancia G, Spiering W. 2018 ESC/ESH Guideline for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018 September 01; 39(33): p. 3021–3104.

17.- Strosberg A. Structure and function of the beta 3adrenergic receptor. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997; 37: p. 421-50.

Ramiro S, Ayala M, Baglivo H, y colaboradores. Guías Latinoamericanas de Hipertensión Arterial. Rev Chil Cardiol. 2010; 29(1): p. 117-144. Howlett J. Nebivolol: vasodilator properties and evidence for relevance in treatment of cardiovascular disease. Canadian Journal of Cardiology. 2014; 30: p. 29-37.

5.-

Olawi N, Krüger M, Grimm D. Nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019; 125: p. 189-201.

6.-

Ignarro J. Different pharmacological propierties of two enantiomers in a unique beta-blocker nebivolol. 2008;(26): p. 115-34.

7.-

Carretero M. Nebivolol.Tratamiento de la presion arterial y la insuﬁciencia cardiaca. Actualidad cientiﬁca. Medicamentos de vanguardia. OFFAR. 2007; 26(7): p. 87-89.

9.-

16.- Ignjatovic V, Pavlovic S, Miloradovic V. Inﬂuence of different -blockers on platelet aggregation in patients with coronary artery. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016; 21(1): p. 44-52.

Martinez-Milla J, Raposeiras Roubín S, Pascual-Figal D. Role of Beta-blockers in Cardiovascular Disease in 2019. 2019 Oct; 72(10): p. 844-852.

4.-

8.-

agonism? Vascular Disease and Therapeutics. 2017; 2(6): p. 1-6.

18.- Moniotte, S, Kobzik L, Feron O, et al. Upregulation of b3adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines. Circulation. 2001 Mar 27; 103(12): p. 1649-55. 19.- Brixius K, Bundkirchen A, Boélk. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympatomimetic activity in human miocardium. British Journal of Pharmacology. 2001 Aug; 133(8): p. 1330-8. 20.- Cazzola M, Matera M, Ruggeri P, et al. Comparative effects of a two-week treatment with nebivolol and nifedipine in hipertensive patients suffering from COPD. Respiration. 2004 Mar-Apr; 71(2): p. 159-64. 21.- Bundkirchen A, Brixius K, Mehlhorn U, et al. Nebivolol, carvedilol and metoprolol do not inﬂuence cardiac ca2 sensitivity. Eur J Pharmacol. 2001 Jun 22; 422(1-3): p. 175-80.

Garbán H, Buga G, Ignarro LJ L. Estrogen receptormediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation. 2004.

22.- Niu X, Watts V, Cingolani O, Sivakumaran V. Cardioprotective effect of beta-3 adrenergic receptor agonism: role of neuronal nitric. J Am Coll Cardiol. 2012 May 29; 59(22): p. 1979-87.

Gao Y, Nagao T, Bond R, et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol. 1991 Jun; 17(6): p. 964-9.

23.- Zhang Z, Ding L, Jin Z, et al. Nebivolol protects against myocardial infarction injury via stimulation of Beta 3adrenergic receptors and nitric oxide signalling. PLoS One. 2014 May 21; 9(5).

10.- Bristow M, Nelson P, Minobe W. Characterization of b1adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human miocardium. Am J Hypertens. 2005; 18: p. A51–2.

24.- Niu X, Watts V, Cingolan O. Cardioprotective Effect of Beta-3 Adrenergic Receptor Agonism. Journal of the American College of Cardiology. 2012 May; 59(22).

11.- Munzel T, Gori T. Nebivolol: the somewhat-different betaadrenergic receptor blocker. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(16): p. 1491-9.

25.- Sorrentino S, Doerries C, Manes C. Nebivolol exerts beneﬁcial effects on endothelial function, early endothelial progenitor cells, myocardial neovascularization, and left ventricular dysfunction early after myocardial infarction beyond conventional beta1- blockade. J Am Coll Cardiol. 2011 Feb 1; 57(5): p. 601-11.

12.- Van Nueten L, De Cree J. Nebivolol: comparison of the effects of dl-nebivolol, dnebivolol, l-nebivolol, atenolol, and placebo on excerise induced increases in heart rate and systolic blood pressure. 1998;(12): p. 339-44.

26.- Balligand J. Beta3-adrenoreceptors in cardiovasular diseases: new roles for an “old” receptor. Curr Drug Deliv. 2013 Feb; 10(1): p. 64-6.

13.- Hilas O, Ezzo D. Nebivolol (Bystolic) a novel beta Blockers for Hypertension. Pharmacy and Terapheutics. 2009; 34(4): p. 188-92.

27.- Balligand J. Cardiac salvage by tweaking with beta-3adrenergic receptor. Cardiovascular Research. 2016 Jul 15; 111(2): p. 128-33.

14.- Van Nueten L, Dupont A, Vertommen C, et al. A dose response trial of nebivolol in essential hypertension. Hum Hypertens. 1997; 11: p. 139-144.

28.- Feng M, Prieto M, Navar L. Nebivolol induced vasodilation of renal afferent arterioles involves b3 adrenergic receptor

15.- Arazzi HC, Gonzalez M. Nebivolol: Does the key lie in B3

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes and nitric oxide synthase activation. Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Sep; 303(5): p. 775-82.

cardiotoxicity and nephrotoxicity in rats. Toxicology. 2010 Jul-Aug; 274(1-3): p. 18-26.

29.- Gao Y, Vanhoutte P. Nebivolol: an endothelium-friendly selective b1-adrenoceptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 January; 59(1): p. 16-21.

43.- Ma L, Gul R, Habibi J, Yang M, et al. Nebivolol improves diastolic dysfunction and myocardial remodeling through reductions in oxidative stress in the transgenic (mRen2. Am J Physio Heart Circ Physiol. 2012 Jun 1; 302(11): p. 2341-51.

30.- Conti V V, Russomanno G G, Corbi G, Izzo V. Adrenoreceptors and nitric oxide in the cardiovascular system. Front Physiol. 2013 Nov 6; 4: p. 321.

44.- Coats A, Jain S. Protective effects of nebivolol from oxidative stress to prevent. Journal of Human Hypertension. 2017 Jun; 31(6): p. 376-381.

31.- Gupta S, Wright H. Nebivolol: a higly selective beta1adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide. Cardiovasc Ther. 2008; 26(3): p. 189-202.

45.- Passini F, Garbin U, Nava M, Stranieri C, et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide. J Hypertens. 2005 Mar; 23(3): p. 589-96.

32.- Merode V, Bortel V, FA S. Verapamil and nebivolol improve carotide artery distensibility in hipertensive patients. J Hipertens. 1989 Dec; 7(6): p. s262-3.

46.- Ignarro L, Sisodia M, Trinh K, et al. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by mechanims involving nitric oxide but cycllic GMP. 2002 Sept; 7(2): p. 83-90.

33.- Goldstein M, Vincent G, De Smets J, et al. Administration of nebivolol after coronary aretry bypass in patients with alterated left ventricular funtion. J Cradiovascular Pharmacol. 1993 Aug;22(2):253-8.; 22(2): p. 253-8.

47.- Napoli C, Paolisso G, Casamassimi A, et al. Effect of oxide nitric in the cell proliferation. JACC. 2013; 62(2): p. 89-95.

34.- Wisenbaught T, Katz I, Davis I. Long term (3 month) effect of a new B-blockers (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1993 Apr; 21(5): p. 1094-100.

48.- Brehen B, Wolf S, Bertsch D, et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary areteire smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc Res. 2001 Feb 1; 49(2): p. 430-9.

35.- Nodari S, Metra M, Dei C. Beta blocker treatment of patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol vs nebivolol. Eur J Heart Failure. 2003 Oct; 5(5): p. 621-7.

49.- Wolfs S, Sauter G, Preyer M. Inﬂuence of nebivolol and metoprolol on inﬂamatory mediators in human coronary endothelial or smooth muscle cells. Effects on neointima formation after balloon denudation in carotid arteries treatment with nebivolol. Cell Phisolol Biochem. 2007; 19(1-4): p. 129-36.

36.- Kamp O, Sieswerda G, Visser C. Comparison of effecs on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patientes with uncomplicated esential hypertension. Am J Cardiol. 2003 Aug 1; 92(3): p. 344-8.

50.- Gao Y. The multiple actions of NO. Pﬂugers Arch. 2010 May; 459(6): p. 829-39.

37.- Maffei A, Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009 Aug; 3(4): p. 317-27.

51.- Gao Y, Vanhoutte P. Nebivolol: an endothelium-friendly selective b1-adrenoceptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Jan; 59(1): p. 16-21.

38.- Simova I, et al. Effects of nebivolol vs bisoprolol on endotelial funtion hypentensive patients. Experimental and clinical cardiology. 2009; 14(4): p. 45-49.

52.- Ross R. Atherosclerosis: an inﬂamatory disease. N England J Med. 1999 January 14; 340: p. 115-126.

39.- Touyz R, Briones A. Reactive oxygen species and vascular biology: implications in human hypertension. Hypertens Res. 2011 Jan; 34(1): p. 5-14.

53.- Endler G, Klimesh A, Plassman S, et al. Mean platelet volume is an independent risk factor for myocardial infarction but not for coronary artery disease. Br J Haematol. 2002 May; 117(2): p. 399-404.

40.- Mason R, Kubant R, Jacob R, Walter M, et al. Effect of nebivolol on endothelial nitric oxide and peroxynitrite release in hypertensive animals: Role of antioxidant activity. J Cardiovasc Pharmacol. 2006 Ju; 48(1): p. 862-9.

54.- Atalar E, Haznedaroglu Y, et al. Circulation adhesion molecules in patients with stable coronary artery disease. Int J Hematol. 2000 Dec;72(4); 72(4): p. 507-11.

41.- De Groot A, Mathy M, Zwieten V, et al. Antioxidant activity of nebivolol in the rat aorta. J Cardiovasc Pharmacol. 2004 Jan; 43(1): p. 148-53.

55.- Celik T, Yuksel U, Iyisoy A. Effects of nebivolol on platelet activation in hypertensive patients: A comparative study with metoprolol. Int J Cardiol. 2007 Mar 20; 116(2): p. 20611.

42.- Arozal W, Watanabe K, Veeraveedu P, Ma M, et al. Protective effect of carvedilol on daunorubicin-induced

56.- Falciani M, Rinaldi B, D'Agostino B, et al. Effects of

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes nebivolol on human platelet aggregation. J Cardiovasc Pharmaco. 2001 Dec; 38(6): p. 922-9.

randomized placebo-controlled trial. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010 Dec; 4(6): p. 349-57.

57.- Srivastava K. Inﬂuence of some beta blockers (pindolol, atenolol,timolol and metoprolol) on aggregation and arachidonic acid metabolism in human platelets. Prostaglandins Leukot Med. 1987 Sep; 29(1): p. 79-84.

70.- Duprez D, Florea N, Duval S. Effect of nebivolol or atenolol vs. placebo on cardiovascular health in subjects with borderline blood pressure: the EVIDENCE study. Journal of Human Hypertension. 2017 Dec; 32(1): p. 20-25.

58.- Ignjatovic V, Petrovic N, Miloradovic V, et al. The inﬂuence of bisoprolol dose on ADP-induced platelet aggregability in patients ondual antiplatelet therapy. Coron Artery Dis. 2010 Dec; 21(8): p. 472-6.

71.- Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J, et al. Comparison of the cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the nebivolol, bisoprolol multicenter study (NEBIS). Cardiovascular Drugs and therapy. 2003; 17: p. 257-263.

59.- Toblli J, Cao G G, Rivas C, et al. Cardiovascular protective effects of nebivolol in Zucker diabetic fatty rats. J Hypertens. 2010 May; 28(5): p. 1007-19.

72.- Kumar R, Mal K, et al. Comparison of nebivolol and bisoprol for cardiovascular mortality in hypertensive patientes. Cureus. 2019 dic; 11(12).

60.- De Caterina A, Leone A. The role of Beta-blockers as ﬁrstline therapy in hypertension. Curr Atheroscler Rep. 2011 Apr; 13(2): p. 147-153.

73.- Stoschitzky K, Stoschitzky G, Brussee H. Comparing betablocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol. Cardiology. 2006; 106(4): p. 199-206.

61.- Vanhoutte P, Gao Y. Beta blockers, nitric o and cardiovascular disease. Curr Opin Pharmacol. 2013 Apr; 13(2): p. 265-73.

74.- Van Bortel L, Fici F, Mascagni F. Efﬁcacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs. A meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2008; 8(1): p. 3544.

62.- Boutouyrie P, Bussy C, Hayoz D, Hengstler J, al. De. Local pulse pressure and regression of arterial wall hypertrophy during long-term antihypertensive treatment.. Circulation. 2000 Jun 6; 101(22): p. 2601-6.

75.- Lacourcie`re Y Y, Lefebvre J, Poirier L, Archambault F, al. e. A double-blind crossover comparison of nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Ther. 1994 Jun; 1(1): p. 74-80.

63.- Kampus P, Serg M, Kals J, Zagura M, Muda et al.. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57(6): p. 1122-8.

76.- Van Bortel L, Bulpitt C C, Fici F. Quality of life a effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005 Aug; 18(8): p. 1060-6.

64.- Weiss R, Saunder E, Greathouse M. Efﬁcacy and Tolerability of Nebivolol in Stage I–II Hypertension: A Pooled Analysis of Data From Three Randomized, Placebo-Controlled Monotherapy Trials. Clinical therapuetics. 2011 Sep; 33(9): p. 1150-61.

77.- Mazza A, Gil-Extremera B, Maldonato A, Toutouzas T. Nebivolol vs amlodipine as ﬁrst-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11(3): p. 182-8.

65.- Weiss R, Weber M, Carr A, Sullivan W. A randomized, doubleblind placebo-controlled parallel-group study to assess the efﬁcacy and safety of nebivolol, a novel bblocker, in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Hypertens. 2007 Sep; 9(9): p. 667-76.

78.- Van Nueten L, Lacourcie`re Y, Vyssoulis G, et al. Nebivolol versus nifedipine in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized comparative trial. Am J Ther. 1998 Jul; 5(4): p. 237-43. 79.- Williams B, Lacy P, Thom S, Cruickshank K, et al. The CAFE investigators, for the anglo-scandinavian cardiac outcomes trial (ASCOT) investigators. Differential impact of blood pressure lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Circulation. 2006 Mar 7; 113(9): p. 1213-25.

66.- Saunders E, Smith W, DeSalvo K, Sullivan W. The ef tolerability of nebivolol in hypertensive african american patients. J Clin Hypertens. 2007 Nov; 9(11): p. 866-75. 67.- Greathouse M. Nebivolol efﬁcacy and safety in pat with stage I–II hypertension. Clin Cardiol. 2010 Apr; 33(4): p. 20-7.

80.- Safar M, Blacher J, Pannier B, Guerin A, et al. Central pulse pressure and mortality in end stage renal disease. Hypertension. 2002 Mar 1; 39(3): p. 735-8.

68.- Giles T, Khan B, Bobby K, Lato J, al e. Nebivolol Monotherapy in Younger Adults (Younger Than 55 Years) With hypertension: a randomized, placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Hypertension. 2013 Sep; 15(9): p. 687-93.

81.- Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 30;55(13): 30; 55(13): p. 131827.

69.- Punzi H, Lewin A, Lukic T, et al. Eﬁcacy and safety of nebivolol in Hispanics with stage I-II hypertension: a

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes 82.-

Avolio A, Van Bortel L, Boutouyrie P, et al. Role of pulse pressure ampliﬁcation in arterial hypertension: experts' opinion and review of Role of pulse pressure ampliﬁcation the data. Hypertension. 2009 Aug; 54(2): p. 375-83.

83.-

Dhakam Z, Yasmin, McEniery C, Burton T, et al. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension. J Hypertens. 2008 Feb; 26(2): p. 351-6.

84.-

85.-

95.-

Mahmud A, Feely J. Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension bt nebivolol, not atenolol, reduce wave reﬂection. Am J Hypertens. 2008; 21: p. 663-7.

Dogan A, Karabacak M, Tayyar S, et al. Comparison of the effects of carvedilol and nebivolol on diastolic functions of the left ventricle in patients with non-ischemic heart failure. Cardiology Journal. 2014; 21(1): p. 76-82.

96.-

Redon J, Pascual-Izuel J, Rodilla E, Vicente A. Effects of nebivolol and atenolol on central aortic pressure in hypertensive patients: a multicenter, randomized, doubleblind study. Blood Press. 2014 Jun; 23(3): p. 1818.

Contini M, Apostolo A, Cattadori G, et al. Multiparametric comparison of CARvedilol, vs. NEbivolol, vs. BIsoprolol in moderate heart failure: the CARNEBI trial. International Journal of Cardiology. 2013 Oct ; 168(3): p. 2134-40.

97.-

Evagelos N, Liberopoulous M, col y. Clinical Use of Nebivolol in the Treatment of Chronic Heart Failure. Hell J Cardiol. 205 May-Jun; 46(3): p. 208-211.

98.-

Wisenbaugh T, Katz I, Davis J. Long-term (3-month) effects of a new beta-blocker (nebivolol) on cardiac performancein dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1993 Apr; 21(5): p. 1094-100.

99.-

Rizos C, Elizaf M. Antyhipertensive drugs and glucose metabolims. World J Cardiol. 2014; 6: p. 517-30.

86.-

Fongemie J, Felix-Getzik E. A Review of Nebivolol Pharmacology and Clinical Evidence. Drugs. 2015 Aug; 75(12): p. 1349-71.

87.-

Caglar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011 Dec; 15(12): p. 1359-68.

88.-

Felker G, O'Connor C. Inotropic therapy for hear: An evidence-based approach. Am Heart J. 2001 Sep; 142(3): p. 393-401.

90.-

Hae-Young L, Sang Hong Baek B. Optimal Use of BetaBlockers for Congestive Heart Failure. Circulation Journal.Ofﬁcial Journal of the Japanese Circulation Society. 2016; 80(3): p. 565-71.

92.-

100.- Marketou M, Gupta Y, Jain S. Differential Metabolic Effects of Beta-Blockers: an Updated Systematic Review of Nebivolol. Curr Hypertens Rep. 2017 Mar; 19(3): p. 22.

Galderisi M, D'erric A, Sideropulus M, et al , et al. Nebivolol induces parallel improvement of left ventricular ﬁlling pressure and coronary ﬂow reserve in uncom plicated arterial hypertension. 2009 Oct; 27(10): p. 2108-15.

89.-

91.-

nebivolol on left ventricular function and exercise capacity in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy. A randomised placebo-controlled study. Hell J Cardiol. 2005 Nov;150(5):; 150(5): p. 985.

101.- Agabiti, A, Rizzoni D. Metabolic proﬁle of nebivolol, a betaadrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs. 2007; 67(8): p. 1097-107. 102.- Marazzi G G, Volterrani M, Caminiti G, Iaia L. Effectiveness of nebivolol and hydrochlorothiazide associationon blood pressure, glucose, and lipid metabolism in hypertensive patients. 2010 Sep; 27(9): p. 655-64. 103.- Schmidt A, Graf C, Brixius K, Scholze J. Blood pressure lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig. 2007; 27(12): p. 841-9.

Flather M, Shibata M, Coats A, Van Veldhuisen D. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). EurHeart J. 2005 Feb; 26(3): p. 215-25.

104.- Van Bortel L. Efﬁcacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a postmarketing surveillance study.. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14(9): p. 749-58.

Van Veldhuisen D, Cohen-Solal A, Bohm M, col. y. Betablockade with Nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: data From SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2009 Jun 9;53(23):; 53(23): p. 2150-8.

93.-

Kaplinsky E. Resultados del nebivolol en pacientes añosos con insuﬁciencia cardiaca: estudio SENIORS. Rev Insuf Cardíaca 2008. 2008; 3(3): p. 108-109.

94.-

Patrianakos A, Parthenakis F, Mavrakis H, y col. Effects of

105.- Ayers K, Byrne LM , DeMatteo A, Brown N. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension. 2012 Apr; 59: p. 893-8. 106.- Poirier L, Cleroux J, Nadeau A, et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensibility and haemodinamics in hypertensive patients. J hypertens. 2001; 19: p. 1429-35. 107.- Kaiser T, Heise T, Nosek L, Eckers U, Sawicki P. Inﬂuence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens. 2006. 2006 Jul; 24(7): p. 1397-403.

Tonervol

N E B I V O L O L

Un nivel más en betabloqueantes 118.-Athanasio M, Michael D. Erectile Function in Cardiovascular Disease and Hypertension: the Role of Nebivolol. Journal of Hypertension. 2016; 5: p. 226.

108.-Malacco E. Nebivolol/hydrochlorothiazide (HCTZ) combination in patients with essential hypertension: a pooled analysis from ﬁve non-interventional studies with a focus on diabetic and elderly patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 May; 14(5): p. 427-34.

119.- Angulo J, Wright H, Cuevas P, Gonzalez-Corrochan R, Fernandez A, et al. Nebivolol dilates human penile arteries and reverses erectile dysfunction in diabetic rats through enhancement of nitric oxide signaling. J Sex Med 7. 2010 Aug; 7(8): p. 2681-97.

109.- Deedwania P, Shea J, Chen W, Brener L. L. Effects of addon nebivolol on blood pressure and glucose parameters in hypertensive patients with prediabetes. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Apr; 15(4): p. 270-8.

120.- Cordero A, Bertomeu-Martínez V, Mazon P, Facila L, et al. Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockers agents. 2010; 28(1): p. 15-22.

110.- Rizos E, Bairaktari E, Kostoula A, Hasiotis G, et al. The combination of nebivolol plus pravastatin is associated with a more beneﬁcial metabolic proﬁle compared to that of atenolol plus pravastatin in hypertensive patients with dyslipidemia a pilot study. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2003 Jun; 8(2): p. 127-34.

121.- Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A, Jahn E, et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): beneﬁt of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physio. 2007 Apr; 34(4): p. 327-31.

111.- Ozyıldız A, Eroglu S, Bal U, Atar I, Okyay K, et al. Effects of carvedilol compared to nebivolol on insulin resistance and lipid proﬁle in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016 Jan; 22(1): p. 65-70.

122.- Boydak B, Nalbantgil S, Fici F, Nalbantgil I, et al. A Randomised Comparison of the Effects of Nebivolol and Atenolol withand without Chlorthalidone on the Sexual Function of Hypertensive Men. Clin Drug Investig 25. 2005; 25(6): p. 409-16.

112.- Cheymol G, Poirier J. Pharmacokinetics of Badrenoceptor blockers in obese and normal volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1997 Jun; 43(6): p. 563-70.

123.- Lazaridis A, Reklou A, Doumas M. Safety of inhibitors coadministration in hypertensive patients with sexual dysfunction. 2013.

113.- Peter P, Martin U, Sharma A, Dunne F. Effect of treatment with nebivolol on parameters of oxidative stress in type 2 diabetics with mild to moderate hypertension. J Clin Pharm Ther. 2006 Apr; 31(2): p. 153-9.

124.- Maclaughlin T, Harnett J, Burhani S, et al. Evalaucion od disfuntion erectil therapy in patients previously nonadherent to long term medications: a retrospective analysis of prescription claims. Am j Ther. 2005; 12: p. 605-611.

114.- Ladage D, Reidenbach C, Lichtenthal A, Schwinger R. Nebivolol lowers blood pressure and increases weight loss in patients with hypertension and diabetes in regard to age. J Cardiovasc Pharmacol. 2010 Sep; 56(3): p. 27581.

125.- Otljanska M, Kostova N, Boshev M. Nebivolol: A Different Beta-Blocker for Hypertension. Journal of Cardiology & Current Research. 2016; 5(4).

115.- Vinker S, Alkalay A, Hoffman R, y colaboradores. Longterm adherence to antihypertensive therapy: a survey in four primary care clinics. Expert Opin Pharmacother. 2008 Jun; 9(8): p. 1271-7. 116.- Bhosale W, Inamdar S, Karande V, et al. Beneﬁcial effects of nebivolol in comparison with atenolol on safety and tolerability in essential hypertension.A prospective, double blind, comparative. J Clin Diagn Res. 2014 Jun; 8(6): p. 1-4.

126.- Predel H, Mainka W, Schillings W, Knigge H, Montiel J, Fallois J. Integrated effects of the vasodilating betablocker nebivolol on exercise performance, energy metabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension. 2001.

117.- Triposkiadis F, Giamouzis G, Kelepeshis G, et al. Acute hemodynamic effects of moderate doses of nebivolol versus metoprolol in patients with systolic heart failure. 2007; 45: p. 71-77.

127.- Voors A, Anker S, Bueno H, y colaboradores. Guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuﬁciencia cardiaca aguda y cronica. Revista Española de Cardiologia. 2016; 69(12): p. 1167. e1-e85.

Indicado en hipertensión arterial e insuﬁciencia cardíaca Efectivo control de las cifras tensionales(1,2) (3)

No afecta el perﬁl lipídico y glucídico

No afecta la calidad de vida del paciente(4,5)

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1.- Olawi N, Krüger M, Grimm D. Nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019; 125: p. 189-201. 2.- Van Bortel L, Fici F, Mascagni F. Efﬁcacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs. A meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2008; 8(1): p. 35-44. 3.- Schmidt A, Graf C, Brixius K, Scholze J. Blood pressure lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig. 2007; 27(12): p. 841-9. 4.- Stoschitzky K, Stoschitzky G, Brussee H. Comparing betablocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol. Cardiology. 2006; 106(4): p. 199-206. 5.- Cordero A, Bertomeu-Martínez V, Mazon P, Facila L, et al. Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockers agents. 2010; 28(1): p. 15-22.