AINES

AINES Dr. Johnny Castedo CARDIOLOGO

AINES - HISTORIA   

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1899 – Felix Hoffmann sintetizó el AAS (Bayer alemania) 1938 – Douthwaite y Lintott – Daños de mucosa gastrica 1971 Sir John Vane demostro que los AINES inhiben síntesis de prostaglandinas – Premio nobel de medicina 1982.

1999 – F.D.A. Aprueba los AINES inhibidores de la ciclooxigenasa2 (Cox2) 2000 – Nuevos inhibidores de la Cox2 – selectivos.

Colecoxib – Rofecoxib. Con papel selectivo en la prevención – Tratamiento de la poliposis colonica familiar, cancer de colon y alzheimer

AINES – EE.UU     

13 millones consumen AINES regularmente.

103 mil son hospitalizados anualmente por complicaciones.

5 a 10% mortalidad por sangrado 20 a 50% dispepsia por consumo de AINES. 16.000 muertes por año por AINES (= a VIH)

AINES – INJURIA SISTEMICA     

30 mg de AAS ya suprimen sintesis de PGS en mucosa gástrica.

Las P.G.S. Derivan del Acido Araquidonico Este deriva de fosfolipidos de membrana celular Por acción de la fosfolipasa A2 El metabolismo del ácido araquidónico en P.G.S. Y leucotrienos ocurre por la vía de la Cox y la lipooxigenasa.

AINES 

INJURIA SISTEMICA – COX1 ENZIMA CONSTITUTIVA DE: – Mucosa gastrica – Plaquetas – Riñones – Efectos adversos de los aines – Son mediados por inhibición de la Cox1

AINES 

INJURIA SISTEMICA – Cox2 – Enzima inducible por estimulo inflamatorio.

– Macrófagos – Células sinoviales – Acción antiinflamatoria de AINES – Por inhibición de Cox2

AINES       

Factores de Riesgo para las complicaciones Gastrointestinales

Edad avanzada Antecedentes de ulcera Uso concomitante de corticoides Altas dosis de AINES Uso concomitante de anticoagulantes Enfermedades sistémicas serias Factores de riesgo posible: – H. Pylori – Cigarrillo – Alcohol

AINES – INJURIA SISTEMICA FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA FOSFOLIPASA A2 ACIDO ARAQUIDONICO COX PGG2 PROSTACICLINAS TROMBOXANO

LIPOOXIGENASA LEUCOTRIENOS LIPOXINA

AINES - FARMACODINAMICA ACCION ANTIINFLAMATORIA Por inhibición de biosíntesis de P.G.E. (Cox2)  Acción antirreumática  Artritis reumatoide  Disminuyen el dolor, tumefacción.  Rigidez articular 

AINES – FARMACODINAMIA Efectos Plaquetarios Tienen acción antiagregante plaquetaria.  Aumentando el tiempo de sangría y  Tiempo de protrombina (dosis altas)  Por inhibición de síntesis de tromboxano  Suspender AINES, 1 semana antes de las cirugías. 

AINES – MECANISMOS DE ACCION  

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Los AINES inhiben la Cox1 Que transforman el acido araquidonico en el endoperóxido inestable prostaglandina y prostaciclinas.

Las que desempeñan un papel esencial en la inflamación.

El mecanismo esencial de los AINES Es la inhibición de la biosintesis de prostagandinas y prostaciclinas en los focos inflamatorios.

AINES – FARMACODINAMIA Inhibición de la conversión del ácido araquidonico.  Al intermediario endoperóxido inestable.  Prostaglandina  Reacción que es catalizada por la ciclooxigenasa. 

AINES – FARMACODINAMIA Acción analgésica  Acción antiinflamatoria  Acción antipirética  Acción antiagregante plaquetaria 

AINES – INFLAMACION (FASES) Inflamación Aguda  Respuesta inmunitaria  Inflamación crónica 

AINES – INFLAMACION (FASES)  Inflamación

Aguda

– Respuesta inicial a lesión tisular – Mediada por liberación de Eutacoides • Histamina – Serotonina • Bradicinina – Prostaglandinas • Leucotrienos

AINES – INFLAMACION (FASES) 

Inflamación Inmunitaria – Puede ser benéfica – Fagocitosis o neutralización – Microorganismos invasores – Puede ser perjudicial – Pasa a inflamación crónica – Sin resolución del proceso de fondo.

AINES – INFLAMACION (FASES)  Inflamación

Crónica

– Implica liberación de mediadores – Interleucinas – Interferones – Factor de necrosis tumoral – Como en la artritis reumatoidea

AINES - CLASIFICACION 

Derivados del ácido salicilico – Salicilato de sodio – AAS – Salicilamida

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Derivados del para aminofenol – Paracetamol – Fenacetina

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D. Fenilpirazolona – – – –

Aminopirina Dipirona Fenilbutazona Oxifenbutazona

AINES - CLASIFICACION 

D. Acido anilantranilico – Acido mefenamico – Acido flufenamico

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D. Acido aril propionico – – – –

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Ibuprofeno Ketoprofeno Diclofenaco sódico Naproxano

D. Indoles – Indometacina (Indocid)

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D. Oxicanos – Piroxican

CLASIFICACION DE LOS INHIBIDORES DE LA COX1 

Inhibidores de la cox1 específicos: – Aspirina

AINES – INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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Alcohol – Aumento de hemorragia Fenitoina > la toxicidad de los AINES por desplazamiento de P.P. Espironolactona – Antagonizan su acción.

Cloruro de Amonio – aumenta la salicilemia por mayor absorción tubular.

Bicarbonato de Na+ < la salicilemia Hipoglucemiantes orales > sus efectos por desplazamiento de las P.P.

AINES – INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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Heparina y anticoagulantes orales – Peligro de hemorragias.

Metotrexate > Su toxicidad por desplazamiento de su unión a las P.P. Paracetamol - > + AINES, hay riesgo de toxicidad renal Corticoides - > riesgo de ulceras y hemorragia.

Diureticos - < el efecto diurético Acido valproico, dipiridamol, azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, dextrano, piperacilina, ticarcilina.

– Inhiben la agregación plaquetaria – Peligro de hemorragias

AINES – INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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Cefamandol, cefoperazona – – – –

Producen hipoprotrombinemia e Inhibición de agregación palquetaria Aumentan riesgo de hemorragias Compuestos de oro – Efectos renales adversos – Litio - > su concentración plasmática – Nifedipino – Verapamilo > en concentración plasmática.

AINES - DICLOFENACO       

Derivado del acido arilacético Inhibidor potente de la COX Propiedades antiinflamatorias Analgesicas y antipiréticas Dolores musculo esqueleticas agudas.

Inflamaciones crónicas Artritis reumatoidea y osteoartritis

AINES - DICLOFENACO    

Toxicidad – 20% Malestares Gastro intestinales Hemorragia G I oculta Ulceración Gastrica

AINES - PIROXICAN     

De novedosa estructura Derivado del Oxicam V. Media: x2 a 76 horas 1 x día Absorción gastro intestinal Toxicidad: – – – – – – –

M. Gastrointestinales (20%) Ulcera gastroduodenal Desvanecimiento, tiniuts Exantomas y cefaleas Trat. De artritis reumatoidea Espondilitis anquilosante Osteoartritis

AINES - IBUPROFENO Derivado del acido fenilpropionico  Efecto antiinflamatorio: 2.400 mg = 4 gr de AAS  Efecto analgésico – Dosis bajas  U.P.P. 99%  Metabolismo hepático CONTRAINDICACIONES  Pólipos nasales  Angioedema  Broncoespasmo a AAS 

AINES - IBUPROFENO        

Toxicidad M. Gastrointestinales Exantemas, prurito, tinitus, mareos, Cefaleas,, meningitis aseptica en L.E.S. Anemia aplastica y agranulocitosis I.R.A, nefritis intersticial Sindrome nefrótico Hepatitis

AINES - KETOPROFENO       

Derivado del acido propionico Inhibe la ciclooxigenasa y lipooxigenasa V.M: 1 a 3 horas U.P.P: 99% Metaboliza en hígado Efecto sobre prostaglandinas y leucotrienos Efectos adversos sobre S.N.C. Y G.I.

AINES - TOXICIDAD INTOXICACION LEVE  Mareos, zumbidos de oídos.  Visión borrosa, cefaleas  Ex. Psiquica, ardor epigastrico  Nauseas y vómitos – diarreas  Erosiones gástricas  Hemorragia – anemia aguda  Hematoemesis y melena (con AAS)

AINES - TOXICIDAD INTOXICACION GRAVE  Dosis elevadas  Semejante a coma diabético  Estupor,convulsiones, inconciencia (coma)  Respiración Kusmane  Acidosis metabólica y respiratoria  Cuerpos cetanicos en orina  Fiebre – colapso- anuria – PA baja  Depresión y paro respiratorio mortal  20 a 30 gr ingeridos de una sola vez – Dosis mortal.

AINES - TOXICIDAD INTOXICACION –HIPERSENSIBILIDAD ALERGICA  Urticaria, eritema escarlatiniforme  Purpura, edema angioneurótico cara, lengua y laringe  Ataque de asma que puede ser mortal

AINES EFECTOS HEPATICOS Y RENALES 

Dosis dependiente

AINES FARMACOCINETICA ABSORCIÓN  Vía bucal, en estomago e intestino delgado  C.P.M. – a las 2 horas  U.P.P. – 70 a 80% (albúmina)  V.A.D. – Extracelular  BIOTRANSFORMACION  En el retículo endoplasmático  Mitocondrias hepaticas  Productos metabólicos con: – – – – –

Acido salicilurico Gluconómida fenólico Acilglocrónico Acido gentisico Acido gentisurico

AINES FARMACOCINETICA EXCRESIÓN  Urinaria como:  10% acido salicilicolibre  75% ácido salicilurico  10% salicilico fenólico  5% acilico  1% ácido gentisico

AINES - TOXICIDAD Medicación con dosis excedivas  Accidente (niños)  Tentativas de suicidios FORMAS  Intoxicación leve (salicilismo)  Intoxicación grave (aguda)  Hipersensibilidad alérgica 

AINES – CUIDADO NO AINES      

Con hepatopatia grave Hipoprotrombinemia Deficiencia de Vit. K Hemofilia Producen hemorragia Por inhibición de hemostasis plaquetaria

AINES – INHIBIDORES COX2 

INTRODUCCION – La enzima Cox – Dos zonas cataliticas: • Ciclooxigenasa • Peroxidasa

– Los Aines • Inhiben la Cox • No la peroxidasa

AINES – INHIBIDORES COX2 Tres Isoformas distintas  De ciclooxigenasa 

– Cox1 – Cox2 – Cox3

catalizan  Las sintesis de prostaglandinas  A partir del Acido Araquidonico 

AINES – INHIBIDORES COX2 

La Cox1 (constitutiva) – Se expresa en la mayoria de los tejidos



La Cox 2 (Inducible) – Se expresa en los focos inflamatorios – Neoplasias



La Cox 3 es constitutiva y no inducida

AINES – INHIBIDORES COX1 

La Cox1 – Se expresa constitutivamente en: • • • • • •

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Plaquetas Celulas endoteliales Tracto gastrointestinal Microvasculatura renal Glomerulos Tubulos colectores

Es responsable de regulacion: – Flujo sanguíneo renal – Excresión de sodio – Protección de mucosa gastrica

AINES – INHIBIDORES COX2 

La Cox2 – Es indetectable basalmente – Participa en la inflamación – Aparece en riñon y cerebro – Mucosa colónica – Neoplasias y osteoclastos

AINES – INHIBIDORES COX2 

Efectos sobre el riñón: – Disminuye en el filtrado glomerular – Promueven retención de Na+ y K+ – Deterioro de función renal – En insufiencia cardiaca – Deplesión de volumen

AINES – INHIBIDORES COX2 

Efectos gastrointestinales: – Menor toxicidad gastrointestinal – La Cox2 no se expresa en la mucosa gastrica habitualmente.

– Si en la fase cicatrizal de la U. peptica – Hay niveles elevados de Cox2 en: • Seno de ulcera gastrica • Por Helicobacter Pylori • Retrazan la cicatrizacion

AINES – INHIBIDORES COX2 

Efectos en cancer colorectal: – La Cox2 aumenta en las neoplasias colonicas.

– Contribuyendo al crecimiento tumoral

AINES – INHIBIDORES COX2 Eficacia:  De colecoxib y rofecoxib en: 

– Artrosis – Artritis reumatoidea – Dolor Dental – Dolor menstrual

AINES – INHIBIDORES COX2 

Interacciones – No con anticoagulantes – No con digitalicos – No alteran la agregación plaquetaria – No alteran concentracion plasmatica de esteroides – No alteran anticonceptivos orales

AINES – INHIBIDORES COX2 

Efectos adversos – – – – – – – – –

Edemas – retencion de líquidos Dolor abdominal Hipertensión arterial Pirosis – epigastralgias – diarreas Cefaleas – prurito Astenia – ulceras bucales Depresión – Tinitus Calambres – insomnios Dermatitis

AINES – INHIBIDORES COX2 

Uso clínico – Colecoxib: • Artrosis • Artritis reumatoidea

– Rofecoxib: • Artrosis

AINES – INHIBIDORES COX3 Fue identificada en el 2002.  Su papel es: 

– A nivel de producción de fiebre – Del dolor a nivel central.

– No a nivel de la inflamación.

– Propiedades: • Es constitutiva como la Cox1 • Y es no inducida como la Cox2

AINES – INHIBIDORES COX3 

La Cox 3: – Distribución: • Su mayor concentración es: – A nivel vascular del sistema nervioso central – Más específicamente en el endotelio de los plexos coroideos.

• En el encéfalo: – Está en los astrocitos, oligodendrocitos, pericitos, hipotálamo, hipocampo, cerebelo y médula espinal.

• También hay Cox 3 en: – Corazón, aorta y tracto gastrointestinal

CLASIFICACION AINES Dr. Johnny Castedo CARDIOLOGO

 SALICILATOS – Aspirina – Diflunisal

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I. PARA AMINOFENOL – Acetaminofen

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D. ACIDO ACETICO – – – – – – –

Indometacina Sulindac Etodolac Acido mefenámico Acido flufenamico Tolmetin Diclofenaco

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D. ACIDO PROPIONICO – – – – –

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Ibuprofen Naproxen Fenoprofen Cetoprofen Flurbiprofen

D. ACIDO ENOLICO – Piroxicam – Meloxicam – Nabumetona

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INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2 – – – – –

Colecoxib Valdecoxib Parecoxib Etonicoxib Lumaricoxib

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX 2 (Coxibicos) – Colecoxib – 1998 (celebrex) – Rofecoxib – 1999 (vioxx) – Valdecoxib – (bextra)

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OTROS – Parecoxib – Etoricoxib – Lumarinocoxib (> nuevo)

AINES ACTUALES INHIBIDORES DE LA COX2  FARMACOCINETICA – Logran suficiente concentración encefálica.

– Para ejercer efecto analgésico central.

– Disminuyendo la formación de prostaglandinas en las articulaciones inflamadas.

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX2 – FARMACOCINETICA • 90 % se ligan a las proteínas Plasmáticas.

• Concentración plasmática de 1 a 4 hrs.

• Vida media: – – – –

2 a 6 hrs. Lulmiracoxib 6 a 12 hrs. Colecoxib – Valdecoxib 15 a 18 hrs. Rofecoxib 20 a 26 hrs. Etoricoxib

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX2 – INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS • Con el metropolol – Inhiben su metabolismo (colecoxib)

• • • • • •

Antidepresivos Triciclicos Agentes Neurolépticos Antiarritmicos Teofilina (rofecoxib) Warfarina sódica (rofexocib – valdecoxib) Antihipertensivos (limitan su eficacia)

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX2 – USO CLINICO • • • •

Alivio del dolor de extracción dentaria.

Alivio del dolor en osteoartritis.

Alivio del dolor en artritis reumatoidea.

Quimioprevención – Poliposis colónica (colecoxib)

OJO • Pueden producir – Hipertensión arterial – IAM – AVC

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX2 – COLECOXIB (Celebrex)

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FARMACOCINETICA – – – – – –

Niveles máximos a las 2 a 4 hrs.

Vida media 11 horas.

1 a 2 veces al día (100 mg) Metabolismo hepático (glucoronido) Excresión renal Interactua: • Fluconazol • Litio

AINES ACTUALES INHIBIDORES DE LA COX2 – COLECOXIB (Celebrex) 

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS – EFECTOS ADVERSOS – Hipertensión – Trombosis – Aterógenesis acelerada

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NO USAR – Enfermedades cardiovasculares – AVC

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INDICADOS – Osteoartritis (200 mg x día) – Artritis Reumatoidea (100 mg c/12 Hrs.)

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX2 – Rofecoxib – Retirado (Vioxx)

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Trastornos tromboembolicos graves Riesgo de IAM AVC

AINES ACTUALES 

INHIBIDORES DE LA COX2 – Valdecoxib (Retirado) (Bextra) • • • • • •

Incrementa la presión arterial.

Incrementa riesgo de IAM. Incrementa riesgo de AVC. Necrolisis epidérmica tóxica.

Eritema multiforme.

Síndrome de Stevens – Johnson.