Consensus Guideline for the diagnosis and treatment of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency (Original Publication: Wassenberg et al. Orphanet Journal of Rare Disease (2017))
Chinese Version
Translated by Dr Wang-Tso Lee Produced by The AADC Research Trust
芳⾹族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症诊断和治疗的共识指南 摘要： 芳⾹族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症(AADCD)是⼀种少⻅的常染⾊体隐性神经代谢疾病，可导致 严重的⾎清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素联合性的缺乏。这种病发病于⽣命早 期，主要临床症状有低张⼒、运动障碍（眼震危象、肌张⼒障碍和运动障碍）、发育迟缓 和⾃主神经症状。在这共识的指导⽅针中，国际神经递质相关疾病问题⼯作组的代表和患 者代表评估了所有可⽤于诊断和治疗 AADCD 的证据，并使⽤ SIGN 和 GRADE ⽅法提出 了 建议。⾯对有限的确凿证据，我们针对临床诊断、实验室诊断、影像学和脑电图、内科 治 疗和⾮药物治疗提出了切实可⾏的建议。此外，我们还确定了需要进⼀步研究的课题。 我 们相信这项指引将改善全球对 AADCD 病⼈的照顾，同时促进对这种罕⻅疾病的普遍认 识。 背景： 芳⾹族 L-氨基酸脱羧酶(EC4.1.1.28)是合成单胺类神经递质 5-羟⾊胺和多巴胺的最终酶， ⽽ 多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。AADC 缺乏症（AADCD；OMIM 608643）是⼀ 种罕⻅的常染⾊体隐性神经代谢疾病，导致严重的⾎清素、多巴胺、去甲 肾上腺素和肾上 腺素的联合性的缺乏。⾃ 1990 年以家族为单位进⾏初步描述以来，⼤约 有 100 名患者在 病例报告或病例系列中被描述。AADCD 的全球发病率尚不清楚，也没有 新⽣⼉筛查项⽬， 但它在某些亚洲⼈（尤其是台湾⼈和⽇本⼈）中更为普遍，这可能是由 于⾸发效应。症状 发作通常发⽣在出⽣后的前⼏个⽉。⼤多数患者表现出严重的表现，早 期发病，出现低张 ⼒、眼震危象、上睑下垂、肌张⼒障碍、运动障碍、发育障碍和⾃主神 经功能障碍。另 外，少数患者只有轻度表现。 由于 AADCD 的稀缺性，国际临床专家有限。治疗反应往往令⼈失望，⽽且治疗策略在单 个专家之间有所不同。有些病⼈使⽤不同的药物治疗，⽽另⼀些则只接受⼀、两种不同的 药物治疗。⼀⼩部分患者对左旋多巴或多巴胺激动剂反应良好，但⼤部分的患者⽆反应或 反应差。对于⼤多数患者来说，治疗反应是不可预测的。 为了改善对包括 AADCD 在内的神经传递物质相关障碍患者的治疗，2013 年成⽴了国际 神 经递质相关障碍⼯作组（iNTD）。这个⼯作组是由来⾃ 24 个国家的 38 个神经代谢中 ⼼组 成的⼀个不断扩⼤的全球性⼯作组。此外，它拥有⼀个病⼈信息登记簿，⽬的是通过 汇集 所有出版的证据和领先的专家中⼼的经验，为神经递质相关疾病制定⼀致的护理指南。这 项关于 AADCD 的诊断和治疗的指南是由 iNTD 制定的第⼀个指南。 本指南是由苏格兰校际指南⽹络（SIGN）⽅法开发的，我们在系统回顾⽂献和 iNTD 指南 ⼯作组的共识会议的基础上，提出了 AADCD 的主要临床症状、诊断和管理的建议策略。 该指南为代谢专家、⼉童和成⼈神经科医⽣、⼉科医⽣、重症监护专家、护⼠和护理 AADCD 病⼈的辅助医疗专家制定的 ⽅法: ⼀个执⾏委员会(TO（主席)、TW(秘书)、MM 和 KJ)被任命负责监督准则制定进程，并作 为 侧重于不同专题的分组间的协调作⽤。该⼯作组由来⾃欧洲国家、美国和台湾的 13 名 ⼉ 童神经学家（TW、GH、BA、AC、MK、WL、RP、TP、VL、MMa、PP、MW、 Page 2
）、5 名 ⽣化学家（MM、NB、RA、SH、MV）和 1 名研究项⽬经理（KJ）组成。所 有⼩组成员都 ⾪属于 iNTD 并均有诊断和治疗 AADCD 的经验。此外，欧洲 AADCD 患者 组织（LF，AADC 研究信托）的⼀名代表参加了指南的制定。最后, 指南的最终版本在发表 前有参考两名外 部的神经代谢和运动障碍的专家(荷 TO
上图表⽰ AADC 缺乏时 5-羟⾊胺、⼉茶酚胺的⽣物合成和降解，以及代谢障碍。简化的 5羟⾊胺、⼉茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）的⽣物合成和分解以及褪⿊激素 的合成。辅助因⼦（BH4、PLP、Cu）和甲基端（SAM）以虚线连接到各⾃的酶上。虚箭 头 不显⽰中间步骤。由 AADC 缺乏引起的代谢阻滞被显⽰为⼀条红⾊的线条。分隔线以 上的 代谢物增加了，分隔线以下的代谢物减少了，两者均⽤红⾊的箭头表⽰。5-MTHF 在 由左 旋多巴⾄ 3-OMD 代谢中的意义以⼀种简化的⽅式显⽰出来。去甲肾上腺素和肾上腺 素仅 在外周被分解为 NMET 和 MET。在脑脊液中，去甲肾上腺素和肾上腺素的主要代谢 产物是 MHPG。 缩写：AADC：芳⾹族 l -氨基酸脱羧酶； BH 4：四氢⽣物蝶呤； COMT：邻苯⼆酚 O-甲基转移酶； CSF：脑脊液； Cu:：铜；
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：多巴胺β -羟化酶； DOPAC：⼆羟基苯⼄酸； HCys：同型半胱氨酸； 5-HIAA：5-羟基吲哚⼄酸; 5-HTP: 5-羟⾊氨酸； HVA: ⾼⾹草酸; L-Dopa: 3,4-⼆羟基苯丙氨酸; MAO:单胺氧化酶； MET:间甲肾上腺素； Met:腺苷蛋氨酸； MHPG：3-甲氧基-4-羟基苯⼄⼆醇； 3MT:3-间胺； 5-MTHF: 四氢叶酸甲酯; NMET:去甲肾上腺素； 3-OMD:3-O-甲基多巴; Phe:苯丙氨酸； PhH:苯丙氨酸羟化酶； PNMT：苯⼄醇胺 N-甲基转移酶； SAH: S-腺苷基⾼半胱氨酸; SAM:S-腺苷甲硫氨酸; TH:酪氨酸羟化酶； TrH:⾊氨酸羟化酶； Tryp:⾊氨酸； Tyr:酪氨酸； VLA：⾹草乳酸； VMA：⾹草扁桃酸： Vit B6：维⽣素 B6 关键问题 在启动会议期间，指南⼩组讨论并完善了由 TW 和 TO 编纂的主要问题的初步清单。⼩组 成员分成亚⼩组，集中讨论下列事项：(I)临床表现；(IIa)诊断：实验室检查。(IIb)诊断：影 像学检查；(III)治疗；(IV)并发症和⻓期管理；(V)社会问题和转归；及(VI)特殊情况。关于 关键问题的最后清单，⻅补充⽂件 1：表 S1。 系统⽂献检索 2015 年 12 ⽉，在 Pubmed 数据库、Cochrane 数据库和 Cinahl 数据库上，以“芳⾹ l氨基酸 脱羧酶缺乏症”和“AADC 缺乏症”作为检索词，对 AADCD 进⾏了系统的⽂献综述的 寻找。此 次没有使⽤语⾔或资料筛选器。AADC 研究信托基⾦官⽅⽹站上的⽂献资料库中 适⽤的⽂ 章也有搜索。Brun 多案例报告中的参考⽂献也进⾏了筛选。此外，也使⽤ Pubmed 搜索 词”单胺类神经传递物质障碍”搜索关于单胺类神经传递物质缺乏的综述，限 制词为评论， 英语，1990 年。世卫组织临床试验登录数据以及美国国⽴卫⽣研究院临床试 验登录数据 也有搜寻。最后，综论和⼤系列个案报告中的参考⽂献中也有进⼀步搜寻，同 时指南⼩组 的成员有被要求提出相关书籍章节⽤于参考。由于关于 AADCD 的出版物数量 有限，我们 也纳⼊了海报或专题讨论会的会议摘要，但前提是这些海报或专题讨论会的会 议摘要并未 发表于出版物。包含⽂献搜索结果的流程图可以在附加⽂件 2 找到：图 S1。 Page 4 DβH
分级的证据和建议 分级指南是根据 SIGN 制定。为了评价证据的质量和确定建议的强度, SIGN 致⼒于 使⽤ GRADE ⽅法。个别研究的证据强度从 4 (最低) 到 1 ++ (最⾼)的范围内评分(表 1)。具体 的结果 (如某种特定药物对低张⼒的影响) ⽤⼀些程度的证据 (⾮常低、 低、中或⾼) 描 述。建议则区分为强烈 (赞成或反对)、有条件 (赞成或反对) 或建议 进⼀步研究 (表 2)。此 外, 根据指导发展⼩组的临床经验, 制定了良好的实践要点 (GPP)。相关⽂献⾄少由两名指 导⼯作组成员进⾏了评估。在会议之前和期间, 指导 ⼩组成员会受训使⽤ SIGN/GRADE ⽅法去标准化评价⽂献。在准则⼩组会议期间则 讨论了所有建议, 以达成⼀致意⻅。 免责 声明 本指南的⽬的是改善对 AADCD 患者的护理, 并根据现有的最佳证据。然⽽, AADCD 是⼀ 种⾮常罕⻅的疾病, 证据的主⽂包括许多⾮分析性研究和病例报告。因此, 许多 建议反映了 专家意⻅。这⼀准则的⽬的是为照顾 AADCD 病⼈的医护⼈员提供坚实 的照顾基础, 但绝 不能取代明智的、现有的临床照护。 第⼀部分: 临床表现 报告数⽬;⽂献检索 除了 Brun 在 2010 年的多病例系列中报告的 78 例患者 [2],另有 39 例患者收集于 13 份 报告中。另外 22 个案部分被描述在会议摘要中, 但不能确定地被区分是否为单独 患者。因 此, 到⽬前为⽌, 已经描述了 117 到 139 个 AADCD 患者, 其中 117 例患者被 ⽤来计算病⼈ 的特征。临床信息的完整性以及所提供的⽣化学和分⼦数据在所有⽂ 献报告之间有很⼤差 异。总共有六个家庭含多位受影响的成员被报告。在 117 例 明确认定为 AADCD 的患者中, 56 例为男性, 42 为⼥性, 19 的性别未⻅报告。 患者的种族 许多报告的患者（50/117）是亚洲⼈。据了解，在来⾃于南⽅的华裔中，AADCD 的患病 率 较⾼，尤其是来⾃于台湾和⽇本者，这可能因为始祖效应变异 IVS6+4A>T 所致[4].另 外报告 的其他种族有：⾼加索⼈(n=33)、阿拉伯⼈(n=4)、伊朗⼈(n=1)和犹太⼈(n=2)。 另外 21 个 案则没有关于患者种族⾎统的确切描述。 表 1 按标志分列的证据等级 证据等级 1++ ⾼品质整合分析、对随机对照试验或者具有极低的偏倚⻛险的随机对照试验作系统性 回顾 1+ 良好的整合分析、系统性回顾、或具有低偏差⻛险的随机对照试验 1- 整合分析、系统性回顾、或具有⾼偏差⻛险的随机对照试验 2++ ⾼品质的病例对照或世代研究的系统性回顾，⾼品质的病例对照研究或世代研究且 具 有很低的⼲扰因素或偏差⻛险并且有很⼤概率存在因果关系 2+ 良好的病例对照或世代研究，且具有低⼲扰因素或偏差⻛险并且有中等机会存在因果 关系 2- 病例对照或世代研究，且具有⾼⼲扰因素或偏差⻛险并且有可能不存在因果关系 3 ⾮分析性研究，例如案例报告、案例系列 4 专家观点 Page 5
表 2 按 GRADE 的建议 判断—建议 不良后果明显超过预期结果 ----- 强烈建议反对 不良后果可能会超过预期后果 -----有条件性的建议反对 结果利弊相当或者不确定 ----- 建议进⾏研究和条件性的建议仅限于临床试验使⽤ 预期结果可能超过不良后果 ----- 有条件性的建议 预期结果明显超过不良后果 ----- 强烈建议 R#1 (强): 由于⼀始祖效应变异（IVS6+4A>T）的存在，中国/台湾/⽇本⾎统者应对 AADCD 的存在更警觉。 发病年龄和确诊年龄 症状和体征出现的年龄仅在 68 例病例中得到明确记录，约在出⽣后的第⼀年内（平均 2.7 个⽉ SD±2.7）。11 例患者在新⽣⼉期出现低张⼒或张⼒松弛。根据现有数据（⼤部分 为第 3 级，报告症状的⽅法不标准），⽆法明确说明 AADCD 的每⼀种症状的确切发病年 龄和持 续时间。表 3 总结了从已发表的病例中获得的关于症状发作的最佳数据。尽管 AADCD 症 状出现较早，但平均诊断年龄为 3.5 岁（中位数 13 个⽉，范围 2 个⽉–23 岁， 26%资料 缺失）。 主要症状和体征 AADCD 的主要症状有:低张⼒(出现 n=91，未出现 n=3，未提及 n=23)，运动障碍(出现 n=99，未出现 n=3，未提及 n=15)，发育迟缓(出现 n=84，未出现 n=1，未提及 n=32) 和⾮ ⾃主神经症状（出现 n=76，未出现 n=3，未提及 n=38）。所有主要症状的严重程 度从轻 微到⾮常严重。低张⼒通常是躯⼲为主，有时伴有肢体张⼒增加。运动障碍最常被 描述为 眼震危象(n=91)、肌张⼒不全(n=63)和动作功能减退(n=40)。最明显的⾃主神经 症状为是眼 睑下垂、多汗和⿐塞。有 15 例患者出现低⾎压或直⽴性低⾎压，主要发⽣在 ⼉童晚期或 ⻘春期。14 名患者⾎压是正常的。运动障碍、⾃主神经症状和体征以及其他临 床特征的 完整列表如表 3 所⽰。 R#2 (强)：对于不明原因的低张⼒、运动障碍（尤其是眼震危象）、发育迟缓和⾃主神经 症状的⼉童，AADCD 应被考虑。 其他神经学发现 9 例患者有癫痫发作。⾏为问题对于病⼈和他们的照顾者可能是⼀个⼤的负担，但⽂献中 对于这种⾏为问题没有明确的描述。据报道，41 例患者有此症状，主要表现为易怒、过 度 哭闹、烦躁和⾃闭倾向。34 例患者有睡眠障碍（失眠和嗜睡）。⼀些患者可能患有严 重 的睡眠呼吸暂停症，这可能是致命的（根据 WL 的个⼈观察）。在⼀些患者中存在昼夜 节 律波动和睡眠后的改善，这是许多神经传递物质疾病病⼈的典型表现。神经学检查发 现， 深肌腱反射可以减少，正常或增加。病理反射包括巴宾斯基现象有时也会被报道。 R#3 (待研究): AADCD 患者的⾏为症状和睡眠障碍应该得到更好的定义，以改善患者的 照 护。 Page 6
其他临床发现 胃肠问题在 AADCD 中可能很明显。症状包括腹泻、便秘、胃⻝道逆流和进⻝困难。许多 病⼈接受胃造⼝术并从中受益（专家经验）。经常有报告说，许多患者存在发育不良和⾝ 材矮⼩。在 13 名患者中，在出⽣或⽣命的前五年，均有间歇性低⾎糖的报告。低⾎糖可 能在并发其他疾病时发⽣。1 例患者经 MRI 检查后出现低⾎糖和意识⽔平降低。另外， AADCD 患者中没有关于⽣⻓激素缺乏、甲状腺缺乏或其他激素缺乏的报道。 基因表型谱和临床病程 根据临床描述，病例⼤致分为轻度（⽣⻓发育的轻微延迟，运动⽆需借助外⼒，轻度智⼒ 障碍）、严重（没有或⾮常有限的⽣⻓发育，完全性外界依赖）和中度（介于两者之 间）。6 例可分为轻症、15 例为中度和 82 例为重度。有 14 例患者临床资料不⾜。重要 的 是，轻度的表型可以只出现主要的⾃主神经症状（腹泻，阵发性低⾎糖，⿐塞）⽽没有 明 显的运动障碍。两名成年姐妹有⼀⾮常不典型的临床病程，出⽣时张⼒减退， 婴⼉期有 中 等到严重的运动发育迟缓，在童年时仅表现为轻微到中度的症状，在⻘春期有改善。另 外 两名在成年时期被诊断的患者在⻘春期并没有表现出短暂的改善，⽽是表现出恶化的临 床 症状。在⼀些患者中，会出现能⼒的退步，例如⾔语能⼒的退化。但在⼤多数病例中， 没 有出现明显的进⾏性临床病程和功能丧失。运动功能下降有时是由其他因素，如关节挛 缩。 R#4（条件性）AADCD 的临床表现范围很⼴，可以从重度到轻微。⽆明显运动障碍的⾃ 主 神经症状患者也应考虑 AADCD。 R#5 (强)：AADCD 患者的临床病程不太会恶化，如果发⽣了恶化应考虑其他疾病。
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表 3：AADC 缺乏症的症状和体征 1.中枢神经系统 新出⽣⼉ （1）肌⼒调节 松软⼉ + 肌张⼒减退（主躯⼲） + 头部控制不良 + 肌张⼒增⾼（主四肢） + （2）运动障碍 运动障碍（舞蹈病，⼿ ± ⾜徐动症，运动机能亢进） 肌张⼒不全 眼震危象 ± 运动功能减退和/或 ± 动作迟缓 肌阵挛 ± 震颤 ± （3）发育迟缓 运动发育迟缓 ± 认知发育迟缓 语⾔发育迟缓 （4）⾏为障碍 躁动 ++ ⾃闭特征 烦躁/情绪问题 ± 过度哭闹 + （5）睡眠障碍 失眠或者嗜睡症 （6）其他 癫痫发作 疲惫状况 ± 昼夜变化 构⾳障碍 眼睛注视不良 惊吓反应 增加 ± 2.⾃主神经系统 （1）眼睛 眼睑下垂 + 瞳孔缩⼩ ± （2）上呼吸道 ⿐塞 过度流涎 喘鸣 ± （3）⽪肤 过度出汗 （4）稳态 体温不稳定 + （5）⼼⾎管系统 体位性低⾎压 ⼼动过缓 ± ⼼律失常 ± （6）胃肠道系统 腹泻 ± 便秘 ±
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3.代谢和内分泌系统 （1）低⾎糖 （2）⾼泌乳素⾎症 4.整体问题 （1）喂⻝/吞咽困难 （2）胃⻝道逆流 （3）其他胃肠问题 （4）发育停滞 （5）挛缩 （6）⼿⾜过⼩
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表型与基因型的关系 在 AADCD 中，有超过 50 种不同类型的 DDC 基因突变，但不能建⽴明确的基因型/表型相 关。然⽽，IVS6+4A>T 型患者（共 36 例，其中 26 例为纯合⼦型）都有严重的表现，除了 有 两个合并杂合型 p.[R285W];[IVS6 +4A>T]的姐妹，她们伴随轻度到中度的临床表征，且对 治 疗有反应。变异表型 p.[R285W],c.[853C >T]没有在其他患者中被报告。性别与表型⽆关 （72%的⼥性和 77%的男性表现型严重）。 有证据显⽰两个 L-多巴结合位点变异的家系中的基因型和左旋多巴治疗反应有相关性。三 个有 纯合⼦ p.[G102S]，c.[304G>变异体的兄弟姐妹，在左旋多巴治疗开始后可以独⽴⾏⾛ （n=1）或在辅助下（n=2）⾏⾛，表现出肌张⼒障碍、躯⼲张⼒减退和语⾔能⼒的改善， 并且 这些病例在⽂献中有⼴泛的代表性。最近，⼀位有其他变异表型影响左旋多巴结合位 点 p. [R347Q];[R160W]，c.[1040G>a];[478C>T]的患者，对左旋多巴也有良好的反应。⽬前， AADCD 中其他 DDC 基因变异的治疗意义仍在探讨中。 轻度、中度、重度患者脑脊液的⽣物胺值存在重叠，⽽⽣化(CSF)与临床表型⽆明显相关 性。⾎ 浆 AADC 酶活性与临床表型⽆关；在轻、重度病例中，它都可能低于检测限值。 R#6（条件性）：AADCD 中没有明确的基因型/⽣化或临床表型相关性，只有纯合的 IVS6+4A>T 剪接变异与迄今为⽌报道的严重表型相关，以及与 L-多巴反应性相关的罕⻅的 L多巴结合位点变异。 Part IIa:诊断：实验室检查 关键诊断试验：脑脊液、AADC 活性和基因检测 腰椎穿刺 AADCD 中典型的脑脊液变化包括:(1)低的 5-羟基吲哚⼄酸(5-HIAA)，⾼⾹草酸(HVA)和 3-甲 氧基-4-羟基苯⽢醇(MHPG); (2) 正常蝶呤，包括新喋呤和⽣物喋呤在内，(3)⾼浓度的 3-O甲 基多巴(3-OMD)、L-多巴和 5-OH-⾊氨酸(5-HTP)。这反映了 AADC 上的代谢阻滞（图 1）。 99%的患者出现低 HVA 和 5-HIAA。仅有两个轻度表现的姐妹有正常的 HVA（124 和 169nmol/L；参考值 98-450nmol/L），其中⼀个还有正常的 5-HIAA（50nmol/L；参考值 45135nmol/L）。两个病⼈ 3-OMD 和-5-HTP 均升⾼，MHPG 降低。仅 1 例患者 MHPG 正 常， ⽽ HVA 和 5-HIAA 下降。正常脑脊液的蝶呤测定值(包括新蝶呤、⼆氢⽣物蝶呤和四氢⽣ 物 蝶呤)是鉴别 AADC 和四氢⽣物蝶呤疾病的关键。 AADCD 的脑脊液表现可能类似 PNPO 缺乏症，PNPO 缺乏症中 AADC 的继发缺乏是由于 PLP 辅助因⼦缺乏引起的。然⽽，在此疾病的额外发现是脑脊液中⾮常低的 PLP 以及⽢氨酸和 苏氨 酸的上升。此外，PNPO 缺乏症的临床表现，即严重的新⽣⼉癫痫性脑病，与 AADCD 的临床 表现不同。 Page 9
仅有 1 例 AADCD 患者的脑脊液中的 5-甲基四氢叶酸(5- MTHF)轻度降低，有 3 例患者在 接 受 L-多巴治疗时 5-MTHF ⽔平下降。有⼈提出，这可能是由于因为左旋多巴浓度增加 导致 的脑脊液中的 s-腺苷甲硫氨酸（SAM）减少，但其他患者未进⾏过 5-MTHF 脑脊液 测量。 神经递质代谢物的分析是在有限的⼏个专业实验室进⾏的。有关 iNTD 附属实验室的在线 名单，请参⻅[8].应严格按照标准化程序收集和处理脑脊液，以确保结果的正确解释。评 论请⻅ Hyland[52]. R#7 (强)：AADCD 可⽤脑脊液测量结果来进⾏诊断。脑脊液中的特异性测量应包括核⼼ 代 谢物 HVA、5-HIAA、3-OMD、L-多巴、5-HTP 和蝶呤。如果有 5-MTHF 和 PLP，也 应该进⾏ 测量。降低的 5-HIAA 和 HVA，升⾼的 3-OMD，左旋多巴和 5-HTP，与正常 蝶呤，表⽰为 AADCD。 R#8（GPP）：脑脊液测量应包括标准测量（细胞、蛋⽩质、葡萄糖、乳酸）。应严格按 照 标准化程序收集和处理脑脊液，以确保结果的正确性。 AADC 在⾎浆中的活性 可以利⽤以左旋多巴和 5-HTP 为受体，进⾏⾎浆中 AADC 活性的测定。由于左旋多巴具 有 较⾼的分析产率，故采⽤左旋多巴作为标准⽅法。报告⾎浆 AADC 活性测定结果的所 有 57 篇论⽂都描述了 AADCD 患者的 AADC 活性降低。在⼤约 30%的报告病例中， AADC 活性低 于检测限度。1 例患者残留酶活性最⾼是 12pmol/mL/min（正常的下限值 的 33%）。杂合 ⼦携带者的 AADC 活性也降低（正常的 35-40%）。有关执⾏ AADC 活 性分析的 iNTD 附属 实验室的在线列表，请参⻅[8] R#9（强）：AADCD 可以透过严重⾎浆中 AADC 活性降低来诊断。杂合⼦携带者⾎浆 AADC 活性中度降低。 分⼦⽣物学诊断 到⽬前为⽌，⼤约 50 种引起疾病的 DDC 变异被报道：39 种替代变异，2 种⽆意义型， 5 种缺失，1 种插⼊变异和 4 种剪接变异。有关 DDC 变体的最新列表，请参⻅ PNDdb 上的 在线特定数据库.仅有 2 例 AADCD 患者的 CSF 表现和⾎浆中 AADC 活性降低，尽 管 Sanger 分析了编码区、外显⼦/内含⼦边界和侧翼⾮翻译区，但没有发现 DDC 基因的 变异。在另 外两个病⼈（兄弟姐妹）⾝上，具有典型的脑脊液变化和⾮常低的⾎浆 AADC 酶活性，但 只有⼀个变异被检测到。在这些情况下，我们推测第⼆个变体可能是在内含 ⼦，启动⼦区 域内，或是发⽣杂合的缺失或复制，⽽⽬前的标准诊断技术是检测不到的。 最近有两篇报 道透过全外显⼦定序检测诊断了 AADCD。 R#10（强）：在⼤多数患者中，AADCD 可以透过基因确认。 关于关键诊断测试的结论陈述 R#11（强）：诊断 AADCD 有三个核⼼诊断关键： (1)脑脊液 5-HIAA、HVA 和 MHPG ⽔平较低，3-OMD、L-多巴和 5-HTP ⽔平升⾼以及 正常的 蝶呤⽔平 (2)DDC 基因中杂合或纯合的致病变异 (3)⾎浆中 AADC 酶活性降低 诊断 AADCD，必须进⾏基因测试，以上三项⾄少符合两项。 R#12 (强)：如果第⼀步就进⾏基因诊断(例如进⾏全外显⼦定序检测或测试受影响的家庭 Page 10
成 员)，则另外应测量⾎浆 AADC 酶活性和/或脑脊液中神经传递物质代谢物来完成确 认。 R#13（条件性）：如果条件允许，我们建议对这种罕⻅的疾病患者进⾏所有三个关键的 诊 断测试 R#14 (GPP)：CSF 分析和⾎浆 AADC 活性测定的结果在基因检测结果出来之前通常是可 ⽤ 的。不应该等待基因确认再开始治疗。 AADCD 的其他诊断性检测 1.泌乳素 在多巴胺合成障碍中，⾎液中的泌乳素会增加，因为多巴胺是泌乳素分泌的抑制剂。泌乳 素的结果在 13 例 AADCD 患者有报告，其中 6 例患者⾎清泌乳素升⾼，其余均正常。指 南 会议成员报告了多个 AADCD 患者有正常泌乳素（未发表的观察）。 R#15（待研究）：⾎液中正常泌乳素⽔平并不排除 AADCD。为了更好地理解这⼀机制， 我 们建议进⼀步研究这⼀主题。 2.⾎液中的神经传递物质（代谢产物） 15 名患者全⾎⾎清素⽔平有被报告且都下降。只有极少数患者中，单胺类和单胺类代谢 物（左旋多巴、3-OMD、⾹草酸、HVA、⾹草酰扁桃酸（VMA）、MHPG、去甲肾上腺 素、肾上腺素和 5-HTP）有被报告，因此⽆法对这些检查的诊断准确性作出结论。⾎浆测 量不能取代脑脊液测量。 R#16 (强)：⾎液中⼉茶酚胺代谢物的测定在⽇常临床实践中没有⽤处，因为它既不能⽤ 于 诊断也不能排除 AADCD。 3.⼲⾎斑中 3-OMD 的测定 ⼀份报告研究了 15 例患者的⼲⾎斑（DBS）检测到 3-OMD 的值显⽰⾄少增加了 15 倍。 在 6 名新⽣⼉患者中，其值显⽰ 3-OMD ⽔平⾮常⾼。然⽽，在缺乏 PNPO 的情况下， 3-OMD 也会增加。⽬前没有关于这个问题的其他报告。如果（新⽣⼉）筛查能够可靠地 诊断 AADCD，这将极⼤地改善⽬前经常遇到的诊断延迟。台湾地区⽬前正在进⾏新⽣⼉ AADCD 筛查的临床试验。 R#17 (待研究): DBS 分析⽤于新⽣⼉ AADCD 筛查的 3-OMD 的开发、诊断准确性和成 本效益 的技术有待进⼀步研究。 4.尿中神经传递物质代谢产物的测定 AADCD 患者通过有机酸分析会出现尿⾹草酸（VLA）⽔平的增加。然⽽，如果不是在专 ⻔ 的实验室中特别检查的话，这个升⾼通常是微⼩的，并且容易被遗漏。AADCD 患者尿 中多 巴胺、HVA 和 VMA 作为⽣物标志物不可靠，因为它们要么是正常的，要么是减少 的，也 可以是增加的。这是由于肾脏内⾮常⾼的 AADC 活性，说明有⾜够的残余 AADC 活性形 成 多巴胺及其代谢产物。 R#18（条件性）：如果尿 VLA 增加，应考虑 AADCD。然⽽，正常⽔平并不排除诊断。 R#19 (强)：尿中⼉茶酚胺代谢物的测定在临床上不能作为诊断，因为它既不能诊断也不 能 排除 AADCD。 Page 11
其他诊断性检测 褪⿊激素是由⾎清素形成的，在 AADCD 中会降低。从理论上讲，它是这个病的⼀种可能 的诊断⼯具，但是⽬前还没有关于褪⿊激素测量的报告。最近的⼀篇报道利⽤⾎浆样本全 代谢物辅助途径筛选出 1 例 AADCD 患者，并显⽰了 3-OMD 增加。在服⽤左旋多巴/卡 ⽐ 多帕的受试者中也发现了这种现象。 R#20 (待研究): 褪⿊激素和特定的 AADCD 相关标志物作为诊断的可能增加了我们对 AADCD 的认识。 Part IIb 影像学和脑电图诊断 1.脑部 MRI 38 例（36 个 MRI，2 个 CT）有做脑显像，25 例正常。其余病例中，异常表现为：弥漫 性 轻度脑萎缩，⽪质萎缩，前额叶体积缩⼩伴髓鞘正常和基底节正常，双侧额和左顶叶区 局 灶性脱髓鞘改变，⽩质软化，⽩质退⾏性改变、胼胝体变薄、侧脑室扩⼤、脑⽩质病变 和 低髓鞘发育。由于⽆特定的 MRI 表现，影像学检查对 AADCD 的诊断并⽆帮助。然 ⽽，在 对神经发育迟滞患者的检查中，影像学作为排除其他条件的鉴别诊断通常是必要 的。遵循 良好的临床护理标准，如果疑似 AADCD 的患者其临床病程越来越不像时，则必 须进⾏神 经影像学检查（另⻅ R#5）。 R#21（条件性）：诊断 AADCD 不需要常规检查脑部 MRI。 R#22 (GPP): 在对神经发育迟缓患者进⾏检查时，以及如果疑似 AADCD 的患者其临床 病程 越来越不像时，则必须进⾏神经影像学检查。 2.脑电图（EEG） 在 28 例 EEG 中正常者 21 例。在其余的病例中，所描述的异常包括：有⼀临床表现出癫 痫 的患者有癫痫放电波，3 例⽆明显癫痫患者有癫痫放电波（阵发性放电、（多焦）尖 波、 多棘波），⽆特异性变化，和快波或慢波。EEG 不是诊断 AADCD 的必要性检查。 然⽽， 如果临床上怀疑有癫痫，可以⽤ EEG 检查，以区分眼震危象和癫痫，或⽤于神经 发育迟缓 的⼀般检查。 R#23 (条件性): EEG 不是诊断 AADCD 的必要性检查。 R#24 (GPP): 如果临床上怀疑有癫痫，可以⽤ EEG 检查，以区分眼震危象和癫痫，或⽤ 于神 经发育迟滞的⼀般检查。 3.其他影像学⼿段 1 例患者做了 18F-FDG 脑 PET 扫描，发现了前额叶⽪质和双侧基底神经节的吸收减少。 据 报道，3 例患者在 PET/ CT 上的纹状体吸收(FDOPA)很低，经基因治疗后增加。在 AADCD 中 没有关于 DAT 扫描的公开报道。 R#25(研究):其他成像⽅式(FDG PET、FDOPA PET、DAT 扫描)在常规临床照护中没有⻆ ⾊， 但可使⽤于研究中，例如⽤于评估基因治疗的有效性。 治疗： IIIa 药物治疗 根据⽂献证据，考虑相关结果判断后，给予的临床应⽤的建议为：多巴胺激动剂，单胺氧 化酶(MAO)抑制剂，磷酸吡哆醛，吡哆醇，抗胆碱能药，叶酸，左旋多巴，L-碳化物多 5.
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巴，L-⽆碳化物多巴, 5-羟基⾊氨酸, 苯⼆氮卓类，褪⿊素和选择性 5 -羟⾊胺再摄取抑制 剂 (SSRIs)。⽽缺少⾜够的⽂献⽀持使⽤⼉茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。证据显⽰ 其对 预后的帮助低或⾮常低。⽬前还没有 AADCD 的临床试验有注册。 多巴胺受体激动剂 多巴胺激动剂直接激活突触后多巴胺受体。⻨⻆衍⽣的多巴胺受体激动剂(硫丙⻨⻆林和 卡 ⻨⻆林)伴有强的 5-羟⾊胺能激动作⽤，会造成⼼瓣膜病、和其他纤维性并发症，所以 不 能应⽤于 AADCD。⻨⻆衍⽣⽽⽆ 5-羟⾊胺能激动作⽤的多巴胺受体激动剂，如溴隐亭， 尽管被发现偶有与剂量效应有关的肺，腹膜后和⼼包/⼼脏纤维化不良反应，有较低的⻛ 险。⾮⻨⻆衍⽣的多巴胺受体激动剂有：普拉克索，罗匹尼罗，罗替⼽汀(⽪肤贴⽚)和阿 朴吗啡(⽪下注射)。这些⾮⻨⻆衍⽣药物发⽣纤维化不良反应⻛险的可能性⾮常低。在 58 例使⽤多巴胺激动剂 AADCD 病例中，溴隐亭使⽤最多 (26 例)，其次是硫丙⻨⻆林(11 例)，⽽⾮⻨⻆衍⽣的多巴胺受体激动剂使⽤较少(4 例使⽤普拉克索，4 例使⽤罗替⼽汀， 2 例使⽤罗匹尼罗)。⼀位病⼈使⽤卡⻨⻆林。另外 9 例患者没有提到使⽤那种多巴胺激动 剂。 据报道，溴隐亭，普拉克索，罗替⼽汀⽪肤贴⽚和硫丙⻨⻆林对症状(如头部控制⼒的改 善，肌张⼒减退，眼震危象，⾃主运动和⾃主神经症状)有效。此外，中性效应也有被报 道。已被报道的副作⽤有：易怒、体重下降、进⼀步恶化、呕吐，以及轻度到重度的运动 障碍。总得来说，利⼤于弊。重要地是，考虑到许多病⼈同时接受多种药物治疗，所以评 估单⼀药物的影响通常是不准确的。表 4 是多巴胺激动剂的使⽤剂量建议。 R#26（强烈） AADCD 的治疗中，多巴胺激动剂应该试⽤，其中⾮⻨⻆衍⽣的多巴胺受 体 激动剂优先使⽤。 R#27（强烈）由于纤维化并发症的⾼⻛险，卡⻨⻆林和硫丙⻨⻆林不能⽤于 AADCD 的 治疗 R#28（GPP）因为潜在的⼼脏纤维化的⻛险，在使⽤溴隐亭治疗前和治疗期间，应进⾏ ⼼ 脏筛查。 MAO 抑制剂 MAO 抑制剂可以防⽌多巴胺及 5 -羟⾊胺的分解，从⽽增加单胺的量。在 AADCD 中， 有 17 个研究中的 31 例描述了 MAO 抑制剂的作⽤。所有案例中的患者同时使⽤多巴胺激 动 剂和（或）维⽣素 B6 治疗。使⽤的 MAO 抑制剂为曲尼丙嗪(14 例)，司来吉兰 (7)， 苯⼄ 肼（1），或其他的(9)。⽽没有任何关于雷沙吉兰的研究。⼤多数研究都描述了⾄少 有⼀ 个临床症状的改善，如肌张⼒减退，其他则⽆作⽤。⼀些研究有的报告称没有任何临 床改 善，例如 Anselm 等，或仅暂时改善。除了⼀名患者在停⽤反苯环丙胺时出现肌张⼒ 危 象，⼀名患者加重了眼震危象外，很少有副作⽤的报道。推荐剂量⻅表 4。 R#29（强烈）从⽣化⻆度来看，强烈推荐给 AADCD 患者 MAO 抑制剂治疗，虽然很少 证据 能证明临床受益。 吡哆胺(VitB6)/磷酸吡哆醛(PLP) 磷酸吡哆醛是吡哆醇的活性形式，是 AADC 的辅助因⼦(图 1)，因此,这⼏种维⽣素 B6 可 有 效增加 AADC 酶的残留活性。吡哆醇⽐ PLP 更容易获得，更便宜，因此它是治疗 AADCD 中 最常⽤的。曾有对约 50 名患者的报道，但只有⼀项研究描述了磷酸吡哆醛的 使⽤。吡哆 醇单药治疗仅报道了 8 例，其中仅⼀位患者(有轻度表型)显⽰明确的有利反 Page 13
应。那些合并 ⽤药的患者有时会有较良好的效果。在 19 例患者中，完全没有明确的作 ⽤。当同时应⽤ 左旋多巴与⾼剂量的吡哆醇，已被报道的副作⽤有胃肠道反应、睡眠问题 和极度坐⽴不 安。⻓时间⼤剂量应⽤吡哆醇和 PLP 会导致可逆性多神经病变。药物推荐参 考表 4 R#30（强烈）从⽣化⻆度治疗上看，维⽣素 B6 被认为是⼀线⽤药，但由于可能有副作 ⽤，要重视限制药物剂量。 R#31（条件性）从可⽤性和成本看，吡哆醇应优于磷酸吡哆醛应⽤，如果不能耐受，才 尝 试磷酸吡哆醛 另外的症状治疗： 抗胆碱能药物 抗胆碱药物(如苯海索、苯托品、⽐哌啶醇)通常⽤于治疗某些运动障碍，尤其是帕⾦森病 和肌张⼒障碍。尽管其确切机制未明确，仍被认为与多巴胺能和胆碱能通路之间的不平衡 有关。在 AADCD 中，它们可以是⽤于治疗⾃主神经症状、肌张⼒障碍、眼震危象等。抗 胆碱能药物的作⽤仅在 11 例合并其他⽤药(多巴胺受体激动剂和/或 L-Dopa 和/或吡哆胺 和 /或 MAO 抑制剂)的患者中被提到。在⼤多数案例中，⾄少有⼀个临床症状得到改善， （如肌张⼒下降,过度出汗,肌张⼒障碍）。但据报道不是所有的病⼈都有利。有两篇⽂章 中报道了副作⽤，包括 1 例患者出现显着的镇静作⽤和另 1 例出现攻击⾏为。 R#32（条件性）在 AADCD 治疗可以考虑抗胆碱能药物，特别是治疗⾃主神经症状、肌 张 ⼒障碍、动眼神经危象 褪⿊激素 关于在 AADCD 中使⽤褪⿊素的证据⾮常有限。仅有 6 例被报道。有 2 例被报道有睡眠模 式的改善，1 例未⻅效果，3 例临床效果没有描述。虽然指南⼩组指出病⼈可能有短暂的 夜惊(未发表的观察)的副作⽤，但没有副作⽤被正式报道。从病理⽣理学⻆度看，⽤于睡 眠诱导障碍是合理的，因为褪⿊素是由 5 -羟⾊胺形成的，因此在 AADCD 中有可能下 降。 许多 AADCD 患者有睡眠障碍，未发表的指南⼩组的观察⽀持褪⿊激素对这类病⼈的 作 ⽤。 R#33（条件性）对于 AADCD 的睡眠障碍，应考虑⽤褪⿊激素治疗。 苯⼆氮卓类药物 在 AADCD 治疗中，使⽤苯⼆氮卓类药物的证据⾮常有限。因为只有 4 例报道了这种治 疗。在⼀个病⼈，氧异安定有轻微的改善肌张⼒障碍的作⽤。在另⼀个病⼈,安定（直肠给 药）能有效治疗延⻓时间的眼震危象。⼀般可以使⽤推荐剂量。 R#34（条件性）苯⼆氮卓类药物，尤其是间歇性给药，可以考虑在特定情况下使⽤，如 在 持续的眼震危象、肌⼒障碍。 其他症状治疗 虽然没有专⻔评估α-肾上腺⽪质激素受体⿐滴剂在 AADCD 中的使⽤的效果，但它在临床 治疗⿐塞有重要价值。为了降低⻓期使⽤的副作⽤，应⽤最低合适剂量。同时应注意局部 护理，如⽤含泛醇的药膏。在⻓期治疗中，间歇性使⽤局部类固醇(如氟替卡松;每个⿐孔 每天喷⼀次，持续 6 周;最多每年两次)可以恢复⿐滴剂的效果和减少必需剂量(专家意 ⻅)。 Page 14
可乐定，⼀種咪唑啉和α2 受体激动剂，可⽤于易怒和睡眠障碍。推荐剂量,⻅表 4。⾁毒 杆菌毒素注射剂可⽤于治疗肌张⼒障碍。对其⽤于 AADCD，我们有有限的临床⽤药经验 其他治疗观点 有或⽆卡⽐多巴的左旋多巴 AADCD 患者左旋多巴的⽔平已经很⾼，⽤左旋多巴治疗是违反常理的，因此仅在 10 例 病 例中被报道使⽤。然⽽，4 例 L-多巴结合位点发⽣变异的患者可⻅ L -多巴的持续作⽤ (⻅第 ⼀部分)。据报道这些患者的副作⽤(腹泻和烦躁)是低的且和剂量有关。3 例认为没 有改 善，还有 3 例没有报道效果。从病理⽣理学⻆度来看，在 AADCD 中使⽤卡⽐多巴 （⼀种 AADC 抑制剂），有濳在的危险性。左旋多巴的剂量建议⻅表 4。对于⽤左旋多巴 治疗的 病⼈，因消耗需额外关注并补充叶酸。 R#35（强烈）左旋多巴仅⽤于⼀线治疗 L -多巴结合位点变异的患者(例如 p.[G102S],p. [R347Q],p.[R160W])。理论上，⾸选⽆卡⽐多巴的 L-多巴为宜。 R#36（条件性）对于⽆ L -多巴结合位点变异的患者，如果其他治疗⽅案失败，可考虑左 旋 多巴试验治疗。 R#37（强烈）左旋多巴治疗前后应检查 CSF 5-MTHF ⽔平。 活性叶酸 理论上，继发性⼤脑叶酸缺乏症可能会发⽣在 AADCD 中，此因过多的左旋多巴甲基化为 氧甲基多巴⽽耗尽甲基供体，包括 SAM and 5-MTHF。然⽽，CSF 5-MTHF ⽔準的下降 僅被 報導于少量病⼈（⾒第 IIa 部分）。在 AADCD 治疗中应⽤活性叶酸的有 4 例报道。 在三个 病⼈中可⻅⼀些改善。没有副作⽤已被报告，但少数指南⼯作组的⼈员报告了活性 叶酸胃 肠副作⽤(未发表的观察)。在不同国家，活性叶酸的成本和保险范围各不相同。低 CSF 5MTHF ⽔平必须补充亚活性叶酸，不是叶酸。推荐剂量⻅表 4。 R#38（条件性） 所有患者均可考虑补充活性叶酸，并明确推荐⽤于脑脊液中 5-MTHF 较 低 时。 R#39（研究） 在 AADCD 中，需要进⼀步研究 5-MTHF 以便给出补充活性叶酸及 5MTHF 追 踪的强有⼒建议。⽬前，我们不建议稳定患者定期追踪腰椎穿刺。在发⽣意外临 床恶化的 病例中，应考虑测量 CSF 的 5-MTHF 排除继发性的叶酸缺乏。 5-羟⾊氨酸 5-HTP 是 AADC 形成⾎清素的底物，它在 AADCD 中的使⽤中，和左旋多巴⼀样违反常 规 。5 个使⽤ 5-羟⾊氨酸的 AADCD 患者中，没有⼀个显⽰出有效。相反，有 2 名患者出现 了 副作⽤:嗜睡，加重轴向张⼒减退，腹痛。 R#40（强烈） 根据⽬前的证据和病理⽣理机制，5-HTP 不应该⽤于 AADCD 的治疗。 选择性 5-羟⾊胺再摄取抑制剂(SSRIs) 有 4 例 AADCD 患者被报道使⽤ SSRIs(帕罗西汀、⻨⻆胺和氟西汀)。只有⼀个病⼈出现 了 可能的、不明确的反应。其余 3 例均⽆临床疗效，但也有副作⽤，包括眼震危象恶化和 张 ⼒减退，嗜睡和肌张⼒障碍反应。 R#41（条件性）根据⽬前的证据，不建议在 AADCD 中使⽤ SSRIs。 Page 15
治疗时间计划 表 总结了推荐的药物和剂量。图 2 展⽰了⼀个新诊断病⼈的治疗⽰意图。在建议 42 中 ⽤于 最重要的治疗原则有: （强烈）治疗 AADCD 的核⼼建议是: ）⼀线治疗药物是选择性多巴胺受体激动剂,MAO 抑制剂、吡哆醇 另外的治疗药物是抗胆碱能药物、褪⿊素、苯⼆氮卓类,和α-肾上腺⽪质激素受体阻滞剂 ⼀般来说，多药合併治疗是需要的，且剂量应按顺序慢慢增加。 ⼀般治疗原则要坚持的是:循序渐进，从⼩剂量开始，缓慢增加药量，停⽌/停⽤没有⽤ 的药物。 R#43（研究）AADCD 因为医学治疗的证据少之⼜少，对 AADCD 进⾏随机临床试验来 改进 治疗是可⾏的。 AADCD 避免使⽤的药物 被⽤于⽌吐，抗精神病的中枢作⽤的多巴胺拮抗剂，应该避免使⽤，因为它们有可能恶化 多巴胺不⾜的症状。氟哌啶醇(多巴胺 2 受体拮抗剂)所引起的不良反应曾在⼀个案例报 告。胃复安不应⽤于治疗恶⼼。左⽶丙嗪是⼀种对肾上腺素、组胺、⼄酰胆碱、多巴胺和 5 -羟⾊胺有拮抗作⽤的药物，可导致病⼈出现严重的副作⽤。对于 5-羟⾊胺拮抗剂（作 为 抗吐药的受体阻滞剂），如 5-HT3，我们了解的不多。从病理⽣理⻆度看，副作⽤是可 以 预料的且要避免使⽤，但缺少⽂献或可⽤的临床经验。重要的是，许多药物同时对⼏种 神 经传递物质具有拮抗作⽤，在介绍给 AADCD 病⼈前，应谨慎考虑它的潜在利弊。在出 现 恶⼼呕吐的 AADCD 病例中，避免脱⽔和低⾎糖症的⽀持治疗最重要。如果可能的话,应 该 避免使⽤抗多巴胺能剂和抗⾎清素能剂。如果需要药物治疗，可以考虑⽤低剂量多潘⽴ 酮。治疗应遵循可⽤的本地指南，包括⼼脏情况和剂量建议。虽然多潘⽴酮是多巴胺拮抗 剂，但它不会穿过⾎脑屏障，所以预计副作⽤将较⼩。 R#44（强烈）在 AADCD 中应避免使⽤中枢多巴胺拮抗剂。 R#45（GPP）⽀持性治疗是伴恶⼼呕吐的 AADCD 患者最好的选择。如果治疗需要，可 考虑 使⽤低剂量多哌⽴酮。 张⼒障碍危象（张⼒障碍重积症） 张⼒障碍危象可出现在 AADCD 病⼈中，但对于这种稀有的、潜在威胁⽣命的并发症，关 于其发病率和治疗⽅式缺乏可获得的数据。张⼒障碍危象经常被感染或药物调整触发。它 的特点是通过持续严重的肌张⼒异常收缩，导致⽓道痉挛和代谢并发症如横纹肌溶解导致 的急性肾功能衰竭。AADCD 的张⼒障碍危象治疗应该类似于⼀般⽅法，包括进⼊重症监 护 病房，补充液体、营养，镇静(通常⽤苯⼆氮卓类药物)和必要时呼吸⽀持。多巴胺拮抗 剂 和左旋多巴不应使⽤。 R#46（GPP） AADCD 中的张⼒障碍危象是⼀种潜在的、威胁⽣命的情况，需要迅速治 疗。 IIIb ⾮药物治疗 AADCD 的辅助医疗治疗 尽管还没有研究或报告关于 AADCD 的辅助治疗的影响，为了预防继发并发症，促进发 育，多⽅⾯的物理疗法，⾔语疗法，职能治疗，喂养和营养评估(神经)⼼理治疗和⽀持是 必不可少的。物理治疗师(康复专家)也是团队中有价值的成员。在这⽅⾯对于 AADCD 的 AADCD 4 AADCD R#42 1 2) 3) 4)
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病 ⼈来说，是可以如同其他慢性神经系统疾病，例如⼤脑⿇痹⼀样的治疗。 R#47（GPP）包括⼀个康复医⽣和专职医护⼈员(辅助医疗服务)的多⽅⾯团队的参与对 AADCD 患者的健康⾄关重要。 基因治疗和其他外科治疗选择 基因治疗使⽤病毒载体(2 型腺病毒) 的⽅法将⼈类 DDC 基因 cDNA 送到特定脑区，最初 是 ⽤于治疗帕⾦森病患者。将基因转移到双侧壳核的治疗⽅法已经在 4 名台湾的 AADCD 患 者中进⾏，进展缓慢但很有希望。进⼀步的研究正在进⾏中。⽬前临床试验正在台湾和 ⽇ 本招募病⼈，并在美国和欧洲进⾏试验，在美国和欧洲试验预期基因转移会针对中脑结 构。⽬前没有关于 AADCD 患者深度⼤脑刺激或其他外科治疗选择的经验。 R#48（研究）⽬前 AADCD 的基因治疗正在研发且进⾏中。临床试验结果将决定是否可 能 进⼀步在将来实施这种有希望的治疗⽅法。 PartIV：AADCD 并发症和⻓期管理 ⼼脏代偿失调 从病理⽣理的⻆度看，AADCD 的⼼脏结构异常是不可预测的。在⼀个病例报告中，⼼电 图 及⼼脏超声波结果为正常，但在⼤多数报告中缺乏关于⼼脏状况的信息。仅⾥⾯举了 1 例 ⼼电图为⼼动过缓的，和 1 例曾在 9 岁时发⽣⼼脏骤停，随后发⽣永久性神经损伤。组 织 胆碱能缺乏和⾃主功能障碍可能导致⼼脏并发症，尤其在⽣病或压⼒情况下更明显(例如 并发感染、接受⼿术)。 R#49（强烈）应警惕 AADCD 患者于潜在在压⼒情况下可能出现⼼脏并发症，并建议以 上 情况下需监测⼼功能。不需要常规监测⼼功能，但建议任何⿇醉或介⼊之前筛查。如果 当 地医疗机构条件允许，⼼脏筛查应包括转诊病⼈⾄（⼩⼉）⼼脏病学家的临床评估，⼼ 电 图和超声⼼动图。对服⽤多巴胺激动剂的患者进⾏⼼脏筛查，详⻅建议 28。 ⻣科并发症 在 AADCD 中，⻣科并发症常⻅于发⽣严重运动障碍(异常張⼒，姿势，动作稀少)的患者 ⾝ 上。在少数病⼈⾝上出现了挛缩引起的运动问题。建议采取多⽅⾯的后续康复治疗。建 议 最好在当地的护理机构监控⻣科⽅⾯(如髋关节和脊柱 x 光⽚)情况。 R#50（GPP）对运动障碍的 AADCD 患者⻣科并发症的监测应遵循标准以进⾏良好护 理。 感染 AADCD 患者感染的⻛险增加的原因，不是由于特定的发病机制，⽽是继发于包括喂⻝障 碍、吞咽障碍、活动性降低和反复住院治疗在内的并发症。AADCD 的⼀个特殊现象，是 对 感染所導致的压⼒反应减弱，这可能会是致命的。治疗医⽣（专科医⽣和初级保健医 ⽣） 应该意识到这⼀点。此外，AADCD 患者的体温升⾼可归因于⾃主神经温度调节失 调，⽽不 总是由于感染引起的发热。疫苗接种建议按计划进⾏。 R#51 (GPP)因为 AADCD 患者的压⼒反应降低，在感染期间建议密切监测。 R#52 (GPP) 建议 AADCD 疫苗接种按计划进⾏。 随访 R#53（强烈）：AADCD 患者每年⾄少应该看有诊治运动障碍或神经代谢性疾病经验的 (⼉ 童)神经科医⽣，最好是多⽅⾯诊治（⻅ R#46），促进共享保健。 Page 17
急救卡 R#54 (GPP) 建议所有 AADCD 患者拥有⼀张包涵 AADCD 相关简短信息、可能出现的 并发症 和药物的急救卡。⼀张可以被认同的急救卡在附加⽂件 3。 Part V：社会问题及转归 对家庭的⼼理⽀持 ⽬前没有关于 AADCD 患⼉的健康和福利的报告。但是从慢性病患兒家庭的研究发现，照 顧者有⽣活品質下降的危險。家庭压⼒和⽗⺟应对是与⽣活质量相关的因素。更多背景介 绍及改善对患慢性疾病患⼉的⽗⺟的⽀助信息和策略，可参看如“⽜顿和莱⻢克⽣活品质 评估和评价”。⽣活品质评估及分析疾病对患者家属的负担是正在进⾏的 iNTD 注册研究的 重要部分。在独⽴的案例报告中， AADCD 带基因者其精神障碍的发病率增加。迄今为 ⽌，还没有系统地评价和报告这个问题。 R#55 (强烈)：如果当地医疗环境允许，建议给予 AADCD 的照顾者、兄弟姐妹和患者 ⼼理⽀持(如⼼理学家、社会⼯作者)。 R#56 (研究)：需要进⼀步研究以澄清 DDC 基因变异携带者是否有增加原发性（基因决 定 性）患精神病的危险。 遗传咨询 考虑到该病为常染⾊体隐性遗传疾病，虽然⽬前没有关于 ADDCD 有关基因的专⻔⽂献， 但可考虑为所有有 AADCD 孩⼦的⽗⺟提供良好临床咨询服务。详细另⻅ R#60 R#57（强烈）：如果当地医疗环境允许，所有 AADCD 患者的⽗⺟应该得到标准遗传咨 询。 家⻓组织 为⽀持 AADCD 患者⽗⺟，⽬前有两个国际经营的⾮营利性组织：在英国的 AADC 研究信 托 基⾦组织(www.aadcresearch.org)，美国的⼉童神经递质疾病协会 （www.pndassoc.org）， 此外，还有西班⽛神经递质疾病协会“Deneu ”(www.deneu.org)。这些组织的主要⽬标是通 过提供相关信息和组织家庭会议来帮助和⽀持 AADCD 患者的⽗⺟，提⾼对疾病的认识和 资助科学研究。 R#58 (强烈)：建议告知 AADC 缺乏的患者⽗⺟现有的关于此罕⻅病的组织。 从⼉童到成⼈的过渡 ⽬前没有关于 AADCD 患⼉从⼉童到成⼈的卫⽣保健过渡的具体报告。⼤多数报告集中在 患⼉婴⼉期和童年期。⽽关于⻘春期、⽣育问题和妊娠均没有相关信息。考虑到⼤部分患 ⼉表型严重，认为对于⼤多数患者来说这不会是重要问题。不过，过去曾有报告⽐较轻微 的患者并且其临床的表型越来越多样。根据其他导致神经发育障碍疾病的经验，众所周 知，我们关于⻘年⼈卫⽣保健过渡的认识和实践有重⼤缺⼝。从以强烈的、家庭为导向的 ⼉科照顾，到以个体为主的成⼈保健的转变过程，对于病⼈及照顾者都是困难的。针对神 经发育性障碍患者的地区医疗服务的差异将出现在各国之间。根据⽬前⽂献内容，我们不 可能提出关于 AADCD 患者的过渡治疗的具体建议。但是，准则委员会明确指出应充分准 备这个项⽬，并且建议采⽤多学科护理。 Page 18
： 患者转向成⼈的过渡照护应做好充分准备，并继续在特殊照护中 ⼼發 展。多重领域的团队照护应该继续。 R#60 (研究)：强烈建议 AADCD 成⼈患者的后续研究以了解⻘春期和成年期可能的新临 床 症状以达更好的预后和完善照护。 Part VI.特殊情况 ⿇醉介⼊ AADCD 患者 因(⼩)介⼊治疗需要⿇醉的情况并不罕⻅，如胃造⼝的⿇醉。只有两篇报道 描 述了在两例不同的 AADCD 患者中的⿇醉管理。值得注意的是，这些病⼈静脉注射苯肾 上 腺素和多巴胺可能导致相⽐常⼈更明显的⾎流动⼒学反应。当⿇醉介⼊中发⽣低⾎压 时， 应启⽤低剂量多巴胺(例如 1 - 2 ug / kg /分钟)[29]。监测⾎流动⼒学功能，温度和 葡萄糖⽔ 平很重要，尤其是在⻓时间的⿇醉中。。 R#61（强烈）: 因为 AADCD 患者⾎流动⼒学不稳定和低⾎糖症的⻛险增加，⿇醉应该做 好 准备。除了⼼⾎管监测，推荐监测操作期间的温度和葡萄糖⽔平。⼀般来说，术中建议 继 续保持标准治疗(包括 MAO 抑制剂)。 重症监护管理 有关 AADC 缺陷患者加护病房处置的信息是有限的。在⼀名患者的病例报告中，在加护病 房⽤外源性⼉茶酚胺治疗期间被发现⼼脏并发症。另⼀个病例报告，1 例 11 岁患⼉在镇 静 治疗后出现 5 ⼩时低⾎压伴⼼动过缓。两名患者的⾃主试验中，两⼈均显⽰交感神经⾎ 压 调节的严重受损。在病情较重的病⼈中，由疼痛刺激(如抽⾎)引起反复发⽣的⼼动过缓 導 致⼼肺功能骤停。 R#62（强烈）AADCD 导致交感神经损害与可能的⼼脏并发症，这应该在加护病房住院 期间 提前被预料到。 产前检查 产前诊断 AADCD 可以透过在⽺⽔或胎⼉⾎浆中测定 3-OMD, 5-HTP 和 l –多巴胺，但如 果所 有致病基因的遗传变异型是已知的，最可靠的产前诊断是对绒⽑膜绒⽑或⽺⽔细胞进 ⾏遗 传分析。 在两份报道中，成功的植⼊前遗传诊断被描述。五个家庭中有四个家庭胎⼉未受影响的出 ⽣。来⾃同⼀团队的⼀份报道中，Chen et al 描述了这种技术在众多的单基因疾病，包括 AADCD 的应⽤。 R#63（强烈）如果当地医疗资源允许，应提供给 AADCD 的带基因者产前基因诊断或植 ⼊ 前诊断技术。 总结 AADCD 是⼀种合并⾎清素，多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素缺陷的早期发病障碍。 主要临床症状为肌张⼒减退，运动障碍(尤其是眼震危象、肌张⼒障碍)，还有运动减退、 发育迟缓和⾃主神经症状。其表型谱很⼴，囊括了从⾮常严重到相对轻微的表型。到⽬前 为⽌报道的病例中，除了纯合⼦ IVS6 + 4A > T 接合变异所有⼈都有严重表型且在华⼈发 病 率有所增加外，AADCD 没有明显的基因型/表型关联。 R#59 (GPP) AADCD
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以下为诊断 AADCD 的三个核⼼诊断检查： 1)脑脊液中 5-HIAA、HVA、MHPG 含量较低，正常的脑脊液蝶呤，脑脊液中 L-多巴胺、 3OMD 和 5-HTP 增加。 2)遗传诊断显⽰混合杂合或纯合⼦的 DDC 基因变异疾病 3) ⾎浆 AADC 酶活性降低 诊断 AADCD 时，应进⾏基因检测，并且⾄少三分之⼆的核⼼诊断检查是阳性的。如果当 地资源允许，我们建议在有这种罕⻅的疾病的病⼈上进⾏全部三个关键的诊断试验。 治疗 AADCD 的核⼼建议是: 1)⼀线⽤药：选择性多巴胺受体激动剂,MAO 抑制剂、吡哆醇; 2)附加的对症治疗药物：抗胆碱能药物、褪⿊素、苯⼆氮卓类,和α-肾上腺素受体阻滞剂 3)⼀般来说，需要多种药物联合⽤药 4)整体治疗坚持的原则是:循序渐进接近⽬标，从⼩剂量开始，缓慢增加，并且停⽌/逐渐 撤去⽆效药。 多重领域的团队（包括理疗师和辅助医疗服务）的参与对 AADCD 患者的治疗是必不可少 的，并应提供给照护⼈员、其兄弟姐妹和患者⼼理⽅⾯的⽀持。应该告知病⼈和照护⼈员 有关 AADCD 的相关组织。 AADCD 患者⾄少每年应该給在有运动障碍或神经代谢疾病诊治经验的（⼉科）神经科医 ⽣ 处就诊⼀次，最好是在多重领域的团队背景下，促进共享照顾⽅法。 虽然证据⽔平主要包括第 3 级和第 4 级(⾮分析性研究和专家意⻅)，利⽤使⽤ SIGN 和 GRADE ⽅法，在这指南⾥，我们提供了强烈的和有条件下实施的建议。我们认为这⼀共 识 指南将改善世界各地 AADCD 患者的护理。此外,我们提出了⼏个⽬前缺乏相关知识的部 分 应该在未来被研究解决。 表 4 AADC 缺乏症的推荐⽤药和剂量 1.⼀线⽤药 （1）维⽣素 B6 1) 吡哆醇(维⽣素 B6) 机制：辅助因⼦，增强剩余 AADC 活性 剂量：开始：100mg/d，分为 2 剂 最⾼：200mg/d 注意事项：由于成本和可获得性，可能会⽐吡哆醛 5-磷酸酯优先使⽤。使⽤ 1 年，然后在 稳定的情况下停⽌使⽤。如果没有恶化，请继续停⽌使⽤。⻓期⼤剂量使⽤会引起严重的 感觉运动神经病。副作⽤：⼀般耐受良好，有时恶⼼、呕吐。 2）吡哆醛 5 -磷酸 机制：辅助因⼦，增强剩余 AADC 活性 剂量：开始：100mg/d，分为 2 剂 最⾼：200mg/d 注意事项：如果吡哆醇有太多的副作⽤或者效果不好，可以考虑试⽤。⻓期⼤剂量使⽤会 引起严重的感觉运动神经病。 （2）多巴胺激动剂 1）普拉克索 机制：⾮⻨⻆衍⽣的 D2 受体激动剂，对 Page D3 受体的亚型作⽤良好。 20
剂量：开始： 0.005 – 0.010 mg/kg/d (base)分为 1-3 剂， 增加：每 3-7 days 增加 0.005 mg/kg/d,， 最⾼：0.075 mg/ kg/d 或者 3.3 mg/d (base) 注意事项：注意有無盐基不同。和⽔服⽤，可与⻝物⼀起服⽤。会有药物引起运动障碍的 ⾼⻛险 2）罗匹尼罗 机制：⾮⻨⻆衍⽣的 D2 受体激动剂，对 D3 受体的亚型作⽤良好。 剂量：开始： 0.25 mg/d 睡前 2 ⼩时服⽤； 增加：每 3-7 天 到 0.5-4.0 mg/d 分 3 剂； 最⼤： 0.3 mg/kg/d or 24 mg/d 注意事项：严重肾衰竭病⼈不要使⽤。和⻝物服⽤。在 AADC 缺乏病⼈使⽤经验有限, 医 ⽣ 应仔细推断和使⽤。可能和其他多巴胺激动剂⼀样会有药物引起运动障碍的⾼⻛险。 3）罗⼽斯廷贴⽚ 机制：⾮⻨⻆衍⽣的 D2 激动剂，对 D3 受体的亚型作⽤良好；对 D2， D1 和 D5 也有影 响；同时也是α2B 和 5HT1A 激动剂。 剂量：⼤于 12 岁和重于 15kg， 开始： 2 mg/d 增加 ：每週 2mg 最⼤：8 mg/d。 注意事项： <12 岁/<15 公⽄的⼉童使⽤沒有資料。切勿切⽚使⽤。较低的剂量和/或较 慢 的增加药物以免引起运动障碍。⽪肤反应经常发⽣（约 30%）。亚硫酸盐会引起过敏反 应。检查 MRI 或进⾏⼼脏电复律时不可使⽤该药物（药物含铝）。 4）溴隐亭 机制：⻨⻆衍⽣ D2 受体激动剂，D1 受体拮抗剂 剂量：开始： 0.1 mg/kg/d (最⼤ 1.25 mg/d); 增加：每周增加 0.1 mg/kg/d （最⼤ 1.25 mg/d）⼀直到 0.5 mg/kg/d (最 ⼤ 30 mg/d) ，分成 2-3 剂 注意事项：优先使⽤⾮⻨⻆衍⽣类多巴胺受体激动剂。随餐服⽤。发⽣纤维化并发症的⻛ 险较⼩，使⽤药物前和使⽤期间均要进⾏⼼脏检查。⾼剂量使⽤会有⾼⻛险，成⼈的剂量 需要保持在 30mg/d 之内。保持最低有效剂量。 5）⾼利特或卡⻆⻨林 机制：⻨⻆衍⽣物 剂量：不使⽤ 注意事项：发⽣纤维化并发症的⻛险很⾼所以不适⽤ （2）MAO 抑制剂 1）司来吉兰 机制：MAO-B 抑制剂（⾼剂量为⾮选择性） 剂量：开始：0.1 mg/kg/d ，分成 2-3 剂。 增加：每两周增加 0.1 mg/kg/d 到 0.3 mg/kg/d 或 10 mg/d 注意事项：在早餐和午餐随餐服⽤。失眠者避免夜间使⽤。⾆下含服剂量低得多。 Page 21
） 强内⼼百乐明（反苯环丙胺/苯环丙胺） 机制：⾮选择性MAO-A和MAO-B抑制剂 剂量：开始 0.1 mg/kg/d，分成2剂量 增加：每两周增加0.1 mg/kg/d ⾄0.5 mg/kg/d 最⼤：每天30mg 注意事项： 在早餐和午餐随餐服⽤，失眠者避免夜间服药。AADC 缺乏症的患者由于多巴 胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的含量较低，发⽣ “⼲酪效应 “的可能性很⼩（摄⼊⼤量酪胺 导致⾼⾎压危象）。 2.附加症状治疗药物 （1）抗胆碱能类药物（肌张⼒障碍/⾃主神经系统症状） 1）苯海索 机制：抗胆碱能药物，恢复神经递质平衡 剂量：<15 kg: 开始： 0.5-1 mg/d， 1 剂 增加：每 3-7 天增加 1 mg/d，每天分成 2-4 剂 >15 kg: 开始：2 mg/d，分成 2 剂 增加：每 3-7 天增加 2mg/d，每天分成 2-4 剂 有效剂量的范围：6-60mg 最⼤：<10 kg 30 mg/d >10 kg 60 mg/d 注意事项：⼀般来说，越年轻，耐受性越⼤；成⼈剂量通常超过推荐剂量(15mg/天)。最 ⼤剂量是由副作⽤决定的:例如⼝⼲、眼⼲、视⼒模糊(瞳孔扩⼤)、尿潴留、便秘。⾼剂量 有镇静作⽤。 2）苯托品 机制：中枢抗胆碱能药。可抑制突触前再摄取多巴胺。 剂量：开始： 1 mg/d，分成 2 剂 增加：每周增加⾄ 4mg/d 注意事项：抗胆碱能药物的副作⽤:⼝⼲、眼⼲、视⼒模糊(瞳孔散光)、尿潴留、便秘。⾼ 剂量有镇静作⽤。 （2）⿐塞 1）氧甲基唑啉或⼆甲唑啉滴⿐剂 机制：作为α-肾上腺素能激动剂导致局部⾎管收缩 剂量：按照⼀般年龄的剂量指南使⽤。在⻓期使⽤时尽量使⽤最低可⽤剂量。 注意事项：使⽤时可考虑停药⼏周以避免发⽣药物依赖。由于 AADC 缺乏症患者的多巴 胺、去甲肾上腺素和肾上腺素⽔平较低，所以与 MAO 抑制剂合⽤时不太可能出现⾼⾎压 危象。 （3）睡眠障碍 1）褪⿊激素 机制：调节⼊睡和昼夜循环 剂量：开始：3 mg/d, 睡前 4 ⼩时服⽤。 最⼤： 5-8 mg/d 注意事项：开始服⽤时可能发⽣夜间惊恐发作（个⼈经验）。不同国家的可获得性不同。 （4）易怒/睡眠障碍 2
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）可乐定 机制：中枢性抗⾼⾎压药物;咪唑啉(I1)和α2 -受体激动剂 剂量：开始 0.1 mg/d ，睡前服⽤ 增加：到最⼤ 3 mg/d，睡前服⽤ 注意事项：⼤剂量使⽤时要检测⾎压。有镇定作⽤所以睡前服⽤。 3.只⽤于特例 （1）左旋多巴结合位点变异 1）左旋多巴（不含卡⽐多巴） 机制：作为 AADC 形成多巴胺的底物；对某些特定的变异结合位点有效 剂量：开始：0.5-1 mg/kg/d，分成 3 剂 增加：每 2 周增加 1 mg/kg 到 5 mg/kg/d。只有在临床有效的情况下，最⼤可以增加 到 15 mg/kg/d。 注意事项：只有当已知结合位点变异时，才作为⼀线治疗药物的。否 则，在临床情况稳定 的情况下，作为三线治疗试验，为期 2 个⽉(如病情恶化，可少于 2 个⽉)。治疗期间监测 脑脊液，包括 5-MTHF。 （2）脑脊液中低浓度的 5-MTHF 1）叶酸（叶酸钙） 机制：AADCD 中过量的 L-多巴甲基化会导致甲基供体的消耗。 剂量：1-2 mg/kg/d，最⼤剂量 20 mg/ d 注意事项：只有在脑脊液中 5-MTHF 浓度低的时候才⽤于治疗。和左旋多巴联合使⽤时， 要监测 5-MTHF。 1
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患者的可能的治疗⽅案。药物 剂量和增加的计划⻅表 4。左边是⼀线治疗药物， 即在诊断明确后⾸先使⽤吡哆醇（步骤 1），两周后开始步骤 2：使⽤任何⼀种多巴胺激动 剂，或是 MAO 抑制剂。经过两个⽉有 效剂量治疗，开始加⼊步骤 3 ：多巴胺激动剂或 MAO 抑制剂。使⽤多巴胺激动剂或 MAO 抑制剂的顺序是可以互换的 。剂量的增加取决于效果和耐受性。如果某个药物⽆效或副作 ⽤太多，则考虑在进⾏下⼀ 步之前⽤来⾃同⼀类的另⼀个药物替换它。如果出现不可容忍 的副作⽤，则应停⽌治疗。 在 1 年左右的稳定治疗后，应当重新评估：考虑停⽌使⽤没有 明确的治疗效果的药物（⼀ 次只停⽤ 1 种）。因此，经常需要再次进⾏评估，⼀旦情况恶 化，应复⽤药物。在右边， 描述了额外的对症治疗，不同的药物类别，可以针对到特定的 症状。同时始终避免启动⼀ 种以上的药物。需要经常评估耐受性和效果，停⽌使⽤没有明 显效果或有不可容忍的副作 ⽤的药物。特殊情况下的治疗（左旋多巴，叶酸）在此图中没 有描述（⻅正⽂）。 简称: DA-agonist: 多巴胺激动剂； MAOI：单胺氧化酶抑制剂； OGC：动眼危象 AADCD
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