AADCd Family Workshop 1; AAV2-hAADC Gene Therapy in Poland & USA HINDI

AADCd फे मिली वर्क शॉप 1 पोलेंड और यूएसए में

AAV2-hAADC जिन थेरेपी

प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ़ बेन्किविच (यूएसए/पोलेंड)

डॉ. टोनी पियर्सन (यूएसए)

ट्रांसक्रिप्ट ... लिसा फ्लिंट सभी को नमस्कार और आज शामिल होने के लिए धन्यवाद। मैं इसके अलावा 23 वर्षीय जेक की मां हूँ, जिसे AADC है।

AADC रिसर्च ट्रस्ट की संस्थापक लिसा फ्लिंट हूं।

आज मेरी सहयोगी जूली, और आप सभी के साथ, हम इस वर्ष, वैश्विक जागरूकता बढ़ाते हुए, ‘पेशंट एडवोके सी’ के 15 वर्ष मना रहे हैं, तथा गंभीर रोग अनुसंधान के लिए धन मुहैया करा रहे हैं। आज यहां

14 से अधिक देशों का प्रतिनिधित्व किया जा रहा है जो विस्मयकारी है।

जीन थेरेपी का विषय अत्यधिक रोचक है और हमें आशा है कि आपको यह वर्क शॉप वास्तव में सहायक होगी। इससे पहले कि हम शुरू करें, क्या मैं आपसे कृ पया अपने माइक्रोफ़ोन को म्यूट पर रखने के लिए और लगातार अंत में अपने प्रश्नों को पूछने के लिए जूली को संदेश भेजने के लिए कह सकती हूं। तो आइए अपने प्रोफे सनलों का परिचय और स्वागत करते हुए शुरुआत करें। स्वागत है प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच का। वह ओहियो स्टेट यूनिवर्सिटी और यूनिवर्सिटी ऑफ़ कै लिफोर्निया, सैन फ्रांसिस्को में जीन थेरेपिस्ट हैं। AADC जिन थेरेपी ट्रायल के वह प्रमुख जांच कर्ता है। इसके अलावा, हम डॉ टोनी पियर्सन का स्वागत करते हैं जो सेंट लुइस में वाशिंगटन यूनिवर्सिटी स्कू ल ऑफ मेडिसिन में एक बाल न्यूरोलॉजिस्ट और बाल गतिविधि विशेषज्ञ हैं। वह संयुक्त राज्य अमेरिका में जीन थेरेपी ट्रायल के प्रमुख न्यूरोलॉजिस्ट भी हैं। आज वे पोलैंड और संयुक्त राज्य अमेरिका में जीन थेरेपी पर सह-प्रस्तुती कर रहे हैं।

प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच हाय और धन्यवाद लिसा। मैं आपको जीन थेरेपी प्रयास पर अपडेट प्रदान करने के लिए 20-30 मिनट के लिए प्रस्तुति दूंगा। मैं इस बात पर जोर देना चाहता हूं कि यह एक क्लिनिकल ट्रायल है जिसे मैं अमेरिका में आयोजित कर रहा हूं, और डॉ पियर्सन विशेष प्रमुख जांचकर्ता हैं। इसका अर्थ यह है कि हम जीन थेरेपी के माध्यम से AADC के संभावित उपचार की शोध कर रहे हैं। वस्तुतः, यह परीक्षण उन रोगियों तक सीमित है जिन्हें हम संयुक्त राज्य अमेरिका में क्लिनिकल ट्रायल में नामांकित करने में सक्षम हैं, जो कि NIH (नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ) नामक अमेरिकी सरकारी एजेंसी द्वारा फं डेड है। डॉ पियर्सन आपको अपडेट देंगे कि हम इस फॉलो अप में कहां खड़े हैं। हमारे पास अब काफी ऐसे रोगी है जिनको हम तीन वर्षों से अधिक समय से फॉलो कर रहे हैं।

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अमेरिका में इस क्लिनिकल ट्रायल को आयोजित करने के परिणामस्वरूप, हमें कम्पैशनेट तौर पर जीन थेरेपी करने की भी अनुमति है। मैं वारसॉ में ट्रायल के लिए उत्पाद, जो कि एक वायरल वेक्टर है, दान करता हूं । वारसॉ में हमारे पास क्लिनिकल ट्रायल तंत्र के माध्यम से प्रक्रिया के लिए भुगतान करने के लिए अलग व्यवस्था नहीं है, इसलिए वारसॉ में इस उपचार से गुजरने वाले मरीजों को अस्पताल की फीस का भुगतान करने के लिए धन जुटाना पड़ा हैं। यह कहते हुए, मैं अपनी स्क्रीन आपके साथ साझा करता हूं। स्लाइड 1 मैं आपको संक्षेप में बताता हूं कि हम इस क्लिनिकल ट्रायल में क्या हासिल करने का प्रयत्न कर रहे हैं, जो अब कई वर्षों से चल रहा है। जैसा कि आप सभी जानते हैं कि

AADC की कमी वाले रोगियों के मस्तिष्क में डोपामाइन का गहरा क्षय होता है।

प्रासंगिक मार्ग जो यहां दिखाया गया है। आप अपने बच्चों को जो भोजन देते हैं उसमें अमीनो एसिड होता है, जिसे मस्तिष्क में मौजूद विभिन्न एंजाइमों में परिवर्तित करने की आवश्यकता होती है जिसे न्यूरोट्रांसमीटर कहा जाता है। न्यूरोट्रांसमीटर एक पदार्थ है जो मस्तिष्क के भीतर विभिन्न मार्गों को जोड़ता है। इस न्यूरोट्रांसमीटर के बिना, यहाँ यह डोपामाइन है, आप उन सभी क्लिनिकल लक्षणों को देखते हैं, जो आप अपने बच्चों में देख रहे हैं। दो प्रमुख न्यूरोट्रांसमीटर जो AADC की कमी वाले रोगियों के दिमाग में काम नहीं कर रहे हैं; वे सेरोटोनिन और डोपामाइन हैं। यह एरोमैटिक डोपा डीकार्बोक्सिलेज नामक इस विशेष एंजाइम के म्यूटेशन के कारण है।

L-डोपा नामक उस म्यूटेशन पदार्थ के परिणामस्वरूप, एक पुरोगामी जिसे डोपामाइन में परिवर्तित होने की आवश्यकता होती है, मस्तिष्क में अधिक मात्रा में मौजूद होता है। मैं आपको यह दिखा रहा हूं क्योंकि आप डॉ पियर्सन की प्रस्तुति में इन बायोमार्क र, इन रसायनों को देखेंगे कि हम सेरेब्रल स्पाइनल फ्लूइड को माप सकते हैं, जिसे हम जीन थेरेपी से पहले और बाद में रोगियों से प्राप्त करते हैं। ये हमारे लिए बहुत महत्वपूर्ण मार्क र हैं जो हमें बताते हैं कि क्या जीन थेरेपी काम कर रही है। स्लाइड

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AADC म्यूटेशन मस्तिष्क के भीतर डोपामिनर्जिक कोशिकाओं को बहुत गहराई से प्रभावित करता है। इस क्षेत्र को सबस्टैंसिया निग्रा और वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र कहा जाता है। समस्या यहीं है। मस्तिष्क में AADC म्यूटेशन से प्रभावित अन्य क्षेत्र ब्रेन स्टेम में है। इस प्रकार अब तक हम जीन थेरेपी के द्वारा मध्य मस्तिष्क में एक छोटे वायरल कण को वितरित करके आनुवंशिक म्यूटेशन को पलटने की कोशिश कर रहे हैं। जीन थेरेपी को सबस्टैंसिया निग्रा और वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र में पहुंचाया जाता है क्योंकि यहीं से डोपामिनर्जिक न्यूरोनल प्रोजेक्शन पैदा होते हैं, कहीं और नहीं। यह बहुत महत्वपूर्ण है कि जीन थेरेपी को डोपामिनर्जिक प्रोजेक्शन में शामिल इन नाभिकों में वितरित किया जाए। इसका उद्देश्य इसे सामान्य कार्य के लिए पुनर्जीवित करना है क्योंकि हम मस्तिष्क के उस हिस्से में जीन थेरेपी पहुंचा रहे हैं जो डोपामाइन के उत्पादन के लिए जिम्मेदार है।

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हमारा लक्ष्य डोपामाइन को बहाल करना है और साथ ही इन क्रिटिकल प्रक्षेपण क्षेत्रों में डोपामाइन वितरण और AADC अभिव्यक्ति को सहायता पहुँचाने के लिए एक्झोनल ट्रांसपोर्ट पर रिले करना है। मस्तिष्क कई अलगअलग कनेक्शनों से जुड़ा हुआ है और हम विशेष रूप से शल्य चिकित्सा द्वारा AADC कमी में देखी गयी समस्या के मूल कारण में हस्तक्षेप करके लक्ष्य तक पहुँचते है। स्लाइड 3 एक बार जब हम सबस्टैंसिया निग्रा और वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र में आनुवंशिक जानकारी का पुनर्निर्माण करते हैं, तो हम काम करने के लिए आपके बच्चों के मस्तिष्क के भीतर मौजूदा न्यूरोनल वायरिंग का सहारा लेते हैं। यह सूचना प्रसारित करने का एक बहुत ही क्रियात्मक तरीका है जैसा कि सामान्य मस्तिष्क में देखा जाता है। स्लाइड

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हमने एक शल्य चिकित्सा पद्धति का आविष्कार किया जिससे हमें ऑपरेशन करने की अनुमति मिल सके ।

MRI, मेग्नेटिक रेजोनेंस इमेजिंग, में रोगियों पर

रोगियों को चुंबक में रखा जाता है और हम इस स्लाइड पर दिखाए गए उपकरणों का उपयोग करते हैं और उन्हें रोगियों की खोपड़ी से जोड़ते हैं ताकि हम वास्तविक समय में न्यूरोनेविगेट कर सकें , इसका अर्थ है कि ओपरेट करते समय हम देख सकते है कि क्या हो रहा है। इस प्रकार, हम इन नॉब्स को सुनिश्चित करते हुए ठीक-ठीक घुमा पाते है ताकि हमारे डिलीवरी के न्युला वहीँ हो जहाँ वह होने चाहिए। यहाँ यह UCSF में आविष्कार किए गए प्रथम पीढ़ी की प्रणाली के साथ संचालित किए जा रहे बच्चों में से एक है। यह विशिष्ट उपकरण हमें जीन को बहुत सटीक रूप से लक्षित मस्तिष्क क्षेत्र में डालने की सुगमता देता है। स्लाइड

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इस प्रक्रिया को करने के लिए हमने यहां दिखाए गए अनुसार एक अलग उपकरण का भी आविष्कार किया है जिसका प्रोफ़ाइल बहुत छोटा है और यह उपयोग करने के लिए बहुत सस्ता है। यही वह उपकरण है जिसका हम वर्तमान में वारसॉ में रोगियों पर उपयोग कर रहे हैं और हम जल्द ही यूएस ट्रायल में रोगियों पर उपयोग करेंगे। ऑपरेशन की आवश्यकता है कि रोगी को अवश्य ही निद्रा में रखा जाए। फिर हमें इन उपकरणों को सिर से जोड़ने के लिए रोगी के सिर को स्थिर करना पड़ता है। स्लाइड

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यहां कु छ तस्वीरें हैं जो आप देख सकते हैं जब उपकरण मरीजों के सिर पर रखे जा रहे हैं। स्लाइड

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इस उपकरण के माध्यम से हम जीन को बहुत कु शलता से वितरित कर सकते हैं। फिर मरीज को ऑपरेटिंग रूम से MR स्के नर में ले जाया जाता है, फिर हम आगे बढ़ते हुए जीन को डालना शुरू करते हैं। स्लाइड

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Page 3 सटीक प्लेसमेंट सुनिश्चित करते हैं; यह वही है यहाँ वह उपकरण है जिसे हम स्के नर पर देख सकते हैं। हम बहुत

जिसे ट्रेजेक्टरी कहते है। हमारा लक्ष्य विभिन्न शृंखला चैनलों के माध्यम से उस एक को चुनना है जो ट्रेजेक्टरी के रूप में सबसे सुरक्षित है। आप यहां जीन वितरण की शुरुआत देख सकते हैं। वह सफे द बिंदु वास्तव में जीन थेरेपी है जिसे मस्तिष्क में इंजेक्ट किया जा रहा है जिसे हम इन्फ्यूश़न के दौरान MRI द्वारा प्राप्त छवियों में देख सकते हैं। स्लाइड

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यहां वास्तविक समय में की जा रही जीन डिलीवरी का उदाहरण दिया गया है; दूसरे शब्दों में, जब कि हम जीन डिलीवरी कर रहे होते हैं तो वास्तव में मॉनिटर पर इसे देखकर हम यह जान सकते हैं कि मस्तिष्क के भीतर इसे कै से वितरित किया जाता है। यही वह क्षेत्र है जिसके बारे में मैं आपको बता रहा था। हम मिडब्रेन के दोनों तरफ, सबस्टैंसिया निग्रा और वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र दोनों ही में जीन थेरेपी को इन्फ्युज कर सकते हैं। यह तकनीक हमें बहुत अच्छी सटीकता देती है और जीन ट्रांसफर की मोनिटरिंग भी करने देती है जहाँ पर जिन ट्रांसफर होना है। स्लाइड

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मैंने आपको बायोमार्क र के बारे में बताया और यह भी कहा कि हमें यह सुनिश्चित करने की आवश्यकता है कि हम एक्सोनल ट्रांसपोर्ट का लाभ उठा रहे हैं, जो हम मानते है कि बच्चों में बहुत सारे लुप्त कार्यों को वह पुनर्स्थापित करता है। यह मस्तिष्क का वह हिस्सा है जिसे हम टार्गेट करने का प्रयास कर रहे हैं। इसे मध्य-मस्तिष्क कहते हैं। जहां मैं संके त कर रहा हूं, आपको कोई सिग्नल नहीं दिख रहा है। इस परीक्षण को पोजिटिव एमिसन टोमोग्राफी (PET) कहा जाता है, जिसे हमने अपने कई रोगियों पर किया है और कोई संके त प्राप्त नहीं होता है, यहां ऐसा कु छ भी नहीं है जो यह इंगित करे कि मस्तिष्क का यह हिस्सा कार्यात्मक रूप से L-डोपा को डोपामाइन में परिवर्तित कर रहा है। यहीं पर हम इंजेक्ट करते हैं, यहीं मस्तिष्क का वह हिस्सा है। और अब आप इन लाल बिंदुओं को यहां देख सकते हैं जो इंगित करते हैं कि अब कार्यात्मक जीन को बहाल कर दिया गया है। हमारे लिए जो अधिक महत्वपूर्ण है, वह यह है कि हम इस एक्सोनल ट्रांसपोर्ट का उपयोग डोपामाइन को मस्तिष्क के उस हिस्से में ले जाने के लिए कर रहे हैं जो मोटर नियंत्रण को बनाए रखने के लिए न के वल विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, लेकिन मूड व्यवहार के लिए भी। यहाँ दिखाया गया मार्ग जीन प्रवेश के बाद का है। स्लाइड

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वास्तव में, PET टेस्ट यह उन सभी रोगियों में दिखाती है जिनकी हमने जांच की है। यह हमारे इंजेक्शन स्थल से प्रक्षेपण क्षेत्र है। यहाँ वह क्षेत्र है जो मोटर व्यवहार को नियंत्रित करता है, जिसका अर्थ है कि बच्चे बैठ या हिल नहीं सकते हैं, मस्तिष्क के इस हिस्से को कॉडेट न्यूक्लियस कहा जाता है, यहाँ इस एक को 'न्यूक्लियस एक्युम्बेंस' कहा जाता है, और यह उनके मूड को प्रभावित कर सकता है। यहां दिखाए गए कार्यात्मक इनर्वेशन के बिना AADC की कमी वाले बच्चे बहुत अच्छी तरह से काम नहीं कर सकते हैं, वे आगे नहीं बढ़ सकते हैं तथा उनकी मनोदशा व्यवहार में भी समस्याएं होती हैं। उल्लेखनीय रूप से, जब हम AADC जीन को इस गहरे मस्तिष्क क्षेत्रों में पहुंचाते हैं, तो हमें उन सभी क्षेत्रों में इस इनर्वेशन की बहुत ही सक्षम बहाली मिलती है जो उनके संबंधित व्यवहार के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसलिए यह बहुत महत्वपूर्ण है कि मस्तिष्क के उस हिस्से के भीतर AADC जीन को बहाल करने की हमारी परिकल्पना जिसे डोपामाइन के उत्पादन की आवश्यकता होती है, वास्तव में काफी अच्छी तरह से काम कर रही है।

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स्लाइड 12 आप एक मिनट में सुनेंगे कि हमने कितने मरीजों का इलाज किया है। हमने जीन डिलीवरी से संबंधित कोई प्रतिकू ल घटना, गंभीर प्रतिकू ल घटना नहीं देखी हैं। सभी रोगियों में क्षणिक डिसकाइनेसिया होता है, क्योंकि ब्रेन मस्तिष्क के भीतर नए संदेश के अनुकू ल होता है जो कि डोपामाइन है। बहुत सारे सर्किटों को समायोजित करना पड़ता है और उनमें से एक डिसकाइनेसिया को नियंत्रित करता है। बच्चों को दी जाने वाली कु छ दवाओं को कम करके इसे बनाए रखा और नियंत्रित किया जाता है। आमतौर पर छोटे बच्चों में छह से बारह महीने के भीतर, यह काफी हद तक विलुप्त हो जाता है। जीन डिलीवरी की जिस विधि पर हमने कार्य और परीक्षण किया है, संभावित चौबीस में से तेईस रोगियों पर जीन थेरेपी सुरक्षित और सटीक होते हुए बिल्कु ल ठीक लगती है। AAV जिसे एडेनो एसोसिएटेड वायरल वेक्टर कहा जाता है, एक नैनो कण है जिसका उपयोग हम जीन थेरेपी के लिए करते हैं। अब तक इस प्रकार हम वास्तव में विश्वास करते हैं, जिन सभी रोगियों का हमने इलाज किया है, उनके क्लिनिकल परिणामों में बहुत अधिक वृद्धि हुई है, जीन थेरेपी को और अधिक सही ठहराती हैं।

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डॉ टोनी पियर्सन स्लाइड

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मैं आपके साथ पहले बाईस रोगियों से प्राप्त हमारे कु छ परिणामों को साझा करने जा रहा हूं, जिन्होंने मध्य मस्तिष्क जीन थेरेपी प्राप्त की है। स्लाइड

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पहले मैं उन विभिन्न रोगियों को संक्षेप में बताऊं गा जिन्होंने या तो क्लिनिकल ट्रायल या संबद्ध अध्ययन में भाग लिया है। हमारे पास पहले सात मरीज हैं जिनका इलाज या तो UCSF, सैन फ्रांसिस्को या ओहियो राज्य में किया गया था। अध्ययन के उस हिस्से के परिणाम जल्द ही प्रकाशित किए जाएंगे। जैसा कि क्रिस ने बताया ऐसे रोगियों का एक समूह भी रहा है, जिन्होंने वारसॉ में बहुत समान दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए अनुकं पा उपचार लिया है, और ऐसे पंद्रह हैं। मैंने तेरह परिवारों को फोलो किया है जिन्होंने इसके पूर्व-सर्जरी अवलोकन हिस्से में भाग लिया है, जिससे हमें यह समझने के लिए अत्यंत मूल्यवान जानकारी मिली है कि लक्षण कै से उतार-चढ़ाव करते हैं, कै से चीजें पूर्व जीन थेरेपी को बदलती हैं। उन सभी परिवारों के लिए पुकार करो जिन्होंने भाग लिया क्योंकि ये डेटा विशेष रूप से मूल्यवान रहे है क्योंकि हमने इस पर अगले चरणों की योजना बनाई है। संक्षेप में मैं उन बाईस रोगियों के बारे में वर्णन करूँ गा जिनका अब तक उपचार हुआ है। इस ग्राफ के बाईं ओर अमेरिका के पहले सात मरीजों की उम्र है। सबसे छोटा चार साल का था, सबसे बड़ा नौ साल का। दाईं ओर उन रोगियों की आयु है जिनका पोलैंड में इलाज किया गया था। सबसे छोटा चार साल का था, इसमें उम्र की एक बड़ी रेंज है। इस समूह में कु छ किशोर, लगभग वयस्क शामिल हैं। 50/50 ठीक-ठीक पुरुष और महिला, संयोग से। लगभग सभी रोगियों में उनके कई लक्षणों में से एक ऑक्यूलोजिरिक संकट था। यह कु छ ऐसा है जिसका हमने Page 5

पहले और बाद में फोलो अप किया। मोटे तौर पर इनमें से अधिकांश रोगियों में उनके मोटर फ़ं क्शन को काफी महत्वपूर्ण क्षति पहुंची थी। मोटर फ़ं क्शन का अर्थ है गति नियंत्रण, चीजों तक पहुंचने की क्षमता, वस्तुओं को पकड़ना, बोलना। उनमें से कोई भी जीन थेरेपी से पहले स्वतंत्र रूप से बैठने में सक्षम नहीं था और उनमें से के वल दो में ही अपने सिर को सपोर्ट करने की क्षमता थी। स्लाइड

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क्रिस ने उल्लेख किया कि हम जो कर रहे हैं वह एक क्लिनिकल ट्रायल है जिसका अर्थ है कि हम पहले और बाद में बहुत सी चीजों को मापते हैं। मैं इसे तीन प्रकार की चीजों में विभाजित करना चाहता था जिन्हें हम मापने में रुचि रखते हैं, क्योंकि ये सभी चीजें हैं जो हमें बताती हैं कि रोगी कै सा कर रहा है और हम यह समझने में सहायता करने के तरीके के रूप में वर्णन करने का प्रयास करते हैं कि इस जीन थेरेपी का प्रभाव क्या है। पहले नीले घेरे में मैंने लक्षणों के प्रकारों के उदाहरण सूचीबद्ध किए हैं। ये ऐसी चीजें हैं जो हम सभी अनुभव करते हैं, आप चौबीस घंटे अपने बच्चों के साथ अनुभव करते हैं। संकट जैसी चीजें, अनैच्छिक हरकतें, जैसे डायस्टोनिया, कु छ बच्चों को नींद और मूड की समस्या होती है, शायद भोजन असहिष्णुता या उलटी जैसी कठिनाइयां। हम उनमें भी रुचि रखते हैं। हम फं क्शन में भी रुचि रखते हैं, इसलिए ये हैं, यह देखते हुए कि AADC की कमी जन्म से मौजूद है, प्रभाव न के वल उन लक्षणों में महसूस किया जाता है जो बच्चे अनुभव करते हैं, लेकिन यह भी कि उनके विकास और कार्य करने की क्षमता पर क्या प्रभाव पड़ता है। इसलिए हम जिन चीजों पर नज़र रखते हैं, उदाहरण के लिए, शैशवावस्था के दौरान सिर पर नियंत्रण, बैठना, खड़े होना और चलना, भाषा का विकास। एक मानक टेस्ट का एक उदाहरण जिसका हम उपयोग करते हैं, ताकि हम स्कोर कर सकें , उसे ग्रोस मोटर फ़ं क्शन माप या GMFM कहा जाता है। अंत में हम स्के न और लम्बर पंक्चर जैसे अन्य टेस्ट करते हैं। हम रीढ़ की हड्डी के तरल पदार्थ में डोपामाइन मेटाबोलाइट के स्तर को माप सकते हैं और हम विशेष स्के न भी कर सकते हैं जो हमें मस्तिष्क में AADC गतिविधि दिखाते हैं। क्रिस ने इसके कु छ उदाहरण दिखाए। स्लाइड

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इसलिए मैं आपको मुख्य परिणामों के कु छ हाइलाइट दिखाना चाहता हूं और आपको कु छ रोगियों के कु छ वीडियो दिखाना चाहता हूं, जिनके परिवार कृ पया आज मुझे यह बताने देने के लिए सहमत हुए कि उन्होंने क्या अनुभव किया है। जिन परिणामों से हम सबसे अधिक प्रसन्न हैं उनमें से पहला यह है कि मिड ब्रेन जीन थेरेपी का OGCs पर बड़ा प्रभाव पड़ा है। मैंने पहले उल्लेख किया था कि अब तक इलाज किए गए लगभग सभी रोगियों में सर्जरी से पहले OGCs थी, उनमें से बीस में थी, और कु छ रोगियों में प्रति सप्ताह दस से बारह या अधिक घंटे का संकट था। अधिकांश रोगियों में, हमने देखा है कि संकट पूरी तरह से दूर हो गए हैं। यह आमतौर पर सर्जरी के बाद पहले तीन हफ्तों के भीतर होता है। तीन ऐसे हैं जिनमें यह पूरी तरह से दूर नहीं हुआ है। एक मामले में वे चले गए और फिर एक मामूली रूप में वापस आ गए, और अन्य दो रोगियों में वे दूर नहीं गए लेकिन उन्होंने जो अनुभव किया वह यह था कि उनका संकट बहुत छोटा और हल्का हो गया, इतना गंभीर नहीं।

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स्लाइड 5 दूसरी बात जिसमें बहुत सुधार हुआ और मैं उस ग्राफ के विवरण में नहीं जाऊं गा जो अमेरिका में पहले सात रोगियों के परिणाम एक सप्ताह तक सोने के व्यवहार का वर्णन करने के लिए ­–– बहुत विस्तृत डायरी के रूप में दर्शाता है, लेकिन अधिकांश परिवारों ने देखा कि जीन थेरेपी के बाद नींद और मूड में काफी सुधार हुआ। स्लाइड

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आइए अब मैं आपको कु छ रोगियों के कु छ वीडियो दिखाता हूं। पहली है ऑड्रे, जो UCSF ट्रायल में नामांकित हुई थी। जुलाई 2018 में उसकी सर्जरी हुई थी और अब सर्जरी को लगभग तीन साल हो चुके है। सर्जरी से पहले यह उसका आकलन था। वह यहां साढ़े छह साल की है और बैठने के लिए उसे किसी सहारे की जरूरत है। आप इस बात को समझ सकते हैं कि उसकी चाल धीमी है, बैठने के लिए उसे अपनी गर्दन और अपने सिर को सहारा देने में परेशानी हो रही है। स्लाइड

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जीन थेरेपी के बाद, वह यहाँ दो महीने से है। मैं इसका उपयोग कु छ अनैच्छिक गतिविधियों को दिखाने के लिए कर रहा हूं जो सभी रोगियों में सर्जरी के बाद विकसित होती हैं। आप इस बात की सराहना कर सकते हैं कि उसके पास पहले से बेहतर सिर नियंत्रण है, वह वास्तव में अपना सिर अपने आप पकड़ना शुरू कर पा रही है। आप इन हलचलों को देख सकते हैं, उसके पैर और हाथ अनैच्छिक हैं, और यह एक सामान्य परिणाम है जिसे हम सर्जरी के बाद मस्तिष्क में डोपामिन स्तर बढ़ने के बाद देखते हैं। एक और बहुत ही सामान्य व्यवहार जो हम सर्जरी के बाद बच्चों में देखते हैं, वह है मुंह में हाथ डालने की प्रवृत्ति। यह उसका 18 महीने का आकलन है। आप यहां सराहना कर सकते हैं कि उसने चलने की बहुत अधिक क्षमता प्राप्त कर ली है और बैठने के लिए गर्दन पर बेहतर नियंत्रण प्राप्त किया है। यह एक घरेलू वीडियो है जिसे उसके माता-पिता ने साझा किया है, इक्कीस महीने में, वह अपने पैरों के माध्यम से खड़े होने और वजन उठाने में सक्षम होने लगी है, जो देखने में बहुत अच्छा था। ऑड्रे की मां ने हाल ही में कु छ वीडियो शेयर किए हैं. वे उसे अपने स्कू ल के चारों ओर घुमती हुई दिखाते हैं। वह बिना वॉकर के कम दूरी के लिए कदम उठाने में सक्षम है। यहां वह संचार उपकरण का उपयोग करने में अत्यधिक कु शल हो गई है। स्लाइड

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तो घटनाओं की उस श्रृंखला पर कु छ टिप्पणियाँ। मैंने दो महीने की उसकी अनैच्छिक गतिविधियों का एक संक्षिप्त वीडियो दिखाया और यह कु छ ऐसा है जो हमने हर किसी में देखा है, यह डिसकाइनेसिया की शुरुआत है, इसका अर्थ सिर्फ अनैच्छिक गतिविधियाँ है, जो जीन थेरेपी के लगभग एक महीने बाद होती है और इसे सुधारने में कई महीने लगते हैं। हम आदर्श तौर पर उस फे ज में दवाएं कम करते जाते है, और इससे गतिविधियाँ शांत होती जाती है, लेकिन यह अपने आप में एकमात्र ऐसी चीज नहीं है जिसकी आवश्यकता है। समय भी चाहिए। हमारे पास रोगियों के लिए कु छ अन्य जरूरतें थी, कम से कम अस्थायी रूप से कु छ अतिरिक्त दवाएं, जबकि मस्तिष्क समायोजित होता जाता है। Page 7

मैंने पहले उल्लेख किया था कि कई परिवारों ने नींद बेहतर होने की बात बताई। सर्जरी के तुरंत बाद लोगों के लिए ऐसे दौर से गुजरना बहुत आम है जहां उनकी नींद कु छ हफ्तों के लिए खराब हो जाती है। स्लाइड

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अगला मरीज जिसके बारे में मैं आपको बताना चाहता हूं, रियान है, क्योंकि उसने अपनी सर्जरी से पहले अध्ययन के अवलोकन फे ज के एक वर्ष, यह प्राकृ तिक इतिहास फे ज, में भाग लिया था। यह वीडियो अक्टूबर 2018 में इंग्लैंड में लिया गया था, और उस समय उसका आधारभूत मूल्यांकन किया गया था, और उसके बाद सर्जरी से होने से पहले कई वर्ष तक कई बार फोलो अप किया गया था। यहां बेसलाइन असेसमेंट में वह चार साल की है। स्लाइड

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यहाँ वह लगभग एक साल बाद, सर्जरी से ठीक पहले है। आप मोटर फ़ं क्शन के संदर्भ में देखेंगे, वह बहुत समान है। यह आकलन वाशिंगटन यूनिवर्सिटी में किया जा रहा है। आरोन एक फिजिकल थेरेपिस्ट है जो मेरे साथ यहां काम करता है। और फिर हाल ही में, अठारह महीने पहले उसकी सर्जरी हुई थी। सर्जरी के 18 महीने बाद यह उसका सबसे ताजा आकलन था। उसने बहुत प्रगति की है। बहुत अधिक गतिशीलता, वह फर्श के चारों ओर घूम सकती है, वह वास्तव में अपने आप दृढ़ता से बैठती है, वह एक कप पकड़ने में और पीने में सक्षम होने लगी है और साथ ही साथ बहुत बेहतर खा रही है। आप इस बात की सराहना कर सकते हैं कि जब से उसकी जीन थेरेपी हुई है, तब से वह बहुत विकसित हुई है और वजन बढ़ा सकी है। स्लाइड

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मैं ग्रुप के लिए वास्तव में शीघ्रता से कु छ परिणामों की तरफ देखूंगा। हमने वहां कु छ उदाहरण देखे लेकिन हमने जो पाया है, विशेष रूप से कु छ मील के पत्थर के साथ, जैसे सिर पर नियंत्रण, जो कि आधार रेखा पर अधिकांश रोगियों के पास नहीं था, लेकिन उनमें से लगभग सभी ने एक वर्ष के भीतर सिर पर अच्छा नियंत्रण कर लिया है। मैंने इसे विभाजित कर लिया है, यह संयुक्त राज्य अमेरिका के रोगियों का हमारा प्रारंभिक समूह है, जो सभी नौ वर्ष से कम उम्र के हैं, और फिर वे रोगी जो वारसॉ में एक बड़ी आयु समूह और छोटी आयु समूह के साथ ओपरेट किए गए थे। सिर पर नियंत्रण के लिए आप देख सकते हैं कि छोटे और बड़े दोनों रोगी समान रूप से कर पाए। कु छ रोगियों ने सर्जरी के बाद एक या दो महीने के भीतर बहुत जल्दी सिर नियंत्रण विकसित कर लिया। दूसरों में अधिक समय लगा। समय सीमा कु छ एक से नौ महीने के बीच थी। स्वतंत्र रूप से बैठने के लिए, कु छ ऐसा जो हमारे रोगियों में से कोई भी जीन थेरेपी से पहले करने में सक्षम नहीं था, उनमें से अधिकांश एक वर्ष के अन्दर ऐसा करने में अब सक्षम थे। हम रोगियों के बड़ी आयु समूहों में एक छोटा सा अंतर देखते हैं, जिनका वारसॉ में ऑपरेशन किया गया था, जिनमें से कु छ वास्तव में बहुत अधिक मोटर क्षति लिए हुए थे, जब तक उनका ऑपरेशन नहीं किया गया था, तब तक उनका मोटर ग्रोथ बिल्कु ल ही नहीं हुआ था। यह सभी उम्र के लिए एक कारक है। यह एक ऐसी चीज के रूप में उभर रहा है जो सर्जरी के बाद प्रगति करने की गति को प्रभावित करता है। हम इसके बारे में और जानकारी जुटा रहे हैं। कु ल मिलाकर दो तिहाई मरीज बारह महीने के भीतर बैठने में सक्षम थे। जो लोग इसे करने में सक्षम थे, उनमें से इसे प्राप्त करने का सामान्य समय छह से नौ महीने का था, लेकिन यह काफी परिवर्तनशील है और कु छ रोगियों ने बैठने में सक्षम होने के लिए अधिक समय लिया। हर कोई विकास की अपनी गति रखता है। Page 8

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हमने चिकित्सक के कु छ फिजिकल थेरेपी उदाहरणों को देखा, जो रोगी का आकलन कर रहे थे, ग्रोस मोटर फ़ं क्शन माप कर रहे थे, जो कि हमारे लिए फ़ं क्शन को मापने का एक तरीका है और फिर स्कोर मिलता है, कहीं 0-100 के बीच, जोकि शोध अध्ययन के लिए बहुत उपयोगी है। हालांकि दैनिक जीवन में स्कोर सबसे महत्वपूर्ण चीज नहीं है। स्लाइड

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हमने मापा, यह अमेरिका में प्रथम सात रोगियों का हमारा समूह है। उनके पास जीन थेरेपी से पहले न्यूरोट्रांसमीटर मेटाबोलाइट्स की जांच करने के लिए दो लम्बार पंचर थे और बाद में प्रथम वर्ष में तीन थे, और जो हम देख सकते हैं, एक समूह के रूप में, बेसलाइन के रूप में अधिकांश रोगियों के स्पाइनल फ्लूइड में डोपामाइन मेटाबोलाइट का स्तर बहुत कम होता है। सामान्य रेंज को यहां बिंदीदार रेखा द्वारा दर्शाया गया है और फिर बाद में हमने ग्रुप में अच्छी वृद्धि देखी। स्लाइड

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मस्तिष्क में AADC गतिविधि को देखने का हमारा एक और तरीका है। जिन क्षेत्रों में AADC गतिविधि होती है जो डोपामाइन उत्पादन की ओर ले जाती है, वे यहां लाल रंग में दिखाई देते हैं। हम जीन थेरेपी से पहले अपने रोगियों में से एक में देख सकते हैं, लगभग कोई लाल नहीं है, या मस्तिष्क के सभी क्षेत्रों में लाल बहुत हल्का है। तीन महीने बाद, हम मिड ब्रेन में इन दो धब्बों को देख सकते हैं, जो वह क्षेत्र है जहां जीन थेरेपी दी गई थी, और फिर यह मस्तिष्क में ऊपर का एक क्षेत्र है जिसे स्ट्रिएटम, कॉडेट, न्यूक्लियस (एक्युम्बेंस), पुटामेन कहा जाता है। और हम जीन को मिड ब्रेन में पहुंचाने का परिणाम देख सकते हैं, जो कि एकमात्र स्थान है जहां इसे डाला गया था, यह सभी AADC और डोपामाइन गतिविधि को मस्तिष्क से जुड़े क्षेत्रों में ले जाता है। स्लाइड 15 पूर्णता के लिए मैं प्रतिकू ल घटनाओं का उल्लेख करना चाहता था क्योंकि यह किसी भी क्लिनिकल ट्रायल के लिए हमारी निगरानी का एक महत्वपूर्ण हिस्सा है, सुरक्षा को परखता है और किसी भी चीज को देखता है जो उपचार के दुष्प्रभाव या फिर ऐसी चीजें जो इलाज से संबंधित नहीं हो सकती हैं। हम इन सभी बातों का बहुत सावधानी से फोलो अप करते हैं। जीन थेरेपी परीक्षण में भाग लेने वाले दो रोगियों का निधन हो गया है। एक मामले में इससे जुड़ी कोई बीमारी नहीं थी। वह एक ऐसा रोगी था जो छह महीने में बहुत अच्छा कर रहा था, और फिर चिकित्सा के सात महीने बाद एक सुबह अचानक उनका निधन हो गया। हमें नहीं लगता कि यह किसी भी तरह से जीन थेरेपी से संबंधित था। यह कु छ ऐसा था जो संभवत: AADC की कमी से ही संबंधित था। एक अन्य रोगी जिसे सर्जरी के लगभग पांच सप्ताह बाद गंभीर निमोनिया हुआ और उस बीमारी में उसका निधन हो गया। फिरसे शायद सीधे जीन थेरेपी से संबंधित नहीं है, लेकिन निश्चित रूप से बीमारी से संबंधित है। हमारे पास ऐसे कई रोगी हैं जिन्हें छाती में संक्रमण हुआ है, जिसके कारण अस्पताल में भर्ती होना पड़ा है, जरूरी नहीं कि अध्ययन से संबंधित हो, लेकिन इस दौरान हम उनका फोलो अप कर रहे हैं।

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Iकु छ मरीज़ जिन्हें जीन थेरेपी के बाद दौरे पड़ते हैं और हम उनका फोलो अप कर रहे हैं। यह एक नई बात है और कु छ लोगों में हुआ है और यह जीन थेरेपी से कितना संबंधित है, बनाम कु छ ऐसा जो जीन थेरेपी से जुड़ा हो सकता है या फिर रोगियों का दौरों से पूर्व झुकाव है, जिसके बारे में हम और जानना चाहते हैं। तीन रोगी, और मुझे लगता है कि यह जीन थेरेपी का सीधा परिणाम है क्योंकि इसके लिए कोई अन्य स्पष्टीकरण नहीं है, लेकिन यह कु छ ऐसा है जिसका हम फोलो अप कर रहे हैं, तीन लोगों को जीन थेरेपी के बाद अल्पकालिक या दीर्घकालिक दस्त लगने की समस्याएं थीं। उनके गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल फं क्शन में एक अलग बदलाव और यह कु छ ऐसा है जिसे हमें बेहतर ढंग से समझने की जरूरत है। स्लाइड

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हमने अब तक जाना है कि AADC की कमी के लिए मिड ब्रेन जीन थेरेपी सुरक्षित रूप से दी जा सकती है। हमने बाद में रोगियों में काफी अच्छा लाभ देखा है। इसलिए अब तक इलाज किए गए बाईस रोगियों में से 85% ने अपने OGCs को पूरी तरह से ठीक कर लिया था और जीन थेरेपी के बाद पहले बारह महीनों में हमने देखा है कि सिर पर नियंत्रण 90% तक विकसित हो गया और लगभग दो तिहाई में स्वतंत्र रूप से बैठने की क्षमता आ गई। हमें लगता है कि इसमें निश्चित रूप से एक रोग सुधार करने की क्षमता है।

प्र और उ लिसा क्या आप ताइवानीझ जीन थेरेपी करवाने के बाद

US जीन थेरेपी कर सकते हैं?

प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच हम इस पर विचार नहीं कर पाएंगे क्योंकि जीन थेरेपी में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की संभावना है और हम जो कर रहे हैं उससे अलग मार्ग का उपयोग करके डिलीवर की गई है, इसलिए यह संभावना नहीं रहेगी कि हम रोगियों का इलाज कर पाएंगे। लिसा संयुक्त राज्य अमेरिका में या पोलैंड में कम्पैशनेट उपयोग पर जीन थेरेपी के लिए सबसे कम उम्र क्या है? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच अब तक चार साल की उम्र लेकिन नेविगेशन सिस्टम के साथ जो मैंने आपके सामने पेश की है, हम अभी के लिए दो साल की उम्र कम कर पाएंगे। लिसा सर्जरी के बाद जीन थेरेपी के लाभों को बढाने के लिए गहन चिकित्सा कितनी महत्वपूर्ण है?

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डॉ टोनी पियर्सन मुझे लगता है कि यह महत्वपूर्ण है। मुझे लगता है कि कई अलग-अलग रूप हैं जो हो सकते हैं क्योंकि मुझे लगता है कि वास्तविकता यह है कि लोग अपने स्थानीय संसाधनों के आधार पर विभिन्न प्रकार की थेरेपी में भाग लेते हैं। इसलिए चिकित्सा का एक निर्धारित मार्ग नहीं है कि जिसे होना चाहिए लेकिन निश्चित रूप से नियमित थेरेपी की अवधि विशेष रूप से जितनी जल्दी हो सके शुरू होनी चाहिए, लेकिन यह देखते हुए कि मैंने उल्लेख किया है कि पहली अवधि, जहां नींद में व्यवधान और अनैच्छिक गतिविधि हो सकती है, और उसी के दौरान प्रारंभिक चरण में, थेरेपी से अधिकतम लाभ प्राप्त मिलना कठिन हो सकता है, लेकिन उसके तुरंत बाद, जब चीजें थोड़ी-थोड़ी व्यवस्थित होने लगती हैं। हमारे पास कई मरीज़ है जो ब्लोक्स में गहन चिकित्सा करते हैं, उदाहरण के लिए, वे दो या तीन सप्ताह के लिए अंत में कु छ लक्ष्य के साथ दैनिक थेरेपी कर सकते हैं, इसलिए इसकी कई संभावनाएं हैं कि यह कै सा दिखता है। लिसा आप पोलैंड में फिर से जीन थेरेपी कब शुरू करेंगे, क्या यह कम्पैशनेट प्रयोग होगा या फिर एक ट्रायल? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच हम सितंबर में फिर से शुरू करेंगे। हमें उपयोग में आने वाले वेक्टर पर कु छ टेस्ट करने थे इसलिए कोविड के अलावा चीजों में देरी हो रही है। तो यह अभी के लिए है और फिर आशा है कि यूरोप में भी क्लिनिकल साइट खोलने की योजना हो पाए। लिसा क्या आप कभी उन बच्चों के लिए जीन थेरेपी पर विचार करेंगे जिनमें मध्यम लक्षण पाए जाते हैं? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच मुझे लगता है कि जिन रोगियों के समूह का हमने इलाज किया है, उनमें से कु छ ऐसे मरीज हैं जिन्हें शायद अधिक सीमित बीमारी थी और मुझे लगता है कि उन्होंने काफी अच्छी प्रतिक्रिया दी है, इसलिए मुझे लगता है कि यह कु छ ऐसा होगा जिस पर हम विचार करेंगे। लिसा सर्जरी से पहले हमारी दवाओं की खुराक को नहीं बदलना इतना महत्वपूर्ण क्यों है? हम दो साल से वही खुराक ले रहे हैं। डॉ टोनी पियर्सन हमारे प्रारंभिक प्रोटोकॉल के साथ हम चाहते थे कि लोग वही दवाओं पर रहें ताकि जब हम जीन थेरेपी के बाद कोई बदलाव देखें तो यह स्पष्ट हो कि जो परिवर्तन देखा जा रहा है वह जीन थेरेपी के कारण है, न कि दवाओं में अन्य परिवर्तनों के कारण जो पहले से किए गए हो सकते हैं, इसलिए ट्रायल में अब तक थेरेपी की एक स्थिर व्यवस्था पर रहने की आवश्यकता रही है ताकि हम यह निश्चित कर सकें कि आधार रेखा क्या है। Page 11

लिसा क्या पोलैंड पद्धति अमेरिकी पद्धति से भिन्न है? डॉ पियर्सन ने कहा कि पोलैंड और संयुक्त राज्य अमेरिका समान है तो फिर अंतर कहाँ हैं? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच मुझे लगता है कि वे लगभग समान हैं। हमने अमेरिका में पिछले रोगी का जो इलाज किया था वह ठीक वही पद्धति थी जो हमने पोलैंड में विकसित की थी। जैसा कि आप समझते हैं कि पहले सात रोगियों का इलाज 4 सुई पास के साथ किया गया था, इसलिए हमें मस्तिष्क के प्रत्येक तरफ दो के न्युल्स डालनी पड़ीं और छोटी मात्रा में डिलीवरी की गई और यह स्पष्ट रूप से सर्जिकल जटिलताओं की संभावना को बढ़ाता है। पोलैंड में हम प्रति गोलार्द्ध में के वल 1 के न्युला रख रहे हैं, और अब हमने ठीक यही काम अमेरिका में करना शुरू कर दिया है। कु छ इंस्ट्रुमेंट के संदर्भ में छोटे अंतर हैं लेकिन वेक्टर की मात्रा और इन्फ्यूजन वॉल्यूम के संदर्भ में सब कु छ वही रहता है। तो यह अब दोनों जगहों के बीच पूरा नपातुला है। लिसा क्या पोलैंड में जीन थेरेपी का खर्च उठाने वाले सभी परिवारों को सितंबर में मौका मिलेगा? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच यह एक कठिन प्रश्न है। हम वास्तव में कई कारणों से बड़ी संख्या में रोगियों का इलाज नहीं कर सकते हैं। लॉजिस्टिक सबसे प्रमुख है। फिर, हम इसे लागत पर कर रहे हैं, वॉरसॉ में मरीजों के इलाज के लिए जो भी फं डिंग की जरूरत है, उसमें वारसॉ की आपकी यात्रा को सपोर्ट करना और आपको जो कु छ भी चाहिए वह, अस्पताल के बिल, अस्पताल के शुल्क का भुगतान करना, जैसा कि ऑपरेटिंग रूम है, प्रक्रियाओं में शामिल सभी कर्मियों के वेतन का भुगतान करना। आपके लिए यात्रा का खर्च भी है। हम जितना हो सके दान करते हैं, फिर यह एक कम्पैशनेट प्रयोग है, यह कोई क्लिनिकल ट्रायल नहीं है । हम परिवारों की सहायता के लिए सब कु छ कर रहे हैं लेकिन उसके लिए सीमित संख्या में संसाधन उपलब्ध हैं। लिसा तो यदि वे उन खर्चों को कवर करने के लिए धन जुटाना जारी रखते हैं, तो क्या हर देश के लिए पहुँच है या फिर क्या ऐसे देश हैं जो पोलैंड में भाग नहीं ले पाएंगे? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच नहीं, मुझे लगता है कि यात्रा प्रतिबंध हटाए जाने के साथ वास्तव में किसी भी प्रकार का कोई प्रतिबंध नहीं है कि रोगी कहां से आ रहा है। हमने यूरोपीय संघ के बाहर भी रोगियों का ऑपरेशन किया है। लिसा जीन थेरेपी के बाद दस्त के विषय में कोई नई जानकारी या विचार है और इसका इलाज कै से करें। क्या कोई विशेष तरीका है जिसके द्वारा इसे संभाला जाए?

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डॉ टोनी पियर्सन मुझे लगता है कि जिन लोगों को ऐसा है उन्होंने आमतौर पर गैस्ट्रोएंटेरोलॉजिस्ट के साथ काम किया है और ऐसी चीजें भी हो सकती हैं जो गैस्ट्रोएंटरोलॉजिस्ट सिफारिश कर सकते हैं जो आंतो की गतिशीलता पर प्रभाव डाल सके और उसमें सुधार ला सके । यह बात मेरी विशेषज्ञता के क्षेत्र से थोड़ी बाहर है कि उस समस्या को कै से ठीक किया जाए लेकिन मैं समझता हूँ कि यह दैनिक जीवन के लिए महत्वपूर्ण है। लिसा क्या कोई पूर्व-टेस्ट है जो आप बच्चों पर यह देखने के लिए कर सके कि क्या उन्हें जीन थेरेपी से पहले दौरे पड़ने की संभावना है। क्या कोई ऐसे सूचक हैं जिन्हें आप कभी भी माप सकें ? डॉ टोनी पियर्सन मुझे लगता है कि यह कई बच्चों का अनुभव है कि उनका औपचारिक निदान किए जाने से पहले उनका टेस्ट किया जाता है। कई रोगियों ने न्यूरोलॉजिस्ट को देखा है और EEG जैसे कु छ टेस्ट करवाएं हैं, खासकर अगर शुरुआत में कोई चिंता थी कि OGCs को दौरे पड़ सकते हैं, तो मुझे लगता है कि कई रोगियों ने ऐसा किया है। मैं कहूंगा कि ऐसा कु छ भी नहीं है जो आवश्यक रूप से उस टेस्ट में सामने आए जो यह जताए कि किसी को बाद में दौरे पड़ने का खतरा है या नहीं। हमारे पास ऐसे कई मरीज हैं जिनके EEGs सामान्य थे और असामान्य थे। मुझे लगता है कि जिन रोगियों को बाद में दौरा पड़ा है, उनके पहले से ही सामान्य EEG थे, इसलिए जोखिम का कोई विशेष संके त नहीं मिलता है और मैं कहूंगा कि वास्तव में हमारे पास अन्य रोगी हैं जिनके पहले से ही असामान्य EEG थे, पर उन्हें दौरे नहीं हुए हैं और बाद में भी उन्हें दौरे नहीं पड़े। जुली हमारे बेटे को G6PD की कमी है, क्या हम जान सकते हैं कि जीन थेरेपी के लिए कौन सा चिलेटिंग एजेंट इस्तेमाल किया जाता है? आरोन के पास रसायनों की एक सूची है जो उसे नहीं लेनी चाहिए क्योंकि वे हेमोलिटिक एनीमिया को ट्रिगर कर सकते हैं। डॉ टोनी पियर्सन

GDP6 की कमी के लिए विशेष रूप से मुद्दा दवा से एक्सपोजर का रहेगा। ऐसी सूची है कि जिनका हम हमेशा पालन करते हैं जो हेमोलिसिस को ट्रिगर कर सकती हैं और ऐसा करना असंभव बनाने के लिए कोई एक विशिष्ट कारण नहीं होगा, यह सिर्फ इतना होगा कि हम प्रक्रियाओं का पालन करेंगे, जैसे कोई डॉक्टर GDP6 की कमी के लिए किसी दवा की जांच करेगा कि वह देने के लिए उचित है। जुली यदि बच्चे के जीवन में पहले से ही एक एक्यूट ऑटो इम्यून स्थिति का इतिहास है, तो क्या आप जीन थेरेपी के बाद स्टेरॉयड/इम्यून सप्रेसेंट्स का उपयोग करेंगे यह सुनिश्चित करने के लिए कि शरीर वायरस से लड़ता नहीं है या उसे रिजेक्ट नहीं करता है। आरोन को एक साल और दो महीने पर एक एक्यूट ऑटो इम्यून हेमोलिटिक एनीमिया था। वह अब साढ़े सात साल का हो गया है।

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डॉ टोनी पियर्सन अभी हमारे प्रोटोकॉल में स्टेरॉयड का इस्तेमाल शामिल नहीं है। इम्यून रिस्पोंस एक ऐसी चीज है जिसका अध्ययन किया जा रहा है। क्रिस यदि आप इसके बारे में भी कोई टिप्पणी करना चाहते हैं। वेक्टर के प्रति इम्यून रिस्पोंस को देखना एक ऐसा प्रश्न है जिसका हम हमेशा मूल्यांकन करते रहे हैं। प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच मेरे पास वास्तव में जोड़ने के लिए और कु छ नहीं है, सिवाय कि इस वेक्टर के एक या मस्तिष्क प्रवेश के ऐसे कई क्रम और उससे होने वाले प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के बहुत सारे पहलू जिसका हम अभी अध्ययन कर रहे हैं, वास्तव में हम यह समझने का प्रयत्न कर रहे हैं कि क्या इम्यून सप्रेसेंट की आवश्यकता है। मेरा अर्थ है कि एक संभावना जिस पर हम विचार कर रहे हैं, वह यह है कि कु छ म्यूटेशन जो आपके बच्चों को प्रभावित कर रहे हैं, जीन थेरेपी के लिए कु छ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं भी पैदा कर सकते हैं, लेकिन यह अज्ञात है। हम जिस वेक्टर का उपयोग कर रहे हैं उसे विशेष रूप से इम्यून प्रतिभाव से बचे रहने के लिए डिज़ाइन किया गया है क्योंकि यह के वल न्यूरॉन्स को संक्रमित करता है। यह अभी बहुत विवादास्पद है और इस क्षेत्र में बहुत गहन शोध जारी है। जीन थेरेपी में कई अध्ययन एक ही मुद्दे का सामना कर रहे हैं, शायद उस हद तक नहीं जैसा हम कर रहे हैं, लेकिन जीन थेरेपी के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का अध्ययन किया जा रहा है। हम स्टेरॉयड के उपयोग पर भी विचार कर सकते हैं। जुली क्या आप हमारे बेटे जैसे बच्चों पर काम कर सकते हैं जिनके पास आप अधिक गंभीर फे नोटाइप को प्राथमिकता देते हैं?

AADC है लेकिन एक मध्यम फे नोटाइप है या

प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच मुझे लगता है कि हम उन रोगियों पर ध्यान कें द्रित करना चाहेंगे जिन्हें जीन थेरेपी की आवश्यकता है क्योंकि वे बहुत अधिक गंभीर होते हैं और उनमें प्रतिक्रिया देने की संभावना रहती है। यह कहने के बाद हम जीन थेरेपी को के वल बहुत गंभीर रोगियों तक ही सीमित नहीं रखना चाहेंगे। इसलिए आशा है कि हम कु छ और कम प्रभावित रोगियों पर काम करने में समर्थ होंगे। जुली सबस्टैंसिया निग्रा में दी जाने वाली जीन थेरेपी और पुटामेन की जीन थेरेपी में क्या अंतर रहता है? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच पुटामेन जीन थेरेपी मेरे समूह द्वारा पार्किंसंस रोगियों के लिए विकसित की गई है। वहाँ एक मजबूत तर्क है कि क्यों, उस बीमारी में, जिसका एक अलग अंतर्निहित कारण है, वह कार्यदक्ष है। हमने कभी नहीं सोचा था, और अभी भी विश्वास नहीं करते हैं कि पुटामेन जीन थेरेपी सही दृष्टिकोण है, के वल इसलिए कि एक प्रकार की कोशिकाएं संक्रमित हो रही हैं। AADC की कमी में समस्या मिड ब्रेन में है। पुटामेन में परिवर्तन उन कोशिकाओं में हुए बदलाव का परिणाम हैं जिनका मैं वर्णन कर रहा था। तो हम समस्या के मूल कारण पर जाते हैं जो मिड ब्रेन के भीतर कोशिकाओं की आबादी है। साथ ही, जिस घटना के बारे में मैंने आपको बताया था, वह एक्सोनल ट्रांसपोर्ट पर बहुत अधिक निर्भर करती है, उन परिवर्तनों के लिए जिम्मेदार है जो हम उन रोगियों में देखते हैं जिन्होंने मिड ब्रेन की जीन थेरेपी के प्रति अधिक सामान्य रहते हुए अच्छी प्रतिक्रिया दी है। दूसरे शब्दों में, पुटामेन को डिलीवरी Page 14

देने के बाद आपके पास जो कु छ है, उससे कारण कहीं अधिक दैहिक हैं। जुली क्या आपने जीन थेरेपी के बाद बच्चों की इम्यून सिस्टम में सुधार देखा है? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच मुझे सच में ऐसा नहीं लगता हैं। मेरा अर्थ है कि हमने वास्तव में बहुत ध्यान से नहीं देखा है। डॉ टोनी पियर्सन मैं सिर्फ एक संक्षिप्त टिप्पणी करूं गा, हम जीन थेरेपी से उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली में बदलाव की उम्मीद नहीं करेंगे, मुझे लगता है कि कई परिवारों ने अनुभव किया है कि गंभीर बीमारियों से अस्पताल में रहने की कम आवश्यकता पड़ी है, जो मुझे लगता है कि शायद प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नहीं है लेकिन क्योंकि, उदाहरण के लिए, बच्चे के पास बेहतर सिर नियंत्रण, अपने मौखिक स्राव को प्रबंधित करने की बेहतर क्षमता होती है और इसलिए जब उन्हें श्वसन सम्बन्धी वायरस से संपर्क होता हैं तो बहुत बीमार होने का जोखिम कम होता है। हमारे पास कई परिवार रहे हैं जिन्हें गंभीर बीमारी के कम एपिसोड का अनुभव हुआ है, लेकिन मुझे लगता है कि यह न्यूरोलॉजिकल परिवर्तनों के कारण अधिक है। लिसा

AADC के बच्चे जो कोविड का टीका ले रहे हैं, क्या उस पर आपकी कोई राय है? डॉ टोनी पियर्सन किसी भी उम्र के बच्चों को कोविड का टीका लग सकता है। यह आप में से प्रत्येक को अपने डॉक्टर या आपके बच्चे के लिए खास बाल रोग विशेषज्ञ से चर्चा करनी चाहिए। कोई विशेष कारण नहीं है कि मैं AADC की कमी वाले किसी व्यक्ति के लिए कोविड या अन्य वैक्सीन किसी दूसरे बच्चे के बनाम अतिरिक्त जोखिम होने के बारे में सोच सकता हूं, इसलिए ऐसी बहुत कम चीजें हैं जो कोविड वैक्सीन लगवाना मुश्किल कर दें , लेकिन बस अपने डॉक्टर के साथ जांच कर लें। लिसा जीन थेरेपी यूएसए ट्रायल में क्या आप अभी भी मरीजों को ले रहे हैं? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच हाँ लिसा क्या आप बड़े बच्चों को जीन थेरेपी की सलाह देंगे या बड़े बच्चों से प्राप्त कु छ परिणामों ने उन्हें संभावितमरीजों के रूप में निरस्त कर दिया है?

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प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच यह कु छ ऐसा है जिसका हम अभी अध्ययन कर रहे हैं। सामान्यतः, बड़े रोगी वे प्रतिक्रया नहीं दे पाते है जो युवा रोगियों से मिलती है। हम इस बिंदु पर वास्तव में उम्र के बारे में निश्चित नहीं हैं। मुझे लगता है कि वयस्क सामूहिक रूप से जीन थेरेपी के साथ इतना अच्छा नहीं कर पाए है। उनके लिए उपचार से लाभ उठाने में शायद बहुत देर हो चुकी है, इसलिए मुझे लगता है, यूरोपीय और अमेरिकी ट्रायल्स के अनुभवों को देखते हुए, हमें लगता है कि शायद पंद्रह साल की उम्र, पंद्रह या सोलह, शायद यह वह उम्र है जब आप कु छ सुसंगत परिणाम पाने की एक रेखा खींचते हैं। यह कहते हुए, मुझे लगता है कि मरीजों का जिनका हमने इलाज किया है वे लगभग नौ वर्ष की आयु के थे, उन्होंने काफी अच्छे परिणाम दिए है। मुझे लगता है कि यह अभी हमारे लिए एक आशा की तरह है। लिसा हमारे पास बहुत सारे परिवार हैं, अब चीन में चालीस हैं। क्या आपके पास चीन में जीन थेरेपी शुरू करने की कोई योजना है या फिर क्या पोलैंड में उनके लिए यह उपलब्ध होगा और हम इसे कै से अंजाम देने में सहायता कर सकते हैं? प्रोफ़े सर क्रिस्टोफ बेन्किविच चीन में क्लीनिकल ट्रायल शुरू करने की कोई योजना नहीं है। अगर वारसॉ एक विकल्प बन जाता है जो शायद अभी एकमात्र विकल्प है, लेकिन यह कहते हुए, शायद किसी बिंदु पर हम एशिया में भी मरीजों पर काम करने में सक्षम हो सकते हैं। दुर्भाग्य से मुझे दूसरे सम्मेलन में जाना है। मुझे क्षमा करें। बाय-बाय लिसा आपके समय के लिए धन्यवाद प्रोफे सर क्रिस्टोफ बैंकिविच, हम वास्तव में इसकी प्रशंशा करते हैं। लिसा अमेरिका में जीन थेरेपी, क्या आप अमेरिका के बाहर के मरीजों को ले रहे हैं? डॉ टोनी पियर्सन यह कु छ है जिस पर चर्चा हो रही है। मैं निश्चित रूप से नहीं जानता कि इसका विवरण क्या होगा। यह एक संभावना है। मैं इसे इस तरह से कहना चाहता हूं, इस समय यह असंभव नहीं है लेकिन विवरण का अभी तक पता नहीं चला है। हम अभी भी इसका पता लगा रहे हैं। लिसा टोनी क्या कोई सवाल है जो आप हमसे पूछना चाहेंगे? डॉ टोनी पियर्सन आप सभी का धन्यवाद जिन्होंने योगदान दिया है, मुझे पता 16 है कि ऐसे कई परिवार हैं जो यहां सुन रहे हैं या बाद में Page

सुनेंगे, जिन्होंने किसी न किसी तरह से हमारी सहायता की है, इसलिए आप सभी का बहुत-बहुत धन्यवाद। लिसा धन्यवाद डॉ पियर्सन और शामिल होने के लिए आप सभी का धन्यवाद

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AADCd Family Workshop 1 : Transcript

Produced by Julie Ramsay

Verified by Lisa Flint, Professor Krystof Bankiewicz & Dr Toni Pearson

Translations by teamextended.com

The AADC Research Trust would like to thank all involved.

#CureAADC #CureAADCd Page 20