AADCd
家庭研讨会 1
美国和波兰的 AAV2-hAADC 基因治疗
Krystof Bankiewicz /
教授（美国 波兰）和
Toni Pearson
（美国）
医⽣
⽂本转录 ... Lisa Flint
欢迎⼤家！也感谢你们今天的加⼊。我是 Lisa Flint，AADC Research Trust（AADC 缺乏 症研究信托基⾦会）的创始⼈，我也是⼀位⺟亲。我的⼉⼦ Jake 今年 23 岁，患有芳⾹ 族L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症。 今天加⼊我的还有我的同事 Julie 和在座的各位，庆祝 15年的患者宣传活动，提升全球意 识，并资助危重病研究。 今天到场的嘉宾来⾃超过 14 个国家地区，这真的是太棒了。 基因治疗颇受⼈瞩⽬，希望今天的研讨会能为各位带来收获。 在我们开始之前，请各位将⻨克⻛调⾄静⾳状态，并将您的问题以消息形式发给 Julie，以 便在最后⼀个环节提问。 那么，我们先开始介绍和欢迎各位专家吧。 我们欢迎 Krystof Bankiewicz 教授，他是俄亥俄州⽴⼤学和加利福尼亚⼤学旧⾦⼭的基 因治疗师。他是 AADC 基因治疗试验的主要研究者。 同时，让我们欢迎 Toni Pearson 医⽣，她是圣路易斯华盛顿⼤学医学院的⼉童神经学家 和⼉童运动专家。她还是美国基因治疗试验的⾸席神经学家。 今天，他们分别在波兰和美国与我们分享基因治疗的知识。
Professor Krystof Bankiewicz
教授
谢谢你，Lisa。⼤家好！我接下来会花 20-30 分钟的时间，为诸位介绍基因治疗的最新 信息。我需要强调的是，这是我在美国进⾏的⼀项临床试验，Pearson 医⽣是主要研究 者。也就是说，我们正在研究基因疗法治疗 AADC 的可能性。 因此，本试验仅限我们能够在美国注册的临床试验患者参加，且本试验由美国政府机构 NIH（国家卫⽣研究所）资助。 Pearson 医⽣会与诸位分享我们的进展情况。我们现在有很多患者，已经随访了超过 3 年。 Page 1
由于在美国进⾏这项临床试验，我们也被允许在同情⽤药的基础上提供基因治疗。我把这 种病毒载体产品捐赠给了华沙的试验。我们在华沙没有单独的临床试验机制来⽀付⼿术费 ⽤，因此在华沙接受治疗的患者必须⾃⾏筹集资⾦来⽀付住院费⽤。 说到这⾥，让我给你们分享我的屏幕。 幻灯⽚ 1 我来简单说说，我们在这⼏年来进⾏此次临床试验的⽬标是什么。 正如你们都知道的，AADC 缺乏症患者的⼤脑中多巴胺严重缺失。 这⾥展⽰的是相关路径。你给孩⼦吃的⻝物中含有氨基酸，这些氨基酸需要转化为⼤脑中 不同的酶，称为神经递质。 神经递质是⼀种连接⼤脑内不同路径的物质。如果没有这种神经递质——在这我们说的是 多巴胺，你就会看到在⾃⼰孩⼦⾝上看到的所有临床症状。 AADC 缺乏症患者的⼤脑中有两种主要的神经递质不起作⽤：⾎清素和多巴胺。这是因为 ⼀种叫做芳⾹多巴脱羧酶 (Aromatic Dopa Decarboxylase) 的特殊酶发⽣了突变。 由于左旋多巴的突变化合物，⼀种需要转化为多巴胺的前体在⼤脑中过量存在。 我给你们看这个是因为，你们会在 Pearson 医⽣的报告中看到，我们可以⽤在基因治疗前 后从患者那⾥获得的脑脊液中测量这些⽣物标记物，这些化学物质。它们对我们来说是⾮ 常重要的标志物，可以告诉我们基因治疗是否有效。 幻灯⽚ 2 AADC 突变对脑内多巴胺能细胞的影响⾮常深。这个区域被称为⿊质和腹侧被盖区。这就 是问题所在。另⼀个受 AADC 突变影响的⼤脑区域是脑⼲。到⽬前为⽌，我们⼀直在尝试 ⽤基因治疗逆转中脑的基因突变，通过传递⼀种⼩的病毒颗粒来纠正基因突变。基因治疗 必须被运到⿊质和腹侧被盖区，因为那是多巴胺能神经元突起的地⽅。其他地⽅不⾏。 将基因治疗直接运到这些参与多巴胺能投射的细胞核举⾜轻重。这是为了重建它的正常功 能，因为我们正在将基因疗法送⼊⼤脑中负责⽣产多巴胺的部分。 我们的⽬标是恢复多巴胺，并通过轴突运输帮助将多巴胺和 AADC 表达分配到这些关键的 投射区。⼤脑与许多不同的连接相连，我们通过⼿术有针对性地⼲预导致 AADC 缺乏问题 的根源。 Page 2
幻灯⽚ 3 在我们重建了⿊质和腹侧被盖区的遗传信息后，就依靠孩⼦⼤脑中现有的神经回路来完成 这项⼯作。这是⼀种⾮常⽣理化的信息传递⽅式，就像在正常⼤脑中看到的那样。 幻灯⽚ 4 我们发明了⼀种⼿术⽅法，使我们能够在所谓的 MRI（即核磁共振成像）中对患者进⾏⼿ 术。 患者被放置在磁场中，我们使⽤本幻灯⽚中所⽰的设备，将其固定在患者的头⻣上，使我 们能够实时进⾏神经导航，也就是说，我们可以在⼿术时看到正在发⽣的什么。因此，我 们能够精确地转动这些旋钮，以确认我们把输送插管放在适当的位置。 这是我们在加州⼤学旧⾦⼭分校，⽤发明的第⼀代系统为⼀名孩⼦进⾏⼿术。这种特殊的 装置使我们能够⾮常精确地将基因注⼊⽬标⼤脑区域。 幻灯⽚ 5 为了开展这类⼿术，我们还发明了⼀种不同的设备，如图所⽰。它的外形更为⼩巧，使⽤ 成本也更便宜。这就是我们⽬前在华沙的患者⾝上使⽤的设备，我们很快将在美国试验中 将其⽤于患者。 当然，⼿术需要⿇醉患者后进⾏。然后必须固定患者的头部，以便我们将这些装置连接到 头部。 幻灯⽚ 6 这⾥有⼀些当设备被放置在患者头上时的图⽚。 幻灯⽚ 7 通过该设备，我们可以⾮常有效地输送基因。随后，患者从⼿术室被移到磁共振扫描仪 中，然后我们便继续⼿术，开始注⼊基因。 幻灯⽚ 8 这是我们可以在扫描仪上看到的设备。我们确保⾮常精确地放置；这就是所谓的轨迹。我 们的⽬标是，在不同的通道中选择最安全的轨迹。你可以在这⾥看到基因载体的开始。这 个⽩点实际上是基因治疗被注射到⼤脑，我们可以在注射过程中的核磁共振获得图像中看 到。 Page 3
幻灯⽚ 9 这⾥的⽰例是实时基因载体。换句话说，在我们传递基因时，可以通过显⽰器观察它在⼤ 脑中的分布情况。 这就是我之前提到的那个区域。我们可以在中脑的两侧，在⿊质和腹侧被盖区注⼊基因治 疗。这个技术为我们提供了⾮常好的精度，同时也让我们能监控基因转移发⽣的位置。 幻灯⽚ 10 我已经说到了⽣物标志物，以及我们需要确认我们在利⽤轴突运输，我们相信轴突运输可 以恢复患病⼉童的许多缺失功能。 这就是我们试图针对的⼤脑部分，也就是中脑。我现在指的地⽅，看不到任何信号。这项 检查被称为正⼦断层扫描 (PET)，我们已经对许多患者进⾏了 PET 检查，没有任何信号， 没有任何东西表明⼤脑的这⼀部分在功能性地将左旋多巴转化为多巴胺。这就是我们注射 的地⽅，这⾥是⼤脑的同⼀部位。现在你们看到的这些红点表明功能基因已经恢复。 对我们来说更重要的是，我们利⽤这种轴突运输，将多巴胺运送到⼤脑中对维持运动控制 ⾄关重要的部分，这个部分同时也控制⼀些情绪⾏为。这是施⽤基因后的路径，如图所 ⽰。 幻灯⽚ 11 事实上，我们检查过的所有患者的 PET 检查都展⽰出了这⼀点。这是注射部位的投射区 域。这⾥的这个区域是控制运动⾏为的，也就是说孩⼦不能坐或动，⼤脑的这部分叫做尾 状核，这个部分叫做伏隔核，它会影响孩⼦的情绪。如果没有功能性神经⽀配，患 AADC 缺乏症的⼉童表现不佳，他们不能活动，⽽且情绪⾏为也有问题。值得注意的是，当我们 将 AADC 基因送⼊⼤脑深部区域时，可以⾮常有效地恢复对相应⾏为⾮常重要的所有区域 的神经⽀配。因此，我们关于在⼤脑中需要产⽣多巴胺的部分恢复 AADC 基因的假设，确 实进⾏得⾮常不错。 幻灯⽚ 12 我们接下来⽴刻会说到治疗了多少患者。我们没有看到任何不良事件，即与基因载体相关 的严重不良事件。在⼤脑适应了⼤脑中的新信息，即多巴胺时，所有的患者都出现了短暂 的运动障碍。 许多回路需要被调整，其中⼀个回路控制运动障碍。我们通过减少孩⼦服⽤的⼀些药物来 对其进⾏维持和控制。通常情况下，在 6 到 12 个⽉内，年龄较⼩的孩⼦的孩⼦⾝上症状 ⼏乎完全消失。 我们在 23 名（也可能将是 24 名）患者⾝上采⽤和测试的基因载体⽅法似乎对安全和准确 的基因治疗⾄关重要。AAV 是⼀种⽤于基因治疗的纳⽶颗粒，被称为腺病毒相关病毒载 Page 4
体。 我们真的相信到⽬前为⽌，我们治疗过的所有受试者的临床结果都有了很⼤的改进，进⼀ 步证明了基因治疗的合理性。
Toni Pearson
医⽣
幻灯⽚ 1 我来和⼤家分享⼀下，我们前 22 名接受中脑基因治疗患者的⼀些结果。 幻灯⽚ 2 ⾸先，我将总结⼀下参加临床试验或相关研究的不同患者。我们有第⼀批 7 名患者，他们 在旧⾦⼭加州⼤学旧⾦⼭分校或俄亥俄州接受了治疗。这部分研究的结果将很快公布。 正如 Krys 提到的，也有⼀组患者也接受了同情⽤药治疗，在华沙采⽤了⾮常类似的⽅法， 他们共有 15 ⼈。 我追踪随访了 13 个家庭，他们参与了⼿术前的观察部分，在让我们了解症状如何波动，基 因治疗前的情况如何变化⽅⾯提供了极其宝贵的信息。我想在此向所有参与的家庭表⽰感 谢，因为这些数据在我们计划下⼀阶段的⼯作时特别有价值。 我想简要地描述到⽬前为⽌接受了治疗的 22 位患者的构成。图表左边是美国前 7 位患者 的年龄。最⼩的四岁，最⼤的九岁。右边是在波兰接受治疗的受试者的年龄。最⼩的四 岁，年龄跨度更⼤。包括⼀些⻘少年，⼏乎是成年⼈。男⼥各占⼀半，不过只是巧合。⼏ 乎所有的患者的症状都包括眼动危象。我们在⼿术前后都追踪这个症状。 总的来说，⼤多数患者的运动功能⽅⾯有相当⼤的损伤。运动功能是指运动控制、伸⼿取 物、握物、说话的能⼒。在基因治疗之前，他们中没有⼈能够独⽴坐起，只有两个⼈可以 抬起⾃⼰的头部。 幻灯⽚ 3 Krys 提到我们所做的是⼀项临床试验，这意味着我们在试验前后要测量很多东西。我想把 它分解成我们想测量的三类东西，因为它们可以告诉我们患者情况如何，我们对其进⾏描 述，以帮助我们理解基因治疗的效果。 在第⼀个蓝⾊圆圈中，我列出了各种症状。这些都是我们都经历过的事情，你和你的孩⼦ 们每天 24 ⼩时都在经历。这些症状包括危象，不⾃主运动，如肌张⼒障碍，⼀些孩⼦有 睡眠和情绪问题，可能是进⻝困难，如呕吐或喂养不耐受。我们也对这些症状感兴趣。 Page 5
我们还对功能感兴趣。鉴于 AADC 缺乏症从出⽣起就存在，其影响不仅体现在⼉童所经历 的症状上，⽽且还体现在对其发育和功能能⼒的影响上。因此，我们在其婴⼉期追踪的东 西包括，头部控制、坐、站和⾏⾛，语⾔能⼒。 这是我们使⽤的标准测试的⽰例，我们可以进⾏评分，这被称为粗⼤运动功能测试量表 (GMFM)。最后，我们会进⾏其他检查，⽐如扫描和腰椎穿刺。可以测量脊髓液中多巴胺 代谢物的⽔平，也可以做专⻔的扫描，测量⼤脑中的 AADC 活动。Krys 之前给⼤家看了⼀ 些相关的例⼦。 幻灯⽚ 4 所以我想给⼤家重点展⽰⼀些主要结果，给你们看⼏个患者的视频，他们家⼈很友好地同 意让我在今天与⼤家分享他们的经历。 我们最满意的⼀个结果是，中脑基因治疗对 OGC 产⽣了很⼤的影响。我之前提到了，到 ⽬前为⽌，⼏乎所有接受治疗的患者在⼿术前都有 OGC，共 20 ⼈有 OGC，其中有些 患者每周有 10 到 12 个⼩时甚⾄更多时间出现危象。在绝⼤多数患者中，我们观察到危象 完全消失了。通常发⽣在⼿术后的三周左右。有三个⼈的症状没有完全消失。在⼀个病例 中，危象消失了，随后以更温和的形式复发；在另外两个患者中，危象没有消失，但他们 的危象变得更短、更温和，没有之前那么严重了。 幻灯⽚ 5 另⼀个改善了很多的⽅⾯，我不会去讨论这张图表的细节，该图表显⽰了美国⾸批 7 名患 者详细的⽇记，⽇记中描述了其⼀周内的睡眠⾏为。⼤多数家庭注意到，基因治疗后睡眠 和情绪改善了很多。 幻灯⽚ 6 现在我想给你们看⼏个患者的视频。第⼀个是 Audrey，她参加了加州⼤学旧⾦⼭分校的试 验。她在 2018 年 7 ⽉接受了⼿术，现在已经是术后近 3 年了。 这是她的术前评估。她六岁半了，需要⼀些⽀撑才能坐着。你们能看出她的动作很慢，很 难⽀撑⾃⼰的躯⼲和头部⽴起来。 幻灯⽚ 7 这是经过基因治疗后两个⽉。我⽤这个来展⽰⼀些患者术后出现的不⾃主运动。你们可以 明显看到，她已经有了更好的头部控制能⼒，她开始⾃⼰保持头部⽴起了。你可以看到这 些动作，她的 她的腿和⼿臂是不⾃主的，这是在⼿术后⼤脑多巴胺⽔平提⾼后，我们常常 看到的结果。我们在术后⼉童中看到的另⼀个很常⻅的⾏为，便是这种将⼿放在嘴⾥的倾 向。 Page 6
这是她术后 18 个⽉的评估时。你们可以从这⾥看出，她的活动能⼒有了很⼤的提⾼，坐着 时对躯⼲的控制能⼒也⼤⼤提⾼。 这是她⽗⺟分享的家庭录像，在她在术后 21 个⽉的时候，她开始能够站起来，并通过腿部 承受重量，真的很棒。 Audrey 的妈妈分享了⼀些最近的视频。视频中她在学校⾥⾛来⾛去。她可以不⽤助⾏器⾏ ⾛⼀段较短的距离。在这⾥，她已经能⾮常熟练地使⽤通讯设备。 幻灯⽚ 8 对于这⼀系列的活动，我们可以这样总结。我展⽰了她术后两个⽉时不⾃主运动的视频， 这是我们在每个患者⾝上观察到的，这种运动障碍的出现只是表现为不⾃主运动，发⽣在 基因治疗后⼤约⼀个⽉，需要⼏个⽉才能改善。 我们通常会在那个阶段减少药物治疗，这有助于患者的运动平静下来，但这本⾝并不是他 们唯⼀需要的。他们也需要时间。我们有⼀些患者需要，或者说⾄少暂时需要⼀些额外的 药物，帮助⼤脑调整。 我在前⾯提到，许多家庭描述说，患者的睡眠变得更好。⼿术后，患者很可能会经历⼏周 睡眠较差的时间。 幻灯⽚ 9 下⼀个我想说患者是 Rian，因为她在术前参加了⼀年的观察阶段，即⾃然病史阶段。 这段视频是 2018 年 10 ⽉在英国拍摄的，当时我们为她做了基线评估，然后在随后的⼀年 ⾥对她进⾏了⼏次追踪随访，然后再进⾏⼿术。这⾥是她四岁做基线评估的时候。 幻灯⽚ 10 这是她在差不多⼀年后的照⽚，就在⼿术前。你会发现在运动功能⽅⾯和之前⾮常相似。 这项评估是在华盛顿⼤学进⾏的。Aaron 是⼀位理疗师，在这⾥与我⼀起⼯作。然后最 近，她在 18 个⽉前做了⼿术。这是她术后 18 个⽉的最新评估。她取得了很⼤的进步。运 动能⼒增强了很多，她可以在地上移动，她⾃⼰坐得⾮常稳，她开始能够拿着杯⼦喝⽔， ⽽且吃得也好多了。你们可以体会到，⾃从她接受基因治疗以来，她⻓⼤了很多，体重也 增加了。 幻灯⽚ 11 接下来，我很快过⼀下⼏个⼩组的结果。那⾥有⼀些例⼦，但我们发现了⼏个特别的⾥程 碑，包括⼤多数患者在基线检查时没有的头部控制，⼏乎所有患者都在⼀年内发获得了良 好的头部控制。 Page 7
我分解了相关数据，这是我们最初的⼀组美国受试者，他们都在 9 岁以下，然后是在华沙 接受⼿术的受试者，在这⾥有⼀个年龄较⼤的组和⼀个年级⼩的组。对于头部控制，你可 以看到各年龄段患者的情况相似。 ⼀些患者在术后⼀两个⽉内很快就能控制头部。其他⼈则需要更⻓的时间。时间范围是 1 ⾄ 9 个⽉。 对于独⽴坐起，在基因治疗之前，我们的患者都⽆法做到这⼀点，其中⼤多数⼈在术后⼀ 年能做到独⽴坐起。我们在华沙参与⼿术的年龄较⼤的患者群体中看到了⼀个⼩的差异， 其中⼀些⼈有严重的运动障碍，在接受⼿术时，他们尚未有较显著的运动发育。这是所有 年龄段患者存在的⼀个因素。这是影响术后康复速度的因素。我们正在收集更多相关信 息。 总的来说，三分之⼆的患者能够在术后 12 个⽉坐起来。在那些能够做到的⼈中，实现这⼀ ⽬标的典型时间是 6 到 9 个⽉，但这个时间⻓度是不定的，⼀些患者更晚才开始能够坐起 来。每个⼈的恢复和康复时间都是不同的。 幻灯⽚ 12 这⾥有⼀些理疗的例⼦，治疗师评估患者的粗⼤运动功能测试量表 (GMFM)，它⽅便我们 测量功能，然后得出 0-100 之间的分数，对研究⾮常有⽤。虽然在⽇常⽣活中，得分不⼀ 定是最重要的。 幻灯⽚ 13 我们测量了在美国的前 7 名患者的⼩组。他们在基因治疗前进⾏了两次腰椎穿刺，检查神 经递质代谢物，然后在术后的第⼀年进⾏了三次。我们可以看到，在这个测试组，⼤多数 患者脊髓液中的多巴胺代谢物⽔平在基线⽔平⾮常低。正常范围是⽤虚线表⽰的，然后我 们看到⼩组数据有了很好地提升。 幻灯⽚ 14 这是我们观察⼤脑中 AADC 活动的另⼀种⽅式。有 AADC 活动的区域会刺激多巴胺的⽣ 成，在这⾥显⽰为红⾊。我们可以看到，⼀名受试者在接受基因治疗之前，⼏乎没有红 ⾊，或者在⼤脑的所有区域都有⾮常模糊的红⾊。 我们可以在看到，三个⽉后中脑的这两个点，这是基因治疗被送到的区域，然后这是⼤脑 中更⾼的⼀个区域，叫做纹状体、尾状核、伏隔核、壳核，我们可以看到将基因运输到中 脑的结果，这是唯⼀注⼊基因的地⽅，使得所有与⼤脑相连的区域活动出现 AADC 和多巴 胺。 幻灯⽚ 15 为了保证报告的完整性，我想说说不良事件，因为这是我们对任何临床试验进⾏监测的⼀ Page 8
个重要部分，我们观察安全性，以及任何治疗相关的副作⽤或与治疗⽆关的事情。我们⾮ 常仔细地关注这些⽅⾯。 两名参加基因治疗试验的患者去世了。其中⼀例没有出现任何与基因治疗相关的疾病。那 位受试者在 6 个⽉的随访时表现⾮常好，但在治疗后 7 个⽉的⼀个早晨突然去世。我们不 认为这与基因治疗有任何关系。这可能是与 AADC 缺乏症本⾝有关。另⼀名受试者在⼿术 后五周左右患上了严重的肺炎，并在⾝患肺炎期间去世了。同样的，其原因可能与基因治 疗本⾝没有直接关系，但肯定与 AADC 有关。 ⼏名受试者出现胸部感染，并导致住院，这不⼀定与临床研究有关，但在我们仍在对其进 ⾏追踪。 有⼏个患者在接受基因治疗后癫痫发作，我们正在关注的这个问题。这是⼀个新的发展， 已经发⽣在了⼏名患者⾝上，这这在多⼤程度上与基因治疗有关，还是与基因治疗可能有 关联，或者患者有癫痫发作的倾向，是我们希望进⼀步了解的。 在三个患者⾝上出现了我认为基因治疗直接导致的结果，因为没有其他解释，但这也是我 们正在关注的事情。这三个⼈在基因治疗后出现了短期或⻓期的腹泻问题。他们的胃肠功 能发⽣了明显的变化，这是我们需要更好了解的问题。 幻灯⽚ 16 到⽬前为⽌，我们已经了解到，针对 AADC 缺乏症的中脑基因治疗可以安全地进⾏。 我们已经看到治疗对患者有明显的好处。 在截⾄⽬前接受治疗的 22 名患者中，85% 的患者 OGC 完全消失，在基因治疗后的 12 个⽉内，我们发现，患者对头部的控制发展了 90%，⼏乎三分之⼆的患者能够独⽴坐起。 我们认为基因治疗绝对有潜⼒成为⼀种疾病修正治疗的⽅法。
问答环节 Lisa
在进⾏了台湾的基因治疗后，患者还能接受美国的基因治疗吗？ Krystof Bankiewicz 教授 我们⽆法考虑这⼀点，因为该疗法有可能与我们的疗法采取不同途径，导致患者对基因治 疗产⽣免疫反应，所以我们不太可能治疗这些患者。 Page 9
Lisa
在美国或波兰，基因治疗的最低年龄是多少？ Krystof Bankiewicz 教授 截⾄⽬前是 4 岁，但通过我向你们介绍的导航系统，我们将能够暂时将这⼀年龄降低 两岁。 Lisa
对于实现基因治疗益处最⼤化，术后强化治疗有多重要？ Toni Pearson 医⽣ 我认为这很重要。我认为强化治疗有很多不同的形式，因为⼈们根据其当地的资源参 加了许多不同类型的治疗。因此，强化治疗没有特别的规定疗程，但肯定要有⼀段时 间的定期治疗，需要尽快开始。但因为我提到，在第⼀个阶段，患者可能出现睡眠中 断和不⾃主运动，因⽽在初始阶段，可能很难从强化治疗中获得最⼤的好处。但紧接 着，这些情况开始逐渐稳定下来。我们的⼏个患者接受了⼀些强化治疗，他们可能在 两到三周的时间内每天接受治疗，并需要完成⼀系列⽬标，所以强化治疗具体是什么 样的有很多可能性。 Lisa
你们什么时候会再次在波兰开始基因治疗，会是同情⽤药还是临床试验？ Krystof Bankiewicz 教授 我们将在 9 ⽉重新开始。除了新冠疫情之外，也因为我们需要测试使⽤的载体，所以 有了⼀些推迟。这是⽬前的情况，然后我们的计划是，希望在欧洲也能开设临床试验 场所。 Lisa
你们会考虑⾯向中度症状的⼉童进⾏基因治疗吗？ Krystof Bankiewicz 教授 在我们治疗过的患者中，有两个患者的病情可能算是中等，我认为他们的反应相当 好，所以我们会考虑对中度症状的⼉童进⾏治疗。 Page 10
Lisa
为什么⼿术前不改变药物剂量很重要？两年来患者⼀直服⽤同样的剂量。 Toni Pearson 医⽣ 在我们最初的治疗⽅案中，我们主要希望患者接受稳定的治疗⽅案，这样当我们看到基因 治疗后的变化时，就会清楚地知道变化是来⾃基因治疗，⽽不是由于事先药物的变化。因 此，到⽬前为⽌，本临床试验⼀直要求患者接受稳定的治疗⽅案，以便我们确定基线。 Lisa
波兰与美国的治疗⽅案有何不同？ Pearson 医⽣说波兰与美国的治疗⽅案相似，那么有什 么不同呢？ Krystof Bankiewicz 教授 我认为治疗⼏乎是⼀样的。对于我们在美国治疗的最后⼀个患者，我们使⽤的⽅法与我们 在波兰开发的⽅法完全相同。我们的前 7 名患者接受了4 针穿刺治疗，因此我们必须在⼤ 脑的每⼀侧放置两个套管，并施⽤⼩剂量，这显然提⾼了⼿术并发症的可能性。在波兰， 我们在每个半脑只放置⼀个套管，现在我们在美国也开始进⾏同样的操作。在使⽤仪器⽅ ⾯有微⼩的差别，但在载体多少和输液量⽅⾯，⼀切都是⼀样的。所以现在这两个中⼼的 ⼀切都是标准化的。 Lisa
在波兰，所有负担得起基因治疗费⽤的家庭在 9 ⽉份都会有机会参与吗？ Krystof Bankiewicz 教授 这个问题不好回答。我们不能真正治疗⼤量的患者有很多原因。后勤保障是关键。我想强 调⼀次，我们是按成本价来做的，在华沙治疗患者所需的任何资⾦，都是为了帮助你们前 往华沙和任何你们可能需要的东西，也为了⽀付住院费、⼿术室的住院费、所有参与⼿术 的⼈员的⼯资。你们可能也需要⽀付旅⾏费⽤。我们尽⼒捐赠，这也是同情⽤药，不是临 床试验。我们在尽⼀切努⼒帮助这些家庭，但可⽤于这⽅⾯的资源有限。 Lisa
那么，如果他们继续筹集资⾦来⽀付这些费⽤，是否每个国家的患者都可以加⼊，或者是 否有国家的患者不能参加波兰的试验呢？ Page 11
教授 不，随着旅⾏限制的取消，患者来⾃哪⾥⽅⾯确实没有任何限制。我们也为欧盟以外的患 者做过⼿术。 Krystof Bankiewicz
Lisa
关于基因治疗后的腹泻以及如何治疗，有什么新的信息或想法？有什么特别的处理⽅法 吗？ Toni Pearson 医⽣ 我认为有这种情况的⼈通常已经⻅过胃肠病医⽣，胃肠病医⽣很可能推荐了⼀些影响肠道 运动，从⽽改善这种情况的⽅法。如何解决这个问题有点超出了我的专业领域，但我意识 到这是⼀个对⽇常⽣活很重要的问题。 Lisa
在进⾏基因治疗之前，你们是否可以对⼉童进⾏任何预先测试，看看他们是否有癫痫发作 的倾向。现在有什么可以全⾯衡量的指标吗？ Toni Pearson 医⽣ 我认为许多⼉童经历过的是，在正式诊断之前，他们会接受这⽅⾯的测试。许多患者都看 过神经科医⽣，并做过⼀些测试，例如脑电图，如果⼀开始有⼈担⼼ OGC 可能是癫痫发 作则更是可能会进⾏测试，所以我想许多患者都做过这种测试。我要说的是，这些测试中 出现的任何东西都不能预测患者是否会在未来癫痫发作。我们有许多患者的脑电图都是正 常的，也有不正常的。后来癫痫发作的两个患者事先的脑电图测试结果均正常，所以不会 有特别的⻛险迹象；我要说的是，实际上我们⼀部分患者之前的脑电图结果异常，但这些 患者后来没有癫痫发作。 Julie
我⼉⼦有 G6PD 缺乏症，我们能知道哪种螯合剂被⽤于基因治疗吗？Aaron 有⼀个清单， 上⾯是他不应该⽤的化学品，因为这些化学物质可能引发溶⾎性贫⾎。 Toni Pearson 医⽣ 具体到 GDP6 缺乏症，问题是药物使⽤。我们⼀直参照可能引发溶⾎问题的清单，我们将 遵照程序，就像任何医⽣对 GDP6 缺乏症所做的那样，检查并确认是否能施⽤相关药物。 Page 12
Julie
如果孩⼦⼩时候有过急性⾃⾝免疫病史，你们会在基因治疗后使⽤类固醇/免疫抑制剂，以 确保⾝体不对抗或排斥病毒吗？Aaron 在⼀岁零两个⽉时患过⼀次急性⾃⾝免疫性溶⾎性 贫⾎。他现在已经七岁半了。 Toni Pearson 医⽣ 现在，我们的⽅案不使⽤类固醇。我们正在研究免疫反应。Krys，你有什么要补充的吗？ 研究对载体的免疫反应是我们⼀直在评估的⼀个问题。 教授 我没有更多补充的了，我只是想说，我们正在研究免疫反应的很多⽅⾯，包括⼀次或多个 疗程中向⼤脑注射这种载体，试图真正了解是否需要免疫抑制剂。我们在考虑的⼀种可能 性是，⼀些可能影响孩⼦的突变，也可能导致⼀些对基因治疗的免疫反应，但这是未知 的。我们所使⽤的载体是专⻔为避免免疫反应⽽设计的，因为它只感染神经元。现在这是 很有争议的，该领域也在进⾏⾮常⼴泛的研究。基因治疗⽅⾯的多项研究也⾯临着同样的 问题，也许没有达到和我们⼀样的程度，但基因治疗的免疫反应正在被研究。我们也可能 考虑使⽤类固醇。 Krystof Bankiewicz
Julie
你们能给像我⼉⼦这样的有 AADC 缺乏症但表型中等的⼉童做⼿术吗？还是优先考虑更严 重的表型？ Krystof Bankiewicz 教授 我想我们应该把重点放在那些需要基因治疗的患者⾝上，因为他们的病情要严重得多，⽽ 且他们有机会对治疗有所反应。也就是说，我们不想把基因治疗局限于⾮常严重的患者。 所以希望我们能为⼀些受表型中等的受试者进⾏⼿术。 Julie
⿊质基因治疗和壳核基因治疗有什么区别？ Krystof Bankiewicz 教授 壳核的基因治疗是我的⼩组为帕⾦森病患者开发的。在帕⾦森这种根源不同的疾病上治疗 有效有⼀个强有⼒的原因。我们从来没有想过，也仍然不相信仅仅因为壳核类型的细胞被 感染，壳核基因治疗便是正确的⽅法。AADC 缺乏症的问题在于中脑。壳核的变化是我刚 才描述的那些细胞变化的结果。所以我们要找出问题的根源，即中脑的细胞群。另外，我 Page 13
指出的严重依赖于轴突运输的现象，是我们在对中脑基因治疗反应良好的患者⾝上看到改 变的原因。也就是说，相较运输到壳核，⽣理上的变化更多。 Julie
基于治疗后，你们是否发现⼉童的免疫系统有所改善？ Krystof Bankiewicz 教授 我不觉得。我没有仔细观察过这个⽅⾯。 Toni Pearson 医⽣ 我只做⼀个简单的评论，我们不会预期基因治疗会改变他们的免疫系统，我认为⼀些家庭 经历的是，需要住院的严重疾病减少，我认为这可能不是免疫反应，其原因可能包括孩⼦ 有更好的头部控制能⼒、能更好地管理他们的⼝腔分泌物，因此当他们感染呼吸道病毒或 类似的病毒时，⽣病的⻛险更低。很多患者术后的重病发作更少，但我认为这更多是由于 神经系统的变化。 Lisa
你们队 AADC 缺乏症⼉童注射新冠疫苗有何看法？ Toni Pearson 医⽣ 任何年龄的⼉童都可以接种新冠疫苗。这是你们每个⼈都应该为了孩⼦和医⽣或⼉科医⽣ 讨论的。我不觉得 AADC 缺乏症患者会因为新冠疫苗或其他疫苗⽽会给其他孩⼦带来额外 的⻛险，所以接种新冠疫苗应该没问题，但你们还是应先咨询医⽣。 Lisa
美国的临床试验还在接受新患者吗？ Krystof Bankiewicz 教授 是的 Lisa
你会推荐让⼤⼀点的孩⼦接受基因治疗吗？或者请说⼀说在潜在受试者⼈群中排除⼤⼀点 的孩⼦的原因？ Page 14
教授 这是我们现在正在研究的事情。⼀般来说，⼤龄患者的反应没有年龄⼩的患者好。我们现 在还不能确定年龄界限。但总的来说，成年⼈在基因治疗⽅⾯的效果不尽如⼈意。对他们 来说，从治疗中获益可能为时已晚，因此我认为，根据欧洲和美国试验的经验，我们认 为，也许 15 到 16 岁是⼀个年龄的界限。不过，我觉得我们治疗过的 9 岁左右的患者反应 相当好。这似乎是我们⽬前的预期。 Krystof Bankiewicz
Lisa
我们有很多的家庭对试验感兴趣，⽬前有 40 个来⾃中国。你们是否打算在中国启动基因 治疗，或者他们需要在波兰参与？如果是后者，我们如何帮助他们？ Krystof Bankiewicz 教授 ⽬前我们没有在中国开展临床试验的计划。如果华沙的试验开放，则可能是他们⽬前唯⼀ 的选择，但话虽如此，也许在某个时候，我们能为亚洲的患者做⼿术。 我还有⼀个会，抱歉，先⾛⼀步了。再⻅。 Lisa
感谢您今天抽空加⼊我们 Krystof Bankiewicz 教授，⾮常感谢您。 Lisa
美国的基因治疗，你们是否接受美国以外的患者？ Toni Pearson 医⽣ 我们正在讨论这个。我⽬前不清楚具体的细节。但是我想这么说，⽬前来看这不是不可能 的，但是我们仍在讨论细节问题。 Lisa
您还有问题要问我们吗？ Toni Pearson 医⽣ 感谢你们的贡献，我知道有很多家庭现在在听这个会，或稍后会观看视频，他们为我们提 供了帮助，所以⾮常感谢⼤家。 Toni
Page 15
Lisa Toni Pearson
医⽣，感谢您的加⼊。也感谢你们⼤家。谢谢。
Page 16
AADCd Family Workshop 1 : Transcript Produced by Julie Ramsay Translated by
teamextended.com
Verified by Lisa Flint, Professor Krystof Bankiewicz & Dr Toni Pearson The AADC Research Trust would like to thank all involved.
#CureAADC #CureAADCd Page 17