AADCd Family Workshop 5; Understanding Biochemistry in AADCd MANDARIN

AADCd

家庭研讨会 5

了解 AADCd 的⽣物化学特性

Simon Heales

（英国）

教授

⽂本转录 …

Lisa

⼤家好！我在过去⼏天已经和⼤部分⼈⻅过⾯了，但是我还是想再次讲⼀讲开场⽩。 感谢⼤家的参与，感谢 Heales 教授今天加⼊我们。我是 Lisa Flint，AADC Research Trust（AADC 缺乏症研究信托基⾦会）的创始⼈，我也是⼀位⺟亲。我的⼉⼦ Jake 今年 23 岁，患有芳⾹族L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症。今天加⼊我的还有我的同事 Julie 和 在座的各位，庆祝 15 年的患者宣传活动，提升全球意识，并资助危重病研究。 AADCd 的⽣物化学特性是⼈们极为关注的话题，我们希望本次研讨会对各位有所帮助。 ⾸先，让我们欢迎并介绍我们的主讲⼈。Simon Heales 教授拥有超过 30 年在神经递质 领域的科学⼯作经验。他是在 1989 年诊断出世界上第⼀批患 AADC 缺乏症⼉童的团队的 ⼀员。随后，他⼜诊断出第⼀个英国的患病⼉童，即世界上第⼗七个患病⼉童，也就是我 的⼉⼦杰克。从那时起，Heales 教授便⼀直是我们家庭的朋友，⼀名伟⼤的 AADC 全球 倡导者，AADC 信托基⾦的联合创始⼈和董事，⼀名致⼒于疾病研究的⼈，更是我们所有 ⼈的孩⼦的坚定⽀持者。 Simon Heales 是伦敦⼤学学院的临床化学教授，伦敦国⽴医院神经代谢科的负责⼈，也 是伦敦世界知名的⼤奥蒙德街⼉童医院的酶和代谢科的负责⼈。 欢迎西蒙，我们期待你的分享。

Simon Heales

教授

⾮常感谢你的介绍，Lisa。今天能在这⾥与⼤家讨论 AADC 缺乏症的⽣物化学问题是我的 荣幸。希望我能揭开⼀些⽣物化学的神秘⾯纱，解释⼀些你们遇到的现象，并回答你可能 对这种遗传性代谢疾病的⼀些疑问。 因此，希望在这个星期五下午的伦敦，我不会把⽣物化学说得太为晦涩难懂，并且你们能 理解我们进⾏诊断的全过程。希望我能够向你们解释我们所讨论的酶（即芳⾹族氨基酸脱 羧酶）缺乏的后果。 幻灯⽚ 1 在我在思考 AADC 时，我们思考的是神经递质紊乱的家族。在我们思考神经递质紊乱时， 我们需要思考神经传递。思考神经传递的⼀种⽅式是沟通。 Page 1

这⾥有⼀些看起来很有趣的细胞，这些是神经细胞的末端，它们试图相互交谈。这些⽩点 从上⾯传到下⾯，这在我们的⼤脑中进⾏。这些⽩点是上⾯那些看起来很有意思的细胞与 下⾯的细胞进⾏交流的媒介。所以它通过释放⼀种神经递质在打招呼。这些就是从顶部到 底部的⽩点。 这就是我们的神经细胞之间的沟通⽅式。这些神经细胞贯穿我们的⼤脑，经过我们的⾝ 体，进⼊我们的肌⾁，等等。它控制着许多过程，例如运动，⽽⼀种参与运动的关键神经 递质，便是我们都听说过的多巴胺。 因此，多巴胺可以是那些使细胞相互沟通的⼀些⽩点。我们都知道，在这个世界上沟通⾮ 常的重要。如果我们不沟通，事情就⽆法顺利进⾏。⽽在神经递质紊乱中，会出现⼀定程 度的沟通中断，因此，未能⽣成⾜够数量的神经递质，这些细胞类型之间的沟通便中断 了。 因此，如果是多巴胺分⼦，多巴胺便会不⾜。在缺乏的状态下（如 AADC 缺乏），将损害 如需要⾮常精细控制运动的能⼒。 另⼀个我们都熟悉的沟通分⼦是⾎清素，它的作⽤也与多巴胺类似——沟通。它可以影响 情绪、消化等，这是⼀个参与这些类型过程的沟通分⼦。因此，我们将集中讨论沟通分⼦ 多巴胺和⾎清素。 这就是我所说的神经递质，这是⼀个神经递质的过程。⽣物化学是⼀个令⼈着迷的学科， 如果不⼩⼼，可能让⼈对它敬⽽远之，因为它看起来有点太复杂。 幻灯⽚ 2 这是新陈代谢的⽣物化学途径，这只是在我们⾝体的每⼀个细胞中进⾏的⼀些化学反应的 简介。提前说声抱歉，但今天下午我不打算细说代谢途径中的每⼀个步骤。⼀是因为没有 必要，⼆是我并不了解它的⼀切，我们只想深⼊了解多巴胺和⾎清素的途径。 我其实很喜欢这些图，它们就像路线图⼀样，因为可以看到这些化学物质沿着这些途径的 旅程，以使关键的化学反应得以发⽣。我想我们都同意这些内容太过复杂，更别提在星期 五的下午去深究了。所以我们将开始进⼊神经递质途径，特别是神经递质多巴胺和⾎清 素。 幻灯⽚ 3 下⼀张幻灯⽚稍微没那么恐怖了，但仍然有点复杂，⿊⾊箭头展⽰的是酶，⽅块是酶的名 称，⻩⾊的是我们感兴趣的化学物质。关于我们如何谈论神经传递，这仍然是⼀个有点难 的任务。当然，在实验室⾥，我们不会提到这样的途径。 幻灯⽚ 4 我们再往下⾛⼀步，这就是我要使⽤的路径。因此，我已经从那个复杂的路径，越来越简 Page 2

单，到现在真正专注于我们感兴趣的路径。我们对多巴胺和⾎清素感兴趣，你可以在我展 ⽰的幻灯⽚上看到这些。 所以我们要从左到右移动。这就是我们今天的旅程。这是我们要考虑和解释的⽣化反应， 多巴胺和⾎清素的⽣成。我还想向你们说明，我们在实验室⾥测量什么来帮助实现多巴胺 或⾎清素缺乏状态的诊断。 所以在左⼿边，我们⾸先要看⼀下酪氨酸。酪氨酸是⼀种氨基酸，我们知道，氨基酸是蛋 ⽩质的组成部分。氨基酸变得越来越⼤，构成了很多重要蛋⽩质。但就其本⾝⽽⾔，单个 氨基酸可以参与到⼀个代谢途径中。对我们来说，酪氨酸是⼀个关键分⼦。 因此，现在我们要通过蓝⾊箭头从酪氨酸转移到左旋多巴。这是⼀个词的变化，酪氨酸现 在已经变成了左旋多巴。蓝⾊箭头代表⼀种酶。酶导致反应发⽣。如果有⼀些酪氨酸放在 实验台上，它将需要很多很多年才能⾃然变化成左旋多巴，它不会⾃然发⽣。 因此，酶的作⽤是使化学反应发⽣。它们使不可能的事情成为可能。因此，当这种酶存在 时，我们称之为酪氨酸羟化酶，它抓住了酪氨酸，并在路径中开展下⼀步，即左旋多巴。 所以我们听说过酪氨酸羟化酶⽣成左旋多巴，但这不是最终的神经递质。我们想要的神经 递质是多巴胺。左旋多巴是⼀种前体。它没有活性，不能做沟通的作⽤，但有另⼀种酶， 另⼀个反应是由 AADC（即芳⾹族氨基酸脱羧酶）促进的。它将左旋多巴分⼦转化为多巴 胺。我们可以看到，蓝⾊的部分是另⼀个酶的步骤，我们现在已经制成了多巴胺分⼦。 因此，酪氨酸到左旋多巴，酪氨酸羟化酶，左旋多巴到多巴胺，众所周知的酶 AADC 现在 已经⽣成了多巴胺分⼦。现在，细胞可以发挥这个作⽤了。它现在可以以⼀种受控的⽅式 释放，并对⽬标细胞起作⽤以引发反应。因此，对于多巴胺来说，它可能是为了控制运 动。 我们在实验室⾥不测量多巴胺本⾝。多巴胺有废物。因此，当它完成⾃⼰的作⽤时，它与 受体结合，在⽬标细胞中完成作⽤，然后其他酶在周围将其分解。在我们的⾝体⾥，有⼀ 组酶，这⾥也有⼀个蓝⾊的箭头，把多巴胺分解成它的废物，这就是所谓的 HVA 或同钒 酸，但在实验室⾥，我们不会这样称呼它。我每天⾛进实验室问：HVA 的⽔平如何？ 因此，如果你看红⾊的路径，HVA 是我们在脊髓液中测量的东西，我们稍后会继续讨论， 即脑脊髓液 (CSF)。HVA 是我们衡量酪氨酸通过这些步骤为你提供多巴胺的整体完整性标 志，这便是我们测量 HVA 的原因。 如缺乏果⼀种酶，我们稍后会讲到，如果这⾥的块是 HVA，如果这⾥的酶缺少酪氨酸羟化 酶，这也会损害⼤脑和其他细胞⽣成多巴胺的能⼒。所以 HVA 会很低。因此，希望我们已 经破解了多巴胺的⽣成。 现在让我们进⼊下⼀个阶段，让我们谈谈其他神经递质⾎清素。⾎清素是⼀种关键的沟通 分⼦。这⼀次，你⽤⾊氨酸取代酪氨酸，即⼀种不同的氨基酸。⽽⼀种不同的酶⾊氨酸羟 化酶⽣成 5-羟基⾊氨酸 (5HTP)。因此，我们已经从⼀个被酶进⾏了化学修改的⾊氨酸分 Page 3

⼦，现在离⽣成⾎清素只有⼀步之遥。将左旋多巴转化为多巴胺的酶与将 5-羟基⾊氨酸转 化为⾎清素的酶完全相同。 所以现在你已经有了 AADC 酶的这个关键作⽤。这种酶对于⽣成充⾜的多巴胺和充⾜的⾎ 清素供应举⾜轻重。这是我们的重点，所以如果在这个⽔平上有⼀个酶的缺陷，那么就会 出现多巴胺和⾎清素酶之后的缺乏。在实验室⾥，我们不直接测量⾎清素，我们测量的是 废物，就像 HVA 反映多巴胺⼀样，红⾊显⽰的 5HIAA，我们测量它，它是整个途径完整 性的标记，把⾊氨酸⼀直带到⾎清素。 希望在这个途径上，我介绍了 AADC 酶以及⼤脑如何⽣成多巴胺和⾎清素。并希望能开始 识别这种酶缺失时的后果。 我在下⾯写了 PLP，也就是磷酸吡哆醇，它是维⽣素 B6 的活性形式。你们中的⼀些⼈可 能听说过维⽣素 B6，有时它被认为是要考虑的治疗⽅案之⼀，这是因为 AADC 酶要最⼤ 限度地作⽤，要真正作⽤得好，在正常情况下需要磷酸吡哆醇。因此，对于某些突变来 说，即使 AADC 酶⾮常低，如果你施⽤维⽣素 B6，酶的⽔平也可能得到⼀点提升。这还 没有完全得到证实，但有⼀个逻辑，即施⽤磷酸吡哆醇以提⾼任何剩余酶的活性。所以这 就是为什么我们提到⼈谈论维⽣素 B6，因为它的关键作⽤，它被称为辅助因⼦。辅因⼦与 酶⼀起作⽤，两者相辅相成，它们必须⼀起作⽤，不能单独作⽤，你必须有酶和辅因⼦才 能进⾏⽣化反应。 幻灯⽚ 5 如果思考⼀下这些缺乏沟通分⼦的后果，我们就会开始看到潜在的问题，因为我们⾮常清 楚这些神经递质、这些沟通分⼦的作⽤。 在这张幻灯⽚上，我看到了多巴胺缺乏的后果，这与多巴胺在我们整个⾝体中发挥的关键 作⽤以及多巴胺缺乏的后果有关。同样，我也有⾎清素。你也可以看到后果，因为这与你 不再拥有的东西有关。⾎清素没有充分⽣成，所以其后果是这⾥列出的问题。 幻灯⽚ 6 让我们再回过头来看⼀下这张幻灯⽚。看那⾥的多巴胺，还有⼀些我没有包括的步骤，但 下⼀步，多巴胺有其他选择。它可以保持为多巴胺，也可以代谢为去甲肾上腺素，去甲肾 上腺素可以进⼀步代谢为肾上腺素。 所以我现在可以放更多的箭头，回到之前的幻灯⽚，这越来越复杂。这⾥重要的是，在 AADC 缺乏的情况下，多巴胺是缺乏的。因此，如果多巴胺缺乏，我们就会看到低 HVA， 但由于多巴胺可以继续⽣成去甲肾上腺素和肾上腺素，它们也会⾯临危险并减少。 ⾎清素是褪⿊激素的前体。因此，由于这种酶的缺乏，会进⼀步出现并发症。 Page 4

幻灯⽚ 7 因此，如果回到这张幻灯⽚，有多巴胺缺乏的后果，⾎清素缺乏的后果，然后还有我还没 提到的去甲肾上腺素和肾上腺素缺乏的后果。 因此，我们可以根据对 AADCd 中缺乏的神经递质的了解，把这些放在⼀起。 幻灯⽚ 8 在这⾥，我们要讨论⼀种先天性的代谢错误。我想使⽤这张幻灯⽚，因为希望随着我在这 个研讨会中的深⼊，我能解释我们在实验室中根据对先天性代谢错误这⼀概念的理解⽽得 到的结果。 这⾥我们有 A 到 B，B 到 C，C 到 D。因此，这可能是酪氨酸变成左旋多巴，左旋多巴变 成多巴胺，也许是多巴胺会变成去甲肾上腺素。这是⼀个新陈代谢的途径。当说到⾊氨酸 到⾎清素或酪氨酸到多巴胺时，我描述的就是所谓的代谢途径。 为了使反应发⽣，我们需要酶，即本幻灯⽚中的 ENZ，因此，酪氨酸羟化酶或 AADC 酶。记得我说过，需要⼀个伙伴吗？我们需要⼀个共同作⽤的因素。对于酪氨酸羟化酶来 说，它的伙伴是四氢⽣物蝶呤，因此在谈论神经递质紊乱时，你有时可能会听到 terrin 紊 乱。对于 AADC 来说，伙伴是磷酸吡哆醇，即维⽣素 B6。所以不难看出，为了让酶发挥 作⽤，我们需要那个辅助因素。 因此，当出现酶的缺乏时，我在这⾥⽤⼀个红⾊的箭头指出了酶的缺乏，看它已经消失 了。D 下降，C 上升。这就是典型的先天性代谢错误中发⽣的情况。在 AADC 缺乏症中， 在酶之前，所以左旋多巴分⼦将建⽴起来，多巴胺将减少，因为我们创造了障碍，因此这 个代谢途径的流量明显受损。D 下降，C 上升。⽽在上游，B 上升，A 上升。因此，我们 之前在那⾥，现在它们上升了，因为它们⽆处可去。 我次将这⽐喻成周五晚上的⾼速公路。这条公路在伦敦被称为 M25，它可谓世界上最⼤的 停⻋场之⼀，因为在新冠疫情爆发前，每个⼈在星期五晚上都在往家⾥赶。所有的⻋都在 那⾥转悠。所有的⻋都相当于化学物质，它们是氨基酸，是正在⽣成的神经递质，或者在 这⾥下没有⽣成，所有你需要的化学物质，正在沿着⾼速公路⾏驶，但不幸的是，在⾼速 公路的更远处发⽣了⻋祸，导致了阻碍，现在这些⻋没有地⽅可去。因此，我们在那场⻋ 祸的上游出现了堆积堵塞。⽽在⻋祸的另⼀边，⼏乎没有任何东西，所以我们只看到⼀辆 卡⻋在⾏驶。 因此，在我看来，遗传性疾病可以被看作是交通流动的问题。在这种情况下，在⻋祸发⽣ 之前，交通已经被阻塞，并在早期出现，但之后则发⽣缺陷，因为没有东西可以通过。实 际上，你所看到的是，司机们正在另⼀条⻋道上⾏驶，有时在这些疾病中发⽣的情况是， 以前不存在的新代谢途径被开启，因为堵塞的⻋流必须要去往某个地⽅。在⼀些疾病中， 不仅仅缺乏导致疾病，其他途径的建⽴和开放也可能导致疾病。 在 AADC 缺乏症中，我们所讨论的是多巴胺和⾎清素的缺乏，所以是在代谢障碍之后，但 Page 5

不能忽视在障碍之前也存在⼀些东西的积累。在实验室⾥，这将有助于我们做出诊断。在 实验室中，我们⼀直在关注代谢途径，以剖析这种阻碍可能发⽣的地⽅。 幻灯⽚ 8 让我们再看⼀下这个途径。希望你对它越来越熟悉。我们有酪氨酸到左旋多巴，红⾊的是 AADC 酶，另⼀边是多巴胺和我们测量的 HVA。请记住，当我说到⾼速公路时，那些司机 和汽⻋在堵塞时沿着不同的路径⾛了。他们开辟了⼀条新的道路继续前进。所以左旋多巴 也做了同样的事情。如果你看⼀下那个区块 AADC ，它缺乏多巴胺，⽽左旋多巴在增加。 虚线展⽰的是⼀条新的途径正在打开，那条是 3-甲基多巴。它是⼀种左旋多巴的代谢物。 3-甲基多巴的⽔平通常不会很⾼，但因为我们现在出现了障碍，3-甲基多巴开始堆积。我 们可以在⼲⾎点中测量。因此，AADC 缺乏导致 3-甲基多巴积聚，所以我们现在有了3-甲 基多巴的积聚，可以在⼲⾎点中测量。因此，它不仅在脑脊液中积累，⽽且也在中枢神经 系统之外积累，你可以在⼲⾎点中看到。⼲⾎点检测可以检测 3-甲基多巴升⾼，它能作为 AADC 缺乏的指标，如这⾥所⽰。 此外，3-甲基多巴可以进⼀步代谢成⼀种叫做⾹草酸 (VLA) 的东西，并会出现在尿液中。 这可以从我们称为尿液有机酸谱的东西中发现。尿液在⼤脑之外，但来⾃于左旋多巴的堆 积。 因此，这条虚线是⼀条在开启的新途径，它会⽣成代谢物，在这种情况下，在⾎液中是 3甲基多巴，⽽在尿液中是⾹草酸。 在这⾥，我们看到绿⾊箭头进⼊我的蓝⾊虚线，5MTHF 代表 5-甲基四氢叶酸，即叶酸， 这是⼀种关键的维⽣素。为什么我把它放在那⾥？如果看左旋多巴，它会到 3-甲基多巴， 它在其中加⼊了甲基部分。如果我们看 5MTHF，“M”代表甲基。因此， 5-甲基四氢叶酸 将它的甲基给到左旋多巴，⽣成 3-甲基多巴。因此，如果该途径特别活跃，就会开始消耗 细胞中的叶酸，因为叶酸被⽤来促性 3-甲基多巴的反应。因此，在某些 AADC 缺乏的情 况下，根据该途径的活跃程度，叶酸⽔平也会受到影响。 这便是我们讨论 5-甲基四氢叶酸状态的原因。现在，如果我们都在⼀个房间⾥，我会让你 们和我⼀起做⼀个测验，我会请你们说⾼还是低。 你们认为，在 AADC 缺乏症中，HVA 和 5HIA 是⾼还是低？ 低 如果我们现在往上游⾛，在框的上⽅，左旋多巴和 5-羟基⾊氨酸是⾼还是低？ ⾼ 3-甲基多巴呢，是⾼还是低？ ⾼ Page 6

⾹草酸呢，是⾼还是低？ ⾼ 5-甲基四氢叶酸呢，⾼还是低？ 低。但是有⼀条虚线，根据该途径的活跃程度，它并不是⼀直低的。 这⼀点请⼤家牢记，我在这⾥试着做的，正是我们在实验室的⼯作⽅式。低⽔平和⾼⽔平 ⼀起，使我们能够做出 AADC 缺乏症的诊断。 3-甲基多巴可以在⼲⾎点上进⾏。因此，如果你不能始终进⾏ CSF 检测，它可以作为⼀项 初步调查。由于 3-甲基多巴在其他情况下也可能升⾼，所以必须进⾏追踪检查，但这是⼀ 个有⽤的⽅法。请记住，所有的实验室结果始终与临床信息相结合，所以我们与临床医⽣ 合作密切。⾹草酸可以出现在尿液中，所以我们也可以检查尿液的状态。这些都是⾮常重 要的，因为我们把整个病例放在⼀起，同时等待酶活性。例如，通过测量⾎浆中的酶，也 能获得遗传信息。因此，当我们调查患者时，要看全局。当然，我对⽣物化学有偏⻅，因 为我是⼀个⽣物化学家，但这是⼀切综合。 幻灯⽚ 9 因此，我们在实验室所做的是观察 CSF，因此在观察 AADC 缺乏的潜在病例时，⾸先看患 者，然后是⽗⺟，根据孩⼦的年龄，⽆⼀例外地需要调查⽗⺟、进⾏⼀些测试，例如⾎ 样、3-甲基多巴，可能也要做⼀个全⽅位的检查，但在某些时候，如果怀疑是神经递质紊 乱，就很有可能考虑进⾏腰椎穿刺。考虑抽取脑脊液并分析多巴胺和⾎清素的 HVA 和 5HIAA 标记。 这⼀点有时很重要，因为⼀些⼉童的临床表现可能会有重叠。他们可能有 AADC 缺陷，同 时可能在该途径中存在另⼀种代谢缺陷，如酪氨酸羟化酶或我简单提到的 terrin 紊乱，它 们也可能导致多巴胺和⾎清素的缺乏。 因此，有时医⽣会希望取得 CSF 结果，以便确定代谢障碍的⽔平，以及影响多巴胺和⾎清 素的神经递质紊乱发⽣的地⽅。你们⼀些⼈的孩⼦可能已经做过腰椎穿刺，世界各地不同 的实验室有不同的做法，但临床医⽣与实验室合作以获得正确的诊断真的很重要。在我们 的实验室⾥，我们要求按照特定的顺序装满 3 个样本管，因为如果从⼤脑顶部⼀直往下， 整个脊柱中的脊髓液的成分⽔平都不同。你必须使⽤相同分量的 CSF，并将其与我们所说 的未受影响的参考范围联系起来。 第 1 管，通过腰部穿刺，从患者⾝上提取的前半密⽿⽬的是测量多巴胺 HVA 和 5HIAA 代 谢物，希望⼤家记得途径上的这些。 第 2 管，我们测量 5-甲基四氢叶酸，我们知道这很重要，因为这种成分可能是缺乏的，还 有磷酸吡哆醇，即维⽣素 B6 的活性形式，也是检测 AADC 缺乏症需要的。 Page 7

第 3 管，我们测量 terrins，便于查看 terrins 紊乱。 ⽽且我们对医⽣提供的指⽰⾮常明确。这些分⼦⾮常容易分解，因此样本被丢⼊液氮中， 并在床边⽴即冷冻。 这是我从实验室的⻆度说的，就是要遵照说明，从神经递质的⻆度来谈沟通，但如果要把 这件事做好，家庭、临床医⽣和实验室之间的沟通是绝对必要的，我们需要第⼀次就把这 件事做好。你真的不希望在没有必要的情况下再做⼀次腰椎穿刺，因为我相信对于那些有 孩⼦经历过这种情况的⼈来说，这是个过程⾮常紧张。 幻灯⽚ 10 在这⾥，我们可以发现差异。这就是我们所说的⾊谱图。基本上我们是将患者的脊髓液， 也就是腰椎穿刺的液体放到⼀个系统中，这个系统可以分离出患者样本中存在的化学物 质。 底部显⽰的是时间，往上是特定化学品的数量。在这⾥不必太担⼼，但这⾥有⼀个 5HIAA 和⼀个 HVA，⾮常好、⾮常清晰，这是未受影响的。我可以⽴即发现，这是⼀个正常的轮 廓。 让我们往下看，现在便可以发现不同之处，因为这个 AADCd 患者⾝上的 5HIAA ⼏乎没有 了，⽽多巴胺代谢物 HVA，确实也⾮常低。但这⾥的是在累积的新东西。因此，向下的箭 头表⽰了缺陷，即 HVA 和 5HIAA，但已经有很多其他的东西，即来⾃左旋多巴的 3-甲基 多巴，因为有⼀个酶的阻滞。你可以看到它在这边，但不在那⾥。⽽因为⾎清素途径受 损，⽆处可去，所以另⼀个 5-羟基⾊氨酸⼜开始积累。 通过查看这些⾊谱图，你可以在实验室看到 AADCd，化学物质的分离、缺陷和积累，很 快就可以看出这是 AADCd。或者我们会强烈怀疑这是 AADCd。 幻灯⽚ 11 你们有些⼈可能听说过催乳素，这是另⼀个需要考虑的⽅⾯。它并⾮完美的标志物，但算 得上是⼀个有⽤的标志物。多巴胺在中枢神经系统中有许多作⽤，多巴胺可以做的⼀件事 是它可以抑制催乳素的⽣成数量。多巴胺是⼀个制动器，它会暂停催乳素的⽣成，所以如 果⼈缺乏多巴胺，多巴胺较少，抑制作⽤较少，制动器便不再那么多，导致⽣成的催乳素 更多。因此，它可能是有帮助的，但我们必须注意，改变和提⾼催乳素⽔平的因素很多。 但是，当你把所有的信息放在⼀起，有⼀个临床症状⾮常强烈的患者，3-甲基多巴升⾼、 ⼀些缬氨酸，可能也测量了 AADC 酶、催乳素升⾼，这些都有助于你把所有的信息整合在 ⼀起。有时我们会要求检测患者的催乳素，看它的⽔平是否升⾼，因为这可以为我们提供 信息，尽管它不是⼀个完美的测试，但的确是我们在观察病例时会考虑的⼀个⽅⾯。但这 ⾥的信息是多巴胺较少，对催乳素产⽣的抑制较少，因此会⽣成过多的催乳素。 Page 8

幻灯⽚ 12 现在我可以给你们看⼀个真实的结果，希望我的培训计划是有效的，你们理解⾼位和低 位，所以我可以给你们展⽰⼀个真实案例，我们可以从实验室的⻆度来讨论它是如何发⽣ 的。这是⼀个真实的案例，患者五个⽉⼤。 I在英国，让我特别⾼兴的是——希望在全世界也是如此——转诊/诊断的速度⾮常快。五 个⽉⽐过去快多了。⼀个 5 个⽉⼤的孩⼦来到我们这⾥，他们在电话中告诉了我们相关结 果。这是离伦敦很远的⼀个实验室，打电话给我们，因为他们在做尿液有机酸分析，发现 患者的⾹草酸⽔平⾮常⾼。请记住，这是从 3-甲基多巴到⾹草酸的路径上。结果让他们产 ⽣了怀疑。数据看起来⾮常有趣，我们询问他们是否有任何临床细节？于是他们打电话给 我们，说患者有发育迟缓和运动障碍，⽽且他们的眼睛发⽣了⼀些奇怪的症状。 我告诉他们需要考虑 AADC 缺乏症的可能性，并建议他们迅速进⾏腰椎穿刺。我们很快得 到了样本，这些是我们得到的结果。 希望从我们所观察的代谢途径来看，这⼀切都说得通。红⾊的是超出参考范围的结果。可 以看到，⼏乎检测不到 HVA，该数值的右侧是未受影响的个体中通常的数据，即正常参考 范围。所以 HVA ⾮常低。5HIAA 也很低，因为它来⾃⾎清素。看⼀下 3-甲基多巴，它⾮ 常⾼，因为它在酶之前，所以它很⾼，⽽且它在发⽣积累，之后会继续⽣成⾹草酸，在尿 液中⽔平也很⾼。 因此，我展⽰的⽣物化学，希望以它的真实结果表现出来。可以看到，我所说的是真的。 这个患者的 5-甲基四氢叶酸并没有减少。这很重要，因为这个成分并不总是下降。我们有 ⼀些患者的 5-甲基四氢叶酸含量很低，也有⼀些患者的含量正常。这是需要考虑的问题， 也是临床医⽣需要了解的问题，即是否⽤亚叶酸治疗，亚叶酸是替代任何 5-甲基四氢叶酸 缺乏的正确形式。对于这个患者来说，他可能需要被监测，因为看那个⾼的 3-甲基多巴， 2023 那⾥，如果这个途径不断地⽣成 3-甲基多巴，那么最终你可能会遇到⼀些叶酸可⽤ 性的问题，因为需要 5-甲基四氢叶酸⽣成 3-甲基多巴。 有些患者在第⼀次 LP 时可能会⽐较低，但也可能⼀直是正常的。这对我们来说是⼀个很难 完全确定的问题。本例中的患者催乳素升⾼，我们知道多巴胺缺乏导致催乳素升⾼。我们 测量了酶的活性。我们可以得到患者的⾎浆，并能看到左旋多巴转化为多巴胺⾮常迅速。 这是它的转化速度。在受控的未受影响的⼈中，这个速度应该是相当快的。在⼀个 AADC 患者中，它⼏乎不存在，因为酶不存在。然后你可以进⾏遗传学检查，确认诊断，并通知 家属造成这种缺陷的突变。 就这样了。这就是 AADC 的⽣物化学。希望我已经揭开了⽣化途径的神秘⾯纱，同时也说 明了我们在实验室中的思维⽅式，以及如何将⽣化知识付诸⾏动，以做出 AADC 缺乏症的 诊断。

问答环节

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Julie

⽣物化学的结果是否能告诉我们疾病的严重程度？ Simon Heales 教授 简短的回答是：不能。这就是这⾥的问题所在。在我们做腰椎穿刺，查看 HVA 和 5HIAA 时，我们看到的是⼀个简介。所以这就是我们在腰椎穿刺时看到的⽔平。因此，它可以给 我们提供诊断，但我不认为在我们所处的阶段，⽣物化学成分与临床结果的潜在严重性之 间有关联。我认为我们还没有达到这个阶段，⽽且可能还要等很久才能达到，这可能更多 地来⾃于对遗传学和⽣物化学的共同研究。我们从来没有在报告中说这是⼀种⾮常温和的 形式或严重的形式。我们只是说这是⾮常典型的 AADCd。 Julie

在 AADCd 中，叶酸的缺乏是在出⽣后才表现出来，还是从出⽣就开始缺乏？ Simon Heales 教授 真是个好问题。我想我已经暗⽰过这个问题了。回答令⼈沮丧，但在⼀些患者中，在第⼀ 次诊断时，他们的甲基四氢叶酸很低，⽽其他患者则绝对正常，正如我给你看的 5 个⽉⼤ 的患者。所以我认为这是我们需要注意的事情，因为它可能会发⽣。它有可能发⽣，因为 ⾝体⽣成了很多 3-甲基多巴。指南可能建议你考虑使⽤叶酸，因为它有可能缺乏，我认为 这是临床医⽣需要与家属讨论的事情，因为叶酸总是有可能耗尽。但它变化多端。这个情 况并不总是发⽣。它可能发⽣在 5 个⽉⼤的孩⼦⾝上，如果他们后来没有摄⼊叶酸，就可 能出现问题，所以我们必须对其进⾏监测。这是⼀种⻛险，也是⼀种平衡。你必须始终考 虑什么是最好的。是施⽤亚叶酸，从⽽防⽌潜在的缺乏，还是在某个时候进⾏腰椎穿刺， 获得证据肯定后再施⽤亚叶酸？我认为你需要与临床医⽣进⾏沟通。保持对叶酸状态的关 注是有化学原因的。 Julie

富含叶酸的⻝物有帮助吗？ Simon Heales 教授 我想明确地说，是的，但我们在这⾥遇到的问题是：3-甲基多巴是在哪⾥产⽣的？如果⼤ 脑中有⼤量的叶酸，我们需要进⾏补充，⽽且必须以正确的形式补充。因此，是的，我们 所有⼈都应该摄⼊富含叶酸的饮⻝，然⽽尽管我们得承认含叶酸的饮⻝有帮助，但是仍需 要仔细观察，除了健康的饮⻝，可能也需要摄⼊补充剂。我认为有些患者的⽔平可能变得 相当低，因此你也需要补充。我认为你需要与临床医⽣进⾏相关讨论。他们中的⼤多数⼈ 都知道这种途径，并且需要关注叶酸 Page 10

Lisa

正常的 HVA 和 5HIAA 是否相互平衡，所以 5HIAA ⽐ HVA 少 50%，是否始终保持这样的 平衡？ Simon Heales 教授 ⽣活中的⼀切都⾮常平衡，美丽的平衡。对于看《⾦凤花姑娘和三只熊》的⼈来说，就像 是粥——要么太烫，要么太凉，要么恰到好处——都是为了恰到好处。⼀切都关乎恰到好 处，我们的⾝体便这样进⾏平衡作⽤，让⼀切进⼊平衡状态。5HIAA/HVA 的⽐例是合理 的，它们在 CSF 中在 1 到 4 之间。这是我们在正常情况下的操作范围。因此，1到4是这 两个分⼦之间的⽐例，所以它们可能相当平衡，也可能⼀个⽐另⼀个略多。它们确实倾向 于⼀起作⽤，并且相互关联。 Lisa

通过基因治疗，我们知道 HVA 会增加，但 5HIAA 会保持在低⽔平，这两种代谢物之间的 差异会导致问题吗？ Simon Heales 教授 对于其他的神经递质紊乱，我们很幸运，因为可以让孩⼦服⽤的左旋多巴（例如在四羟化 酶缺乏症中），如此他们便能站起来，⽽且⼏乎能正常⾛路。这样说有点夸张，但左旋多 巴真的可以很⼤程度提升⽣活质量。AADC 在获得良好的治疗⽅⾯⼀直⾯临挑战，所以基 因治疗算是⼀个神奇的灵丹妙药。Lisa，我认为我们还处在早期，因为它针对的是多巴胺 系统，所以你纠正的是多巴胺途径，这⾮常值得庆祝。但是，你在我的幻灯⽚上看到了⾎ 清素缺乏的后果，因此从⽣物化学家的⻆度来看，多巴胺途径似乎在得到纠正，但在某些 时候，在我们完善治疗⽅法时，也需要关注⾎清素。我们都知道必须提醒⼀些⼈——不是 这个聊天室⾥的⼈——除了多巴胺，还有其他的神经递质。这个基因被称为多巴胺脱羧酶 基因，⼈们忘记了⾎清素途径。这是我们需要应对的问题。我很⾼兴看到现在有了⼀种治 疗⽅法，它研究的是多巴胺途径，但随着这种治疗的进展，它也需要开始研究⾎清素途 径，因为那些神经递质是共同作⽤的。 Lisa

基因治疗后多巴胺的增加是否也会增加去甲肾上腺素和肾上腺素？ Simon Heales 教授 我没有看到任何这⽅⾯的数据，因为我只看了 CSF，⽽且我们只测量来⾃多巴胺的 HVA。 理论上，其他神经递质应该也在⽣成，我认为这是⼀个⾮常重要的问题，需要进⾏研究。 那些研究 CSF 的国家，因为可以在 CSF 中查看去甲肾上腺素和肾上腺素的代谢物，也许 我们需要与所有的实验室进⾏交流，看看他们是否也看到相同的数据。这是⼀个⾮常好的 问题。 Page 11

Lisa

如果去甲肾上腺素和肾上腺素没有进⼀步增加，你就会发现⾃律神经系统功能紊乱，所以 如果能有这⽅⾯的信息再好不过了。 Simon Heales 教授 这是个很好的问题。我已经把它写下来作为⼀个⾏动要点。我们确实关注多巴胺，但我认 为我们作为⼀个基⾦会，做到了打开⼈们的思路，让他们也关注其他的神经递质，我认为 这是个⾮常好的问题，Lisa。 Lisa

外周代谢物的测量等同于⼤脑代谢物的测量吗？ Simon Heales 教授 我们有实⽤的⽣物标志物，所以 3-甲基多巴似乎证明了其价值，所以这也是外周的东西作 为⼀个筛选条件向我们证实，患者确实患有 AADCd。这是个好办法。尿液中的⾹草醛也 是⼀个可以关注的实⽤指标，在中枢神经系统以外的地⽅，还是应该谨慎看待这些指标， 因为情况并不完全相同，但看起来 3-甲基多巴对发现患者很实⽤。 还有⼀些不完全相关的东西。在⼀些 AADC 缺乏症患者的在尿液中有⼀个⽭盾的发现，即 实际上多巴胺的分泌增加。这被称为⾼多巴胺尿，意味着尿液中有⼤量的多巴胺，看起来 像是外周代谢的左旋多巴增加，使尿液中产⽣多巴胺，与⽣化途径完全相反且是反常的。 因此，这与我们所知道的情况是不⼀样的，所以当我们在中枢神经系统之外时，必须谨慎 看待指标，但也要利⽤那些有⽤的标志物。当然，你也可以测量⾎液中的酶。在中枢神经 系统中，吗可以看到在⼤脑中的缺乏程度，当然，基因治疗后你想知道⼤脑已经得到纠 正。这便是其中的⼀个⽤途。 Lisa

这也与叶酸有关，测量⾎液中的叶酸也可能是正常的？ Simon Heales 教授 当然可以。这也是叶酸的类型。有⼀个叶酸族。其中的叶酸各稍有不同，它们通常被医院 作为⾎液中的⼀个群体来测量。⽽在⼤脑中，我们测量的是⼀种叶酸，称为甲基供体，它 将其甲基给左旋多巴，以⽣成 3-甲基多巴，即我们测量的特殊叶酸。因此再次强调，你们 必须谨慎对待外周叶酸和中枢神经系统叶酸。 Lisa

我认为，这是因为与我们中许多⼈在⼀起的医⽣如果得到⼀个正常的⽔平，甚⾄是⼀个较 Page 12

低的正常⽔平，便不会考虑在⼤脑中叶酸仍然可能缺乏，所以这算是难点。 Simon Heales 教授 另⼀个是，确保他们想到的是亚叶酸⽽不是叶酸。叶酸是⼈造的，它可能导致中枢神经系 统的 CNS 叶酸更加缺乏，所以请提醒他们是亚叶酸，⼤多数医⽣确实知道这⼀点。 Lisa

我们多⻓时间测量⼀次全⾎⾎清素，以了解其是否与⼤脑的缺乏等同？ Simon Heales 教授 现在⾮常少。过去，Keith Hyland和我经常测量⾎清素，但现在不测量了。这是我认为我 们应该做的事情，但我也认为我们需要开放并开始⽀持⾎清素测量。可惜我们不常测量。 我们倾向于测量⾎液中的酶并确认诊断。⽬前，我们对⾎清素做得还不够。 Julie

你是否建议检查 AADCd ⼉童的整体甲基化周期？我⼉⼦的氨基酸含量很低，胱氨酸含量 很⾼。 Simon Heales 教授 如何解释这些结果才是问题所在。我们可以得到⼀⼤堆结果，因为我们仍在学习，关于 AADCd 我认为甲基化循环显然很重要，这是 5-甲基四氢叶酸的位置。它有⼀个关键的作 ⽤，如果患者缺乏它，多个甲基化循环步骤将受到损害。问题是你在哪⾥看这个数据，我 认为必须在中枢神经系统，因为这些反应⼤多发⽣在那⾥，我们⽬前没有很多⽅法来寻找 CSF 中的甲基化循环。这是我们正在努⼒建⽴的东西。 分⼦ s-腺苷蛋氨酸和 s-腺苷同型 半胱氨酸，构成甲基化循环。我认为，如果你在⾎浆氨基酸的外围得到结果，如何解释和 推进这些结果就很重要。有时你会得到很多结果，可能会有⼀些变化，但问题在于你如何 处理这些结果。我认为这就是为什么你需要确保⾃⼰合作的中⼼⼀个有了解这种情况的实 验室，以及同样了解这种情况的临床医⽣，因为只有当我们⼀起解释这些结果时，结果才 有⽤。做到这些并不容易，你们必须⼀起做，所以我认为，当我们在查看外周情况时，需 要留意没有反映出来的信息。但可以说甲基化循环⾮常重要，因为我们在讨论的是 5-甲基 四氢叶酸在甲基化循环中被传递出去。这个问题问得⾮常好。 Julie

有⼈告诉我们，可以尝试服⽤ 5HTP 补充剂，这对你的图表上所显⽰的内容有帮助吗？ Simon Heales 教授 5-羟基⾊氨酸是前体，所以已经⽣成了它，但⽆法⽣成⾎清素，出现了代谢障碍。因此， Page 13

给⼤多数患者提供 5-羟基⾊氨酸，它⽆法转变为⾎清素。所以会积累更多⾝体不想要的东 西。这就像左旋多巴。我说过，酪氨酸羟化酶可以⽤左旋多巴治疗，但令⼈沮丧的是，⼤ 多数 AADC 患者不能⽤，因为代谢障碍在那⾥。所以 5-羟⾊氨酸会碰壁，它⽆法通过 AADC 酶。因此，从⽣物化学家的⻆度来看，我对⼤多数 AADC 患者给予 5-羟基⾊氨酸 持犹豫态度。 Lisa

我可以补充⼀下吗？因为昨天我们从 Mita 那⾥了解到，有⼀些突变能对左旋多巴产⽣反 应。那些会对左旋多巴产⽣反应的⼈是否也有可能对 5HTP 有反应？ Simon Heales 教授 这个问题⾮常好。这就是为什么我说⼤多数的 AADC 缺乏症的患者。现在的情况是，我们 进⼊激动⼈⼼的个性化医疗时代，你可以培养⼀个患者的细胞，给它们⽤左旋多巴，看看 他们是否是那些罕⻅的患者，即他们的突变使其能够将左旋多巴转化为多巴胺，虽然⽐不 上正常情况，但这仍是⼀种可能性。然后，你将进⾏同样的操作，施⽤ 5HTP 并观察它是 否会转化为⾎清素。在继续施⽤前，需要有证据。我认为这可能是你谈到的昨天的研讨会 内容，即有⼀种罕⻅疾病的罕⻅形式，你可能幸运地将左旋多巴转化为多巴胺，然后你需 要证明 5HTP 可以转化为⾎清素。但我的⽣物化学建议是，在不知道是否能转化的情况 下，不要贸然给 5HTP。你必须⾮常⼩⼼。 Lisa

⼀些接受基因治疗的家庭显⽰出较⾼⽔平的 HVA。他们不再服⽤多巴胺受体激动剂，他们 是否有可能接受 SSRI——选择性⾎清素再摄取抑制剂治疗，该治疗是否能增加 5HIAA？如 果他们在进⾏腰椎穿刺，可以考虑使⽤ SSRI，并在检查 HVA 的同时检查其结果。 Simon Heales 教授 当然可以。理论上是可以的。在我给你们看的那个病例中，患者的 5HIAA ⽆法被检测到， ⾎清素⽔平从⼀开始就⾮常低。在其他情况下，可能⾎清素⽔平稍⾼，然后你通过使⽤不 同的药物制剂，以保留任何正在被释放的⾎清素。所以我认为这是可能的，但也需要⾮常 谨慎地进⾏，同时需要临床解释。很明显，Lisa、Julie 和⼤家，我们开始更多地谈论⾎清 素途径，我们也必须开始解决这个问题。 Julie

像苯扎托品这样的抗胆碱能药物如何治疗 AADC？ Simon Heales 教授 我不知道它到底是如何作⽤的。当然，它与神经递质有相互作⽤。我们知道多巴胺和⾎清 素之间存在相互作⽤。我们知道与⼄酰胆碱系统也有相互作⽤。对于帕⾦森病，如果以⼄ Page 14

酰胆碱途径为⽬标，便会产⽣益处。我们知道，在帕⾦森病中，我们应对多巴胺缺乏的问 题，所以其背后有⼀定的道理，但我⽆法肯定地说它是否会完全起作⽤，但我可以理解帕 ⾦森病的原理，也可以理解神经递质途径确实相互作⽤和⽀持的原理。再次说明，你们需 要与正确的⼈进⾏正确的沟通。 Julie

溴隐亭会降低催乳素⽔平，⽽催乳素会提⾼多巴胺，你能解释这个循环吗？ Simon Heales 教授 这是个好问题。当没有⾜够的多巴胺时，没便有多巴胺与受体结合，因此受体激活较少， 从⽽催乳素⽔平上升。溴隐亭是⼀种多巴胺模拟物。它本⾝不是多巴胺，但它欺骗⾝体， 与受体结合。因此，它实际上可以与多巴胺受体结合并模仿多巴胺的作⽤。因为它模仿多 巴胺的作⽤，便可以发挥多巴胺在这种情况下发挥的作⽤，因此催乳素⽔平⼜开始下降。 多巴胺抑制了多巴胺的⽣成。 溴隐亭作为多巴胺激动剂，就像多巴胺的朋友，它可以与其受体结合。当它与受体结合 时，会发挥多巴胺能发挥的所有作⽤，使催乳素下降。因此，当患者服⽤溴隐亭时，他们 的多巴胺⽔平会下降，因为它是⼀种多巴胺模拟物，模拟了多巴胺的作⽤，所以这就是为 什么我们会看到催乳素⽔平下降。⾝体得到的成分像多巴胺⼀样发挥作⽤。溴隐亭是类似 多巴胺的药物。 Julie

施⽤过多的亚叶酸，即甲酰四氢叶酸，有什么危害？ Simon Heales 教授 我没有看到过量使⽤亚叶酸的案例。我们有⾮常明确的剂量建议。我从来没有给出⽤量建 议，我的建议是，考虑⽤亚叶酸治疗。再次说明，这关乎在正确的正常窗⼝或我们的参考 范围内做正确的操作。我不记得⻅过多少（如果有的话）服⽤亚叶酸的 AADC 患者的亚叶 酸⽔平过⾼。在接受治疗时，他们的亚叶酸⽔平始终处于参考范围内。我想再次申明，你 们应该与⾃⼰的临床医⽣就这个进⾏重要沟通。他们可能不想太着急，想要滴定亚叶酸， 也可能想要增加剂量。如果有临床反应，反应通常是⽗⺟发现的，他们便会确认亚叶酸是 有效的，这很重要。你们可能不需要做腰椎穿刺，因为你们会知道它有临床效果。我不知 道⼈们是否看到亚叶酸的益处和临床功效。Lisa，你看到过，对吗？这并不意味着我们需 要再为 Jake 做⼀次腰椎穿刺，⽽只意味着我们需要保持他的亚叶酸⽔平，我们需要继续 施⽤。关于这些神经递质紊乱的治疗，另外需要知道的⼀点是，它们以体重为基础给药， 每公⽄⼀公⽄。因此，如果孩⼦经历发育⾼峰，体重增加了很多，那么就需要监测剂量， 确保为每公⽄施⽤的剂量相同。有时当然会因为孩⼦经历了发育⾼峰⽽在某些治疗上出现 滑坡。你们需要与医⽣沟通所有的这些情况。如果亚叶酸有很好的反应，那么对我来说就 很意义，你不需要做腰椎穿刺，但有些⼈想先做腰椎穿刺，希望有证据⽀撑。在我看，这 是家庭和医⽣之间需要做的决定。 Page 15

Julie

另⼀个关于 5HTP 的问题。基因治疗后，5HTP 会有帮助吗？ Simon Heales 教授 这是⼀个⾮常好的问题。这些问题都⾮常好。我⽆法挑出⾃⼰最喜欢的。这是⼀个很好的 问题，因为你将酶放回 AADC，真的太棒了。我们看到 HVA 增加。重要的是它被放⼊的 ⼤脑区域。它被放⼊富含多巴胺的区域。所以你纠正多巴胺的缺乏。从⽣物化学家的⻆度 来看，我们必须⾮常⼩⼼的是，我们不能在⼤脑中创造出新的不正常神经递质区域。因 此，如果我们将 5HTP ⽤于纠正酶和多巴胺丰富的区域，我们也可以使该区域富含⾎清 素。但那个区域可能不适当，所以我们必须⼩⼼谨慎地对待。从⽣物化学的⻆度来看，如 果给⼀名接受基因治疗的患者提供 5HTP，可能也会⽣成⾎清素，但是你必须⼩⼼，不能 在⼤脑的错误区域⽣成⾎清素，因为这样会导致各种问题。因此，虽然这很吸引⼈，但从 ⽣物化学家的⻆度来看，我认为你必须退⼀步，承认实际上我们需要开始针对⼤脑的其他 区域，然后便可以看到⾎清素开始得到纠正。所以我知道全世界的临床医⽣和科学家现在 都⾮常清楚，我们也必须解决⾎清素系统。 Lisa

和 SSRI 作⽤不同，是吗？SSRI 会重复利⽤已经存在的东西，⽽ 5HTP 则会推动⽣ 成更多天然⾎清素。 Simon Heales 教授 是的。你可以把前体放进去，打开了区块，但有可能你在⼀个不正确的区域将其打开。如 果你要施⽤ SSRI，它将更全⾯地提供给⼤脑，你⾃然会在⾎清素缺乏的区域增加⾎清素。 这就是在正确的时间把它放到正确的地⽅。我对⾃⼰看到的东西感到不知所措。我们已经 进⼊了⼀个纠正神经递质的时代，但它也标志着⼀种必须变得更好，以解决⾎清素途径的 产品。 5HTP

Julie

⾝体是否有⽣成多巴胺和⾎清素的替代⽅法？ Simon Heales 教授 这些都是很好的⽣物化学问题。关于多巴胺途径，有⼀些替代途径已经被描述，但也许在 中枢神经系统中不太重要。如果它们重要，你也许得在⼀定程度上纠正缺陷，我们可能有 ⼀条可以补偿的途径，但我们没有得到这种补偿。这并不意味着我们不能利⽤其他的途 径，酶替代疗法或不同的⽅法以增强途径。这就是我们⼀直在做的事情。我们⼀直在寻找 增强途径的其他⽅法，但我不认为我们⽬前有⾜够的替代途径能⼒，或者说可以利⽤这些 途径来提⾼多巴胺和⾎清素的代谢。否则，很明显，如果有替代的后备途径，我们就不⾯ 临⽬前在处理的这样的问题。因此，从理论上讲，有⼀些替代途径，但它们似乎还不⾜以 Page 16

纠正缺陷。 Julie

抑制 PDE4，抑制磷酸⼆酯酶可以改善 AADC 酶的活性吗？ Simon Heales 教授 据我所知不可以，但我的知识是有限的。我从来没有⻅过任何围绕这个⽅⾯的内容。我们 当然在不断努⼒提⾼残留酶的活性。这也是我们⼀直希望做的事情。如果我们了解酶是如 何作⽤的，在没有基因治疗的情况下，我们可以尝试提⾼已有的东西。如果那⾥有⼀点点 的酶，总⽐没有好，所以让我们试着再提⾼⼀点。因此，任何能够提⾼我们所拥有酶的活 性的东西都可能是能够帮助患者的东西。我们也正是因此想到了磷酸吡哆醇，它是 AADC 的重要伙伴，所以通过给予更多的磷酸吡哆醇，也许能提⾼已有酶的活性。我没有回答关 于 PDE4 的问题，但我想说的是，这是⼀个相关的观点，让我们尝试激活已有的酶，⽬前 我们⽤的是 B6，我不知道 PDE4 的情况。但是，任何能够针对、改善和提⾼剩余酶活性 的东西，都希望能够提供更好的滴，因为它可能只是滴到多巴胺和⾎清素。正如 Lisa 所 说，然后考虑施⽤ SSRI 以提⾼已有的东西，或 MAOI 阻⽌已有东西的分解。 py you want to know that the brain has been corrected. There's a use there.

Julie

对于帕⾦森病的运动障碍，他们使⽤ CBD 油和⾕胱⽢肽，并说治疗有效。你可否分享⾃ ⼰对将其⽤于 AADC 患⼉的想法？ Simon Heales 教授 这是关于这两种疾病的性质。帕⾦森病是⼀种神经退⾏性疾病，因此，帕⾦森病患者的神 经细胞在死亡，因此你的⽬的是阻⽌细胞死亡的过程，即神经退⾏。这这都是关乎病因的 问题，因此是最好的治疗⽅法。我不知道 CBD 油的情况。⼈们对它提出了很多主张，但 我完全不知道。就⾕胱⽢肽来说，这是⼀种抗氧化剂，帕⾦森病患者的⼤脑中缺乏⾕胱⽢ 肽，所以我们做的是纠正这种缺陷。帕⾦森病是⼀种多因素疾病，⼈们认为其中⼀个⾮常 重要的东西是氧化应激。它会产⽣可怕的反应性分⼦，可在细胞内造成破坏。为了阻⽌这 种情况发⽣，我们提供抗氧化剂，以抵消这些破坏性分⼦的影响。这是疾病过程的⼀部 分，我们纠正的是⼀个已知的缺陷。他们缺乏⾕胱⽢肽，⽽我们纠正它。 因此，虽然 AADCd 有时在临床表现上与帕⾦森病有重叠，都有多巴胺缺乏，但 AADCd 是⼀种原发性遗传疾病，与神经退⾏性过程没有真正关联。这是⼀件好事，因为我们希望 能够纠正缺陷，神经元细胞并没有死亡。我认为这都是有据可依的，如果有⼀定程度的证 据表明在帕⾦森病患者的⼤脑中缺乏⾕胱⽢肽，那么这⼀缺乏是值得纠正的。 我没有看到过围绕 AADC 和⾕胱⽢肽缺乏的任何研究，因此对我来说，使⽤这种治疗⽅法 的证据基础并不强。不同的疾病过程需要不同的⼲预措施。对于 CBD 油，我认为我们需 要⾮常⼩⼼，不要因炒作⽽过分相信它。我也关注其他疾病，⽽ CBD 油不断被提到。在 Page 17

可能的时候，我⾮常喜欢使⽤基于证据的⽅法，当然我的基于证据的⽅法来⾃⽣化途径， 但我并不是要说那些通过 CBD 油看到明显益处的家庭没有道理。我关注的只是⽣物化 学，但这⾥重要的是家庭和他们看到的效果。但⾕胱⽢肽对于帕⾦森病与对于 AADC 情况 不同。 Julie

使⽤锌和维⽣素 C 是否能增强我们使⽤的其他药物的效果？ Simon Heales 教授 我不知道对 AADCd ⽽⾔如何。有证据表明，对于其他药物，你可以服⽤维⽣素 C 来保持 ⼀些药物。我不知道对 AADC ⽽⾔的情况，也不知道锌的情况。 Lisa

昨天我们了解到⼀些突变体对 B6 没有反应，那么鉴于我们早期所做的⼀些研究，如果患 者被认为对 B6 没有反应，那么服⽤ B6 是否仍对他们有益？ Simon Heales 教授 我认为，这取决于你如何定义“没有反应”。我们知道，在未受影响的细胞中，如果你施⽤ B6，便能增加 AADC 酶的⽣成。我们再次回到这种个性化的⽅法，我们需要看⼀下患者 的细胞，给他们 B6，看看他们的 AADC 缺乏是否有任何改善。我们仍然有点盲⽬地治 疗，不是吗？我们希望如果施⽤ B6，它将对患者起作⽤，但最终我们必须向前看。 Lisa 和在座各位，我们将到达成功彼岸，因为我们会有⼀个关于突变的数据库，我们将知 道哪些突变对 B6 反应良好，哪些突变⾯对叶酸缺乏⻛险更⼤，我们最终会实现⽬标。但 ⽬前，我们希望提升任何残留酶的活性。⽬前，我们不知道谁有反应，谁没有，所以我知 道我们都想尝试施⽤ B6，但这⼜回到了临床反应上。如果患者有明显的反应，⽽且家属认 为它是有益的，那么它可能是有益的，值得继续使⽤。如果没有好处，那么也许就不值得 继续⽤下去。⽬前我们依靠来⾃家庭和患者的证据，但对于未来我⾮常乐观，我们将对患 者的细胞进⾏测试，并查看突变数据库，可以知道突变是否会对磷酸吡哆醇有反应。 Lisa

随着诱导多能⼲细胞的发展，我们是否可以避免腰部穿刺，⽽从⽪肤成纤维细胞或⾎液中 创造出个性化的诱导多能⼲细胞，我们可以在这些样本上尝试药物治疗，⽽不是重复进⾏ 腰部穿刺？ Simon Heales 教授 诱导多能⼲细胞可能需要⼏个⽉的时间才能成⻓起来，真真正正的⼏个⽉。我们作为基⾦ 会，Lisa 和 Julie 所做的最⾃豪的事情之⼀，便是我们唤起了⼤家的关注，从你⾃⼰的故 Page 18

事中知道的情况，有⼈可能需要⼏年的时间才能为 AADC 做腰椎穿刺，我们说的是，现在 孩⼦不到 5 个⽉就能进⾏腰椎穿刺，在样本被送到我们这⾥的⼀周内就能得到诊断。因 此，我们现在有能⼒⾮常迅速地进⾏诊断，并尽快获得可⽤的治疗⽅法。 ⽬前，由于诱导多能⼲细胞⽣⻓需要很多时间才能成为多巴胺能细胞，真的是⾮常⻓的时 间。你会在很⻓时间内提⼼吊胆，不知道诊断结果是什么。腰椎穿刺在⽬前处于中⼼位置 的原因是，在临床上，患者看起来像患有 AADC 缺乏症，但也可能是四氢⽣物蝶呤缺乏 症，⼆者的治疗⽅法⾮常不同。但从临床医⽣的⻆度来看，他们⽆法分辨出其中的差别。 遗传学将⻜速变化，你将能够更快地进⾏诊断，从⽽获得明确的诊断，但最终你需要知道 的是，在很多代谢性疾病中确实存在这种悖论，两名患者可以有同样的突变，但⼀名患者 ⽐另⼀名患者受到的影响更⼤。这没有道理，⼆者应该是⼀样的，但当然我们都不⼀样， 然后，即使有相同的突变，患者的多巴胺和⾎清素缺乏程度可能不同，⽽其他⼈可能不需 要太多的纠正。 在我们试图完善治疗⽅法并检查是否有纠正措施时，腰椎穿刺总会有它的⼀席之地，但我 们也可以使⽤其他⼯具来确保只在绝对需要的时候进⾏腰椎穿刺。从我的⻆度来看，多能 ⼲细胞对了解疾病机制、尝试新的治疗⽅法⾮常重要。但是，如果你有⼀个患者的细胞， 你可以给他们提供 B6，如果它提⾼了，你可以说实际上有证据表明你需要给这个患者提供 B6，或者这个患者使⽤的叶酸⽐我们想象的多得多，因此你需要考虑使⽤叶酸。我想我们 可能会遇到那种情况。 Lisa

我们知道很多家庭愿意捐赠样本⽤于研究，我们知道培养⼀个诱导多能⼲细胞需要 66 天，但当它们成熟后，你能储存它们吗？我知道这很复杂，你可以回来找它们，但它们都 死了，但如果你能使其成熟，他们可以被储存吗？ Simon Heales 教授 我不知道。在转换它们之前，我觉得是可以的。我不知道当你把它们分化出来后，是否可 以储存。我会问 Manju 和这个问题，因为这样你可以有⼀个细胞库，并把它们储存起来。 我们不能对这些东西的热情抱有太⼤的热情。记住我们在这⾥做的事情，我们在⽣成⼀组 多巴胺能细胞，这些诱导性多能细胞可能最初来⾃⽪肤成纤维细胞，你现在制作的是多巴 胺⽣成细胞。 请记住，⼤脑不仅仅只有⼀盘制造多巴胺的细胞，我们的神经细胞周围有我们称之为胶质 细胞的细胞，所有这些其他类型的细胞都与神经元细胞⼀起作⽤，所以我们必须⼩⼼，不 能忽视⼤脑中真正在发⽣的事情。很多交流在进⾏、不同的细胞类型、⾎清素途径，还有 我之前谈到过⼄酰胆碱。在培养的情况下，这些相互作⽤可能发⽣，也可能不发⽣。我们 可以⽤某⼈的⽪肤细胞来⽣成多巴胺能细胞，这是⾮常好的，但我们还没有制造出⼀个迷 你⼤脑，所以我总是谨慎地说，这⾮常令⼈兴奋，但我们要⼩⼼，不要过度兴奋。 Page 19

Lisa

当我们也有其他标记，如腰椎穿刺标记、遗传学，如果我们创建诱导多能⼲细胞，并将其 存⼊数据库，你就可以得到⼀个最好的视⻆，以及这些孩⼦的临床表现，所以如果你有⼀ 些⽀持信息，在我看来，似乎是⼀种⾃然发展。看看我们是否能储存已开发的诱导多能⼲ 细胞和其他数据，然后我们也许能进⼀步增强知识。 Simon Heales 教授 我完全同意，我认为所有的知识都是⼒量，不是吗？我们在这⾥讨论的，也是我们需要讨 论的，就是个性化医疗。不要把每个 AADC 患者看成完全⼀样的患者。他们有相同的⽣化 问题，但这是可变的问题。每个患者都是独⽴的，当我们进⼊这个阶段时，当你可以使⽤ 这些细胞来为特定的患者提出问题时，我们就会看到。当我们展望未来，将看到未来更多 地强调个性化医疗和基因部⻔，等等，这样我们就可以定制适当的治疗。这⾮常令⼈兴 奋。 Lisa

个性化医疗对那些严重的或不太适合基因治疗的⼈来说将是⾮常好的。如果你事后取样， 基因治疗会改变诱导多能⼲细胞的状态吗？ Simon Heales 教授 这取决于从哪⾥取样。我们已经⽤成纤维细胞做了很多，不是吗？显然，基因治疗是针对 ⼤脑的，因此要从⽪肤上取样，避免让基因在注射基因的区域之外表达，所以它仍然会在 周围区域外有所⽋缺，这是我的预测。 Lisa

在多能⼲细胞之前的步骤，有⼈说他们冷冻了⼉⼦出⽣时从胎盘收集的⼲细胞，并在⼲细 胞库中冷冻。这对研究有⽤，他们可以捐赠吗？ Simon Heales 教授 这是⼀个很好的评论，我认为这个论坛上的每个⼈都知道研究的⼒量，以帮助我们解决这 个问题。Lisa，我认为这个信息应该与⼀些正在积极研究这种疾病的实验室分享。这真的 是令⼈难以置信的慷慨提议。 Lisa

这不是我们第⼀次收到这样的提议，但我们从来都不知道把要储存在哪⾥，谁会好好利⽤ 它，所以如果我们有⼀个地⽅可以储存那再好不过了。 Page 20

教授 也许这是我们应该在下⼀次托管⼈会议上讨论的问题。如果你收到这样的提议，希望我们 真的能适当地使⽤这些提议。这是⼀个⾮常好的提议，我们需要认真审视，以确保我们适 当地使⽤这些捐赠。 Simon Heales

Lisa

感谢 Simon Heales 教授今天加⼊我们，帮助我们详细了解关于孩⼦的⽣物化学。我们获 益匪浅，真的⾮常感谢你。 也感谢在座的各位参加我们今天和整个星期的精彩研讨会。我们的专家让我们感到⾃豪， 希望他们为我们所有的家庭提供了实⽤信息和⼯具，使他们能以更明智的⽅式应对孩⼦的 疾病。 特别感谢 Julie，她⾮常努⼒地准备和庆祝这个宣传周，以及我们基⾦会的 15 岁⽣⽇，她 设计了所有孩⼦的资料图⽚，⿎励⼤家捐款，甚⾄还制作了⼀个特别的视频，这个视频很 快就会发布，介绍信托基⾦在过去 15 年的历程，⼤家敬请期待。 感谢本周穿蓝⾊⾐服的所有⼈，你们提⾼了⼈们的医⽣并筹集了我们急需的资⾦，使我们 能够代表你们的孩⼦在幕后进⾏宣传。 ⾮常感谢你们。希望⼤家有⼀个美好的早晨、下午或晚上，⽆论你在哪⾥，我们将把这些 信息反馈给⼩组，我们可以在其他时间继续开展这些对话。 Simon，在我们结束之前，你还有什么要补充的吗？ Simon Heales 教授 能与你们和患⼉家庭⼀起⼯作是我的荣幸，⾮常感谢你们。

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AADCd Family Workshop 5 : Transcript Produced by Julie Ramsay Verified by Lisa Flint & Professor Simon Heales Translations by

teamextended.com

The AADC Research Trust would like to thank all involved.

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