AADCd फे मिली वर्क शॉप 5 AADCd में बायोके मिस्ट्री को समझना
प्रोफ़े सर साइमन हील्स (युके )
ट्रांसक्रिप्ट
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लिसा सभी को नमस्कार, जैसा कि हमने पूरे सप्ताह किया है मैं शुरू करूं गी, इसलिए आप में से उन लोगों के लिए दोहराने के लिए खेद है जिन्होंने यह सब पहले सुना है। प्रोफ़े सर हील्स स्वागत है, आज जुड़ने के लिए आप सभी का धन्यवाद। मेरा नाम लिसा फ्लिंट है, मैं AADC रिसर्च ट्रस्ट की संस्थापक और 23 वर्षीय जेक की मां हूँ जिसे AADCd है। मेरी सहयोगी जुली और आप सभी के साथ हम वैश्विक जागरूकता बढ़ाते हुए, ‘पेशंट एडवोके सी’ के 15 वर्ष मना रहे हैं, तथा गंभीर रोग अनुसंधान के लिए धन मुहैया करा रहे हैं।
AADC की कमी में बायो के मिस्ट्री का विषय अत्यधिक रोचक है और हम आशा करते हैं कि यह अंतिम वर्क शॉप आपको वास्तव में सहायक होगी। आइए अपने प्रस्तुतकर्ता का स्वागत करते और परिचय देते हुए शुरुआत करें। प्रोफे सर साइमन हील्स तीस से अधिक वर्षों से वैज्ञानिक रूप से न्यूरोट्रांसमीटर के क्षेत्र में काम कर रहे हैं। वह उस मूल टीम का हिस्सा थे जिसने 1989 में दुनिया में सबसे पहले AADC की कमी वाले बच्चों का निदान किया था। फिर बाद में दुनिया में सत्रहवें, प्रथम ब्रिटिश बच्चे का निदान किया था, जो मेरा बेटा जेक था। तब से प्रोफे सर हील्स एक दृढ़ पारिवारिक मित्र, एक माने हुए AADC वैश्विक अधिवक्ता, AADC ट्रस्ट के सह-संस्थापक और निदेशक, एक समर्पित रोग शोधकर्ता और हमारे सभी बच्चों के निष्ठावान हिमायती रहे हैं। साइमन हील्स यूनिवर्सिटी कॉलेज लंदन में क्लिनिकल के मिस्ट्री के प्रोफे सर, नेशनल हॉस्पिटल लंदन में न्यूरोमेटाबोलिक यूनिट के प्रमुख और लंदन में विश्व प्रसिद्ध ग्रेट ऑरमंड स्ट्रीट चिल्ड्रन हॉस्पिटल में एंजाइम और मेटाबोलिक यूनिट के प्रमुख भी हैं। आपका स्वागत है साइमन और हम आपकी प्रस्तुति के लिए उत्सुक हैं।
प्रोफ़े सर साइमन हील्स उस परिचय के लिए बहुत-बहुत धन्यवाद लिसा। AADC कमी की बायोके मिस्ट्री के बारे में आज आप सभी से बात करते हुए बेहद खुशी हो रही है। मैं वास्तव में आशा रखता हूं कि बायोके मिस्ट्री के बारे में मैं कु छ रहस्योद्घाटन कर सकूं , आपको प्राप्त होने वाले कु छ परिणामों की व्याख्या कर सकूं और इस विरासत में मिली मेटाबोलिक बीमारी के बारे में आपके कु छ सवालों के जवाब दे सकूं । इसलिए मैं आशा करता हूं कि यहां लंदन में शुक्रवार की दोपहर को बहुत भारी बायोके मिस्ट्री न हो, और यह कि आप पूरी प्रक्रिया को समझ सके जिसके द्वारा हम निदान करते हैं। आशा है कि मैं आपको उस एंजाइम, एरोमैटिक अमीनो एसिड डीकार्बोक्सीलेज की कमी के परिणामों के बारे में बता पाऊं जिसके बारे में हम बात कर रहे हैं।
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स्लाइड 1 जब हम AADC के बारे में सोच रहे होते हैं तो हम न्यूरोट्रांसमीटर विकारों के परिवार के बारे में सोच रहे होते हैं। जब भी हम न्यूरोट्रांसमीटर विकारों के बारे में सोचते हैं तो हमें न्यूरोट्रांसमिशन के बारे में सोचना चाहिए। न्यूरोट्रांसमिशन के बारे में सोचने का एक तरीका संचार के रूप में है। तो यहाँ ये अजीब सी दिखने वाली हमारी कोशिकाएँ हैं, ये हमारे नर्व सेल के सिरे हैं और ये एक दूसरे से बात करने का प्रयत्न कर रहे हैं। वे सफे द बिंदु जो ऊपर से नीचे तक आ रहे हैं, यह हमारे दिमाग में चल रहा है, वे सफे द बिंदु हैं जहाँ शीर्ष पर विचित्र सा दिखने वाला सेल नीचे के सेल के साथ संचार कर रहा है। तो यह हेलो कह रहा है, और यह एक न्यूरोट्रांसमीटर छोड़ते हुए हेलो कह रहा है। वे सफे द बिंदु हैं जो ऊपर से नीचे की ओर आ रहे हैं। इस प्रकार हमारे नर्व सेल्स एक दूसरे के साथ संचार करते हैं। ये नर्व सेल्स हमारे ब्रेन के माध्यम से, हमारे शरीर के माध्यम से, हमारी मांसपेशियों आदि में चलते हैं। ये कई प्रक्रियाओं को नियंत्रित करते है, उदाहरण के लिए गति, और गतिविधियों में शामिल प्रमुख न्यूरोट्रांसमीटर में से एक वह है जिसे हम सभी डोपामाइन के नाम से बुलाते है। तो डोपामाइन उनमें से कु छ सफे द बिंदु हो सकते हैं जो सेल्स को एक दूसरे के साथ संवाद करने में सक्षम बनाते हैं। इस दुनिया में मुझे लगता है कि हम सभी जानते हैं कि संचार कितना महत्वपूर्ण है। अगर हम संवाद नहीं करते हैं तो चीजें वैसी नहीं होतीं जैसी उन्हें होनी चाहिए। और एक न्यूरोट्रांसमीटर विकार में हमारे पास संचार के टूटने का एक स्तर है, इसलिए जब न्यूरोट्रांसमीटर पर्याप्त मात्रा में नहीं बनते हैं तो उन सेल प्रकारों के बीच संचार टूट जाता है। इसलिए यदि यह एक डोपामाइन अणु है, तो आपके पास, एक कमी की स्थिति में, जैसे कि AADC की कमी में कम डोपामाइन होने वाला है, और यह, उदाहरण के लिए, बहुत अच्छी तरह से नियंत्रित गतिविधि करने की क्षमता को क्षति पहुंचाने वाला है। एक और संचार अणु जिससे हम सभी परिचित हैं, वह है सेरोटोनिन और वह फिर से डोपामाइन समान संचार का काम करता है। यह मूड, पाचन, आदि को प्रभावित कर सकता है, यह एक संचार अणु है जो इन प्रकार की प्रक्रियाओं में शामिल होता है। तो हम जिस पर ध्यान कें द्रित करने जा रहे हैं, वह है संचार करने वाले अणु डोपामाइन और सेरोटोनिन। न्यूरोट्रांसमीटर से मेरा यही अर्थ है और यह न्यूरोट्रांसमिशन की एक प्रक्रिया है। बायोके मिस्ट्री एक आकर्षक विषय है और अगर हम सावधानी नहीं बरतते है तो हम लोगों को इससे दूर कर सकते हैं क्योंकि यह हमेशा थोड़ा अधिक जटिल प्रतीत होता है। स्लाइड
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यहां हमारे पास एक मेटाबोलिक बायोके मिस्ट्री मार्ग है और यह हमारे शरीर में हर एक सेल में होने वाली कु छ रासायनिक प्रतिक्रियाओं का एक स्नैपशॉट है। मुझे आशा है कि आप मुझे माफ कर देंगे लेकिन आज दोपहर मैं यहां इस मेटाबोलिक पथ के हर कदम पर नहीं जा रहा हूं। एक, क्योंकि यह आवश्यक नहीं है और दूसरा, मुझे इसके बारे में सब कु छ पता नहीं है, लेकिन हम सिर्फ डोपामाइन और सेरोटोनिन मार्ग पर वेधन करते हुए आगे बढना चाहते हैं। मैं स्वयं वास्तव में इन मानचित्रों को पसंद करता हूं जो रोड मैप्स की तरह हैं, जैसा कि आप इन रास्तों पर इन रसायनों की यात्रा को देख सकते हैं ताकि इन प्रमुख रासायनिक प्रतिक्रियाओं को होने दिया जा सके । मुझे लगता है कि हम सभी सहमत हैं कि यह किसी भी बिंदु पर बहुत जटिल है, इस शुक्रवार की दोपहर को यहां गहरी खुदाई Page 2
करने दें , इसलिए हम न्यूरोट्रांसमीटर मार्ग में आगे बढ़ना शुरू करेंगे, विशेष रूप से न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन और सेरोटोनिन के मार्ग पर। स्लाइड
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अगली स्लाइड अब थोड़ी कम डरावनी है, लेकिन फिर भी थोड़ी जटिल है, यह हमें दिखा रही है कि काले तीर एंजाइम्स हैं, वर्ग एंजाइमों के नाम हैं और पीले रंग में वे रसायन हैं जिनमें हम रुचि रखते हैं। यह अभी भी थोड़ा वजनी है जिस प्रकार हम न्यूरोट्रांसमिशन के बारे में बात करने जा रहे हैं। निश्चित रूप से हमारी प्रयोगशाला में हम रास्तों के बारे में इस तरह से बात नहीं करते हैं। स्लाइड
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हम एक कदम और आगे जाते हैं और यही वह मार्ग है जिसका मैं उपयोग करूं गा। इसलिए मैं उस जटिल मार्ग से, सरल और सरल होते हुए, वास्तव में उन रास्तों पर ध्यान कें द्रित करने के लिए जा रहे है, जिनमें हम रुचि रखते हैं। और हम डोपामाइन और सेरोटोनिन में रुचि रखते हैं और आप इन्हें उन स्लाइड्स पर देख सकते हैं जो मैं दिखा रहा हूं। इसलिए हम बाएं से दाएं जाने वाले हैं। वह आज हमारे यातायात की यात्रा है। यही वे बायोके मिकल प्रतिक्रियाएं हैं जिन पर, मुझे आशा है, डोपामाइन और सेरोटोनिन के उत्पादन पर हम विचार और व्याख्या करने जा रहे हैं। मैं आपको यह भी स्पष्ट करना चाहता हूं कि डोपामाइन या सेरोटोनिन की कमी की स्थिति का निदान करने में सहायता के लिए हम प्रयोगशाला में क्या मापते हैं। तो बायीं ओर सबसे पहले हम टायरोसिन को देखते हैं। टायरोसिन एक एमिनो एसिड है और आप शायद जानते अथवा न जानते हो कि एमिनो एसिड प्रोटीन के बिल्डिंग ब्लोक्स हैं। वे इन एमिनो एसिड को बड़ा और बड़ा करते हैं और वे वास्तव में बहुत महत्वपूर्ण प्रोटीन बनाते हैं। लेकिन अपने आप में एक एकल एमिनो एसिड एक मेटाबोलीक मार्ग में शामिल हो सकता है। हमारे लिए टायरोसिन एक प्रमुख अणु है। तो अब हम नीले तीर के माध्यम से टाइरोसिन से L-डोपा की ओर बढ़ते हैं। यह एक शब्द परिवर्तन है और टायरोसिन अब L-डोपा बन गया है। नीला तीर एक एंजाइम को बताता है। एंजाइमों से प्रतिक्रियाएं होती है। अगर हमारे पास प्रयोगशाला में बेंच पर बस कु छ टायरोसिन होता, तो इसे स्वाभाविक रूप से L-डोपा बनाने में कई सालों लग जाते, यह स्वाभाविक रूप से नहीं होता। तो एंजाइम जो करते हैं वह रासायनिक प्रतिक्रियाएं हैं। वे असंभव को संभव बनाते हैं। इसलिए जब यह एंजाइम जिसे हम टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज कहते है मौजूद होता है, तो वह टायरोसिन को अपनी गिरफ्त में लेता है और रास्ते में अगला कदम उठाता है जो L-डोपा है। इसलिए हमने L-डोपा बनाने वाले एंजाइम टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज के बारे में सुना है, लेकिन यह अंतिम न्यूरोट्रांसमीटर नहीं है। हम जो न्यूरोट्रांसमीटर चाहते हैं वह डोपामाइन है। L-डोपा पुरोगामी है। यह सक्रिय नहीं है, यह संचार कार्य नहीं कर सकता है, लेकिन एक और एंजाइम है, एक और प्रतिक्रिया है जो एंजाइम AADC या एरोमैटिक एमिनो एसिड डीकार्बोलिक्सिलेज द्वारा सुगम होती है। वह L-डोपा अणु लेता है और उसे डोपामाइन में बदल देता है। तो आप नीले रंग में देख सकते हैं यह एक और एंजाइमी कदम है और हमने अब अणु डोपामाइन बना लिया है। तो टायरोसिन से
L-डोपा, टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ एक एंजाइम, L-डोपा से डोपामाइन, हमारा प्रसिद्ध एंजाइम Page 3
AADC ने अब डोपामाइन अणु बना दिया है। वह अब सेल के लिए भूमिका निभाने के लिए उपलब्ध है। इसे अब नियंत्रित तरीके से छोड़ा जा सकता है और प्रतिक्रिया पैदा करने के लिए टार्गेट सेल्स पर काम कर सकता है। तो डोपामाइन को लेकर यह गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए कार्य कर सकता है। हम अपनी प्रयोगशाला में डोपामाइन को ही नहीं मापते हैं। डोपामाइन में एक वेस्ट पदार्थ होता है। तो जब यह अपना काम कर लेता है, तो यह अपने रिसेप्टर्स को बांध लेता है, यह टार्गेट सेल में काम करता है, फिर अन्य एंजाइम इसे तोड़ने के लिए आसपास होते हैं। हमारे शरीर में एंजाइमों का एक समूह, फिर से एक नीला तीर, डोपामाइन को उसके वेस्ट पदार्थ में तोड़ देता है और इसे HVA या होमोवैनिलिक एसिड के रूप में जाना जाता है, लेकिन प्रयोगशाला में हम इसे कभी वैसा नहीं कहते हैं। मैं हर दिन लैब में जाता हूं और पूछता हूं कि HVA का स्तर क्या है? इसलिए यदि आप उस मार्ग को लाल रंग से देखते हैं, तो HVA वह है जिसे हम स्पाइनल फ्लूइड में मापते हैं, सेरेब्रल स्पाइनल फ्लूइड यानी CSF के बारे में हम थोड़ी देर बाद बताएंगे। HVA समग्र अखंडता का इस बात का मार्क र है कि टाइरोसिन आपको डोपामाइन देने के लिए इन चरणों के माध्यम से कितनी अच्छी तरह काम कर रहा है और इसलिए हम HVA को मापते हैं। यदि हमारे पास एंजाइम की कमी है जिस पर हम थोड़ी देर बाद आएँगे, यदि ब्लॉक यहां था तो यह HVA है, यदि एंजाइम यहां टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ नहीं पाता है तो यह ब्रेन और अन्य कोशिकाओं की डोपामाइन बनाने की क्षमता भी खराब हो जाएगी। तो HVA कम होगा। तो आशा है कि हमने डोपामाइन उत्पादन को जान लिया है। अब अगले स्तर पर चलते हैं और यह अन्य न्यूरोट्रांसमीटर सेरोटोनिन के बारे में बात करते हैं। सेरोटोनिन एक महत्वपूर्ण संचार अणु है। इस बार आप टायरोसिन को ट्रिप्टोफै न, एक अलग अमीनो एसिड में बदल देते है। और एक अलग एंजाइम ट्रिप्टोफै न हाइड्रॉक्सिलेज 5-हाइड्रॉक्सीट्रिप्टोफै न (5HTP) बनाता है। तो हम एक ट्रिप्टोफै न अणु से आगे चले आए हैं, इसे एंजाइम द्वारा रासायनिक रूप से संशोधित किया गया है और अब यह सेरोटोनिन बनाने से एक कदम दूर है। ठीक वही एंजाइम जो L-डोपा को डोपामाइन में बदलता था, वही 5हाइड्रॉक्सीट्रिटोफै न को सेरोटोनिन में परिवर्तित करता है। तो अब आपको AADC एंजाइम के लिए यह महत्वपूर्ण भूमिका मिल गई है। यह नितांत आवश्यक है कि यह एंजाइम डोपामाइन की पर्याप्त आपूर्ति और सेरोटोनिन की पर्याप्त आपूर्ति करने का काम करे। यह हमारा कें द्र बिंदु है, इसलिए यदि इस स्तर पर एंजाइम की कमी है तो आपके पास डोपामाइन और सेरोटोनिन के एंजाइम के बाद कमी रहेगी। हम अपनी प्रयोगशाला में सीधे सेरोटोनिन को नहीं मापते हैं, जिसे हम मापते हैं वह वेस्ट पदार्थ है, जैसे HVA डोपामाइन, 5HIAA को दर्शाता है, यह लाल रंग में है क्योंकि हम इसे मापते हैं और यह ट्रिप्टोफै न को सभी तरह से सेरोटोनिन तक ले जाने के लिए मार्ग की समग्र अखंडता के लिए एक मार्क र है। आशा है कि इस मार्ग पर मैंने AADC एंजाइम की जानकारी दी है और ब्रेन कै से डोपामाइन और सेरोटोनिन बनाता है उसकी ओर आपको उन्मुख किया है। और आशा है कि उस एंजाइम के न होने पर आपने परिणामों को जानना शुरू कर दिया है। नीचे मैंने PLP लिखा है, जो कि पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट है, यह विटामिन बी6 का सक्रिय रूप है। आप में से कु छ लोगों ने विटामिन बी6 के बारे में सुना होगा, कभी-कभी इसे उपचार के विकल्पों में से एक माना जाता है और ऐसा इसलिए है क्योंकि AADC एंजाइम को सामान्य परिस्थितियों में अधिक से अधिक काम करने और वास्तव में अच्छी तरह से काम करने के लिए पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट की आवश्यकता होती है। तो कु छ म्यूटेशन के लिए यह संभव है कि AADC एंजाइम बहुत कम होने पर भी विटामिन बी6 देने पर आपको थोड़ा लाभ मिल सकता है। यह अभी तक पूरी तरह से सिद्ध नहीं हुआ है, लेकिन किसी भी रेसीड्यूअल एंजाइम गतिविधि को बढ़ावा देने के लिए पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट देने का एक तर्क है। तो इसीलिए आप विटामिन B6 के बारे में सुनते हैं क्योंकि इसकी Page 4
महत्वपूर्ण भूमिका है, इसे सह-कारक कहा जाता है। एक सह-कारक एंजाइम के साथ काम करता है दोनों सबसे अच्छे दोस्त हैं, उन्हें एक साथ काम करना है, एक अपने आप काम नहीं करता है, बायोके मिकल प्रतिक्रिया को आगे बढ़ने के लिए आपके पास एंजाइम और सह-कारक होना चाहिए। स्लाइड
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यदि हम संचार अणुओं की कमी के परिणामों के बारे में सोचते हैं तो आप उन समस्याओं को देखना शुरू कर देते हैं जो उत्पन्न हो सकती हैं, क्योंकि हम अच्छी तरह से जानते हैं कि ये न्यूरोट्रांसमीटर, ये संचार अणु क्या करते हैं। इस स्लाइड पर मुझे डोपामाइन की कमी के परिणाम प्राप्त हैं और यह उस महत्वपूर्ण भूमिका से जुड़ा है जो डोपामाइन हमारे पूरे शरीर में निभाता है और डोपामाइन की कमी के परिणामस्वरूप क्या कु छ होता है। और साथ ही मुझे सेरोटोनिन भी मिला है। आप परिणाम भी देख सकते हैं क्योंकि यह उस चीज़ से जुड़ा हुआ है जो अब आपके पास नहीं है। सेरोटोनिन का पर्याप्त रूप से उत्पादन नहीं हो रहा है, इसलिए इसका परिणाम यह है कि सूचीबद्ध रूप से आप इन समस्याओं को यहां प्राप्त कर रहे हैं। स्लाइड
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आइए एक सेकं ड इस स्लाइड पर वापिस चलते हैं। यदि आप वहां डोपामाइन को देखते हैं, तो कु छ और चरण हैं जिन्हें मैंने शामिल नहीं किया है, लेकिन अगले चरण में, डोपामाइन के पास अन्य विकल्प हैं। यह डोपामाइन के रूप में रह सकता है या यह नॉरएड्रेनेलीन/नॉरएपीनेफ्रिन में और फिर नॉरएपीनेफ्रिन आगे एपिनेफ्रीन/एड्रेनेलीन में मेटाबोलाइज़ हो सकता है। तो आप देख सकते हैं कि मैं अभी और तीर लगा सकता हूं और अपनी पिछली स्लाइड्स पर वापस जा सकता हूं और यह अधिक से अधिक जटिल होता जाता है। यहां महत्वपूर्ण बात यह है कि AADC की कमी से डोपामाइन में कमी है। तो यदि डोपामाइन में कमी है तो हम कम HVA देखते हैं लेकिन क्योंकि डोपामाइन आगे जा सकता है और नोरेएपीनेफ्रिन और एपीनेफ्रिन बना सकता है, वे भी जोखिम में आते हैं और कम बन सकते हैं। सेरोटोनिन मेलाटोनिन का पुरोगामी है। इसलिए इस एंजाइम की कमी के परिणामस्वरूप हमें मार्ग में और जटिलताएँ मिलती हैं। स्लाइड
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इसलिए यदि हम इस स्लाइड पर वापस जाते हैं तो हमें डोपामाइन की कमी के परिणाम, सेरोटोनिन की कमी के परिणाम और फिर स्लाइड पर थोड़ा सा, जिसका मैंने अब तक उल्लेख नहीं किया है, नॉरएपिनेफ्रीन/नॉरएड्रेनेलीन और एपिनेफ्रीन/एड्रेनेलीन की कमी के भी परिणाम मिलते हैं। इसलिए हम हैं। स्लाइड
AADCd में कमी वाले न्यूरोट्रांसमीटर के बारे में अपने ज्ञान के आधार पर इसे एक साथ रख सकते
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हम यहां जिस चीज की बात कर रहे हैं वह मेटाबॉलिज्म की एक जन्मजात त्रुटि है। मैं इस स्लाइड का उपयोग करना चाहता हूं क्योंकि आशा है कि जैसे-जैसे मैं इस प्रस्तुति में आगे बढ़ूंगा, मैं आपको मेटाबॉलिज्म की जन्मजात त्रुटि की हमारी समझ की अवधारणा के आधार पर प्रयोगशाला में प्राप्त परिणामों की व्याख्या करने में सक्षम हो पाऊं गा।
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यहाँ हमारे पास A, B की ओर जा रहा है, B, C की ओर जा रहा है, और C, D की ओर जा रहा है। तो यह हो सकता है कि टायरोसिन L-Dopa की ओर जाए, L-Dopa डोपामाइन की ओर जाए, शायद डोपामाइन नॉरएपीनेफ्रिन/नॉरएड्रेनेलीन की ओर जाए। यह एक मेटाबोलिक मार्ग है। जब मैंने ट्रिप्टोफै न से सेरोटोनिन या टाइरोसिन से डोपामाइन कहा है तो मैं जो वर्णन कर रहा हूं, उसे हम मेटाबोलिक मार्ग कहते हैं। प्रतिक्रिया होने के लिए आपको एंजाइम, इस स्लाइड में ENZ, तो वह टायरोसिन हाइड्रोक्सिलेज या आपके AADC एंजाइम की आवश्यकता है अब याद रखिए मैंने कहा था कि उन्हें एक साथी की जरूरत है, एक सहकारक। तो टायरोसिन हाइड्रोक्सिलेज के लिए उसकी पसंद का भागीदार है टेट्राहायड्रोबायोप्टेरिन, इसलिए जब हम न्यूरोट्रांसमीटर विकारों के बारे में बात करते हैं, तो आप कभी-कभी टेरिन विकारों के बारे में सुन सकते हैं। AADC के लिए यह पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट, विटामिन B6 है। तो आप देख सकते हैं कि मेरे कहने का अर्थ है, एंजाइम को काम करने के लिए आपको उस सह-कारक की आवश्यकता है। तो जब आपके पास एंजाइम की कमी होती है, मैंने यहां लाल तीर बताकर एंजाइम की कमी पैदा की है, देखिए यह चला गया है। D नीचे चला गया है और C पैदा हुआ है। और मेटाबोलिज्म की क्लासिक जन्मजात त्रुटि में यही होता है। AADC की कमी में, एंजाइम से पहले, इसलिए L-डोपा अणु का निर्माण होगा और डोपामाइन कम हो जाएगा क्योंकि आपने एक ब्लॉक बनाया है और इसलिए इस मेटाबोलिक मार्ग पर यातायात का प्रवाह स्पष्ट रूप से खराब हो गया है। D नीचे चला गया है और C ऊपर चला आया है। और अपस्ट्रीम, B ऊपर जा रहा है और A ऊपर जा रहा है। तो पहले हम वहां थे और अब वे बढ़ गए हैं क्योंकि उनके पास जाने के लिए कहीं कु छ ओर नहीं है। और जिस सदृशता का मैंने कई बार उल्लेख किया है वह है शुक्रवार की रात का मोटरवे। इसे लंदन में M25 कहा जाता है, यह मूल रूप से दुनिया के सबसे बड़े कार पार्कों में से एक है क्योंकि शुक्रवार की रात, गैर-कोविड समय में हर कोई घर जाने की कोशिश कर रहा है। वहाँ मुझे सभी कारें जाती हुई मिल रही हैं। वे सभी कारें रसायन हैं, वे अमीनो एसिड हैं, वे न्यूरोट्रांसमीटर हैं जो बन रहे हैं, या इस मामले में पैदा नहीं हो रहे हैं, वे सभी रसायन जिनकी आपको आवश्यकता है और वे उस मोटरवे पर साथ जा रहे हैं लेकिन दुर्भाग्य से एक कार है जो आगे मोटरवे पर दुर्घटनाग्रस्त हो गई है और इसने एक ब्लॉक बना दिया है और अब वे कारें कहीं नहीं जा पाती है। तो हम उस कार दुर्घटना के ऊपर की ओर एक व्यवधान का निर्माण कर रहे हैं। ब्लॉक के दूसरी तरफ शायद ही कु छ है, इसलिए हमें सिर्फ एक ही लॉरी आती वहां नजर आ रही है। तो यह मेरे दिमाग में, विरासत में मिली बीमारी को यातायात के प्रवाह की विफलता के रूप में देखा जा सकता है। और इसलिए यातायात रुक जाता है और इस मामले में कार दुर्घटना से पहले ही जमाव हो जाता है, लेकिन बाद में एक कमी हो जाती है क्योंकि कु छ भी पार नहीं जा सकता है। और वास्तव में आप जो देख रहे हैं वह यह है कि ड्राइवर अब दूसरी लेन पर जा रहे हैं और इन बीमारियों में कभी-कभी ऐसा होता है कि आप नए मेटाबोलिक पथ खोलते हैं जो पहले मौजूद नहीं थे, क्योंकि यातायात को कहीं तो जाना है। और कु छ विकारों में के वल कमी ही बीमारी का कारण नहीं बनती है, यह जमावडा और अन्य मार्गों का खुल जाना भी रोग पैदा कर सकता हैं। AADC की कमी में हम बात कर रहे हैं डोपामाइन और सेरोटोनिन की कमी की, इसलिए हम मेटाबोलिक ब्लॉक के पीछे हैं लेकिन हमें यह नहीं भूलना चाहिए कि हम ब्लॉक से पहले भी चीजों का निर्माण कर रहे हैं। प्रयोगशाला में यह हमें निदान करने में सहायता करेगा। प्रयोगशाला में हम हमेशा यह पता लगाने के लिए मेटाबोलिक रास्ते को देख रहे हैं कि यह ब्लॉक कहां हो सकता है। स्लाइड
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चलिए फिर से उस मार्ग को देखते है। आशा है कि आप इससे परिचित हो रहे है। हमारे पास L-डोपा में परिवर्तित होने वाला टायरोसिन है, लाल रंग में हमारे पास AADC एंजाइम है और दूसरी तरफ हमारे पास डोपामाइन है और Page 6
HVA है जिसे हम मापते हैं। अब याद करिए जब मैं मोटरमार्ग के बारे में कह रहा था कि वे ड्राइवर, बिल्ड अप होने पर कारें एक अलग रास्ते पर लेकर निकल गए है। उन्होंने आगे जाने के लिए एक नया रास्ता खोल लिया है। तो Lडोपा वही काम करता है। यदि आप उस ब्लॉक को देखें, तो AADC वह ब्लॉक है, डोपामाइन में कमी है और Lडोपा बढ़ रहा है। वहां बिंदीदार रेखा आपको दिखा रही है कि एक नया मार्ग खुल रहा है और वह 3-मिथाइलडोपा है। वह L-डोपा का मेटाबोलाइट है। हम आम तौर पर इसके बहुत उच्च स्तर प्राप्त नहीं करते हैं, लेकिन क्योंकि ब्लॉक हो गया है तो अब हम 3-मिथाइलडोपा का निर्माण कर रहे हैं। हम इसे शुष्क खून के धब्बों में माप सकते हैं। तो वहां एक ब्लॉक है, AADC की कमी ने 3-मिथाइलडोपा का निर्माण किया है और इसलिए अब 3मिथाइलडोपा का संचय होने लगा है, जिसे शुष्क रक्त के धब्बे में मापा जा सकता है। तो यह न के वल सेरेब्रल स्पाइनल फ्लूइड में बढ़ रहा है, बल्कि यह सेन्ट्रल नर्वस सिस्टम के बाहर भी बन रहा है और आप इसे सूखे रक्त के धब्बे में देख सकते हैं। एलिवेटेड 3-मिथाइलडोपा के लिए शुष्क ब्लड स्पॉट टेस्टिंग है जो AADC की कमी का एक संके त हो सकता है जैसा कि मैंने यहां दिखाया है। इसके अलावा, 3-मिथाइलडोपा जारी रह सकता है और आगे चलकर वैनिलेक्टिक एसिड या VLA नामक चीज़ में मेटाबोलाईज होता है, जो यूरिन में प्रकट होता है। इसे उस चीज में पाया जा सकता है जिसे हम यूरिन ऑर्गेनिक एसिड प्रोफाइल कहते हैं। ब्रेन के बाहर लेकिन यह L-डोपा के निर्माण से पैदा हो रहा है। तो यह बिंदीदार रेखा एक नया मार्ग है जो खुल रहा है और आपको वे मेटाबोलाइट्स दे रहा है, इस मामले में रक्त में, 3-मिथाइलडोपा, और यूरिन में वैनिलैक्टिक एसिड। वहां आप एक हरे तीर को मेरे नीले बिंदु वाले तीर में जाते हुए देख सकते हैं और 5MTHF का अर्थ 5मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट है, इसलिए फोलेट, जो एक प्रमुख विटामिन है। मैंने इसे वहां क्यों पाया है? ठीक यदि आप L-डोपा को देखते हैं तो यह 3- मिथाइलडोपा में जा रहा है, इसमें थोडा मिथाइल जुड़ गया है। यदि आप 5MTHF को देखें तो 'M' का अर्थ मिथाइल है। तो जो हो रहा है वह है 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट अपना मिथाइल L-डोपा को दे देता है और 3-मिथाइलडोपा बनाता है। तो यदि वह मार्ग विशेष रूप से सक्रिय है तो आप फोलेट की कोशिकाओं को समाप्त करना शुरू कर देते हैं, क्योंकि फोलेट का उपयोग 3-मिथाइलडोपा बनाने में हो रहा है। इसलिए AADC की कमी के कु छ मामलों में, इस बात पर निर्भर रहते हुए कि वह मार्ग कितना सक्रिय है, वह आपके फोलेट के स्तर को प्रभावित कर सकता है। इसलिए हम 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट की स्थिति के बारे में बात करते हैं। अब यदि हम सब एक साथ एक कमरे में होते तो मैं आपसे एक क्विज करवाता और मैं आप सभी से उच्च या निम्न बताने को कहता। तो आपको क्या लगता है
AADC की कमी में HVA और 5 HIA उच्च या निम्न में से क्या होने जा रहे हैं?
निम्न यदि अब हम अपस्ट्रीम जाते हैं, तो ब्लॉक के ऊपर, होने जा रहे हैं?
L-डोपा और 5-हाइड्रॉक्सीट्रिप्टोफै न उच्च या निम्न में से क्या
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3-मिथाइलडोपा, यह उच्च या निम्न में क्या होने वाला है? उच्च और वेनीलैक्टिक एसिड, उच्च या निम्न?
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5-मिथाइलटेट्राहायड्रोफोलेट, उच्च या निम्न? निम्न, लेकिन एक बिंदीदार रेखा है क्योंकि यह हमेशा कम नहीं होती है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि वह मार्ग कितना सक्रिय है। जो मैंने यहाँ करने का प्रयत्न किया है, यह मेरा टेकहोम संदेश है, ठीक इसी तरह हम प्रयोगशाला में काम करते हैं। निम्न स्तर और उच्च स्तर एक साथ हमें AADC की कमी का निदान करने में सक्षम बनाते हैं। जैसा कि मैंने कहा है कि 3-मिथाइलडोपा सूखे खून के धब्बे पर किया जा सकता है। इसलिए जहां आपके पास हर समय CSF टेस्टिंग के लिए एक्सेस नहीं है, यह एक प्रारंभिक जांच हो सकती है। इसका पालन किया जाना चाहिए क्योंकि 3-मिथाइलडोपा अन्य स्थितियों में भी बढ़ सकता है, लेकिन यह एक उपयोगी तरीका है। और याद रखें कि सभी लेब परिणाम हमेशा क्लिनिकल विवरण के संदर्भ में किए जाते हैं, इसलिए हम बहुत बारीकी से चिकित्सक के साथ काम करते हैं। और वेनीलैक्टिक एसिड यूरिन में प्रकट हो सकता है इसलिए हम यूरिन की स्थिति को भी देख सकते हैं। और ये बहुत महत्वपूर्ण हैं क्योंकि आप पूरे मामले को एक साथ रखते हैं, जबकि हम एंजाइम गतिविधि की प्रतीक्षा कर रहे होते हैं, उदाहरण के लिए, क्योंकि आप एंजाइम को रक्त प्लाज्मा में ही माप सकते हैं और आपके पास जेनेटिक्स की भी पहुंच है। तो जब हम मरीजों की जांच करते हैं तो यह पूरी तस्वीर उभरती है जिसे हम एक साथ रखते हैं। बेशक मेरा बायोकै मिस्ट्री के प्रति पूर्वाग्रह है क्योंकि मैं एक बायोके मिस्ट हूं, लेकिन यह सब कु छ एक साथ होता है। स्लाइड
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तो हम प्रयोगशाला में जो करते हैं, वह है कि हम CSF को देखते हैं, इसलिए शुरुआत में ही AADC की कमी के संभावित मामले की जांच करते समय मरीज और अक्सर माता-पिता, बच्चे की उम्र के आधार पर, निरुपवाद रूप से माता-पिता और कु छ परीक्षण हैं जिन्हें करने की आवश्यकता है। एक रक्त का धब्बा, 3- मिथाइलडोपा हो सकता है, वे वैनिलैक्टेट भी कराना चाह सकते हैं, लेकिन किसी बिंदु पर इसकी बहुत संभावना है कि न्यूरोट्रांसमीटर विकार का संदेह होने पर उनका लम्बर पंचर, सेरेब्रल स्पाइनल फ्लूइड लेना और डोपामाइन और सेरोटोनिन के उन HVA और 5HIAA मार्क रों के लिए विश्लेषण करना है। यह कभी-कभी महत्वपूर्ण होता है क्योंकि कु छ बच्चों में, जिस तरह यह प्रस्तुत होता है, क्लिनिकल ओवरलेप हो सकता है। उनके पास AADC की कमी हो सकती है, लेकिन उस मार्ग पर उनके पास एक और मेटाबोलिक की कमी हो सकती है, जैसे कि टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ या फिर टेरिन विकार जिसका मैंने संक्षेप में उल्लेख किया था, और वे डोपामाइन और सेरोटोनिन की कमी भी पैदा कर सकते हैं। इसलिए कभी-कभी डॉक्टर CSF प्रोफाइल कराने के लिए अनुरोध करते हैं ताकि वे मेटाबोलिक ब्लॉक के स्तर का पता लगा सकें , इस बच्चे में कमी कहां हो रही है, उन्हें संदेह है कि डोपामाइन और सेरोटोनिन को प्रभावित करने वाले न्यूरोट्रांसमीटर में विकार है। आपके कु छ बच्चों में लम्बर पंचर हो सकता है और दुनिया भर में अलग-अलग लैब इसे अलग तरह से करते हैं लेकिन यह वास्तव में महत्वपूर्ण है कि चिकित्सक सही निदान पाने के लिए प्रयोगशालाओं के साथ काम करें। हमारी प्रयोगशाला में हम 3 नलियों को एक विशेष क्रम में भरने के लिए कहते हैं क्योंकि यदि आप ब्रेन में ऊपर से नीचे तक जाते हैं, तो रीढ़ की हड्डी में पूरे स्पाइन फ्लूइड में अलग-अलग स्तर होते हैं। आपको CSF के उसी अंश का उपयोग करना चाहिए और जैसा कि हम कहते हैं अप्रभावित संदर्भ श्रेणियों से उन्हें संबंधित करना चाहिए।
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ट्यूब 1, लम्बर पंचर द्वारा रोगी से लिया गया प्रथम आधा मिली डोपामाइन HVA मेटाबोलाइट, सेरोटोनिन मेटाबोलाइट 5HIAA को मापने के लिए है, इसलिए हम उन्हें इस मार्ग पर आशापूर्वक याद रखते हैं। दूसरे आधा मिली से हम 5-मिथाइलटेट्राहायड्रोफोलेट को मापते हैं, आप जानते हैं कि यह महत्वपूर्ण है क्योंकि इसमें कमी हो सकती है, और पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट विटामिन बी6 सक्रिय रूप है जो AADC की कमी में आवश्यक है। तीसरी ट्यूब में हम टेरिन को मापते हैं जब हम किसी टेरीन संबंधी विकार की तलाश में हैं। और हमारे पास डॉक्टरों के लिए कु छ बहुत स्पष्ट निर्देश हैं। ये अणु बहुत आसानी से टूट जाते हैं और इसलिए नमूनों को तरल नाइट्रोजन में गिरा दिया जाता है और तुरंत बेडसाइड पर जमा दिया जाता है। यह एक ऐसी चीज है जिसके बारे में मैं हमेशा लेब के दृष्टिकोण से बात करता हूं, यह निर्देशों का पालन करने और न्यूरोट्रांसमीटर के दृष्टिकोण से संचार के बारे में बात करने के बारे में है, लेकिन यदि हम यह ठीक से करना चाहते हैं तो परिवारों, चिकित्सकों और लेब के बीच संचार नितांत आवश्यक है और हम जो करना चाहते हैं वह यह है कि यह पहली बार में ही सही हो। जब आवश्यक न हो तो आप वास्तव में दोबारा लम्बर पंचर नहीं करना चाहते हैं क्योंकि मुझे विश्वास है कि आप में से उन लोगों के लिए जिनके बच्चे हैं जो इस में से गुजरे है, यह एक तनावपूर्ण प्रक्रिया है। स्लाइड
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यहां हम अंतर देख सकते हैं। इसे ही हम क्रोमेटोग्राम कहते हैं। मूल रूप से हम मरीज का स्पाइन फ्लूइड ले रहे हैं, इसलिए लम्बर पंचर से निकलने वाला फ्लूइड एक सिस्टम में जाता है जो मरीजों के सैंपल में मौजूद के मिकल्स को अलग कर सकता है। तो यह नीचे से शुरू होकर ऊपर जाते हुए विशेष रसायन की मात्रा है। हमें यहां बहुत ज्यादा चिंता करने की जरूरत नहीं है, लेकिन यहां 5HIAA और HVA है, बहुत अच्छा, बहुत स्पष्ट, यह अप्रभावित है। मैं इसे तुरंत देख सकता हूं और कह सकता हूं कि यह एक सामान्य प्रोफ़ाइल है। आइए नीचे चलते हैं और अब हम अंतर को देख सकते हैं क्योंकि जहां 5HIAA था इस AADCd रोगी में वह लगभग अनुपस्थित है और HVA, डोपामाइन मेटाबोलाइट कहाँ है, यह वास्तव में बहुत कम है। लेकिन हमें जो मिला है वह कु छ यहां नया है जो बन रहा है। तो हमारे पास कमी है, नीचे जाता तीर, HVA और 5HIAA लेकिन हमारे पास कु छ और बहुत अधिक है और वह है 3-मिथाइलडोपा जो L-डोपा के बढ़ने से आता है क्योंकि वहां एक एंजाइमेटिक ब्लॉक है। आप इसे वहां देख सकते हैं लेकिन यह वहां अनुपस्थित है। और यह दूसरा 5हाइड्रोक्सीट्रिपटोफै न फिर से बन रहा है क्योंकि सेरोटोनिन मार्ग बिगड़ा हुआ है, इसे कहीं न कहीं जाना है इसलिए यह बनना शुरू हो जाता है। आप प्रयोगशाला में क्रोमेटोग्राम को देखकर AADCd देख सकते हैं, रसायनों का यह पृथक्करण और कमियों और निर्माण को देखकर, बहुत जल्दी हम कह सकते हैं कि यह AADCd है। या फिर हमारे पास संदेह का एक मजबूत आधार है कि यह AADCd है। स्लाइड
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आप में से कु छ लोगों ने प्रोलैक्टिन के बारे में सुना होगा, यह सोचने वाली बात है। यह एक आदर्श मार्क र नहीं है, Page 9
लेकिन यह एक सहायक मार्क र हो सकता है। सेन्ट्रल नर्वस सिस्टम के भीतर डोपामाइन की कई भूमिकाएँ होती हैं और एक चीज़ जो डोपामाइन कर सकता है वह यह है कि यह उत्पादित होने वाले प्रोलैक्टिन की मात्रा को दबा सकता है। डोपामाइन एक ब्रेक है, यह प्रोलैक्टिन के उत्पादन पर ब्रेक लगाता है, इसलिए यदि आप में डोपामाइन की कमी है, डोपामाइन कम है, कम अवरोध है, ब्रेक अब इतना अधिक नहीं है और इसलिए अधिक प्रोलैक्टिन का उत्पादन हो रहा है। तो यह सहायक हो सकता है लेकिन हमें इस बात का ध्यान रखना होगा कि ऐसी कई चीजें हैं जो आपके प्रोलैक्टिन के स्तर को बदलने और बढ़ाने की साजिश रच सकती हैं। लेकिन जब आप सब कु छ एक साथ रखते हैं और आपके पास एक बहुत मजबूत क्लिनिकल तस्वीर वाला मरीज है, आपका 3-मिथाइलडोपा बढ़ा हुआ है, कु छ वैलिनेक्टेट, आपने शायद AADC एंजाइम को भी मापा है, आपको प्रोलैक्टिन है, यह बढ़ा हुआ है यह सब आपको एक साथ रखने में सहायता करता है। कभी-कभी हम प्रोलैक्टिन देखने के लिए अनुरोध करते हैं कि यह बढ़ा हुआ है या नहीं, क्योंकि यह जानकारी काम की हो सकती है लेकिन यह एक आदर्श परीक्षण नहीं है, लेकिन यह एक है जिसे हम करते हैं या के स बनाते समय हम इस पर विचार करने के लिए कहते हैं। लेकिन यहां संदेश कम डोपामाइन का है, प्रोलैक्टिन उत्पादन पर कम निषेध है और इसलिए आप बहुत अधिक प्रोलैक्टिन का उत्पादन करते हैं। स्लाइड
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अब मैं आपको एक वास्तविक परिणाम दिखा सकता हूं क्योंकि आशा है कि मेरे ट्रेनिंग कार्यक्रम ने काम किया है और आप उच्च और निम्न को समझने लगे हैं ताकि मैं आपको एक वास्तविक के स दे सकूं और हम प्रयोगशाला के दृष्टिकोण से बात कर सकें कि यह कै से होता है। यह पांच महीने की उम्र का एक वास्तविक मामला है। आशापूर्वक यूके , और दुनिया भर से जो मुझे विशेष रूप से प्रसन्नता हो रही है वह यह है कि, इसका कितनी शीघ्रता से रेफरल/निदान हो पाता है। पहले की तुलना में पांच महीने बहुत ही तेज हैं। एक पांच महीने के बच्चे को हमारे पास भेजा गया था क्योंकि उन्होंने हमें फोन पर अपने परिणामों के बारे में बताया था। तो यह लंदन से हमसे काफी दूर एक प्रयोगशाला है, हमें फोन किया क्योंकि वे यूरिन ऑर्गेनिक एसिड प्रोफाइल कर रहे थे और बताया कि रोगी में बहुत अधिक वैनिलैक्टेट था। याद रखें कि यह वह रास्ता है जो 3-मिथाइलडोपा से वैनिलैक्टेट तक जाता है। इसलिए उन्हें शंका हुई। तो हमने कहा कि यह बहुत दिलचस्प लग रहा है क्या आपके पास कोई क्लिनिकल विवरण है? तो उन्होंने हमें फोन किया और कहा कि रोगी के विकास में देरी हो रही है, गतिविधि से जुड़ा विकार है और उसकी आंखों के साथ कु छ अजीब हो रहा है। मैंने उनसे कहा कि आपको AADC की कमी के बारे में वास्तव में सोचने की जरूरत है और हमने सुझाव दिया कि वे बहुत शीघ्र ही लम्बर पंचर पर जाएं और वास्तव में बहुत शीघ्र हमें नमूने मिल गए, इसे करवाया और ये परिणाम हमें मिले। आशा है कि यह सब उन मेटाबोलिक मार्गों से समझ में आता है जिन्हें हमने देखा था। लाल रंग में वे परिणाम हैं जो संदर्भ सीमा से बाहर हैं। आप देख सकते हैं कि HVA वस्तुतः अनभिज्ञेय था, इस मूल्य के दाईं ओर वह है जो आम तौर पर आप एक अप्रभावित व्यक्ति, सामान्य श्रेणी, संदर्भ सीमा में देखते है। तो HVA बहुत कम है। 5HIAA भी बहुत कम है क्योंकि यह सेरोटोनिन से आ रहा है। 3-मिथाइलडोपा को देखें, यह बहुत अधिक है क्योंकि यह एंजाइमों से पहले है, इसलिए यह बढ़ा हुआ है और बन रहा है और यह अंततः वैनिलैक्टेट बनाने जा रहा है, जो यूरिन में भी अधिक है। तो जो बायोके मिस्ट्री मैंने आपको बताई है, वह आशापूर्ण रूप से अपने वास्तविक परिणाम में स्वयं को प्रकट कर रही है। आशापूर्वक आप देख सकते हैं कि जो मैं आपको बता रहा हूं वह सच है। इस रोगी में 5मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट कम नहीं हुआ था। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि यह हमेशा कम नहीं होता है। हमारे पास ऐसे Page 10
मरीज हैं जहां यह कम है और ऐसे मरीज है जहां यह सामान्य है। यह कु छ ऐसा है जिस पर विचार करने की आवश्यकता है और यह कु छ ऐसा है जिसके बारे में चिकित्सकों को पता है कि फोलिनिक एसिड के साथ इलाज करना है या नहीं, जो कि 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट की किसी भी कमी को पूरा करने के लिए देने का एक सही रूप है। हो सकता है कि इस व्यक्ति के लिए उन्हें इसकी मोनिटरिंग करने की आवश्यकता हो क्योंकि वहां उस उच्च 3-मिथाइलडोपा, 2023 को देखें, यह हो सकता है कि यदि उस मार्ग पर लगातार यह सब 3-मिथाइलडोपा बन रहा है तो अंततः आप फोलेट की उपलब्धता के लिए कु छ समस्याओं से जूझ सकते हैं, क्योंकि 3-मिथाइलडोपा बनाने के लिए आपको उस 5 MTHF की आवश्यकता है। कु छ मरीज़ प्रथम LP पर कम हो सकते हैं, यह हमेशा सामान्य हो सकता है। हमारे लिए पूरी तरह से निश्चित होना मुश्किल है। इस मामले में मरीज में प्रोलैक्टिन बढ़ा हुआ था, हम जानते हैं कि यह डोपामाइन की कमी है इसलिए प्रोलैक्टिन बढ़ा हुआ है। हमने एंजाइम गतिविधि को मापा। हम अपने मरीजों का प्लाज्मा प्राप्त कर सकते हैं और हम देख सकते हैं कि L-डोपा कितनी जल्दी डोपामाइन में परिवर्तित हो जाता है। यह एक दर है, कितनी तेजी से यह होता है। एक नियंत्रित अप्रभावित व्यक्ति में यह यथोचित रूप से तेज होना चाहिए। AADC वाले रोगी में यह लगभग न के बराबर होगा क्योंकि एंजाइम वहां नहीं है। और फिर आप निदान की पुष्टि करने के लिए जेनेटिक्स करते हैं और स्पष्टतः परिवार को म्यूटेशन के बारे में बताते हैं जो कमी को पैदा कर रहा है। तो यह बात है। यह AADC की बायोके मिस्ट्री है। आशा है कि मैंने न के वल बायोके मिकल मार्ग का रहस्य खोल दिया है, बल्कि उस मानसिकता का जिससे हम प्रयोगशाला से गुजरते हैं और AADC की कमी का निदान करने के लिए हम बायोके मिस्ट्री के अपने ज्ञान को जिस प्रकार क्रियान्वित करते हैं।
प्र और उ जुली क्या बायोके मिस्ट्री परिणाम हमें बताते हैं कि रोग कितना गंभीर होगा? प्रोफ़े सर साइमन हील्स संक्षिप्त उत्तर वास्तव में नहीं है, नहीं। यहीं वह समस्या है। जब हम लम्बर पंचर करते हैं और HVA और 5HIAA को देखते हैं तो हम एक स्नैपशॉट देख रहे होते हैं। तो लम्बर पंचर लेने के समय हम उस तरह के स्तर देखते हैं। तो यह हमें निदान दे सकता है लेकिन मुझे नहीं लगता कि हम उस स्तर पर हैं जहां हमें बायो के मिस्ट्री जिसे हम देख रहे हैं और क्लिनिकल प रिणाम की संभावित गंभीरता के बीच कोई सहसंबंध प्राप्त होता हो। मुझे लगता है कि हम वहां नहीं हैं और इसके पहले कि हम वहां पहुंचे काफी समय लग सकता है और यह बहुत कु छ जेनेटिक्स और बायोके मिस्ट्री को एक साथ देखने से प्राप्त हो सकता है। लेकिन नहीं, आप वास्तव में नहीं कर सकते हैं। हमारी रिपोर्ट में हम यह कभी नहीं कहते कि यह बहुत हल्का या फिर गंभीर रूप है। हम सिर्फ इतना कहते हैं कि यह AADCd की तरफ मूल संके त है। जुली क्या फोलेट की कमी जीवन में बाद में दिखाई देती है या फिर जन्म से ही
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AADCd में कमी हो सकती है?
प्रोफ़े सर साइमन हील्स क्या सुन्दर सवाल है। मुझे लगता है कि मैंने इसे थोड़ा सा ही बताया है। यह निराशाजनक रूप से परेशान करने वाला है, फोलेट का कोई तिरस्कार नहीं है, लेकिन कु छ रोगियों में, पहले निदान में कम मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट था, अन्य में यह बिल्कु ल सामान्य था, जैसा कि मैंने आपको 5 महीने के रोगी में दिखाया था। इसलिए मुझे लगता है कि यह एक ऐसी चीज है जिसके बारे में हमें जागरूक होने की जरूरत है क्योंकि यह कु छ ऐसा है जो हो सकता है। यह होता है क्योंकि आप बहुत सारा 3-मिथाइलडोपा बना रहे हैं और अधिकांश चिकित्सक, मुझे लगता है कि दिशानिर्देश अनुशंसा करते हैं कि आप फोलिनिक एसिड पर विचार करें क्योंकि इसमें कमी होने की संभावना है और मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है जिसे देने के बारे में चिकित्सक को परिवारों के साथ बात करने की आवश्यकता है, ऐसा इसलिए क्योंकि फोलेट के समाप्त होने की संभावना हमेशा बनी रहेगी। लेकिन यह थोड़ा परिवर्तनशील प्राणी है। यह हर समय नहीं होता है। यह पांच महीने की उम्र के उस मरीज में हो सकता है और यदि उन्हें बाद में फोलिनिक एसिड नहीं दिया गया होता, तो इससे समस्या हो सकती थी, इसलिए मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है जिस पर नजर रखनी होगी। यह तब थोड़ा जोखिम भरा है, यह संतुलन है। आपको हमेशा इस बात पर विचार करना होगा कि सबसे अच्छा क्या है। क्या आप फोलिनिक एसिड देते हैं और इसलिए संभावित कमी को रोकते हैं या किसी बिंदु पर लम्बर पंचर करते हैं और फोलिनिक एसिड देने के लिए निश्चित रूप से सबूत प्राप्त करते हैं। मुझे लगता है कि यह बातचीत आपको अपने चिकित्सकों के साथ करने की आवश्यकता है। फोलेट की स्थिति पर नजर रखने के लिए अच्छा रासायनिक तर्क है। जुली क्या फोलेट युक्त खाद्य पदार्थ सहायता करते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स मैं स्पष्ट रूप से कहना चाहता हूं हां, लेकिन हमें यहां जो समस्या मिली है वह यह है कि 3-मिथाइलडोपा कहाँ बनता है। यदि हमें ब्रेन में बड़ी मात्रा में इसे परिपूर्ण करने की जरूरत है तो यह सही रूप में होना चाहिए। तो हाँ, मुझे लगता है कि हम सभी को वैसे भी एक अच्छे फोलेट आहार को लेना चाहिए, हालाँकि मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है जिसे हम, यह कहना गलत होगा कि इससे कोई फायदा नहीं हुआ, लेकिन मुझे लगता है कि हमें जो करना है वह सावधानी से इस पर एक नजर रखकर करना है और मुझे लगता है कि आपको स्वस्थ आहार के साथ-साथ पूरक आहार की भी आवश्यकता हो सकती है। मुझे लगता है कि उनमें से कु छ रोगियों में स्तर काफी कम हो सकता है और इसलिए आपको पूरक की भी आवश्यकता रहती है। मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है जिस पर आपको चिकित्सक के साथ विचार करने की आवश्यकता है। उनमें से अधिकांश इस मार्ग के बारे में जानते हैं और यह कि फोलिनिक एसिड पर एक नजर रखने की आवश्यकता है। लिसा क्या सामान्य HVA और 5HIAA एक दूसरे के साथ समान रूप से संतुलित रहते हैं, अर्थात 50% कम है, क्या यह हमेशा बराबर रहते है?
5HIAA, HVA से
प्रोफ़े सर साइमन हील्स जीवन में सब कु छ बहुत संतुलन में है, खूबसूरती के साथ संतुलन में। आप में से जो लोग ‘गोल्डीलॉक्स एंड थ्री बेअर्स’, यह दलिया है - या तो बहुत गर्म, बहुत ठं डा या बिल्कु ल सही - यह सब के वल सही होने के बारे में है। यह सब ठीक होने के बारे में है और इसी तरह हमारा शरीर होमियोस्टेसिस सब कु छ संतुलन में लाने के लिए काम Page 12
करता हैं। 5HIAA / HVA अनुपात यथोचित रूप से तंग हैं वे CSF में 1 और 4 के बीच हैं। तो यह वह सीमा है जिससे हम सामान्य स्थिति में संचालित होते हैं। तो 1-4 उन दो अणुओं के बीच का अनुपात है ताकि वे काफी हद तक बराबर हो सकें या फिर एक दूसरे की तुलना में थोड़ा अधिक हो। वे एक साथ काफी निकटता से काम करते हैं और एक-दूसरे से सहसंबद्ध भी रहते हैं। लिसा जीन थेरेपी से हम जानते हैं कि HVA बढ़ता है लेकिन का अंतर समस्या पैदा करता है?
5HIAA कम रहता है, क्या इन 2 मेटाबोलाइट्स के बीच
प्रोफ़े सर साइमन हील्स अन्य न्यूरोट्रांसमीटर विकारों के लिए हम हमेशा इस तथ्य से कृ पा पात्र रहे हैं कि आप बच्चे को L-डोपा दे सकते हैं जैसे टेट्राहायड्रॉक्सिलेज की कमी में और वे करीब-करीब सामान्य रूप से उठते और चलते हैं। यह थोड़ा अतिशयोक्तिपूर्ण है लेकिन यह जीवन बदलने वाला है। AADC हमेशा एक अच्छा इलाज पाने की चुनौती देती रही है, इसलिए अब आगे बढ़ने का एक शानदार तरीका जीन थेरेपी है। लिसा मुझे लगता है कि ये शुरुआती दिन हैं क्योंकि यह डोपामाइन प्रणाली को टार्गेट कर रहा है, इसलिए आप डोपामाइन मार्ग को ठीक कर रहे हैं और यह कु छ ऐसा है जिसका उत्सव मनाया जाना चाहिए। लेकिन, आपने मेरी स्लाइड पर देखा, सेरोटोनिन की कमी के परिणाम भी और इसलिए बायोके मिस्ट के दृष्टिकोण से ऐसा लगता है कि डोपामाइन मार्ग ठीक हो रहा है, लेकिन कु छ बिंदु पर, जैसे-जैसे हम उपचार को परिष्कृ त करते हैं, हमें एक नज़र सेरोटोनिन पर भी रखने की आवश्यकता है। आप और मैं दोनों जानते हैं, हमें कु छ लोगों को याद दिलाना है, इस कमरे के लोगों को नहीं, कि डोपामाइन के अलावा अन्य न्यूरोट्रांसमीटर भी हैं। जीन को डोपामाइन डिकार्बोक्सीलेज जीन कहा जाता है और लोग सेरोटोनिन मार्ग को भूल जाते हैं। मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है जिसे संबोधित करने की आवश्यकता है। मैं अब एक उपचार को देखकर बहुत प्रसन्न हूं, ठीक है, यह डोपामाइन मार्ग को देख रहा है, लेकिन जैसे-जैसे हम इस उपचार में प्रगति करते हैं, इसे सेरोटोनिन मार्ग को भी देखना होगा क्योंकि वे न्यूरोट्रांसमीटर साथ-साथ काम करते हैं। लिसा क्या जीन थेरेपी के बाद डोपामाइन में वृद्धि से नॉरएपिनेफ्रीन और एपिनेफ्रीन भी बढ़ जाते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स मैंने इसका कोई डेटा नहीं देखा है क्योंकि मैंने के वल CSF में देखा है और हम के वल डोपामाइन से आने वाले HVA को मापते हैं। सिद्धांत में आपको अन्य न्यूरोट्रांसमीटर का भी उत्पादन होते देखना चाहिए और मुझे लगता है कि यह एक असाधारण रूप से महत्वपूर्ण प्रश्न है और हमें देखने की जरूरत है। वे देश जिन्होंने CSF में देखा है, क्योंकि नॉरएपिनेफ्रिन और एपिनेफ्रिन के मेटाबोलाइट्स हैं जिन्हें आप CSF में देख सकते हैं और शायद हमें सभी प्रयोगशालाओं के साथ बात करने की आवश्यकता है यह जानने के लिए कि क्या वे इसे भी देख रहे हैं। यह वास्तव में अच्छा सवाल है। लिसा यदि यह और आगे नहीं बढ़ता है, नॉरएपिनेफ्रीन और एपिनेफ्रीन, तो आप औटोनोमिक प्रणाली को बेकार छोड़ देते हैं इसलिए ऐसा करना हमारे लिए वास्तव में अच्छा होगा।
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प्रोफ़े सर साइमन हील्स बड़ा अच्छा सवाल है। मैंने इसे एक एक्शन बिंदु के रूप में लिखा है। हम डोपामाइन पर ध्यान कें द्रित करते हैं और मुझे लगता है कि एक ट्रस्ट के रूप में हमने जो किया है, वह है अन्य न्यूरोट्रांसमीटर को देखने के लिए लोगों के दिमाग को खोलना और मुझे लगता है कि यह वास्तव में एक अच्छा सवाल है। लिसा क्या परिधीय मेटाबोलाइट्स का माप ब्रेन मेटाबोलाइट्स के माप के बराबर होता है? प्रोफ़े सर साइमन हील्स हमारे पास उपयोगी बायोमार्क र हैं, इसलिए 3-मिथाइलडोपा अपनी योग्यता साबित कर रहा है, इसलिए परिधि में कु छ ऐसा है जो हमें बता रहा है कि एक स्क्रीनिंग के लिहाज से रोगी के पास AADCd है। यह अच्छा है। यूरिन में वैनिलैक्टेट का होना भी उपयोगी हो सकता है जिसे आप देख सकते हैं, जब आप सेन्ट्रल नर्वस सिस्टम से बाहर होते हैं तो हमेशा सावधानी के साथ क्योंकि चीजें बिल्कु ल समान नहीं होती हैं लेकिन 3-मिथाइलडोपा रोगियों की पहचान करने के लिए काफी उपयोगी प्रतीत हो रहा है। ऐसी अन्य चीजें हैं जो काफी हद तक संबंधित नहीं हैं। कु छ AADC कमियों में यूरिन में एक विरोधाभासी खोज मिलती है जहां वास्तव में डोपामाइन उत्पादन में वृद्धि होती है। इसे हाइपर डोपामिन्यूरिया कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि यूरिन में बहुत सारे डोपामाइन हैं, ऐसा लगता है कि L-डोपा का एक परिधीय मेटाबोलिज्म है जो निर्माण कर रहा है और यह यूरिन में डोपामाइन दे रहा है जो बायोके मिकल मार्ग के पूर्ण विपरीत और असहज है। इसलिए जो हम जानते हैं, उससे भिन्न हो रहा है, इसलिए जब हम सेन्ट्रल नर्वस सिस्टम से बाहर होते हैं तो हमें सावधानी से आगे बढना होगा, लेकिन उन मार्क रों का भी फायदा उठाना होगा जो काम के हैं। और निश्चित रूप से आप रक्त में एंजाइम को भी माप सकते हैं। सेन्ट्रल नर्वस सिस्टम में आप ब्रेन में कमी के परिमाण को देख सकते हैं और निश्चित रूप से जीन थेरेपी के बाद आप जानना चाहते हैं कि ब्रेन को ठीक कर दिया गया है। वहाँ एक उपयोग है। लिसा यह फोलेट से भी संबंधित है, रक्त में फोलेट को भी मापना सामान्य हो सकता है? प्रोफ़े सर साइमन हील्स बिल्कु ल। यह भी फोलेट का ही प्रकार है। फोलेट का एक परिवार है। वे सभी थोड़े अलग फोलेट हैं और वे सभी अस्पतालों द्वारा आमतौर पर रक्त में एक समूह के रूप में मापे जाते है, जबकि ब्रेन में हम एक फोलेट को मापते हैं, जिसे हम मिथाइल डोनर कहते हैं, यह L-डोपा को अपना मिथाइल 3-मिथाइलडोपा बनाने के लिए दे रहा है और वह एक विशेष फोलेट है जिसे हम मापते हैं। तो फिर आपको परिधीय फोलेट बनाम CNS फोलेट के बारे में सावधानी से चलना होगा। लिसा मुझे लगता है कि ऐसा इसलिए है क्योंकि हम में से कई डॉक्टरों के साथ हैं, यदि वे सामान्य स्तर या फिर निम्न सामान्य स्तर पाते है, तो वे यह नहीं मानेंगे कि मस्तिष्क में अभी भी कमी हो सकती है, इसलिए यह हमेशा जटिल है। Page 14
प्रोफ़े सर साइमन हील्स और दूसरा यह सुनिश्चित करना है कि वे फोलिनिक एसिड के बारे में सोचें न कि फोलिक एसिड के बारे में। फोलिक एसिड कृ त्रिम है और यह CNS फोलेट को और भी कम कर सकता है इसलिए यह फोलिनिक एसिड है और ज्यादातर डॉक्टर इसके बारे में जानते हैं। लिसा हम कितनी बार यह जानने के लिए पूर्ण रक्त सेरोटोनिन को मापते हैं कि क्या यह कमी ब्रेन में होने वाली कमी के बराबर है? प्रोफ़े सर साइमन हील्स आजकल बहुत कम ही। हम इसे पीछे कीथ हाइलैंड और स्वयं के साथ दिन में काफी बार मापते थे, हम सेरोटोनिन को मापते थे लेकिन अब हम इसे नहीं मापते हैं। यह कु छ ऐसा है जो मुझे लगता है कि हमें करना चाहिए लेकिन मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है, हमें वास्तव में शुरू करने और सेरोटोनिन को महत्ता देने की जरूरत है। हम ऐसा अक्सर नहीं करते है। हम रक्त में जो करते हैं वह एंजाइम है और निदान की पुष्टि करते हैं। हम अभी सेरोटोनिन के साथ पर्याप्त न्याय नहीं कर रहे हैं। जुली क्या आप AADCd बच्चों के लिए समग्र मिथाइलेशन चक्र की जांच करने की सिफारिश करेंगे? हमारे बेटे के द्रव में एमीनो एसिड बहुत कम है और सिस्टीन अधिक है। प्रोफ़े सर साइमन हील्स ऐसा है आप उन परिणामों की कै से व्याख्या करते हैं, यही प्रश्न यहाँ है। आप परिणामों का एक पूरा तरापा फिर से प्राप्त कर सकते हैं क्योंकि हम अभी भी सीख रहे हैं, यदि आप चाहें, AADCd के बारे में, तो मुझे लगता है कि मिथाइलेशन चक्र साफ़ तौर पर महत्वपूर्ण है, जहां 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट जाकर बैठता है। इसकी एक महत्वपूर्ण भूमिका है और यदि यह आप में कम हो जाता हैं तो आप विभिन्न मिथाइलेशन चक्र के कदमों को खराब करने जा रहे हैं। बात यह है कि आप इसे कहां देखते हैं और मुझे लगता है कि इसे CNS में होना होगा, क्योंकि यही वह जगह है जहां इनमें से अधिकतर प्रतिक्रियाएं होती हैं और हमारे पास CSF के अंतर्गत इस समय मिथाइलेशन चक्र को देखने के बहुत सारे तरीके नहीं हैं। यह कु छ ऐसा है जिसे हम स्थापित करने का प्रयास कर रहे हैं। ये सभी अणु s-एडेनोसिल मेथियोनीन और s-एडोनेसिल होमोसिस्टीन हैं जो मिथाइलेशन चक्र बनाते हैं। मुझे अभी लगता है कि यदि आपको प्लाज्मा एमिनो एसिड के लिए परिधि में परिणाम मिलते हैं तो आप कै से व्याख्या करते हैं और आप उन परिणामों के साथ कै से आगे बढ़ते हैं। कभी-कभी आपको बहुत सारे परिणाम मिलते हैं और कु छ बदलाव हो सकते हैं लेकिन आप उनके साथ क्या करते हैं और मुझे लगता है कि आपको यह सुनिश्चित करने की ज़रूरत है कि आप एक ऐसे कें द्र के साथ काम करें जिसमें प्रयोगशालाएं हैं जो इस स्थिति को समझते हैं और चिकित्सक जो इसे समझते हैं क्योंकि परिणाम तभी उपयोगी होते हैं जब हम उनकी समग्रता के साथ व्याख्या करें। ये सरल नहीं हैं, इनमें से कु छ भी आसान नहीं है, आपको इसे एक साथ करना है और इसलिए मुझे लगता है कि जब हम परिधि में देखते हैं तो ध्यान रहें कि यह प्रतिबिंबित नहीं होता है। लेकिन मिथाइलेशन चक्र तार्किक रूप से समीक्षा के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है क्योंकि हम जिस बारे में बात कर रहे हैं वह 5मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट मिथाइलेशन चक्र से पारित हो रहा है। बहुत अच्छा प्रश्न।
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जुली हमें बताया गया है कि हम 5HTP सप्लीमेंट लेना शुरू कर सकते हैं, आपके चार्ट में जो दिखाया गया है, उसके संबंध में यह कहाँ तक सहायक हो सकता है? प्रोफ़े सर साइमन हील्स
5-हाइड्रॉक्सीट्रिटोफै न पुरोगामी है इसलिए आपने इसे बनाया है लेकिन आप जाकर सेरोटोनिन नहीं बना सकते हैं, आपको मेटाबोलिक ब्लॉक मिल गया है। तो हमारे अधिकांश रोगियों को 5-हाइड्रॉक्सीट्रिप्टोफै न देने से उनमें सेरोटोनिन बनाने की क्षमता नहीं आती है। तो आप उस चीज़ का अधिक निर्माण कर रहे होंगे जो आप नहीं चाहते हैं। यह L-डोपा की तरह है। मैंने कहा था कि टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ का इलाज L-डोपा से किया जा सकता है, लेकिन निराशा की बात यह है कि हमारे AADC के अधिकांश मरीज़ मेटाबॉलिक ब्लॉक होने के कारण ऐसा नहीं कर सकते है। तो 5-हाइड्रॉक्सिट्रिप्टोफै न निराशाजनक रूप से एक दीवार से टकराने जैसा है, यह AADC एंजाइम से नहीं गुजरने वाला है। इसलिए एक बायोके मिस्ट्स के दृष्टिकोण से, मैं AADC के अधिकांश रोगियों को 5हाइड्रॉक्सीट्रिप्टोफै न दिए जाने के लिए थोड़ा संघर्ष करूं गा। लिसा क्या मैं उसमें जोड़ सकती हूं क्योंकि कल हमने मीता से सीखा कि कु छ म्यूटेशन हैं जो L-डोपा के प्रति प्रतिक्रिया दे सकते हैं। जो लोग L-डोपा के प्रति प्रतिक्रिया दे सकते हैं, क्या वे संभावित रूप से 5HTP के प्रति भी प्रतिक्रिया दे सकते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स बहुत अच्छा प्रश्न। इसीलिए मैंने कहा हमारे ज्यादातर AADC की कमी वाले मरीज। मैं जो सोचता हूं वह अब हो रहा है हम यहां रोमांचक रूप से व्यक्तिगत दवा के लिए आगे बढ़ रहे हैं क्योंकि आप रोगियों की कोशिकाओं को विकसित कर सकते हैं और उन्हें L-डोपा दे सकते हैं और देख सकते हैं कि क्या वे उन दुर्लभ रोगियों में से एक हैं जिन्हें म्यूटेशन मिला है जो उन्हें L-डोपा को डोपामाइन में परिवर्तित करने की अनुमति देता है, सामान्य परिस्थितियों जितना अच्छा नहीं, लेकिन यह अभी भी एक संभावना है और ऐसा है यह दिखाते हुए आप ऐसा करते हैं। फिर आपको 5HTP देकर ऐसा ही करना होगा और देखना होगा कि क्या यह सेरोटोनिन में परिवर्तित होता है। मुझे लगता है कि इससे पहले कि आप आगे बढ़ें और इसे दें , आपको इसके लिए सबूत चाहिए। मुझे लगता है कि शायद यह वही है जिसकी आप कल बात कर रहे थे, यह एक दुर्लभ बीमारी का एक दुर्लभ रूप है जब आप L-डोपा को डोपामाइन में परिवर्तित करने के लिए भाग्यशाली हो सकते हैं और फिर आपको यह प्रदर्शित करने की आवश्यकता है कि 5HTP को सेरोटोनिन में परिवर्तित किया जा सकता है। लेकिन मेरी बायोके मिकल सलाह यह होगी कि इसके बारे में थोड़ा बहुत जाने बिना कि आप इसे परिवर्तित कर सकते हैं या नहीं, आगे बढ़कर 5HTP मत दें। आपको बहुत सावधान रहना होगा। लिसा हमारे कु छ परिवार जिन्होंने जीन थेरेपी करवाई है, वे HVA के उच्च स्तर दिखा रहे हैं। वे अब डोपामाइन एगोनिस्ट नहीं लेते हैं, तो क्या यह संभव है कि उनका SSRIs - सेलेक्टिव सेरोटोनिन रीअपटेक इन्हीबिटर के साथ इलाज किया जा सकें और क्या इससे 5HIAA बढ़ जाएगा? यदि उनका लम्बर पंचर हुआ हैं, तो यह SSRI के साथ देखने पर भरोसा दिलानेवाला हो सकता है और क्या उस परिणाम को उसी समय देखा जा सकता है जब आप HVA देख रहे हों। Page 16
प्रोफ़े सर साइमन हील्स बिल्कु ल। सिद्धांत में हाँ। उस मामले में जिसमें मैंने आपको दिखाया था कि मरीज में 5HIAA का पता नहीं चल सका था, शुरुआत में सेरोटोनिन का स्तर बेहद कम था। अन्य मामलों में आपके पास थोड़ा अधिक स्तर हो सकता है, फिर आप इन विभिन्न औषधीय एजेंटों का उपयोग करके रिलीज हो रहे किसी भी सेरोटोनिन को संरक्षित करते हैं। तो मुझे लगता है कि यह संभव है लेकिन इसे क्लिनिकल विवेचना के साथ बहुत सावधानी से करने की आवश्यकता है। लिसा और जुली तथा अन्य मुझे लगता है कि जो स्पष्ट है वह यह है कि हम सेरोटोनिन मार्ग के बारे में बहुत अधिक बात करना शुरू कर रहे हैं और हमें उस पर भी ध्यान देना शुरू करना होगा। जुली बेंज़ट्रोपिन जैसा एक एंटीकोलिनर्जिक
AADC में सहायता कै से करता है?
प्रोफ़े सर साइमन हील्स मुझे नहीं पता कि यह ठीक से किस तरह काम करता है। जैसी कि आप आशा करेंगे, न्यूरोट्रांसमीटर के बीच अंतःक्रिया होती है। हम जानते हैं कि डोपामाइन और सेरोटोनिन के बीच अंतःक्रिया होती है। हम जानते हैं कि एसिटिलकोलीन प्रणाली के साथ भी अंतःक्रिया होती है। पार्किंसंस रोग में यदि आप एसिटिलकोलीन मार्ग को टार्गेट करते हैं तो लाभकारी प्रभाव होता है। हम जानते हैं कि पार्किंसंस रोग में हम डोपामाइन की कमी से जूझ रहे हैं, इसलिए इसके पीछे कु छ तर्क है लेकिन यह कहना मेरे कम्फर्ट ज़ोन से थोड़ा बाहर है कि यह पूरी तरह से काम करेगा या नहीं, लेकिन मैं पार्किंसंस के कारण को समझ सकता हूं और मैं इस तर्क को समझ सकता हूं कि न्यूरोट्रांसमीटर मार्ग अंतःक्रिया और समर्थन भी करते हैं। साथ में आपको सही लोगों के साथ सही संचार करने की आवश्यकता है। जुली ब्रोमोक्रिप्टिन प्रोलैक्टिन स्तर को कम करता है और प्रोलैक्टिन डोपामाइन को बढ़ाता है, क्या आप इस चक्र की व्याख्या कर सकते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स यह अच्छा सवाल है। जब आपके पास पर्याप्त डोपामाइन नहीं होता है, तो आपके पास रिसेप्टर्स से बंधने के लिए डोपामाइन नहीं होता है, इसलिए कम रिसेप्टर एक्टिवेशन होता है और इसलिए प्रोलैक्टिन का स्तर बढ़ जाता है। ब्रोमोक्रिप्टिन डोपामाइन की नक़ल है। यह स्वयं डोपामाइन नहीं है, लेकिन यह शरीर को चकमा देता है और रिसेप्टर्स से जाकर बंध जाता है। तो यह वास्तव में डोपामाइन रिसेप्टर्स से बंध सकता है और डोपामाइन की क्रिया की नकल कर सकता है। क्योंकि यह डोपामाइन की क्रिया की नकल करता है, यह वह कर सकता है जो डोपामाइन इस संदर्भ में करता है और इसलिए प्रोलैक्टिन का स्तर फिर से नीचे आना शुरू हो जाता है। डोपामाइन उत्पादन को डोपामाइन कम कर देता है। यदि आप चाहें तो ब्रोमोक्रिप्टिन एक डोपामाइन एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है, यह डोपामाइन के एक मित्र की तरह है जो इसके रिसेप्टर को बांध सकता है। जब यह उस रिसेप्टर से जुड़ जाता है तो यह वो सभी काम करता है जो डोपामाइन कर सकता है और यह प्रोलैक्टिन को नीचे लाएगा। इसलिए जब कोई मरीज ब्रोमोक्रिप्टिन पर होता है तो उनके डोपामाइन का स्तर गिर जाएगा क्योंकि यह डोपामाइन नकलची है, इसलिए यह डोपामाइन की क्रिया की नकल करता है, इसलिए आप प्रोलैक्टिन को नीचे आते देखेंगे। आपके पास कु छ ऐसा है जो डोपामाइन की Page 17
तरह काम करता है। ब्रोमोक्रिप्टिन डोपामाइन की तरह है। जुली क्या बहुत अधिक फोलिनिक एसिड यानि ल्यूकोवोरिन देने में कोई नुकसान है? प्रोफ़े सर साइमन हील्स फिर मैंने फोलिनिक एसिड की ओवरडोज के मामले नहीं देखे हैं। हमारे पास बहुत स्पष्ट डोसेज सिफारिशें हैं। मैं कभी भी इस बारे में सलाह नहीं देता कि आप कितना कु छ दे सकते हैं, मेरी टिप्पणियाँ कहेगी कि फोलिनिक एसिड के उपचार पर विचार करें। फिर से यह सामान्यता की सही विंडो में सब कु छ ठीक होने के बारे में है या हमारी संदर्भ सीमा क्या होनी चाहिए। मुझे याद नहीं आता है कि ऐसे कोई AADC मरीज देखे गए है, जो बहुत अधिक फोलिनिक एसिड स्तर पर रहे हैं। जब वे उपचार पर होते है तो वे आराम से हमेशा संदर्भ सीमा के भीतर होते हैं। फिर मुझे लगता है कि यह आपके चिकित्सकों के साथ वास्तव में महत्वपूर्ण बातचीत है। वे फोलिनिक एसिड से उपचार करना चाहते हैं और इसे बहुत जल्दी से नहीं करना चाहते हैं, वे खुराक बढ़ा भी सकते हैं। यदि कोई क्लिनिकल प्रतिक्रिया है, और वह आमतौर पर माता या पिता है जो उसे देखते हैं, तो वे कहते हैं कि हाँ फोलिनिक एसिड काम कर रहा है, यह वास्तव में महत्वपूर्ण है। हो सकता है कि आपको लम्बर पंचर कराने की आवश्यकता न पड़े क्योंकि आप जानते हैं कि इसका क्लिनिकल प्रभाव पड़ रहा है और मुझे नहीं पता कि लोगों ने फोलिनिक एसिड से लाभ और क्लीनिकल प्रभाव देखा है या नहीं। आपके पास लिसा नहीं है, इसका अर्थ यह नहीं है कि हमें जेक पर एक और लम्बर पंचर करने की आवश्यकता है, इसका के वल अर्थ है कि हमें उसके फोलिक एसिड के स्तर को बनाए रखने की आवश्यकता है, हमें इसे देते रहने की जरूरत है। इन न्यूरोट्रांसमीटर विकार उपचारों के बारे में जानने के लिए दूसरी चीज यह है कि वे वजन के आधार पर, प्रति किलोग्राम पर दिए जाते है। इसलिए यदि बच्चा तेजी से विकास करता है, बहुत अधिक वजन आदि हो जाता है, तो आपको खुराक पर निगरानी रखने की आवश्यकता है ताकि यह सुनिश्चित हो सके कि आप प्रति किलोग्राम समान मात्रा दे रहे हैं। कभी-कभी आपको इनमें से कु छ उपचारों में कु छ छु टता हुआ महसूस होता हैं क्योंकि बच्चा बढ़ रहा है। यह सब आप डॉक्टर के साथ बातचीत करते है। यदि फोलिनिक एसिड के साथ अच्छी प्रतिक्रिया हो रही है, तो मेरे लिए यह बहुत मायने रखता है और आपको लम्बर पंचर करने की आवश्यकता नहीं है, लेकिन कु छ लोग पहले लम्बर पंचर कराकर यह देखना चाहते हैं कि क्या यह सबूत आधारित है। मुझे लगता है कि यह परिवारों और उनके डॉक्टरों के बीच का फै सला है। जुली एक और
5HTP पर। क्या जीन थेरेपी के बाद 5HTP सहायक होगा?
प्रोफ़े सर साइमन हील्स यह एक शानदार सवाल है। वे सभी शानदार हैं। मेरा कोई पसंदीदा नहीं है। यह एक अच्छा सवाल है क्योंकि आप एंजाइम वापस डाल रहे हैं, आप AADC में वापस डाल रहे हैं, शानदार। और इसलिए हम HVA में वृद्धि देख रहे हैं। महत्वपूर्ण बात वह ब्रेन क्षेत्र है जिसमें वर्तमान में आप डाल रहे हैं। इसे डोपामाइन समृद्ध क्षेत्रों में डाला जा रहा है। तो आप डोपामाइन की कमी को ठीक कर रहे हैं। बायोके मिस्ट के दृष्टिकोण से हमें जो बहुत सावधान रहना है, वह यह है कि हम मस्तिष्क में, जो सामान्य नहीं हैं, नए न्यूरोट्रांसमीटर क्षेत्रों का निर्माण नहीं कर रहे हैं। तो यदि हमें 5HTP देना है जहां एंजाइम को ठीक किया जा रहा है और डोपामिनर्जिक समृद्ध है, तो हम उसे सेरोटोनिन समृद्ध भी बना सकते हैं। लेकिन यह उपयुक्त कम्पार्टमेंट नहीं हो सकता है इसलिए मुझे लगता है कि हमें सावधान Page 18
रहना होगा कि हम कै से कार्य करते हैं। बायोके मिकली यदि आपने किसी ऐसे रोगी को 5HTP दिया है जिसे जीन थेरेपी दी गई थी, तो आप शायद सेरोटोनिन भी बना लेंगे, हालाँकि आपको बस सावधान रहना होगा कि आप इसे ब्रेन के गलत क्षेत्र में बना सकते हैं और इससे सभी प्रकार की समस्याओं का कारण बन सकते हैं। इसलिए जबकि यह आकर्षक है, बायोके मिस्ट के दृष्टिकोण से, मुझे लगता है कि आपको पीछे हटना होगा और वास्तव में कहना होगा कि हमें ब्रेन के अन्य क्षेत्रों को टार्गेट करना शुरू करना है और तब हम सेरोटोनिन में सुधार को देखना शुरू कर सकते हैं। तो मुझे पता है कि यह कु छ ऐसा है जो मुझे पता है कि दुनिया भर के चिकित्सक और वैज्ञानिक अब बहुत जागरूक हैं कि हमें सेरोटोनिन सिस्टम को भी संबोधित करना है। लिसा
5HTP और SSRI अलग तरीके से कार्य करेंगे, है ना। SSRI जो पहले से मौजूद है उसे रीसायकल करेगा जबकि 5HTP अधिक प्राकृ तिक सेरोटोनिन का उत्पादन करने पर जोर दे रहा है। प्रोफ़े सर साइमन हील्स स्पष्टतः, आप पुरोगामी डाल रहे होंगे, आपने ब्लॉक खोल दिया है, लेकिन हो सकता है कि आपने इसे गलत क्षेत्र में खोला हो। यदि आप SSRI देते हैं जो पूरे ब्रेन में अधिक वैश्विक होगा और आप स्वाभाविक रूप से उन क्षेत्रों में सेरोटोनिन को बढ़ाएंगे जहां इसकी कमी है। यह सही समय पर सही जगह पर पहुंचता है। मैं जो देख रहा हूं उससे अभिभूत हूं। हम एक ऐसे युग में चले गए हैं जहां हम एक न्यूरोट्रांसमीटर में सुधार कर रहे हैं, लेकिन निश्चित रूप से यह एक ऐसे उत्पाद का मार्क र है जिसे बदलना होगा और सेरोटोनिन मार्ग को भी संबोधित करते हुए बेहतर होना होगा। जुली क्या शरीर में डोपामाइन और सेरोटोनिन का उत्पादन करने के वैकल्पिक तरीके हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स वे सभी अच्छे बायोके मिकल प्रश्न हैं। डोपामाइन मार्ग के संबंध में कु छ वैकल्पिक मार्ग हैं जिनका वर्णन किया गया है, लेकिन शायद सेन्ट्रल नर्वस सिस्टम में ऐसा मुख्य रूप से नहीं है। यदि ऐसा होता तो आप शायद दोष में कु छ अंश तक सुधार पाते, हमारे पास एक मार्ग हो सकता है जो क्षतिपूर्ति कर सकता है, लेकिन हमें वह क्षतिपूर्ति प्राप्त नहीं हो रही है। इसका अर्थ यह नहीं है कि हम उन अन्य रास्तों, एंजाइम रिप्लेसमेंट थेरेपी का फायदा नहीं उठा सकते हैं या रास्ते को बढ़ाने के विभिन्न तरीकों को नहीं देख सकते हैं। मुझे लगता है कि यह वह है जो हम हमेशा करते हैं। हम हमेशा यह देखते हैं कि क्या मार्ग को बढ़ावा देने के अन्य तरीके हैं, लेकिन मुझे नहीं लगता है कि इस समय हमारे पास पर्याप्त वैकल्पिक मार्ग क्षमता है, या हम डोपामाइन और सेरोटोनिन मेटाबोलिज्म को बढ़ावा देने के लिए उपयोग कर सकते हैं। अन्यथा, स्पष्ट तौर पर यदि वैकल्पिक बैकअप रास्ते होते, तो हमें ऐसी कोई समस्या नहीं होती, जिससे हम जूझ रहे हैं। तो सिद्धांत रूप में कु छ वैकल्पिक रास्ते हैं लेकिन वे दोष को ठीक करने के लिए पर्याप्त नहीं लगते हैं। जुली क्या
PDE4 इन्हिबिशन, फॉस्फोडिएस्टरेज़ इन्हिबिशन AADC एंजाइम गतिविधि में सुधार ला सकता है? Page 19
प्रोफ़े सर साइमन हील्स मेरी जानकारी में नहीं, लेकिन मेरा ज्ञान सीमित है। मैंने इसके आसपास कभी कु छ देखा नहीं है। मेरा अर्थ है कि निश्चित रूप से हम हमेशा रेसीड्यूअल एंजाइम गतिविधि को बढ़ावा देने का प्रयत्न कर रहे हैं। ऐसा कु छ है जो हम हमेशा करने के लिए उत्सुक है। यदि हम जानते हैं कि जीन थेरेपी के अभाव में एंजाइम कै से काम करता है, तो आइए हमें जो मिला है उसे बढ़ावा देने का प्रयास करें। यदि वहाँ थोड़ा सा एंजाइम है, तो यह कु छ भी न होने से बेहतर है, तो चलिए इसे थोड़ा और बढ़ाने का प्रयत्न करते हैं। तो जो कु छ भी हमारे पास है उसकी गतिविधि को बढाने वाला यदि कु छ है तो वह हमारे मरीजों की सहायता कर सकता है। इसलिए हम पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट के बारे में सोचते हैं, यह AADC का जरुरी साथी है इसलिए थोड़ा और पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट देकर, शायद आप उस एंजाइम गतिविधि को बढ़ा सकते हैं जो आपको पहले से मिली है। इसलिए मैं PDE4 पर सवाल का जवाब नहीं दे रहा हूं, लेकिन मैं जो कह रहा हूं वह यह है कि यह एक प्रासंगिक बिंदु है, आइए प्रयत्न करें और हमें जो एंजाइम मिला है उसे एक्टिवेट करें और वर्तमान में हम बी6 के साथ ऐसा कर रहे हैं और मुझे इसके अलावा PDE4 के बारे में पता नहीं है। लेकिन कु छ भी जो टार्गेट कर सकें , सुधार और बढ़ावा दे सकें ताकि आपके पास रेसीड्यूअल एंजाइम गतिविधि हो, आशा है कि शायद यह एक बेहतर रिसाव डोपामाइन और सेरोटोनिन के लिए देगा। और जैसा कि लिसा ने कहा था, SSRIs देने के बारे में सोचें ताकि जो आपके पास पहले से ही है उसको बूस्ट किया जा सके या फिर MAOIs ताकि जो आपके पास है उसको बिखरने से रोका जा सकें । जुली पार्किंसंस के डिसकाइनेसिया के लिए वे CBD तेल और ग्लूटाथियोन का उपयोग करते हैं और कहते हैं कि यह काम करता है। क्या आप AADC बच्चों के लिए इस पर अपने विचार साझा करने की कृ पा करेंगे? प्रोफ़े सर साइमन हील्स यह इन दो विकारों की प्रकृ ति के बारे में है। पार्किंसंस एक न्यूरो-डीजेनेरेटिव डिसऑर्डर है इसलिए दुर्भाग्य से पार्किंसंस रोग के मरीज में उनकी न्यूरोनल कोशिकाएं मर रही हैं और इसलिए आप कोशिका मृत्यु, न्यूरोडीजनेरेशन की प्रक्रिया को रोकना चाहते हैं। अब यह सब कारण के विषय में है और इसलिए सबसे अच्छा इलाज है। मैं CBD तेल के बारे में नहीं जानता हूँ। लोग इसके बारे में बहुत सारे दावे करते हैं और मुझे इसकी बिल्कु ल भी जानकारी नहीं है। हालांकि, ग्लूटाथियोन एक एंटीऑक्सिडेंट है और पार्किंसंस से पीड़ित ब्रेन में हम जानते हैं कि उनमें ग्लूटाथियोन की कमी होती है, इसलिए आप दोष को ठीक कर रहे हैं। पार्किंसंस रोग में, यह एक बहुकोणीय बीमारी है, जो इसे पैदा करती है, लेकिन जिन चीजों को वे बहुत महत्वपूर्ण मानते हैं, उनमें से एक है ओक्सीडेटिव स्ट्रेस। इसमें खतरनाक प्रतिक्रियाशील अणुओं का उत्पादन होता है जो कोशिका के भीतर तबाही मचा सकते हैं। ऐसा होने से रोकने के लिए हम इन हानिकारक अणुओं के प्रभाव को कम करने के लिए एक एंटीऑक्सीडेंट देते हैं। यह रोग प्रक्रिया का हिस्सा है और आप एक ज्ञात कमी को ठीक कर रहे हैं। उनमें ग्लूटाथियोन की कमी रहती है और आप इसे ठीक करते हैं। इसलिए जब कभी-कभी क्लिनिकल अ भिव्यक्ति में पार्किंसंस में ओवरलैप होता है, और इन दोनों में डोपामाइन की कमी होती है, AADCd में यह एक प्राथमिक आनुवांशिक विकार है, जो वास्तव में एक न्यूरो-डीजनेरेटिव प्रक्रिया से जुड़ा नहीं है। यह एक अच्छी बात है क्योंकि हम दोष को ठीक करने में सक्षम होना चाहते हैं, न्यूरोनल कोशिकाएं मर नहीं रही हैं। इसलिए मुझे लगता है कि यह सब सबूतों के आधार पर है, मुझे लगता है कि यदि इस बात के सबूत हैं कि पार्किंसंस में ग्लूटाथियोन की कमी है तो यह ठीक किए जाने योग्य है। मेरी जानकारी में मैंने AADC में ग्लूटाथियोन की कमी जैसा कु छ भी नहीं देखा है और इसलिए मेरा सबूत का आधार उस उपचार का उपयोग करने के लिए इतना मजबूत नहीं है। विभिन्न रोग प्रक्रियाओं को विभिन्न हस्तक्षेपों Page 20
की आवश्यकता होती है। मुझे डर है CBD तेल से, मुझे लगता है कि हमें बहुत सावधान रहने की जरूरत है कि हम इस प्रचार के झांसे में न आ जाए। मैं अन्य विकारों के साथ भी काम करता हूं और यह लगातार सामने आता रहता है। मैं एक बड़ा प्रशंसक हूं जहां हम संभवतः सबूत आधारित उपचार कर सकते हैं और निश्चित रूप से मेरे साक्ष्य आधार बायोके मिकल मार्ग से आते हैं लेकिन मैं उन परिवारों को मना नहीं कर रहा हूं जो एक स्पष्ट लाभ देख सकते हैं। मैं के वल बायोकै मिस्ट्री देखता हूं और महत्वपूर्ण रूप से यहां परिवार हैं और वे प्रतिक्रियाएं देखते हैं। लेकिन ग्लूटाथियोन की कहानी पार्किंसंस में AADC से अलग है। जुली क्या जिंक और विटामिन सी का उपयोग करने से हम जिन अन्य दवाओं का उपयोग करते हैं, वे अधिक प्रभावी हो जाती हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स मैं AADCd के बारे में नहीं जानता हूं। अन्य दवाओं के बारे में प्रमाण हैं कि आप कु छ दवाओं को संरक्षित करने में सहायता के लिए विटामिन C ले सकते हैं। मैं AADC कहानी के बारे में नहीं जानता हूं और न ही कु छ भी जिंक के बारे में। लिसा कल हमें पता चला कि कु छ म्यूटेशन B6 के प्रति प्रतिक्रया नहीं देते हैं, इसलिए हमारे द्वारा की गई कु छ शुरुआती शोधों को देखते हुए, क्या उनके लिए B6 लेना अभी भी फायदेमंद है यदि आप मानते है कि वे प्रतिक्रिया नहीं देते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स मुझे लगता है कि इसी तरह आप अनुत्तर परिभाषित करते हैं। हम जानते हैं कि अप्रभावित कोशिकाओं में यदि आप B6 देते हैं तो आप AADC एंजाइम का उत्पादन बढ़ा सकते हैं। हम फिर से इस व्यक्तिगत दृष्टिकोण पर वापस जाते हैं जहां हमें मरीजों की कोशिकाओं को देखने, उन्हें B6 देने और यह देखने की जरूरत है कि क्या उनकी AADC की कमी में कोई सुधार हुआ है। हम अभी भी थोड़े अन्धकार में उपचार कर रहे हैं, क्या ऐसा नहीं है। हमें आशा है कि यदि आप बी6 देते हैं तो यह मरीज के लिए काम करेगा लेकिन अंत में हमें आगे बढ़ना होगा। लिसा और सभी लोग, हम वहां पहुँच जाएंगे क्योंकि हमारे पास म्यूटेशन का डेटा बेस होगा और हम जान पाएंगे कि बी6 के लिए कौन से म्यूटेशन अच्छी प्रतिक्रिया देंगे, कौन से फोलेट की कमी के लिए अधिक जोखिम में होंगे, हम अंत में वहां पहुंचेंगे लेकिन इस पल हम कोई भी बची हुई एंजाइम गतिविधि को बढ़ाने की आशा कर रहे हैं। इस क्षण हम यह नहीं जानते हैं कि कौन प्रतिक्रया देता है और कौन प्रतिक्रया नहीं देता है और इसलिए मैं बी6 देने का प्रलोभन देख सकता हूं लेकिन मुझे लगता है कि यह फिर से क्लिनिकल प्रतिक्रिया पर आता है। यदि मरीजों में एक उल्लेखनीय प्रतिक्रिया है और परिवारों को लगता है कि यह लाभकारी है, तो यह लाभकारी हो सकता है और आगे बढ़ाने लायक हो सकता है। यदि यह लाभकारी नहीं है तो शायद यह आगे बढ़ाने लायक नहीं है। मुझे लगता है कि इस समय हम परिवारों और मरीजों से प्राप्त होने वाले सबूतों पर भरोसा कर रहे हैं, लेकिन भविष्य में मैं बहुत आशावादी हूं कि हम मरीजों की कोशिकाओं पर टेस्ट करेंगे और म्यूटेशन डेटाबेस को देखते हुए कह सकते हैं कि यह एक ऐसा है जो पाइरिडोक्सल फॉस्फे ट पर प्रतिक्रिया दे सकता है।
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लिसा प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं के साथ क्या हम एक ऐसे बिंदु पर पहुँच रहे हैं जहां हम लम्बर पंचर से बच सकते हैं और वास्तव में त्वचा के फाइब्रोब्लास्ट या रक्त से व्यक्तिगत प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल बना सकते हैं और हम बार-बार लम्बर पंचर करने के बजाय उन नमूनों पर दवाओं की कोशिश कर सकते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं के विकास पाने में महीनों लग सकते हैं, वस्तुतः महीनों। लिसा और जूली एक ट्रस्ट के रूप में हमने जो सबसे गौरवपूर्ण काम किया है, वह यह है कि हमने जागरूकता बढ़ाई है, ऐसी स्थिति से, जहां आप अपनी कहानियों से जानते हैं, AADC के लिए लम्बर पंचर करवाने में किसी को सालों लग सकते हैं, अब हम बात कर रहे हैं पांच महीने से कम के बच्चों के बारे में जिसमें लम्बर पंचर करने और हमें नमूना भेजे जाने के एक सप्ताह के भीतर निदान प्राप्त कर लिया गया। इसलिए हमारे पास शीघ्रता से निदान प्राप्त करने और उपलब्ध उपचारों को जल्द से जल्द आजमाने की क्षमता है। वर्तमान में मुझे लगता है कि प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं को डोपामिनर्जिक कोशिकाओं तक पहुंचने में लगने वाले समय के कारण, हम काफी लंबे समय की बात कर रहे हैं। आपके पास एक टिक-टिक करती घड़ी है जहां आपको पता नहीं है कि निदान क्या है। लम्बर पंचर इस समय कें द्रीय है इसका कारण है चिकित्सकीय रूप से रोगी का AADC जैसा दिखना लेकिन यह टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन की कमी भी हो सकती है और उपचार बहुत अलग हैं। लेकिन चिकित्सकों के दृष्टिकोण से वे अंतर नहीं बता सकते हैं। जिनेटिक्स में वृद्धि होती जाएगी और साथ ही एक निश्चित निदान प्राप्त करने के लिए आप बहुत शीघ्रता से निदान करने में सक्षम होंगे, लेकिन अंततः आपको जो जानने की आवश्यकता है, और हमारे पास बहुत से मेटाबोलिक संबंधी विकारों में इस तरह का विरोधाभास है, आपके पास वही म्यूटेशन हो सकते है लेकिन एक रोगी दूसरे की तुलना में बहुत अधिक प्रभावित होता है। इसका कोई अर्थ नहीं है, यह सब समान होना चाहिए लेकिन निश्चित रूप से हम में से कोई भी समान नहीं है और फिर आपके डोपामाइन और सेरोटोनिन की कमी का स्तर भिन्न हो सकता है, भले ही आपके पास अन्य जैसा ही म्यूटेशन हो जिसको बहुत सुधार की जरूरत नहीं है। लम्बर पंचर का एक स्थान हमेशा बना रहेगा क्योंकि हम अपने उपचारों को परिष्कृ त करने की कोशिश कर रहे हैं और जांच कर रहे हैं कि कोई सुधार हुआ है, लेकिन हम अन्य उपकरणों का भी उपयोग कर सकते हैं, शायद यह सुनिश्चित करने के लिए कि हम इसे के वल तभी करें जब इसकी बिल्कु ल आवश्यकता हो। मुझे लगता है कि मेरे दृष्टिकोण से प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल रोग तंत्र को समझने, नए उपचारों को आजमाने के लिए वास्तव में महत्वपूर्ण होंगे। लेकिन यदि आपके पास एक मरीज की कोशिकाएं हैं तो आप उन्हें B6 खिला सकते हैं और अगर ये बढती है तो आप कह सकते हैं कि वास्तव में इस बात के प्रमाण हैं कि आपको इस रोगी को B6 देने की आवश्यकता है या यह रोगी हमारे विचार से बहुत अधिक फोलेट का उपयोग कर रहा है इसलिए आपको फोलिनिक एसिड के बारे में सोचने की आवश्यकता है। मुझे लगता है कि हम उस स्थिति में पहुंच सकते हैं। लिसा हम जानते हैं कि बहुत से परिवार अनुसंधान के लिए नमूने दान करने के इच्छु क होंगे और हम जानते हैं कि एक प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल को पोषित करने में छियासठ दिन लगते हैं, लेकिन क्या आप उन्हें परिपक्व होने के बाद स्टोर कर सकते हैं? मुझे पता है कि यह जटिल है, आप उनके पास लौटते हैं और वे सभी मर चुके हैं, लेकिन अगर आप उस परिपक्वता तक पहुंच सकते हैं तो क्या उन्हें संग्रहीत किया जा सकता है?
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प्रोफ़े सर साइमन हील्स मुझे नहीं पता है। इससे पहले कि आप उन्हें परिवर्तित करें, मुझे लगता है कि हाँ वे कर सकते हैं। मुझे इस बारे में पर्याप्त जानकारी नहीं है कि एक बार जब आप उन्हें अलग कर लेते हैं तो आप उन्हें स्टोर कर सकते हैं या नहीं। मैं मंजू से पूछूंगा कि क्योंकि तब आपके पास कोशिकाओं का एक बैंक हो सकता है और उन्हें स्टोर कर सकते हैं। मुझे लगता है कि हमें हमेशा इन चीजों में अपने उत्साह को थोड़ा कम करना होगा। याद रखें कि हम यहां क्या कर रहे हैं, हम डोपामिनर्जिक कोशिकाओं का एक समूह बना रहे हैं, और ये प्रेरित प्लुरिपोटेंट कोशिकाएं मूल रूप से त्वचा के फाइब्रोब्लास्ट से आई हुई हो सकती हैं, जो आपने अभी बनाई है वह डोपामाइन बनाने वाली कोशिका है। याद रखें कि ब्रेन में के वल डोपामाइन बनाने वाली कोशिकाओं की एक प्लेट नहीं है, न्यूरोनल कोशिकाओं के आसपास हमारे पास वह है जिसे ग्लिअल कोशिकाएं कहते हैं, ये सभी अन्य प्रकार की कोशिकाएं न्यूरोनल कोशिकाओं के साथ काम करती हैं, इसलिए हमें सावधान रहना होगा कि हम इस पर से दृष्टि न हटाएं कि ब्रेन में वास्तव में क्या हो रहा है। विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं, सेरोटोनिन मार्ग, के बीच इतना संचार चल रहा है, एसीटीलकॉलिन के बारे में पहले बात की थी। ये पारस्परिक बातचीत कल्चर्ड स्थिति में होने पर हो भी सकती है और नहीं भी। यह आश्चर्यजनक है कि हम किसी की त्वचा की कोशिकाओं को ले सकते हैं और एक डोपामिनर्जिक कोशिका बना सकते हैं, लेकिन हमने एक छोटा ब्रेन नहीं बनाया है, इसलिए मैं हमेशा सावधानी के साथ चेतावनी देता हूं कि यह अविश्वसनीय रूप से रोमांचक है, लेकिन सावधान रहें कि हम अति उत्साहित न हों। लिसा मेरा अनुमान है कि जब हमारे पास अन्य मार्क र भी होते हैं, जैसे कि लम्बर पंचर मार्क र, जेनेटिक्स, यदि हम प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल बनाते हैं और हम बैंक में रख पाते हैं, तो प्रत्येक बच्चे के लिए आपके पास सबसे अच्छी तस्वीर और क्लिनिकल प्र स्तुति हो सकती है। इसलिए यदि आपके पास कु छ बेक अप जानकारी है जो इसका समर्थन करती हो, तो मुझे यह एक प्राकृ तिक विकास की तरह प्रतीत होता है। यह देखने के लिए कि क्या हम विकसित प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल को अन्य डेटा के साथ काम करने के लिए स्टोर कर सकते हैं, तो हम शायद ज्ञान को और बढ़ा सकते है। प्रोफ़े सर साइमन हील्स मैं पूरी तरह से सहमत हूं और मुझे लगता है कि सभी ज्ञान शक्ति है, है ना। हम यहां जिस बारे में बात कर रहे हैं, जिसकी हमें कु ल मिलाकर जरूरत है, वह है व्यक्तिगत दवा। हर AADC रोगी को सामान रूप से नहीं देखना है। उनके पास एक ही बायोके मिकल समस्या है लेकिन यह एक परिवर्तनशील समस्या है। प्रत्येक रोगी व्यक्तिगत होता है और जब हम इस पर आगे बढ़ते हैं, जब आप उस विशेष मरीज के लिए प्रश्न पूछने के लिए उन कोशिकाओं का उपयोग कर सकते हैं, यह कु छ ऐसा है जो मुझे लगता है कि हम देखने जा रहे हैं। हम देखने जा रहे हैं, जैसे-जैसे हम आगे देखते हैं, कि व्यक्तिगत चिकित्सा और जेनेटिक क्षेत्र आदि पर अधिक जोर दिया जाएगा, ताकि हम वास्तव में उचित रूप से उपचार दे सकें । यह बहुत ही रोमांचकारी है। लिसा निजीकृ त दवा उन लोगों के लिए बहुत अच्छी होगी जो गंभीर हैं या फिर वो लोग जो वास्तव में जीन थेरेपी के लिए अच्छे उम्मीदवार नहीं हैं। यदि आपने नमूना इसके बाद लिया हैं तो क्या जीन थेरेपी प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल की स्थिति को बदल देगी?
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प्रोफ़े सर साइमन हील्स यह निर्भर करता है कि आप नमूना कहां से प्राप्त करते हैं। हमने फाइब्रोब्लास्ट के साथ बहुत कु छ किया है, क्या हमने नहीं किया। स्पष्ट रूप से जीन थेरेपी ब्रेन में जा रही है और इसके लिए आप त्वचा से ले रहे हैं इसलिए उस क्षेत्र के बाहर जहां जीन इंजेक्ट किया गया है जीन अभिव्यक्ति नहीं पा रहे है, इसलिए यह परिधि के बाहर अभी भी कम होगा, तो यह मेरा पूर्वानुमान रहेगा। लिसा प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के कदम से पहले, किसी ने पूछा है कि उनके बेटे के फ्रोजेन स्टेम सेल हैं जो उन्होंने जन्म के समय प्लेसेंटा से एकत्र किए थे, एक स्टेम सेल बैंक में जमा किए हुए है। क्या यह शोध के लिए उपयोगी है क्योंकि वे इसे दान कर सकते हैं? प्रोफ़े सर साइमन हील्स यह इतनी अच्छी टिप्पणी है और मुझे लगता है कि इस मंच पर हर कोई इस समस्या को सुलझाने में हमारी सहायता करने के लिए अनुसंधान की शक्ति को पहचानता है। लिसा मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा है जिसे कु छ ऐसी प्रयोगशालाओं के साथ साझा किया जाना चाहिए जो बीमारी और कु छ इस पर सक्रिय रूप से काम कर रहे हैं। मुझे लगता है कि यह अविश्वसनीय रूप से मूल्यवान और एक उदार प्रस्ताव है। लिसा यह पहली बार नहीं है जब हमारे पास वह प्रस्ताव आया है, लेकिन हमें यह कभी पता नहीं चला है कि इसे कहां रखना है और कौन इसका अच्छा उपयोग करने जा रहा है, इसलिए यदि हमारे पास कोई स्थान होता जहाँ यह हो सके । प्रोफ़े सर साइमन हील्स शायद यह कु छ ऐसा है जिसके बारे में हमें अगली ट्रस्टी बैठक में बात करनी चाहिए। मुझे लगता है कि यदि आपको इस तरह के प्रस्ताव मिल रहे हैं तो हम वास्तव में उनका उचित उपयोग करना चाहते हैं। यह एक बहुत अच्छा प्रस्ताव है और हमें यह सुनिश्चित करने के लिए कि हम इसका उचित उपयोग करें गंभीरता से विचार करने की आवश्यकता है। लिसा आज हमारे साथ जुड़ने और हमारे बच्चों की बायोके मिस्ट्री के बारे में अधिक समझने में हमारी सहायता करने के लिए प्रोफे सर साइमन हील्स आपको धन्यवाद। यह अंतर्दृष्टिपूर्ण रहा है और इसके लिए हम आपके बहुत आभारी हैं। आज और पूरे सप्ताह हमारी शानदार पेशेवर वर्क शॉप में शामिल होने के लिए यहां आप सभी का धन्यवाद। हमारे विशेषज्ञों ने हमें गौरवान्वित किया है और हम आशा करते हैं कि उन्होंने आपको, हमारे सभी परिवारों के लिए अपने बच्चों की स्थितियों को अधिक सूचित तरीके से प्रबंधित करने के लिए उपयोगी जानकारी और टूल्स प्रदान किए हैं। जूली आपको बहुत खास धन्यवाद, जिसने इस जागरूकता सप्ताह, तथा हमारे सभी बच्चों के प्रोफाइल चित्रों को डिजाइन करके हमारे 15 वें जन्मदिन को बनाने, मनाने और दान करने के तरीकों को प्रोत्साहित करते हुए अथक Page 24
परिश्रम किया है, और आपने पिछले 15 वर्षों में ट्रस्ट की यात्रा पर प्रकाश डालते हुए एक विशेष वीडियो भी बनाया है जो जल्द से जल्द रिलीज़ भी होगा, तो हम इसके लिए तत्पर हैं। उन सभी को धन्यवाद जिन्होंने इस सप्ताह जागरूकता बढाने और बहुत आवश्यक धन जुटाने के लिए नीला पहना है, और यह सब पर्दे के पीछे आपके बच्चों की ओर से चैंपियन बनाने में सक्षम बनाता है। एक बड़ा सा धन्यवाद। मुझे आशा है कि आप दुनिया में जहाँ कहीं भी हों, हर किसी की अच्छी सुबह, दोपहर या शाम हो और हम वापस ग्रुप में इन्हें ले जाएंगे और हम इन वार्तालापों को किसी अन्य समय पर आगे बढ़ा सकते हैं। साइमन समापन करने से पहले क्या कु छ और ऐसा है जिसे आप जोड़ना चाहते हो। प्रोफ़े सर साइमन हील्स आपके और परिवारों के साथ काम करना एक बड़े सौभाग्य की बात है इसलिए आपका बहुत-बहुत धन्यवाद।
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AADCd Family Workshop 5 : Transcript
Produced by Julie Ramsay
Verified by Lisa Flint & Professor Simon Heales
Translations by teamextended.com
The AADC Research Trust would like to thank all involved.
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