Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 6-2013 | Polypharmazie & Psychopharmaka

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 6, Dez. 2013

s w i s s

l a b o r a t o r y

Polypharmazie & Psychopharmaka Wenn zusammenwirken stört Biochemische Aspekte der Depression Axe corticotrope et dépression : état des lieux et perspectives Cytochrom-P450-Genotypisierung Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Psychopharmaka Toxicomanie – les médicaments de sevrage Praxislabor Albumin im Urin

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bormedizin in der Psychiatrie, bei Polytoxikomanie und bei Psychopharmaka eine ausgesprochen wichtige Rolle.

sèdent également des effets indésirables majeurs. Comme le montre l’article de Chin Bin Eap, le génotype du cytochrome P450 joue un rôle majeur dans le traitement. Précisément pour ces médicaments, il est fondamental d’instaurer un suivi thérapeutique pharmacologique, afin que le traitement des patients soit correctement ajusté. L’abus de médicaments ou de drogues peut lui aussi être considéré comme une maladie. Le laboratoire joue également un rôle essentiel dans ce domaine. D’une part, il faut détecter les substances et d’autre part, il faut élaborer des stratégies, en s’appuyant sur la médecine de laboratoire, afin de parvenir à un sevrage. En résumé, la médecine de laboratoire revêt une importance majeure dans la psychiatrie, en cas de polytoxicomanie et pour les psychotropes.

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Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die pipette Die Abweichung von der Norm messbar zu machen ist bei komplexen Diagnosen sehr hilfreich. Bei psychischen und neuronalen Erkrankungen spielt Biochemie und Molekulargenetik eine grosse Rolle. Wo viele Faktoren in ein Krankheitsbild spielen, können Werte, in Zahlen gefasst, oftmals den entscheidenden Schritt für die Genesung sein. Aus genetischen Prädispositionen oder Pathologien, gekoppelt mit extrinsischen Faktoren wie Stress, aber auch anderen Toxinen wie z.B. Infekten, resultiert ein gestörter Metabolismus im Nervengewebe, mit weitreichenden Konsequenzen. Am Beispiel der Schizophrenie oder Depression ist zu sehen, dass ein grosser Teil der biochemischen metabolischen Abläufe lokal im Nervengewebe ablaufen. Sie sind der Erforschung und Beeinflussung oft verborgen. Dank Erkenntnissen der letzten Jahre ist man trotzdem in der Lage, Schlüsselgene, -rezeptoren und -transmittoren zu definieren und zu beeinflussen. Für die medikamentöse Behandlung dieser Krankheitszustände ist eine persönliche Anpassung sehr wichtig, da diese Medikamente auch potente Nebenwirkungen haben. Wie der Artikel von Chin Bin Eap zeigt, spielt der Genotyp des Cytochrom-P450 eine grosse Rolle in der Behandlung. Gerade bei diesen Medikationen ist ein therapeutisches Drug Monitoring wichtig, damit die Patienten richtig «eingestellt» sind. Auch der Aspekt des Medikamenten- und Drogenmissbrauchs kann als Krankheit angesehen werden. Hier leistet das Labor Essentielles. Zum einen müssen die Substanzen erkannt – und zum anderen laborunterstützte Strategien gefunden werden, um die Entwöhnung zu erreichen. Zusammenfassend spielt die La-

Ich wünsche eine gemütliche Adventszeit, frohe Festtage und einen guten Rutsch ins Jahr 2014.

Prof. Dr. med. A. R. Huber, Chefredaktor «pipette»

Pour en savoir plus sur les risques et les effets indésirables, lisez pipette Dans le cadre de diagnostics complexes, il est très utile de rendre mesurables les déviations de la norme. En cas de maladies psychiques et neuronales, la biochimie et la génétique moléculaire jouent un rôle essentiel. Lorsque de multiples facteurs sont impliqués dans une maladie, les valeurs, représentées sous forme de chiffres, constituent bien souvent l’étape déterminante vers la guérison. Les prédispositions ou pathologies génétiques, combinées à des facteurs extrinsèques comme le stress, mais également à d’autres toxines comme par ex. en cas infections, perturbent le métabolisme dans le tissu nerveux, ce qui a de vastes conséquences. Les exemples de la schizophrénie ou de la dépression illustrent bien qu’une grande partie des processus métaboliques biochimiques se déroulent au niveau local, dans le tissu nerveux. Il est bien souvent difficile de les déceler et de les influencer. Grâce aux connaissances acquises ces dernières années, il est néanmoins possible de définir et d’influencer des gènes, récepteurs et transmetteurs clés. Pour le traitement médicamenteux de ces affections, un ajustement personnel est primordial, car ces médicaments pos-

Je vous souhaite une agréable période de l’Avent, de joyeuses fêtes et un bon début d’année 2014.

Professeur A. R. Huber, rédacteur en chef de «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Die «pipette – Swiss Laboratory Medicine» ist das offizielle Organ der SULM. Sie thematisiert regelmässig die aktuellen Entwicklungen der Labormedizin. Die «pipette» richtet sich u.a. an Klinische Chemiker, Mikrobiologen, Genetiker, Hämatologen, Endokrinologen, Allergologen, Immunologen, biomedizinische Analytikerinnen, medizinische Praxisassistentinnen und Hausärzte.

La «pipette – Swiss Laboratory Medicine» est la publication officielle de l’USML. Régulièrement les derniers développements en médecine de laboratoire y sont thématisés. La «pipette» s’adresse entre autres aux chimistes cliniques, microbiologistes, généticiens, hématologues, endocrinologues, allergologues, immunologues, analystes de biomédecine, assistants médicaux et médecins généralistes.

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Prof. Dr. med.

Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette» Rédacteur en chef «pipette»

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IMPRESSUM pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML Nr. 6/2013, Erscheint 2013 6-mal, ISSN 1661-090 Herausgeber / Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Zentrum für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 Fax 062 838 53 99 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren / Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

Redaktionskomitee / Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Beatrice Birnbaum Dr. Roman Fried Prof. Dr. Urs Nydegger Dr. Stephan Regenass Prof. Dr. Dr. h. c. Walter Riesen PD Dr. Lorenz Risch PD Dr. Michel Rossier Dr Nicolas Vuilleumier

Herstellung / Production Schwabe AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 85 Fax 061 467 85 86 druckerei@schwabe.ch

Redaktion / Rédaction David Meyle (dm) Redaktor BR pipette@sulm.ch

Verlag / Editeur EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 55 Fax 061 467 85 56

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contents

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Inhalt · Sommaire 3 editorial

Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die pipette | Pour en savoir plus sur les risques et les effets indésirables, lisez pipette

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Biochemische Aspekte der Depression | Aspects biochimiques de la dépression

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Axe corticotrope et dépression : état des lieux et perspectives | Kortikotrope Achse und Depression: Bestandesaufnahme und Perspektiven

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Cytochrom-P450-Genotypisierung: ein Instrument zur Personalisierung der medikamentösen Behandlung in der Psychiatrie | Génotypage des cytochromes P450 : un outil pour l’individualisation du traitement médicamenteux en psychiatrie

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Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Psychopharmaka | Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des psychotropes

1 5 THE M E

Toxicomanie – les médicaments de sevrage | Das Abhängigkeitssyndrom – Medikamente zur Entwöhnung

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Nächste Ausgabe / Prochain numéro 6. Februar 2014

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NR. 6 | dezember 2013

Christian Imboden 1 , Martin Hatzinger 2

Biochemische Aspekte der Depression Depressionen gehören mit einer Lebenszeitprävalenz von 15 bis 17% zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt. Das Risiko eines Suizids ist hoch. Lediglich bei 30 bis 35% der Menschen mit einer Depression ist diese auch diagnostiziert, noch weniger erhalten eine adäquate Behandlung, obwohl die Krankheit heute als gut behandelbar gilt. Bei depressiv Erkrankten sind diverse neurobiologische Systeme charakteristisch verändert, woraus spezifische Therapieansätze abgeleitet werden.

Einleitung Gemäss Weltgesundheitsorganisation wird die Diagnose von Depressionen heute rein aufgrund des klinischen Phänotyps, anhand operationalisierter Kriterien gestellt. Abhängig von der Anzahl Kriterien wird die Schwere der Depression eingestuft. Aufgrund der Verlaufsform wird zwischen unipolaren und, falls früher manische oder hypomane Episoden auftraten, bipolaren Störungen unterschieden [1].

Ursachenhypothesen Man geht aufgrund der Forschung der letzten Jahrzehnte von einem Modell

Mit der Entwicklung der Molekularbiologie nähern wir uns heute neuen Modellen an, die sowohl die genetischen wie auch die entwicklungsgeschichtlichen Aspekte zur Depressionsgenese zu integrieren versuchen. aus, bei dem die individuelle Veranlagung (genetische und entwicklungsgeschichtliche Prägung) und aktuelle Belastungsfaktoren wie Trennung, Arbeitslosigkeit, soziale Ausgrenzung etc. eine Rolle spielen (sog. «Vulnerabilitäts-Stress-Modell»). So ist die Provokation einer depressiven Episode, insbesondere beim erstmaligen Auftreten, durch akute psychosoziale Ereignisse 1

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Dr. med. Christian Imboden, Leitender Arzt, Psychiatrische Dienste Solothurn, Kliniken für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Prof. Dr. med. Martin Hatzinger, Chefarzt, Psychiatrische Dienste Solothurn, Kliniken für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Professor für Psychiatrie, Medizinische Fakultät, Universität Basel

(sog. «life events») bei vulnerablen Personen ein gutbelegter Befund.

Für die Entstehung einer Vulnerabilität spielen die Heredität und psychologische Faktoren eine Rolle. Diese Interaktion zwischen Anlage und Umwelt rückte in den letzten Jahren vermehrt in den Fokus der Forschung.

Neurobiologische Modelle Heute stehen im Wesentlichen drei Hypothesen im Zentrum des Interesses. Durch die Entdeckung der antidepressiven Wirkung der Trizyklika resp. der MAO-Hemmer wurde bereits vor über vier Dekaden die MonoaminMangel-Hypothese der Depression entwickelt, das heisst, es liegen an der Synapse im Spalt tiefere Konzentrationen an Serotonin, Noradrenalin und Dopamin vor. Als weiteres Modell gesellte sich die neuroendokrine Hypothese hinzu: Insbesondere die Veränderungen im hypothalamisch-hypophysären-adrenokortikalen System mit dem peripheren Effektorhormon Cortisol stehen dabei im Vordergrund.

Bei Gesunden führt die Ausschüttung von Cortisol zu einer negativen Rückkopplung über die Kortikoidrezeptoren im Hippocampus. Diese ist bei Depressiven gestört, was sich durch einen pathologischen Dexamethason/ Corticotropin Releasing Hormon-Stimulationstest (DEX/CRH-Test) aufzeigen lässt. Dieses neurobiologische System ist nicht nur während einer akuten depressiven Episode ausgelenkt, sondern ist auch ein Prädikator für das therapeutische Ansprechen in der Akuttherapie wie auch für den Langzeitverlauf [2, 3].

Mit einer zunehmenden Anzahl durchgemachter depressiver Episoden wird die Schwelle für das Auslösen einer

neuen Phase immer mehr herabgesetzt (Kindling-Effekt), während parallel die Auslenkung der Stressachse im Sinne einer neurobiologischen Narbenbildung zunimmt. Hirnmorphologisch konnte nachgewiesen werden, dass das übergeordnete Zentrum der Stressachse, der an Glukokortikoidrezeptoren reiche Hippocampus, in Abhängigkeit der Dauer einer unbehandelten Depression eine Volumenminderung erfährt [4]. Eine Nichtbehandlung einer Depression führt also zu funktionellen und strukturellen neurobiologischen Schäden. Die Behandlung mit Antidepressiva scheint dabei den Prozess wieder umzukehren. In diesem Zusammenhang wurde die dritte neurobiologische Hypothese zur Depression formuliert: die Bedeutung neurotropher Faktoren. Deren wichtigster Vertreter ist der Brain-derived Neurotropic Factor (BDNF). Während er in der akuten Depression in gewissen Hirnbereichen reduziert ist, normalisiert sich seine Synthese wieder bei Remission. Dies steht wahrscheinlich auch in Zusammenhang mit der bei antidepressiver Behandlung beobachteten Stimulation von neuen Neuronen [5].

Zusammengefasst stehen die heute postulierten pathogenetischen Mechanismen der Depression in engem Zusammenhang, wobei dem Stress-System eine zentrale Rolle zuzukommen scheint.

Entsprechend diesen aktuellen Modellen zur Pathogenese gilt heute eine Kombination von psychologischen, psychosozialen und biologischen Therapieansätzen als Standard mit guter Evidenz-Basierung in der Behandlung von Depressionen [6, 7]. Die heutigen Antidepressiva bewirken allesamt über Wiederaufnahmehemmung respektive

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Aspects biochimiques de la dépression

Les modèles neurobiologiques actuels de la dépression reposent sur trois hypothèses : une carence en monoamines, un dérèglement de l’axe du stress et une altération de facteurs neurotrophiques, avec une interconnexion étroite entre les trois systèmes.

Toutefois, la nomenclature des antidépresseurs se base exclusivement sur l’hypothèse de la carence en monoamines. Avec la recherche biologique moléculaire, nous abordons de nouveaux modèles étiopathogéniques de la dépression qui, par le biais de biomarqueurs, établissent une relation étroite avec les principes neurobiologiques et génétiques. En font par ex. partie l’activité de l’axe du stress, la physiologie du sommeil et, possiblement, l’imagerie fonctionnelle. La pharmacogénétique s’intéresse à des gènes spécifiques qui, en fonction du génotype, entraînent une réponse variable à certains antidépresseurs. L’intégration des nouveaux résultats de la recherche devrait permettre à l’avenir un traitement personnalisé et différencié des patients souffrant de dépression.

Blockierung präsynaptischer, regulierender Rezeptoren eine Erhöhung der extrazellulären Monoaminkonzentration. Neue Forschungsansätze bei therapieresistenten Depressionen befassen sich u.a. mit dem mit der Stressachse assoziierten Glutamatsystem [8].

Ausblick Mit der Entwicklung der Molekularbiologie nähern wir uns heute neuen Modellen an, die sowohl die genetischen wie auch die entwicklungsgeschichtlichen Aspekte zur Depressionsgenese zu integrieren versuchen.

Dabei sind die sogenannten Biomarker von grosser Bedeutung. Sie erlauben es, einen pathogenetischen Prozess und das Ansprechen auf therapeutische Massnahmen mit objektiv messbaren Indikatoren zu monitorisieren.

Bei polygenetischen Erkrankungen wie der Depression stehen sie dabei teilweise in einer engeren Beziehung zu involvierten Genen (als sog. «Endophänotypen») als das klinisch breit definierte Syndrom. Zu den am bes-

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Normal

Stress

An$depressiva NA und 5-­‐HT

Glukokor$koi d BDNF

BDNF Glukokor$koid

Gene$sche Faktoren

5-­‐HT NA

Stress

Normales Neuron

Degeneriertes Neuron

Regeneriertes Neuron

Zusätzliche neuronale Noxen • Hypoxie – Ischämie • Hypoglykämie • Neurotoxine • Virale Infek<onen Abbildung 1: Antidepressiva, neurotrophe Faktoren und Neurogenese. BDNF: Brain Derived Neurotrophic Factor, NA: Noradrenalin, 5-HT: Serotonin. Nach Dunman et al. 1997

ten etablierten Biomarkern bei Depressionen gehören Stressachsenaktivität, Schlafphysiologie, die bei Depressionen durch charakteristische Veränderungen wie der REM-Schlaf-Enthemmung gekennzeichnet ist [9], und möglicherweise funktionelle Bildgebung mit typisch veränderten cerebralen Aktivitätsmustern [10].

Erste Untersuchungen zum Stress-System deuten einen erfolgversprechenden Weg im Erkenntnisgewinn an. Die Analyse entsprechender KandidatenGene zeigte, dass z.B. eine Gen-Variante von FKBP5 (Protein, das die Sensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors beeinflusst) prädiktiv für das Entwickeln einer Depression ist, wenn diese Individuen in ihrem Leben traumatisiert werden [11]. Andererseits zeigten tierexperimentelle Untersuchungen, dass frühkindlicher Stress über epigenetische Mechanismen die Genexpression so nachhaltig verändert, dass auch bei erwachsenen Tieren eine bleibende Fehlregulation der Stressachse einhergehend mit Verhaltensauffälligkeiten nachweisbar ist [12].

Auch im Hinblick auf therapeutische Interventionen brachte die Genetik erste differenzierte Erkenntnisse: In pharmakogenetischen Abklärungen konnte z.B. ebenfalls für das FKBP5Gen nachgewiesen werden, dass das

klinische Ansprechen auf Antidepressiva von der Genvariante abhängt [13].

Das genetisch polymorphe P-Glykoprotein, ein Transporterprotein an der Blut-Hirn-Schranke, beeinflusst die zentrale Konzentration gewisser Antidepressiva und somit das klinische Ansprechen [14]. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von genetischen Faktoren ab. Beispiele dafür sind Varianten im Noradrenalin-Transporter-Gen (SCL6A) und dem Glukokortikoid-Rezeptor-Gen (NR3C1) [13].

Schliesslich erhofft man sich über die Kombination von Genotypisierung, Biomarkerforschung und einer guten klinischen Phänotypisierung neue Zielstrukturen (sog. «Targets») zu identifizieren, die zu neuen Therapieansätzen führen und gleichzeitig eine auf das Individuum massgeschneiderte Therapie erlauben [15]. Diese personalisierte Medizin, die biologische, aber auch psychosoziale Faktoren integriert, ist ein vielversprechender zukunftsweisender Weg in ätiopathogenetisch geleitete Behandlungskonzepte.

Korrespondenz: Christian.Imboden@spital.so.ch Referenzen Die vollständige Literaturliste finden Sie online unter: www.sulm.ch/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 6-2013)

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Jean-Michel Aubry 1 , Marianne Gex-Fabry 2

Axe corticotrope et dépression: état des lieux et perspectives Si le dysfonctionnement de l’axe neuroendocrinien du stress est largement documenté dans la dépression, son rôle dans l’étiologie et l’évolution de la maladie reste insuffisamment compris. L’hétérogénéité méthodologique des études, la variété des indices pris en compte et leur importante variabilité intra- et inter-individuelle participent à la complexité du tableau, discuté ici sur la base de la littérature récente.

Axe corticotrope, stress et dépression La dépression est une maladie très fréquente, dont la prévalence sur la vie est proche de 20% [1]. Avec un taux important de récurrence, elle est associée à une morbidité et une mortalité élevée [2]. Les liens entre stress et dépression, influencés par la vulnérabilité génétique et la présence éventuelle de traumatismes dans l’enfance, sont clairement démontrés dans plusieurs études et en pratique clinique [2]. Un dysfonctionnement de l’axe neuroendocrinien du stress, l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), a été mis en évidence chez un pourcentage élevé

de patients avec une dépression sévère [3]. Cette découverte a donné lieu à des centaines d’études, s’intéressant à différents indices de l’activité corticotrope dans la dépression.

Test de suppression à la dexamethasone (DEX) Ce test révèle chez certains patients dépressifs une non-suppression du cortisol suite à l’administration de DEX [3].

L’intérêt de ce test est cependant limité en raison de son manque de sensibilité et de spécificité.

Test DEX/CRH Afin d’augmenter la sensibilité du test DEX, Holsboer et collaborateurs [4] ont développé un test qui associe un pré-

traitement avec la DEX à 23h et l’injection intraveineuse de 100 µg de CRH (corticotropin-releasing hormone) le lendemain après-midi. Chez une majorité de patients dépressifs, ce test s’accompagne d’une élévation plus importante du cortisol que chez des sujets contrôles, avec normalisation après traitement antidépresseur [5]. Bien que les résultats soient prometteurs, les études ne permettent pas actuellement de proposer le test DEX/CRH comme une approche suffisamment fiable en clinique [6].

Cortisol salivaire La mesure du cortisol salivaire s’est considérablement développée depuis une décennie, avec l’utilisation de la

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Kortikotrope Achse und Depression: Bestandesaufnahme und Perspektiven

Seitdem der Zusammenhang zwischen Depression und einer gestörten Funktion der neuroendokrinen Stressachse (auch kortikotrope Achse) entdeckt wurde, sind zahlreiche Studien durchgeführt worden, um festzustellen, ob diese Anomalien zu Diagnosezwecken und zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung bzw. des Rückfallrisikos herangezogen werden können. Der Kombinationstest DEX/CRH ist zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung vielversprechend, sein Nutzen bleibt allerdings noch zu präzisieren und zu bestätigen. Die Bestimmung des Cortisolgehalts im Speichel ist zurzeit weitverbreitet, da es sich um einen einfach handzuhabenden und nichtinvasiven Test handelt. Die intra- und interindividuellen Variabilitäten sind allerdings beträchtlich und die Beeinflussung durch verschiedene Faktoren wurde gezeigt. Eine Entwicklung jüngeren Datums ist die Bestimmung des Cortisols in den Haaren: Dies ermöglicht die interessante Aussicht, die Cortisol-Konzentrationen im Zusammenhang mit der Stressexposition und dem Verlauf der Depression nachträglich zu bestimmen.

Salivette [7]. Elle reflète le cortisol libre, dont la concentration est environ 10 fois plus faible que le cortisol sérique total [8]. Le cortisol salivaire présente un pic peu après le réveil, le CAR (Cortisol Awakening Response), qui se superpose au rythme circadien.

Plusieurs études suggèrent qu’une élévation du cortisol matinal pourrait représenter un marqueur de trait pour la vulnérabilité dépressive [9].

Dosage dans les cheveux Rapportée pour la première fois en 2004 [10], la mesure du cortisol dans les cheveux s’est développée ces dernières années. Cette mesure non-invasive semble refléter la concentration de cortisol libre et n’est pas influencée par la prise de contraceptif oral [11]. Cette technique est particulièrement attrayante du fait de la possibilité d’évaluer rétrospectivement les niveaux de cortisol et ainsi l’exposition au stress, par comparaison de différents segments de cheveux.

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Prof. Jean-Michel Aubry, Médecin-Chef du Service des Spécialités Psychiatriques, Département de Santé Mentale et Psychiatrie, HUG Dr Marianne Gex-Fabry, Service des spécialités psychiatriques, , Département de Santé Mentale et Psychiatrie HUG

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Variabilité intra- et interindividuelle Quel que soit le type de mesure, le cortisol présente une variabilité importante, tant au niveau intra-individuel qu’interindividuel.

Pour le cortisol salivaire, plus de 50% de la variabilité semble de nature intraindividuelle. Les fluctuations d’un jour à l’autre sont en partie expliquées par des facteurs liés à la mesure (jour de semaine ou week-end), au sommeil (heure du réveil, luminosité), au stress de la vie quotidienne et à l’anticipation de la journée à venir [12].

La variabilité inter-individuelle est également importante. Au niveau génétique, une étude de jumeaux a mis en évidence une héritabilité significative, en particulier pour le CAR [13]. Une étude de type GWAS (Genome Wide Association Study) a mis en évidence l’influence du gène FKBP5, impliqué dans la régulation de l’activité du récepteur des glucocorticoïdes [14]. Au niveau environnemental, les sources de variabilité incluent des variables sociodémographiques (sexe et âge), des paramètres liés au mode de vie (tabac, activité physique) et des indicateurs de santé (maladies cardiovasculaires) [15]. Des expériences négatives précoces et un environnement social défavorable semblent aussi exercer un effet durable sur le cortisol [16, 17].

Pertinence dans la dépression Une interrogation récurrente dans la littérature concerne le cortisol en tant que marqueur de trait ou d’état dans la dépression. Dans le premier cas, les indices relatifs au cortisol seraient plutôt stables dans le temps et potentiellement utiles en tant que marqueurs de vulnérabilité. Dans le second cas, les indices seraient plus fluctuants et éventuellement pertinents comme marqueurs de la réponse au traitement ou comme prédicteurs de la rechute.

Différences entre patients déprimés et sujets contrôles Deux méta-analyses récentes confirment que la concentration de cortisol est augmentée chez les patients déprimés, mais soulignent que les différences sont relativement modestes et que l’hétérogénéité entre les études est importante [18, 19].

Une telle augmentation est également observée chez des jeunes présentant un

risque familial de dépression [20] et chez des patients en rémission après plusieurs épisodes dépressifs [21], en accord avec l’hypothèse d’une vulnérabilité accrue en présence d’une hyperactivité de l’axe corticotrope.

Effet du traitement pharmacologique ou psychothérapeutique De nombreuses études tendent à montrer une normalisation de l’axe corticotrope après traitement antidépresseur [22]. Une revue de la littérature souligne cependant que moins de 50% des répondeurs présentent une réelle diminution du cortisol au cours du traitement [23].

Le cortisol a aussi été investigué dans le cadre d’approches non-pharmacologiques. Si certaines études montrent une diminution du cortisol après un programme visant à réduire le niveau de stress [24], notre étude genevoise n’a montré aucun changement chez des patients en rémission au moment de leur participation à un programme basé sur la pleine conscience (mindfulness) [25].

Prédiction de la réponse au traitement et de la rechute Certaines études suggèrent qu’une hyperactivité de l’axe corticotrope pourrait prédire une réponse défavorable à un traitement pharmacologique [26], lorsque l’effet est mesuré à court terme (8 –12 semaines). En revanche, des valeurs basses du cortisol matinal ou du CAR semblent prédire une récurrence plus précoce [27] et une trajectoire plus chronique de la dépression [28], si l’on considère le long terme (2–5 ans). L’axe corticotrope pourrait ainsi jouer un double rôle, avec une hyperactivité lors du début de la maladie et une atténuation dans la dépression chronique.

Conclusion Si l’activité de l’axe corticotrope reste au centre de nombreux travaux de recherche dans la dépression, il faut reconnaître que les données actuelles sont encore incomplètes et parfois divergentes. La pertinence de la mesure du cortisol dans la réalité clinique reste ainsi à démontrer.

Correspondance: Jean-Michel.Aubry@hcuge.ch Références Vous trouverez la liste complète des références en ligne sous: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel (n°6-2013)

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Séverine Crettol 1 , Chin Bin Eap 1,2

Cytochrom-P450-Genotypisierung: ein Instrument zur Personalisierung der medikamentösen Behandlung in der Psychiatrie Das Ansprechen auf eine medikamentöse Behandlung wird von zahlreichen umweltbedingten und genetischen Faktoren beeinflusst, von denen wiederum ein Grossteil durch Polymorphismen des Cytochroms P450 (CYP) bedingt ist. Letzteres ist für die Metabolisierung zahlreicher Medikamente, hauptsächlich in der Leber, verantwortlich. Für einige CYP-Typen, unter anderem CYP2D6 und CYP2C19, wurden Phänotypen von langsamen und ultraschnellen Metabolisierern beschrieben, welche Einfluss auf die Toxizität und/oder das therapeutische Ansprechen auf bestimmte Medikamente haben. Nachfolgend werden einige der wichtigsten Beispiele in der Psychiatrie vorgestellt, die aufzeigen, dass durch eine Bestimmung des Genotyps der unterschiedlichen CYP und die dadurch mögliche Wahl des am besten geeigneten Wirkstoffs sowie eine Dosisanpassung eine personalisierte und bessere medikamentöse Behandlung ermöglicht wird.

Bei der Verabreichung einer Standarddosis bestimmter Medikamente treten bei einigen Patienten unerwünschte Nebenwirkungen auf, während andere nicht auf die Behandlung ansprechen.

Das Ansprechen auf eine medikamentöse Behandlung wird von zahlreichen persönlichen und umweltbedingten Faktoren wie Begleiterkrankungen, Alter, Ethnie, Begleitmedikation, Er-

Genotyps empfohlen [3]. Die aktuellen Empfehlungen, die auch auf der Internetseite «The Pharmacogenomics Knowledgebase» (www. pharmGKB.org) abrufbar sind, gelten für psychotrope Substanzen [4].

Für PM werden Dosisanpassungen bei Clomipramin, Nortriptylin, Imipramin, Aripiprazol, Haloperidol und Zuclopenthixol empfohlen [4]. Auch Atomoxetin, das bei der Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung von Kindern und Jugendlichen zum Einsatz kommt, wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert. PM wiesen 10-mal höhere Plasmakonzentrationen von Atomoxetin auf und sprachen somit gegenüber normalen Metabolisierern (extensive metabolizer, EM) besser auf das Medikament an. Bei PM wurden im Vergleich zu EM häufigere Nebenwirkungen beobachtet, was sich jedoch nicht auf die Abbruchhäufigkeit der Behandlung auswirkte. In der Fachinformation von Atomoxetin wird für PM von CYP2D6 eine Dosisanpassung empfohlen. Ob für UM jedoch eine über der Höchstdosis liegende Dosierung von Nutzen ist, steht bisher nicht fest. Risperidon, ein atypisches Neuroleptikum, wird von CYP2D6 in seinen aktiven Metaboliten 9OH-Risperidon oder Paliperidon umgewandelt. Durch eine defiAnpassung empfohlen ziente CYP2D6-Metabolisierung wird Für bestimmte Neuroleptika und An- (laut Studien) die Wirkstoffkonzentidepressiva wird daher eine Dosisan- tration (die Summe aus Risperidon passung entsprechend des CYP2D6- und Paliperidon) nicht bzw. nur in

che für die Metabolisierung zahlreicher endo- und exogener Substanzen, hauptsächlich in der Leber, verantwortlich sind.

Dazu gehört auch CYP2D6, welches an der Metabolisierung von ca. 20 bis 25% der am häufigsten verordneten Medikamente wie zahlreicher Neuroleptika, Antidepressiva, Antiarrhythmika, Betablocker sowie Atomoxetin, Tamoxifen, Codein und Tramadol [1] beteiligt ist.

Das CYP2D6-Gen weist zahlreiche genetische Polymorphismen mit über 100 bekannten Allelen auf, die sich auf die Enzymaktivität auswirken [2].

Der CYP2D6-Phänotyp der langsamen Metabolisierer (poor metabolizer, PM), bei denen bestimmte Allele ein inaktives Protein kodieren, kommt bei 5 bis 10% der kaukasischen und lediglich nährung und Tabakkonsum sowie ge- bei <1% der asiatischen und afrikaninetischen Variablen bestimmt. In der schen Bevölkerung vor. Der Phänotyp Pharmakogenetik wird der Einfluss der intermediären Metabolisierer (IM) des genetischen Profils auf das unter- ist bei 10 bis 15% der kaukasischen schiedliche Ansprechen auf eine me- Bevölkerung zu finden. Der Phänodikamentöse Behandlung untersucht, typ der ultraschnellen Metabolisierer um zu ihrer Personalisierung und Op- (UM) wird hingegen durch eine Duplitimierung beizutragen. Ein Grossteil kation (2 bis 13 Kopien) des CYP2D6der genetischen Variabilität ist in der Gens verursacht. Er kommt bei 30% Superfamilie der Cytochrom-P450- der äthiopischen, 10% der süd- und 1 Monooxigenasen (CYP) zu finden, wel- bis 2% der nordeuropäischen, nicht jedoch in der asiatischen Bevölkerung 1 PhD Séverine Crettol, Unité de Pharmacogénévor [1].

In der Pharmakogenetik wird der Einfluss des genetischen Profils auf das unterschiedliche Ansprechen auf eine medikamentöse Behandlung untersucht, um zu ihrer Personalisierung und Optimierung beizutragen.

tique et Psychopharmacologie Clinique, Centre des neurosciences psychiatriques, Département de Psychiatrie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne 2 Prof Chin Bin Eap, Ecole de Pharmacie, Départe ment des Sciences Pharmaceutiques, Université de Genève et Université de Lausanne

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Génotypage des cytochromes P450 : un outil pour l’individualisation du traitement médicamenteux en psychiatrie

La réponse aux traitements médicamenteux est affectée par de nombreux facteurs environnementaux et génétiques, dont une part importante est causée par les polymorphismes des cytochromes P450 (CYP). Ces derniers sont responsables, principalement au niveau du foie, du métabolisme de nombreux médicaments. Pour certains CYP, notamment les CYP2D6 et CYP2C19, des phénotypes de mauvais métaboliseurs et de métaboliseurs ultrarapides ont été décrits avec une influence sur la toxicité et/ou la réponse thérapeutique induite par certains médicaments. Quelques exemples parmi les plus significatifs en psychiatrie sont décrits ici, démontrant que le génotypage des différents CYPs permet d’individualiser et d’améliorer la prescription médicamenteuse par sélection du principe actif le plus approprié et adaptation de sa dose.

Vous pouvez lire l’article intégral en ligne sur: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel (n° 6-2013)

geringem Masse verändert, das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und einen Behandlungsabbruch jedoch nachweislich erhöht [5]. Eine weitere Studie hat ergeben, dass PM von CYP2D6 in der Patientengruppe, die unter der Einnahme von Antidepressiva an Nebenwirkungen litt und UM in der Gruppe der Non-Responder überdurchschnittlich häufig vertreten waren [6].

Zu den weiteren polymorphen Cytochromen der P450-Familie zählt CYP2C19 mit derzeit 28 bekannten Allelen [2]. Der Phänotyp der PM von CYP2C19 kommt bei 2 bis 5% der kaukasischen und 15% der asiatischen Bevölkerung vor, während der Phänotyp der UM bei 5 bis 30% der Personen aller Ethnien vorliegt [7]. Im psychiatrischen Bereich ist

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CYP2C19 für die Metabolisierung bestimmter trizyklischer Antidepressiva wie Amitriptylin sowie von Citalopram und Escitalopram verantwortlich. Kürzlich wurden Empfehlungen zur Dosisanpassung von Amitriptylin entsprechend des CYP2C19- und CYP2D6-Genotyps veröffentlicht [7].

Für Citalopram, bzw. Escitalopram wird hingegen für PM von CYP2C19 keine Dosisanpassung und für UM, abhängig vom klinischen Ansprechen und den Nebenwirkungen, eine Dosiserhöhung (um 150%) empfohlen [4].

Prävention vor wichtigen oder schweren Nebenwirkungen Darüber hinaus werden Studien durchgeführt, um genetische Faktoren zu bestimmen, die mit der Gewichtszunahme und der Entwicklung des metabolischen Syndroms bei Patienten unter Neuroleptika assoziiert sind. Bestimmte Gene wie der CREBregulated transcription coactivator 1 (CRTC1), die den Body-Mass-Index beeinflussen, konnten bereits ausfindig gemacht werden [9].

Ein weiteres sich entwickelndes Teilgebiet der Pharmakogenetik in der Psychiatrie ist die Prävention schwerer Nebenwirkungen, wie z.B. des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse bei der Behandlung mit Carbamazepin, einem Antiepileptikum und Phasenprophylaktikum. Diese treten häufiger bei asiatischstämmigen Patienten auf und es wurde nachgewiesen, dass das Allel HLA-B*1502 in dieser Population einen bedeutenden Risikofaktor darstellt. Durch ein prospektives Screening auf das Allel in der taiwanesischen Bevölkerung konnten mehrere Fälle dieser schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen verhindert werden [8].

Die Dosis macht das Gift Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die Bestimmung des Genotyps der unterschiedlichen CYP die Wahl des am besten geeigneten Wirkstoffs sowie eine Dosisanpas-

sung ermöglicht wird, was zu einer personalisierten und besseren medikamentösen Behandlung beiträgt.

Die anschliessende Folgebetreuung der Patienten muss um die therapeutische Kontrolle der Plasmakonzentration ergänzt werden, um zu gewährleisten, dass diese innerhalb des therapeutischen Fensters liegt.

Und schliesslich kann die Genotypisierung bestimmter pharmakodynamischer Faktoren äusserst nützlich für die Prävention schwerer Nebenwirkungen sein.

Korrespondenz: Chin.Eap@chuv.ch

Referenzen 1 Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J. 2005; 5:6 –13.

2 Human cytochrome P-450 allele nomenclature.

In; 2012 3 Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004; 9:442– 473.

4 Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee AH, Mulder H et al.

Pharmacogenetics: from bench to byte – an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther.

2011; 89:662– 673.

5 De Leon J, Susce MT, Pan RM, Fairchild M, Koch WH, Wedlund PJ. The CYP2D6 poor metabolizer phenotype may be associated with risperidone adverse drug reactions and discontinuation. J Clin Psychiatry. 2005; 66:15 – 27.

6 Rau T, Wohlleben G, Wuttke H, Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lanczik M et al. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants-a pilot study. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75:386 – 393.

7 Hicks JK, Swen JJ, Thorn CF, Sangkuhl K, Kharasch ED, Ellingrod VL et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants.

Clin Pharmacol Ther. 2013; 93:402– 408.

8 Chen P, Lin JJ, Lu CS, Ong CT, Hsieh PF, Yang CC et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan.

N Engl J Med. 2011; 364:1126 –1133.

9 Choong E, Quteineh L, Cardinaux JR, GholamRezaee M, Vandenberghe F, Dobrinas M et al.

Influence of CRTC1 Polymorphisms on Body Mass Index and Fat Mass in Psychiatric Patients and the General Adult Population. JAMA psychiatry. 2013; 70:1011–1019.

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Daniel Müller 1 , Katharina Rentsch 2

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Psychopharmaka Ein enger therapeutischer Bereich oder eine Metabolisierung über polymorphe Enzyme sind akzeptierte Gründe für das TDM. Zahlreiche Psychopharmaka haben einen engen therapeutischen Bereich und die meisten werden intensiv metabolisiert, deshalb ist ein TDM bei Psychopharmaka häufig sinnvoll.

Therapeutisches Drug-Monitoring bei Psychopharmaka Mit Hilfe des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) kann eine Medikamententherapie optimiert werden, wenn die klinische Wirksamkeit trotz angemessener Dosierung nicht eintritt oder aber unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten.

Ein TDM wird klassischerweise bei Medikamenten mit engen therapeutischen Bereichen durchgeführt, was bei Psychopharmaka, z.B. bei Lithium oder den trizyklischen Antidepressiva der Fall ist. TDM wird aber auch sinnvoll eingesetzt, wenn die pharmakokinetischen Parameter individuell stark variieren, z.B. ausgelöst durch genetische Polymorphismen der metabolisierenden Enzyme, durch Interaktionen mit anderen Medikamenten oder durch Umweltfaktoren wie Rauchen.

Die meisten Psychopharmaka werden über Enzyme verstoffwechselt, von denen genetische Polymorphismen bekannt sind, die entweder zum Phänotyp des schnellen, normalen oder langsamen Metabolisierers führen.

Ausgelöst durch gleichzeitig eingenommene Arzneimittel, Nahrungsmittel oder Umweltfaktoren kann es zu einer gegenseitigen Beeinflussung der pharmakokinetischen Parameter kommen, da diese die Cytochrom P450Enzyme (CYP) hemmen oder induzieren können. Dies trifft auch auf die Psychopharmaka zu, was ein weiterer Grund für das TDM darstellt. So hemmt z.B. Fluoxetin das CYP 2D6 und CYP 2C19 und das Rauchen induziert das CYP 1A2, das bei der Metabolisierung von Clozapin eine wichtige Rolle spielt [1].

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Dr. Daniel Müller, Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich Prof. Dr. sc. nat. Katharina Rentsch, Klinische Chemie, Universitätsspital Basel

Bei Medikamenten mit einem gut definierten therapeutischen Bereich kann durch das TDM die Dosierung optimal eingestellt werden [2]. Durch frühzeitige Spiegelbestimmung und wenn nötig einer Dosisanpassung ist von Anfang an eine optimale Therapie möglich, was zu kürzeren Therapiezeiten und somit zu einer optimaleren Behandlung führt, wodurch auch Kosten eingespart werden können. Dies wurde in einer kürzlich publizierten Arbeit für das Citalopram gezeigt [3]. Die Autoren errechneten eine durchschnittliche Einsparung von 227 Euro pro Patient, wenn nach einer 7-tätigen Behandlung der Citalopram-Spiegel im therapeutischen Bereich lag.

Ausserhalb der klassischen Indikationen ist die Überprüfung der Compliance bei einer Langzeittherapie ein wichtiger Grund für die Spiegelmessung von Medikamenten, so auch bei Psychopharmaka. Ebenso kann die Therapie mit Antidepressiva und Antipsychotika bei speziellen Patientenpopulationen wie z.B. Kindern, Schwangeren oder älteren Menschen durch ein TDM optimiert werden [2]. Bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberinsuffizienz kann die Ausscheidung der Medikamente stark verzögert sein, weshalb in diesen Situationen die Therapie häufig durch ein TDM überwacht werden muss.

Bei welchen Psychopharmaka macht ein TDM Sinn?

Die Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) hat Konsensusrichtlinien erarbeitet [2] und anhand des Evidenzgrades den Nutzen des TDM vieler Psychopharmaka beurteilt. Die Medikamente wurden in Grad 1 der Evidenz («sehr empfohlen») bis Grad 4 («vielleicht nützlich») eingeteilt, wobei

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des psychotropes

Dans le cadre des psychotropes, le STP peut être pertinent de plusieurs points de vue. Traditionnellement, un STP est mis en place pour les médicaments à marge thérapeutique étroite comme par ex. le lithium ou les antidépresseurs tricycliques.

Parmi les autres motifs essentiels justifiant l’instauration d’un STP figurent la forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques, par ex. en raison de polymorphismes génétiques, d’interactions médicamenteuses ou de facteurs environnements, ainsi que la surveillance de la compliance en cas de traitement à long terme.

La Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP, Association allemande de neuropsychopharmacologie et de pharmacopsychiatrie) a élaboré des recommandations de consensus (2) et, en s’appuyant sur le niveau de preuve, elle a évalué le bénéfice du STP de nombreux psychotropes et résumé les indications thérapeutiques recommandées.

Le STP consiste généralement à mesurer la concentration résiduelle (Cmin) du principe actif à l’état d’équilibre. A l’heure actuelle, l’analyse des psychotropes s’effectue principalement par des techniques chromatographiques. A quelques exceptions près (par ex. bupropion ou méthylphénidate), la plupart des psychotropes présentent une pré-analytique relativement simple.

sich unter Grad 1 und 2 die meisten trizyklischen und viele neuere Antidepressiva befinden sowie viele wichtige Neuroleptika und Mood Stabilizer (siehe Tabelle 1).

Gemäss diesen Richtlinien [2] ist es bei einem Resultat unterhalb des therapeutischen Referenzbereichs eher un-

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wahrscheinlich, dass eine genügende therapeutische Wirksamkeit erreicht wird und oberhalb des therapeutischen Referenzbereichs nimmt die Verträglichkeit ab oder es ist unwahrscheinlich, dass der therapeutische Effekt zunimmt. Dabei ist zu beachten, dass die angegebenen Bereiche nur orientierende, populationsbasierte Angaben sind, welche nicht notwendigerweise für alle Patienten zutreffen. Im Einzelfall kann es sich insbesondere bei Langzeittherapien lohnen, individuelle therapeutische Bereiche zu definieren.

Ausserdem beziehen sich die angegeben Bereiche im Allgemeinen auf die primäre Indikation der Medikamente und sind nicht unbedingt ohne weiteres auf weitere Indikationen übertragArzneimittel

Amisulprid Amitriptylin & Nortriptylin Aripiprazol

bar. Spezifische Studien für Kinder, Jugendliche und ältere Menschen sind zurzeit nur sehr begrenzt verfügbar.

Nichtsdestotrotz liefern die angegebenen Bereiche – unter Berücksichtigung diverser anderer Einflussfaktoren wie z.B. Dosierung, Comedikation und Abnahmezeitpunkt – eine gute Interpretationsgrundlage.

Einige Psychopharmaka (z.B. Venlafaxin, Fluoxetin und Risperidon) weisen aktive Metaboliten auf, die ebenfalls zur Wirkung beitragen. Diese sollten deshalb unbedingt mitbestimmt werden und der therapeutische Bereich bezieht sich auf die Summe aus unveränderter Substanz und aktivem Metaboliten (siehe Tabelle 1).

Analytik der Psychopharmaka

Präanalytik

Für die Bestimmung der Psychopharmaka werden im Allgemeinen chromatographische Methoden eingesetzt, heute überwiegend die LC-MS/MS-Technologie. Nur für einige wenige Ausnahmen (z.B. Lithium, Carbamazepin, und Valproinsäure) sind vollautomatisierte, kommerzielle Analysenmethoden erhältlich.

Die Blutentnahmen für die Bestimmung der Psychopharmaka sollen im steady state erfolgen, welcher nach regelmässiger Einnahme nach ca. 4 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten des betreffenden Medikamentes erreicht ist.

Meistens werden bei Psychopharmaka Talspiegel gemessen, d.h., die Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor Einnahme der nächsten Dosis. Wichtige Ausnahmen gemäss AGNP-Konsensusrichtlinie [2] sind z.B. Agomelatin und Atomoxetin, bei welchen Spitzenspiegel empfohlen werden, sowie aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertszeit das Methylphenidat.

Viele Psychopharmaka weisen eine relativ unkomplizierte Präanalytik auf, d.h. sie sind nach der Abnahme genügend stabil um auf dem normalen Postweg an das ausführende Labor gesendet zu werden. Allerdings gibt es durchaus Ausnahmen, z.B. Bupropion [4] und Methylphenidat [5], die unbedingt tiefgefroren verschickt werden müssen. Generell sollte – wie bei allen Medikamentenspiegeln – darauf geachtet werden, dass keine Geltrennröhrchen verwendet werden.

Therapeutischer Referenzbereich (µg/l)

Metabolisierende Enzyme

100 – 320

–

80 – 200

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

150 – 500

CYP2D6, CYP3A4

50 – 110

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Clomipramin & Norclomipramin

230 – 450

CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Clozapin

Citalopram

350 – 600

CYP1A2, CYP2C19, CYP2A4

Doxepin & Nordoxepin

50 – 150

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6

Duloxetin

30 – 120

CYP1A2, CYP2D6

Escitalopram Fluoxetin & Norfluoxetin

15 – 80 120 – 500

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP2D6

Fluphenazin

1 – 10

Fluvoxamin

60 – 230

CYP2D6, CYP1A2

Haloperidol

1 – 10

CYP2D6, CYP3A4

175 – 300

CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Maprotilin

75 – 130

CYP2D6, CYP1A2

Mirtazapin

30 – 80

CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6

Nortriptylin

70 – 170

CYP2D6

Olanzapin

20 – 80

CYP1A2, CYP2D6

Imipramin & Desipramin

Paliperidon Quetiapin Risperidon & 9-Hydroxyrisperidon Sertralin Thioridazin

20 – 60 100 – 500

Korrespondenz: Daniel.Mueller@usz.ch

– CYP3A4, CYP2D6

20 – 60

CYP2D6, CYP3A4

10 – 150

CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6

100 – 200

CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

700 – 1000

CYP3A4, CYP2D6

Trimipramin

150 – 300

CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9

Venlafaxin & O-Desmethylvenlafaxin

100 – 400

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Trazodon

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Tabelle 1: Therapeutische Referenzbereiche der wichtigsten Antidepressiva und Neuroleptika mit einem Grad 1 und 2 der Empfehlung der AGNP zum TDM sowie die in ihren Metabolismus involvierten Cytochrom P450-Enzyme (adaptiert nach [2]).

Fett: bei der Hemmung dieses Enzyms steigt die Konzentration des Medikamentes signifikant an bzw. fällt bei Induktion des betreffenden Enzyms.

Referenzen Die vollständige Literaturliste finden Sie online unter: www.sulm.ch/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 6-2013)

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Marc Augsburger 1 , Julien Déglon 2

Toxicomanie – les médicaments de sevrage La toxicomanie constitue un problème majeur de santé publique dans nos sociétés modernes, occasionnant des coûts élevés, en termes économiques, sociaux et sanitaires. L’arrêt d’une addiction représente un défi pour le patient, comme pour le thérapeute, qui peut accompagner la prise en charge par plusieurs stratégies pharmacologiques discutées dans cet article.

Selon l’OMS, la définition de la dépendance peut être résumée à l’état dans lequel un individu se trouve lorsqu’il a besoin de doses répétées d’une ou plusieurs substances psychoactives pour se sentir bien ou pour éviter de se sentir mal. Beaucoup de substances sont susceptibles de générer une dépendance, dont l’héroïne, la cocaïne, la nicotine, la méthamphétamine, l’éthanol, l’amphétamine, les benzodiazépines, le GHB, le cannabis, pour ne parler que des substances les plus fréquentes, classées par ordre décroissant de leur pouvoir à induire une dépendance [1].

L’addiction est considérée comme une maladie complexe où interviennent des facteurs sociaux, psychiques et physiques, entraînant une perte du contrôle du comportement [2]. Parmi les facteurs physiologiques renforçant la dépendance, on note une importante tolérance et un syndrome de sevrage. Ce dernier survient généralement lors de l’interruption de l’usage des substances consommées ou lorsque l’action de la substance est contrecarrée par un antagoniste. Ces deux phénomènes conjugués (tolérance et sevrage) ont pour conséquence une augmentation des doses consommées, accentuant toujours plus le risque d’overdose. Dans ce contexte, plusieurs approches médicamenteuses ont été proposées, soit dans le but d’induire un sevrage, soit dans le but de soulager les troubles et les douleurs occasionnés par l’interruption de la prise de substances, ou encore dans le but de substituer la substance par une autre permettant la réduction, voire l’arrêt de l’utilisation de la substance. Il est nécessaire de rappeler que la prise en charge d’un patient pour un sevrage ne repose pas que sur les médicaments, mais avant tout sur un soutien médical, 1

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Dr ès sc. Marc Augsburger, Toxicologue forensique SSML, Responsable de l’Unité de toxicologie et de chimie forensiques, Centre Universitaire Romand de Médecine Légale Dr ès sc. Julien Déglon, Pharmacien, Unité de toxicologie et de chimie forensiques, Centre Universitaire Romand de Médecine Légale

social et psychologique. Le modèle transthéorique de changement de Prochaska et DiClemente propose plusieurs stades de changement chez la personne dépendante, à savoir la précontemplation, la contemplation, la préparation, l’action, la maintenance et la rechute [3]. En 1983, le psychologue William R. Miller propose une approche d’intervention basée sur la motivation du patient, impliquant la réalisation d’un entretien motivationnel [4].

L’administration de médicaments peut s’intégrer dans ces approches, dans le but de soutenir et renforcer les changements de comportement du patient. Parfois, un traitement complémentaire basé sur l’administration d’anxiolytiques, comme des benzodiazépines, ou des antidépresseurs, peut être introduit, tout en veillant à ne pas déplacer la dépendance sur d’autres substances.

Beaucoup de substances utilisées dans le cadre d’un traitement de sevrage ou de substitution ne sont pas dénuées de conséquences toxiques, qu’elles soient aiguës ou chroniques, et doivent ainsi n’être utilisées que dans le cadre d’un traitement médical bien établi. D’autre part, il ne faut pas négliger la possibilité de consommation de plusieurs substances, à côté des médicaments de sevrage ou de substitution, à l’insu des thérapeutes ou accompagnants, susceptible d’augmenter le risque d’intoxication. Des analyses toxicologiques ciblées peuvent alors être envisagées afin de vérifier la diminution, voire l’absence de consommation de la ou des substances liées à la dépendance du patient.

Le tabac Pour l’approche du sevrage tabagique, la nicotine, administrée sous forme de gommes à mâcher, de comprimés sublinguaux, de comprimés à sucer, de patches transdermiques, ou d’inhalateur, est une substance de substitution. L’objectif de l’administration de nicotine est de donner la possibilité au patient d’atténuer les besoins aigus de prendre du tabac,

Das Abhängigkeitssyndrom – Medikamente zur Entwöhnung

Der regelmässige und zwanghafte Konsum bestimmter Substanzen, etwa Alkohol, Nikotin, Heroin, Kokain oder Cannabis, zieht negative Folgen nach sich, sei es auf sozialer oder gesundheitlicher Ebene. Zur medizinischen, sozialen und psychologischen Betreuung der Patienten stehen verschiedene pharmakologische Strategien zur Verfügung. Deren Ziel kann es sein, eine Entwöhnung zu bewirken, die mit dem Abbruch des Substanzkonsums verbundenen Störungen und Schmerzen zu mildern, das Verlangen nach dem Konsum abzuschwächen oder ganz zu unterdrücken sowie die Substanz durch eine andere zu ersetzen, wodurch eine Verminderung oder eine Beendigung des Konsums ermöglicht wird. Allerdings gibt es keine Wundermittel und die geringe Spezifizität der Behandlungen kann sich manchmal – aufgrund der eigenen Toxizität oder des Risikos, das Problem auf eine andere Substanz umzulagern – als potenziell gefährlich erweisen.

Die Behandlung mit solchen Medikamenten muss folglich unter genauer ärztlicher Beobachtung erfolgen.

puis de diminuer régulièrement les doses de nicotine, jusqu’à l’arrêt de la consommation. La substitution nicotinique peut être envisagée seule ou associée à l’administration de bupropion (Zyban®), cette dernière substance agissant par inhibition du recaptage au niveau neuronal, de la noradrénaline et de la dopamine, des neurotransmetteurs impliqués dans les systèmes neurobiologiques de la dépendance. Toutefois, une meilleure probabilité de succès de traitement a été observée chez les patients motivés. La varénicline (Champix®) agit quant à elle directement sur les récepteurs cérébraux de la nicotine, en possédant à la fois une activité agoniste et antagoniste. En agissant de la sorte, la varénicline va diminuer fortement, voire inhiber, la sensa-

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tion de manque et diminuer l’efficacité de la nicotine, en empêchant sa liaison sur le récepteur.

L’alcool En bloquant de manière sélective l’activité de l’acétaldéhydedéshydrogénase du foie, le disulfiram (Antabuse®) va induire une augmentation de la concentration d’acétaldéhyde lorsque le patient consomme de l’éthanol, celui-ci étant métabolisé en acétaldéhyde. Les effets indésirables de l’acétaldéhyde, comme un malaise intense, des palpitations, une rougeur du visage et une tachycardie, seront alors ressentis par le patient, moins enclin à consommer à nouveau de l’éthanol, à l’image du capitaine Haddock dans l’album de Tintin et les Picaros. Une autre approche médicamenteuse consiste à aider le patient qui vient d’arrêter de boire, en agissant sur le complexe du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), à l’aide d’un modulateur, l’acamprosate (Campral®). L’objectif ici est d’aider le patient à ne plus boire. Le même objectif peut être poursuivi lors de l’administration d’un antagoniste pur des récepteurs aux

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opiacés, la naltrexone (Naltrexin®), qui permet une réduction du «craving» (envie excessive de prendre de l’éthanol).

Plus récemment, un médecin français, le Dr Olivier Ameisen, a testé sur luimême avec succès l’administration d’un myorelaxant d’action centrale, le baclofène (Lioresal®), comme aide au sevrage.

Plusieurs études cliniques sont en cours pour vérifier cette indication.

Les opiacés Devant un patient dépendant aux opiacés, en particulier l’héroïne, plusieurs approches sont envisageables selon l’histoire du patient. Parmi ces approches, la substitution est basée sur l’utilisation de médicaments agissant également sur les récepteurs aux opiacés, mais avec des propriétés pharmacocinétiques différentes. La méthadone et la buprénorphine, molécules présentant des demivies plasmatiques très longues et par conséquent une longue durée d’action figurent parmi ces médicaments. Cette approche a pour but de réduire le «craving», mais également de réduire les risques inhérents à la consommation

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d’héroïne. Toutefois, en raison de leurs effets toxiques importants suivant la dose et les variabilités inter-individuelles, ces substances doivent impérativement être utilisées lors d’une prise en charge médico-psycho-sociale. De plus, le recours à un tel traitement peut donner lieu à une nouvelle dépendance liée cette fois-ci aux substances de substitution elles-mêmes.

A noter qu’à ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique de la dépendance à la cocaïne, ni au cannabis. En général, le traitement de ce type de sevrage est symptomatique.

En conclusion, en matière de lutte contre la dépendance, la panacée ou le médicament miracle n’existe pas, et comme il a été mentionné à plusieurs reprises, la motivation du patient joue un rôle majeur, voire fondamental, qu’il faut susciter, aider et accompagner.

Correspondance: Marc.Augsburger@chuv.ch Références Vous trouverez la liste complète des références en ligne sous: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel (n°6-2013)

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Kathrin Suter, Karin Waldner-Knogler, Eveline Jaquenoud Sirot 1

mediQ – Ein Interaktionsprogramm für mehr Medikamentensicherheit Arzneimittel-Interaktionen (AI) sind häufige Ursachen für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und stellen ein ernstzunehmendes medizinisches und wirtschaftliches Problem dar.

Das mediQ-Interaktionsprogramm ermöglicht eine rasche Einschätzung möglicher Risiken von Kombinationstherapien und trägt damit wesentlich zur Erhöhung der Medikamentensicherheit und zur Senkung der Gesundheitskosten bei.

Mit der steigenden Lebenserwartung und den Fortschritten in der Arzneimitteltherapie kommt es immer häufiger zu Polymedikationen (Pharmakotherapien bestehend aus ≥ 4 Substanzen) [1].

In der Schweiz werden hospitalisierte Patienten mit durchschnittlich 11 Medikamenten behandelt. 56% dieser Patienten sind dem Risiko von mindestens einer moderaten bis schweren potentiellen Arzneimittelinteraktion (pAI) ausgesetzt [2]. Effektiv treten klinisch relevante UAW bei rund 10% der hospitalisierten internistischen Patienten auf [3]. Davon werden ca. 6 bis 10% aller Fälle durch AI verursacht [4].

Dies hat direkte Auswirkungen auf die Gesundheitskosten: In der Schweiz führen UAW zu einer Verlängerung eines Spitalaufenthaltes um durchschnittlich 1,2 Tage [3]. Zudem sind AI gemäss verschiedenen Studien die Ursache für bis zu 2,8% aller Hospitalisationen [5].

Aufgrund der Vielzahl verfügbarer Medikamente ist es für Fachpersonen unmöglich, sämtliche pAI präsent zu haben [6, 7]. Ein Interaktionsprogramm, welches Kombinationstherapien anhand von durch Fachpersonen erfassten Informationen evaluiert, kann hier wesentlich zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit sowie zur Senkung von Gesundheitskosten beitragen.

AI werden durch zahlreiche Faktoren chungen ist gross und geht von Roubeeinflusst und unterliegen einer hohen tinemessungen bis hin zu komplexen inter-individuellen Variabilität [4].

Analysen. Eine besondere Bedeutung kommt der Überwachung des theraPharmakokinetische AI peutischen Blutspiegels von ArzneimitPharmakokinetische AI können zu Ver- teln (Therapeutic Drug Monitoring) zu. änderungen der Arzneistoffkonzentrationen im Körper und somit zu einer Therapeutic Drug Monitoring verminderten oder verstärkten Wirk- (TDM) samkeit und möglicherweise einer er- Unter TDM versteht man die Bestimhöhten Toxizität führen. Kinetisch in- mung von Arzneimittelblutspiegeln teragierende Substanzkombinationen mit dem Ziel, durch Dosisanpassunerfordern eine Modifikation des Dosie- gen eine individuelle Arzneimitteltherungsschemas, sind in den meisten Fäl- rapie optimal einstellen zu können.

Die Quantifizierung der Arzneistofflen jedoch prinzipiell handhabbar [1]. konzentration kann Hinweise auf die individuelle Pharmakokinetik, genetiPharmakodynamische AI Pharmakodynamisch interagierende sche Konstitution oder Krankheiten eiArzneimittel beeinflussen sich gegen- nes Patienten sowie auf weitere Fakseitig in ihren (erwünschten und un- toren einschliesslich AI geben, welche erwünschten) pharmakologischen Wir- die Abweichung des Blutspiegels vom kungen und können zu einem hohen therapeutischen Bereich verursachen Risiko für schwerwiegende UAW füh- können. ren. Sie sind daher öfter kontraindiziert [1], resp. erfordern eine engmaschige Überwachung des Patienten.

Pharmakogenetische Effekte Die Pharmakogenetik befasst sich mit den vererbbaren Eigenschaften, die einen Einfluss auf die erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Medikamenten haben. Genetische Faktoren können nicht nur die Pharmakokinetik und -dynamik, sondern auch das Risiko für Hypersensitivitätsreaktionen auf ein Arzneimittel beeinflussen.

Das mediQ-Interaktionsprogramm umfasst über 30 000 beschriebene Arzneimittelkombinationen aus dem psychiatrischen und somatischen Bereich.

TDM basiert auf der Voraussetzung, dass ein Zusammenhang zwischen dem Blutspiegel und der klinischen Arzneimittel-Interaktionen: Therapieantwort besteht. Indikationen Klassifizierung für ein TDM umfassen unter anderem AI können an verschiedenen Stationen die Abklärung von ungenügenden theauf dem Weg eines Arzneistoffes durch rapeutischen Wirkungen oder der Verden Körper stattfinden und durch un- Management von Arzneimitteldacht auf Intoxikation, sowie Ändeterschiedliche Mechanismen vermittelt Interaktionen mittels Laboranalysen rungen von Begleitmedikationen, welwerden. Das Risiko und die Stärke einer Medizinische Laboranalysen spielen che pharmakokinetische Interaktionen eine zentrale Rolle bei der Überwa- verursachen könnten.

1 Kathrin Suter, Apothekerin, Dr. Karin Waldnerchung von Sicherheit und Wirksam- Bei der Durchführung von TDM ist zu Knogler (PhD), Apothekerin, Dr. Eveline Jaquenoud keit einer Arzneimitteltherapie. Das beachten, dass die Blutentnahme un Sirot (PhD Life Sciences), Qualitätszentrum für Medikamentensicherheit – mediQ Spektrum der angewandten Untersu- ter Steady-State-Bedingungen (Gleich-

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mediQ – un programme dédié aux interactions médicamenteuses pour une plus grande sécurité

Les interactions médicamenteuses sont des causes fréquentes d’effets indésirables et elles constituent un problème médical et économique à prendre au sérieux. Elles peuvent affecter différents sites sur le trajet qu’emprunte un médicament dans l’organisme et peuvent être médiées par différents mécanismes. Le risque d’interactions médicamenteuses et leur intensité sont influencés par de nombreux facteurs et présentent une grande variabilité interindividuelle. mediQ, le centre de qualité pour la sécurité des médicaments, s’emploie à améliorer la sécurité des médicaments en mettant à disposition des informations hautement qualitatives. Le programme dédié aux interactions médicamenteuses de mediQ permet une identification simple et rapide d’interactions risquées entre différents médicaments, en tenant compte des influences exercées par le mode de vie et la constitution génétique. Sont également proposées des interprétations de taux sanguins et de tests pharmacogénétiques, ainsi qu’une consultation individuelle spécialisée en ligne.

gewicht zwischen Zufuhr und Elimination) erfolgt. Nach wiederholter Medikamenten-Einnahme ist der Steady-State normalerweise innerhalb von 4 bis 5 Halbwertszeiten erreicht.

Da die Arzneimittelkonzentration zeitlichen Schwankungen unterliegt, sind Informationen bez. Zeitpunkt von Probeentnahme und letzter Arzneistoffeinnahme erforderlich. Zur Interpretation dienen validierte therapeutische Referenzbereiche [4, 8]. Diese gelten in der Regel für Talspiegel, bei einigen Medikamenten werden aber auch Peakspiegel verlangt.

Das mediQ-Interaktionsprogramm mediQ, das Qualitätszentrum für Medikamentensicherheit, ist Teil der Psychiatrischen Dienste Aargau AG. Das mediQ-Interaktionsprogramm ist das Resultat aus einer mehrjährigen Entwicklung und umfasst über 30 000 beschriebene Arzneimittelkombinationen aus dem psychiatrischen und so-

Abbildung 1: Printscreen eines Kreuzschemas.

matischen Bereich. Das engagierte mediQ-Team besteht aus qualifizierten Fachpersonen aus Medizin, Pharmazie und Pharmakologie, welche sich laufend fortbilden und mit den neuesten Forschungsergebnissen vertraut machen. mediQ setzt sich dafür ein, die Arzneimittelsicherheit durch die Bereitstellung von qualitativ hochstehenden Informationen zu verbessern. Umfassende Polymedikationen werden übersichtlich anhand eines farb-codierten Kreuzschemas (Abb. 1) dargestellt, welches die Identifikation von risikoreichen Substanzkombinationen auf einen Blick erlaubt. Zudem berücksichtigt mediQ nicht nur Interaktionen zwischen Arzneimitteln, sondern auch den Einfluss von Nahrungs- und Genussmitteln sowie von genetischen Risikofaktoren. Im Kombinationskommentar wird jede Zweierkombination detailliert beschrieben, referenziert und laufend aktualisiert. Massnahmen zur Vermeidung oder Handhabung einer AI werden aufgezeigt.

Neben der Einschätzung von Interaktionsrisiken bietet mediQ umfassende Informationen zu den jeweiligen Arzneimitteln, einschliesslich ihrer Abbauwege und ggf. Rezeptoraffinitäten.

Ergänzend dazu werden Interpretationen von Blutspiegeln und pharmakogenetischen Tests sowie eine kompetente individuelle Online-Beratung

bei komplexen Fragestellungen zu Polymedikationen oder dem Gebrauch von Arzneimitteln während Schwangerschaft/Stillzeit angeboten.

Korrespondenz: mediQ@pdag.ch

Referenzen 1 Haefeli, W.E., Polypharmazie. Schweiz Med Forum, 2011. 11(47): p. 847– 852.

2 Vonbach, P., et al., Prevalence of drug-drug interactions at hospital entry and during hospital stay of patients in internal medicine. Eur J Intern Med, 2008. 19 (6): p. 413 –20.

3 Fattinger, K., et al., Epidemiology of drug exposure and adverse drug reactions in two swiss departments of internal medicine. Br J Clin Pharmacol, 2000. 49 (2): p. 158 – 67.

4 Buclin, T., S.G.f.P.u. Toxikologie, and S.G.f.P.u.T.S.K. Pharmakologie, Grundlagen der Arzneimitteltherapie: Ausgabe 2005. 2005: Documed AG. 5 Vonbach, P., et al., Recognition and management of potential drug-drug interactions in patients on internal medicine wards. Eur J Clin Pharmacol, 2007. 63(11): p. 1075 –83.

6 Ko, Y., et al., Potential determinants of prescribers’ drug-drug interaction knowledge. Res Social Adm Pharm, 2008. 4 (4): p. 355 – 66.

7 Langdorf, M.I., et al., Physician versus computer knowledge of potential drug interactions in the emergency department. Acad Emerg Med, 2000. 7 (11): p. 1321– 9.

8 Hiemke, C., et al., AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update 2011. Pharmacopsychiatry, 2011. 44 (6): p. 195 – 235.

Internet: www.mediQ.ch

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Julia Wallner 1

Albumin im Urin Teil 2: Klinisches Vorgehen Die Mikroalbuminurie weist einerseits auf eine beginnende Nephropathie hin, andererseits gilt sie immer mehr als Marker für eine endotheliale Dysfunktion mit starker Assoziation zu kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Im zweiteiligen Artikel gingen wir in pipette Nr. 5-2013 zuerst auf die generellen Aspekte ein und widmen uns nun dem klinischen Vorgehen.

Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Die Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus ist das erste klinisch detektierbare Zeichen einer beginnenden diabetischen Nephropathie. Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 entwickeln in der Regel innerhalb von 5 bis 15 Jahren eine Mikroalbuminurie mit einer Prävalenz von 30% nach 15 Jahren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 liegt die Prävalenz für die Mikroalbuminurie bei 25 – 40% nach 10 Jahren. Häufig besteht aufgrund der verzögerten Diagnosestellung bei Typ-2-Diabetikern bereits bei Diagnosestellung eine Mikroalbuminurie.

Im Stadium der Mikroalbuminurie liegt zwar noch keine klinisch manifeste diabetische Nephropathie vor (Anstieg des Serumkreatinins, Abnahme der GFR), es bestehen jedoch bereits diabetisch bedingte histologische Veränderungen in der Niere [5]. In diesem Stadium kann durch geeignete Therapie das Fortschreiten der Erkrankung bis zur chronischen Niereninsuffizienz verhindert oder verzögert werden. Die Therapie besteht in einer optimalen Blutzucker- und Blutdruckeinstellung, wobei der Blutdruckeinstellung ein grösserer Stellenwert zukommt (Blutdruckzielwerte von <130/80 mm Hg). Bevorzugt werden primär ACEHemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker gegeben. Durch die Hemmung des Renin-Angiontensin-Aldosteron-Systems wird nicht nur der Blutdruck, sondern auch der glomeruläre Filtrationsdruck gesenkt und somit die glomeruläre Proteinurie verringert.

Mikroalbuminurie bei arterieller Hypertonie Die Mikroalbuminurie bei Patienten mit arterieller Hypertonie gilt als Zeichen der krankheitsassoziierten Gefässveränderungen, die auch die glomerulären Kapillaren betreffen. Eine arterielle Hypertonie 1 Dr. Julia Wallner, Assistenzärztin Nephrologie, Universitätsspital Basel

zusammen mit einer Mikroalbuminurie ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden [6, 7]. Hypertoniker mit Mikroalbuminurie bedürfen daher einer erweiterten Diagnostik hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren und einer guter Blutdruckkontrolle mit ACE-Hemmern. Die Mikroalbuminurie wird zudem als eines der kosteneffektivsten Mittel für die Diagnosestellung eines Endorganschadens bei hypertensiven Patienten angesehen [8].

Mikroalbuminurie als kardiovaskulärer Risikofaktor Epidemiologische Studien der letzten Jahre lassen auch für die Allgemeinbevölkerung einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Mikroalbuminurie und einem erhöhten kardiovaskulären Erkrankungsrisiko erkennen [9, 10]. Zudem wird eine enge Beziehung zwischen Komponenten des metabolischen Syndroms (arterielle Hypertonie, Insulinresistenz, erhöhte Blutzuckerwerte nach Belastung) und dem Auftreten einer Mikroalbuminurie angenommen [11].

Dabei stellt die Mikroalbuminurie einen kontinuierlicher Risikofaktor für das kardiovaskuläre Risiko dar, d.h., je höher die Mikroalbuminausscheidung, desto höher das Risiko und zwar unabhängig von «klassischen» kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie, Hyperlipidämie und Rauchen. Es gibt immer mehr Hinweise, dass bereits innerhalb der sogenannten Normalalbuminurie die kardiovaskulär bedingte Morbidität und Mortalität ansteigt [9, 10].

Aktuell geht man davon aus, dass die Albuminurie Ausdruck einer endothelialen Dysfunktion ist. Die endotheliale Dysfunktion wiederum scheint eine wichtige Rolle bei der Initiierung sowie Progression der Atherosklerose zu spielen. Dieser Zusammenhang könnte die Assoziation von Mikroalbuminurie und kardiovaskulärer Morbidität erklären. Alternativ könnte das vermehrt glo-

merulär filtrierte und tubulär rückresorbierte Albumin einen proinflammatorischen Prozess auslösen, welcher nicht nur die renalen, sondern auch die extrarenalen Gewebe schädigt [12].

Screening Typ-1-Diabetiker sollten ab dem 5. Krankheitsjahr und Typ-2-Diabetiker sowie Hypertoniker ab Diagnosestellung jährlich bezüglich einer Mikroalbuminurie gescreent werden. Ein Screening der Allgemeinbevölkerung und von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren wird aktuell nicht empfohlen.

Korrespondenz: Julia.Wallner@usb.ch Referenzen 5 Fioretto P, Steffes MW, Mauer M. Glomerular structure in nonproteinuric IDDM patients with various levels of albuminuria. Diabetes. 1994;43(11):1358 – 64. Epub 1994/11/01.

6 Ibsen H, Wachtell K, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study. Kidney international Supplement. 2004(92):S56 – 8. Epub 2004/10/16.

7 Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft FC. Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension. Journal of hypertension.

1996;14(2):223 – 8. Epub 1996/02/01.

8 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension.

2007;25(6):1105 – 87. Epub 2007/06/15.

9 Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, et al. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation. 2005;112(7):969 –75. Epub 2005/08/10.

10 Klausen K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Jensen G, Clausen P, Scharling H, et al. Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes. Circulation.

2004;110(1):32– 5. Epub 2004/06/24.

11 Franciosi M, Pellegrini F, Sacco M, De Berardis G, Rossi MC, Strippoli GF, et al. Identifying patients at risk for microalbuminuria via interaction of the components of the metabolic syndrome: a cross-sectional analytic study.

Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2007;2(5):984 – 91. Epub 2007/08/19.

12 de Zeeuw D. Albuminuria, not only a cardiovascular/ renal risk marker, but also a target for treatment? Kidney international Supplement. 2004(92):S2– 6. Epub 2004/10/16

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Vorgaben für die Einreichung der Texte erhalten Sie bei / Pour des informations concernant la soumission des textes veuillez contacter: wortbild gmbh, E-Mail: pipette@wortbild.ch

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Die Voraussage und Diagnostik der Alzheimer-Demenz stützt sich vor allem auf die klinische Beurteilung. Die Genetik, die bildgebenden Verfahren und die Liquoranalytik haben jedoch stark an Bedeutung gewonnen und erEinfache Bedienbarkeit durch lauben, in Kombination, eine präzi−− intuitive Benutzeroberfläche −− interaktiven Touchscreen mit Benut- sere Beurteilung der Situation. Insbesondere unterstützt die Messung der zerführung Liquor-Biomarker Amyloid β1−42 und p-181−Proteine mit recht hoher SensiMinimale Vorbereitungszeit −− automatische Misch- und Reagenz- tivität und Spezifität eine Beurteilung der Wahrscheinlichkeit eines Überganzugabe mit vorgefüllten Küvetten −− Ergebnisse werden automatisch im ges von MCI in Alzheimer und die internen Speicher gespeichert, Be- diagnostische Abgrenzung der Alzheinutzer- und / oder Patientenerken- mererkrankung von anderen Demennung kann mit den Resultaten ver- zen. bunden werden.

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Für Sie gelesen Stiftung Regionaler Blutspendedienst SRK Graubünden

Ist Intelligenz erblich? – Eine Klarstellung Zimmer Dieter 316 S., Rowohlt 2012, ISBN: 978-3-498-07667-2 CHF 28.50

How Genes Influence Behavior Flint Jonathan, Greenspan Ralph, Kendler Kenneth 249 S., 120 FarbAbb., Oxford University Press 2010 ISBN: 978-0-199-55990-9, CHF 75.00

«Etwas so Einfaches wie eine DNASequenz kann etwas so Komplexes wie Verhalten nicht erklären» (Nature 493:133, 2013). Trotz dieser klaren Aussage in einer der renommiertesten wissenschaftlichen Publikationen gibt es eine zunehmende Zahl von Büchern über Vererbung von Verhaltens-Eigenschaften. Einige sind unten angeführt, und die zwei oben genannten werden näher vorgestellt.

Der Wissenschafts-Journalist und Nabokov-Kenner Dieter E. Zimmer beschäftigt sich seit vielen Jahren mit der Definition der Intelligenz und der Rolle der Vererbung bei Intelligenz.

Er möchte in dem vorliegenden Buch nach eigener Aussage «nicht die Erblichkeit der sogenannten Persönlichkeitseigenschaften, sondern nur die Intelligenzforschung, und zwar nur einen kleinen Ausschnitt aus ihr» behandeln.

Nach einer Einführung in Praxis und Resultate der Zwillingsforschung werden Definition und Messung der Intelligenz und des g-Faktors (intellektuelle Grundfähigkeit, «general factor») erklärt. Weitere Kapitel erläutern Faktorenanalyse, Erblichkeit (Heritabilität), Zusammenhang zwischen g-Faktor und Gehirneigenschaften, Intelligenz und Alter, Einflussmöglichkeiten der Umwelt, und schliesslich ein Fazit, das auch vor politischen Schlussfolgerungen nicht zurückschreckt. Ferner enthält das Buch Anhänge über statistische Methoden, ein ausführliches Li-

teratur-Verzeichnis, und einen Index.

Das zweite Buch hat einen klinischpsychiatrischen Schwerpunkt und bietet auf faszinierende Weise Einblick in den Verlauf von Forschungsprojekten.

Die Autoren gehören zu den renommiertesten Forschern in ihren Fachgebieten, und würzen ihre Darstellung mit Anekdoten aus dem Forscher-Alltag sowie maliziösen Bemerkungen über Forschung und Forscher. Dazu gehört auch eine ausführliche Schilderung von Irrwegen der Forschung. Die Publikationen, anhand deren dargestellt wird, wie Forschung NICHT gemacht werden soll, können einem geradezu leid tun.

Ein Kapitel über die Vererbung des Erkrankungsrisikos von SchizophrenieErkrankungen führt an die Definition der Heritabilität heran, und erläutert Methoden zu ihrer Bestimmung. Molekularbiologische Methoden zur Lokalisation von Krankheits-Genen im Genom werden beschrieben (Kopplungs-Analyse, Assoziations-Analysen), Untersuchungen an verschiedenen Modell-Organismen (Mäuse, Fliegen, Fadenwürmer), Genetik circadianer Rhythmen in Modell-Organismen, Genetik des Gedächtnisses bei Modell-Organismen, und ebenfalls eine Zusammenfassung, die weitergehende Folgerungen enthält. Zahlreiche Literatur-Hinweise finden sich im Text, das Buch enthält einen Anhang über molekularbiologische Methoden und ihre Anwendungen bei Modell-Organismen sowie einen Index.

In beiden Büchern sind die Motive der Autoren ähnlich: einerseits Begeisterung für ihre Themen, andererseits äusserstes Missvergnügen über die Darstellung der Verhaltensgenetik in den Medien. Vor allem schaffen beide in vielerlei Hinsicht Klarheit über die verwendeten Untersuchungs-Methoden sowie über die Grenzen und Möglichkeiten dieser Methoden. Deshalb ist mindestens so faszinierend wie die eigentliche Thematik, zu verfolgen wie die Autoren ihre Erkenntnisse an die Frau/den Mann bringen. Da kann sich jede/r mindestens eine Scheibe abschneiden, der sich für Wissenschaftsvermittlung interessiert. →

Für die Führung des Regionalen Blutspendedienstes SRK Graubünden suchen wir auf den 1. März 2014 oder nach Vereinbarung

Ärztliche Leiterin / Ärztlichen Leiter FMH und/oder FAMH Hämatologie Als regionaler Blutspendedienst Graubünden mit Standort in Chur versorgen wir die Spitäler des Kantonsgebietes, das Spital Walenstadt und das Kantonsspital Glarus mit Blutprodukten.

Unsere Blutspendediensttätigkeit umfasst mobile Blutspendeaktionen in der Region und die Zusammenarbeit mit verschiedenen Spital-Blutspendediensten. Im Zentrum in Chur werden zusätzlich Apheresespender und Aderlasspatienten betreut. Der Blutspendedienst ist nach ISO/IEC 17025 akkreditiert.

In enger Zusammenarbeit mit dem ZLC Zentrallabor Chur führen wir die medizinisch-analytischen Untersuchungen für stationäre und ambulante Patienten der klinischen Departemente am Kantonsspital Graubünden durch. Ihr Stellenanteil für diese Aufgabe beträgt 50%.

Unser Angebot - Interessante, vielseitige und verantwortungsvolle Tätigkeit in den Gebieten Transfusionsmedizin und Blutspendewesen - Hämatologische Tätigkeit im Zentrallabor des Kantonsspitals - Interdisziplinäre Zusammenarbeit - Zeitgemässe Anstellungsbedingungen Ihre Hauptaufgaben - Fachliche Leitung des Blutspendedienstes, Diagnostik und Produktion - Sicherung von qualitativ hoch stehenden und wirtschaftlichen Dienstleistungen - Betriebswirtschaftliche Führung unter Aufsicht des Stiftungsrates für die Bereiche Produktion und Blutspendewesen - Aktive Mitarbeit im Leitungsgremium ZLC - Aktive Mitwirkung bei Aus-, Fort- und Weiterbildung Ihre Profil - FMH /FAMH-Diplom Hämatologie, Spezialist labormedizinische Analytik FAMH oder äquivalente Qualifikation mit Berufserfahrung in Transfusionsmedizin/Blutspendewesen - Kommunikative, engagierte Persönlichkeit mit hoher Sozialkompetenz - Sie legen Wert auf konstruktive Zusammenarbeit innerhalb des Labors und des Gesamtspitals - Innovativ und dynamisch - Erfahrung in der Führung Auskunft erteilt Ihnen gerne Dr. med. Martin Risch, Laborleiter ZLC (Tel. 081 256 65 30) und Franco Hübner, Präsident Stiftungsrat RBSD SRK GR (Tel. 081 254 75 25).

Wir freuen uns auf Ihre schriftliche Bewerbung mit Foto an: Franco Hübner, Stiftung Regionaler Blutspendedienst SRK Graubünden, Loestrasse 170, 7000 Chur (Vermerk: Persönlich).

Alternativ via E-Mail an: franco.huebner@bsh-gr.ch www.blutspende-gr.ch www.ksgr.ch

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Die Lektüre dieser beiden Bücher ist für jede/n an Vererbung Interessierte/n ein Gewinn in vieler Hinsicht: Ein häufiges Gefühl beim Lesen der beiden beschriebenen Bücher war (jedenfalls beim Schreibenden): «Da zerbrach wie ein Wunder das Brett vor meinem Kopf!» – Meiner Meinung nach eines der schönsten Komplimente, die man einem Sachbuchautor machen kann.

Ergänzend zu der erwähnten Literatur dienen die Homepage von Dieter Zimmer (http://dezimmer.net/), und der NCHPEG (National Coalition for Health Professional Education in Genetics) http://www.nchpeg.org.

p i p e t t e – s w i s s l a b o r at o r y m e d i c i n e | www. s u l m . c h

−− Robert Anholt und Trudy Mackay: Principles of Behavioral Genetics. 2010, Elsevier/Academic Press.

334 S., CHF 79.00, ISBN: 9780123725752 −− Terence Bazzett: An Introduction to Behavior Genetics. 2008, Palgrave Macmillan/Sinauer Associates. 500 S., CHF 85.00, ISBN: 9780-87893-049-4 −− David Goldman: Our Genes, Our Choices: How Genotype and Gene Interactions Affect Behavior. 2012, Elsevier/Academic Press.

254 S., CHF 79.00, ISBN: 978-0-12396952-1

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Aus der Redaktion: Rücktritt W. Riesen (dm) Prof. Walter Riesen ist «Gründungsmitglied» der pipette und seit Beginn sehr aktiv. Nun tritt er per Ende 2013 aus dem Redaktionsteam zurück. Walter Riesen war mit seinem ersten Beitrag in der pipette, mit dem Titel «Klinik oder Labor? Ein Fall aus der Praxis», mitten in seinem Fachgebiet. Das vermitteln des Potentials richtig interpretierter Laborwerte ist ihm bis heute ein Herzensanliegen (siehe pipette 2-2013, Seite 12/13).

Dr. rer. nat. Martin Hergersberg, Zürich

Weitere empfehlenswerte Bücher −− Robert Plomin, John DeFries, Valerie Knopik und Jenae Neiderhiser: Behavioral Genetics (6. Auflage). 2013, Palgrave Macmillan.

560 S., CHF 89.00, ISBN: 978-14292-4215-8

RUWAG Handels AG Bielstrasse 52 2544 Bettlach Tel. 032 644 27 27 Fax 032 644 27 37 ruwag@ruwag.ch www.ruwag.ch

AGiLiTY - L’automatisation des tests ELISA redfinie

AGiLiTY - ELISA Automation neu definiert

Agility™ est un système innovant, complètement automatisé, doté d’un concept révolutionnaire pour le chargement des réactifs.

Un format unique de SmartKits™ permet le chargement simplifié des réactifs en une seule étape.

Agility™ ist ein innovatives, voll automatisiertes System mit einem revolutionären Konzept für das Laden von Reagenzien. Das völlig neue Verpackungsformat der SmartKits™ erlaubt das direkte Laden aller Reagenzien in einem einzigen Schritt mit minimalem Aufwand.

• Capacité pour 16 paramètres et jusqu’à 12 microplaques • Efficace et flexible grâce à ses 3 bras robotisés • Système facile d’utilisation doté d’une interface intuitive

• Kapazität für bis zu 16 Assays und bis zu 12 Platten • Effizienz und Flexibilität durch drei Roboterarme • Anwenderfreundlich durch die intuitive und einfach zu bedienende Benutzeroberfläche

p i p e t t e – s w i s s l a b o r at o r y m e d i c i n e | www. s u l m . c h

NR . 6 | d e z e m b e r 2 0 1 3

news

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Einfach Vitamin D messen.

Der Vitamin D Total Assay erweitert das umfangreiche Menü des ADVIA Centaur Immunoassay-Systems. www.siemens.ch/diagnostics

Die Bestimmung des Vitamin-D-Werts erfolgt jetzt noch einfacher und schneller: In nur 18 Minuten können Labore das 25-OH-Vitamin D mit den ADVIA Centaur® Systemen messen – schnell, präzise und vollautomatisch.

Neue wissenschaftliche Erkenntnisse dokumentieren, wie wichtig Vitamin D für das menschliche Wohlbefinden ist und erhöhen stetig die Nachfrage nach Vitamin-D.

Damit befinden sich die Labore in einer besseren Ausgangsposition, um den klinischen Anforderungen gerecht zu werden – heute und morgen.

Erfahren Sie mehr darüber, welche Vorteile der neue ADVIA Centaur Vitamin D Total Assay auch Ihrem Labor bietet. Laden Sie die informativen White Papers von www.siemens.ch/vitamind herunter.

Mit dem neuen äquimolaren Siemens Vitamin D Total Assay können Labore jeder Grösse jederzeit Vitamin-DBestimmungen in der Routine durchführen, so dass die Ergebnisse der Vitamin-D-Tests Ärzten schneller vorliegen.

Answers for life.

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Der richtige Baustein für die Diagnose Wie wahrscheinlich ist eine AlzheimerErkrankung oder in welchem Stadium befindet sich der Patient?

Zentrale Fragen globaler Krankheitsbilder Stark in der Demenz-Analytik Fragen Sie uns.

Mehr Informationen unter: www.risch.ch/demenz-analytik

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