AADCd Family Workshop 3; Clinical Presentation: Understanding the Symptoms & Treatments (PORTUGUESE)

AADCd Oficina da Família 3 Apresentação Clínica do AADCd; Entendendo os Sintomas e Tratamentos

Dra Roser Pons (Grécia)

Transcrição ...

Lisa Dra. Roser Pons seja bem-vinda e obrigada por juntar-se a nós.

Obrigada a todos vocês por se juntarem ao meu nome é Lisa Flint, fundadora do AADC Research Trust e mãe de Jake, de 23 anos, que tem AADC. Junto com minha colega Julie e todos vocês, estamos comemorando 15 ANOS deste ano de defesa do paciente, aumentando a conscientização global e financiando pesquisas críticas.

Infelizmente, por causa das limitações de tempo, não podemos apresentar cada um de vocês.

O assunto sobre a apresentação clínica do AADC e a compreensão dos sintomas e tratamentos é de extremo interesse e esperamos que vocês considerem este workshop de grande ajuda.

Comecemos dando as boas-vindas e apresentando nossa palestrante, a Dra. Roser Pons é uma especialista em AADC e trabalha com nossos filhos há mais de duas décadas. Conhecemos a Dra. Pons em Nova York quando voamos para lá há vinte anos com Jake para descobrir a melhor maneira de tratar seu novo diagnóstico de deficiência da AADC. Temos colaborado em muitos projetos de pesquisa e agradecemos seu compromisso com nossos filhos e com a doença deles.

A Dra. Pons é neurologista pediátrica e especialista em movimento no Primeiro Departamento de Pediatria do Hospital Agia Sofia, Universidade de Atenas, Grécia.

Dra Pons Muito obrigada, Lisa. Já se passaram vinte anos! Estou muito feliz e muito honrada de estar aqui hoje e podermos ter uma discussão interativa.

Slide 1 A AADC é basicamente um distúrbio de neurotransmissão. Os neurotransmissores são substâncias químicas. Eles estão envolvidos na transmissão sináptica que é a Page 1

forma como as células do cérebro, os neurônios se comunicam, entre eles. A é onde o neurotransmissor composto químico é liberado para trabalhar na célula seguinte. Dessa forma, ocorrem mensagens entre as células cerebrais. Portanto, como você pode imaginar, os neurotransmissores são muito importantes.

Slide 2 Há muitos neurotransmissores. Aminas biogênicas ou transmissores monoaminérgicos, você vai ouvir as duas coisas. A razão de chamá-los desta maneira é porque eles têm uma estrutura química específica. Portanto, quando falamos de monoaminas ou aminas biogênicas, isto inclui dopamina, norepinefrina, epinefrina e serotonina. As três primeiras também são chamadas de catecolaminas.

Slide 3 Eu lhe darei as funções destes três neurotransmissores. A dopamina é importante para o movimento, cognição, emoção e função endócrina que significa função hormonal. A serotonina é importante para o humor e o sono. Norepinefrina e epinefrina são importantes para o que chamamos de função nervosa autônoma que é a parte do sistema nervoso que controla a função dos outros órgãos.

Portanto, isto controla o sistema nervoso autônomo que é chamado de sistema nervoso simpático. Então a norepinefrina e a epinefrina são importantes para a resposta ao estresse, sempre que o corpo encontra estresse ele tem que reagir de certa forma. Portanto, estes dois neurotransmissores são importantes para isso.

Slide 4 Em geral, estes neurotransmissores são produzidos nesta parte do cérebro chamada cérebro médio, a parte superior do tronco cerebral. E daí as células neuronais, as células cerebrais, enviam projeções para diferentes partes do cérebro e desta forma podem fazer todas estas diferentes funções que os neurotransmissores têm.

Slide 5 Como eles são produzidos, a síntese/produção? É muito simples. A dopamina é sintetizada após duas etapas no caminho sintético. Portanto, há duas etapas e depois temos a dopamina. O primeiro passo é a tirosina convertida em L-Dopa e depois o passo seguinte é a L-Dopa sendo convertida em dopamina. Para esta segunda etapa temos a Aminoácido Aromático Decarboxilase que é a enzima, o catalisador desta reação produz dopamina. Então a dopamina pode ser Page 2

convertida em outras catecolaminas; norepinefrina e epinefrina. Em seguida, a serotonina, que é sintetizada nas duas etapas do caminho sintético. Ela começa com o triptofano. O triptofano é convertido em triptofano-5-hidroxilase e depois é convertido em serotonina com a mesma enzima Aminoácido Aromático Descarboxilase. Portanto, temos o mesmo catalisador para a síntese de dopamina e depois para a síntese de serotonina. Isto significa que se tivermos um problema com esta enzima, se ela for deficiente e não funcionar bem, isso vai levar a uma diminuição da produção de todas as aminas biogênicas.

Portanto, apenas uma enzima, mas que afeta todas as aminas biogênicas. Isso é importante ter em mente.

Slide 6 Portanto, os sintomas que vamos ver em pacientes com deficiência de AADC estarão relacionados à deficiência na função desta enzima, na função destes neurotransmissores que não estão sendo produzidos.

Normalmente os sintomas mais característicos na deficiência de AADC são os que estão relacionados ao movimento. Estes são os mais relevantes, mas não são os únicos.

A deficiência de dopamina leva a estes problemas de movimento e atraso no desenvolvimento. A deficiência de serotonina leva a problemas de comportamento e distúrbios do sono. A carência de norepinefrina e epinefrina leva a uma disfunção do sistema nervoso autônomo que eu estava dizendo a vocês, o controle de outros órgãos.

Slide 7 Conforme lhes disse, a manifestação clínica mais importante ou a mais notável em pacientes com deficiência de AADC está relacionada ao movimento. A primeira coisa que os pais vêem é que seus filhos não estão se desenvolvendo.

Eles também vêem que eles são muito instáveis, que são hipotônicos. Quando os pegam, a cabeça vai para todos os lados e não é bem controlada. Também percebem que as crianças não se movimentam muito e se elas se movem devagar. Além de tudo que os pequenos movimentos que observam, não são normais. Elas têm esta postura tortuosa e isto se chama distonia. Assim, eles vêem poucos movimentos e vêem movimentos anormais. E também vêem crises oculogíricas, estes são episódios em que os olhos sobem intermitentemente ou são sustentados e isto é muito angustiante para a criança e também pode ser associado a muitas outras posturas anormais dos membros, pescoço ou língua.

Como você pode imaginar, estes eventos são muitas vezes mal diagnosticados como convulsões porque parecem convulsões mas os pacientes estão Page 3

conscientes e se você fizer um EEG no momento destes eventos, geralmente não há atividade epilética. E a última coisa que vemos é que os pacientes, mesmo que façam muito pouco, são muito melhores pela manhã, depois de terem dormido. Eles têm esta chamada variação diurna e o benefício do sono.

Podemos não ver isto, mas se vemos isto é muito característico.

Slide 8 Os eventos oculogíricos são muito característicos. Há um desvio dos olhos que é intermitente ou prolongado e eles podem estar juntos com o endurecimento do pescoço, da língua, dos membros. Eles se assemelham a convulsões, mas não são e muitas vezes estão resolvidos, o paciente pode colocar-se a dormir. Os pais nos dizem que há uma periodicidade para estes eventos. Às vezes nos dizem que isso vai acontecer todos os dias ou a cada quatro dias ou uma vez por semana.

E está acontecendo nesta periodicidade que é bastante característica.

Slide 9 Depois há a variação diurna e o benefício do sono, o que significa que há agravamento dos sintomas motores no final do dia e melhora dos sintomas motores com o sono. Aparentemente relacionado à recuperação metabólica da dopamina durante os períodos de inatividade. Eu insisto que é difícil avaliar isto em crianças que estão muito atrasadas no desenvolvimento. Mas se você observar isso é muito característico.

Slide 10 Os pacientes também têm outros problemas. Dissemos que, devido ao problema da serotonina, temos distúrbios de comportamento. Como isso se manifesta?

Vemos às vezes, nas crianças pequenas, que elas são muito disfóricas, ficam perturbadas muito facilmente e é difícil acalmá-las. Nem todas elas fazem isso, mas é algo que vemos. Às vezes, quando as crianças são mais velhas, pode ficar mais claro que elas têm um distúrbio de desenvolvimento generalizado, que nem sempre está presente, mas às vezes. Os distúrbios do sono também são muito frequentes nestes pacientes. Portanto, o que vemos aqui é que às vezes as crianças dormem muito ou o contrário, elas têm um sono muito conturbado.

Portanto, pode ir para qualquer um dos lados. Estamos falando de pacientes que são neurologicamente muito afetados para que possam ter outros problemas que dependem deste atraso no desenvolvimento ou deficiência neurológica para que possam ter dificuldade de deglutição, possam ter convulsões também e possam ter outros distúrbios de movimento . Os sintomas de que vos falei agora são os sintomas que parecem estar relacionados com a deficiência do neurotransmissor que vemos.

Page 4

Slide 11 Eu mencionei que vemos disfunções autonômicas. Mencionei que as catecolaminas norepinefrina e epinefrina são importantes para o sistema nervoso simpático. Essa é a parte do sistema nervoso que controla outros órgãos.

Portanto, elas controlam o ritmo cardíaco, controlam a pressão sanguínea, controlam o movimento do intestino. Assim, vemos com frequência que muitos desses pacientes suam muito, a temperatura é instável, eles têm febre, mas não têm uma infecção ou o oposto, podem ter temperatura baixa. Eles podem ter muitas secreções e não é necessariamente que eles tenham uma infecção respiratória superior. Muitas vezes, eles têm muitas secreções no nariz. Eles podem ter dismobilidade gastrointestinal. Isto pode ser uma constipação muito severa. Eles podem ter hipotensão, bradiarritmia, má perfusão distal e também podem ter apneia. Podem ter mitose e ptose porque o sistema nervoso simpático controla a forma como os olhos se abrem e o tamanho das pupilas. Portanto, se temos um problema na produção de catecolaminas, os olhos estão mais fechados e as pupilas são pequenas.

Slide 12 A dopamina afeta as funções endócrinas. Podemos ver hipoglicemia, retardo de crescimento, hiperprolactinaemia, resposta inadequada ao estresse e retardo da idade óssea.

Slide 13 Em geral, os sintomas de que relatei até o momento são sintomas que vemos em todos os distúrbios neurotransmissores que envolvem as aminas biogênicas.

Dizemos sempre que há um espectro de gravidade. A maioria é severamente afetada, mas também temos pacientes que são mais brandos. Na deficiência de AADC, na maioria das vezes os pacientes são severamente afetados. Há uma parcela de pacientes que pode ter uma gravidade moderada, mas na maioria das vezes veremos um fenótipo severo.

O fenótipo severo é o mais frequente. Estes pacientes não têm nenhum progresso de desenvolvimento ou têm um progresso mínimo. Eles têm uma resposta fraca ao tratamento. E se dermos tratamento, eles têm muitos efeitos adversos da medicação.

Nos casos que têm uma apresentação mais moderada, eles têm algum progresso de desenvolvimento mesmo sem tratamento. Eles podem conseguir ter controle da cabeça e ter um pouco de uso das mãos. E eles geralmente respondem melhor ao tratamento. E, embora tenham efeitos adversos do medicamento, Page 5

geralmente são menos severos. Portanto, temos progresso de desenvolvimento.

Slide 14 Então, como diagnosticamos pacientes com deficiência de AADC? O histórico clínico e o exame físico não são suficientes para confirmar isso. Muitas vezes, com pacientes que têm este tipo de problemas, a primeira coisa que fazemos é uma ressonância magnética cerebral. Portanto, na deficiência de AADC em geral, a RM do cérebro não vai nos mostrar nada. Ela não vai nos ajudar no diagnóstico. Geralmente, é normal. Talvez casos mais graves, com um longo histórico, possamos ver alguma atrofia cerebral, mas em geral ela não vai ajudar.

Portanto, o que vai nos ajudar aqui são as investigações bioquímicas de todos os compostos químicos. Como dissemos, se o AADC não estiver funcionando, teremos um conteúdo reduzido de todos esses neurotransmissores. Todos estes neurotransmissores, da mesma forma que existe um caminho para a síntese, existe também um caminho para a degradação. Muitos compostos químicos no corpo são sintetizados e depois são degradados. O ciclo e o equilíbrio disto é necessário para o metabolismo normal. Este também é o caso destes neurotransmissores. Existe um sistema de degradação e esta degradação leva à produção de alguns metabólitos. Assim, podemos medir estes metabólitos no fluido espinhal. Temos que fazer uma punção lombar e medimos os metabólitos destes neurotransmissores. Podemos ver que todos os metabólitos são baixos porque não estão sendo produzidos como deveriam.

Além disso, porque o L-Dopa não pode ser transformado em dopamina, o LDopa se acumula e porque acumula nosso corpo tem um sistema para transformar o L-Dopa em outra coisa e este é o 3-O-metildopa. Desta forma, com o fluido espinhal, além de ver se os metabólitos estão baixos, podemos ver que o 3-O-metildopa está elevado. Esta será a marca bioquímica que é muito característica da AADC. Se você vir que você tem um diagnóstico.

Você também pode verificar avaliando a atividade da AADC no sangue. Isto pode ser feito através de um exame de sangue, mas na maioria das vezes não fazemos este passo.

Confirmamos o resultado da análise bioquímica e depois vamos diretamente para o gene. O gene que codifica o AADC e então vemos se há uma mutação que é patogênica e explica este padrão bioquímico e na maioria das vezes é isso que acontece.

Page 6

Slide 15 Como tratamos o AADCd? Temos um problema de neurotransmissão das aminas biogênicas e temos muitos sintomas que estão relacionados à dopamina. Como eu disse antes, os sintomas mais notáveis são os sintomas motores, não são os únicos, mas são os mais notáveis. Portanto, para melhorar a função da dopamina, temos medicamentos chamados de agentes dopaminérgicos.

Estes são compostos químicos que atuam sobre os receptores da dopamina, portanto os chamamos de agentes da dopamina. Felizmente, temos muitos para que possamos experimentar diferentes tipos, dependendo do que está disponível em seu país e de como o paciente os tolera.

Podemos fazer algo mais. Como eu lhe disse, todos estes metabólitos são geralmente degradados para que possamos inibir esta degradação. Assim, para os pequenos neurotransmissores que o paciente pode produzir, permanece mais tempo no sistema. Para isto, temos os inibidores da MAO. As enzimas monoaminoxidase são enzimas projetadas especificamente para a degradação das aminas biogênicas. Se inibirmos esta degradação, significa que as pequenas aminas biogênicas que temos permanecerão mais tempo no sistema.

Esta é basicamente a principal permanência do tratamento para a deficiência de AADC . Normalmente é a combinação de agentes dopaminérgicos e inibidores da MAO. Além disso, podemos usar vitamina B6 porque o AADC, para funcionar bem, precisa desta vitamina. Assim, às vezes, dando um pouco da vitamina que é necessária para o funcionamento desta enzima, podemos empurrar um pouco mais a atividade da enzima que é deficiente. Assim, geralmente a damos a todos os pacientes.

Também damos ácido folínico. Eu lhe disse que o L-Dopa que não pode se transformar em dopamina, é transformado em 3-O-metildopa. Isto é algo que nosso corpo faz, nós não o escolhemos. Ao fazer isso, ele tira a possibilidade de ativar o ácido folínico, de modo que os pacientes tornam-se deficientes em ácido folínico. Isto é fácil de ser corrigido. Nós lhes damos o ácido folínico.

No final desta lista eu escrevi L-Dopa, mas não faz sentido dar L-Dopa quando o problema está na enzima que converte L-Dopa em dopamina. Mas há algumas mutações no gene que codifica esta enzima e o que elas fazem é interromper em algum grau a interação do L-Dopa com a enzima. Sabemos que ao darmos mais L-Dopa, esta interação pode melhorar. Portanto, há um número de pacientes, não muitos, onde isso realmente ajuda a impulsionar a atividade do AADC deficiente. Por isso, coloquei-o entre parênteses porque pode ser dado a alguns pacientes.

Page 7

Slide 16 Qual é a resposta ao tratamento?

Isso é variável, mas em geral é o que já lhes disse anteriormente. O fenótipo grave, o fenótipo mais comum da deficiência de AADC, tem uma resposta fraca, não favorável. E a resposta moderada do fenótipo é favorável. Existe um conceito geral de que quanto mais cedo tratarmos os pacientes, melhor será o prognóstico. Quanto mais tarde tratarmos os pacientes, pior será o prognóstico.

PERGUNTAS E RESPOSTAS Julie Qual é o melhor agente dopaminérgico a ser usado?

Dra Roser Pons Esta é uma pergunta difícil de responder porque acredito que temos que avaliar cada paciente. Dávamos bromocriptina porque era melhor tolerada por alguns pacientes, mas ao mesmo tempo era menos eficiente. Mas então, quando íamos a outros agentes dopaminérgicos como a Rotigotina ou Ropinirole, os pacientes podiam ter efeitos adversos. Portanto, tivemos que encontrar um equilíbrio. Acho que não posso lhe dizer qual é o melhor. Eu faço uma tentativa e erro com meus pacientes em geral e neste momento tenho um paciente com dois agentes dopaminérgicos e foi a combinação de ambos, eu tive que ajustar, mas nós acabamos encontrando. Da mesma forma que encontramos, podemos desajustar. Qualquer coisa pode desajustar, uma infecção, um dia ruim e aquele equilíbrio que você teve, você o perdeu. Se você também me perguntar novamente sobre o inibidor da MAO, isso depende do que está disponível em seu país e como você o utiliza. Por exemplo, tive minha paciente com deficiência de AADC aqui na Grécia, ela tomava um inibidor da MAO que foi muito útil desde o início, era perfeito. Em algum momento, este medicamento deixou de estar disponível na Grécia, então tive que mudar de um para o outro. É claro que por algum tempo, alguns meses perdemos todo o equilíbrio que tínhamos. Então eu estava testando o agente dopaminérgico. Acho que não posso dar um medicamento, acho que o paciente e o país e a situação estão relacionados.

Julie Como você notaria imediatamente se uma criança é severa, moderada ou leve quando a vê na clínica?

Page 8

Dra. Roser Pons Esta é uma pergunta muito agradável. Acho que posso respondê-la, mas posso estar errada. Se eu vir um paciente com deficiência de AADC aos nove meses de idade, e aos nove meses de idade o paciente tiver alguma função da mão e algum controle de cabeça, penso que seria positivo que ele poderia responder bem à medicação. Mas se o paciente não tiver nenhuma função, tenho certeza de que ele ou ela será um fenótipo severo. Se é muito cedo, acho que não posso dizer. Esta é minha teoria porque eu tinha dois pacientes muito graves quando estive em Nova York e tinha uma imagem clara de um paciente grave e então minha única paciente na Grécia, quando a vi ela tinha menos de um ano de idade, mas eu meio que sabia que ela ia se sair bem porque ela não era tão grave, também seus OGCs eram muito menos graves, eles tinham começado muito mais tarde. Não tanto no início de sua vida. Portanto, acho que você pode sentir, mas até experimentar a medicação você não sabe realmente.

Julie Qual é a melhor gestão para os OGCs, como podemos evitá-los e eles são perigosos?

Dra. Roser Pons Essa é uma pergunta difícil porque o que aprendi é que toda família sabe o que fazer. Muitas vezes você nos diz que se eles conseguirem adormecer, o evento OGC vai terminar. Mas também tive famílias dizendo que no dia seguinte, quando o paciente acorda o OGC continua. Portanto, já ouvi as duas coisas. As famílias tentam coisas diferentes. Se você as ajudar a dormir com hidrato de cloral ou benzodiazepina, isso pode ajudar. Algumas famílias gostam de trihexyphenidyl. Outros pacientes, por exemplo, não são tão afetados pelos eventos de OGC, especialmente quando são mais velhos. Eles têm este desvio para cima dos olhos e podem ficar irritados, mas não é tão grande coisa. Eu acho que é mais um problema para os mais jovens, os mais severos, os que duram horas e horas. Você pode ver que eles são muito desconfortáveis. Eles são perigosos? Há descrições de pacientes que fizeram apnoeas durante estes eventos, portanto, a este respeito, pode-se dizer que são. Mas em geral não é como epilepsia, que é uma convulsão que dura mais de meia hora e sabemos que quando você atinge este nível é muito arriscado ter apnoeas, hipertensão e você sabe que o paciente corre o risco de morrer. Não é a mesma coisa. Não creio que o evento OGC tenha esta mesma equivalência em termos de gravidade, mas é verdade que há descrições de apnoeas durante os eventos OGC. Não acho que sejam tão benignas, mas não são tão severas quanto o status de epilepsia.

Page 9

Julie A terapia genética melhora todas as catecolaminas, ou seja, a dopamina, mas será que melhora a norepinefrina e a epinefrina?

Dra. Roser Pons Não tenho certeza se posso responder a esta pergunta. Eu deixaria isso para meus colegas. Eles mediram os metabólitos em pacientes que fizeram terapia gênica e sei que em alguns pacientes não há grande diferença na concentração, mas em outros pacientes há melhora na concentração, mas em termos de função, se houve uma avaliação da função simpática em pacientes que fizeram terapia gênica, não acho que tenha sido feita, então acho que não posso responder a isso.

Julie A B6 Pyridoxine é melhor que a B6 P5P ativa (Pyridoxal-5-fosparo)?

Dra Roser Pons Eu acho que no caso da Aminoácido Aromático Decarboxilase é uma das duas coisas. Teoricamente, um paciente com deficiência de AADC não tem nenhum problema em ativar B6 na forma ativa que é o pyridoxal-5-fosfato. Portanto, teoricamente, é a mesma coisa. A única diferença é que o B6 é mais barato e mais facilmente disponível.

Julie Qual é a diferença entre os inibidores da MAO Selegiline e Parnate?

Dra Roser Pons Ambos são inibidores da MAO. Cada um deles pode ter uma farmacodinâmica, farmacocinética.

Julie Como podemos descobrir quais mutações podem responder ao L-Dopa?

Dra Roser Pons Há um grupo muito bom na Itália, a Dra. Bertoldi, ela é a bióloga molecular e vai Page 10

responder a esta pergunta. Ela tem feito estudos sobre as mutações genéticas que foram encontradas.

Julie Que medicamentos as crianças devem tomar inicialmente?

Dra Roser Pons Em geral, se você seguir as diretrizes, as diretrizes da AADC, você pode começar com um agente dopaminérgico ou com um inibidor da MAO. Depende de sua preferência, da preferência do médico e de quão confortável o médico se sente. Eu mesmo começo com os inibidores da MAO. Na minha opinião, eles têm menos efeitos adversos e são melhor tolerados pelos pacientes. Uma vez que eu dou a MAOi e vejo que o paciente tolera isto, então eu posso adicionar o agente dopaminérgico e posso ir lentamente, aumentando a dose, talvez combinando com outro agente dopaminérgico. Os agentes dopaminérgicos têm mais espaço para brincar com as doses, enquanto as doses de inibidores da MAO que damos são mais rígidas, por isso eu vou com algo que sei que tenho um protocolo claro para dar e que é melhor tolerado. Mas se for o contrário, também é aceito oficialmente e, é claro, todos os pacientes são colocados em Vitamina B6 e Ácido Folônico.

Lisa Posso continuar nesta questão Roser? Normalmente B6 e melatonina são as primeiras coisas que as famílias tentam. Concordo que a MAOi funcionou muito bem para nós, seguidos do agente dopaminérgico. Você acha que é incomum começar com um anti-colinérgico, o trihexifenidil, esse é um medicamento de início incomum?

Dra Roser Pons Acho que eu a usaria da mesma forma que você usa melatonina. Você a usaria para melhorar o sono. Normalmente eu esperaria para ver como está o sono.

Você a dá como um manejo sintomático. O mesmo que você faz com o trihexyphenidyl. Seria como se você desse um analgésico para uma dor de cabeça, mas a dor de cabeça é devido a um tumor cerebral. Isso causa dores de cabeça, então eu dou a medicação para a dor de cabeça, mas eu não trato o tumor. Portanto, a mesma coisa eu diria, ao dar trihexyphenidyl. Eu trato a distonia, eu trato o sintoma, mas não estou melhorando a transmissão.

Page 11

Julie Usamos bromocriptina e o humor de minha filha se tornou muito instável.

Dra Roser Pons Os primeiros pacientes que encontrei com o AADCd foram todos tratados com bromocriptina. Era o que nós conhecíamos. Não era ruim em geral, mas alguns pacientes, digamos que eu vi cinco ou seis pacientes, dois ou três não tinham problemas, não tinham problemas medidos, mas havia dois ou três pacientes que não podiam tolerar de forma alguma. Mas então eles não podiam tolerar os outros agentes dopaminérgicos.

Lisa Podemos nos alongar novamente sobre isso, Roser? Você pode dizer que realmente é tentativa e erro para os agentes da dopamina e as famílias podem mudar facilmente de um para o outro?

Dra Roser Pons Acho que é possível mudar, mas não é algo que se faça com os pacientes da AADC. Não é algo que se faça rapidamente. Você pensa muito a respeito disso.

Se um paciente tolera mal um agente dopaminérgico, é muito provável que ele reaja mal a outro. Você pode mudar, sem dúvida, eu já fiz isso. Mas você tem que ter em mente que se eles não tolerarem um agente dopaminérgico, é muito provável que eles também tenham problemas com outro. Mas se eu tiver um agente dopaminérgico que me permita administrar melhor as doses, porque isto é possível para um determinado agente, eu o usarei. Ou, por exemplo, o adesivo de Rotigotine, ele é muito útil. Eles são mais bem tolerados e têm menos efeito adverso. Mas há algo sobre o adesivo que você não controla. Se funcionar, ótimo, mas se não funcionar e você quiser aumentar ou diminuir, você está um pouco limitado, enquanto que com os comprimidos é mais fácil.

Lisa Você também acha que com o agente dopaminérgico em particular, as famílias estão constantemente perguntando sobre o corte dos adesivos, o que não é recomendado, mas quando você tem uma criança pequena começando com o agente dopaminérgico, você pode cortar a menor dose de 1 mg?

Page 12

Dra Roser Pons Entre nós, eu faço isso.

Lisa Nós também fazemos isso, apesar de dizerem para não fazer, mas quando alguém tem um filho muito pequeno e quer começar com uma pequena dose.

Dra. Roser Pons É verdade que diz que você não pode cortá-lo, mas eu o faço e se eu cortar em um terço ou em um quarto faz diferença. Com um quarto a paciente está sob tratamento e com um terço ela é hipercinética.

Julie Com que idade eles podem começar a usar os adesivos?

Dra Roser Pons Boa pergunta. Não creio que tenhamos um limite de idade. Devo dizer que só tenho experiência com um paciente. No início comecei com o oral e quando vi que o oral não era suficiente e quis dar mais, então fui para o adesivo. Mas nunca fui capaz de parar o oral.

Julie Que tipo de mutação ou criança pode se beneficiar do L-Dopa?

Dra. Roser Pons Essa é uma pergunta semelhante a uma que já tivemos antes. Uma já foi publicada. Não me lembro qual, mas o agente que você pode testar se o LDopa será capaz de impulsionar a atividade do AADC. Seja testando se já é feito em uma mutação relatada ou pedindo a um especialista que faça estudos funcionais.

Julie Você teria a gentileza de nos dizer sua opinião sobre esta pesquisa (após a chamada) evidência para o aumento cíclico do AMP mediado pelo aumento da atividade de L-Aminoácido Aromático Decarboxilase no estriato e no cérebro Page 13

médio. Eles colocaram um link ali.

Dra Roser Pons Eu não conheço este estudo e, portanto, acho que não posso dar uma opinião.

Eu precisaria lê-lo e depois teria muito prazer em discuti-lo.

Julie O link está lá, então talvez possamos encaminhá-lo a você para ver o que você pensa em algum momento?

Dra Roser Pons Vou verificar com certeza.

Julie Quando um paciente responde aos inibidores da MAO, você precisa administrálo com o agente dopa mais tarde?

Dra Roser Pons Como eu disse, geralmente é dada em combinação. Mas se um paciente está bem apenas com o inibidor da MAO, isso é bom. Se eu tiver um paciente com o inibidor da MAO que não tolera o agente dopaminérgico, eu manterei o paciente somente com o inibidor da MAO, por exemplo.

Lisa É bom para as famílias saber que o MAOi aumenta a dopamina natural e que o agente da dopamina é um substituto da dopamina, de modo que elas fazem dois trabalhos muito diferentes com a dopamina.

Dra. Roser Pons Exatamente, isso é muito importante. Assim, o MAOi possibilita a dopamina normal, a baixa dopamina que o paciente AADC tem, digamos que há apenas 10%, o MAOi vai permitir que esses 10% permaneçam no sistema por mais tempo.

Esta dopamina que sintetizamos é muito melhor que um agente dopaminérgico.

Um agente dopaminérgico vai ser algo sintético e nunca será tão bom quanto a dopamina normal. O problema é que a dopamina que um paciente com AADCd tem é muito pouca, portanto, precisa de algo mais.

Page 14

Julie Os pacientes da AADC podem tomar a vacina Covid 19 e haverá algum efeito colateral?

Dra Roser Pons Em geral os pacientes com AADC têm um sistema imunológico normal, portanto devem ser capazes de tolerar a vacinação. Eles são severamente afetados neurologicamente, portanto são considerados vulneráveis, então eles são pacientes que devem ser vacinados.

Julie Para meu filho, ver televisão pode ajudar a tirá-lo do OGC.

Dra. Roser Pons Qualquer tipo de estresse em geral, com qualquer paciente com um problema neurológico, irá piorar os problemas neurológicos. Se você pensar em si mesmo, se estiver doente com uma doença viral, ou se tiver sido vacinado, isso o incomodará um pouco e você se sentirá mal, mas ainda assim estará funcional.

Se você tem um problema neurológico ou déficit, qualquer tipo de estresse, uma infecção, os efeitos adversos de uma vacinação, vai tornar esse déficit mais importante. Portanto, se um dos problemas for o OGC, sim, qualquer tipo de estresse pode agravá-lo, mas teoricamente ele passará. Os efeitos adversos da vacinação ou da infecção passarão. Entretanto, o que se pode fazer é tratar sintomaticamente os sintomas da infecção ou os efeitos adversos da vacinação.

Portanto, se você estiver pronto para vacinar seus filhos, você pode dar alguns analgésicos profilaticamente.

Julie Como a criança se sente quando está tendo seu OGC? Eu li que eles sentiriam dor.

Dra Roser Pons Eu não perguntei. Tenho alguns vídeos de todos os pacientes com OGC. Acho que eles estão muito irritados, não acho que estejam com dor, mas querem terminar, querem superar, mas não acho que seja dor. Talvez você ou Lisa possam me dizer isso.

Page 15

Lisa Penso que ouvimos de alguns de nossos pacientes mais verbais que tiveram OGC que as crises podem causar dores de cabeça, após o evento, talvez pelo puxar dos olhos e apenas pela tensão. Obviamente, os ataques distônicos também são desconfortáveis.

Julie Podemos dar a uma criança com AADC um metil-donor, por exemplo, trimethylglycine, além de um agente dopaminérgico?

Dra. Roser Pons A glicina também está relacionada à neurotransmissão, mas não acho que faça sentido com este tipo de distúrbio neurotransmissor. Eu não sei realmente, mas não acho que, se eu pensar no mecanismo fisiopatológico da doença, isto faria diferença.

Julie Você acha que as crianças que fizeram terapia genética devem ser consideradas para tratamento se tiverem uma resposta ruim à terapia genética?

Dr. Roser Pons Se um paciente com terapia genética para AADC também fosse tratado, sim.

Alguns pacientes com terapia gênica também podem receber medicamentos dopaminérgicos. Mas frequentemente esses pacientes têm muitas discinesias após a terapia genética e seus medicamentos precisam ser diminuídos e descontinuados. Isso não significa que eles não possam tomá-los juntos, desde que não tenham um efeito adverso.

Lisa Então, você consideraria que uma resposta fraca à terapia genética poderia ser apoiada pelo retorno aos agentes dopaminérgicos e à MAOis? Você não excluiria tratamentos adicionais após a terapia genética se isso fosse ajudar?

Dra. Roser Pons Sim. Essa é a minha opinião. Não discuti isto com as equipes de terapia Page 16

genética, mas acho que é possível dar terapia adicional aos pacientes que foram submetidos à terapia genética.

Lisa É difícil. Acho que a questão geral da má resposta à terapia genética não elimina a possibilidade de tratamento posterior com medicamentos tradicionais.

Não há problema em considerar isso?

Dra Roser Pons Acredito que sim.

Julie Podemos dar clonazepam todos os dias para ajudar a dormir?

Dra Roser Pons Eu acho que sim. Dormir é muito importante. Ele ajuda não apenas no sono, mas também pode ajudar na distonia. Portanto, eu não teria nenhum problema em dar diariamente benzodiazepina para um paciente com AADCd.

Julie Podemos dar extrato de glândula supra-renal bovina a uma criança para apoiar a gestão do estresse se o estresse for um gatilho para OGC?

Dra Roser Pons Eu não o faria e a razão para isso é que a resposta ao estresse, é claro, quando há um estresse, então se você der catecolaminas em uma criança que está relaxada, estas catecolaminas não vão fazer nada. Você precisa que as catecolaminas estejam lá e que sejam secretadas quando o corpo precisa delas. Portanto, para dar apenas como suplemento, acho que não vai fazer diferença.

Julie Quais são as preocupações do uso desses medicamentos a longo prazo que devemos ter em mente?

Page 17

Dra Roser Pons Alguns dos agentes dopaminérgicos que usamos no passado poderiam causar alguns problemas cardíacos, portanto, se o paciente estiver em um agente dopaminérgico derivado de Ergot, o coração precisa ser verificado. Mas, além dos MAOIs e dos agentes dopaminérgicos, não conheço nenhum trabalho laboratorial específico, caso um paciente esteja em tratamento crônico com isso. Não creio que haja nenhuma reação adversa envolvendo a função tireoidiana ou a necessidade de contagem bioquímica ou celular. Normalmente os efeitos que você os vê como discinesias ou emocionais, mas não no sangue que você tem que fazer um exame ou um exame.

Julie É verdade que temos que fazer restrições alimentares com Parnate?

Dra Roser Pons Você tem que fazer restrições alimentares em pacientes que são capazes de sintetizar as catecolaminas e as aminas biogênicas, mas para pacientes com AADC que são incapazes de sintetizar as aminas biogênicas, não é um problema, você não tem que fazer isso. As restrições são para os pacientes que não têm problemas metabólicos.

Julie Os bebês AADC são incapazes de regular sua temperatura corporal e minha filha sempre fica com febre quando tem um OGC. Será que o OGC é acionado pela alta temperatura ou o contrário?

Dra Roser Pons Essa é uma boa pergunta. A desregulação da temperatura, o OGC cria o estresse. Eu não sei se é possível. Pensamos que em geral o evento do OGC está relacionado à deficiência de dopamina, enquanto pensamos que a instabilidade da temperatura está relacionada à disfunção autonômica, de modo que ambos ocorrem juntos, nesta criança em particular, pode não ser necessariamente que um provoque o outro, são apenas os dois sintomas desta condição que ocorrem juntos. Eu não acho que um provoque o outro.

Julie Usamos o pramipexole, qual é a dosagem para uma criança mais velha?

Page 18

Dra Roser Pons Pramipexole, eu preciso verificar isso. Nunca me lembro de doses de cor. Se você quiser, posso verificar.

Lisa É possível diagnosticar este distúrbio genético durante a gravidez?

Dra. Roser Pons Se você sabe que corre o risco de ter isto, você vai testar seu feto para isso, mas se você não souber, geralmente não o testa. Na Grécia, o cariótipo, é feito em mães em risco por causa da idade. Atualmente, em vez do cariótipo, é feita a matriz CGH, que fornece informações muito mais detalhadas. Mas com a micro matriz CGH, você só pode ver deleções e duplicações, você não pode ver mutações pontuais. Portanto, quando você está grávida, a única maneira de saber se seu filho tem deficiência de AADC é se você já sabia que era portador da doença, e você testa o gene e/ou esta mutação em particular.

Lisa Então a resposta é que você pode ser testado se você acredita que ambos são portadores de mutações?

Dra Roser Pons Se existe um histórico na família, então você pode testá-lo. Você poderia testálo, mas não faz sentido fazê-lo se não tiver, porque existem milhares e milhares e milhões de genes.

Lisa Estamos na Malásia, usamos bromocriptina e o humor de minha filha se torna muito instável. Isso poderia estar relacionado à bromocriptina e elas poderiam tentar algo mais?

Dra Roser Pons Poderia ser. Eu me lembro dos pais que me diziam que isso simplesmente não combina com meu filho e eles não queriam isso. Os pais sabem. Eu, como médica, veria discinesias, etc., mas os pais vêem além disso. Portanto, sim, é absolutamente possível.

Page 19

Julie Há alguma idade crítica em que temos que ser extra cuidadosos com certos sintomas das crianças AADC?

Dra Roser Pons Qualquer surto de crescimento, qualquer mudança endócrina, pode ser uma fonte de descompensação. Em geral, sabemos que os eventos do OGC tendem a diminuir com o tempo. Sabemos também que com a puberdade existem grandes problemas de comportamento. A puberdade é uma tempestade de mudanças no corpo de todas as pessoas, portanto faria sentido que isso descompensasse uma criança com um distúrbio neurológico como o AADC. Conheço pacientes que passaram pela puberdade de uma forma mais suave, mas outros não, isso depende.

Julie Há algum alimento que os pacientes da AADC devem evitar? Há muitos anos ouvi dizer que eles têm que evitar alimentos conservados/fermentados?

Lisa Acho que isso tem a ver com o MAOi.

Dra Roser Pons Acho que não. Não é uma doença que restringe os alimentos, mas novamente se uma família vê que quando dá este alimento que não combina, deve evitá-lo, mas eu não faria dietas rígidas. Se um alimento causa diarréia, eu o evitaria certamente.

Julie Minha filha tem um problema de constipação e toma lactulose. Existe algum medicamento melhor para resolver esse problema?

Dra Roser Pons Geralmente peço ajuda, quando a constipação é tão grave, a um gastroenterologista, que pode nos dar alguns medicamentos mais eficazes para o problema, mas em geral tento, antes de ir aos medicamentos, aumentar a fibra. Mas este é um ponto que vou pedir a ajuda de um especialista.

Page 20

Lisa Penso que é o melhor dizer que cada criança é muito diferente da outra e que os medicamentos têm que ser cuidadosamente administrados com seus médicos e ajustados de acordo certamente com a diretriz consensual. Roser, para os médicos que ficariam felizes em coordenar com você se tivessem algum problema, será que podemos passar seu endereço de e-mail?

Dra Roser Pons Sim, seria um prazer.

Lisa Sei que é muito difícil explicar porque você tem uma mente muito técnica e às vezes é difícil para nós talvez conseguir tudo, mas se um médico pode falar com outro médico pode ser uma ajuda mais pessoal que está disponível e um tratamento mais específico para cada criança. Ótima apresentação, muito obrigada. Aprendemos muito esta semana e estamos muito gratos a você. Muito obrigada a todos vocês.

Dra Roser Pons Muito obrigado a todos vocês, foi um prazer.

Page 21

AADCd Family Workshop 3 : Transcript Produced by Julie Ramsay Transcripts by

teamextended.com

Verified by Lisa Flint & Dr Roser Pons The AADC Research Trust would like to thank all involved.

#CureAADC #CureAADCd Page 22