CHALLENGE: NEW APPROACHES FOR DEVELOPING ANTIVIRAL AGENTS WITH

BROAD-SPECTRUM EFFECTIVITY

Viren sind eine unberechenbare Bedrohung für die weltweite Gesundheit, für Wirtschaft und Gesellschaft – das wissen wir spätestens seit der SARS-CoV-2-Pandemie. Seit ihrem Beginn sind mehrere Millionen Tote zu beklagen. Noch immer fehlt es an wirksamen Therapeutika gegen SARSCoV-2 und neu auftretende Varianten. Tatsache ist: Auch gegen viele andere Viren gibt es bis heute keine Therapeutika. Potenzierende Viruslast, hohe Mutationsraten und limitierte Angriffspunkte sind Viren inhärent, machen sie zu wahren „Überlebenskünstlern“ und stellen hohe Anforderungen an die Wirkstoffentwicklung. Das große Verlangen, die Pandemie zu überwinden, verhalf neuen Technologien auf der Basis von mRNA und ebenso neuen Wegen in der „drug delivery“ zum schnellen Durchbruch in der Impfstoffentwicklung – entgegen den Erwartungen vieler Expert:innen. Analog dazu braucht es Durchbrüche in der antiviralen Wirkstoffentwicklung. Zusätzlich zu bekannten Viren braucht es Möglichkeiten, heute noch unbekannten Viren zu begegnen, um zukünftige Pandemien im Keim zu ersticken. Es braucht also vollkommen neue, hochinnovative Ansätze, die eine Bekämpfung von viralen Infektionen ermöglichen. Deswegen unterstützt die SPRIND mit dieser Challenge neue technologische Ansätze für Sprunginnovationen zur Bekämpfung von viralen Infektionen.

Viruses are an unpredictable threat to global health, the economy and society—we have known this at the latest since the SARS-CoV-2 pandemic. Since it began, several million lives have been lost. We still do not have effective therapeutics against SARS-CoV-2 and newly emerging variants. The fact is, there are no therapeutics for many other viruses today as well. Exponentiating viral load, high mutation rates and limited weak points are inherent to viruses, make them true “survival specialists” and place demanding requirements on drug development. The strong desire to conquer the pandemic was helped by new technologies based on mRNA, as well as new drug delivery methods for fast breakthrough into vaccine development— contrary to the expectations of many experts. In the same way, breakthroughs are also needed in antiviral drug development. In addition to known viruses, options are needed for confronting currently unknown viruses so as to nip future pandemics in the bud. What is needed is completely new, highly innovative approaches which make it possible to combat viral infections. That is why SPRIND supports new technological approaches for disruptive technology to combat viral infections with this Challenge.

Ziel der Challenge ist es, mit bahnbrechenden Technologien das Repertoire an antiviralen Therapeutika zu erweitern, damit in Zukunft neue Behandlungsmöglichkeiten zur Auswahl stehen und Patient:innen schnell geholfen werden kann. Dafür entwickeln die Challenge-Teams Ansätze für Breitbandvirostatika und Plattformtechnologien zur schnellen Entwicklung antiviraler Wirkstoffe.

The goal of the Challenge is to broaden the repertoire of viral therapeutics with revolutionary technology so that new treatment options are available in the future and patients can be helped quickly. This is why the Challenge teams are developing approaches for broad-spectrum virus tactics and platform technologies for the rapid development of antiviral drugs.

WIR BRAUCHEN SPRUNGINNOVATIONEN ZUR BEKÄMPFUNG VON VIRALEN INFEKTIONEN. WIR BRAUCHEN MUTIGE IDEEN!

WE NEED DISRUPTIVE INNOVATIONS TO COMBAT VIRAL INFECTIONS. WE NEED COURAGEOUS IDEAS!

Zu diesem Thema haben die SPRIND 45 Projektvorschläge erreicht. Im Herbst 2021 wählte die Jury neun Teams aus, die umgehend in die insgesamt dreijährige Challenge gestartet sind. Nach einem Jahr fand im Oktober 2022 eine erneute Jury-Sitzung zur Zwischenevaluation der bisherigen Ergebnisse statt.

SPRIND has received 45 project propositions on this topic. In the fall of 2021, the jury selected nine teams for immediate commencement of the three-year Challenge. A new jury session took place after one year in October 2022 for the intermediate evaluation of results achieved thus far.

Teams

Teams

• VIRUSTRAP nutzt die DNA-Origami-Technologie, um Fallen für Viren im Nanomaßstab zu bauen. Dafür konstruiert das Team um Prof. Dr. Hendrik Dietz (Capsitec GmbH) Halbschalen aus einzelsträngiger DNA, die Viren umschließen und sie so neutralisieren. Größe und Form der Schalen lassen sich dabei flexibel an unterschiedliche Viren anpassen.

• VIRUSTRAP is using DNA origami technology to build traps for viruses on the nanoscale. To do this, the team of Prof. Dr. Hendrik Dietz (Capsitec GmbH) is designing half-shells made of single-strand DNA which envelop, and thereby neutralize, viruses. The size and shape of these shells can be flexibly adapted to different viruses here.

• EXIGENT entwickelt universelle antivirale Wirkstoffe der nächsten Generation auf Basis eines ausgesuchten Proteins. Dr. Barbara Ensoli (ISS) arbeitet daran zu zeigen, wie dieses Protein das menschliche Immunsystem stärkt und den Zelleintritt sowie die Vermehrung des Virus unterbindet.

• EXIGENT develops universal, next-generation antiviral drugs based on a selected protein. Dr. Barbara Ensoli (ISS) is working on demonstrating how this protein strengthens the human immune system and prevents cell entry and virus replication.

• RNA-DRUGS unter Leitung von Prof. Dr. Harald Schwalbe (Universität Frankfurt) erarbeitet eine Plattform für die Entwicklung antiviraler niedermolekularer Inhibitoren, die auf virale RNAs abzielen. Im Fokus stehen dabei RNAAbschnitte, die nicht in Proteinsequenzen übersetzt werden. Diese Abschnitte sind seltener von Mutationen betroffen und bieten so ein robustes Ziel.

• RNA-DRUGS under the direction of Prof. Dr. Harald Schwalbe (University of Frankfurt), is creating a platform for the development of antiviral low-molecular inhibitors which target viral RNAs. The focus here is on RNA segments which are not translated into protein sequences. These sequences are less often affected by mutations and therefore offer a resilient target.

• MUCBOOST, geleitet von Dr. Daniel Lauster (FU Berlin), entwickelt ein Upgrade gegen Krankheitserreger: Die antivirale Wirksamkeit des Mukus, dem Schleim, der unsere Atemwege überzieht, wird gezielt verstärkt. Dieses Upgrade funktioniert nach einem Baukastenprinzip und kann so flexibel an unterschiedlichste Viren angepasst werden. Gleichzeitig hat der Ansatz das Potential, die Übertragbarkeit zu verringern, indem die Viren verstärkt am Mukus haften bleiben: Er wirkt also wie eine molekulare Maske.

PROTAC-POWERED ANTIVIRALS schafft eine Plattform für die beschleunigte Entwicklung von antiviralen Arzneimitteln der nächsten Generation mit breitem Wirkungsspektrum, indem es sich Strategien der in-silicoModellierung und des gezielten Proteinabbaus zunutze macht. Prof. Dr. Mark Brönstrup (HZI) und sein Team rekrutieren dafür Enzyme in der Zelle, die Virusproteine abbauen. Nach Abbau des Virusproteins durch das Enzym kann das Enzym wiederverwendet werden und so dem rasanten Wachstum der Viren Einhalt gebieten.

• MUCBOOST headed by Dr. Daniel Lauster (Free University of Berlin), is developing an upgrade in the battle against pathogens. The antiviral effectiveness of mucus, which coats our respiratory tract, is being boosted in a targeted way. This upgrade works based on a modular principle and can therefore be flexibly adapted to a wide variety of different viruses. At the same time, this approach has the potential of reducing transmissibility through the increased adhesion of viruses to mucus. In other words, it has the effect of a molecular mask.

PROTAC-POWERED ANTIVIRALS is creating a platform for the accelerated development of next-generation antiviral medications with a broad range of effects by making use of strategies of in-silico modeling and targeted protein degradation. For this purpose, Prof. Dr. Mark Brönstrup (HZI) and his team recruit enzymes in the cell which degrade the virus proteins. Once the virus protein has been degraded by the enzyme, the enzyme can be reused, thereby stopping rapid viral growth.

• BACDEFENSE unter Leitung von Prof. Dr. Chase Beisel macht sich die Vielfalt der bakteriellen Abwehrkräfte als neue Quelle für antivirale Wirkstoffe zunutze. Die Evolution hat Bakterien über Jahrmillionen mit Abwehrmechanismen gegen Viren ausgestattet. Viele dieser Mechanismen wurden kürzlich entdeckt. Dieses Repertoire soll nun auch dem Menschen zugutekommen.

• BACDEFENSE under the direction of Prof. Dr. Chase Beisel, is making use of the wide variety of bacterial defenses as a new source for antiviral drugs. Evolution has equipped bacteria with defensive mechanisms against viruses over millions of years. Many of these mechanisms have only been discovered recently. This repertoire is now to be utilized for the benefit of people as well.

At the time of publication, up to six teams are still in the running.

Zum Erscheinen dieser Publikation sind noch maximal sechs Teams weiter im Rennen.

COACHING

COACHING

DR. DIANE SEIMETZ und ihre Kolleg:innen der BIOPHARMA EXCELLENCE BY PHARMALEX unterstützen die Teams dabei, herausragende Wissenschaft in Sprunginnovationen zu überführen, die eines Tages Patient:innen zugutekommen können. Sie bauen dabei auf langjährige Erfahrung in der Entwicklung und Zulassung innovativer Arzneimittel, sowohl aus eigenen Biotech-Unternehmen als auch aus führenden Positionen in den relevanten Regulierungsbehörden.

DR. DIANE SEIMETZ and her colleagues at BIOPHARMA EXCELLENCE BY PHARMALEX are supporting the teams by transferring outstanding science to disruptive innovations which can one day benefit patients. They are building up many years of experience in the development and approval of innovative medications, both from their own bio-tech companies and from leading positions at the relevant regulatory authorities.

• CRISPR ANTIVIRALS nutzt das antivirale Abwehrsystem CRISPR/Cas13, das in Millionen Jahren der Evolution von Bakterien perfektioniert wurde, um die Vermehrung und die zytopathischen Wirkungen von RNA-Viren wie SARS-CoV-2 durch Spaltung ihres viralen Genoms und mRNA zu blockieren. Prof. Dr. Elisabeth Zeisberg (UMG) und Team haben einen Weg gefunden, der verspricht, besonders robust gegen Mutationen eines Virus zu sein.

• CRISPR ANTIVIRALS uses the CRISPR/Cas13 antiviral defense system perfected over millions of years of bacterial evolution to block the replication and cytopathic effects of RNA viruses like SARS-CoV-2 by splitting its viral genome and mRNA. Prof. Dr. Elisabeth Zeisberg (UMG) and her team have found a method which promises to be especially robust against viral mutations.

• IMMUNOPEC schafft eine Plattform für ein schnelles und sicheres Eingreifen bei Ausbrüchen von Viruserkrankungen, um Patient:innen lebensrettende therapeutische Impfstoffe zur Verfügung zu stellen. Dr. Oliver Reimann und sein Team der Belyntic GmbH setzen dabei auf neuartige therapeutische Peptid-Impfstoffe.

• IMMUNOPEC is creating a platform for rapid and reliable intervention in case of viral disease outbreaks in order to provide patients with live-saving therapeutic vaccines. Dr. Oliver Reimann and his team at Belyntic GmbH are relying on innovative therapeutic peptide vaccines here.

• IGUARD headed by Prof. Dr. Axel Schambach (MHH), is developing molecular therapeutics of the next generation based on RNAi against respiratory viral infections and is using machine learning for the automatic identification of target structures and an optimized vector platform for administration and pre-clinical validation in humane, patient-based models here. Using this automatic identification of target structures will make the development of antiviral therapeutics considerably faster than before.

• IGUARD um Prof. Dr. Axel Schambach (MHH) entwickelt molekulare Therapeutika der nächsten Generation auf RNAi-Basis gegen respiratorische Virusinfektionen und nutzt dazu maschinelles Lernen zur automatischen Identifizierung von Zielstrukturen sowie eine optimierte Vektorplattform für die Verabreichung und präklinische Validierung in humanen, patientenrelevanten Modellen. Durch diese automatische Identifizierung von Zielstrukturen sollen sich antivirale Therapeutika deutlich schneller entwickeln lassen als bisher.