DSTHForum 4. udgave 2019

FORUM Side 9

Blødningskursus i Vejle 2020 Ta' med på et lærerigt 3-dages kursus 30. marts til 1. april 2020 i Vejle

Side 32

Velkommen til tre nye bestyrelsesmedlemmer DSTH byder velkommen til Anne-Mette Hvas, Anette Tarp Hansen og Marie Louise Schmitz

Side 33

Årlig uddeling af forskningslegat Legatet kan søges af medlemmer af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

TEMA:

VTE

STRATIFY studiet: Lav-dosis trombolyse vs. heparin til intermediær-høj risiko lungemboli Initiativer mod bedre og mere ensartet behandling af patienter med venøs tromboemboli Antifosfolipidantistoffer (APA) hos patienter med venøs tromboemboli (VTE) Nye guidelines for diagnostik og behandling af akut lungeemboli

TEMA

DSTH

#4 2019 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

2

X

D OS E RI N G

GIVER DEN BEDSTE B A L A N C E* F O R E L I Q U I S

®1

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli og færre større blødninger vs. warfarin2 1. Eliquis SmPC maj 2019. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk

iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHAklasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker)

432DK1900464-01, PP-ELI-DNK-0247, 4. juli 2019

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (billeder, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til Ledende overlæge, ph.d. Mads Nybo: Mads.Nybo@rsyd.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: S Æ TIL N 0 3/2 202

Leder.......................................................................................................... 5 Blødningskursus i Vejle 2020................................................................... 9 TEMA: STRATIFY studiet: Lav-dosis trombolyse vs.

heparin til intermediær-høj risiko lungemboli ...................... 14 TEMA: Initiativer mod bedre og mere ensartet

behandling af patienter med venøs tromboemboli ............. 16 TEMA: Antifosfolipidantistoffer (APA) hos patienter

med venøs tromboemboli (VTE) ............................................ 20 TEMA: Nye guidelines for diagnostik og behandling

af akut lungeemboli ................................................................ 26 Præsentation af nye bestyrelsesmedlemmer...................................... 32 Steen Husteds mindelegat .................................................................... 33 Lidt til kalenderen .................................................................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ............................................... 34

DSTHForum Nr.: 4, 2019 Trykt: december 2019 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 600 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Mads Nybo Overlæge, Ph.d.

Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital Mail: mads.nybo@rsyd.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Istock og Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Eliquis apixaban

Forkortet produktinformation Produktinformation for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé dateret 1. juli 2019. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion:Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. ELIQUIS skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Patienter med mekaniske hjerteklapper, med eller uden atrieflimren: ELIQUIS frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Eliquis anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: ELIQUIS seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med ELIQUIS bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller – punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis ELIQUIS gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20-30 timer fra den sidste ELIQUIS-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste ELIQUIS-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. ELIQUIS bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE-patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: ELIQUIS bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: ELIQUIS anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur.

Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af ELIQUIS. Lactose: ELIQUIS bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P-gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør ELIQUIS anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør ELIQUIS ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er NSAID og trippelkombination med acetylsalicylsyre og clopidogrel. Lægemidler forbundet med alvorlig blødning anbefales ikke til samtidig brug. Administration af aktivt kul nedsætter ELIQUIS-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Bivirkninger*: Sikkerheden ved ELIQUIS er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTE-studier3. Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3.

Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3.

Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3.

Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3.

Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2.

Alopeci1. Muskelblødning1,2. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1.

Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: Ingen antidot. I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase eller transfusion med frisk frosset plasma, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig.

Indgivelse af protrombin-kompleks-koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud.

Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

LEDER | DSTHFORUM 4 | 2019

«

Tema:

venøs tromboemboli Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Velkommen til dette fjerde og sidste nummer af DSTHForum i 2019, som er et temanummer om venøs tromboemboli.

NordCoag 2019 NordCoag blev afholdt fra 12.-14. september 2019 på Hotel Legoland i Billund og har givet rigtig gode tilbagemeldinger fra mange deltagere. Jeg vil gerne benytte lejligheden til at takke deltagere, sponsorer og oplægsholdere og i øvrigt henvise til referat i DSTHForum, 3. udgave som kan findes på dsth.dk.

Tak til Mads Nybo og Ole Larsen I forbindelse med NordCoag blev der afholdt ordinær generalforsamling, som bl.a. omfattede valg til bestyrelsen. Som mange vil vide, er formanden gennem 4 år, Mads Nybo, nu trådt ud, efter gennem mange år at have præget arbejdet i DSTH på fremragende vis. En stor tak til Mads, som heldigvis fortsætter som ny ansvarshavende redaktør for DSTHForum, hvor han afløser Ole Halfdan Larsen. En stor tak også til Ole, til afgående bestyrelsesmedlemmer og et stor velkommen til de nye, som vi er glade for har udvist interesse for DSTH´s arbejde. Længere omme i bladet kan man møde den nye bestyrelse med korte præsentationer af de enkelte medlemmer og suppleanter.

Forårsmøde, visionsseminar og blødningskursus Bestyrelsen har netop afholdt konstituerende møde, hvor andre væsentlige emner var det kommende forårsmøde og visionsseminar, hvor aktiviteter i det kommende år planlægges. Forårsmødet kommer til at omhandle trombofiliudredning i klinisk praksis, dato og program vil fremgå på DSTH.dk. Vi håber på stor interesse og deltagelse, idet mødet fokuserer på en praktisk tilgang til emnet med mange spændende oplæg.

På bestyrelsesmødet kom mange gode forslag til aktiviteter og initiativer til diskussion på visionsseminaret i januar og sammen med allerede igangværende aktiviteter som opdatering af CAT (cancer associeret trombose) rapport, færdiggørelse af rapport om trombofili og ny blødnings-app. er DSTH arbejdet levende og aktivt. Jeg vil sammen med bestyrelsen stile mod at dette bibeholdes og vil i kommende beretninger mere detaljeret beskrive nye initiativer og visioner for DSTH. Derudover henledes opmærksomheden på det kommende blødningskursus i Vejle 30. marts-1. april, hvor vi håber på stor tilmelding.

Send gerne forslag Jeg håber du vil finde indlæggene i dette nummer af Forum udbytterige og vil gerne takke skribenterne mange gange for bidragene.

Som altid modtager vi meget gerne kommentarer, kritik og forslag fra dig – kontaktoplysninger til bestyrelsesmedlemmerne finder du bagerst i bladet.

Tak for din interesse og engagement.

Rigtig god jul og godt nytår.

Thomas Kümler Thomas Kümler

5

19.2 NOR 1. MAR DIC T P LA S 202 TEL 30 ET S 0 . MA YM B LØ RT POS SDN I 1. A IUM NGS P , KB KUR RI L 30 H S US 20 . AP , VE 20 RI L DST J LE HF OR 2020 ÅRS 4.MØ 6. J D E, U NI NOR AAR 20 DIS HUS 2 KK OAG 0 U LA TIO NSM ØD E , TR OM SØ

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet.

Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine.

Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko.

Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparininduceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter.

Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer.

Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

ID nr. PP-FRA-DNK-0084, 10 sep 2019

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,3 ml.

5 x 0,4 ml.

5 x 0,5 ml.

5 x 0,6 ml.

5 x 0,72 ml.

1 x 4 ml.

10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 089 ASmPC V6.2. 09oktober2018

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Lad ikke en blodprop ødelægge dit gode arbejde!

Husk tromboseprofylakse VTE er den næsthyppigste årsag til død hos patienter med cancer(1).

Ref.:1. Khorana AA. Thromb Res. 2010;125/6): 490-493.

Indikationer for Fragmin® (dalteparin): • Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer • Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer

Nu kan du klikke dig til den rette dosering på computer, tablet og VTE PRO smartphone på VTEpro.dk

VTEpro.dk er udviklet af Pfizer og testet af lægefaglige specialister.

Produktinformation for Fragmin® (dalteparin) kan læses på særskilt side ID nr. PP-FRA-DNK-0084, 10 Sep 2019

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

t Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

»

DEN AFGÅENDE BERETNING | AFSTYLA® (lonoctocoq alfa) pulverFORMANDS og solvens til injektionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). AFSTYLA kan bruges i alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Behandling efter behov: Beregning af den nødvendige faktor VIII-dosis er baseret på det empiriske fund, at 1 international enhed (IE) faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med 2 IE/dl. Den nødvendige dosis bestemmes ved hjælp af følgende formel: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket stigning i faktor VIII (IE/dl eller % af normalværdien) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Den dosis, der skal administreres, og doseringshyppigheden skal altid justeres individuelt efter den kliniske effekt. Profylakse: Den anbefalede startdosis er 20-50 IE/kg AFSTYLA administreret 2-3 gange om ugen. Regimet kan justeres ud fra patientens respons. Pædiatrisk population: Den anbefalede startdosis hos børn (0 til <12 år) er 30-50 IE/kg AFSTYLA administreret 2-3 gange om ugen. Hyppigere eller højere doser kan være nødvendige hos børn <12 år for at opveje den højere clearance i denne aldersgruppe.

Til unge ≥12 år anbefales de samme doser som til voksne. Ældre: Kliniske studier med AFSTYLA har ikke inkluderet personer over 65 år. Adminis­ tration*: Intravenøs anvendelse. Det rekonstituerede præparat injiceres langsomt med en hastighed, der er behagelig for patienten, dog maksimalt 10 ml/min. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant, enkeltkædet koagulationsfaktor VIII (rVIII-SingleChain)) eller over for et eller flere af hjælpestofferne (L-histidin, polysorbat 80, calciumchloriddihydrat, natriumchlorid, saccharose). Allergisk reaktion over for hamsterproteiner. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrø­ rende brugen*: Sporbarhed: Med henblik på forbedring af sporbarheden af biologiske lægemidler bør navn og batchnummer på det administrerede produkt angives tydeligt. Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med AFSTYLA. Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis der forekommer overfølsomhedssymptomer. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. Hos patienter, der tidligere har oplevet overfølsomhedsreaktioner, kan passende præmedicinering overvejes. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes.

Inhibitorer: Dannelse af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) over for faktor VIII er en kendt komplikation til behandlingen af personer med hæmofili A. Disse inhibitorer er som regel IgG-immunglobuliner rettet mod den prokoagulerende aktivitet af faktor VIII, som kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) pr. ml plasma ved brug af den modificerede analyse. Risikoen for udvikling af inhibitorer er korreleret til eksponeringen for faktor VIII, og risikoen er højest i de første 50 dage med eksponering, men selvom risikoen er ualmindelig, findes den hele livet igennem. Generelt bør alle patienter i behandling med koagulationsfaktor VIII produkter overvåges omhyggeligt for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Monitorering ved hjælp af laboratorieprøver: Hvis der anvendes 1-trins koagulationsanalyse skal resultatet ganges med en omregningsfaktor på 2 for at bestemme patientens faktor VIII-aktivitet. Kardiovaskulære hændelser. Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: I tilfælde af at det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages i betragtning. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op til 7 mg (0,3 mmol) natrium pr. ml efter rekonstitution. Der skal tages højde for dette hos patienter på natriumkontrolleret diæt. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn.

Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem præparater indeholdende human koagulationsfaktor VIII og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning*: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor VIII under graviditet og amning. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner: AFSTYLA påvirker ikke evnen til føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger*: Overfølsomhedsreaktioner eller allergiske er observeret i sjældne tilfælde ved brug af faktor VIII-præparater og kan i nogle tilfælde udvikle sig til alvorlig anafylaksi (herunder shock). Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelige (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Almindelige (≥1/100 til <1/10): Overfølsomhed, svimmelhed, paræstesi, udslæt, pyreksi. Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Erytem, pruritus, smerte på injektionsstedet, kuldegysninger, varmefølelse. Pædiatrisk population: Der er ikke observeret nogen aldersspecifikke forskelle i bivirkninger mellem børn og voksne. Indberetning af formodede bivirkninger: Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger på www.meldenbivirkning.dk eller pr. mail til dkma@dkma.dk.

Overdosering: I et afsluttet klinisk studie oplevede én patient, der fik mere end det dobbelte af den ordinerede AFSTYLA-dosis, svimmelhed, varmefølelse og kløe, som ikke blev vurderet at være relateret til AFSTYLA, men som med større sandsynlighed kunne tilskrives samtidig administration af et analgetikum. Opbevaring og holdbarhed: For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: AFSTYLA® pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, fås i følgende pakningsstørrelser: AFSTYLA® 250 IE, AFSTYLA® 500 IE, AFSTYLA® 1000 IE, AFSTYLA® 1500 IE, AFSTYLA® 2000 IE, AFSTYLA® 2500 IE, AFSTYLA® 3000 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

DNK-AFS-0009 26-09-2019

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 12.05.2019. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos CSL Behring AB, Box 712, Se-182 17 Danderyd, Sverige. Telefon: +46 8 544 966 70.

8

DSTHFORUM 3 | 2019

Til voksne og børn med hæmofili A

Et stabilt greb

AFSTYLA (rVIII-Single-Chain, INN: lonoctocoq alfa) er en rekombinant faktor VIII-behandling, som beskytter mod blødninger1

• Høj molekylær stabilitet2,3 • Høj affinitet til von Willebrand faktoren1,4 • 0 blødninger hos patienter >12 år (AsBR 0,0 (Q1, Q3: 0,0 – 2,4))*5 • 0 blødninger hos børn <12 år (AsBR 0,0 (Q1, Q3: 0,0 – 2,2))*6 • Mulighed for at dosere 2 gange om ugen1 AFSTYLA er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel).

AFSTYLA kan bruges i alle aldersgrupper.1

* Årlig spontan blødningsfrekvens, median Referencer: 1. AFSTYLA SPC 05/2019. 2. Pipe et al. Blood. 2016 128: 2007 – 16. 3. Schmidbauer et al. Thromb Res 2015;136:388 – 95.

4. Zollner S et al. Thromb Res 2014;134:125 – 31. 5. Mahlangu J et al.

Blood 2016;128:630 – 7. 6. Stasyshyn O et al. J Thromb Haemost 2017;15:636–44.

BLØDNINGSKURSUS 30. MARTS TIL 1. APRIL 2020 HOTEL SCANDIC, JACOB GADE, VEJLE

TILMELD DIG PÅ WWW.DSTH.DK ANSØGNINGSFRIST: 16. MARTS 2020 Kursusledere: Anne-Mette Hvas og Jannie Dalby Salvig Målgruppe: Speciallæger med særlig interesse for hæmostaseområdet

LÆRINGSMÅL Indgående kendskab til det hæmostatiske system

Viden om, hvordan antitrombotisk medicin påvirker hæmostasen

Kan bidrage til at optimere patienters hæmostase forud for kirurgi

Kan fortolke standard koagulationsanalyser

Kendskab til fortolkning af tromboelastometri/ grafi (ROTEM®/TEG®)

Kan foreslå udredningsprogram til patienter med øget blødningstendens, herunder vide hvornår det er relevant at anvende trombocytfunktionsanalyser

Kendskab til behandlingsmuligheder ved akut blødning

6.500 kr.

hvis ikke medlem af DSTH – se mere på www.dsth.dk

Har fået et grundlag til at kunne undervise i blødningsudredning og behandling

Kan identificere patienter hvor blødningsudredning er relevant

Kender til muligheder for reversering af antikoagulerende behandling

Ved, hvor du henter yderligere rådgivning

6.000 kr.

hvis medlem af DSTH – se mere på www.dsth.dk

Se detaljeret program på næste side

9

»

BLØDNINGSKURSUS | DSTHFORUM 4 | 2019

PROGRAM MANDAG D. 30. MARTS 2020 EMNE 11.00 – 11.15

Præsentation

UNDERVISERE Kursusledere

DET HÆMOSTATISKE SYSTEM 11.15 – 11.45

Primær hæmostase: Trombocyttens fysiologi

11.45 – 11.50

Kort pause

11.50 – 12.20

Trombocytfunktionsundersøgelser

Anne-Mette Hvas

12.20 - 13.00

Sekundær hæmostase, gruppearbejde

Læge, ph.d. Julie Brogaard Larsen, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

13.00 – 13.45

Frokost

13.45 – 14.15

Standardkoagulationsanalyser (APTT, INR, Trombocyttal, Fibrinogen) – Opsamling på gruppearbejde

Læge, ph.d. Julie Brogaard Larsen, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

14.15 – 14.45

Udredning af forlænget APTT Udredning af forhøjet INR

Læge, ph.d. Julie Brogaard Larsen, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

14.45 – 15.00

Pause

15.00 – 15.30

Trombocytopeni

15.30 – 15.35

Pause

Professor, overlæge, ph.d.

Anne-Mette Hvas, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Afdelingslæge, ph.d. Peter Buur van Kooten Niekerk, Blodsygdomme, Aarhus Universitetshospital

UDREDNING OG BEHANDLING AF AKUT BLØDNING

10

15.35 – 16.20

Blødningsudredning på den akut blødende patient (blødningsalgoritme)

16.20 – 16.35

Pause

16.35 – 17.20

Transfusionsstrategier – med udgangspunkt i cases – inklusive traume

18.00 – 19.00

Middag

19.15 – 20.30

Teori: Tromboelastometri/grafi (ROTEM®/TEG®) Laboratorieøvelser (ROTEM/TEG og trombocytfunktion)

Overlæge, ph.d. Jakob Stensballe Anæstesi og operationsklinik, Traumecentret og Transfusionsmedicinsk enhed, Rigshospitalet

Overlæge, ph.d. Jakob Stensballe Anæstesi og operationsklinik, Traumecentret og Transfusionsmedicinsk enhed,Rigshospitalet

Overlæge, ph.d.

Christian Fenger-Eriksen, Operation og Bedøvelse, Aarhus Universitetshospital

BLØDNINGSKURSUS | DSTHFORUM 4 | 2019

«

PROGRAM TIRSDAG D. 31. MARTS 2020 EMNE 08.00 – 08.30

Pointer fra dagen i går

UNDERVISERE Kursusledere

UDREDNING OG BEHANDLING AF BLØDNING 08.30 – 09.15

Hæmodynamik og kredsløb i relation til den blødende patient

09.15 – 09.30

Pause

09.30 – 10.15

Systemiske hæmostatika: Indikationsområder, virkningsmekanismer og forsigtighedsregler

10.15 – 10.30

Pause

10.30 – 11.15

Hæmostaseproblemer ved understøttende behandling som ECMO, dialyse, hjertelungemaskine, left ventricular assist device (LVAD), heartmate

11.15 – 11.30

Pause

11.30 – 12.05

Hæmostasen hos børn

12.05 – 13.00

Frokost

13.00 – 13.45

Blødningstendens og blødningsudredning

13.45 – 14.00

Pause

14.00 – 14.45

Blødersygdomme (cases)

14.45 – 15.00

Pause

15.00 – 15.45

Hæmostasebehandling ved gastrointestinal blødning

15.45 – 16.00

Kaffe

16.00 – 16.45

Hæmostasebehandling ved post partum blødning (herunder lokale hæmostatika)

18.30 –

Middag

Overlæge, ph.d. Steffen Christensen, Intensiv, Aarhus Universitetshospital

Overlæge, ph.d. Ole Halfdan Larsen, Molekylær Medicinsk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

Professor, overlæge, dr.med. Hanne Berg Ravn, Thoraxanæstesiologisk Klinik, Rigshospitalet

Professor, overlæge, dr.med.

Hanne Berg Ravn, Thoraxanæstesiologisk Klinik, Rigshospitalet

Overlæge Eva Funding, Klinik for Blodsygdomme, Rigshospitalet

Overlæge Eva Funding, Klinik for Blodsygdomme, Rigshospitalet

Professor, overlæge, ph.d., Henning Grønbæk, Lever, Mave- Tarmsygdomme, Aarhus Universitetshospital

Ledende overlæge, ph.d.

Jannie Dalby Salvig, Kvindesygdomme og fødsler, Aarhus Universitetshospital

PROGRAM FORTSÆTTER ...

11

»

BLØDNINGSKURSUS | DSTHFORUM 4 | 2019

PROGRAM ONSDAG D. 1. APRIL 2020 EMNE 08.00 – 08.30

Pointer fra i går

UNDERVISERE Kursusledere

DEN INTENSIVE PATIENT

12

08.30 – 09.30

Iatrogen blødning: monitorering og reversering af effekten: a) Trombocythæmmere b) Vitamin K-antagonister c) Ufraktioneret heparin og lavmolekylært heparin d) NOAK

09.30 – 09.45

Pause

09.45 – 10.30

Den intensive patient (DIC) - casebaseret

10.30 – 10.45

Pause

10.45 – 11.30

Den intensive patient (DIC, blødning) – casebaseret

Overlæge Jens Michelsen, Anæstesi og Intensiv, Odense Universitetshospital

11.30 – 11.45

Organisation af hæmostase og tromboserådgivning i DK

Kursusledere

11.45 – 12.00

Afrunding og evaluering

Kursusledere

Ledende overlæge, ph.d.

Mads Nybo, Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital

Overlæge Jens Michelsen, Anæstesi og Intensiv, Odense Universitetshospital

Laboratorieautomatisering

Automatisering af koagulation Ved at koble Sysmex CS 5100 op til automatisering kan du analysere op til 200 blodprøveglas i timen - uden manuel håndtering. Instrumentet udfører stadig PSI (Pre-analytical Sample Integrity Check), så du ikke selv skal udføre en visuel inspektion af prøverne for hæmolyse, lipæmi, bilirubin og korrekt fyldning af glasset siemens-healthineers.dk

VTE TEMA

STRATIFY studiet: Lav-dosis trombolyse vs. heparin til intermediærhøj risiko lungemboli Af: Jesper Kjærgaard, Rigshospitalet STRATIFY styregruppe: Søren Fanø, Michael Egstrup, Katrine Müllertz, Jens Hove samt Lia Bang, Jørn Carlsen, Rikke Sørensen og Jesper Kjærgaard

STRATIFY-studiet, der har den officielle titel: Low dose thrombolysis, ultrasound assisted thrombolysis or heparin for intermediate high risk Pulmonary Embolism, inkluderede den første patient i juni 2019. Forsøget tester om lav-dosis trombolyse (20 mg alteplase indgivet over 6 timer enten i.v. eller via ultralydsemitterende katetre i aa. pulmonales) er overlegent til at fjerne trombe ved akut lungeemboli sammenlignet med konventionel behandling.

Akut lungeemboli er en hyppig manifestation af dyb venetrombose og rammer 3.500 danskere årligt. Nyeste guideline fra det europæiske kardiologiske selskab (ESC) opdeler patienter med akut lungeemboli efter risiko baseret på grad af kredsløbspåvirkning vurderet klinisk og paraklinisk, hvor dilatation og dysfunktion af højre ventrikel på computertomografi (CT) eller ekkokardiografi, samt forhøjede koronarmarkører er de hyppigste fund (1). Hvor patienter med høj risiko (shock) bør have akut reperfusionsterapi enten med trombolyse eller trombektomi, og lav-risiko patienter ofte kan udskrives direkte fra akutmodtagelsen med Non-vitamin K antagonist Orale AntiKoagulantia (NOAK), er patienter med intermediær risiko vanskeligere at behandle.

Patienter med intermediær-høj risiko har en dødelighed på op til 10% inden for de første 30 dage og kan udvikle shock samt betydelig kredsløbspåvirkning de første dage (1). Det har derfor været undersøgt, om en tidlig aggressiv behandling med trombolyse ville være gavnlig. Senest udkom PEITHO studiet med mere end 1000 randomiserede patienter (2), der efterfulgte et tidligere studie med mere end 250 patienter (3). I begge studier sammenlignede man fuld dosis trombolyse (tenecte14

plase og alteplase, resp.) med heparin alene, og begge studier var positive i forhold til at reducere et sammensat endepunkt af død og hæmodynamisk forværring.

Imidlertid var mortaliteten ens i begge grupper i de to studier, dels fordi blødningskomplikationer opvejede den positive hæmodynamiske effekt af trombolyse, og dels fordi en del af de patienter, der forværredes i placebogruppen, ukompliceret, kunne behandles med ’rescue-trombolyse’ (2).

I håbet om at finde den gyldne middelvej mellem effekt og blødningskomplikationer er lavere doser af trombolyse sammenlignet i mindre studier. MOPETT studiet sammenlignede en ’sikker dosis’ alteplase (ca. 50 mg over 2 timer iv) med heparin og antikoagulation alene (4). Det primære endepunkt var forekomst af pulmonal hypertension efter 28 måneders opfølgning, og studiet var positivt, idet forekomsten af estimeret pulmonal tryk > 40 mmHg var 16% vs. 57% i kontrolgruppen. Der var ingen blødningskomplikationer. I et tidligere studie har Wang og kollegaer sammenlignet 50 mg og 100 mg alteplase over 2 timer og fandt samme effektivitet og færre blødningskomplikationer i de to grupper. Studiet havde ingen kontrolgruppe.

Studiets primære endepunkter er: a) Reduktion i trombebyrde ved lavdosis trombolyse vs heparin alene (N=140 vs N=70, p<0,01) b) Reduktion i trombebyrde ved lavdosis trombolyse administreret iv vs. via USATkatetre (N=70 vs N=70, p<0.04).

STRATIFY I de seneste år er kateterbaseret trombolyse blevet reintroduceret som mulig forsøgsvis behandling af patienter med intermediær-høj risiko lungeemboli. UltraSound Assisted Trombolysis (USAT) er nok den mest avancerede form, hvor katetre i aa. pulmonales afgiver ultralyd, der skal gøre tromben mere permeabel for trombolyse. Der er publiceret en del case serier med behandlingen (5, 6) og et mindre randomiseret studie på 56 patienter (7). Dette viste hurtigere regression af højre ventrikeldilatation ved brug af USAT med 20 mg alteplase over 15 timer (7). Et senere randomiseret studie har vist, at dosis og varighed af trombolyse med USAT er lige effektiv med alteplase doser fra 8-24 mg og varighed på 2-6 timer (8), også i dette studie var der ingen heparinbehandlet kontrolgruppe.

Med kateterbaseret behandling er der således nu introduceret et lav-dosis trombolyseregime, som ikke har været prøvet i større studier, og kun helt få patienter er undersøgt i randomiserede studier med en heparin- behandlet kontrolgruppe. Der er derfor meget sparsom viden om lavdosis trombolysebaserede strategiers effektivitet og risici hos denne gruppe patienter. Det forsøger STRATIFY studiet (NCT04088292) at adressere.

Studiet randomiserer 210 patienter i tre forskellige strata, hvor randomisering skal ske indenfor 24 timer efter den diagnostiske CT angiografi: 1. 20 mg alteplase over 6 timer infunderet i.v. (70 patienter) 2. 20 mg alteplase over 6 timer, infunderet via USAT katetre 3. Heparin (UFH eller LMWH) alene, med mulighed for konventionel høj-dosis trom bolyse ved hæmodynamisk forværring

Forsøgspersoner søges fundet på akut-hospitalerne i Region Hovedstaden, hvor der allerede nu er indført en screeningsalgoritme (og værktøj). Inklusion i forsøget er startet, og vi håber at kunne initiere alle interesserede hospitaler i løbet af efteråret 2019. Inklusionen forventes at være færdig om to til tre år. Der er udviklet en hjemmeside til screening, som samtidigt kan anvendes til risikostratificering, på lungeemboli.dk. Ved spørgsmål og eventuelt egnede kandidater til studiet kan henvises til vagthavende på Rigshospitalets Hjertemedicinske klinik (telefon 35451699), hvis ikke patienten kan randomiseres på eget hospital. Hjerteforeningen har støttet starten af projektet med kr. 225.000, og studiet gennemføres uden støtte fra medikoindustrien.

VTE TEMA

Trombebyrden vurderes ved ’refined Miller Index’ (9) på CT angiografi foretaget 48-96 timer efter randomisering.

Litteratur 1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2019.

2. Meyer G, Vicaut E, Danays T, Agnelli G, Becattini C, Beyer-Westendorf J, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism.

N Engl J Med. 2014;370(15):1402-11.

3. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. The New England Journal of Medicine. 2002;347(15):1143-50.

4. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M, Investigators M. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the "MOPETT" Trial). Am J Cardiol. 2013;111(2):273-7.

5. Engelberger RP, Moschovitis A, Fahrni J, Willenberg T, Baumann F, Diehm N, et al. Fixed low-dose ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for intermediate- and high-risk pulmonary embolism. EurHeart J. 2013.

6. Piazza G, Hohlfelder B, Jaff MR, Ouriel K, Engelhardt TC, Sterling KM, et al. A Prospective, Single-Arm, Multicenter Trial of Ultrasound-Facilitated, Catheter-Directed, Low-Dose Fibrinolysis for Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism: The SEATTLE II Study. JACC Cardiovasc Interv.

2015;8(10):1382-92.

7. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, Kupatt C, Beyer-Westendorf J, Heitzer T, et al. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation.

2014;129(4):479-86.

8. Tapson VF, Sterling K, Jones N, Elder M, Tripathy U, Brower J, et al. A Randomized Trial of the Optimum Duration of Acoustic Pulse Thrombolysis Procedure in Acute Intermediate-Risk Pulmonary Embolism: The OPTALYSE PE Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11(14):1401-10.

9. Ouriel K, Ouriel RL, Lim YJ, Piazza G, Goldhaber SZ. Computed tomography angiography with pulmonary artery thrombus burden and right-to-left ventricular diameter ratio after pulmonary embolism. Vascular. 2017;25(1):54-62.

15

VTE TEMA

Initiativer mod bedre og mere ensartet behandling af patienter med venøs tromboemboli Af: Anette Arbjerg Højen & Torben Bjerregaard Larsen, Enhed for Trombose og Lægemiddelforskning, Kardiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

Venøs tromboemboli(VTE), som er den samlede betegnelse for DVT og lungeemboli, er en hyppig sygdom med ca. 7.000 førstegangs indlæggelser per år, og incidensen er stigende [1]. Case-fatality er trods forbedringer fortsat uacceptabel høj, således dør 30% indenfor de første 30 dage [2]. Den høje dødelighed er associeret med manglende eller dårlig compliance, og vil potentielt kunne nedsættes [3]. Herudover er recidivraten op mod 9% efter 6 måneder [4] og op mod 30% inden for de første 10 år. Inden for de kommende år forventes kompleksiteten af patientprofilen at øges pga. stigende alder og øget komorbiditet [1]. Samtidig anbefaler nye kliniske retningslinjer fra det Europæiske Kardiologiske Selskab langtids antikoagulerende behandling til en højere andel af patienterne [5]. Dette stiller yderligere krav om opsporing og opfølgning af relevante patienter, som potentielt vil have en mere kompleks profil end i dag. Mens patienter med myokardieinfarkt eller apopleksi bliver behandlet på specialafdelinger og fulgt op i specialambulatorier, bliver patienter med VTE dog visteret til mange forskellige afdelinger, og opfølgning overlades ofte til primærsektoren. Inden for de sidste år er der imidertid igangsat en række initiativer i arbejdet mod en bedre og mere ensartet behandling af patienter med VTE. Under DSTH blev der i 2018 nedsat en arbejdsgruppe med følgende formål: ”At formulere et holdningspapir for det posttrombotiske forløb hos patienter med venøs tromboembolisk sygdom, og via dette at udbrede og øge kendskabet til tromboseprofylakse, behandling og håndtering i det posttrombotiske forløb med det overordnede formål at hindre recidiv og forekomsten af senfølger samt 16

forbedre patientens helbredsrelaterede livskvalitet. Endvidere herved på sigt, at danne grundlag for udarbejdelse af tværfaglige evidensbaserede retningslinjer for det posttrombotiske forløb.”

Udarbejdelse af holdningspapiret skulle inkludere beskrivelse af relevante aspekter i det posttrombostiske forløb, eksempelvis: » AK-behandling » Forlænget tromboseprofylakse » Modifikation af risikofaktorer » Adherence og compliance » Funktionsniveau » Psykosocial indsats » Patientinformation Forinden nedsættelse af arbejdgruppen blev der udført en landsdækkende spørgeskemaundersøgelse om diagnostik, behandling og opfølgning af VTE på landets sygehuse og dagshospitaler, hvor hovedresultater blev bragt i DSTH-Forum i 2018 [6]. Undersøgelsen dokumenterede, at VTE ikke varetages på samme måde overalt i Danmark, hvilket understøttes af et igangværende nationalt registerstudie, som viser betydelig geografisk variation (på tværs af regioner og kommuner) i behandling og prognose hos patienter som diagnosticeres med venøs tromboemboli på danske hospitaler (upubliserede data).

Siden 2009 har ”Cancer og venøs tromboembolisme” rapporterne fra DSTH givet anbefalinger omkring håndtering af cancer-associeret trombose(CAT), men hvordan CAT

Et andet område inden for VTE, hvor den foreliggende viden er yderst sparsom, er graviditetsassocieret VTE. Antallet af studier inden for graviditetsassocieret VTE er stadig begrænset, og de fleste anbefalinger bygger således fortsat på resultater fra ikke-gravide patienter eller observationelle studier med få patienter [7]. Således pågår safety studier på kvinder, der har været eksponeret for AK-behandling under graviditeten (upublicerede data). På trods af den manglede evidensbaserede viden på området, er der dog stadig enighed om vigtigheden af at forbedre og ensrette forebyggelse, udredning og behandling af graviditetsassocieret VTE, da sygdommen kan behandles og potentielt forebygges, og komplikationerne er hyppige og kan være alvorlige [7].

Ovenstående peger således på, at der er betydelige forskelle i diagnositk, behandling og opfølgning af VTE på tværs af Danmark, hvilket understreger muligheden for optimering ift. danske og internationale retningslinjer.

Der er derfor fra DSTH’s side taget initiativ til at indsende ansøgning om oprettelse af Dansk Venøs Tromboemboli Database under Regionernes Kliniske Kvalitetsprogram (RKKP), indeholdende en række proces- og resultat indikatorer. Databasen vurderes ifølge RKKP umiddelbart faglig relevant på niveau med RKKP's øvrige databaser og det vurderes derfor, at den kan prioriteres i det omfang, at den kan opnå godkendelse ved Sundhedsdatastyrelsen forud for idriftsætning.

Venøs tromboemboli er den sidste store folkesygdom, hvor der ikke findes en klinisk database, og det er vores håb at databasen kan medvirke til at forbedre kvaliteten af behandlingen af venøs tromboemboli i Danmark, herunder at sikre national implementering af anbefalinger fra de kliniske retningslinjer. Vi håber at kunne løfte sløret for en mere detaljeret beskrivelse i løbet af 2020.

VTE TEMA

håndteres i klinisk praksis har været uklart. I 2018 blev der således nedsat en arbejdsgruppe under DSTH støttet af Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC). Arbejdsgruppens formål var at klarlægge, hvordan CAT konkret håndteres i den daglige kliniske praksis. Arbejdsgruppen har arrangeret seminarmøder, hvor der har været inviteret kliniske onkologer fra alle 5 regioner. Gruppen har ligeledes udarbejdet nationale spørgeskemaundersøgelser udsendt til de onkologiske og hæmatologiske afdelinger. Resultaterne heraf blev præsenteret på NordCoag september 2019. Særligt tromboseprofylakse fremstod i undersøgelserne inkonsistent og insufficient på tværs af Danmark. I forbindelse med NordCoag har det endvidere været muligt for arbejdsgruppen at invitere og indlede samarbejde med en af de helt store kræfter inden for CAT, Professor Simon Noble, Cardiff, UK.

Litteratur 1. Münster AM, Rasmussen TB, Falstie-Jensen AM, Harboe L, Stynes G, Dybro L, Hansen ML, Brandes A, Grove EL, Johnsen SP. A changing landscape: Temporal trends in incidence and characteristics of patients hospitalized with venous thromboembolism 2006–2015. Thromb Res Elsevier; 2019; 176: 46–53.

2. Søgaard KK, Schmidt M, Pedersen L, Horváth-Puhó E, Sørensen HT. 30-Year mortality after venous thromboembolism a population-based cohort study.

Circulation 2014; 130: 829–36.

3. Larsen TB, Lip GYH, Gorst-Rasmussen A. Anticoagulant therapy after venous thromboembolism and 10-year mortality. Int J Cardiol Elsevier Ireland Ltd; 2016; 208: 72–8.

4. Albertsen IE, Nielsen PB, Søgaard M, Goldhaber SZ, Overvad TF, Rasmussen LH, Larsen TB. Risk of Recurrent Venous Thromboembolism: A Danish Nationwide Cohort Study. Am J Med Elsevier Inc.; 2018; 131: 1067-1074.e4.

5. Konstantinides S V, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing G-J, Harjola V-P, Huisman M V, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R, Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2019; : 1–61.

6. Nielsen JD, Grove EL, Højen AA, Larsen TB. Spørgeskemaundersøgelse om venøs tromboemboli - Del 1. DSTH Forum. 2018. p. 28–31.

7. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum - risikovurdering, profylake og behandling. 2014.

DET POSTTROMBOTISKE FORLØB

Ak-behandling

Behandlingsvalg og -varighed

Ved temporær risikofaktor 3 mrd.

Ved uprovokeret 6 mrd.

Ved recidiv minimum 12 mrd.

Forlænget tromboseprofylakse

Vurdering af behov for langtidsbehandling

Overvejes ved livstruende VTE Anbefales ved recidiv (minimum 12 mrd.)

Modifikation af risikofaktorer

Kostintervention

Ved BMI>30 kost-screening og Diætvejleding

Funktionsniveau

Identificere PST, PH og vurdere funktionsniveau

Ved funktionsnedsættelse som følge af PTS, CTEPH vejledig i håndtering heraf

Psykosocial indsats

Opsporing af angst og depression (HADS, PHQ-9,GAD-7)

Ved tegn på angst/depression henvisning til relevant fagperson/tilbud

Arbejdsfastholdelse

Afdække tilknytning til arbejdsmarked

Ved truet tilknytning anbefales kontakt til socialrådgiver (kommunen, fagforening mm.)

Patientinformation

”Support pack” med information om det posttrombotiske forløb

Kontaktmulighed ved tvivl og spørgsmål

17

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%1,2

blødningsrate† var 1,181

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia AB, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

Antifosfolipidantistoffer (APA) hos patienter med venøs tromboemboli (VTE) VTE TEMA

Af: Jørn Dalsgaard Nielsen, Videncenter for Antikoagulant Behandling Hjerteafdeling Y, Bispebjerg & Frederiksberg Hospital

En spørgeskemaundersøgelse viste forrige år, at næsten alle danske hospitalsafdelinger har enten rivaroxaban eller apixaban som 1. valg ved behandling af venøs tromboemboli (VTE).

Undersøgelse for antifosfolipidantistoffer (APA) har fået særlig aktualitet efter, at det er vist, at tilstedeværelse af APA kan betyde, at patienter med antifosfolipidsyndrom (APS) har højere tromboserisiko ved behandling med de direkte orale antikoagulantia (DOAK) end ved behandling med lavmolekylært heparin (LMH) og vitamin K-antagonist (VKA) [1].

Ved APS forstås et syndrom, hvor både mindst 1 af 3 laboratoriemæssige kriterier og mindst 1 af følgende kliniske kriterier skal være opfyldt [2]: Kliniske kriterier » Vaskulær trombose – En eller flere episoder af arteriel, venøs eller mikrovaskulær trombose. » Graviditetskomplikationer – Uforklaret død af et morfologisk normalt foster i ≥10. gestationsuge.

– Fødsel før 34. gestationsuge af morfologisk normalt barn pga. 1) eklampsi eller svær præeklapsi eller 2) påvisning af placentainsufficiens/-infarkt.

– Tre eller flere uforklarede, konsekutive aborter før 10. gestationsuge, med udelukkelse af maternelle anatomiske og hormonelle anomalier samt paternelle og maternelle kromosomforandringer.

Laboratoriemæssige kriterier » Lupusantikoagulans (LAC) påvist mindst 2 gange med ≥12 ugers interval. » Anti-β2-glykoprotein-1 IgG og IgM (aB2GP1 IgG og IgM) i titer >99. percentil, påvist mindst 2 gange med ≥12 ugers interval. » Anticardiolipin IgG og IgM (aCL IgG og IgM) i titer >99. percentil eller >40 GPL eller MPL, påvist mindst 2 gange med ≥12 ugers interval.

20

Undersøgelse for APA De tre analysemetoder LAC, aB2GP1 og aCL påviser overlappende, men forskellige autoantistofpopulationer. LAC påviser tilstedeværelse af ”funktionelle” aB2GP1 og antiprotrombinantistoffer. aB2GP1 påviser autoantistoffer mod B2GP1, og aCL påviser tilstedeværelse af autoantistoffer mod cardiolipin og B2GP1 [3]. Af de tre analyser er LAC bedst associeret til tromboserisiko [2]. Højest tromboserisiko ses ved positivt resultat af alle tre analyser (triple positiv) [3].

Påvisning af LAC Anioniske fosfolipider indgår som kofaktor i flere reaktioner i koagulationskaskaden. Hvis fosfolipiderne blokeres af APA i blodprøven, vil det medføre forlænget koagulationstid. Den forlængede koagulationstid er paradoksalt nok ikke udtryk for, at patienten har øget blødningstendens. Årsagen er, at der in vivo altid findes overskud af fosfolipid. Patienternes trombosetendens antages at være forårsaget af dannelse af fosfolipidholdige immunkomplekser, der specielt ved binding af B2GP1 kan udløse inflammatorisk respons involverende monocytter, endotelceller, trombocytter og trofoblaster [4,5].

Den mest følsomme analyse for LAC er en metode, hvor man anvender fortyndet slangegift (Russell’s viper venom) og måler tiden til koagulation af trombocytfrit (<10 mia/l) plasma (”dobbelt-centrifugeret plasma”).

I nogle tilfælde har LAC overvejende hæmmende virkning på den interne gren af koagulationssystemet.

I de tilfælde kan dRVVT være normal, mens APTT er forlænget, forudsat, at der anvendes en APTT-metode med lavt indhold af fosfolipid. Udelukkelse af LAC kræver således undersøgelse af både dRVVT og APTT. Hvis dRVVT er forlænget, gentager man analysen efter blanding af patientplasma med lige dele normalt plasma (NP). Hvis koagulationstiden herved normaliseres, tyder det på, at patienten ikke har LAC, men mangel på en koagulationsfaktor. Hvis dRVVT fortsat er forlænget, gentages dRVVT efter tilsætning af overskud af fosfolipid. Herefter beregner man ratioen: (Initial patient-dRVVT)/(patient-dRVVT med fosfolipid). Ratioen ”normaliseres” ved at dividere med ratioen: (Initial NPdRVVT)/(NP-dRVVT med fosfolipid). Hvis den normaliserede ratio er >1,2 er testen positiv for LAC [6].

Hvis APTT er forlænget, bestemmer man på samme måde den normaliserede APTT-ratio. Test for LAC er positiv, hvis blot én af metoderne giver normaliseret ratio >1,2.

Påvisning af aB2GP1 og aCL Blodprøve til analyse for aB2GP1 og aCL kan tages både under og uden for antikoagulationsbehandling. Autoantistofferne påvises med ELISA-teknik. Der undersøges for IgG- og IgM-antistoffer. Forhøjet IgG ses langt hyppigere end forhøjet IgM, og forhøjet IgM anses for at spille en underordnet rolle for tromboserisikoen [2]. Det er et problem, at der ikke findes WHO-standarder til kalibrering af analyserne. Det anbefales derfor, at laboratorier, der udfører analyserne, enten selv laver referencemateriale ved analyse af blodprøver fra mindst 300 raske personer eller verificerer cut-off for kommercielle reagenser ved undersøgelse af 20-40 raske personer [9]. aCL og aB2GP1 anses for signifikant forhøjede, hvis de overstiger 99-percentilen eller alternativt >40 GPL eller MPL enheder [10].

Analyserne er mindre specifikke for APS end LAC, da de i modsætning til LAC ofte viser forhøjede værdier efter visse infektioner, fx syfilis, HIV-infektion, hepatitis og borreliose. Der er her ikke tale om autoantistoffer, men antistoffer, der er rettet mod et infektiøst agens og ofte temporære. Undersøgelse for APA bør derfor gentages efter mindst 12 uger [11].

Da ELISA-analyserne er ringere associeret til tromboserisiko end LAC, har man fra nogle sider foreslået tolkning af analyseresultaterne som vist i tabel 1 [11].

ISTH’s subkomité vedrørende guidelines for LAC anbefaler, at resultaterne af analyserne samles i en rapport og fremsendes sammen med laboratoriets tolkning af resultaterne [6].

TABEL 1

LAC bliver falsk positiv, hvis analysen udføres på plasma fra en patient i antikoagulationsbehandling med LMH, VKA, DOAK eller andre antikoagulantia. LAC kan undersøges efter pause med LMH i 1 døgn, DOAK i 4 døgn, warfarin i en uge og phenprocoumon i 2 uger. Hvis man finder det utrygt, at patienten er uden behandling i flere døgn, kan patienten behandles med LMH under pause med VKA eller DOAK og genoptage oral behandling efter blodprøvetagning. Prøven tages umiddelbart inden næste LMH-injektion.

En ny metode tillader nu, at patienter i DOAK-behandling kan få foretaget undersøgelse for LAC uden pause i behandlingen, idet den antikoagulante virkning af DOAK kan fjernes ved at behandle blodprøven med en DOAC-StopTM mini-tablet [7]. Plasma inkuberes med mini-tabletten i 5 minutter under omrøring. Herved adsorberes DOAK til aktivt kul i tabletten, og plasma kan derefter anvendes til diverse koagulationsanalyser [7,8]. For at sikre lavest mulig koncentration af DOAK i blodprøven bør prøven tages umiddelbart før næste dosis af DOAK.

VTE TEMA

Slangegiften aktiverer faktor X og fortyndes, så man opnår en koagulationstid på 30-35 sekunder med normalt plasma. Analysen betegnes dRVVT.

Klassifikation

IgG

IgM

Negativ

≤5 GPL

≤3 MPL

Borderline

5-15 GPL

3-7 MPL

Svagt positiv

15-40 GPL

7-30 MPL

Moderat positiv

40-100 GPL

30-80 MPL

Stærkt positiv

>100 GPL

>80 MPL

B2GP1 – et protein med mange funktioner B2GP1 er et 48-kDa protein, som findes i en ganske høj koncentration i plasma (50-500 mg/l) og blev beskrevet første gang i 1961. Dengang kendte man intet til funktionen, men siden 1990erne har en række undersøgelser vist, at B2GP1 er det vigtigste antigen for udvikling af APS. B2GP1 har en regulerende virkning på både koagulationssystemet og komplementsystemet og interagerer også med fibrinolysesystemet [5]. Betydningen af antistoffer mod B2GP1 er bl. a. vist ved injektion af aB2GP1 i mus.

Injektionen resulterer hyppigt i trombedannelse og i abort hos gravide mus [4].

FORTSÆTTER ...

21

Forekomst af antifosfolipidsyndrom Da definitionen af APS er blevet ændret flere gange siden de første beskrivelser af syndromet, har prævalensen af APS også været angivet forskelligt. I den seneste undersøgelse af epidemiologien af APS, defineret ved Sydney kriterierne [10], skønner man, at prævalensen af APS er 50 (95% CI 42-58) per 100.000, og den årlige incidens af APS hos voksne skønnes at være 2,1 (95% CI 1,4-2,8) per 100.000 [14]. APS ses lidt hyppigere hos kvinder end hos mænd. APS kan være årsag til recidiverende tromboser.

Ca. 2/3 af patienter med APS har haft VTE, og ca. 1/3 har haft arteriel trombose. 10-15% har haft både VTE og arteriel trombose, og ca. 15% af kvinder med APS har haft graviditetskomplikationer.

FIGUR 1

VTE TEMA

Der er mange teorier om, hvorfor nogle mennesker udvikler antistoffer mod et almindeligt forekommende plasmaprotein. Der er efterhånden enighed om, at B2GP1’s molekylære struktur spiller en rolle for antistofudviklingen. B2GP1-molekylet består af 5 domæner (D1-D5), som i plasma er bundet sammen i en ringstruktur. aB2GP1 fra patienter med APS er rettet mod en D1-epitop, som er utilgængelig, når B2GP1 findes i ringstruktur, men som blottes, hvis B2GP1 er bundet til en anionisk fosfolipidoverflade (figur 1). Forsøg med mus har vist, at de danner autoantistoffer mod B2GP1 ved injektion af D1, men ikke ved injektion af de øvrige domæner [12]. Man har udviklet analysemetoder til specifik påvisning af anti-D1, men det er usikkert, om disse frembyder fordele frem for generelle aB2GP1-metoder.

I en nylig undersøgelse sammenlignede Pengo et al. 33 patienter, der både havde positiv test for LAC og aB2GP1 med 25 patienter, der kun havde positiv test for LAC [13].

Resultaterne fremgår af tabel 2.

TABEL 2 LAC+ / aB2GP1N = 25

LAC+ / aB2GP1+ N = 33

Alder (middel ± SD) 59,5 ± 19,0 50,8 ± 12,3 Trombose, N (%) dRVVT ratio

1 (4%) 1,7 ± 0,4

p 0,04

28 (85%)* <0,01 2,3 ± 1,0

0,01

*Tromboser: 10 arterielle, 7 venøse og 11 både arterielle og venøse.

22

Undersøgelsen viser, at patienter med APA ikke kan betragtes som en homogen gruppe med høj risiko for trombose. Selv blandt patienter med positiv test for LAC, som traditionelt er betragtet som værende forbundet med høj tromboserisiko, findes der åbenbart to populationer med vidt forskellig risiko afhængig af, om test for aB2GP1 er positiv eller negativ.

Antikoagulationsbehandling af patienter med VTE og APA Patienter med VTE og APA påvist mindst 2 gange med mindst 12 ugers interval har per definition APS. Det antages generelt, at VTE-patienterne dermed har en højere end gennemsnitlig risiko for recidiv ved ophør med antikoagulationsbehandling. Som det fremgår af ovenstående er der dog tale om en meget inhomogen gruppe, hvad angår tromboserisiko. Med stigende indsigt i betydningen af de forskelle former for autoantistoffer, er der udsigt til, at vi i fremtiden vil kunne kvantificere tromboserisikoen bedre og dermed tilbyde mere differentieret behandling.

Standardbehandling af VTE-patienter med APS er i dag LMH efterfulgt af VKA eller LMH alene, hvis det drejer sig om gravide eller cancerpatienter. Gravide bør desuden have lavdosis acetylsalicylsyre [2]. Behandling med VKA kan være problematisk, dels fordi INR ofte varierer mere hos APS-patienter end patienter uden APS, og dels fordi patienterne risikerer underbehandling, hvis INR bestemmes med en LAC-følsom metode.

Til bestemmelse af INR anvendes i Danmark Owrens metode, hvor analysen foretages på stærkt fortyndet plasma tilsat bovint faktor V og fibrinogen. Denne metode er pga. plasmafortyndingen meget lidt følsom for LAC. I det meste af den øvrige verden anvendes Quick’s metode, hvor plasma kun fortyndes lidt. En blodprøve med LAC vil derfor ofte give højere INR med Quick’s metode end med Owrens metode. Derfor anbefaler man mange steder uden for Danmark, at man ved behandling af patienter med LAC stiler mod et terapeutisk INR-niveau på 2,5-3,5 frem for 2,0-3,0.

Hvis INR bestemmes på ufortyndet blod ved point-of-care metode, fx CoaguChek, bliver diskrepansen mellem den herved målte INR og INR med Owrens metode endnu større. Hos nogle patienter skal point-of –care INR være over 3,0, for at Owrens INR når op på 2,0. Disse patienter bliver således underbehandlet, hvis behandlingen styres efter point-of-care INR.

Rivaroxaban (N = 59)

Warfarin (N = 61)

Hasard ratio (95% CI)

p

Tromboemboli, større blødning, vaskulær død

13 (22%)

2 (3%)

7,4 (1,7-32,9)

0,008

Arteriel trombose Iskæmisk apopleksi Myokardieinfarkt

7 (12%) 4 (7%) 3 (5%)

0 0 0

-

-

Venøs trombose

1 (2%)

0

-

-

Større blødning

4 (7%)

2 (3%)

2,3 (0,4-12,5)

0,3

Død

1 (2%)

0

-

-

Hændelser

TABEL 4 Risikofaktorer

Recidiv

Ikke recidiv

OR (95% CI)

p

Antal tidligere tilfælde af trombose

1,80

1,67

-

0,012

Tidligere arteriel og venøs trombose

27,3%

9,2%

3,72 (1,91-7,25)

0,0001

Tidligere behandling med LMH

9,8%

1,1%

9,95 (1,08-91,97)

0,04

DOAK var patientens valg

32%

2,8%

16,24 (3,15-83,52)

0,001

Immunosuppressiv behandling

42%

13%

4,9 (1,21-19,76)

0,03

Erfaringer med DOAK-behandling af patienter med VTE og APS Med fremkomsten af DOAK til behandling af patienter med VTE, kunne man forvente, at problemerne med VKAbehandling af VTE-patienter med APS ville blive løst. Med DOAK er man fri for problemerne med monitorering af INR. DOAK gives fast dosering med mulighed for dosisreduktion ved langtidsbehandling.

VKA-behandling 54%, trombose under VKA-behandling 13%, lægens valg 10%, patientens valg 10%, blødning under VKA-behandling 8% og andre årsager 4%.

Desværre har det vist sig, at DOAK-behandling af disse patienter heller ikke er uden problemer. En italiensk multicenterundersøgelse, hvor triple positive APS-patienter blev randomiseret til behandling med rivaroxaban 20 mg dgl. (15 mg dgl. ved nedsat nyrefunktion) og warfarin, blev stoppet efter inklusion af 120 patienter pga. højsignifikant forskel på incidens af endepunkter i de to grupper [1]. Patienterne blev fulgt i gennemsnitlig 611 dage. Intention-to-treat resultaterne fremgår af tabel 3.

I meta-analysen indgik resultater af tre randomiserede studier af VKA versus DOAK ved APS. Analysen viste ingen signifikant forskel på hyppigheden af større blødninger: VKA 2/190 versus DOAK 2/176 (RR 0,94; 95% CI 0,14-6,30).

Recidiv af trombose sås hos 4/106, der fik DOAK, og hos 0/113, der fik VKA (RR 0,10; 95% CI 0,01-1,74).

I september 2019 blev resultaterne af en meta-analyse publiceret omfattende 60 studier, hvor patienter med APS var behandlet med DOAK [15]. I studiet indgik 728 patienter, hvoraf 78,2% havde venetrombose, 9,4% havde arteriel trombose og 12,4% havde både venøs og arteriel trombose. 48,3% var triple positive. Oplysning om årsag til skift fra VKA til DOAK forelå for 96 patienter: Ustabil

VTE TEMA

TABEL 3

Hos 13,9% så man recidiv af trombose under behandling med DOAK efter gennemsnitlig 7,5 måneder (spændvidde 0,2-34 måneder). Man fandt følgende risikofaktorer for recidiv af trombose (Tabel 4).

I oktober 2019 kom resultaterne af en spansk multicenterundersøgelse, hvor 190 patienter med trombotisk APS blev randomiseret til rivaroxaban 20 mg dgl.

(15 mg dgl. ved nedsat nyrefunktion) og VKA med terapeutisk INR-interval på 2,0-3,0, dog 3,1-4,0 for patienter med recidiverende tromboser [16]. Triple positiv APS var ligeligt fordelt på de to grupper og fandtes hos 60% af patienterne. Patienterne blev fulgt i gennemsnitlig 35,4 måneder (spændvidde: 18-36 måneder). Intention-totreat resultaterne fremgår af tabel 5.

FORTSÆTTER ...

23

TABEL 5 Rivaroxaban (N = 95)

Warfarin (N = 95)

Hasard ratio (95% CI)

Alle tromboser

12 (12,6%)

6 (6,3%)

2,10 (0,79-5,59)

Alle arterielle tromboser

11 (11,6%)

3 (3,2%)

3,84 (1,07-13,76)

Iskæmisk apopleksi

10 (10,5%)

0

20,01 (1,12-431,8)

Venøse tromboser

2 (2,1%)

3 (3,2%)

0,70 (0,12-4,18)

Større blødninger

6 (6,3%)

7 (7,4%)

0,88 (0,30-2,63)

Hændelser

VTE TEMA

Diskussion Flere studier tyder nu på, at warfarin er mere effektiv end rivaroxaban til at forebygge recidiv af trombose hos patienter med APS. Det er dog stadig et spørgsmål, om følgen bør være, at alle patienter med APS fremover bør være udelukket fra behandling med rivaroxaban eller eventuelt alle DOAK-præparater. Som beskrevet tidligere er APS-patienter meget forskellige, hvad angår deres risiko for trombose. Således synes patienter, der alene har positiv LAC-test, at have langt mindre risiko for trombose end patienter, der også har positiv test for aB2GP1.

I de foreliggende undersøgelser, hvor man har sammenlignet effekten af DOAK og VKA ved APS havde 50-100% af patienterne triple positiv test for APA. I daglig praksis får mange trombosepatienter stillet diagnosen APS blot på forekomst af forhøjet titer af aCL eller isoleret positiv LAC-test. Det er muligt, at disse patienter også bør behandles med warfarin frem for DOAK, men det er foreløbig ikke undersøgt. Hvis årsagen til at disse patienter behandles med DOAK er, at de tidligere har været i VKA-behandling med meget ustabilt forløb, er det ikke fristende at vende tilbage til VKA-behandling.

Foreløbig må konklusionen af undersøgelserne være, at triple positive APS-patienter bør behandles med VKA medmindre VKA-behandling er uigennemførlig pga. VKAresistens, intolerans eller meget ustabilt forløb af INR. Det er værd at bemærke, at recidiv af trombose hos DOAKbehandlede patienter med APS overvejende var arterielle tromboser. Derfor er det især vigtigt, at APS-patienter med tidligere arteriel trombose eller kendte risikofaktorer herfor behandles med VKA. Hvis VKA-behandling anses for uigennemførlig, kunne en kombination af DOAK og lavdosis acetylsalicilsyre være et muligt alternativ.

Effekt og sikkerhed ved kombinationsbehandling af APSpatienter er dog endnu ukendt.

24

Litteratur 1. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with an-tiphospholipid syndrome. Blood 2018;132:1365–71.

2. Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Guidelines on the investigation and management of an-tiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2012;157:47–58.

3. De Groot PG, Meijers JCM, Urbanus RT. Recent developments in our understanding of the an-tiphospholipid syndrome. Int J Lab Hematol 2012;34:223–31.

4. de Groot PG, Meijers JCM. β(2) -Glycoprotein I: evolution, structure and function. J Thromb Haemost JTH 2011;9:1275–84.

5. McDonnell T, Wincup C, Buchholz I, et al. The role of beta-2-glycoprotein I in health and disease associating structure with function: More than just APS. Blood Rev 2019;100610.

6. Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standard-isation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Hae-most JTH 2009;7:1737–40.

7. Favresse J, Lardinois B, Sabor L, et al. Evaluation of the DOAC-Stop® Procedure to Overcome the Effect of DOACs on Several Thrombophilia Screening Tests. TH Open Companion J Thromb Hae-most 2018;2:e202–9.

8. Slavik L, Jacova J, Friedecky D, et al. Evaluation of the DOAC-Stop Procedure

by LC-MS/MS Assays for Determining the Residual Activity of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban. Clin Appl Thromb Off J Int Acad Clin Appl Thromb 2019;25:1076029619872556.

9. Cohen H, Mackie IJ, Devreese KMJ, et al. Clinical and laboratory practice for lupus anticoagulant testing: An International Society of Thrombosis and Haemostasis Scientific and Standardization Committee survey. J Thromb Haemost JTH 2019;17:1715–32.

10. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost JTH 2006;4:295–306.

11. Amiral J, Peyrafitte M, Dunois C, et al. Anti-phospholipid syndrome: Current opinion on mecha-nisms involved, laboratory characterization and diagnostic aspects. Transfus Apher Sci Off J World Apher Assoc Off J Eur Soc Haemapheresis 2017;56:612–25.

12. de Laat B, van Berkel M, Urbanus RT, et al. Immune responses against domain I of β(2)-glycoprotein I are driven by conformational changes: domain I of β(2)-glycoprotein I harbors a cryptic immunogenic epitope. Arthritis Rheum 2011;63:3960–8.

13. Pengo V, Del Ross T, Ruffatti A, et al. Lupus anticoagulant identifies two distinct groups of pa-tients with different antibody patterns. Thromb Res 2018;172:172–8.

14. Duarte-García A, Pham MM, Crowson CS, et al. The Epidemiology of Antiphospholipid Syndrome: A Population-Based Study. Arthritis Rheumatol Hoboken NJ 2019;71:1545–52.

15. Sanchez-Redondo J, Espinosa G, Varillas Delgado D, et al. Recurrent Thrombosis With Direct Oral Anticoagulants in Antiphospholipid Syndrome: A Systematic Literature Review and Meta-analysis. Clin Ther 2019;41:1839–62.

16. Ordi-Ros J, Sáez-Comet L, Pérez-Conesa M, et al. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in An-tiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Ann Intern Med 2019.

Føl dig sikker med Standardiseret plasma til transfusion

din beslutning

Standardiseret, virusinaktiveret plasma til transfusion, holdbar i 4 år ved ≤ -18 °C1 Mere end 27 års klinisk erfaring2, registreret i 48 lande3 Nu tilgængelig i Danmark octaplasLG (standardiseret plasma til transfusion) Forkortet produktresumé OctaplasLG indeholder 45-70 mg/ml infusionsvaeske, oplosning og leveres som en ABO-blodtypespecifik infusionsvæske, opløsning. Indikationer: Kompleks mangel på koagulationsfaktorer, såsom koagulopati, som skyldes alvorlig leverinsufficiens eller massiv transfusion. Substitutionsbehandling ved koagulationsfaktormangel, når et specifikt koagulationsfaktorkoncentrat (f.eks. faktor V eller faktor XI) ikke er tilgængeligt, eller i akutte situationer, hvor en præcis laboratoriediagnose ikke er mulig. Hurtig ophævning af virkningen af orale antikoagulantia (af coumarin- eller indanedion-typen), når et protrombinkomplekskoncentrat ikke er tilgængeligt til brug, eller administration af K-vitamin er utilstrækkelig på grund af nedsat leverfunktion eller i akutte situationer. Potentielt farlige blødninger under fibrinolytisk behandling, f.eks. ved anvendelse af vævsplasminogenaktivatorer hos patienter, som ikke responderer på konventionelle foranstaltninger. Terapeutiske plasmafereseprocedurer, herunder dem ved trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP). Dosering*: Afhænger af den kliniske situation og den underliggende sygdom. Initialdosis: 12-15 ml OctaplasLG/kg legemsvægt. Responset skal overvåges både klinisk og ved måling af f.eks. aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) og/eller specifikke analyser af koagulationsfaktor. Dosering ved koagulationsfaktormangel: Passende hæmostatisk virkning ved mindre og moderate blødninger eller operation hos patienter med koagulationsfaktormangel kan opnås efter en infusion af 5-20 ml OctaplasLG/kg legemsvægt. I tilfælde af svær blødning eller større operation bør der søges professionel vejledning fra en hæmatolog. Dosering ved TTP og blødninger under intensiv plasmaferese: Hvis behandlingen omfatter plasmaferese, skal der søges professionel vejledning hos en hæmatolog. Hos TTP-patienter skal hele plasmavolumenet, der udskiftes, erstattes med OctaplasLG. Administration: Skal baseres på ABO-blodtypespecificitet. I nødstilfælde kan OctaplasLG, blodtype AB anses for universel plasma, da det kan administreres til alle patienter, uanset blodtype. OctaplasLG skal administreres efter optøning. Der skal anvendes aseptisk teknik under hele infusionen. På grund af risikoen for citrattoksicitet må infusionshastigheden ikke overstige 0,020 0,025 mmol citrat/kg kropsmasse/minut - svarende til <1 ml OctaplasLG/kg kropsmasse/minut. Toksiske virkninger af citrat kan minimeres ved at give calciumgluconat intravenøst i en anden vene. Patienter bør observeres i mindst 20 minutter efter administrationen. I tilfælde af en anafylaktisk reaktion eller shock skal infusionen standses øjeblikkeligt og en behandling efter retningslinjerne for behandling af shock indledes. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt. Data om brugen hos for tidligt fødte spædbørn er meget begrænset, og bør derfor kun gives til disse individer, hvis de sandsynlige fordele klart opvejer de potentielle risici. Kontraindikationer: IgA-mangel med dokumenterede antistoffer over for IgA. Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Alvorlig mangel på protein S. Særlige advarsler*: Må ikke anvendes: Som volumenekspander. Ved blødning forårsaget af koagulationsfaktormangel, hvor et specifikt faktorkoncentrat er tilgængeligt til brug. Til at korrigere hyperfibrinolysen ved levertransplantation eller andre forhold med komplekse forstyrrelser af hæmostasen (se produktresuméet). Forsigtighed udvises: Ved IgA-mangel, ved plasmaproteinallergi, ved tidligere reaktioner på frisk-frosset plasma (FFP) eller OctaplasLG, ved manifest eller latent kardiel dekompensation og ved pulmonært ødem. Forsigtighed udvises hos patienter med risiko for trombotiske komplikationer. Ved intensive plasmafereseprocedurer bør OctaplasLG kun bruges til at korrigere koagulationsafvigelser, når der optræder unormal blødning. Standardforholdsregler til at forebygge infektioner, som skyldes brugen af lægemidler fremstillet af humant blod eller plasma, omfatter udvælgelse af donorer, screening af de enkelte bloddonationer og plasmapools for specifikke infektionsmarkører og ved at inkludere effektive fremstillingstrin for at inaktivere/fjerne vira og prioner. På trods af dette kan muligheden for at der overføres smitsomme stoffer ikke udelukkes totalt, når der anvendes et medicinsk produkt udvundet af menneskeblod eller plasma. Dette gælder også for ukendte eller nyopdagede vira samt andre patogener. En parvovirus B19-infektion kan være alvorlig for gravide kvinder (infektion hos fostret) og for individer med immundefekt eller forhøjet erytropoiese (f.eks. hæmolytisk anæmi). HEV kan også forårsage alvorlige skader hos seronegative gravide kvinder (se produktresumeet). Produktnavn og batchnummer bør altid registreres for at sikre, at forbindelsen mellem patienten og produktets batchnummer kan spores. Interaktioner*: OctaplasLG kan blandes med røde blodlegemer og trombocytter, hvis ABO-forligeligheden for begge præparater overholdes. Det må ikke blandes med andre lægemidler, da der kan opstå inaktivering og udfældning. For at undgå risikoen for dannelse af blodpropper må opløsninger med calcium ikke administreres via den samme intravenøse slange som OctaplasLG. Graviditet og amning*: Må kun gives til en gravide eller ammende kvinder, hvis behandlingsalternativer vurderes uegnede. Angående potentiel risiko for overførsel af Parvovirus B19 og HEV (se afsnittet ”Særlige advarsler”). Bivirkninger*: Almindelige (>1/100 til <1/10): Kvalme, kløende udslæt, kulderystelser, pyreksi. Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Hypotension. bronkospasme, åndedrætssygdomme, opkastning, nældefeber, lokaliseret ødem. Sjældne (≥1/10.000 til <1/1000): Anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion, hypersensitivitet, citrattoksicitet, agitation, transfusionsrelateret overbelastning af kredsløbet, takykardi, hedeture, hæmoragisk diatese, dyspnø, erytematøst udslæt, hyperhidrose, brystsmerter, antistoftest-positiv. Meget sjældne (<1/10.000): Hæmolytisk anæmi, anafylaktisk shock, alkalose, arrytmi, hjertestop, tromboemboli, hypertension, kredsløbskollaps, akut pulmonært ødem, pulmonært ødem, reaktion på injektionsstedet, hæmolytisk transfusionsreaktion. Overdosering*: Høje doser eller infusionshastigheder kan inducere hypervolæmi, lungeødem og/eller hjertesvigt. Høje infusionshastigheder kan forårsage kardiovaskulære virkninger som følge af citrattoksicitet (fald i ioniseret calcium), især hos patienter med nedsat leverfunktionslidelser. Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Ikke mærkning. Efter ambulant infusion skal patienten hvile i en time. OctaplasLG påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Pakninger: 200 ml (pakket efter blodtyper) Pris: For dagsaktuel medicinpris se: www.medicinpriser.dk. Udlevering: A. Tilskudsstatus: Ikke tillskudsberettiget. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Octapharma AB, Lars Forssells gata 23, 112 75 Stockholm, Sverige. De med * markerede afsnit er omskrevet eller forkortet i forhold til produktresumé dateret 29.09.2016. Et fuldstændigt produktresumé kan rekvireres hos Octapharma Nordic AB. Kundesupport: fraga@octapharma.se eller tel +46 20 31 10 20, eller ses på www.produktresume.dk. ®

Referencer: 1. OctaplasLG® Produktresumé, revideret 29-09-2016. www.produktresume.dk 2. Paul Ehrlich Institut (PEI) http://www.pei.de/SharedDocs/arzneimittel/am-aus-blut/ plasmen-alle/9554-00-00.html?nn=3255736 3. Octapharma regulatory Database

Nye guidelines for diagnostik og behandling af akut lungeemboli VTE TEMA

Af: Erik Lerkevang Grove, Afdelingslæge, lektor, ph.d., FESC, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Verdens største hjertekongres afholdes hvert år af European Society of Cardiology.

Udover et væld af foredrag og posters med nye studiedata, er et af de største tilløbsstykker de store sessioner, hvor årets nye guidelines præsenteres. I alt fem nye guidelines blev fremlagt ved årets kongres i Paris, herunder ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society.

Classes of recommendations

FIGUR 1: ESC´s rekommendationsklasser

FIGUR 2: ESC´s evidensniveauer

Classes of recommendations

Table 2

Is recommended or is indicated

Class II

Class III

Weight of evidence/opinion is in

established by evidence/opinion.

Evidence or general agreement that the given treatment or procedure is not useful/effective, and in some cases may be harmful.

Should be considered May be considered Is not recommended

Levels of evidence

26 Level of evidence A

Data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses.

©ESC 2019

Class IIa Class IIb

Table 2

Evidence and/or general agreement that a given treatment or procedure is

Levels of evidence Downloaded from https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehz405

Classes of recommendations

Wording to use Class I

Is not recommended

Level of evidence A

Data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses.

Level of evidence B

Data derived from a single randomized clinical trial or large non-randomized studies.

Level of evidence C

Consensus of opinion of the experts and/or small studies, retrospective studies, registries.

determination and the implementation of preventive, diagnostic or therapeutic medical strategies. However, the ESC Guidelines do not override in any way whatsoever the individual responsibility of health professionals to make appropriate and accurate decisions in consideration of each patient’s health condition and in consultation with that patient or the patient’s caregiver where appropriate and/or necessary. It is also the health professional’s responsibility to verify the rules and regulations applicable in each country to drugs and devices at the time of prescription.

©ESC 2019

Table 1

Evidence or general agreement that the given treatment or procedure is not useful/effective, and in some cases may be harmful.

©ESC 2019

Class III ESC Guidelines

6

.. .. 2 Introduction .. .. .. 2.1 Why do we need new Guidelines on .. .. the diagnosis and management of .. .. pulmonary embolism? .. This document follows the previous ESC Guidelines focusing on the .. .. clinical management of pulmonary embolism (PE), published in 2000, .. 2008, and 2014. Many recommendations have been retained or their .. . validity has been reinforced; however, new data have extended or

Downloaded from https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehz405/5556136 by Danish Regions user on 20 November 2019

De nye lungeemboli (LE) guidelines omfatter bl.a. nye vil sige livslang behandling. Anbefalingen er begrundet og/eller opdaterede anbefalinger indenfor diagnostik, af de mange studier, der har dokumenteret, at risikoen risikostratificering, akut og langtidsbehandling – samt for VTE recidiv er ganske lav under pågående behandling, opfølgning og specifik vejledning for håndtering af hhv men at risikoen stiger markant, når behandlingen sepogravide og cancerpatienter. Udredning og diagnostik neres. Tidligere havde man en forventning om, at den 6 ESC Guidelines inkl. flow-charts for udredning og billeddiagnostik er øgede recidivrisiko kunne minimeres ved at forlænge kort omtalt i seneste nummer af DSTH Forum, og jeg vilTable 1 varigheden af AK-behandling fra fx 6 måneder til eksemClasses of recommendations i det følgende mest fokusere på peroral antitrombotisk pelvis 1½ års behandling, men flere studier har tydeligt Wording to use behandling. Anbefalingerne er ledsaget af rekommendavist, at mange patienter får recidiv efter behandlingsClass I Evidence and/or general agreement Is recommended or is indicated that a given treatment or procedure is i AK-behandling i over tionsklasser (Figur 1) og evidensniveauer (Figur 2). ophør, også selvom de har været et år. Som vist i tabel i seneste DSTH-Forum grupperes Class II velkendte risikofaktorer for VTE nu i forhold En af de vigtigste nye anbefalinger vedrører varigheden de mange af antitrombotisk behandling, hvor et betydeligt større til denClass estimerede langtidsrisiko forShould recidiv, idet eksemIIa Weight of evidence/opinion is in be considered antal patienter end hidtil nu anbefales langtids antikoapelvis aktiv cancer eller antifosfolipidsyndrom indikerer IIb May be considered gulerende (AK) behandling, hvilket for praktiske forhold en højClass recidivrisiko (>8%/år), hvorimod patienter med established by evidence/opinion.

of recurrence by 50% with no apparent increase in bleeding events.

However, only 8% of patients in this study had PE as the index VTE event.357

8.4 Recommendations for the regimen and of anticoagulation after pulmonary in patients without FIGUR 3: Varighed af AK-behandling hosduration patienter med lungeemboli, som ikkeembolism har cancer cancer

Recommendations

Classa

Levelb

I

A

I

B

I

B

I

B

IIa

A

IIa

C

IIa

C

IIa

A

Therapeutic anticoagulation for >_ 3 months is recommended for all patients with PE.347 Patients in whom discontinuation of anticoagulation after 3 months is recommended For patients with first PE/VTE secondary to a major transient/reversible risk factor, discontinuation of therapeutic oral anticoagulation is recommended after 3 months.331,340,341 Patients in whom extension of anticoagulation beyond 3 months is recommended Oral anticoagulant treatment of indefinite duration is recommended for patients presenting with recurrent VTE (that is, with at least one previous episode of PE or DVT) not related to a major transient or reversible risk factor.358 Oral anticoagulant treatment with a VKA for an indefinite period is recommended for patients with antiphospholipid antibody syndrome.359 c,d

Patients in whom extension of anticoagulation beyond 3 months should be considered

Extended oral anticoagulation of indefinite duration should be considered for patients with a first episode of PE and no identifiable risk factor.330,331,347,351 353 Extended oral anticoagulation of indefinite duration should be considered for patients with a first episode of PE associated with a persistent risk factor other than antiphospholipid antibody syndrome.330,352,353 Extended oral anticoagulation of indefinite duration should be considered for patients with a first episode of PE associated with a minor transient or reversible risk factor.330,331,352 NOAC dose in extended anticoagulatione If extended oral anticoagulation is decided after PE in a patient without cancer, a reduced dose of the NOACs apixaban (2.5 mg b.i.d.) or rivaroxaban (10 mg o.d.) should be considered after 6 months of therapeutic anticoagulation.352,353

Extended treatment with eller alternative antithrombotic behandling (Figur 3). Det bør i den forbindelse underLE efter en lang flyvetur hos patienter medagents inflamIn patients who refuse to take or are unable to tolerate form of oral anticoagulants, aspirin sulodexide may be constreges, at or man hos sidstnævnte således ikke sætte matorisk tarmsygdom vurderes at have en any intermediær IIb ’skal’B sidered for extended VTE prophylaxis.355 357 disse patienter i langvarig behandling, men derimod at recidivrisiko på 3-8%/år. Patienter med lungeemboli på Follow-up of the patient under anticoagulation man ’bør overveje’ det. Man bør med andre ord overbaggrund af en stærk men ikke-permanent risikofakIn patients who receive extended anticoagulation, it is recommended that their drug tolerance and adherence, hepatic and I C(pris, 259 veje fordele (reduceret recidivrisiko mv) og ulemper tor renal somf function, fx operation med behov for langvarig generel and bleeding risk be reassessed at regular intervals. risiko for blødning etc) og drøfte dette med patienten. anæstesi har en lav recidivrisiko (<3 %/år). Patienter b.i.d. = bis in die (twice a day); DVT = deep vein thrombosis; NOAC(s) = non-vitamin K antagonist oral anticoagulant(s); o.d. = omni die (once a day); PE = pulmonary embolism; VKA = vitamin K antagonist; VTE = venous thromboembolism.

Recidivrisiko og muligheder for vurdering heraf er omtalt med sådanne temporære risikofaktorer kan nøjes med a Class of recommendation. i to nylige statusartikler i Ugeskrift for Læger.

3 måneders AK-behandling, hvorimod hovedparten af b Level of evidence. c The patient’s bleeding riskenten should beanbefales assessed (see Supplementary Table 14 for prediction models) to identify and treat modifiable bleeding risk factors, and it may influde øvrige patienter (klasse I) Data langvarig ence decision-making on the duration and regimen/dose of anticoagulant treatment. d behandling eller harData enTable klasse II-anbefaling langvarig Refer to Supplementary 9 for therapeutic decisions for in specific clinical situations. e If dabigatran or edoxaban is chosen for extended anticoagulation after PE, the dose should remain unchanged, as reduced-dose regimens were not investigated in dedicated extension trials.313,350 f Especially for patients receiving NOACs.

ESC Guidelines

FIGUR 4: Anbefalinger for AK-behandling i den

akutte fase hos patienter med lav eller-intermediær risiko LEtreatment of 6.7 Recommendations for acute-phase intermediate- or low-risk pulmonary embolism Classa

Levelb

I

C

I

A

I

A

I

A

III

C

Initiation of anticoagulation Initiation of anticoagulation is recommended without delay in patients with high or intermediate clinical probability of PE,c while diagnostic workup is in progress.

If anticoagulation is initiated parenterally, LMWH or fondaparinux is recommended (over UFH) for most patients.262,309 311 When oral anticoagulation is started in a patient with PE who is eligible for a NOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban, or rivaroxaban), a NOAC is recommended in preference to a VKA.260,261,312 314 When patients are treated with a VKA, overlapping with parenteral anticoagulation is recommended until an INR of 2.5 (range 2.0 3.0) is reached.315,316 NOACs are not recommended in patients with severe renal impairment,d during pregnancy and lactation, and in patients with antiphospholipid 260,261,312 314

antibody syndrome.

a

PE = pulmonary embolism. a Class of recommendation. b Level of evidence.

Analogt med de velkendte anbefalinger af NOAK fremfor NOAK nu b fremfor VKA (Figur 4) til alle LE patienter, har Recommendations Classa som Levelikke specifikke kontraindikationer.

Disse udgøres af mekaniske IVC filters should be considered in patients hjerteklapper, sværtcontraindications nedsat nyrefunktion farIIa og enkelte C with acute PE and absolute to anticoagulation. makologiske interaktioner samt graviditet og amning – og IVC filters should be considered in cases of PE som noget nyt også antifosfolipidsyndrom baseret på nye IIa C recurrence despite therapeutic data, som har vist højere risiko for recidiv hos patienter, anticoagulation. som med Xarelto fremfor VKA. Routineblev use ofbehandlet IVC filters is not

6.9 Recommendations for inferior vena cava filters VKA til patienter med atrieflimren, anbefales

recommended.302 304

Reperfusion treatment Rescue thrombolytic therapy is recommended for patients with haemodynamic deterioration 282

on anticoagulation treatment.

As an alternative to rescue thrombolytic therapy, surgical embolectomye or percutaneous e

I

B

b

Downloaded from https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurhear

Recommendations

27 En af de vigtigste nye anbefalinger vedrører varigheden af antitrombotisk 6.8 Recommendations for multidisciplinary pulmonary behandling, hvor et betydeligt større embolism teams antal patienter end hidtil nu anbefales Recommendation Class Level langtids antikoagulerende (AK) Set-up of a multidisciplinary team and a probehandling, hvilket for gramme for the management of high- and (in selected cases) intermediate-risk PE should be praktiske forhold vil IIasige C considered, depending on the resources and livslang behandling expertise available in each hospital.

VTE TEMA

.. ... .. .. .. ..

Downloaded from https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehz405/5556136 by Danish Regions user on 20 November 2019

gulation with rivaroxaban, either 20 or 10 mg o.d., over aspirin for secondary prophylaxis of VTE recurrence.352 A randomized, placebo controlled study evaluated sulodexide (2 250 lipasemic unit capsules b.i.d.) for the prevention of recurrence

IVC = inferior vena cava; PE = pulmonary embolism. a Class of recommendation. b Level of evidence.

III

A

FORTSÆTTER ...

27

If a positive proximal CUS is used to confirm PE, risk assessment should be considered to guide

IIa

management.

V/Q SPECT may be considered for PE diagnosis.

IIb

IIa

of a low PESI or a sPESI of 0.

VTE TEMA

I forhold til langtidsbehandling (Figur 5) er der bedst evidens for anvendelse Eliquis eller Xarelto, hvor studier har vist lav recidivrisko og lav blødningsrisiko under lavdosis behandling (Eliquis 2,5 mg x 2 eller Xarelto 10 mg x 1), som patienterne kan skiftes til efter 6 måneders behandling med standarddosis. Det bør understreges, at de nye retningslinier gælder for LE og således ikke ukritisk kan ekstrapoleres til patienter med DVT, hvor tilskyndelsen til langtidsbehandling på ubestemt tid med accept af de deraf følgende omkostninger og blødningsrisici, trods alt, er mindre.

En anden AK-nyhed er behandlingsanbefalingerne for cancerpatienter med LE, hvor der nu er anbefaling om at overveje NOAK fremfor lavmolekylært heparin (Figur 5).

ADAM studiet med Eliquis er først publiceret efter færdiggørelsen af guidelines, der kun omtaler Lixiana og Xarelto.

Disse to NOAK blev undersøgt i hhv. HOKUSAI-VTE Cancer og Select-D studierne, som er omtalt i seneste nummer af DSTH Forum. Anbefalingen gælder kun patienter som ikke har gastrointestinal cancer, og det er afgørende, at man er opmærksom på eventuelle farmakologiske interaktioner, såfremt patienten får kemoterapi. Interaktionsdatasen. dk er ikke brugbar til undersøgelse for NOAK-interaktioner – her bør istedet anvendes European Heart Rhythm Association´s guidelines for praktisk NOAK-håndtering, som er tilgængelig på www.NOACforAF.eu.

Validated scores combining clinical, imaging, and labo-

Dansk Cardiologisk Selskab er aktuelt ifærd med at IIb ratory prognostic factors may be considered to furendorse de PEnye LE guidelines. Endorsementprocessen ther stratify severity.

Treatment in the acute phase afsluttes i januar, og sideløbende revideres VTE-kapitlet When oral anticoagulation is initiated in a patient with i den nationale behandlingsvejledning (nbv.cardio.dk/ PE who is eligible for a NOAC (apixaban, dabigatran, I DCS lungeemboli), der offentliggøres i forbindelse med edoxaban, or rivaroxaban), a NOAC is the recomårsmøde april/maj 2020.treatment. mended form of anticoagulant Set-up of multidisciplinary teams for management of high-risk and selected cases of intermediate-risk PE should be considered, depending on the resources

and expertise available in each hospital.

FIGUR 5: Anbefalinger vedrørende langtids be considered, in combination with surgi ECMO may AK-behandling cal embolectomy or catheter-directed treatment, in

IIa

IIb

refractory circulatory collapse or cardiac arrest.

Chronic treatment and prevention of recurrence Indefinite treatment with a VKA is recommended for patients with antiphospholipid antibody syndrome.

I

Extended anticoagulation should be considered for patients with no identifiable risk factor for the index PE event.

IIa

Extended anticoagulation should be considered for patients with a persistent risk factor other than antiphospholipid antibody syndrome.

IIa

Extended anticoagulation should be considered for patients with a minor transient/reversible risk factor

IIa

for the index PE event.

A reduced dose of apixaban or rivaroxaban should be considered after the first 6 months.

IIa

PE in cancer Edoxaban or rivaroxaban should be considered as an alternative to LMWH, with the exception of patients

IIa

with gastrointestinal cancer.

PE in pregnancy Amniotic fluid embolism should be considered in a pregnant or post-partum woman, with unexplained haemodynamic instability or respiratory deteriora-

IIa

tion, and disseminated intravascular coagulation.

Continued

28

ambulatory care.

It is recommended

Risk assessment Assessment of the RV by imaging or laboratory biomarkers should be considered, even in the presence

An integrated model acute PE to ensure o

mismatched perfusi months after acute

hypertension/CTEP account the results

retic peptide, and/o testing.

CPET = cardiopulmona pulmonary hypertensio orporeal membrane o NOAC(s) = non-vitam embolism; PESI = Pulm SPECT = single-photo Pulmonary Embolism S ventilation/perfusion (lu Coloured columns indi coding).

.. .. .. ... .. 3 General .. .. .. 3.1 Epidemio .. Venous thromboem .. .. PE, is globally the t ... drome behind myoc .. cal studies, annual in .. .. 100 000 population .. per 100 000 popul ... incidence of VTE is .. .. >_80 years than in th .. studies have reveal .. ... rates4 7 over tim .. associated, preventa .. .. (an estimated total .. these data demonst ... populations in Euro .. .. suggest that VTE wil .. worldwide in the ye ..

PE may cause <_30 ... .. among the causes .. countries with a tot .. .. 000 deaths were rel .. of an epidemiologic .. .. denly or within a fe .. could be initiated .. .. resulted from acute ... only 7% of patients .. PE before death.9

Et nyt perspektiv på livet med hæmofili • Eneste EHL rFVIII, der er godkendt til alle aldersgrupper1 • Veletableret Fc-fusionsteknologi2–4 • Understøttet af 5 års erfaring fra den kliniske hverdag5

EHL, extended half-life; rFVIII, rekombinant faktor VIII

Sobi og Elocta er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2019 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes..

Oktober 2019 PP-7160

ELOCTA® rFVIIIFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel).1 ELOCTA® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

®

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne.

Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Dette produktresumé omhandler udelukkende indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren.

Indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans (UFH, LMWH, warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, cyclosporin, itraconazol og dronedaron. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Meget almindelige (over 10%): Mindre blødninger. Almindelige (1-10%): Gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi og kvalme, unormal leverfunktionstest. Ikke almindelige (0,1-1%): Trombocytopeni, lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, intrakraniel blødning, mavesår, gastrooesophagitis, gastroesofagael reflukssygdom, opkastning, dysfagi. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Forsigtighed udvises ved alder mellem 75 og 80 år, ved moderat nedsat nyrefunktion, hos patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks og hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Kirurgi og indgreb: Pradaxa skal evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Grundet øget risiko for blødning bør der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID (T½ >12 timer), acetylsalicylsyre, clopidogrel, ticagrelor samt P-glycoprotein (P-gp) induktorer og -inhibitorer.Ved behandling med amiodaron eller verapamil bør indtagelse ske samtidig med Pradaxa og dosis for Pradaxa reduceres. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, i samtidig behandling med verapamil, bør yderligere dosisreduktion for Pradaxa overvejes. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg to gange dagligt. Patienter (ptt) ≥ 80 år samt ptt i verapamil-behandling (indgives samtidigt) anbefales 110 mg to gange dagligt. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med en CrCl under 30 ml/min. Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos ptt > 75 år og hos ptt med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg to gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Ved skift fra VKA til Pradaxa skal VKA seponeres, og Pradaxa initieres når INR < 2,0. Overdosering*: Afhængig af den kliniske tilstand kan Pradaxa seponeres eller Praxbind anvendes. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 10 kapsler, 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til godkendte produktresumé af 09. maj 2019.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning. Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia.

Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen. Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656.

11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost.

2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

»

PRÆSENTATION | DSTHFORUM 4 | 2019

Præsentation af nye bestyrelsesmedlemmer

Anne-Mette Hvas

Anette Tarp Hansen

Marie Louise Schmitz

Titler: Professor, overlæge, Ph.d.

Titler: Afdelingslæge, ph.d.

Titler: Afdelingslæge, ph.d.

Arbejdssted: Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Arbejdssted: Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

Arbejdssted: Neurologisk afdeling AUH/Hammel Neurocenter, Hospitalsenheden midt

Speciale: Klinisk Biokemi Om Anne-Mette: Ansat som overlæge og professor ved Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital/Aarhus Universitet.

Har siden 2004 arbejdet indenfor trombose og hæmostaseområdet.

Har det lægefaglige ansvar for koagulationslaboratoriet på Aarhus Universitetshospital og bidrager til blødnings- og trombofiliudredninger og rådgivning indenfor området.

Har forskningsmæssigt primært fokus på klinisk anvendelse af laboratorieanalyser indenfor trombose- hæmostaseområdet.

32

Speciale: Klinisk Biokemi Om Anette: Cand. med fra Aarhus Universitet 2005. Hoveduddannelse ved de klinisk biokemiske afdelinger i Aarhus og Randers samt Klinisk Epidemiologisk Afd.og Obstetrisk Afd. Aarhus Universitetshospital. Ph.d. i trombose og hæmostase ved graviditet i 2014 fra Aarhus Universitet (hovedvejleder Anne-Mette Hvas). Mit fortsatte primære forskningsområde er trombose/hæmostase under og i relation til svangerskab, præeklampsi og fostervæksthæmning, både ved epidemiolgiske studier, biomarkørstudier og i klinisk randomiserede trials. Speciallæge i 2017, herefter ansat som afdelingslæge på Klinisk Biokemisk Afd., Aalborg Universitetshospital med lægefagligt ansvar for hæmatologiske analyser og medansvar for koagulation og patient-trombofiliudredninger. Klinisk lektor ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet ved Aalborg Universitet fra 2019.

Speciale: Neurologi Om Marie Louise: Speciallæge i neurologi.

Ansat som afdelingslæge på neurologisk afdeling, AUH samt Hammel Neurocenter, Hospitalsenhed midt.

Ph.d. afhandling om prognosen efter trombolyse-behandling af stroke.

Primære interesseområde er akut stroke; diagnostik, behandling og ætiologisk udredning.

STEEN HUSTEDS

MINDELEGAT I Steen Husteds navn uddeler Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) årligt 1 forskningslegat på op til 15.000 kr.

Forskningslegatet uddeles til et DSTH-medlem, der søger økonomisk støtte til en kongresrejse eller et forskningsrelateret besøg på en institution i Danmark eller udlandet. Formålet skal være at præsentere nye forskningsresultater eller få specifikke færdigheder inden for et defineret (fagområde-relateret) udviklings- eller forskningsområde. Ansøgninger til legatet vurderes af DSTH-bestyrelsen. Forskningslegatet uddeles ved DSTHs årlige forårsmøde og udbetales ved fremsendelse af relevante bilag indenfor 12 måneder efter uddelingen. Modtageren af legatet vil få besked på forhånd og vil blive bedt om at holde en kort præsentation på mødet og/eller i DSTH-Forum relateret til det forskningsmæssige og/ eller udviklingsmæssige indhold af ansøgningen.

KRAV TIL ANSØGNING 1.

Legatet kan søges af medlemmer af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase.

2.

Der kan søges om støtte til transport (dog ikke taxa el. kørsel i egen bil), deltagergebyr til konference samt hotel/bolig i forbindelse med rejsen. Der gives ikke støtte til løn, diæter eller forskningsudstyr.

3.

Der indsendes en skriftlig motiveret ansøgning på max 1 A4 side + et budget.

Derudover vedlægges et CV på max 2 sider inkl. eventuelle publikationer.

4.

Hvis der søges til præsentation af abstract, skal dette samt dokumentation for indsendelse samt evt. accept af abstract vedlægges som bilag. Såfremt abstractet bliver accepteret efter fristen for ansøgning, bedes dokumentation for accept fremsendt.

5.

Hvis der ansøges om støtte til et studiebesøg, skal formålet med dette besøg beskrives.

Studiebesøget skal være godkendt af vejlederen/lederen på ansøgerens nuværende ansættelsessted. Dokumenteret aftale (helst i form af letter of invitation) fra den modtagende institution skal vedlægges.

6.

Såfremt den samlede udgift forbundet med deltagelse i kongres/studiebesøg overstiger legatets størrelse, skal det dokumenteres, at den resterende finansiering er sikret.

Ansøgningsfrist for uddeling ved forårsmødet 2020 er 1. april 2020 Ansøgningen sendes til DSTHs sekretær Anne-Mette Hvas på mailadressen annehvas@rm.dk

«

Formand, Thomas Kümler Overlæge, Ph.d.

Kardiologisk afd. S Herlev-Gentofte Hospital E-mail: tkumler@dadlnet.dk Speciale: Kardiologi

DATO

BEGIVENHED

19.-21. marts 2020 København

Nordic Platelet Symposium Læs mere på www.dsth.dk

Næstformand, Mariann Tang Overlæge, Ph.d.

Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital, Skejby E-mail: mariann.tang@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi

30. marts til 1. april 2020 Vejle

Blødningskursus Læs mere på www.dsth.dk

30. april 2020 København

DSTH Forårsmøde Læs mere på www.dsth.dk

Sekretær, Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, Ph.d.

Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital E-mail: annehvas@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi

4.-6. juni 2020 Tromsø

Nordisk koagulationsmøde Læs mere på www.dsth.dk

Kasserer, Kasper Gymoese Berthelsen Afdelingslæge Anæstesi og Intensiv Aalborg Universitetshospital E-mail: kasper.berthelsen@rn.dk Speciale: Anæstesi Øvrige medlemmer: Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk Afdeling Herlev hospital Email: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili, Rigshospitalet E-mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Maja Hellfritzsch Poulsen 1. reservelæge, Ph.d.

Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest E-mail: mmhellfritzsch@health.sdu.dk Speciale: Klinisk farmakologi Suppleanter: Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital E-mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Anette Tarp Hansen Afdelingslæge, Ph.d.

Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital E-mail: a.tarp@rn.dk Speciale: Klinisk Biokemi

34

Lidt til kalenderen

Marie Louise Schmitz Afdelingslæge, Ph.d.

Neurologisk afdeling AUH/Hammel Neurocenter, Hospitalsenheden midt E-mail: mariesch@rm.dk Speciale: Neurologi

BLØDNINGSKURSUS 30. marts til 1. april 2020 på Hotel Scandic, Jacob Gade, Vejle

K BEMÆR O NY DAT

Kursusledere: Anne-Mette Hvas og Jannie Dalby Salvig Emner:  Det hæmostatiske system  Udredning og behandling af akut blødning  Udredning og behandling af blødning  Den intensive patient

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Thomas Kümler tkumler@dadlnet.dk

Sekretær

Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk

Kasserer Kasper Gymoese Berthelsen kasper.berthelsen@rn.dk

Sponsorer

Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Kurser

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Mariann Tang mariann.tang@ki.au.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Mads Nybo (redaktør) mads.nybo@rsyd.dk Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk Erik Lerkevang Grove erikgrove@hotmail.com Maja Hellfritzsch Poulsen mmhellfritzsch@health.sdu.dk Eva Funding eva.funding@gmail.com

Mere info: www.dsth.dk

Bestyrelsen

Referencer: 1. ELOCTA produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 07/2019. 2. Quon DV, et al. Haemophilia. 2017 Jan;23(1):e39–e42. 3. Shapiro A. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(9):1287–97. 4. Leksa NC, et al. J Thromb Haemost. 2017;15(6):1167–79. 5. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493–508.

Elocta® (efmoroctocog alfa) Forkortet produktinformation. Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor VIII-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor VIII (FVIII) plasmaniveauet af FVIII med 2 IU/dl. Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FVIII-niveauer på 20-40 % (IU/dl). Gentag injektionen hver 12.–24. t i mindst en dag, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FVIII-niveauer på 30-60 %. Gentag injektionen hver 12.–24. t i mindst 3-4 dage, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. For ovenstående blødningstyper gælder, at doseringsintervallet hos nogle patienter og i nogle tilfælde kan forlænges med op til 36 t. Ved livstruende blødninger stiles efter FVIII-niveauer på 60-100 %. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FVIII-niveauer på 30-60 % (IU/dl). Injektionen gentages hver 24. t i mindst 1 dag, indtil der er opnået heling. Ved større kirurgi stiles efter FVIII-niveauer på 80-100 % præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. t efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage til for at opretholde en faktor VIII-aktivitet på 30-60 %. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede dosis 50 IU/kg hver 3. til 5. dag. Dosis kan justeres baseret på patientens respons i intervallet fra 25 til 65 IU/kg. Kortere doseringsintervaller eller højere doser kan være nødvendigt i nogle tilfælde, især hos yngre patienter. Overvågning af behandlingen: I løbet af behandlingen er en passende bestemmelse af faktor VIII-niveauer tilrådeligt for at guide den dosis, der skal administreres og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Der er begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn under 12 år. For unge i alderen 12 år og derover er dosisanbefalingerne de samme som for voksne. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor VIII og/eller Fc-domæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner er mulige. Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes.

Inhibitorer: Dannelse af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod FVIII er en kendt komplikation ved behandling af patienter med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgGimmunoglobuliner rettet mod prokoagulationsaktiviteten af FVIII, som kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) pr. ml plasma ved hjælp af den modificerede analyse. Risikoen for at udvikle inhibitorer er korreleret til eksponeringen for FVIII, og risikoen er størst under de første 20 dages eksponering. I sjældne tilfælde kan der udvikles inhibitorer efter de første 100 eksponeringsdage. Tilfælde af recidiverende inhibitor (lav titer) er blevet observeret efter skift fra et FVIII-præparat til et andet hos tidligere behandlede patienter med flere end 100 eksponeringsdage, som tidligere har udviklet inhibitorer. Det anbefales derfor at overvåge alle patienter nøje for forekomst af inhibitorer efter et produktskift. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes.

Registrering af batchnummer: Det anbefales på det kraftigste, at præparatets navn og batchnummer registreres hver gang ELOCTA administreres til en patient, for at bibeholde en forbindelse mellem patienten og den pågældende batch for lægemidlet. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ELOCTA og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili A hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af faktor VIII under graviditet og amning. Derfor bør faktor VIII kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Meget almindelige (≥1/10): Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII (tidligere ubehandlede patienter (PUPs)). Ikke almindelige (≤1/1000 til <1/100): Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII (tidligere behandlede patienter (PTPs)). Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Bradykardi. Vaskulære sygdomme: Hypotension, hedetur, angiopati. Luftveje, thorax og mediastinum: Hoste. Mave-tarm kanalen: Smerter i nedre del af abdomen. Hud og subkutane væv Udslæt. Knogler, led, muskler og bindevæv: Artralgi, myalgi, rygsmerter, hævelse af led. Almene symptomer og reaktioner på adm.stedet: Utilpashed, brystsmerter, kuldefølelse, varmefølelse. Undersøgelser: Anti-faktor VIII-antistof positiv (forbigående). Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer: Hypotension under indgrebet.

Pædiatrisk population: Der blev ikke observeret nogle aldersspecifikke forskelle i bivirkninger mellem pædiatriske og voksne forsøgspersoner. Overdosering: Der er ikke rapporteret om symptomer af overdosering. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2° C-8° C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76.

112 76 Stockholm, Sverige. Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 3 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ELOCTA findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 1500 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 29.10.2019.

Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 09.07.2019. Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk Oktober 2019 PP-7160

2019-11-01 13:12

PP-XAR-DK-0221-1

Juli 2019

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Tidsperiode

Doseringsplan

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Efter min. 6 mdr. behandling for DVT el. PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerne- eller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko(inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit.

Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat

nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.

Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk behandling med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer(f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot.

Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombin-kompleks-koncentrat (PCC), aktiveret-protrombin-kompleks-koncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion. Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Sten-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: August 2018. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. L.DK.MKT.07.2018.2491 – august 2018. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

XARD0176 – Bilbo

60186 - Elocta - Annons för DSTH (1,5 sid A4) - DK.indd 2

VENØS TROMBOEMBOLI

Fagligt nyt om ® Xarelto (rivaroxaban) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne.

Behandling af patienter med CAT ved følgende omstændigheder:1 På baggrund af nyere data kan som alternativ til LMWH anvendes NOAK (bedste data for edoxaban, sekundært [Xarelto] rivaroxaban.

Ved valg af NOAK skal man sikre sig følgende: ♦ ingen kendt interaktion mellem den onkologiske behandling og Xarelto (el. andet NOAK) NOAK undlades hos patienter med GI cancer pga. høj blødningsrisiko.

Valget mellem LMWH og NOAK hos patienter med cancer afhænger af cancertype, patientens almentilstand, kemoterapi, eventuelt behov for invasive procedurer samt patientpræference: ♦ Xarelto er studeret hos flere end 1.000 patienter med aktiv cancer i randomiserede kliniske studier2,3 ♦ Xarelto har som eneste NOAK ingen anmærkning vedrørende cancer i afsnittet ”særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen”4

PP-XAR-DK-0221-1

Juli 2019

CAT: cancerassocieret trombose; LMWH: lavmolekylært heparin; NOAK: non-vitamin K oralt antikoagulantia.

Referencer: 1. www.nbv.cardio.dk/lungeemboli #12.3 Venøs tromboembolisk sygdom hos cancerpatienter. 2. Prins MH, Lensing AWA, Brighton TA, et al. Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-PE): a pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials.Lancet Haematol. 2014;1(1):e37–e46. 3. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/ JCO.2018.78.8034. 4. Xarelto produktresumé, opdateret 08/2018.