DSTH-Forum – 4. udgave 2020

FORUM

TEMANUMMER OM TROMBOCYTTER

DSTH

#4 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

16

Trombocytfunktion i navlesnorsblod versus perifert blod hos nyfødte Kan navlesnorsblod anvendes til undersøgelse af trombocyttal, trombocytaktivitet og trombocytaggregation hos nyfødte?

18

Blødning og trombose hos patienter med kronisk immun trombocytopeni

– et nordisk populationsbaseret kohortestudie

24

Kan prøver til trombocytfunktionsanalyser og ROTEM® sendes med rørpost?

Anvendelse af rørpost kan nedsætte transporttiden og dermed svartiden

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til overlæge, ph.d. Mads Nybo: mads.nybo@rsyd.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND TERIALE A M F A TE NR.: TIL NÆS 1 1/2 202

Leder .................................................................................................. 5 Formandsberetning, DSTH, 2020 ...................................................... 6 Retningslinjer fra Scientific and Standardization Committee on Genomics in Thrombosis and Haemostasis om high throughput sequencing (HTS)-udredning af arvelige trombocytsygdomme ...................................................................... 11

Trombocytfunktion i navlesnorsblod versus perifert blod hos nyfødte .................................................... 16

Blødning og trombose hos patienter med kronisk immun trombocytopeni – et nordisk populations baseret kohortestudie ..................................................................... 18

Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Mads Nybo Overlæge, Ph.d.

Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital Mail: mads.nybo@rsyd.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk

En dag på Strokeafsnittet ................................................................ 28

Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444

Hæmning af trombocytfunktionen under antidepressiv behandling ................................................................ 30

Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik

Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34

Tryk VIBLA, Skive

Test af ny blødningsapplikation ...................................................... 20 Kan prøver til trombocytfunktionsanalyser og ROTEM® sendes med rørpost? ................................................... 24

DSTHForum Nr.: 4, 2020 Trykt: November 2020 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 500 stk. pr. udgave

Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

3

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia AB, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

LEDER | DSTHFORUM 4 | 2020

«

Kære læser ...

Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Som så mange andre steder har det forgange år i DSTH regi været helt specielt som følge af COVID-19 situationen. De store træk i aktiviterne og de valg, vi som bestyrelse løbende har truffet, er beskrevet i undertegnedes årsberetning, som kan findes på side 6.

Bestyrelsen har netop afholdt årets sidste bestyrelsesmøde med tilknyttet generalforsamling. Sammenfattende kan jeg herfra rapportere: » Bestyrelsens sammensætning er uændret det næste år, både hvad angår medlemmer, suppleanter og funktion.

Den ”nye” bestyrelse har således allerede konstitueret sig. Dette ser jeg som en styrke, da vi efterhånden har arbejdet sammen gennem et stykke tid, med de styrker det giver. Imidlertid er vi samtidig beviste om den nødvendige udskiftning, der er nødvendig koblet til et vigtigt behov for rekruttering af nye interesserede og engagerede medlemmer. » Økonomien er solid og stabil, hvilket altid giver ro og mulighed for finansiering af nye aktiviteter. » Medlemsskaren er ca. status quo.

I en vanskelig tid uden de sædvanlige forårs- og efterårsmøder, synes jeg DSTH har formået fortsat at være et

synligt og aktivt videnskabeligt selskab. Der er adskillige nye rapporter og publikationer, en blødningsapp i testfase, indsendt publikation om trombofili samt meget andet på vej. Vi håber selvfølgelig også at kunne genoptage mødeaktiviteten i 2021, om end det ikke bliver i årets begyndelse.

Denne positive udvikling skyldes en meget aktiv bestyrelse, engagerede medlemmer, skribenter, samarbejdspartnere i industrien og mange andre, som jeg gerne vil sende en stor tak til.

Næste aktivitet i DSTH er vores visionsseminar som løber af stablen i januar måned. Vi planlægger ved denne lejlighed det kommende års aktiviteter og brugte også tid på det seneste bestyrelsesmøde til at diskutere hvad vi kunne tage op ved denne lejlighed. Min planlægning heraf er således gået i gang og jeg kan på basis heraf godt love at der er mange spændende nye initiativer på vej, som vi glæder os til at præsentere for Jer. Rigtig god fornøjelse med denne spændende udgave af DSTH Forum.

Formand, DSTH

Thomas Kümler DSTH ØNSKER ALLE EN GLÆDELIG JUL OG ET GODT NYTÅR

5

»

FORMANDSBERETNING | DSTHFORUM 4 | 2020

Formandsberetning fremlagt på ordinær generalforsamling 11. november 2020 Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Et år uden møder Som det er tilfældet i det meste af samfundet, har arbejdet i DSTH i 2020 været præget af COVID-19 situationen.

Efter et veloverstået visionsseminar i januar måned, gik der ikke lang tid før COVID-19 meldte sin ankomst, hvilket umiddelbart betød flytning/aflysning af planlagte møder, herunder forårsmødet. Trods gode intentioner og en del aktivitet for at kunne afholde disse arrangementer har situationen betydet at 2020 faktisk har været et år uden forårs- og eftermøde, hvilket absolut ikke var intentionen.

Efter aflysninger og flytninger af møder har vi således besluttet ikke at planlægge yderligere møder, indtil situationen er mere afklaret og restriktionerne lempet.

Imidlertid vil vi gøre vores yderste for af afholde vores fagområdekurser for at sikre, at interesserede kan opnå den godkendte anerkendelse som specialist i trombose og hæmostase. Dog har erfaringerne fra årets blødningskursus (16.-18. november i Vejle) bevirket, at det ATE kursus der var planlagt til foråret er udskudt, foreløbig til efteråret.

Efterspørgsel efter retningslinjer

"Vi er i tvivl om interessen for web-baserede møder.

En væsentlig del af møderne er jo det sociale element og mulighed for at netværke"

Vi diskuterer i bestyrelsen løbende web-baserede møder.

I en tid med mange web-møder har vi været i tvivl om interessen herfor. Samtidig er en ikke uvæsentlig del af møderne er jo det sociale element og mulighed for at netværke.

6

Mange klinikere observerede ret hurtigt at COVID-19 pt. nok havde en øget risiko for tromboemboliske komplikationer, ikke mindst venøs tromboemboli. Dette medførte en efterspørgsel efter retningslinjer for behandling og forebyggelse. Efter indledende regionalt forandrede retningslinjer, påtog DSTH sig hurtigt opgaven med udarbejdelse af en nationalt gældende retningslinje. På meget kort tid fik vi udarbejdet retningslinjen ”Venøs tromboembolisk sygdom ved COVID-19” med deltagelse af hele bestyrelsen. Retningslinjen dannede baggrund for en statusartikel i Ugeskrift for Læger. Siden er retningslinjen løbende opdateret og udbygget, under kyndig ledelse af Anne-Mette Hvas, Maja Hellfritzsch Poulsen og nu Mariann Tang (som har afløst UT). Udarbejdelsen at retningslinjen er et rigtig godt eksempel på hvad DSTH kan biddrage med som tværfagligt, nationalt videnskabeligt selskab. Jeg synes vi har lært meget at denne positive proces, som vi kan bringe videre til kommende aktiviteter.

FORMANDSBERETNING | DSTHFORUM 4 | 2020

«

"Vi har påbegyndt arbejdet med rekruttering som led i at bibeholde DSTH som et aktivt og levende videnskabeligt selskab"

Ny blødningsapp

Medlemsbladet DSTH Forum

Under ledelse af tidligere DSTH-formand Thomas Decker Christensen er en ny blødningsapp. nu i testfase på hjemmesiden. Blødningsappen er videnskabeligt baseret på de kilder der danner udgangspunkt for allerede gældende retningslinjer. Der er lavet et meget stort arbejde med harmonisering af app'en på tværs af regioner og dette arbejde fortsætter med hjælp fra brugerne. Jeg er sikker på at dette initiativ bliver meget succesfuldt og et også et eksempel på at DSTH kan biddrage med fagligt meget brugbare værktøjer.

Vores blad, DSTH Forum, har leveret spændende numre og har bl.a. iværksat en ny række tiltag hvad angår bladets sammensætning og typer af indlæg. Bestyrelsen er meget glade for samarbejdet med den aktive redaktionskomité under ledelse af tidligere formand, nu redaktør Mads Nybo. Det er rart at notere sig bidrag fra mange forskellige skribenter og også den fortsatte støtte fra vores partnere i Industrien.

Trombofili-retningslinjen Et andet meget væsentligt biddrag til den kliniske hverdag er trombofili-retningslinjen, som er publiceret og har dannet baggrund for indsendelse af statusartikel til Ugeskrift for Læger.

"Blødningsappen er videnskabeligt baseret på de kilder der danner udgangspunkt for allerede gældende retningslinjer"

Rekruttering Vi har desuden påbegyndt arbejdet med rekruttering som led i at bibeholde DSTH som et aktivt og levende videnskabeligt selskab. Vi har startet dette arbejde med diverse initiativer, specielt i relation til hjemmesiden med det formål at synliggøre igangværende projekter og at gøre det nemmere for interesserede at engagere sig i arbejdet i DSTH.

Økonomien Økonomien i DSTH er fortsat sund, hvilket giver mulighed for fortsat app udvikling, kursusafholdelse og andre initativer.

Twitter DSTH er nu kommet på twitter. Trods en rigtig godt indsats af Anette Tarp Hansen er det dog blevet klart at vi måske har brug for lidt hjælp til at gøre kontoen mere aktiv, et område hvor hjælp fra yngre kræfter kunne være kærkomment.

Visionsseminar 2021 Året går nu på hæld, men bestyrelsen mødes til visionsseminar i januar måned til planlægning af aktiviterne i 2021. Der er en masse spændende aktiviteter under planlægning som vi glæder os meget til at komme videre med og præsentere for medlemmerne.

"Bestyrelsen mødes til visionsseminar i januar 2021 for at planlægge flere spændende aktiviteter" 7

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Indikationer: (1) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. (2) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans, f.eks. UFH, LMWH, heparinderivater og oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med flg. P-gp-inhibitorer: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Almindelige (1-10 %): (1)+(2): Næseblod, gastrointestinal blødning, dyspepsi, blødning i huden, urogenital blødning (inkl. hæmaturi), (1): anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, (2): rektal blødning. Ikke almindelige (0,1-1 %): (1)+(2): lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, hæmatom, blødning, hæmoptyse, blødning fra hæmoroider, mavesår (inkl. øsofegalt ulcus), gastroøsophagitis, gastroøsofagael reflukssygdom, opkastning, unormal leverfunktion/-test, forhøjet alanin- og aspartataminotransferase (1): nedsat hæmoglobin, trombocytopeni, intrakraniel blødning, rektal blødning, dysfagi (2): Anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, hæmartrose, traumatisk blødning. Sjældne (mindre end 0,1 %) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Pradaxa bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning eller ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen, samt tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks. Forsigtighed udvises fra 75 år og ved moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min). Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Ved kirurgi og indgreb kan Pradaxa evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Samtidig behandling med følgende P-gp-inhibitorer er kontraindiceret: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir), og følgende er ikke anbefalet: tacrolimus. Følgende P-gp-induktorer bør undgås: rifampicin, perikon, carbamazepin eller phenytoin. Samtidig anvendelse af følgende proteaseinhibitor er ikke anbefalet: ritonavir. Forsigtighedsregler ved samtidig anvendelse af verapamil, amiodaron, kinidin, clarithromycin, ticagrelor, posaconazol, samt NSAID, ASA, LMWH – se produktresuméet. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg 2 gange dagligt – ved indikation (2) efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Dosisreduktion på 110 mg 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år samt patienter i samtidig verapamil-behandling. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos patienter > 75 år og hos patienter med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg 2 gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3x 60 kapsler. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: v1

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling.

Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen.

Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/ akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/ infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656.

11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost.

2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

®

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne.

Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

1. Scully M, et al. Br J Haematol. 2012;158(3):323–35

Lyngbyvej 2 - 2100 København Ø - sanofi.dk

GZDK.CAPL.19.02.0045a/07.02.2020

Because acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (aTTP) is a medical emergency, diagnosing and starting treatment early may help guard against the high risk of early, preventable deaths in aTTP.1

HTS-UDREDNING AF ARVELIGE TROMBOCYTSYGDOMME | DSTHFORUM 4 | 2020

«

Retningslinjer fra Scientific and Standardization Committee on Genomics in Thrombosis and Haemostasis om high-throughput sequencing udredning af arvelige trombocytsygdomme Af: Eva Leinøe, overlæge, Ph.D., Hæmatologisk afdeling, Rigshospitalet & Maria Rossing, overlæge, Ph.D., Genomisk Medicin, Rigshospitalet

Implementering af high-throughput sequencing (HTS) metoder har revolutioneret den molekylære diagnostik af arvelige trombocytsygdomme. En diagnostisk konklusion kan opnås hurtigt og udgiftseffektivt ud fra HTSanalyser hos mange, men ikke alle patienter. Imidlertid har den tiltagende brug af HTS-analyser medført bekymringer om mistolkninger af identificerede varianter og om de etiske problemstillinger vedrørende utilsigtede fund. International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) og (SCC-GinTH) har derfor publiceret retningslinjer om “Clinical management, ethics and informed consent related to multi-gene panel-based HTS testing for platelet disorders” (1). Retningslinjerne er udviklet og skrevet af et multidisciplinært team bestående af forskere og klinikere med ekspertise i hæmatologi (herunder en af forfatterne), klinisk og molekylær genetik, bioetik samt en repræsen-tant fra RUNX1 patientforeningen i USA. Introduktion til arvelige trombocytsygdomme (IPD) Arvelige trombocytsygdomme (eng. Inherited platelet disorders (IPD)) skyldes genetiske germline varianter i gener, som er involveret i produktion og funktion af trombocytter. Den genetiske baggrund er ekstremt heterogen, idet der er identificeret over 60 gener, som er associeret til IPD. Arvelige trombocytsygdomme resulterer typisk i mild til alvorlig blødningstendens, som er spontan eller relateret til hæmostatiske udfordringer så som traumer, kirurgi, graviditet og fødsler. Blødningerne er muco-kutane, og symptomerne inkluderer petekkier,

ekkymoser, epistaxis, menorrhaghia og gastrointestinal blødning. Imidlertid findes der også asymptomatiske arvelige trombocytopenier, som opdages tilfældigt ved rutineanalyser.

Diagnostik af IPD ved panel baseret high-throughput sequencing Analyse af kandidat gener ved Sanger sekventering og koblingsanalyser er overvejende blevet erstattet af HTSteknikker (whole exome sequencing [WES] – eller whole genome sequencing [WGS]), som kortlægger multiple gener simultant. Disse test anvendes nu rutinemæssigt til diagnostik i flere lande, inklusive Danmark (2,3). Med det primære formål at anvende HTS-analyser i klinikken, har SCC-GinTH udvalgt og sammensat en liste over sygdomsdisponerende gener associeret til blødning, trombose og trombocytsygdomme. Listen opdateres årligt og udvides med yderligere kausale IPD-gener (4). De fleste guidelines for klinisk HTS-implementering anbefaler anvendelse af målrettede eller virtuelle paneler, som indeholder kuraterede gener for at undgå tilfældige fund af utilsigtede diagnoser eller fund af genetiske varianter i gener uden tilstrækkelig evidens for association med sygdommen hos mennesker (5). Desuden vil der i mange laboratorier være mangel på kapacitet til WES eller WGS. Når der anvendes HTS, identificeres der ofte flere sjældne genvarianter, som kan være kausale varianter. Det er afgørende for diagnostik og rådgivning af patienten, at disse varianter scores korrekt mht. patogenitet og implicit | FORTSÆTTER

11

»

HTS-UDREDNING AF ARVELIGE TROMBOCYTSYGDOMME | DSTHFORUM 4 | 2020

hertil at guidelines for variant klassifikation, beskrevet af American College of Medical Genetics (ACMG), følges (6). En HTS-diagnostisk enhed bør have tilknyttet en bred vifte af eksperter herunder et multidisciplinært team bestående af eksperter, i HTS-data, fortolkning og variantklassificering, klinikere, genetikere, samt laboratorie trombocyt eksperter. På baggrund af multidisciplinær team konference kan det multidisciplinære team generere en integreret rapport med anbefalinger, som er forståelig for klinikeren og samtidig bidrager til en passende kommunikation af resultatet til patienten. Identificerede patogene og formentlig patogene genetiske varianter angives i rapporten. For nogle genetiske varianter gælder det, at der på analysetidspunktet ikke er tilstrækkelig evidens til at afgøre, om varianterne er enten formentlig patogene eller formentlig benigne. Disse varianter klassificeres som varianter af ukendt betydning og bør ikke anvendes alene til at vejlede den kliniske håndtering eller information af patienten. Rapporter, som indeholder varianter af ukendt betydning, kan anvendes til at guide den videre brug af højtspecialiserede analyser af trombocyt funktionen og familieudredning med stamtræer, hvilket kan bidrage med ny viden om variantens patogenitet.

I den diagnostiske rapport anbefales det, at oplysninger om identificerede varianter af ukendt betydning forbeholdes klinikere, som er erfarne i genetisk fortolkning for at reducere potentiel forvirring om resultatet. Det forventede diagnostiske udfald af HTS afhænger af de kliniske kriterier, som anvendes til at udvælge patienter til HTS-analyse. I det største studie til dato: ”Thrombogenomics” blev DNA fra 335 patienter med mistænkt arvelig trombocytopeni og 430 patienter med en kendt trombocyt defekt analyseret med HTS, hvilket resulterede i en genetisk diagnose hos hhv. 48% og 26% (7).

Hvilke kliniske konsekvenser har genetiske testresultater for håndtering af patienter med IPD? En genetisk diagnose af IPD kan bidrage med informationer om prognose og klinisk håndtering af patienten såvel som til familierådgivning. For nogle patienter er det blot vigtigt at vide, hvorfor de har symptomer. De terapeutiske muligheder for behandling af blødningssymptomer ved IPD er begrænsede og inkluderer desmopressin, trombocyttransfusioner, rekombinant faktor (F)VIIa samt antifibrinolytika. Resultatet af genetisk udredning har aktuelt ikke nogen væsentlig betydning for behandling af blødninger. Dog bør patienter med Glanzmann Thrombasthenia med nul-varianter behandles med rekombinant FVIIa fremfor trombocyttransfusioner pga. større risiko for alloimmunisering. Mange patienter med arvelig trombocytopeni har tidligere modtaget ineffektiv behandling med immunsupprimerende medicin eller splenektomi pga. fejldiagnosticering i form af af immun 12

trombocytopeni. En genetisk diagnose kan anvendes til at undgå unødvendig og potentielt skadelig behandling for immun trombocytopeni. Visse trombocytopeni gener er risikofaktorer for udvikling af maligne hæmatologiske sygdomme. Germline varianter i RUNX1, ETV6 og ANKRD26 kan således medføre en estimeret livstidsrisiko for udvikling af akut leukæmi på hhv. 45%, 30% og 5%.

Makrotrombocytopeni associeret til patogene varianter i MYH9 og DIAPH1 medfører høretab og nyrefunktionsnedsættelse med alderen og visse MYH9 varianter resulterer i mere alvorlige fænotyper end andre. Ved specifikke arvelige trombocytopenier associeret til defekter i MYH9, WAS, ANKRD26, DIAPH1 og mild dominant nedarvet Bernard-Soulier syndrom kan trombocyttallet øges ved behandling med trombopoietin receptor agonister. Patogene varianter i FERMT3, WAS, MECOM og MPL kan resultere i svær immundefektsygdom, og HTS-udredning for de 10 gener, som er associerede med Hermansky-Pudlak syndromet, bidrager med vigtig prognostisk information om risiko for udvikling af pulmonal fibrose, nyresygdom, colitiis og immundefekt.

Etiske problemstillinger relateret til diagnostisk HTS gen panel tests for IPD I modsætning til traditionel Sanger sekventering af individuelle gener kan HTS-metoder medføre påvisning af en ”uventet diagnose”. Når der identificeres en patogen variant i RUNX1, ETV6 eller ANKRD26 associeret med øget risiko for udvikling af akut leukæmi, kan dette opfattes som en uventet diagnose, hvis patienten ikke på forhånd er informeret om disse genetiske risikofaktorer.

Proceduren for det informerede samtykke skal sikre, at patienten er klar over den mulige risiko for at finde en uventet diagnose og skal inkludere patientens stillingtagen til, hvilke oplysninger om uventede genetiske fund patienten ønsker at blive informeret om. Det anbefales at udskyde HTS- test af børn < 18 år, indtil de er myndige og dermed selv kan tage stilling til det informerede samtykke, medmindre der er en klar klinisk fordel for den mindreårige ved at blive testet.

Implementering af informeret samtykke ved anvendelse af HTS – test for IPD Det er vigtigt, at patienten/forældre forstår testproceduren, fordele og begrænsninger ved testen samt de mulige konsekvenser af testresultatet i relation til den kliniske håndtering og underskriver et informeret samtykke. Et forslag til anbefalet tekst, der inkluderes i det informerede samtykke og samtidig kan anvendes som et udgangspunkt for diskussion med patienten er angivet i den refererede SCC-GinTH guidance kommunikation.

HTS-UDREDNING AF ARVELIGE TROMBOCYTSYGDOMME | DSTHFORUM 4 | 2020

Konklusion og anbefalinger for laboratorier og klinikere Implementering af HTS-analyser for arvelige trombocytsygdomme har revolutioneret fagområdet. Det anbefales til klinisk brug at anvende en multigen paneltest, som kun indeholder kuraterede diagnostiske tier-1 gener, som allerede har en bekræftet sammenhæng med IPD. Der gives ikke anvisninger for genetiske HTS-studier i forskningsøjemed. Variantklassificering bør følge ACMG-kriterierne, og en samlet diagnostisk rapport bør diskuteres og fremkomme ved multidisciplinært teams møder. Genetiske svarrapporter bør skelne klart mellem patogene varianter og varianter af ukendt betydning. Patienterne bør forud for HTS-test underskrive et informeret samtykke, som indeholder oplysninger og stillingtagen til risikoen for at identificere uventede diagnoser. En HTS – test bør kun ordineres af en kliniker med indsigt i kompleksiteten af genotype-fænotype korrelation-

«

erne ved IPD. Endvidere skal klinikeren være i stand til at diskutere disse kompleksiteter med patienten og evt. familiemedlemmer forud for test initieringen, ligesom klinikeren skal være i stand til at fortolke og kommunikere resultaterne af HTS-svarrapporten.

Patienten bør forud for HTS-testen informeres om hvilke konsekvenser HTS-analysen vil få for den kliniske håndtering af trombocytsygdommen. Genetisk udredning for heterogene trombocytsygdomme bør kun udføres ved henvisning til højt specialiserede centre med erfaring i HTS-udredning af trombocyt sygdomme.

Alternativt bør der organiseres multidisciplinære møder imellem eksperter i højt specialiserede centre med erfaring i HTS-udredning af trombocytsygdomme og de klinikere, som ordinerer HTS-analysen. Det foreslås, at ovenstående SCC-GinTH anbefalinger om diagnostiske HTS-test for IPD og informeret samtykke tages op af de nationale trombose og hæmostase selskaber samt tilpasses de regionale forskelle og forudsætninger.

Figur 1 Eksempel på arbejdsgang ved high-throughput sequencing (HTS)-udredning af arvelige trombocytsygdomme.

Initialt indhentes informeret samtykke, og DNA fra patientblodprøve analyseres ved helgenomsekventering (WGS). Når hele patientens genom er kortlagt, filtreres data således, at kun de udvalgte ISTH Tier-1 gener associeret til arvelige blødnings- og trombose sygdomme kommer i betragtning. Eksperter i genetiske analyser og variantklassificering udfærdiger svarrapport, og ved multidisciplinær team konference vægtes de genetiske fund i forhold til fænotype og biokemiske parametre og endelig udfærdiges en integreret rapport med kliniske anbefalinger. Figur tegnet i BioRender.com

Informeret samtykke InformeretInformeret samtykke Helgenomsekventering Helgenomsekventering Helgenomsekventering samtykke Patient blodprøve Patient blodprøve Patient blodprøve

Exon 1

Exon 2

Exon 1

Intron 1

Intron 2

Exon 1

Exon 2 Intron 1 Exon 1

Diagnostisk Diagnostisk rapport Diagnostisk rapport rapport MDT

MDT

MDT

Intron 2 Exon 2

Intron 1

Exon 3

ExonEx2onE1xon 4

Intron 1 Intron 3 EExxoonn13

Intron 2

Intron 3 1 Exon 3 Exon 1

Exon 4

Intron 3

Intron 1

ExoEnxo 3n 2

Intron Intron 2 1

EExxoonn 42

Exon 1 Intron 2

Exon 2

Exon 2 Exon 4

Intron 1 Intron 3 Exo En xo1n 3

Intron 2

ExonE4xon 3

IntronIntron 3 2

Exon 3

Intron 2

ExEoxnon2 4 Intron Intron 13

Exon 4 Intron 3

Exon 3

Exon 4 Intron 3

Exon 3 Intron 2

Exon 4 Intron 3

ISTH gener ISTH gener ISTH gener

| FORTSÆTTER

13

»

HTS-UDREDNING AF ARVELIGE TROMBOCYTSYGDOMME | DSTHFORUM 4 | 2020

Referencer: 1. Clinical Management, ethics and informed consent related to multi-gene panel-based high throughput sequencing testing for platelet disorders: communication from the SCC of the ISTH. Downes K, Borry P, Ericson K, Gomez K, Greinacher A, Lambert M, Leinoe E, Noris P, van Geet C, Freson K, Subcommittee on Genomics in Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemostasis July 2020, online ahead of print 2. Application of whole-exome sequencing to direct the specific functional testing and diagnosis of rare inherited bleeding disorders in patients from the Öresund Region, Scandinavia. Leinøe E, Zetterberg E, Kinalis S, Østrup O, Kampmann P, Norström E, Andersson N, Klintman J, Qvortrup K, Nielsen FC, Rossing M. Br J Haematol. 2017 Oct;179(2):308-322 3. Outcome of an enhanced diagnostic pipeline for patients suspected of inherited thrombocytopenia. Leinøe E, Gabrielaite M, Østrup O, Funding E, Greinacher A, Ostrowski SR, Zetterberg E, Rossing M. Br J Haematol. 2019 Jul;186(2):373-376 4. Curated disease-causing genes for bleeding, thrombotic, and platelet disorders: Communication from the SSC of the ISTH. Megy K, Downes K, Simeoni I, Bury L, Morales J, Mapeta R, Bellissimo DB, Bray PF, Goodeve AC, Gresele P, Lambert M, Reitsma P, Ouwehand WH, Freson K; Subcommittee on Genomics in Thrombosis and Hemostasis.J Thromb Haemost. 2019 Aug;17(8):1253-1260 5. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Matthijs G, Souche E, Alders M, Corveleyn A, Eck S, Feenstra I, Race V, Sistermans E, Sturm M, Weiss M, Yntema H, Bakker E, Scheffer H, Bauer P. Eur J Hum Genet. 2016 Oct;24(10):1515 6. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. (2015). Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W.W., Hegde, M., Lyon, E., Spector, E., Voelkerding, K. & Rehm, H.L. Genetics in Medicine, 17, 405–424 Diagnostic high-throughput sequencing of 2396 patients with bleeding, thrombotic, and platelet disorders. Downes K, Megy K, Duarte D, Vries M, Gebhart J, Hofer S, Shamardina O, Deevi SVV, Stephens J, Mapeta R, Tuna S, Al Hasso N, Besser MW, Cooper N, Daugherty L, Gleadall N, Greene D, Haimel M, Martin H, Papadia S, Revel-Vilk S, Sivapalaratnam S, Symington E, Thomas W, Thys C, Tolios A, Penkett CJ; NIHR BioResource, Ouwehand WH, Abbs S, Laffan MA, Turro E, Simeoni I, Mumford AD, Henskens YMC, Pabinger I, Gomez K, Freson K. Blood. 2019 Dec 5;134(23):2082-2091

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Tidsperiode

Doseringsplan

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på

< 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.

Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter.

Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot. Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion.

Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: November 2019. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. PP-XAR-DK-0404-2 – Januar 2020

XARD0267 – Bilbo

7.

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11* Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

XARD0267 – Bilbo

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

»

TROMBOCYTFUNKTION I NAVLESNORSBLOD | DSTHFORUM 4 | 2020

Trombocytfunktion i navlesnorsblod

versus perifert blod hos nyfødte Af: Læge Alexander Kjærgaard Grevsen og professor Anne-Mette Hvas, Forskningsenhed for Trombose og Hæmostase, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Det overordnede formål med dét projekt, som opsummeres her, var at afklare, om navlesnorsblod kan anvendes til undersøgelse af tromboycttal, trombocytaktivitet og trombocytaggregation hos nyfødte.

Resultaterne er publiceret i sin helhed i Platelets.1 Hvad ved vi om brug af navlesnorsblod til analysering af trombocytfunktion hos nyfødte?

Størstedelen af vores sparsomme viden om trombocytfunktionen hos nyfødte stammer fra undersøgelser foretaget på navlesnorsblod fremfor perifert blod.2,3 Hvorvidt analyser af trombocytter i navlesnorsblod er repræsentative for perifert blod fra den nyfødte er kun undersøgt i to andre studier, som hhv. fandt øget og ingen forskel i trombocytfunktion fra navlesnorsblod sammenlignet med perifert blod.4,5 At udforske dette emne nærmere har stor interesse for styrken af tidligere studier udført på navlesnorsblod samt for gennemførelse af fremtidige studier, der ønsker at undersøge trombocytfunktionen, særligt hos de præterme nyfødte med øget risiko for hjerneblødning, og hvor der kun kan tages et lille blodvolumen til disse analyser.

Metoder og materialer i nyligt studie Vi inkluderede 20 raske nyfødte børn født til termin. De fik taget en blodprøve fra navlesnorsvenen indenfor 20 min efter fødslen, samt en perifer blodprøve fra cubi16

talvenen indenfor 24 timer efter fødslen. Trombocyttal og mean platelet volumen (MPV) blev analyseret på på automatiseret hæmatologiudstyr (Sysmex XN-9000TM).

Trombocytoverflademarkører glykoprotein (GP) Ia, GPIIb og GPIIIa, GPIb og GPIX blev analyseret ved flowcytmetri (NAVIOS). Trombocytaktiviteten blev ligeledes analyseret med flowcytometri via måling af bundet fibrinogen, CD63 og p-selectin, efter aktivering med collagen-related peptide (CRP), adenosin difosfat (ADP), thrombin receptor activating peptide-6 (TRAP) og arakidonsyre (AA). ROTEM® Platelet blev anvendt til at måle trombocytaggregation med impedans aggregometri efter stimulering med agonisterne ADP og TRAP. Resultater fra nyligt studie Resultaterne er opsummeret i tabel 1. Vi fandt ingen forskel i trombocyttal eller MPV) når vi sammenlignede navlesnorsblod med perifert blod. Ekspressionen af trombocytoverfaldemarkører adskilte sig heller ikke signifikant mellem navlesnorsblod og peri-fert blod. Vi fandt en forskel i trombocytaktiviteten med signifikant mindre bundet fibrinogen i navlesnorsblod i forhold til perifert blod; denne forskel kunne vi ikke finde i mængden af CD63 eller p-selectin. Slutteligt fandtes signifikant højere trombocytaggregation i navlesnorsblod end i perifert blod.

TROMBOCYTFUNKTION I NAVLESNORSBLOD | DSTHFORUM 4 | 2020

Konklusion på nuværende viden om brug af navlesnorsblod til undersøgelse af trombocytfunktion hos nyfødte Vores studie og tidligere litteratur har ikke fundet forskel i trombocyttal eller MPV mellem navlesnorsblod og perifert blod hos terme nyfødte, hvilket tyder på at disse analyser kan foretages på navlesnorsblod.6-8 Ekspressionen af trombocytoverflademarkører fandtes ikke signifikant forskellige mellem navlesnorsblod og perifert blod. Disse fund kræver dog eftervisning i større studier, før man kan vurdere den potentielle kliniske relevans i forhold til anvendelse af navlesnorsblod til diagnostik af fx Glanzmann’s trombastenia eller Bernard-Soulier syndrom.

«

Med vores metoder fandtes forskel i trombocytaktivitet og trombocytaggregation mellem navlesnorsblod med perifert blod. På denne baggrund vil vi ikke anbefale, at navlesnorsblod anvendes til undersøgelse af trombocytaktivitet eller trombocytaggregation hos nyfødte.

Samarbejde Projektet blev gennemført som et forskningsår udført på Aarhus Universitetshospital af Alexander Kjærgaard Grevsen i et samarbejde mellem Forskningsenhed for Trombose & Hæmostase (professor, overlæge, ph.d.

Anne-Mette Hvas og læge, ph.d. Claus Bødker Hviid) og Børn og Unge (afdelingslæge, ph.d. Anne Kirkeby Hansen).

Analyse

Navlesnorsblod versus perifert veneblod

Trombocyttal

Ingen forskel

Mean Platelet Volumen

Ingen forskel

Trombocytoverflademarkører » GPIa

Ingen forskel

» GPIIb

Ingen forskel

» GPIIIa

Ingen forskel

» GPIb

Ingen forskel

» GPIX

Ingen forskel

Trombocytaktivitet » Bundet fibrinogen

Nedsat i navlesnorsblod i forhold til perifert blod

» CD63

Ingen forskel

» P-selectin

Ingen forskel

Trombocytaggregation

Øget i navlesnorsblod i forhold til perifert blod

GP: Glykoprotein

Referencer: 1. Grevsen AK, Hviid CVB, Hansen AK, Hvas AM. Platelet count and function in umbilical cord blood versus peripheral blood in term neonates. Platelets 2020: 1-7.

2. Haley KM, Recht M, McCarty OJT. Neonatal platelets: mediators of primary hemostasis in the developing hemostatic system. Pediatric research 2014; 76: 230.

3. Hvas AM, Favaloro EJ. Platelet function testing in pediatric patients. Expert review of hematology 2017; 10(4): 281-8.

4. Saxonhouse MA, Garner R, Mammel L, et al. Closure times measured by the platelet function analyzer PFA-100 are longer in neonatal blood compared to cord blood samples. Neonatology 2010; 97(3): 242-9.

5. Sitaru AG, Holzhauer S, Speer CP, et al. Neonatal platelets from cord blood and peripheral blood. Platelets 2005; 16(3-4): 203-10.

6. Carroll PD, Nankervis CA, Iams J, Kelleher K. Umbilical cord blood as a replacement source for admission complete blood count in premature infants. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 2012; 32(2): 97-102.

7. Hansen A, Forbes P, Buck R. Potential substitution of cord blood for infant blood in the neonatal sepsis evaluation. Biology of the neonate 2005; 88(1): 12-8.

8. Prakash N, Decristofaro J, Maduekwe ET. One Less Painful Procedure: Using Umbilical Cord Blood as Alternative Source to Admission Complete Blood Count.

American journal of perinatology 2017; 34(12): 1178-84.

17

»

ET NORDISK POPULATIONSBASERET KOHORTESTUDIE | DSTHFORUM 4 | 2020

BLØDNING OG TROMBOSE hos patienter med kronisk immun trombocytopeni

– et nordisk populationsbaseret kohortestudie Af: Kasper Adelborg1,2,3 1Blodprøver og Biokemi, Klinik for Koagulation, Aarhus Universitetshospital 2Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital 3Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet

Baggrund Primær immun trombocytopeni (ITP) er en autoimmun sygdom, som er kendetegnet ved destruktion og insufficient produktion af trombocytter (1). Sygdommen er karakteriseret ved et isoleret nedsat trombocyttal <100x 109/L i fravær af andre årsager til trombocytopeni (2).

Patofysiologien er kompleks og endnu ikke fuldt klarlagt. Sygdommen er relativt sjælden og forekommer med en incidens på 2-4 per 100.000 voksne per år (3-4).

Sygdommen optræder i en akut form, mens ca. 2/3 af patienterne får et protraheret og kronisk forløb (2).

Klinisk manifesterer ITP sig med blødninger af forskellig sværhedsgrad. Studier har også vist, at patienter med ITP sammenlignet med baggrundsbefolkningen har en paradoksal øget risiko for tromboembolisk sygdom, herunder både arterielle og venøse events (2). Dette har været forklaret ved tilstedeværelse af umodne og mere trombogene trombocytter samt en øget forekomst af andre risikofaktorer for trombose. Selvom tidligere studier har undersøgt risikoen for blødning og trombose hos patienter med ITP, har der været en række begrænsninger ved disse undersøgelser. Eksempelvis har tidligere studier haft meget få kliniske data på bl.a. komorbiditet, kardiovaskulære risikofaktorer, trombocyttalsmålinger samt behandlingsdata. Derudover har tidligere studier haft et meget begrænset og selekteret patientgrundlag og har ikke kunnet differentiere mellem akut og kronisk ITP. Endelig har tidligere studier været af ældre dato, og da behandlingen af ITP har ændret sig de seneste år, har der været et behov for nye studier på området med henblik på at kunne tilrettelægge og optimere forebyggelsestiltag. Denne artikel er en opsummering af et studie, som blev publiceret i Journal of Thrombosis and Haemostasis ( JTH) i 2019 (5). Artiklen modtog i 2020 JTH Editors’ Award.

18

Formål: » At opgøre risikoen for hospitalskrævende blødninger og tromboser hos patienter med kronisk ITP i 3 nordiske lande. » At identificere potentielle risikofaktorer herfor samt vurdere prognosen efter et blødningseller tromboembolisk event.

Metode Studiet var et kohortestudie med inklusion af kroniske ITP patienter fra Danmark, Sverige og Norge i perioden 19962015 baseret på register- og journaldata. De nordiske lande har unikke populationsbaserede sundhedsregistre, som muliggør inklusion af uselekterede patienter med lang og komplet opfølgning. Anvendelsen af de nordiske registre er særlig anvendelig til at studere sjældne tilstande som eksempelvis kronisk ITP. Patienterne i nærværende projekt blev identificeret gennem administrative registre, og

ET NORDISK POPULATIONSBASERET KOHORTESTUDIE | DSTHFORUM 4 | 2020

der blev efterfølgende foretaget en journalgennemgang med henblik på at verificere ITP diagnoserne og berige datasættet med detaljerede kliniske oplysninger om bl.a.

ITP-specifikke behandlinger, blødninger samt kontinuerlige trombocyttalsmålinger. Studiets endepunkter var hospitalskrævende blødninger, arterielle kardiovaskulære events (akut myokardieinfarkt eller iskæmisk stroke) samt venøse tromboemboliske events (dyb venøs trombose eller lungeemboli) samt død efter disse events.

Studiet er et godt eksempel på et nordisk samarbejdsprojekt, der bidrager til at øge vores forståelse af komplikationerne til kronisk ITP

Risikoen for tromboemboliske events var betydeligt lavere end hospitalskrævende blødninger med en 1-års risiko for arterielle events på 2%, mens risikoen for venøs tromboembolisk sygdom var 1%. Efter 5 års opfølgning var risikoen steget til henholdsvis 6% og 3%. Forekomsten af tromboemboliske events var sammenlignelig på tværs af trombocyttalsniveauer. Alder, komorbiditet, tidligere splenektomi samt steroidbehandling udgjorde risikofaktorer for tromboemboliske events, mens studiet havde for få events til at kunne afklare den potentielle tromboemboliske risiko forbundet med trombocytproduktion-stimulerende behandling.

Studiet prognosedel viste, at forekomsten af en hospitalskrævende blødning var en stærk prædiktor for død (1-års justeret hazard ratio=4.93, 95% konfidensinterval: 3.04-7.99). Tilsvarende var arterielle events (1-års justeret hazard ratio=5.34 [2.88-9.89]) samt venøse tromboemboliske events (1-års justeret hazard ratio=4.28 [1.54-11.88]) forbundet med en betydelig dødelighed. Dette kan bl.a. hænge sammen med, at patienterne kan være vanskelige at behandle med optimal blodfortyndende behandling.

Resultater & diskussion

Konklusion

Studiepopulationen bestod af 3.584 patienter med kronisk ITP. Medianalderen var 58, år og der var en overvægt af kvinder. På diagnosetidspunktet fik 1/4 af patienterne behandling med steroider, mens en mindre andel var i behandling med immunoglobulin, rituximab eller præparater med trombocytproduktion-stimulerende virkning. Mere end halvdelen bestod af incidente ITP patienter (64%).

Studiet er et godt eksempel på et nordisk samarbejdsprojekt, der bidrager til at øge vores forståelse af komplikationerne til kronisk ITP. Samarbejdet har udmøntet sig i, at man har fået etableret en af verdens største og mest detaljerede ITP kohorter.

I den samlede population var 1-års risikoen for hospitalskrævende blødninger på 8%, stigende til 17% efter 5 år.

Risikoen for blødning steg med faldende trombocyttal på diagnosetidspunktet og var mest udtalt hos patienter med et trombocyttal på <25x109/L (1-års risiko=26% og 5-års risiko=38%). Disse fund understreger, at hospitalskrævende blødninger fortsat udgør et klinisk problem hos patienter med kronisk ITP, og at trombocyttallet er en stærk prædiktor herfor. Patienter med et trombocyttal <25x109/L må derfor betragtes som en vigtig risikogruppe. Omvendt var der en stor andel af patienterne med nedsat trombocyttal, som ikke udviklede hospitalskrævende blødninger samt patienter med normale/nærnormale trombocyttal, som fik hospitalskrævende blødninger. Dette antyder, at andre mekanismer, såsom funktionelt forandrede trombocytter, bidrager til blødninger hos patienter med kronisk ITP. Tidligere blødning var en anden stærk risikofaktor for en ny hospitalskrævende blødningsepisode.

«

Samlet set dokumenterede studiet, at hospitalskrævende blødninger fortsat udgør et hyppigt og væsentligt klinisk problem hos patienter med kronisk ITP, særligt hos patienter med et lavt trombocyttal og hos patienter tidligere blødninger. Både arterielle og venøse events optræder mindre hyppigt, men har en stærk prognostisk betydning. Beslutninger om blodfortyndende behandling af ITP patienter bør individualiseres i forhold til patienternes samlede risikoprofil.

Referencer: 1. Lambert MP, Gernsheimer TB. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood. 2017 May 25;129(21):2829-35.

2. Cooper N, Ghanima W. Immune thrombocytopenia. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):945-955.

3. Abrahamson PE, Hall SA, Feudjo-Tepie M, Mitrani-Gold FS, Logie J. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura among adults: A populationbased study and literature review. Eur J Haematol. 2009 Aug;83(2):83-9.

4. Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood. 1999 Aug 1;94(3):909-13.

5. Adelborg K, Kristensen NR, Nørgaard M, Bahmanyar S, Ghanima W, Cetin K, Sørensen HT, Christiansen CF. Cardiovascular and Bleeding Outcomes in a Nordic Cohort of Adult Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia.

J Thromb Haemost. 2019 Jun;17(6):912-924.

19

TESTVERSION AF NY BLØDNINGS-APP DSTH HAR GJORT DET IGEN …

DSTH har haft stor succes med bridgingapplikationen, som findes på DSTH’s hjemmeside i en online-version samt som en egentlig app i APP Store og Google Play.

Derfor blev det besluttet at udvide udvalget af online værktøjer til anvendelse indenfor trombose og hæmostase.

TTES N IO VERSAR PÅ

L ER K TH.DK S .D W WW

En DSTH-projektgruppe har derfor udviklet, designet og testet en blødningsapplikation.

GRUPPEN BESTÅR AF :

» Overlæge, lektor, dr.med., ph.d. Thomas Decker Christensen, Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi & institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital.

» Professor, overlæge, ph.d. Anne-Mette Hvas, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi & institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital.

» Overlæge, lektor, ph.d. Jacob Greisen, Anæstesi og Bedøvelse, Aarhus Universitetshospital.

» Overlæge, ph.d. Mariann Tang, Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital.

» Overlæge Rune Larsen, Klinisk Immunologisk Afdeling, Næstved Sygehus.

Applikation er udviklet i samarbejde med Advancer og DynamID. Formålet med applikationen er at støtte en korrekt biokemisk diagnostik og medicinsk behandling af blødende patienter til gavn for den enkelte patient. Applikationen skal ses som et støttesystem til ens egne kompetencer og kendte retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen og de faglige selskaber.

Vi fem i projektgruppen har testen den mange gange, og den er også blevet testet i flere omgange af yderligere syv personer med specialviden indenfor blødning.

NU HAR VI BRUG FOR DIN HJÆLP! Vi anmoder derfor alle medlemmer om at hjælpe med at teste applikationen. Vi har behov for jeres hjælp og input – kun derved kan applikationen blive rigtig god!

20

TESTFASE LØBER INDTIL 6. JANUAR Input modtages inden 6. januar 2021. Applikationen kan findes på www.dsth.dk. Referencer er angivet i appen. Husk at det kun er en testversion!

Spørgsmål, forslag til rettelser og andre input mailes til Thomas Decker Christensen, e-mail: tdc@clin.au.dk

TAK FOR HJÆLPEN!

▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

IDELVION® (albutrepenonacoq alfa) pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

DNK-IDL-0003 11/09/2020

Teraputiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt mangel på faktor IX). Kan bruges til alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. Monitorering af behandling: Under behandlingsforløbet anbefales relevant bestemmelse af faktor IX-niveauet som vejledning til bestemmelse af den dosis, der skal administreres, og af doserings-hyppigheden ved gentagne infusioner. Dosering: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af, hvor alvorlig faktor IX-manglen er, af blødningsstedet og blødningsomfanget samt af patientens kliniske tilstand. Behandling efter behov: Beregning af den nødvendige dosis af faktor IX er baseret på det empiriske fund, at 1 IE (international enhed) faktor IX pr. kg legemsvægt forventes at øge niveauet af cirkulerende faktor IX med gennemsnitligt 1,3 IE/dl (1,3 % af normalværdien) hos patienter ≥ 12 år og med 1,0 IE/dl (1,0 % af normalværdien) hos patienter < 12 år. Den dosis, der skal administreres, og administrationshyppigheden skal altid indrettes efter den kliniske effekt i det enkelte tilfælde. Patienter < 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX-forøgelse (IE/dl) × 1 dl/kg. Patienter ≥ 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1,3 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX-forøgelse (IE/dl) × 0,77 dl/kg. Profylakse: Den sædvanlige dosis til langvarig profylakse mod blødning hos patienter med svær hæmofili B er 35-50 IE/kg én gang om ugen. Visse patienter, som opnår god kontrol med behandling én gang om ugen, kan behandles med op til 75 IE/kg ved et interval på 10 eller 14 dage.

Hos patienter > 18 år kan det overvejes at forlænge behandlingsintervallet yderligere. Efter en blødningsepisode under profylakse bør patienterne bibeholde deres profylakseregime så nøje som muligt. IDELVION ® bør administreres med mindst 24 timer mellem 2 doser eller længere, hvis det vurderes velegnet for patienten. Pædiatrisk population: Til rutinemæssig profylakse er det anbefalede dosisregime 35-50 IE/kg én gang om ugen. Administration*: Intravenøs anvendelse. Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres langsomt intravenøst med en hastighed, der er behagelig for patienten, op til maksimalt 5 ml/min. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med IDELVION ®. Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis overfølsomhedssymptomer skulle forekomme. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi.

Det anbefales, at den første administration af faktor IX foretages under lægeligt opsyn med mulighed for relevant håndtering af allergiske reaktioner. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes. Inhibitorer: Der er rapporteret om dannelse af inhibitorer til faktor IX under faktorsubstitutionsbehandling med IDELVION ® i behandlingen af hæmofili B. Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), der bør kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) under anvendelse af relevante biologiske test. I litteraturen er der rapporter, som viser en forbindelse mellem forekomst af faktor IX-inhibitor og allergiske reaktioner. Alle patienter, der oplever allergiske reaktioner, bør derfor undersøges for tilstedeværelsen af inhibitorer. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX-inhibitorer kan have øget risiko for anafylaksi ved efterfølgende eksponering for faktor IX. Tromboemboli: Når IDELVION ® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte og til patienter med risiko for trombotisk fænomen eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) skal klinisk overvågning for tidlige tegn på trombose og konsumptiv koagulopati initieres under anvendelse af relevant biologisk testning. I hvert enkelt tilfælde skal fordelen ved behandling med IDELVION® vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Når det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages i betragtning. Ældre: Kliniske studier med IDELVION ® har ikke inkluderet personer på 65 år og derover. Det vides ikke, om de reagerer anderledes end yngre personer. Induktion af immuntolerance: IDELVION®s sikkerhed og virkning med hensyn til induktion af immuntolerance er ikke klarlagt. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op till 8,6 mg natrium pr. haetteglas, svarende til 0,4 % af den WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem humane koagulationsfaktor IX (rDNA)-præparater og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Bivirkninger*: I meget sjældne tilfælde er der observeret udvikling af antistoffer mod hamsterprotein, der var forbundet med overfølsomhedsreaktioner. Patienter med hæmofili B kan udvikle neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor IX. Hvis sådanne inhibitorer forekommer, vil tilstanden vise sig ved utilstrækkeligt klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret hæmofilicenter. Der blev rapporteret udvikling af inhibitorer i et igangværende klinisk studie med tidligere ubehandlede patienter. Der er observeret udvikling af inhibitorer hos tidligere behandlede patienter efter markedsføring af IDELVION ®. Bivirkninger nedenfor er opstillet efter MedDRAs klassifikation (systemorganklasse og foretrukken term). Hyppighederne er baseret på fem ublindede kliniske studier med i alt 114 forsøgsdeltagere. Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10): Hovedpine, svimmelhed. Reaktioner på injektionsstedet. Ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100): Overfølsomhed, udslæt, eksem. Ikke kendt: FIX-hæmning/udvikling af inhibitorer. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Én tidligere ubehandlet patient i det igangværende kliniske forsøg udviklede høj titer inhibitor mod faktor IX. Der er utilstrækkelige data til at give information om incidensen af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter. Over dosering: Der er ikke rapporteret om symptomer i forbindelse med overdosering af IDELVION ®. For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: IDELVION ® pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning fås i følgende pakningsstørrelser: IDELVION® 250 IE. IDELVION® 500 IE. IDELVION® 1000 IE. IDELVION ® 2000 IE. IDELVION ® 3500 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 08.2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd. Telefon: +46 8 544 966 70.

TILTRO TIL BEHANDLINGEN Længerevarende blødningsbeskyttelse til dine hæmofili B patienter 1- 3

Frihed er en vigtig faktor – i alle aldre. Idelvion behandler og forebygger blødninger hos patienter med hæmofili B, i alle aldersgrupper.1 En injektion med Idelvion resulterede i 0 blødninger* og beskyttelse hos udvalgte patienter i op til 14 dage.#1,2

Referencer: 1. IDELVION SPC 08.2020. 2. Santagostino E, et al. Blood 2016;127:1761-9.

3. von Mackensen S, et al. Haemophilia. 2019;25(1):45-53. * Årlig spontan blødningsfrekvens (AsBR), Median Interquartile Range (IQR) = 7 d: 0 (0, 0); 10 d: 0 (0, 0); 14 d: 0 (0, 1) (Mediandosis for 7 d: 40 IE/kg; 10 d: 75 IE/kg; 14 d: 75 IE/kg). # Gælder personer fra 12 år.

(albutrepenonacoq alfa) Coagulation Factor IX (Recombinant), Albumin Fusion Protein

Eliquis apixaban

Forkortet produktinformation Produktinformation for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med ELIQUIS 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig). Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos.

Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. ELIQUIS skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: ELIQUIS frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: ELIQUIS anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: ELIQUIS seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med ELIQUIS bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis ELIQUIS gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste ELIQUIS-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste ELIQUIS-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. ELIQUIS bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: ELIQUIS bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: ELIQUIS anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af ELIQUIS. Lactose: ELIQUIS bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør ELIQUIS anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør ELIQUIS ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med ELIQUIS. Administration af aktivt kul nedsætter ELIQUIS-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Bivirkninger*: Sikkerheden ved ELIQUIS er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTE-studier3. Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3.

Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Trombocytopeni1,2.

Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3.

Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2.

Alopeci1. Muskelblødning1,2. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1.

Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 2

BEHANDLING OG FOREBYGGELSE AF RECIDIV:

HVILKE OVERVEJELSER GØR DU DIG OM EFFEKT OG BLØDNINGSPROFIL?

Dyb venetrombose og lungeemboli

Forebyggelse af recidiv: Eliquis® har signifikant bedre effekt*** end og sammenlignelig blødningsprofil**** med placebo2

Eliquis® kan tages i forbindelse med tandbørstning – det gør en 2 x dosering let at huske *opgjort i symptomatisk tilbagevendende VTE eller død af enhver årsag: RR 0.84 (0.60-1.18) 95% CI, P-værdi: <0.001 for noninferiority **opgjort som større blødninger og klinisk relevante ikke større blødninger: RR: 0.44 (0.36-0.55) 95% CI, P-værdi: <0.001 ***opgjort i symptomatisk tilbagevendende VTE eller død af enhver årsag. RR: 0.33 (0.22-0.48) 95% CI. ****opgjort som større blødninger og klinisk relevante ikke større blødninger. RR: 1.20 (0.96-2.73) 95% CI

1. Agnelli et al. New England Journal of Medicine 2013;369:799-808 2. Agnelli G et al. New England Journal of Medicine 2013;368:699-708

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvular atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

432DK1908526-01, PP-ELI-DNK-0326, 10. september 2020

Behandling: Effekten* af Eliquis® er sammenlignelig med enoxaparin/warfarin1 Eliquis® reducerer risikoen for blødninger** signifikant sammenlignet med enoxaparin/warfarin1

24

KAN PRØVER TIL TROMBOCYTFUNKTIONSANALYSER OG ROTEM® SENDES MED RØRPOST? | DSTHFORUM 4 | 2020

«

Kan prøver til trombocytfunktionsanalyser og ROTEM® sendes med rørpost?

Af: Peter H. Nissen, biokemiker, lektor, ph.d. Anne-Mette Hvas, overlæge, professor, ph.d.

Forskningsenhed for Trombose og Hæmostase, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Ved akut blødning er et hurtigt svar afgørende for, at laboratorieanalyser kan understøtte og guide behandlingen af blødning. Anvendelse af rørpost kan nedsætte transporttiden og dermed svartiden. Det er dog ikke alle analyser, der kan overleve en tur i rørposten.

I forbindelse med kritisk blødning kan det være af stor værdi at vide, om trombocytternes funktion er intakt,og om patienten er i trombocythæmende behandling, og blødningen derfor kan skyldes en resteffekt af ADP hæmmende behandling (f.eks. clopidogrel) eller acetylsalicylsyre (f.eks. hjertemagnyl).

Fuldblodanalyser ved akut blødning ROTEM® (rotational thromboelastometry), som er en hyppigt anvendt fuldblodsanalyse, kan ikke afsløre nedsat trombocytfunktion. Derfor skal der benyttes andre analysemetoder til at undersøge trombocytternes funktion. Eksempler på disse er Multiplate udstyret, der i en årrække har været det foretrukne udstyr til fuldblodsaggregationsanalyse på flere laboratorier i Danmark.

Ved ROTEM®-analysen måles en række karakteristika, herunder hvor lang tid der går, indtil koaglet dannes, hvor hurtig udviklingen af koagulationen forløber og koaglets styrke. Under analysen fremstilles en dynamisk visualisering af koageldannelsen, som man kan handle på efter ca. 10 minutter.

For få år siden kom platelet modulet på det internationale marked. Det er et modul, der kan tilkobles ROTEM® udstyret, og som ved impedansaggregometri er markedsført til at kunne afsløre eventuel resteffekt af trombocythæmmende behandling.

ROTEM® platelet udstyret markedsføres som et patientnært udstyr, der eksempelvis kan placeres på hospitalets intensivafsnit, så analysen kan sættes op dér, og den dynamiske visualisering kan følges på apparatets skærm tæt ved patienten. Placering af analyseudstyr på en klinisk afdeling er dog ikke altid en organisatorisk fordel på danske hospitaler, hvor laboratoriet har bedre forudsætninger for at tage ansvaret for vedligeholdelse, kvalitetssikring og analysering på et analyseudstyr som ROTEM® platelet. På Aarhus Universitetshospital har vi siden 2008 haft ROTEM® udstyr placeret på Blodprøver og Biokemi med mulighed for, at den kliniske afdeling, der har rekvireret prøven, kan følge en grafisk præsentation af ROTEM®-analysens udvikling fra en

25

»

KAN PRØVER TIL TROMBOCYTFUNKTIONSANALYSER OG ROTEM® SENDES MED RØRPOST? | DSTHFORUM 4 | 2020

skærm på operations- eller traumestuen eller fra intensivafsnittet.

Prøven håndteres typisk som en livsvigtig prøve, der transporteres hurtigst muligt fra den kliniske afdeling til laboratoriet, hvor analysering straks igangsættes.

Resultater

I forbindelse med udflytning til det nye Aarhus Universitetshospital, hvor der er installeret et omfattende rørpostsystem, besluttede vi at undersøge, om prøver til ROTEM® platelet analyse kunne sendes med rørpost for derved at reducere tiden fra prøvetagning til start på analysering [1].

De to trombocytfunktionsanalyser ARATEM og ADPTEM viste ingen statistisk signifikant forskel ved sammenligning af manuel transport versus rørpost transport. Af Bland-Altman plots i figur 1 fremgår det, at der blev fundet en bias på 1,2% for ARATEM og 5,6% for ADPTEM svarende til, at prøver, der har været sendt med rørpost, havde marginalt højere aggregation målt med ROTEM® platelet.

Ved ROTEM®-analysen måles en række karakteristika, herunder hvor lang tid der går, indtil koaglet dannes, hvor hurtig udviklingen af koagulationen forløber og koaglets styrke.

Tre ud af 16 undersøgte ROTEM®-parametre viste statistisk signifikant forskel mellem manuel transport og transport med rørpost. Eksempelvis var resultaterne for INTEM Clotting Time (CT) og Maximum Clot Firmness (MCF) lavere efter forsendelse med rørpost sammenlignet med manuel transport på cykel.

Prøver og metoder Vi tog prøver fra 21 raske personer (10 kvinder og 11 mænd i alderen 26 – 62 år). Der blev taget 2 prøver på hver person, hvoraf den ene blev transporteret manuelt ca. 600 meter på cykel, og den anden blev sendt med Sumetzberger rørpostsystem i alt 855 meter med en hastighed på 3,7 meter i sekundet. Prøverne blev analyseret på ROTEM® platelet udstyr på slutdestinationen ved brug af standardard-reagenserne ARATEM og ADPTEM for trombocytfunktionsanalyserne målt med aggregometri på platelet modulet og EXTEM, INTEM og FIBTEM for tromboelastometri analyserne målt på ROTEM® udstyret.

Den ene prøve blev transporteret manuelt ca. 600 meter på cykel, og den anden prøve blev sendt med Sumetzberger rørpostsystem i alt 855 meter med en hastighed på 3,7 meter i sekundet.

På baggrund af disse resultater beregnede vi, om der var forskel mellem manuel transport og transport i rørpost. Vi korrigerede for multipel testning ved brug af Bonferroni korrektion [1].

26

For alle undersøgte parametre faldt middel- (eller median-) værdierne indenfor referenceintervallerne [2, 3], både for prøver transporteret manuelt og prøver sendt med rørpost.

De to trombocytfunktionsanalyser ARATEM og ADPTEM viste ingen statistisk signifikant forskel ved sammenligning af manuel transport versus rørpost transport.

Diskussion af resultaterne i forhold til tidligere studier Resultaterne fra en systematisk litteraturgennemgang fra 2018 [4] viser modstridende resultater for trombocytfunktionsanalyser; nogle studier viste betydende påvirkning af resultatet på prøver sendt med rørpost, mens andre studier klonkluderede, at der ikke var forskel på resultatet afhængigt at om prøver blev transporteret manuelt eller sendt med rørpost. For ROTEM®analysen kunne flere studier påvise små forskelle på flere forskellige parametre, og at både acceleration og hastigheden, hvormed prøven transporteres i rørpostsystemet, samt transportdistancen har betydning for flere ROTEM®-parametre. Særligt den distance prøven transporteres med i rørpostsystemet viste sig i et studie af Aamann og kolleger at have betydning og reducerede værdien af især CT og MCF parametre [5].

Vi fandt, at transport med rørpost ikke påvirker resultatet af de to trombocytfunktionsanalyser ARATEM og ADPTEM målt på ROTEM® platelet. For ROTEM®-analysen observerede vi i vores studie, at transport med rørpost resulterede i en kortere CT, sammenlignet

KAN PRØVER TIL TROMBOCYTFUNKTIONSANALYSER OG ROTEM® SENDES MED RØRPOST? | DSTHFORUM 4 | 2020

med manuel transport. En kortere CT repræsenterer en kortere tid til aktivering af koagulationen og indikerer dermed en øget koagulationsaktivitet. Modsat tyder en reduceret MCF-værdi på nedsat koagelstyrke. Samlet set tyder dette på, at resultatet ikke repræsenterer en systematisk effekt på koagulationssystemet, og at det formentlig ikke har kliniske betydning.

«

Figur 1

Vedr. ROTEM®: Samlet set tyder dette på, at resultatet ikke repræsenterer en systematisk effekt på koagulationssystemet.

Konklusion Alt i alt tyder litteraturen og vores studie på, at forsendelse med rørpost er acceptabelt for de to undersøgte trombocytfunktionsanalyser, mens rørpost transport kan medføre en beskeden påvirkning af resultaterne fra ROTEM®-analysen, men at dette næppe vil have klinisk betydning. På baggrund af dette har vi samlet set vurderet, at prøver til ROTEM® platelet analyse kan sendes med rørpost.

Alt i alt tyder litteraturen og vores studie på, at forsendelse med rørpost er acceptabelt for de to undersøgte trombocytfunktionsanalyser.

Bland–Altman plots, der viser den relative forskel mellem manuel transport og rørpost transport af prøver trombocytfunktionsanalyse målt på ROTEM® platelet. Bland–Altman plots viser øverst ARATEM, der måler resteffekt af acetylsalicylsyre og nederst ADPTEM, der måler resteffekt af ADP hæmmere. Y-aksen viser den relative forskel i resultatet for prøver transporteret manuelt relativt til prøver transporteret med rørpost. X- aksen angiver middelværdien af måleresultatet af prøver transporteret manuelt eller med rørpost. Den røde linje viser bias, mens de stiplede linjer viser 95% acceptgrænser.

Referencer: 1. Nissen, P.H., et al., The impact of pneumatic tube transport on whole blood coagulation and platelet function assays. Platelets, 2018. 29(4): p. 421-424.

2. Nissen, P.H., M.T. Skipper, and A.M. Hvas, Whole blood platelet aggregation determined by the ROTEM® platelet equipment; reference intervals and stability.

Platelets, 2020. 31(2): p. 215-220.

3. Andersen, M.G., et al., Thromboelastometry as a supplementary tool for evaluation of hemostasis in severe sepsis and septic shock. Acta Anaesthesiol Scand, 2014. 58(5): p. 525-33.

4. Nybo, M., et al., Blood Sample Transportation by Pneumatic Transportation Systems: A Systematic Literature Review. Clin Chem, 2018. 64(5): p. 782-790.

5. Amann, G., et al., Effect of acceleration forces during transport through a pneumatic tube system on ROTEM® analysis. Clin Chem Lab Med, 2012. 50(8): p. 1335-42.

27

»

1 DAG I STROKEAFSNITTET | DSTHFORUM 4 | 2020

1 DAG I STROKEAFSNITTET Af: Dorte Damgaard, overlæge, ph.d., Neurologi, Aarhus Universitetshospital

08:00 Starter dagen med konference med overlevering fra forvagten efterfulgt af et kvarters undervisning hver morgen for alle afdelingens læger. Giver en sammenhørighed og mulighed for vidensdeling.

08:30 Neuroradiologisk konference med gennemsyn af scanninger.

09:00 Tværfagligt tavlemøde med kort gennemgang af alle 19 patienter og fordeling af patienterne mellem lægerne.

09:30 Mit program står på gennemgang af nyindlagte patienter fra det seneste døgn. Har en medicinstuderende med, som er startet på afdelingen i går.

28

Begynder med at overtage en patient fra min kollega, der har haft vagten. Kvinde i 60’erne indlagt i nat med afasi og højresidig hemiparese. Havde en okklusion af a. cerebri media og har gennemgået trombektomi med åbning af karret. Vi så MR scanning og billeder fra trombektomien på vores neuroradiologiske konference. Normale forhold svarende til halsarterien (a.carotis interna), så altså ikke en stenose her som årsag. A. cerebri media ser også fuldstændig normal ud, så altså heller ingen lokal stenose her.

Allerede nu mistænker jeg en kardiel emboli. Gennemser patientens journal. Kan se, at hun er kendt med atrieflimren. Af FMK fremgår det, at der er ordineret et NOAK. Desværre ser det ikke ud til, at patienten har indløst recept på dette NOAK for nylig. Vi har målt plasmaværdi af det pågældende NOAK ved ankomst i tilfælde af, at patienten ikke havde en storkarsokklusion tilgængelig

for trombektomi. I givet fald ville vi have overvejet trombolyse ved lav plasmaværdi af NOAK. Plasmaværdi af NOAK under detektionsgrænse. Kunne en forklaring på patientens stroke være, at hun var stoppet med at tage sin antikoagulerende behandling? En ikke så sjælden årsag til stroke hos patienter med atrieflimren – desværre.

Patienten ligger nu på opvågningen. Pårørende er kommet til vores sengeafsnit. Informerer dem kort om, at patienten havde en blodprop i et af de store kar i hjernen som forklaring på hendes manglende tale og lammelse i højre side, og at det er lykkedes at fjerne blodproppen.

At vi på den scanning, patienten fik foretaget ved ankomst vidste, at der var nået at opstå en skade i hjernevævet i venstre side af hjernen for at forberede dem på, at patienten formentlig fortsat har symptomer på sin blodprop. Tilser patienten. I følge personalet er hun mere vågen nu end ved ankomst for en times tid siden. Dog fortsat uden tale, men efterkommer simple opfordringer.

Nikker og ryster relevant på hovedet. Tyder på, at skaden ikke er vokset, da Wernickes område (sprogforståelse) ikke var involveret på den første scanning. Prøver her i forhold til både patienten og pårørende at finde de små fremskridt. Ved, at da vi har opnået reperfusion, og at der er tegn på, at skaden ikke er vokset under proceduren, har patienten gode muligheder for at komme sig, selvom symptomerne her få timer efter afslutning af proceduren fortsat er udtalte. Pårørende er forståeligt påvirkede af hele situation. Afventer kontrolscanning i morgen inden plan for genoptagelse af AK-behandling. Tidspunkt afhænger af størrelsen af infarktet. Risikoen for ny emboli er heldigvis lav de første par uger. Til gengæld ved vi fra studier med heparin, at risikoen for hæmoragisk transformation og regelret intracerebral blødning er højere.

Afventer studier med akut opstart af NOAK-behandling efter iskæmisk stroke hos patienter med atrieflimren.

Opstarter hjertemagnyl, da patienten ikke har fået trombolyse og derfor ikke får nogen form for antitrombotisk behandling og på baggrund af, at atrieflimren patienter også var inkluderet i de store studier, der viste gevinst af akut behandling med acetylsalicylsyre.

Mand i 60’erne med venstresidig hemiparalyse. Indlagt i går. Scanning viste moderat stor basalganglieblød-

ning. Patienten er vågen og orienteret. Så ikke behov for kirurgi, som der heller ikke er evidens for bedrer patientens prognose med hensyn til handicap. Kendt med hypertension. Var i antihypertensiv behandling. Fik hjertemagnyl som primærprofylakse. Den seponerer vi. DVT profylakse? Evidens herfor, nej. Meget små studier har ikke påvist effekt af heparin. Studier hos patienter med iskæmisk stroke har vist effekt men en lille øget risiko for intrakranielle blødninger. Blodtrykket hos patienten er kommet fint ned under 140 mmHg systolisk, og patienten vil være immobiliseret i uger, så jeg opstarter lavmolekylært heparin i profylaksedosis i morgen (3. dagen), da jeg vurderer risikoen for hæmatomvækst er lille. Får brug for længerevarende genoptræning under indlæggelse, men lidt for tidligt at henvise. Samtale med søn i telefon.

Mand i 80’erne med synsproblemer – viser sig at have en komplet venstresidig hemianopsi og et infarkt occipitalt på højre side. Emboli til a. cerebri posterior. Atrieflimren og NOAK-behandling, men har holdt pause på grund af indlæggelse med kardiel inkompensation og behov for pleuracentese. Opstart af AK-behandling om en uges tid.

Samme historie som første patient. Informerer kort om forskningsprojekt, som patienten ikke er interesseret i.

Kvinde i 80’erne indlagt i går med parese af venstre hånd.

MR cerebrum med kortikalt infarkt i højre mediagebet.

Fik indsat TAVI aortastentklap tidligere i år på grund af svær aortastenose. Ultralyd af halskar og intrakranielle arterier med aterosklerose men ingen stenoser. Ved indlæggelsen i behandling med hjertemagnyl. EKG og telemetri med sinusrytme. Ringer til kardiologisk bagvagt og aftaler ekkokardiografi til i morgen. En sjælden gang i mellem finder vi trombemateriale på en sådan klap som sandsynlig embolikilde. Efter aftale med vores kardiologiske kollegaer, får patienter med devices i venstre side af hjertet foretaget ekkokardiografi under indlæggelse.

Mand i 50´erne med TCI tilfælde i går aftes med hængende mundvig, utydelig tale og parese af venstre arm.

Remission af symptomer indenfor en halv time. Ryger.

Ellers tidligere rask. MR cerebrum med små iskæmiske læsioner i grænsezoneområder (også kaldet vandskel) i højre hemisfære. Ultralyd har vist svær stenose (over 70%). Vores sygeplejersker, der laver ultralyd, har selv bestilt CT angiografi, som bekræfter stenosen. Taler med patienten om muligheden for operation, information om procedure, gevinst og risici. Patienten er interesseret i operation. Ringer til karkirurgisk bagvagt, som vender tilbage med operationstidspunkt to dage senere. Overflytning til karkirurgisk afdeling i morgen. Er opstartet i hjertemagnylbehandling i går aftes efter scanning.

Tillægger clopidogrel. Efterhånden god evidens for effekt af dobbeltpladehæmmerbehandling, og vores karkirurger opererer patienterne i dobbeltpladehæmmerbehandling med acetylsalisylsyre og clopidogrel. Vi diskuterer i øjeblikket i gruppen af speciallæger, om vi skal indføre at vores yngre læger opstarter dobbeltpladehæmmerbehandling til alle med akutte iskæmiske læsioner på

»

1 DAG I STROKEAFSNITTET | DSTHFORUM 4 | 2020

scanning og/eller patienter, der opfylder kriterierne fra POINT-studiet. Det skal vi nok.

Har undervejs superviseret min yngre læge kollega, der også har gået stuegang. Tjekker lige med speciallægekollegaen, som har vagten, at vi er kommet igennem dagens program.

Tjekker listen med Holtersvar. Vores patienter med iskæmisk stroke og transitorisk iskæmisk apopleksi (TIA) uden kendt atrieflimren, hvor vi ikke har påvist atrieflimren under indlæggelsen, får tilbudt 7 døgns Holter. En kvinde i 80’erne med et TIA tilfælde havde løb af atrieflimren af timers varighed. Den længste af 16 timers varighed, og MR med et lille kortikalt infarkt, så paroksystisk atrieflimren er en plausibel forklaring på patientens stroke. Sørger for, at vores sekretær i Stroke Dagafsnit ringer til patienten og aftaler, at hun kommer i Stroke Dagafsnit næste dag til information om fund af atrieflimren og ændring af antitrombotisk fra pladehæmmerbehandling til antikoagulansbehandling. Husker også at give vores projektsygeplejerkse besked om at udlevere deltagerinformation om Occlusion AF studiet, som er et investigatorinitieret randomiseret studie af kateterbaseret lukning af venstre aurikel versus NOAKbehandling. Vi har valgt at patienter, som randomiseres til aurikellukning, også behandles med acetylsalicylsyre, da patienterne jo ofte har betydelig komorbiditet og kan have flere konkurrende årsager til stroke.

Gennemser opgavelisten i vores elektroniske patientjournal. Bl.a. tilbagemelding på en mand i 50’erne, en patient som vi havde henvist til ambulant ekkokardiografi, da MR gav mistanke om kardiel embolikilde med små kortikale infarkter. Fuldstændig normal scanning i øvrigt og normale kar på hals og intrakranielt ved ultralyd. Viste sig at have en nedsat venstre ventrikelfunktion med akinesi i apex. KAG viste LAD okklusion/svær stenose, og da man på Hjertesygdomme uddybede anamnesen, viste det sig, at patienten en uge forinden sit minor stroke havde haft brystsmerter i ca. et døgn. Hypotese: missed AMI med apikal hypokinesi og muraltrombe. Noget vi ser en gang imellem dog oftest med EKG forandringer med ST-elevationer og/eller manglende R-takker over forvæggen, hvilket denne patient ikke havde. Godt vi fik ham henvist til ekkokardiografi og tak for vores gode samarbejde med Hjertesygdomme, som tog patienten ind indenfor 3 uger. Bliver her sidst på dagen lidt taknemmelig for, at der er mennesker på AUH, der gennem mange år har forsket i MR scanninger i hjernen, og at kollegaerne på Neuroradiologisk Afdeling er med på, at det er den primære scanningsmodalitet til vores patienter med symptomer på stroke. Det hjælper os virkelig i vores diagnostik og udredning af patienterne. En dag, hvor kardielle embolikilder dominerede, men det er jo også ”mit” område.

Til sidst skimmes maillisten. Ikke noget, der ikke kan vente, og kl. 17 går det hjemad.

29

»

HÆMNING AF TROMBOCYTFUNKTIONEN UNDER ANTIDEPRESSIV BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2020

HÆMNING AF TROMBOCYTFUNKTIONEN UNDER ANTIDEPRESSIV BEHANDLING Af: Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge, ph.d. Klinisk Farmakologisk Enhed, Aalborg Universitetshospital

Problemstilling En yngre kvinde kendt med multiple cerebrale kavernøse malformationer (”kavernomer”) indlægges med diffuse neurologiske symptomer. Der konstateres intrakraniel blødning samt flere ’microbleeds’. De behandlende læger kontakter lægemiddelrådgivningen for at få belyst, hvorvidt patientens nyligt opstartede antidepressive behandling med venlafaxin kan have været medvirkende årsag til blødningen, herunder om det vurderes sikkert at genoptage behandlingen.

Venlafaxin: En hæmmer af genoptaget af serotonin og noradrenalin Venlafaxins antidepressive effekt medieres via hæmning af genoptaget af serotonin og noradrenalin i synapsespalten (SNRI-præparat). Ligesom ved behandling med SSRIpræparater, foregår hæmningen af serotonin-genoptaget via blokering af membranproteinet serotonin-reuptake transporter (5-HTT). SNRI-præparater (venlafaxin og duloxetin) har en lidt lavere affinitet til 5-HTT-receptoren end antidepressiva af SSRI-typen, som fx sertralin og citalopram (Tabel 1).[1]

Serotonin spiller en væsentlig rolle i den primære hæmostase Serotonin findes i betydelige mængder i trombocytternes dense granula. Når trombocytten aktiveres, frigives serotonin til blodbanen. Selvom serotonin i sig selv virker svagt trombocytaktiverende, er den væsentligste funktion af serotonin i den primære hæmostase at potensere den trombocytaggregerende effekt af en række andre mediatorer, primært ADP. Da den anukleære trombocyt ikke kan syntetisere nyt serotonin, genoptages serotonin herefter i trombocytten via 5-HTT i trombocyttens cellemembran.[2] 30

Påvirkning af hæmostasen grundet hæmmet serotonin genoptag under antidepressiv behandling Ved behandling med lægemidler, der hæmmer serotoningenoptaget i synapsespalten såvel som i trombocytterne, vil trombocytternes serotoninbeholdning blive depleteret over tid [2]. Den manglende frigivelse af serotonin ved trombocytaktivering vil medføre en nedsat trombocytaggregationsevne, og derved potentielt øge blødningsrisikoen. Sammenlignet med antidepressiva, der ikke påvirker serotonin (Tabel 1), er antidepressiva, der hæmmer serotonin genoptaget, i flere studier fundet at være associeret men en øget risiko for såvel gastrointestinal, intrakraniel og gynækologisk blødning [3,4]. Risikoen for blødning synes generelt at være højest de første måneder efter opstart samt hos personer med øvrige risikofaktorer for blødning, herunder samtidigt brug af andre antitrombotiske lægemidler [4]. Hvorvidt tilstedeværelse af kavernomer kan anses som en risikofaktor i kontekst af antidepressiva-associeret intrakraniel blødning er uvis.

Den absolutte risiko for intrakraniel blødning ved behandling med SNRI er lav; i en stor Taiwanesisk kohorte blev den årlige risiko estimeret til at være 0,1% [5].

Anbefaling En sammenhæng mellem nylig opstart af venlafaxin og intrakraniel blødning hos denne patient med en a priori øget risiko for intrakraniel blødning kan ikke udelukkes.

På baggrund heraf, samt da patienter med kavernomer med tidligere intracerebral blødning har en betydelig risiko for at opleve nye blødningsepisoder [6], anbefales, at patienten enten ophører med den antidepressive behandling eller skifter til et antidepressivum med mindre serotonerg effekt, fx nortriptylin, agomelatin eller mianserin (Tabel 1).

HÆMNING AF TROMBOCYTFUNKTIONEN UNDER ANTIDEPRESSIV BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2020

«

Selvom serotonin i sig selv virker svagt trombocytaktiverende, er den væsentligste funktion af serotonin i den primære hæmostase at potensere den trombocytaggregerende effekt af en række andre mediatorer, primært ADP. TABEL 1 Inddeling af antidepressiva ift. graden af serotonin-genoptagshæmning [1,3].

Ingen/mild Mirtazapin Mianserin Nortriptylin Maprotilin Moclobemid Reboxetin Bupoprion Agomelatin

Moderat

Stærk

Venlafaxin Duloxetin Amitriptylin Imipramin

Sertralin Citalopram Escitalopram Paroxetin Fluvoxamin Fluoxetin Vortioxetin Clomipramin

Referencer:

 Antidepressiva der primært virker via

[1] www.pro.medicin.dk

hæmning af serotonin-genoptaget nedsætter trombocytternes aggregations evne og medfører derfor en let øget blødningsrisiko.

[2] de Abajo FJ. Effects of serotonin reuptake inhibitors in platelet function: mechanisms, clinical outcomes and implications for use in elderly patients. Drugs Aging.

2011; 28:345-367.

 Antidepressiv behandling i monoterapi

[3] Meijer W et al. Association of risk of abnormal bleeding with the degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants. Arch Intern Med. 2004. 164(21):2367-70.

medfører sjældent blødningskomplikationer. Den additive og potentielt synergistiske antitrombotiske effekt af antidepressiva af typen SSRI og SNRI bør dog haves in mente ved kombination med trombocythæmmere og antikoagulantia.

 Den absolutte risiko for intrakraniel

blødning under antidepressiv behand ling er lav.

[4] Douros A et al. Risk of Intracranial Hemorrhage associated with the use of antidepressants inhibiting serotonin reuptake: a systematic review. CNS Drugs. 2018;32:321-334.

[5] Lee Y-C et al. Comparison of the effects of serotoninnorephinephrine reuptake inhibitors versus selective serotonin reuptake inhibitors on cerebrovascular events.

J Clin Psychiatry. 2016;77:e1-e7.

[6] Horne et al. Clinical course of untreated cerebral cavernous malformations: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Neurol. 2016;15(2):166-73.

31

Find os på

@DSTH_dk Du kan nu modtage dine nyheder fra DSTH på Twitter: @DSTH_dk. Vi vil stadig sende nyhedsmails og anvende hjemmesiden som hidtil.

Tweets # DSTH har skrevet en statusartikel vedr. venøs tromboembolisk sygdom. # DSTH har publiceret en pixi-/lommeudgave af vore anbefalinger til tromboseprofylakse ved Covid-19 patienter.

Se flere DSTH-tweets på Twitter!

@DSTH_

dk

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober, 2020

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næsthyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3 Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

Bestyrelsen Formand, Thomas Kümler Overlæge, Ph.d.

Kardiologisk afd. S Herlev-Gentofte Hospital E-mail: tkumler@dadlnet.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Mariann Tang Overlæge, Ph.d.

Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital, Skejby E-mail: mariann.tang@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær, Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, Ph.d.

Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital E-mail: annehvas@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi Kasserer, Kasper Gymoese Berthelsen Afdelingslæge Anæstesi og Intensiv Aalborg Universitetshospital E-mail: kasper.berthelsen@rn.dk Speciale: Anæstesi Øvrige medlemmer: Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk Afdeling Herlev hospital Email: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili, Rigshospitalet E-mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Maja Hellfritzsch Poulsen 1. reservelæge, Ph.d.

Klinisk Farmakologisk Afdeling Aarhus Universitetshospital E-mail: majasi@rm.dk Speciale: Klinisk farmakologi Suppleanter: Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital E-mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Anette Tarp Hansen Afdelingslæge, Ph.d.

Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital E-mail: a.tarp@rn.dk Speciale: Klinisk Biokemi

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

22.-24. september 2021 Halmstad, Sverige

Nordisk Koagulationsmøde Læs mere på www.nordcoag2020.com

13.-14. oktober 2021 Ghent, Belgien

ECTH 2021 Læs mere på www.ecth2021.org

Forår 2021 Danmark

Forårsmøde 2021 Forventes aktuelt ikke afholdt grundet Covid-19 pandemien

Efterår 2021 Danmark

Efterårsmøde 2021 Vi afventer Covid-19 situationen inden der fastsættes dato og program

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være ideer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Thomas Kümler tkumler@dadlnet.dk

Sekretær

Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk

Kasserer Kasper Gymoese Berthelsen kasper.berthelsen@rn.dk

Sponsorer

Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Kurser 34

R VI HØRE RA F GERNE

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Mariann Tang mariann.tang@ki.au.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Mads Nybo (redaktør) mads.nybo@rsyd.dk Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk Erik Lerkevang Grove erikgrove@hotmail.com Maja Hellfritzsch Poulsen majasi@rm.dk Eva Funding eva.funding@gmail.com

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml

ID nr. PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober 2020

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt.

Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. FForebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur.

Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom.

Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,3 ml.

5 x 0,4 ml.

5 x 0,5 ml.

5 x 0,6 ml.

5 x 0,72 ml.

1 x 4 ml.

10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Fragmin 210x148 Prodresume.indd 1

05/03/2020

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 02/2019. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa) Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning hos tidligere ubehandlede patienter er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1 % af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er det anbefalede startprogram enten dosis 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg.

Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor IX og/eller Fcdomæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Registrering af batchnummer: Det anbefales på det kraftigste, at præparatets navn og batchnummer registreres hver gang ALPROLIX® administreres til en patient, for at bibeholde en forbindelse mellem patienten og den pågældende batch for lægemidlet. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: Træthed, smerter på injektionsstedet. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige. Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret:.16.09.2020 Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 21.02.2019 Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 09/2020 PP-9299

Til personer med hæmofli B: godkendt til alle aldersgrupper1

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2019 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

09/2020

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

PP-9299

• Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Understøttet af 5 års erfaring fra den kliniske hverdag1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1