DSTHFORUM 3. UDGAVE 2020

DSTH

FORUM

#3 2020 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

9

Hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom Opdateret guideline fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi

16

Utilsigtede hændelser under antikoagulant behandling Når utilsigtede hændelser fører til venøs tromboemboli

22

Non-faktorbehandling af hæmofili: Nye principper for genoprettelse af hæmostasen Behandlingen af hæmofili har taget et kvantespring med helt nye behandlingsprincipper

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11* Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

XARD0267 – Bilbo

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til overlæge, ph.d. Mads Nybo: mads.nybo@rsyd.dk

E DEADLEVIENRING

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: S Æ TIL N 020 16/11 2

Indhold Leder .................................................................................................. 5 Hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom: Opdateret guideline fra DSOG ........................................................... 9

Når utilsigtede hændelser under antikoagulant behandling fører til venøs tromboemboli ..................................... 16

Non-faktorbehandling af hæmofili: Nye principper for genoprettelse af hæmostasen ........................ 22

Antitrombotisk behandling og DSTH-appen i et tandlægeperspektiv – En revideret udgave til DSTH Forum .......... 24 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

DSTHForum Nr.: 3, 2020 Trykt: Oktober 2020 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 500 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Mads Nybo Overlæge, Ph.d.

Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital Mail: mads.nybo@rsyd.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

TESTVERSION AF NY BLØDNINGS-APP En DSTH-projektgruppe har udviklet og designet en blødningsapplikation.

TESTN VERSIO

AR PÅ ER KL TH.DK S .D WWW

NU HAR VI BRUG FOR DIN HJÆLP! Vi anmoder derfor alle medlemmer om at hjælpe med at teste blødningsapplikationen.

Vi har virkelig behov for jeres hjælp og input – kun derved kan applikationen bliver rigtig god!

Testfasen løber indtil 6. JANUAR 2021 Du kan prøve samt læse mere om testversionen på WWW.DSTH.DK

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Tidsperiode

Doseringsplan

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på

< 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.

Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter.

Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot. Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion.

Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: November 2019. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. PP-XAR-DK-0404-2 – Januar 2020

XARD0267 – Bilbo

REFERENCER ER ANGIVET I APPEN.

LEDER | DSTHFORUM 3 | 2020

«

DSTH – et aktivt og levende videnskabeligt selskab Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Som det er tilfældet i hele samfundet, fortsætter COVID-19 situationen med at præge arbejdet såvel som aktiviteterne i DSTH regi.

Således har vi flere gange være nødt til af flytte og aflyse møder, senest efterårsmødet. Bestyrelsen finder, at det er utilfredsstillende for alle deltagende parter med disse flytninger og aflysninger, hvorfor vi har besluttet af afstå fra at planlægge yderligere møder, indtil COVID-19 situationen er mere afklaret. Vi har diskuteret muligheden for web-baserede møder, men for at dette skal blive udbytterigt og effektivt, kræver det en væsentlig indsats.

Herudover er vi i tvivl om interessen for sådanne møder, i en tid hvor mange i forvejen er belastet med mange web-baserede møder. Derudover er en væsentlig del af møderne jo også det sociale element. Vi har derfor ikke aktuelle planer i denne retning, men det er selvfølgelig en mulighed vi løbende overvejer. Er der interesse for web-møder, da skriv gerne til os.

Idet vi jo normalt afholder generalforsamling i tilslutning til efterårsmødet, har vi valgt at generalforsamlingen i år afholdes som web-møde – mere information herom inkl. indkaldelse følger.

Aflysningen af møder gælder dog ikke vores fagområde kurser, som vi forventer at afholde som planlagt.

Det vil sige, at udover det kommende blødningskursus (16.-18. november i Vejle), håber vi stadig at kunne afholde de to næste kurser i kursusrækken (VTE og ATE) i 2021. I øvrigt tak for rigtig god søgning til blødningskurset.

Dejligt at konstatere, at der fortsat er interesse for disse kurser på trods af situationen.

På trods af nedgangen i mødeaktivitet, er der stadig høj aktivitet i DSTH.

Således fortsætter opdateringen af retningslinien ”Venøs tromboembolisk sygdom ved COVID-19” med deltagelse af hele bestyrelsen men under kyndig ledelse af AnneMette Hvas, Maja Hellfritzsch Poulsen og nu Mariann Tang (som har afløst UT).

Af andre aktiviteter kan det nævnes, at en ny blødningsAPP er i testfasen under ledelse af tidligere DSTH-formand Thomas Decker Christensen. Vi venter os meget af denne APP og glæder os til at præsentere den ledsaget af langt mere information.

Et led i at bibeholde DSTH som et aktivt og levende videnskabeligt selskab, er selvfølgelig rekruttering. Vi er blevet opmærksomme på, at der spredt i landet er dygtige folk, som kunne være interesserede i at engagere sig i DSTH. Vi har derfor diskuteret, hvordan vi bedst skaber os et overblik over disse personer og deres interesser samt får dem bragt ind i arbejdet. Vi har besluttet, at der på hjemmesiden vil komme et ikon, hvor man kan anføre interesseområde og ønske for, hvad man kunne tænke sig at deltage i. Henvendelse af denne vej er selvfølgelig uforpligtende. Derudover vil vi bestræbe os på at lægge aktuelle projekter og arbejdsgrupper ud på hjemmesiden, så man som medlem bedre kan få overblik over de aktuelle aktiviteter og hvad man evt. gerne ville deltage i.

Vi håber dette vil give mange henvendelser, og vil bestræbe os på at udmønte henvendelserne i tilbud om aktiviteter i DSTH.

God fornøjelse med denne udgave af DSTH-Forum.

Thomas Kümler Formand, DSTH

5

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia AB, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

1. Scully M, et al. Br J Haematol. 2012;158(3):323–35

Lyngbyvej 2 - 2100 København Ø - sanofi.dk

GZDK.CAPL.19.02.0045a/07.02.2020

Because acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (aTTP) is a medical emergency, diagnosing and starting treatment early may help guard against the high risk of early, preventable deaths in aTTP.1

OPDATERET GUIDELINE | DSTHFORUM 3 | 2020

«

Hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom:

Opdateret guideline fra Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik Af: Mette Calundann Noer, reservelæge, ph.d., Gynækologisk og Obstetrisk Afdeling, Nordsjællands Hospital, Hillerød og medforfatter på DSOG’s guideline om hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom

I foråret 2020 udkom en opdateret version af Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetriks (DOSG) guideline omhandlende hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom hos præmenopausale ikkegravide kvinder. Nedenfor gives en opsummering af de vigtigste pointer, mens den fulde guideline kan findes på DSOGs hjemmeside www.dsog.dk (1).

Som kliniker er det vigtigt at have in mente, at HK som oftest gives til raske kvinder, hvorfor fordele og eventuelle risici, herunder tromboembolisk sygdomme, grundigt bør overvejes og diskuteres med kvinden inden opstart af behandling. Da risikoen for tromboembolisk sygdom i høj grad også afhænger af andre faktorer (alder, genetisk disposition, rygning, diabetes, overvægt m.fl.) er det vigtigt med individuel vurdering og rådgivning.

Tromboembolisk sygdom hos yngre danske kvinder Den hyppigste tromboemboliske sygdom hos præmenopausale kvinder (15-49 år) er dyb venetrombose og lungeemboli, tilsammen venøs tromboemboli (VTE), hvorfor fokus for nærværende guideline primært ligger her. Andre væsentlige tromboemboliske sygdomme hos yngre kvinder er akut myokardieinfarkt (AMI) og cerebral trombose (CT).

Incidensen for VTE ligger for unge kvinder (15-30 år), der ikke anvender hormonel kontraception (HK), på to tilfælde per 10.000 per år. I aldersgruppen 30-49 år er incidensen fire tilfælde per 10.000 per år (2). De arterielle tromber er mindre hyppige blandt 15-30 årige kvinder (0,6 tilfælde per 10.000 per år), mens forekomsten hos kvinder i alderen 30-49 år ligger på fem tilfælde per 10.000 per år (3,4). Estimaterne for relativ risiko (RR) angivet nedenfor skal naturligvis ses i lyset af disse lave absolutte risici.

Som kliniker er det vigtigt at have in mente, at hormonel kontraception som oftest gives til raske kvinder, hvorfor fordele og eventuelle risici, herunder tromboembolisk sygdomme, grundigt bør overvejes og diskuteres med kvinden inden opstart af behandling.

| FORTSÆTTER

9

»

OPDATERET GUIDELINE | DSTHFORUM 3 | 2020

P-piller og venøs tromboembolisk sygdom P-piller er stadig den mest anvendte form for HK i Danmark, og siden introduktionen af p-pillerne på det danske marked i 1966 har der været en kontinuerlig udvikling af produktet. Således findes der i dag både p-piller med den "traditionelle" type østrogen Ethinylestradiol (EE), med naturligt østrogen (østradiolvalerat = E 2V) samt p-piller med såkaldt mikroniseret østradiol (E 2). På det danske marked findes aktuelt p-piller med 20, 30 og 3040μg EE. For p-piller indeholdende E 2V eller E 2 kan man for praktiske formål regne med, at 2 mg E 2/E 2V svarer til 10-20μg EE. P-piller er et kombinationspræparat bestående af østradiol og et gestagen. Traditionelt har man opdelt p-pillerne i generationer på baggrund af typen af gestagen.

Således udgjorde p-piller med gestagenet norethisteron første generation, mens anden-generationsgestagenerne omfatter norgestrel, levonorgestrel og norgestimat.

Tredje-generationsgestagener udgøres af desogestrel og gestoden, og endelig er der fjerde-generationsgestagen, som på det danske marked udgøres af drospirenon.

I nyere tid er tilkommet andre gestagener (progestronderivater), der ikke lader sig klassificere i henhold til den traditionelle generationsopdeling. Man kan derfor godt stille spørgsmålstegn ved fornuften i fortsat anvendelse af denne nomenklatur. Da der dog på nuværende tidspunkt ikke er foreslået en bedre opdeling af p-piller på baggrund af farmakodynamiske egenskaber, har vi i aktuelle guideline valgt at bibeholde den klassiske generationsopdeling af p-pillerne.

Det er evident, at risikoen for VTE er stærkere associeret til gestagentypen end til østrogendosis.

Således øger p-piller med de gamle første -og andengenerationsgestagener risikoen for VTE omkring 3 gange, mens p-piller med de nyere tredje – og fjerdegenerationsgestagener øger risikoen 5-6 gange, afhængigt af østrogendosis.

10

Det er evident, at risikoen for VTE er stærkere associeret til gestagentypen end til østrogendosis (2,5). Således øger p-piller med de gamle første -og andengenerationsgestagener risikoen for VTE omkring 3 gange, mens ppiller med de nyere tredje - og fjerdegenerations-gestagener øger risikoen 5-6 gange, afhængigt af østrogendosis. Af tabel 1 fremgår det også, at p-piller med en relativt høj østrogendosis (30μg EE) med ældre gestagener indebærer mindre risiko for venøs trombose end en østrogen lavdosis p-pille (20μg EE) med de nyere gestagener.

Ud fra resultater fra hidtidige undersøgelser må man således konkludere, at kombinationen med 20μg EE og andengenerationsgestagenet levonorgestrel indebærer den laveste risiko for udvikling af venøs trombose og derfor bør være førstevalg (6). Hvis en kvinde har forsøgt en sådan type p-pille og ikke tolererer den pga. bivirkninger kan yngre kvinder (<35år) uden disposition for VTE overveje tredje – eller fjerdegenerations-p-piller, såfremt de informeres om den derved fordoblede risiko for VTE i forhold til brug af anden generations-p-piller.

Kvinder under 35 år med disposition til VTE samt alle kvinder ≥35år med/uden kendt VTE-disposition bør som udgangspunkt altid tilrådes gestagen-alene præparat (beskrevet nedenfor).

Således ser p-plaster og p-ring ud til at være de typer HK, som er forbundet med den største risiko for tromboembolisk sygdom, og patienterne til denne behandling skal selekteres med omhu.

Det skal kort nævnes at der på det danske marked i dag også findes to typer af parenterale kombinationspræparater: P-plaster og p-ring (vaginalring). Begge indeholder et gestagen fra 3. generation. Studier af tromboembolisk sygdom ved brug af disse præparater er få, men den foreliggende sparsomme evidens tyder på en markant øget risiko for VTE (RR 6,5-7,9) og CT (RR 2,5-3,2) for brugere af disse præparater. Således ser p-plaster og p-ring ud til at være de typer HK, som er forbundet med den største risiko for tromboembolisk sygdom, og patienterne til denne behandling skal selekteres med omhu.

OPDATERET GUIDELINE | DSTHFORUM 3 | 2020

«

Tabel 1: Tabel 1:

Tabel 1 Den relative risiko for venøs trombose blandt brugere af forskellige typer

Den relative risiko for venøs trombose blandt brugere af forskellige typer Den relative risiko for venøs trombose blandt brugere hormonel kontraception stratificeret efter østrogendosis, gestagentype og hormonel kontraception stratificeret efter østrogendosis, gestagentype og af forskellige typer hormonel kontraception stratificeret administrationsvej. Referencegruppe: ikke-brugere af hormonel efter østrogendosis, gestagentype og administrationsvej. administrationsvej.

Referencegruppe: ikke-brugere af hormonel kontraception1,2 . Tabellen er venligst udlånt af DSOG.kontraception1,2.

Referencegruppe: ikke-brugere af hormonel kontraception1,2. Tabellen er venligst udlånt af DSOG. Tabellen er venligst udlånt af DSOG. Østrogendosis Østrogendosis (µg EE) (µg EE)

Norethisteron Norethisteron

Levonorgestrel Levonorgestrel

Norgestimat Norgestimat

RR ≥4,5 RR ≥4,5

RR 2,5-4,4 RR 2,5-4,4

RR 1.5-2.4 RR 1.5-2.4

RR <1,5 RR <1,5

Begrænsede data Begrænsede data

Data savnes Data savnes

Desogestrel eller Desogestrel eller etonogestrel etonogestrel

Gestoden Gestoden

Drospirenon Drospirenon

Andre Andre

6 6

6 6

CPA 6 CPA 6

5 5

6 6

Kombinationsprodukter (østrogen og gestagen) Kombinationsprodukter (østrogen og gestagen) 30-40 30-40

3 3

20 20 E2 E2

3 3 ca. 2 ca. 2

3 3 Patch Patch

E2V DNG 4.5 E2V DNG 4.5

E2 NOMAC E2 NOMAC

Non oral Non oral

Plaster 7 Plaster 7

Vaginalring 6 Vaginalring 6

Gestagen alene Gestagen alene Oral Oral Non oral Non oral

1 1

Desogestrel 1 Desogestrel 1 LNG-IUS 1 LNG-IUS 1

P-stav 1.4 P-stav 1.4

MPA 2 MPA 2

østradiol,E2V E2V = østradiolvalerat,DNG DNG= =dienogest, dienogest,NOMAC NOMAC nomegestrol acetat, CPA = cyproteronacetat, = ethinylestradiol, LNGE2EE=22 ==østradiol, = =nomegestrol acetat, CPA = cyproteronacetat, EE EE =EEethinylestradiol, østradiol, E2V= =østradiolvalerat, østradiolvalerat, DNG =intrauterine dienogest, NOMAC = hormonspiral, nomegestrol acetat, CPA = cyproteronacetat, = ethinylestradiol, LNGIUS = levonorgestrel system = MPA = Medroxyprogesteron depot LNG-IUS = levonorgestrelIUS intrauterine system intrauterine = hormonspiral, MPA= =hormonspiral, Medroxyprogesteron depot = levonorgestrel system MPA = Medroxyprogesteron depot 1 RR1RR for for venøs trombose er størst i dei de første tre tre måneder efter opstart af HC. De iDe tabellen herher angivne RR RR er efter tre tre måneders venøs trombose er størst første måneder efter opstart af HC. i tabellen angivne er efter måneders brug af 1 venøs trombose er størst i de førstekontraception, trefaldet måneder efter aferHC. De ii tabellen her brugRR affor hormonel kontraception, hvor risikoen er i forhold RR initialt. hormonel hvortilopstart risikoen faldet forhold til RRangivne initialt. RR er efter tre måneders brug af hormonel hvor om risikoen er (2,5–18) faldet i forhold til RR initialt.

2 De relative risici er et vægtet gennemsnit fra kontraception, nyere publikationer emnet 2 De relative risici er et vægtet gennemsnit fra nyere publikationer om emnet (2,5–18) 2 De relative risici er et vægtet gennemsnit fra nyere publikationer om emnet (2,5–18)

Gestagen-alene præparater derfor med fordel anvendes som HK af kvinder≥ 35år, af Gestagen-alene præparater og venøs tromboembolisk sygdom Gestagen-alene præparater og venøs tromboembolisk sygdom og venøs tromboembolisk sygdom rygere, samt ved andre kontraindikationer (fx genetisk

Gestagen-alene præparaterfindes findes både administration (minipiller såkaldte til brug Gestagen-alene præparater bådetiltilperoral peroral addisposition forog VTE) mod fortrydelsespiller kombinationspræparater.

Gestagen-alene præparater findes både til peroral administration (minipiller og såkaldte fortrydelsespiller til brug ministration (minipiller og samt såkaldte fortrydelsespiller til (hormonspiral, p-stav og depot-gestagen til intramuskulær umiddelbart postcoitalt), til parenteral administration postcoitalt), samt til parenteral administration p-stav og depot-gestagen brugumiddelbart umiddelbart postcoitalt), samt til parenteral ad- (hormonspiral, Ej heller ser gestagen-spiralen ud tiltilatintramuskulær være associeret injektion). De senere år er brugen af sidstnævnte parenterale typer HK steget. Det skyldes, at disse såkaldte LARC ministration p-stavafog depot-gestagen risiko hverken venøs eller arteriel injektion).(hormonspiral, De senere år er brugen sidstnævnte parenteralemed typeren HKøget steget.

Det for skyldes, at disse såkaldte LARC trom(Long-Acting-Reversible-Contraceptive) har vist sig at være mere effektive end øvrige kontraceptionsformer, idet der til intramuskulær injektion). De senere år er brugen af bose (17,20,21). Evidensen for tromboembolisk sygdom (Long-Acting-Reversible-Contraceptive) har vist sig at være mere effektive end øvrige kontraceptionsformer, idet der sidstnævnte parenterale typer HK steget.

Det skyldes, ved brug af implantatet ”p-stav” (etonogestrel) sammenlignet med p-piller opnås ofte en bedre compliance. Herved øges den reelle svangerskabsforebyggende er mere sammenlignet opnås ofte en bedre compliance. Herved øgesDe den svangerskabsforebyggende at disse såkaldte med LARCp-piller (Long-Acting-Reversible-Contrasparsom. fåreelle foreliggende studier tyder dog samlet effekt. ceptive) har vist sig at være mere effektive end øvrige set på, at der heller ikke for brugere af p-staven er øget effekt. kontraceptionsformer, idet der sammenlignet med prisiko for tromboembolisk sygdom sammenlignet med piller ofte en bedre compliance.

Herved øges den på,ikke-brugere af HK (17,22).præparater ikke er Påopnås nuværende tidspunkt tyder evidensen samstemmende at perorale gestagen-alene På svangerskabsforebyggende nuværende tidspunkt tyder evidensen reelle effekt. samstemmende på, at perorale gestagen-alene præparater ikke er forbundet med øget risiko for VTE, hverken for brugere af 1. eller 3. generations gestagen (19,20). Minipiller kan forbundet med øget risiko for VTE, hverken for brugere af 1. eller 3. generations gestagen (19,20). Minipiller Depot gestagen til intramuskulær injektionkan (2. generaPå nuværende tidspunkt tyder evidensen samstemtionsgestagenet medroxyprogesteronacetat) indeholder mende på, at perorale gestagen-alene præparater ikke en relativ høj dosis af progesteron, og få nyere studier er forbundet med øget risiko for VTE, hverken for brugere har påvist en 2-3 gange øget risiko for venøs trombose 3 3 af 1. eller 3. generations gestagen (19,20). Minipiller kan ved brugen (21,22). | FORTSÆTTER

11

»

OPDATERET GUIDELINE | DSTHFORUM 3 | 2020

Hormonel kontraception og artetriel tromboembolisk Om risikoen for arteriel tromboemboli (AMI og CT) kan det kort opsummeres, at HK er forbundet med en væsentlig mindre risikoforøgelse end tilfældet er for VTE. Således indebærer gestagen alene ikke nogen signifikant øgning af risikoen for arteriel trombose, og det er dermed et spørgsmål om østrogendosis. I en dansk kohorte fra 2012 fandt man, at risikoen var øget med en faktor 0,9-1,7 ved brug af p-piller med 20μg EE, og en faktor 1,3-2,3 ved 30-40μg EE med små forskelle i risikoen afhængig af gestagentypen (4). I modsætning til fundene ved venøs trombose ses der ikke nogen væsentlig ændring i risikoen for arteriel trombose med varigheden af brugen.

I modsætning til fundene ved venøs trombose ses der ikke nogen væsentlig ændring i risikoen for arteriel trombose med varigheden af brugen.

Som for VTE ses den største risiko for arteriel trombose ved brug af p-ring og p-plaster.

Som for VTE ses den største risiko for arteriel trombose ved brug af p-ring og p-plaster (4,17).

Resume af de vigtigste kliniske rekommandationer Kvinder <35 år uden eller med få dispositioner for tromboembolisk sygdom anbefales andengenerations-p-pille med levonorgestrel og 20 µg EE som førstevalg.

P-plaster og p-ring er de homonelle kontraceptionsformer, der indebærer størst risiko for tromboembolisk sygdom; p-plaster pga. højere dosering end den tilsvarende p-pille med norgestimat og p-ring pga. indhold af 3. generations gestagen.

Perorale gestagen-alene præparater indebærer ikke risiko for venøs tromboembolisk sygdom og kan med fordel især anvendes af kvinder med øget risiko herfor (≥35år, rygning, tidligere venøs tromboemboli (VTE) eller genetisk disposition til VTE).

Parenteral gestagen-alene præparater med lav dosis gestagen (gestagenspiral og implantat "p-stav") indebærer ikke en øget risiko for venøs tromboembolisk sygdom og kan med fordel især anvendes af kvinder med øget risiko herfor (≥35 år, rygning, tidligere VTE eller genetisk disposition til VTE).

Depot medroxyprogesteronacetat indeholder en relativ høj dosis gestagen og indebærer en øget risiko for VTE sammenlignet anvendelse af ikke-hormonholdig kontraception.

Alle kvinder bør informeres om den tromboemboliske risiko ved brug af hormonel kontraception. Der bør desuden informeres om symptomer på VTE mhp tidlig intervention.

12

Tabellen er venligst udlånt af DSOG.

Evidensgrad (23)

B

B

A

B

B

C

OPDATERET GUIDELINE | DSTHFORUM 3 | 2020

«

Referencer: 1. Hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom [Internet]. Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik; 2020 [henvist 21. august 2020]. Tilgængelig hos: https://static1. squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/t/5f03 7b87cbe58661457eddcf/1594063758357/HormonelKontraceptionTrombose.pdf

13. Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, Jick SS. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ. 21. april 2011;342:d2139.

2. Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception. maj 2007;75(5):344–54.

14. Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ. 21. april 2011;342(apr21 2):d2151– d2151.

3. Schmidt M, Jacobsen JB, Lash TL, Bøtker HE, Sørensen HT. 25 year trends in first time hospitalisation for acute myocardial infarction, subsequent short and long term mortality, and the prognostic impact of sex and comorbidity: a Danish nationwide cohort study. BMJ. 25. januar 2012;344:e356.

15. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Lokkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ. 25. oktober 2011;343(oct25 4):d6423–d6423.

4. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med. 14. juni 2012;366(24):2257–66.

5. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJM, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 13. august 2009;339(aug13 2):b2921–b2921.

16. Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. Can Med Assoc J. 13. december 2011;183(18):E1319–25.

6. Tricotel A, Collin C, Zureik M. Impact of the sharp changes in the use of contraception in 2013 on the risk of pulmonary embolism in France. J Thromb Haemost. september 2015;13(9):1576–80.

7. Lidegaard O, Bygdeman M, Milsom I, Nesheim BI, Skjeldestad FE, Toivonen J. Oral contraceptives and thrombosis. From risk estimates to health impact. Acta Obstet Gynecol Scand. februar 1999;78(2):142–9.

8. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 26. maj 2015;350:h2135.

9. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, m.fl. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 12. september 2013;347:f5298.

10. de Bastos M, Stegeman BH, Rosendaal FR, Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, m.fl. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 3. marts 2014;(3):CD010813.

11. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 13. august 2009;339:b2890.

12. Dinger J, Assmann A, Möhner S, Minh TD. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study. J Fam Plann Reprod Health Care. juli 2010;36(3):123–9.

17. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10. BMJ. 10. maj 2012;344(may10 3):e2990–e2990.

18. Ouellet-Hellstrom R, Graham D, Staffa J, Sidney S, Cheetham TC, Cooper WO, m.fl. Combined Hormonal Contraceptives (CHCs) and the Risk of Cardiovascular Disease Endpoints [Internet]. FDA Office of Surveillance and Epidemiology, Kaiser Permanente Northern California (KPNC), Kaiser Permanente Southern California (KPSC); Tilgængelig hos: https://www. fda.gov/media/82335/download 19. Tepper NK, Dragoman MV, Gaffield ME, Curtis KM. Nonoral combined hormonal contraceptives and thromboembolism: a systematic review. Contraception. februar 2017;95(2):130–9.

20. Tepper NK, Whiteman MK, Marchbanks PA, James AH, Curtis KM. Progestin-only contraception and thromboembolism: A systematic review. Contraception. december 2016; 94(6):678–700.

21. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. The Risk of Deep Venous Thrombosis Associated With Injectable Depot–Medroxyprogesterone Acetate Contraceptives or a Levonorgestrel Intrauterine Device. Arterioscler Thromb Vasc Biol. november 2010;30(11):2297–300.

22. Bergendal A, Persson I, Odeberg J, Sundström A, Holmström M, Schulman S, m.fl. Association of venous thromboembolism with hormonal contraception and thrombophilic genotypes. Obstet Gynecol. september 2014;124(3):600–9.

23. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine: Levels of Evidence (March 2009) [Internet]. Oxford Centre for EvidenceBased Medicine; Tilgængelig hos: https://www.cebm. net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/

13

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Indikationer: (1) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. (2) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans, f.eks. UFH, LMWH, heparinderivater og oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med flg. P-gp-inhibitorer: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Almindelige (1-10 %): (1)+(2): Næseblod, gastrointestinal blødning, dyspepsi, blødning i huden, urogenital blødning (inkl. hæmaturi), (1): anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, (2): rektal blødning. Ikke almindelige (0,1-1 %): (1)+(2): lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, hæmatom, blødning, hæmoptyse, blødning fra hæmoroider, mavesår (inkl. øsofegalt ulcus), gastroøsophagitis, gastroøsofagael reflukssygdom, opkastning, unormal leverfunktion/-test, forhøjet alanin- og aspartataminotransferase (1): nedsat hæmoglobin, trombocytopeni, intrakraniel blødning, rektal blødning, dysfagi (2): Anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, hæmartrose, traumatisk blødning. Sjældne (mindre end 0,1 %) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Pradaxa bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning eller ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen, samt tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks. Forsigtighed udvises fra 75 år og ved moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min). Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Ved kirurgi og indgreb kan Pradaxa evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Samtidig behandling med følgende P-gp-inhibitorer er kontraindiceret: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir), og følgende er ikke anbefalet: tacrolimus. Følgende P-gp-induktorer bør undgås: rifampicin, perikon, carbamazepin eller phenytoin. Samtidig anvendelse af følgende proteaseinhibitor er ikke anbefalet: ritonavir. Forsigtighedsregler ved samtidig anvendelse af verapamil, amiodaron, kinidin, clarithromycin, ticagrelor, posaconazol, samt NSAID, ASA, LMWH – se produktresuméet. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg 2 gange dagligt – ved indikation (2) efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Dosisreduktion på 110 mg 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år samt patienter i samtidig verapamil-behandling. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos patienter > 75 år og hos patienter med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg 2 gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3x 60 kapsler. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: v1

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling.

Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen.

Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/ akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/ infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656.

11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost.

2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

®

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne.

Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

»

VENØS TROMBOEMBOLI SOM UTH | DSTHFORUM 3 | 2020

Når utilsigtede hændelser under antikoagulant behandling fører til venøs tromboemboli

Af: Anne Estrup Olesen1,2, Ida Ehlers Albertsen3, Birgitte Klindt-Poulsen1, Pia Knudsen4 & Torben Bjerregaard Larsen3,5 1. Klinisk Farmakologisk Enhed, Aalborg Universitetshospital, Aalborg, 2. Klinisk Institut, Aalborg Universitet, Aalborg 3. Enhed for Trombose og Lægemiddelforskning, Aalborg Universitetshospital, Aalborg, 4. Afdeling for Vidensformidling og Læring, Styrelsen for Patientsikkerhed, København, 5. Kardiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, Aalborg

Baggrund Venøs tromboemboli (VTE), som er den samlede betegnelse for dyb venetrombose og lungeemboli, udgør en betydelig byrde i vores sundhedssystem. I Danmark er der hvert år 20.000 henvendelser på hospitaler, der vedrører VTE [1].

Derudover er hospitaliseringsraten for førstegangs VTE i Danmark steget betydeligt gennem det seneste årti [2].

Antikoagulant behandling anvendes både til farmakologisk primær profylakse, behandling samt sekundær profylakse af VTE. Til alle formål skal medicinen både doseres, gives og tages nøjagtigt for dels at forhindre eller behandle patientens VTE men samtidigt ikke risikere alvorlige bivirkninger i form af blødning. Farmakologisk VTE-profylakse efter risikovurdering anbefales både ved kirurgiske indgreb og til alle akut indlagte medicinske patienter [3, 4].

Trods opmærksomhed på tromboseprofylakse [5] rapporteres der stadig mange og til tider alvorlige hændelser til Styrelsen for Patientsikkerhed vedrørende antikoagulant behandling. Samtidig har undersøgelser vist, at der er betydelige forskelle i diagnostik, behandling og opfølgning af VTE på tværs af Danmark. Det er derfor foreslået at optimere danske og internationale retningslinjer [6]. Antikoagulant behandling kan være kompleks. Ved fejl et sted i medicineringsprocessen, hvad enten den angår patient eller behandler, kan der opstå utilsigtede hændelser med potentielt fatale følger [7]. Rapporterede utilsigtede hændelser kan bruges til at identificere og undersøge risikosituationer ved brugen af antikoagulantia, som kræver intervention eller optimering.

16

Formål Formålet med denne undersøgelse var at indhente specifik viden om utilsigtede hændelser, der kan opstå ved behandling med antikoagulantia, og som fører til VTE.

Metode Vi udførte et retrospektivt studie på data indhentet fra Dansk Patientsikkerhedsdatabase. Vi lavede en søgning på alle rapporterede utilsigtede hændelser, som kunne kobles til rekommanderet antikoagulant behandling fra perioden 1. juli 2018 – 30. juni 2019. I databasen er hændelser klassificeret, enten af den person som rapporterer eller af en sagsbehandler ved Styrelsen for Patientsikkerhed.

Hændelsen klassificeres i forhold til alvorlighed og skade:

» Ingen skade – betyder ingen skade sket » Mild – betyder lettere forbigående skade, som ikke

kræver øget behandling eller øget plejeindsats

» Moderat – betyder forbigående skade, som kræver

indlæggelse eller behandling hos praktiserende læge eller øget plejeindsats eller øget behandling for indlagte patienter » Alvorlig – betyder permanente skader, som kræver indlæggelse, behandling hos praktiserende læge, øget plejeindsats eller øget behandling for indlagte patienter, eller andre skader som kræver akut livreddende behandling » Dødelig – betyder dødelig udgang

VENØS TROMBOEMBOLI SOM UTH | DSTHFORUM 3 | 2020

«

FAKTA Trods opmærksomhed på tromboseprofylakse og behandling rapporteres der stadig mange og til tider alvorlige hændelser til Styrelsen for Patientsikkerhed vedrørende antikoagulant behandling. Samtidig har undersøgelser vist, at der er betydelige forskelle i diagnostik, behandling og opfølgning af VTE på tværs af Danmark.

Warning!

Der sker stadig utilsigtede hændelser, som i sig selv medfører VTE. Det kan have alvorlige konsekvenser og kan i værste fald have dødeligt udfald.

CLOSE

Sagsbehandleren ved Styrelsen for Patientsikkerhed kan om-score alvorligheden, hvis det f.eks. vurderes, at scoren ikke matcher alvorligheden i beskrivelsen. Alle hændelser rapporteret som "moderat", "alvorlig" eller "dødelig" blev manuelt gennemgået af to forfattere (IEA og AEO), med henblik på at identificere dem, der resulterede i VTE. Data blev indsamlet og håndteret i databasehåndteringsprogrammet REDCap. Den tilgængelige information for hver hændelse blev manuelt sorteret i kategorier: Alvorlighedsscore, lokation i sundhedssektoren, hvor i medicineringsprocessen hændelsen skete, problem, hændelsesbeskrivelse og konsekvens.

9 hændelser førende til formodet ny VTE var relateret til behandling af VTE. Alle 9 hændelser blev scoret som "moderat" eller "alvorlig" og 6 af de 9 hændelser opstod i hospitalsregi (se eksempel under "Case 2"). Én ud af de 9 hændelser var relateret til ”bridging”. Forskellige processer og problemer, som f.eks. ordination, dispensering, information og forkert dosis, fejl i ordination, medicin ikke givet, ingen ordination og medicin ikke taget blev beskrevet tilgrundliggende for hændelsen. Vedrørende medicin-type var 5 af de 9 hændelser relateret til behandling med rivaroxaban, 2 til warfarin, én til dalteparin og én var med ’ukendt’ medicin.

Resultater

Diskussion

I perioden 1. juli 2018 – 30. juni 2019 blev der rapporteret 716 utilsigtede hændelser af moderat, alvorlig eller dødelig karakter, som involverede et eller flere rekommanderede antikoagulantia. 19 af de 716 hændelser opfyldte inklusionskriteriet om, at konsekvensen af den utilsigtede hændelse var VTE.

Tendensen i vores undersøgelse var, at for antikoagulant profylakse var den hyppigste fejl ’manglende ordination’, som alle forekom i hospitalsregi. Denne problematik er velkendt og tidligere også beskrevet ud fra de danske rapporterede utilsigtede hændelser [8]. Her blev det understreget, at læger bør være opmærksomme ved ordination af og skift i antikoagulant behandling. Vores studie viser, at konsekvensen af "manglende ordination" kan være VTE, eksemplificeret i Case 1. Vedrørende behandling af VTE, var de fleste rapporteringer relateret til brug af rivaroxaban. Om dette skyldes det faktum, at det er det hyppigst anvendte lægemiddel ved VTE indikation [9], hvorfor sandsynligheder vil tale for flest rapporter på dette stof; øget opmærksomhed på det nyere lægemiddel (ift. warfarin) og derfor flere rapporteringer; eller om det skyldes noget mere direkte relateret til stoffet, er uafklaret. I og med der efter 3 ugers behandling af VTE

10 hændelser, som førte til VTE, var relateret til profylaktisk VTE behandling, heraf var 9 kategoriseret som "moderat" eller "alvorlig" og én som "dødelig" (se eksempel under "Case 1"). Alle 10 hændelser vedrørende profylakse opstod i hospitalsregi: 7 under indlæggelse, 2 ved indlæggelse eller udskrivelse og én i ambulatorieregi. Én af de 10 hændelser var relateret til "bridging". Hos 8 af de 10 patienter, var hændelsen relateret til ordination hvor ”manglende ordination” af dalteparin var beskrevet som årsag ved 6 ud af 10 hændelser. Hos 2 af de 10 patienter var hændelsen relateret til en pausering af tinzaparin eller dalteparin uden genopstart.

| FORTSÆTTER

17

»

VENØS TROMBOEMBOLI SOM UTH | DSTHFORUM 3 | 2020

Case 1: Profylakse af VTE En 40-årig kvinde med BMI på 43 føder ved sectio. Der gives hverken mekanisk profylakse i form af støttestrømper eller medicinsk antitrombotisk profylakse i form af lavmolekylært heparin.

På 6. dagen efter operationen udvikler kvinden DVT. Note: I forbindelse med kirurgiske indgreb under graviditet anbefales postoperativ tromboseprofylakse med LMWH og kompressionsstrømper grad 2 [3, 13].

Case 2: Behandling af VTE En patient (alder og køn ukendt) hospitaliseres med trombe i vena subclavia. Der opstartes korrekt i tbl. rivaroxaban 15 mg 2 gange dagligt i 3 uger. Ved udskrivelsen bliver der ikke informeret om, at der efter de initiale 3 ugers behandling skal skiftes til en reduceret dosis på tbl. 20 mg én gang dagligt, og der bliver ikke lavet recept på denne behandling. Patienten genindlægges med en nyopstået DVT 7 dage efter at have afsluttet de første 3 ugers behandling.

med riavorxaban skal dosis-justeres er det nærliggende at tro, at dette skift potentielt kunne være forbundet med fejl, som illustreret ved Case 2. Firmaet bag rivaroxaban har forsøgt at minimere denne risiko ved at lave en ’startpakke’, hvori der indgår medicin både til de tre første uger med højere dosis (15 mg 2 gange dagligt) efterfulgt af lavere dosis (20 mg én gang dagligt). Styrelsen for Patientsikkerhed skrev dog i 2018, at man skulle være opmærksom ved brug af netop dette produkt, da Ikke alle medicinmoduler kan håndtere, at der pga. de to forskellige styrker af tabletter i samme pakning kræves to forskellige doseringer i en ordinationsperiode [10].

Til forskel fra tidligere studier af utilsigtede hændelser med orale antikoagulantia fandt vi, at størstedelen af hændelser førende til VTE skete i hospitalsregi. Et tidligere studie beskrev, at kun 17% af alle rapporterede utilsigtede hændelser med antikoagulantia i perioden 2014-2017 skete i hospitalssektoren [11]. Forskellen kan skyldes, at vi fokuserede på de hændelser, som i sig selv førte til VTE. Disse mere alvorlige hændelser sker muligvis primært i hospitalssektoren. Denne overvejelse understøttes af en analyse af hændelser fra 2014, som viste, at de alvorligste hændelser oftest sker i hospitalssektoren [8]. Samlet set er det vigtigt at gennemføre mindre studier, der kan præcisere beskrivelserne af de hændelsesforløb, som fører til VTE for derved at kunne målrette en evt. indsats.

18

Siden 2004 har sundhedspersoner på offentlige sygehuse haft pligt til at rapportere utilsigtede hændelser.

I 2010 blev ordningen udvidet til at omfatte flere sektorer, og fra 2011 blev det ligeledes muligt for patienter og pårørende at indberette utilsigtede hændelser [12].

Alligevel afspejler antal utilsigtede hændelser i Dansk patientsikkerhedsdatabase ikke det fulde antal hændelser i vores sundhedssystem, da det må formodes at kun en del af de faktiske hændelser rapporteres. Det skal derfor understreges, at hverken antal eller kategoriseringen i moderat/alvorlig/dødelig konsekvens af hændelser bør danne grundlag for videre fortolkning. Endelig er de rapporterede hændelser, herunder nyt VTE tilfælde efter fejl i VTE behandlingen, ikke yderligere valideret.

Konklusion Trods politikker, guidelines og instruktioner omkring behandling og forebyggelse af VTE, sker der stadig utilsigtede hændelser, som i sig selv medfører VTE. Det kan have alvorlige konsekvenser og kan i værste fald have dødeligt udfald. Der er derfor fortsat behov for skærpet opmærksomhed omkring antikoagulant behandling.

| SE REFERENCER PÅ SIDE 20

▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

VENØS TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 3 | 2020

IDELVION® (albutrepenonacoq alfa) pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

DNK-IDL-0003 11/09/2020

Teraputiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt mangel på faktor IX). Kan bruges til alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. Monitorering af behandling: Under behandlingsforløbet anbefales relevant bestemmelse af faktor IX-niveauet som vejledning til bestemmelse af den dosis, der skal administreres, og af doserings-hyppigheden ved gentagne infusioner. Dosering: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af, hvor alvorlig faktor IX-manglen er, af blødningsstedet og blødningsomfanget samt af patientens kliniske tilstand. Behandling efter behov: Beregning af den nødvendige dosis af faktor IX er baseret på det empiriske fund, at 1 IE (international enhed) faktor IX pr. kg legemsvægt forventes at øge niveauet af cirkulerende faktor IX med gennemsnitligt 1,3 IE/dl (1,3 % af normalværdien) hos patienter ≥ 12 år og med 1,0 IE/dl (1,0 % af normalværdien) hos patienter < 12 år. Den dosis, der skal administreres, og administrationshyppigheden skal altid indrettes efter den kliniske effekt i det enkelte tilfælde. Patienter < 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX-forøgelse (IE/dl) × 1 dl/kg. Patienter ≥ 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1,3 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX-forøgelse (IE/dl) × 0,77 dl/kg. Profylakse: Den sædvanlige dosis til langvarig profylakse mod blødning hos patienter med svær hæmofili B er 35-50 IE/kg én gang om ugen. Visse patienter, som opnår god kontrol med behandling én gang om ugen, kan behandles med op til 75 IE/kg ved et interval på 10 eller 14 dage.

Hos patienter > 18 år kan det overvejes at forlænge behandlingsintervallet yderligere. Efter en blødningsepisode under profylakse bør patienterne bibeholde deres profylakseregime så nøje som muligt. IDELVION ® bør administreres med mindst 24 timer mellem 2 doser eller længere, hvis det vurderes velegnet for patienten. Pædiatrisk population: Til rutinemæssig profylakse er det anbefalede dosisregime 35-50 IE/kg én gang om ugen. Administration*: Intravenøs anvendelse. Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres langsomt intravenøst med en hastighed, der er behagelig for patienten, op til maksimalt 5 ml/min. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med IDELVION ®. Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis overfølsomhedssymptomer skulle forekomme. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi.

Det anbefales, at den første administration af faktor IX foretages under lægeligt opsyn med mulighed for relevant håndtering af allergiske reaktioner. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes. Inhibitorer: Der er rapporteret om dannelse af inhibitorer til faktor IX under faktorsubstitutionsbehandling med IDELVION ® i behandlingen af hæmofili B. Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), der bør kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) under anvendelse af relevante biologiske test. I litteraturen er der rapporter, som viser en forbindelse mellem forekomst af faktor IX-inhibitor og allergiske reaktioner. Alle patienter, der oplever allergiske reaktioner, bør derfor undersøges for tilstedeværelsen af inhibitorer. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX-inhibitorer kan have øget risiko for anafylaksi ved efterfølgende eksponering for faktor IX. Tromboemboli: Når IDELVION ® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte og til patienter med risiko for trombotisk fænomen eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) skal klinisk overvågning for tidlige tegn på trombose og konsumptiv koagulopati initieres under anvendelse af relevant biologisk testning. I hvert enkelt tilfælde skal fordelen ved behandling med IDELVION® vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Når det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages i betragtning. Ældre: Kliniske studier med IDELVION ® har ikke inkluderet personer på 65 år og derover. Det vides ikke, om de reagerer anderledes end yngre personer. Induktion af immuntolerance: IDELVION®s sikkerhed og virkning med hensyn til induktion af immuntolerance er ikke klarlagt. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op till 8,6 mg natrium pr. haetteglas, svarende til 0,4 % af den WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem humane koagulationsfaktor IX (rDNA)-præparater og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Bivirkninger*: I meget sjældne tilfælde er der observeret udvikling af antistoffer mod hamsterprotein, der var forbundet med overfølsomhedsreaktioner. Patienter med hæmofili B kan udvikle neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor IX. Hvis sådanne inhibitorer forekommer, vil tilstanden vise sig ved utilstrækkeligt klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret hæmofilicenter. Der blev rapporteret udvikling af inhibitorer i et igangværende klinisk studie med tidligere ubehandlede patienter. Der er observeret udvikling af inhibitorer hos tidligere behandlede patienter efter markedsføring af IDELVION ®. Bivirkninger nedenfor er opstillet efter MedDRAs klassifikation (systemorganklasse og foretrukken term). Hyppighederne er baseret på fem ublindede kliniske studier med i alt 114 forsøgsdeltagere. Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10): Hovedpine, svimmelhed. Reaktioner på injektionsstedet. Ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100): Overfølsomhed, udslæt, eksem. Ikke kendt: FIX-hæmning/udvikling af inhibitorer. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Én tidligere ubehandlet patient i det igangværende kliniske forsøg udviklede høj titer inhibitor mod faktor IX. Der er utilstrækkelige data til at give information om incidensen af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter. Over dosering: Der er ikke rapporteret om symptomer i forbindelse med overdosering af IDELVION ®. For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: IDELVION ® pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning fås i følgende pakningsstørrelser: IDELVION® 250 IE. IDELVION® 500 IE. IDELVION® 1000 IE. IDELVION ® 2000 IE. IDELVION ® 3500 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 08.2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd. Telefon: +46 8 544 966 70.

«

TILTRO TIL BEHANDLINGEN Længerevarende blødningsbeskyttelse til dine hæmofili B patienter 1- 3

Frihed er en vigtig faktor – i alle aldre. Idelvion behandler og forebygger blødninger hos patienter med hæmofili B, i alle aldersgrupper.1 En injektion med Idelvion resulterede i 0 blødninger* og beskyttelse hos udvalgte patienter i op til 14 dage.#1,2

Referencer: 1. IDELVION SPC 08.2020. 2. Santagostino E, et al. Blood 2016;127:1761-9.

3. von Mackensen S, et al. Haemophilia. 2019;25(1):45-53. * Årlig spontan blødningsfrekvens (AsBR), Median Interquartile Range (IQR) = 7 d: 0 (0, 0); 10 d: 0 (0, 0); 14 d: 0 (0, 1) (Mediandosis for 7 d: 40 IE/kg; 10 d: 75 IE/kg; 14 d: 75 IE/kg). # Gælder personer fra 12 år.

19

(albutrepenonacoq alfa) Coagulation Factor IX (Recombinant), Albumin Fusion Protein

»

VENØS TROMBOEMBOLI SOM UTH | DSTHFORUM 3 | 2020

Referencer 1. Danske Regioner (2015) Baggrundsnotat for behandling af venøs tromboembolisme og sekundær profylakse mod venøs tromboembolisme. In: RADS Fagudvalg. https://www.regioner.dk/media/2088/vte-baggrundsnotat-bilag-1234567.pdf 2. Münster AM, Rasmussen TB, Falstie-Jensen AM, Harboe L, Stynes G, Dybro L, Hansen ML, Brandes A, Grove EL, Johnsen SP (2019) A changing landscape: Temporal trends in incidence and characteristics of patients hospitalized with venous thromboembolism 2006-2015. Thromb Res 176:46–53 3. (2014) Tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum - retningslinje 2014. Dansk Selsk. trombose og hæmostase 4. Sabroe JE, Madsen SM (2016) [Low molecular weight heparin as venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients]. Ugeskr. Laeger 178 5. Rasmussen HMS (2014) Forebyggelse af postoperative venøse tromboser bør styrkes. Ugeskr. Laeger 176 6. Højen, Anette Arbjerg; Larsen TB (2019) Initiativer mod bedre og mere ensartet behandling af patienter med venøs tromboemboli. DSTH forum 4:16–17 7. Vestergaard L, Mærkedahl RD (2014) [Fatal pulmonary embolism after acute bilateral minor surgery]. Ugeskr. Laeger 176 8. Henriksen JN, Nielsen LP, Hellebek A, Poulsen BK (2017) Medication errors involving anticoagulants: Data from the Danish patient safety database. Pharmacol Res Perspect 5:e00307 9. Haas S, Ageno W, Weitz JI, et al (2019) Anticoagulation therapy patterns for acute treatment of venous thromboembolism in GARFIELD-VTE patients. J Thromb Haemost 17:1694–1706 10. (2018) Vær opmærksom på risiko for fejldosering med Xarelto® Startpakke. In: Styrelsen for Patientsikkerhed. https://stps.dk/ da/nyheder/obs-meddelelser/vaer-opmaerksom-paa-risiko-for-fejldosering-med-xarelto-startpakke/. Accessed 16 Jun 2020 11. Bovin A, Knudsen P, Hellfritzsch M, Grove EL (2018) [Adverse events with oral anticoagulants]. Ugeskr. Laeger 180 12. (2020) Data og aktindsigt i Dansk Patientsikkerhedsdatabase. In: Styrelsen for Patientsikkerhed. https://stps.dk/da/ laering/utilsigtede-haendelser/om-rapporteringsordningen/data-og-aktindsigt/. Accessed 16 Jun 2020 13. (2018) Sectio. In: PRI dokument Reg. Nord. https://pri.rn.dk/Sider/8726.aspx. Accessed 16 Jun 2020

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 02/2019. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa) Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning hos tidligere ubehandlede patienter er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1 % af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er det anbefalede startprogram enten dosis 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg.

Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor IX og/eller Fcdomæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Registrering af batchnummer: Det anbefales på det kraftigste, at præparatets navn og batchnummer registreres hver gang ALPROLIX® administreres til en patient, for at bibeholde en forbindelse mellem patienten og den pågældende batch for lægemidlet. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: Træthed, smerter på injektionsstedet. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige. Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret:.16.09.2020 Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 21.02.2019 Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 09/2020 PP-9299

Til personer med hæmofli B: godkendt til alle aldersgrupper1

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2019 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

09/2020

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

PP-9299

• Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Understøttet af 5 års erfaring fra den kliniske hverdag1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

»

NON-FAKTORBEHANDLING AF HÆMOFILI | DSTHFORUM 3 | 2020

Non-faktorbehandling af hæmofili: Nye principper for genoprettelse af hæmostasen Af: Overlæge Eva Funding, Hæmofilicenteret, Rigshospitalet

Efter 20 års "business as usual", siden de første rekombinante faktorprodukter kom på markedet i 1993, har behandlingen af hæmofili nu taget et kvantespring med helt nye behandlingsprincipper.

Hæmofili A og B er mangel på henholdsvis koagulationsfaktor VIII og IX, og svær hæmofili viser sig ved spontane blødninger i led og muskler fra tumlingealderen, typisk hos drenge, da sygdommen er X-bunden. Ved moderat og mild hæmofili, hvor faktorniveauet er nedsat, men der stadig er faktor i blodet, opstår der ikke i samme grad spontane blødninger, og patienterne undgår den invaliderende hæmofili-atropati. Behandlingsmålet for faktorbehandling af svær hæmofili har været et faktorniveau, der aldrig nåede under 1% (normalområde 50-150%) for at ændre fænotypen fra svær til moderat hæmofili. Selvom det udskyder tidspunktet for ledforandringer og invaliditet fra teenagealderen, så får de fleste patienter med svær hæmofili stadig problemer med især ankelleddene, typisk fra 40-års alderen.

Rekombinant fremstillet faktor var i sig selv en lille revolution efter 1980-ernes nedtur, hvor store dele af hæmofilipopulationen blev smittet med hepatitis C virus og HIV fra plasmaderiverede faktorkoncentrater. De følgende 20 år var hæmofililægens opgaver i relation til voksne hæmofilipatienterne, primært at sikre adgang til rekombinant faktor uden smitterisiko, holde øje med inhibitorudvikling, og tage hånd om følgesygdommene; hæmofili-atropati samt levercirrhose og hepatocelleulært carcinom på baggrund af hepatitis C. I 2013 kom de første rekombinante faktorprodukter med forlænget halveringstid på markedet, og farmakokinetikken kom i fokus. Behandlingsprincippet var stadig at erstatte den manglende faktor, og sikre at der til hver en tid var faktor i blodet for at forebygge spontane blødninger.

Man diskuterer i dag, hvor højt et faktorniveau der er nødvendigt for helt at undgå ledblødninger og hæmofili-atropati, men IV-administrationen og den korte halveringstid af FVIII og FIX sætter begrænsninger for, hvor høje dalværdier man kan opnå med faktorbehandling. Derudover vil 30% af børnene med svær hæmofili A udvikle antistoffer mod faktoren, såkaldt inhibitor, der gør den forebyggende behandling uvirksom. Selvom blødninger stadig kan behandles med rekombinant FVIIa eller aktiveret protrombin koncentrat (APCC), vil det ofte være svært at forebygge blødninger og invaliditet. Derfor har udviklingen af

22

nye behandlingsprincipper på hæmofiliområdet været tiltrængt, og de seneste år der sket store landvindinger.

Fokus for denne artikel er non-faktor behandling med lægemidler, der interagerer med koagulationskaskaden uden at tilføre den manglende faktor.

Den ultimative helbredelse af hæmofili, genterapi, er også lige om hjørnet, men falder uden for rammerne af denne artikel, selvom genterapi strengt taget også er en form for non-faktor behandling.

Emicizumab: Efterligning af FVIII Det bifasiske antistof emicizumab, markedsført under det tillokkende navn Hemlibre®, var den første non-faktor behandling der blev markedsført til behandling af hæmofili A. I Danmark er det godkendt af Medicinrådet til forebyggende behandling ved hæmofili A med inhibitor, mens blandt andet Storbritannien tilbyder det til alle patienter med svær hæmofili A. Emicizumab ligner ikke FVIII, men binder immunologisk til både FIX og FX, og indtager på den måde FVIII´s rolle i koagulationskaskaden. Antistoffet administreres subkutant hver uge eller op til hver 4. uge, og medfører en steadystate koncentration, uden målbar FVIII, men med et konstant koagulationspotentiale, uden dalværdi.

Resultatet af det kliniske forsøg Haven 1 (1) blev modtaget med klapsalver og glædestårer for selv børn med inhibitor undgik blødninger, og kunne nu tilbydes en effektiv forebyggende behandling, og endda med en minimeret behandlingsbyrde. De hyppige IV-injektioner var afløst af langt færre subkutane injektioner, og børnene kunne slippe for centrale venekatetre og infektionsrisiko.

Emicizumab kan imidlertid kun anvendes til forebyggende behandling, og sikrer først og fremmest en basal hæmostase og beskyttelse mod spontane blødninger. Opstår der en blødning ved traume eller kirurgi under emicizumab behandling, skal der stadig gives supplerende faktorbehandling for at normalisere hæmostasen. For patienter med inhibitor vil det være FVIIa eller APCC. Sidstnævnte medførte i studierne flere tilfælde af trombose og trombotisk mikroangiopati (1) og kombinationen af gentagne doser APCC og emicizumab frarådes nu (2). APCC indeholder både FIX og FX, begge substrater for Emicizumab, og koagulations-overaktiveringen synes på den baggrund vel-

NON-FAKTORBEHANDLING AF HÆMOFILI | DSTHFORUM 3 | 2020

forklaret. For patienter uden inhibitor kan man anvende almindelig faktor ved blødning.

Man skal være opmærksom på at emicizumab interfererer med koagulationsanalyserne, og at man ikke kan regne med APTT eller FVIII-analyser med humane reagenser, når der er emicizumab i blodbanen.

Fremfor at tilføre eller efterligne den manglende faktor, er der desuden flere nye lægemidler på vej, der bygger på et helt nyt princip, og forsøger at genoprette den hæmostatiske balance ved at hæmme de naturlige antikoagulantia.

Fitusiran: Hæmning af naturlige antikoagulantia Fitusiran har nået fase 3 i den kliniske afprøvning, og forventes at nå markedet i løbet af 2021, afhængig af godkendelsen i FDA og EMA (det hhv. amerikanske og europæiske lægemiddelagentur). Fitusiran er et lille molekyle, der interferer med RNA, og specifikt hæmmer transkriptionen af antitrombin, hvorved antitrombinaktiviteten i blodet falder til 0.10 KIU/l (0.70-1.00) (3). Derved balanceres koagulationspotentialet, og i de første kliniske studier så man hvordan trombingenerationen hos hæmofilipatienter normaliseredes under fitusiran behandling, og korrelerede til nedsat antitrombinakativitet og fravær af blødning (3). Man bemærkede derduover en let forhøjet d-dimer uden klinisk korrrelat i form af inflammation eller trombose (3,4) Ligesom emicizumab administeres Fitusiran subkutant, med et doseringsinterval på 4 uger, og medfører en steadystate koncentration fremfor top-og dalværdier. Fitusiran kan også kun anvendes til forebyggende behandling, men i modsætning til emicizumab virker det både ved hæmofili A og B, både med og uden inhibitor.

Ved blødning eller kirurgi skal der gives supplerende faktor.

De kliniske studier blev sat på hold efter et dødsfald pga. trombose under kombinationsbehandling med fitusiran og faktormedicin (4). Trombosen opstod efter behandling af en blødning med store doser FVIII over flere dage. Billediagnostikken blev initialt fejltolket som intracerebral blødning, hvorfor man blev ved med at give store doser faktor. Postmortem viste revurdering af scanningerne, at patienten havde sinustrombose. Efterfølgende har spikingforsøg vist, at den nedsatte antitrombinaktivitet på baggrund af fitusiran potenserer effekten af FVIII, og i tilfælde af blødning under fitusiran behandling skal man anvende betydelig lavere og færre doser af FVIII. Det er udviklet en guideline til behandling af blødning under fitusiran behandling, og fase 3 studiet er genoptaget uden nye tilfælde af trombose.

Conicizumab administreres også subkutant, men i daglig dosering. I fase 2 studiet bemærkede man ligesom for fitusiran en let forhøjet d-dimer uden klinisk korrelat (6). Der var ingen alvorlige bivirkninger i fase 2 studiet (7). Fase 3 studiet blev imidlertid sat på hold i marts i 2020 efter fire non-fatale trombosetilfælde hos tre patienter (de nærmere omstændigheder er ikke offentliggjort). Efter gennemgang af de trombotiske hændelser har FDA i august 2020 givet tilladelse til at genoptage fase 3 studiet, med mindre justeringer af protokollen.

Generelle betragtninger Udviklingen af non-faktor behandling til hæmofilipatienter demonstrerer hvor svært det er at genfinde det naturlige balancepunkt mellem blødning og trombose under dynamiske fysiologiske forhold. Der vil gå mange år før risikoen ved genterapi er fuldt afdækket og det kan blive et behandlingstilbud til børn og unge. Indtil da giver non-faktor behandling håb om en lettere hverdag for hæmofilipatienter, frihed fra intravenøse injektioner, bedre forebyggelse med færre blødninger, og på lang sigt mindre invaliditet. Men de nye non-faktor behandlinger kræver en betydelig indsigt i hæmostase og trombose, og både læger og patienter skal uddannes grundigt, også i opvejning af risiko ved valg af behandling.

Modtager man en hæmofilipatient skal man være opmærksom på hvilken hæmofilibehandling de får, og rådføre sig med et af hæmofilicentrene på henholdsvis Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet.

Den stigende kompleksitet i hæmofilibehandlingen har ført til etableringen af en National hæmofilivagt udenfor dagarbejdstid, for at sikre ekspertrådgivning på alle tider af døgnet.

Referencer: 1.

Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809-818. doi:10.1056/NEJMoa1703068.

2. Linari, Silvia, and Giancarlo Castaman. “Concomitant Use of rFVIIa and Emicizumab in People with Hemophilia A with Inhibitors: Current Perspectives and Emerging Clinical Evidence.” Therapeutics and clinical risk managementvol. 16 461-469. 22 May. 2020, doi:10.2147/TCRM.S205310 3.

K.J. Pasi, S. Rangarajan, P. Georgiev, T. Mant, M.D. Creagh, T. Lissitchkov, D. Bevan, S. Austin, C.R. Hay, I. Hegemann, R. Kazmi, P. Chowdary, L. Gercheva-Kyuchukova, V. Mamonov, M. Timofeeva, C.-H. Soh, P. Garg, A. Vaishnaw, A. Akinc, B. Sørensen, M.V. Ragni, Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy, New England Journal of Medicine 377(9) (2017) 819-828

4.

K John Pasi, Fitusiran, An investigational rnai therapeutic targeting antithrombin for the treatment of hemophilia: Interim results from a phase 2 extension study in patients with hemophilia a or b with and without inhibitors, ISTH 2017, juli 10

5.

H. Eichler, P. Angchaisuksiri, K. Kavakli, P. Knoebl, J. Windyga, V. Jimenez-Yuste, A. Hyseni, U. Friedrich, P. Chowdary, A randomized trial of safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of concizumab in people with hemophilia A, J Thromb Haemost 16(11) (2018) 2184-2195

6.

H. Eichler, P. Angchaisuksiri, K. Kavakli, P. Knoebl, J. Windyga, V. Jimenez-Yuste, P. Harder Delff, P. Chowdary, Concizumab restores thrombin generation potential in patients with haemophilia: Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling results of concizumab phase 1/1b data, Haemophilia 25(1) (2019) 60-66.

7.

A.D. Shapiro, P. Angchaisuksiri, J. Astermark, G. Benson, G. Castaman, P. Chowdary, H. Eichler, V. Jimenez-Yuste, K. Kavakli, T. Matsushita, L.H. Poulsen, A.P. Wheeler, G. Young, S. Zupancic-Salek, J. Oldenburg, Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: phase 2 trial results, Blood 134(22) (2019) 1973-1982.

Conocizumab: Hæmning af naturlige antikoagulantia Tilsvarende er et fase 3 studie til klinisk afprøvning af conicizumab netop genoptaget efter at være på hold i siden marts.

Concizumab er et antistof rettet mod et andet af de naturlige antikoagulantia; tissue factor pathway inhibitor (TFPI) (5). Efter samme princip som fitusiran genopretter det den hæmostatiske balance hos patienter både med hæmofili A og med hæmofili B.

«

23

»

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG DSTH-APPEN I ET TANDLÆGEPERSPEKTIV | DSTHFORUM 3 | 2020

Antitrombotisk behandling og DSTH-appen i et tandlægeperspektiv – En revideret udgave fra Tandlægebladet til DSTH Forum

Af: Elisa Kier-Swiatecka1, overtandlæge, specialtandlæge i tand-, mund- og kæbekirurgi, Jens Jørgen Thorn1, ledende overtandlæge, Ph.d., specialtandlæge i tand-, mundog kæbekirurgi & Jørgen Jespersen2, professor, speciallæge, dr.med., FAHA 1. Kæbekirurgisk Afdeling, Sydvestjysk Sygehus Esbjerg, Syddansk Universitetshospital 2. IST – Forskningsenheden for Sundhedsfremme, Syddansk Universitet, Campus Esbjerg Kontakt: Elisa: Elisa.ingrid.swiatecki@rsyd.dk

1. Mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb (Figur 1) kræver ingen regulering af den perorale antitrombotiske behandling, så længe: » INR er i terapeutisk niveau ved Vitamin-K antagonist (VKA) behandling. » Der kun behandles med DOAK. » Patienten er i mono- eller dual terapi med trombocytfunktionshæmme.

2. Appen er en algoritme, og kan ikke erstatte en vurdering ved ordinerende speciallæge.

3. Det endelige behandlingsansvar påhviler den behandlende tandlæge.

24

Omkring 8% af den danske befolkning er i peroral antitrombotisk behandling, og tallet er stigende (1,2). Håndtering af disse patienter, som ofte er ældre og præget af polyfarmaci og kroniske lidelser, betragtes af mange tandlæger som en stor udfordring, især efter indførslen af de direkte orale antikoagulantia (DOAK) og de potente trombocythæmmmere, Brilique og Effient (Tabel 1).

4. Uanset typen af antitrombotika kan per- og postoperativ blødning reduceres ved skånsom kirurgisk teknik, omhyggelig suturering, samt anvendelse af lokalt hæmostatikum (oxideret cellulose polymer (Surgicel®,Traumestem®) eller tørret gelatineskum (Spongostan®) i alveolen kombineret med mundskylning med tranexamsyre 5% (Tabel 1) (4–7).

Det er derfor nærliggende, at tandlæger i forbindelse med kirurgiske indgreb i mundhulen anvender DSTHv2 applikationen (app), som med få klik frembringer en plan for håndtering af den antitrombotiske behandling (3).

Formålet med denne oversigt er at understrege, at:

Der præsenteres fire kliniske eksempler på brugen af appen ved anvendelse af trombocytfunktionshæmmer (Brilique® og Hjertemagnyl®), DOAK (Xarelto®) og VKA (Marevan®) inklusivt et for tandlæger sjældent eksempel på subcutant administreret lavmolekylært heparin ((LMH), Fragmin®).

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG DSTH-APPEN I ET TANDLÆGEPERSPEKTIV | DSTHFORUM 3 | 2020

»

Appen med kliniske odontologiske eksempler De følgende eksempler er indtastet i DSTHv2 og behandlingsforslaget er gengivet som screenshot. ”Tandekstraktion” og ”mindre mundkirurgiske indgreb” er anført som “lav blødningsrisiko”.

I de følgende eksempler er behandlingen gennemført i lokal bedøvelse på nær eksempel 4.

Eksempel 1 Trombocythæmmere 71-årig mand.

Focussanering efter subakut mitralklapssubstitution og bypassoperation for 14 dage siden.

Ekstraktion af -4.

Indtastede oplysninger i Appen: Operationstidspunkt: 27/4 2020 Kirurgiske procedurer: Ekstraktion Neuroaksial blokade: Nej Tromboembolisk risiko: Høj Antitrombotisk medicin: Brilique® og Magnyl®

Eksempel 1 beskriver en høj risiko for tromboembolisk komplikation hos en patient, som for nyligt har gennemgået en bypassoperation og mitralklapssubstitution. Appen anbefaler, at undlade pausering på grund af den store risiko for trombedannelse, og at operere med vanlig dosering af Brilique® og Magnyl® før, under og efter ekstraktionsbehandlingen, hvilket er i overensstemmelse med Ockerkerman et al. (5).

DSTHv2 behandlingsplan: Ingen pausering Normal dosering af begge trombocythæmmere Kommentar: Vanlig endocarditis profylakse, 2 g Amoxicillin, blev ordineret 1time præoperativt.

Eksempel 2 DOAK 74-årig mand.

Focussanering forud for mitralklapsubstitution.

Ekstraktion af 7-.

Indtastede oplysninger i Appen: Operationstidspunkt: 10/5 2020 Kirurgiske procedurer: Ekstraktion Neuroaksial blokade: Nej Blødningsrisiko: Lav Antitrombotisk medicin: Xarelto® Nyrefunktion: Normal (eGFR> 50ml)

Eksempel 2 ekstraheres én tand på en patient i DOAK-behandling.

Da appen ikke har nogen retningslinier for antal tænder til ekstraktionsbehandling, anbefales seponering af DOAK dagen før samt profylaktisk dosering de efterfølgende 3 dage. Som beskrevet af Natwani et al. kan den reducerede antitrombotiske behandling ved et mindre kirurgisk indgreb øge patientens risiko for tromboemboliske komplikationer (4,13).

DSTHv2 behandlingsplan: Pausering dagen før operation Profylaktisk dosis 8 timer efter operation og to dage efterfølgende

| FORTSÆTTER

25

»

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG DSTH-APPEN I ET TANDLÆGEPERSPEKTIV | DSTHFORUM 3 | 2020

Eksempel 3 VKA 65 årig mand.

Focussanering forud for nyretransplantation.

Ekstraktion af 8+,+7, 4-,-6 INR på operationsdagen: 2,3 Indtastede oplysninger i Appen: Operationstidspunkt: 15/5 2020 Kirurgiske procedurer: Ekstraktion Neuroaksial blokade: Nej Blødningsrisiko: Lav Antitrombotisk medicin: Marevan® DSTHv2 behandlingsplan: Pausering dagen før (INR<= 3,0) Pausering på operationsdagen Genoptagelse af normal Marevan® dosering dagen efter

Eksempel 3: Patientens INR er i terapeutisk interval. Flere studier har vist, at så længe INR er indenfor terapeutisk interval, kan mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb udføres uden pausering eller omlægning af den antitrombotiske behandling (10,14).

At pausere i ca. et døgn, som foreslået af appen, er derfor unødvendigt. Yderligere vil risiko for tromboembolisk komplikation stige postoperativt, hvis patienten er vanskelig at regulere tilbage til terapeutisk niveau (2,10,14).

Kommentar: Det terapeutiske INR-niveau for mekanisk aortaklap ligger mellem 2-3, ligesom for dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (LE) og atrieflimren (AF), mens niveauet for mekanisk mitralklap ligger højere med INR 2,5-3,5 (Tabel 1). I eksempel 3 er INR indenfor terapeutisk interval.

Endokarditisprofylakse (Amoxicillin 2 g) ordineret 1 time præoperativt.

Eksempel 4 Fragmin® 67-årig udviklingshæmmet mand tilknyttet omsorgstandplejen.

Ekstraktion af 13 tænder Indtastede oplysninger i Appen: Operationstidspunkt: 23/3 2020 Kirurgiske procedurer: Ekstraktion Neuroaksial blokade: Nej Blødningsrisiko: Lav Antitrombotisk medicin: Fragmin®, terapeutisk DSTHv2 behandlingsplan: Pausering dagen før operation med Fragmin® Profylaktisk dosering af Fragmin® 12 timer efter op. Genoptag vanlig dosering af Fragmin® dagen efter

Kommentar: Operationen er grundet compliance gennemført i generel anæstesi.

26

Eksempel 4: Et sjældent klinisk eksempel i tandlægepraksis, da få patienter behandles i længere tid med Fragmin® injektioner, men er medtaget, fordi eksemplet er usædvanligt og viser bredden af antikoagulansbehandlingen, og at appen kommer med et godt løsningsforslag. Patienten blev i det aktuelle tilfælde behandlet i fuld narkose grundet dårlig compliance. Den anbefalede behandlingsplan i appen blev fulgt med pausering af Fragmin® dagen før operation og profylaktisk Fragmin® dosis (5000IE) 12 timer senere samt genoptagelse af vanlig dosering dagen efter. Appens plan var forinden konfereret med patientens stamafdeling.

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG DSTH-APPEN I ET TANDLÆGEPERSPEKTIV | DSTHFORUM 3 | 2020

Diskussion Kendskab til DSTHv2 applikationen er udbredt bl.a. via Tandlægeforeningens symposier. Henvendelser til lægefaglige kollegaer bliver også ofte mødt med spørgsmålet, om man har prøvet appen. Det tilskynder tandlæger til brug af applikationen.

En gennemgang af retningslinier for kirurgiske indgreb i mundhulen viser, at så længe INR er i terapeutisk niveau kan ”mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb” (Figur 1) (Tabel 1) udføres, selv om dette ikke er en nøje defineret størrelse (8–10).

Ockerman et al. har focuseret på anvendelsen af trombocythæmmere i et nyt systematisk review og metaanalyse af 16 artikler (9 prospektive- og 5 retrospektive kontrollerede kohorte studier samt 2 prospektive caseserier), der undersøgte per- og postoperativ blødning efter mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb og ekstraktionsterapi på henholdsvis 1059 patienter i to-stofs trombocythæmmer, 1428 patienter i trombocythæmmer monoterapi og 4452 kontrol patienter uden antitrombotisk behandling (6). Om end risikoen for peroperativ blødning var størst blandt patienter i to-stofs trombocythæmmer sammenlignet med gruppen med monoterapi, så var der ingen signifikant forskel sammenlignet med patienter uden antitrombotisk behandling.

Lignende gælder den postoperative blødningsrisiko, hvor der kun var 1% forskel mellem de tre grupper. Den lette øgning af blødningsrisiko skønnes ikke at være klinisk relevant (6). Risikoen for fatal tromboembolisk komplikation fremhæves ved for tidlig seponering af to-stofs antitrombotisk behandling efter koronar revaskularisering med stentning (2,6).

Der findes fortsat ingen standardiseret måleenhed for behandlingseffekten af DOAK eller særskilte evidensbaserede retningslinjer for håndtering af akut blødning pereller postoperativt, bortset fra dabigatran (Pradaxa®), hvor antidoten Praxbind® kan anvendes ved livstruende blødning (Tabel 1) (2,4,11).

Retningslinier for DOAK er derfor baseret på emperi og af mangel på bedre, anbefales de samme retningslinier som for Marevan® (Warfarin) ved dental behandling (8,12). Nathwani et al. sammenligner retningslinier fra The Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme med tre studier og konkluderer, at patienter med ekstraktion ≤ 3 tænder i DOAK behandling enten kan håndteres uden pausering eller med længst mulig interval mellem operation og sidste DOAK dosis (forudsat normal e-GFR), sv.t.

»

den laveste koncentration af DOAK på operationstidspunktet (4). Cocero el al. undersøgte blødningsrisikoen (per-, postoperativt og forsinket blødning) efter ekstraktion af ≤ 3 tænder på 100 patienter jvf. retningslinjer fra the European Heart Rythm Association (13). Der anbefales som minimum et 4 timers tidsinterval efter sidste DOAKdosis. Ekstraktion af to eller tre flerrodede nabotænder udgjorde da en blødningsrisiko.

Brug af appen er illustreret med 4 eksempler: Trombocythæmmere i eksempel 1, mens eksemplerne 2, 3 og 4 omhandler antikoagulantia: DOAK (Xarelto®), VKA (Marevan®) og lavmolekylært heparin (Fragmin®).

Vedrørende kirurgiske procedurer i mundhulen, savnes i appen en definition af ”mindre mundkirurgiske indgreb” og minimums/maximums begrænsning på antal tandekstraktioner. I applikationen sidestilles ”tandekstraktion” og ”mindre mundkirurgiske indgreb” med kataraktoperation, håndkirurgi, pacemakerimplantation, knæalloplastik, ledpunktur, transrektal prostatabiopsi mm., som alle har en lav blødningsrisiko (3). Denne gruppering sammenholdt med manglende definition af hvilke kirurgiske indgreb i mundhulen appen omhandler, kan medføre risiko for fejlbehandling, hvis applikationen anvendes på patienter, som “ kun” skal gennemgå simple ekstraktioner, eller hvad der svarer til et “mindre dentoalveolært kirurgisk indgreb”. Dette illustreres i eksempel 2 og 3.

Eksempel 1 beskriver en høj risiko for tromboembolisk komplikation hos en patient, som for nyligt har gennemgået en bypassoperation og mitralklapssubstitution. Appen anbefaler, at undlade pausering på grund af den store risiko for trombedannelse, og at operere med vanlig dosering af Brilique® og Magnyl® før, under og efter ekstraktionsbehandlingen, hvilket er i overensstemmelse med Ockerkerman et al. (5).

I eksempel 2 ekstraheres én tand på en patient i DOAKbehandling. Da appen ikke har nogen retningslinier for antal tænder til ekstraktionsbehandling, anbefales seponering af DOAK dagen før samt profylaktisk dosering de efterfølgende 3 dage. Som beskrevet af Natwani et al. kan den reducerede antitrombotiske behandling ved et mindre kirurgisk indgreb øge patientens risiko for tromboemboliske komplikationer (4,13).

Tilsvarende ses i eksempel 3, hvor patientens INR er i terapeutisk interval. Flere studier har vist, at så længe INR er indenfor terapeutisk interval, kan mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb udføres uden pausering eller omlægning af den antitrombotiske behandling (10,14).

At pausere i ca. et døgn, som foreslået af appen, er derfor unødvendigt. Yderligere vil risiko for tromboembolisk | FORTSÆTTER

27

»

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG DSTH-APPEN I ET TANDLÆGEPERSPEKTIV | DSTHFORUM 3 | 2020

komplikation stige postoperativt, hvis patienten er vanskelig at regulere tilbage til terapeutisk niveau (2,10,14).

Eksempel 4 er et sjældent klinisk eksempel i tandlægepraksis, da få patienter behandles i længere tid med Fragmin® injektioner, men er medtaget, fordi eksemplet er usædvanligt og viser bredden af antikoagulansbehandlingen, og at appen kommer med et godt løsningsforslag.

Patienten blev i det aktuelle tilfælde behandlet i fuld narkose grundet dårlig compliance. Den anbefalede behandlingsplan i appen blev fulgt med pausering af Fragmin® dagen før operation og profylaktisk Fragmin® dosis (5000IE) 12 timer senere samt genoptagelse af vanlig dosering dagen efter. Appens plan var forinden konfereret med patientens stamafdeling.

Havde det været en velfungerende patient med god compliance med samme antitrombotiske problemstilling, kunne patienten formentlig være blevet behandlet i lokal bedøvelse efter samme antitrombotiske behandlingsplan, evt. i to tempi. Der forudsættes godkendelse fra patientens speciallæge.

Uanset typen af antitrombotika er det vigtigt at understrege, at per- og postoperativ blødning kan reduceres ved skånsom kirurgisk teknik, omhyggelig suturering, samt anvendelse af lokalt hæmostatikum (oxideret cellulose polymer (Surgicel®, Traumestem®) eller tørret gelatineskum (Spongostan®) i alveolen kombineret med mundskylning med tranexamsyre 5% (Tabel 1) (4–7).

DSTH2 applikationen er et glimrende redskab til at vejlede behandler, hvis der skal pauseres eller bridges grundet øget blødningsrisiko i forbindelse med kirurgisk indgreb på patient i antitrombotisk behandling. Men ved mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb kræves generelt ingen regulering af den antitrombotiske behandling når 1) INR er i terapeutisk niveau ved VKA-behandling, 2) der behandles med mono- eller to-stofsbehandling med trombocythæmmere og 3) monoterapi ved DOAK. En individuel vurdering bør altid laves. Som eksemplerne her har illustreret, er appens svaghed, at patienter kan udsættes for unødig risiko for tromboemboliske komplikationer ved indgreb med lav blødningsrisiko, hvis appen anvendes ukritisk i tandlægepraksis uden hensyntagen til omfanget af det kirurgiske indgreb.

Ved indgreb som er mere omfattende end dem, som er nævnt i Figur 1, bør relevant speciallæge altid opsøges, da antitrombotisk behandling og dets regulering er en specialistopgave. En mulig tilretning af appen med fokus på tandlæger foreslås.

28

Referencer: 1. Adelborg K, Grove EL, Sundbøll J, et al. Sixteen-year nationwide trends in antithrombotic drug use in Denmark and its correlation with landmark studies. Heart 2016;102:1883–9.

2. Nielsen J, Husted S, Münster A. Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling. Retningslinje 2016. [Internet].

2016 [cited 2020 Jun 29]. p. 1–73. Available from: https:// www.dsth.dk/pdf/PRAB_2016_WEB.pdf 3. Hald N. ‎DSTH bridging i App Store [Internet]. [cited 2020 Jun 19]. Available from: https://apps.apple.com/dk/app/dsthbridging/id1050272595?l=da 4. Nathwani S, Wanis C. Novel oral anticoagulants and exodontia: The evidence. Br Dent J 2017;222:623–8.

5. Sindet-Pedersen S, Ramström G, Bernvil S, et al. Hemostatic Effect of Tranexamic Acid Mouthwash in AnticoagulantTreated Patients Undergoing Oral Surgery. N Engl J Med 1989;320:840–3.

6. Ockerman A, Bornstein MM, Leung YY, et al. Incidence of bleeding after minor oral surgery in patients on dual antiplatelet therapy: a systematic review and meta-analysis. Int J Oral Maxillofac Surg 2020;49:90–8.

7. Olsen JJ, Skov J, Ingerslev J, et al. Prevention of bleeding in orthognathic surgery - A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Oral Maxillofac Surg 2016;74:139–50.

8. Broekema FI, Van Minnen B, Jansma J, et al. Risk of bleeding after dentoalveolar surgery in patients taking anticoagulants.

Br J Oral Maxillofac Surg 2014;52:e15–9.

9. Lætgaard CA, Schou S, Jensen SS, et al. Mindre dentoalveolær kirurgi på patienter i antitrombotisk behandling. Tandlægebladet 2009;113:444–52.

10. Van Diermen DE, Van Der Waal I, Hoogstraten J. Management recommendations for invasive dental treatment in patients using oral antithrombotic medication, including novel oral anticoagulants. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013;116:709–16.

11. PROMEDICIN/Praxbind [Internet]. [cited 2020 Jun 29]. Available from: https://pro.medicin.dk/Medicin/Praeparater/7946 12. Swiatecka EK, Jespersen J. Håndtering af orale antitrombotika i tandlægepraksis. Tandlægebladet 2016;120:884–8.

13. Cocero N, Basso M, Grosso S, et al. Direct Oral Anticoagulants and Medical Comorbidities in Patients Needing Dental Extractions: Management of the Risk of Bleeding. J Oral Maxillofac Surg 2019;77:463–70.

14. Jespersen J, Skov J. Vitamin K antagonists. In: Camm AJ, Lüscher TF, Maurer G, Serruys PW, editors. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 262–4.

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG DSTH-APPEN I ET TANDLÆGEPERSPEKTIV | DSTHFORUM 3 | 2020

»

Figur 1 Definition af ”mindre dentoalveolære kirurgiske indgreb » Kirurgisk parodontalbehandling af 1-6 tænder » Ekstraktion af 1-3 tænder » Kirurgisk fjernelse af retineret rod eller tand » Denudering af retineret tand » Kirurgisk endodonti 1-2 tænder » Indsættelse af implantater (1-3) uden sinusløftsprocedure eller anden form for knoglegenopbygning » Kirurgisk påsættelse af abutment » Biopsi/fjernelse af mindre patologiske forandringer svarende til mundslimhinden Eksempler på mindre orale kirurgiske procedurer

Tabel 1 Oral antikoagulantia: Kliniske anbefalinger ved mindre dentoalveolær kirurgi DOAK Præparat navn

Pauseringsvarighed

Antidot

VKA

Pradaxa®

Eliquis®

Xarelto®

Lixiana®

Marevan®

Pauser kun ved nedsat nyrefunktion eGFR ≤50ml/min

Pauser kun ved nedsat nyrefunktion eGFR ≤50ml/min

Pauser kun ved nedsat nyrefunktion eGFR ≤50ml/min

Pauser kun ved nedsat nyrefunktion eGFR ≤50ml/min

Konferer med læge

Konferer med læge

Konferer med læge

Konferer med læge

Praxbind®

Nej

Nej

Nej

Vitamin K

Ingen pausering Ved INR 2-3

Kirurgisk håndtering

Skånsom kirurgi, lokal hæmostatika og suturering

Ja Længst muligt interval mellem operation og sidste dosis

Ja Længst muligt interval mellem operation og sidste dosis

Ja Længst muligt interval mellem operation og sidste dosis

Ja Længst muligt interval mellem operation og sidste dosis

Ja

*Tranexamsyre 5% mundskyl Præ-, per- og postoperativt

Anbefales 10 ml i 2 min x 4 dgl i 3-5 dage

Anbefales 10 ml i 2 min x 4 dgl i 3-5 dage

Anbefales 10 ml i 2 min x 4 dgl i 3-5 dage

Anbefales 10 ml i 2 min x 4 dgl i 3-5 dage

Dokumenteret effekt.

10 ml i 2 min x 4 dgl i 3-5 dage

*Til mundskylning fortyndes en ampul 5 ml 100 mg/ml tranexamsyre med 5 ml vand

29

»

Q10 OG ORALE ANTIKOAGULANTIA | DSTHFORUM 3 | 2020

Q10 OG ORALE ANTIKOAGULANTIA Af: Simon Bøggild Hansen, reservelæge1 og Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge1 1. Lægemiddelrådgivningen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

 Coenzym Q10 er udbredt som kosttilskud, og markedsføres især til tilstande for ældre med kardiovaskulær sygdom.

 Producenterne af Q10 advarer om en teoretisk lægemiddelinteraktion mellem Q10 og vitamin K antagonister medførende nedsat INR og heraf risiko for behandlingssvigt.

 Samlet set er der ikke evidens for en klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem hverken Q10 og vitamin-K antagonister eller Q10 og direkte orale antikoagulantia.

FIGUR 1

Q10 minder kemisk set om vitamin K2 (menaquinon)

30

Problemstilling

Generelt om Q10

En 55-årig mand med atrieflimren er i antikoagulerende behandling med apixaban (Eliquis®) og tager herudover fast supplement af Coenzym Q10 (Bio-Qinon Q10) 100 mg dagligt. Patienten har læst på indlægssedlen for Q10, at brug sammen med blodfortyndende medicin skal foregå i samråd med egen læge. Egen læge ønsker at høre baggrunden herfor, samt om advarslen inkluderer apixaban.

Q10 er et co-enzym der indgår i respirationskæden ved biosyntese af ATP, foruden en virkning som antioxidant.

Effekten af Q10 er særligt undersøgt i patienter med hjertesvigt og endvidere til en række andre tilstande fx hyperkolesterolæmi og hypertension. Den samlede mængde evidens for behandling af patienter med symptomatisk hjertesvigt og nedsat pumpefunktion med Q10 er

Q10 OG ORALE ANTIKOAGULANTIA | DSTHFORUM 3 | 2020

«

I indlægssedlen for Bio-Qinon Q10 står der, at Q10 ikke bør indtages af personer i blodfortyndende behandling uden samråd med læge

nyligt vurderet af Dansk Cardiologisk Selskab, der på baggrund af kohortestudier har givet en svag anbefaling for anvendelse (1). For andre indikationer er evidensen for en gavnlig effekt af Q10 vurderet utilstrækkelig. Q10 som kosttilskud markedsføres bl.a. som behandling ved hjertesvigt, hypertension og mod bivirkninger til statiner, særligt til ældre. Således er der potentiale for betydeligt overlap til patienter i behandling med orale antikoagulantia.

Interagerer Q10 og orale antikoagulantia?

I produktresuméet for Bio-Qinon Q10 er der under lægemiddelinteraktioner angivet, at Q10 kan hæmme virkningen af antikoagulantia, fx warfarin og dikumarol. Desuden angives, at der i enkelte tilfælde er set påvirkning af blodets størkningsevne ved samtidig behandling, hvorfor Q10 ikke bør indtages af personer i blodfortyndende behandling uden samråd med læge (2,3). Hvorvidt dette også gælder de direkte orale antikoagulantia er ikke specificeret.

En kasuistik fra 1994 beskriver tre patienter der oplevede reduceret effekt af warfarin efter opstart af Q10 (4). To af patienterne var i stabil blodfortyndende behandling med warfarin, og fik konstateret lav INR 2 uger efter opstart af tilskud med Q10. Alle tre patienter fik stoppet Q10 og øget dosis af warfarin midlertidigt. På baggrund af denne kasuistik er der i Lægemiddelstyrelsens interaktionsdatabase angivet en potentielt problematisk interaktion (gul interaktion) mellem Q10 og warfarin (5).

Den teoretiske baggrund for en eventuel interaktion er dels at Q10 kemisk ligner vitamin K2 (Figur 1), hvorfor Q10 kunne have en vitamin K lignende effekt på carboxyleringen af vitamin K afhængige koagulationsfaktorer, hvorved effekten af vitamin K antagonister til dels overflødiggøres. Herudover har dyreforsøg samt in vitro studier indikeret, at clearance af warfarin øges ved samtidig behandling med Q10. Et in vitro studie i humane levermikrosomer fandt at tillæg af Q10 100 mg dagligt medførte en øgning af clearance på 32% og 17% for hhv.

S-warfarin og R-warfarin (6). Q10 er ikke vist at inducere eller inhibere nogle specifikke CYP-enzymer.

I modsætning til de kasuistiske observationer, viste et randomiseret kontrolleret dobbeltblindet cross-over forsøg på 21 patienter i stabil warfarinbehandling ingen effekt på INR ved tillæg af Q10 i form af Bio-Qinon Q10 100 mg dagligt (7).

Slutteligt viste et prospektivt longitudinelt studie på 171 patienter en øget risiko for selv-rapporteret blødning ved samtidig behandling med warfarin og Q10 (8).

For de direkte orale antikoagulantia er der ikke identificeret studier, der omhandler en eventuel interaktion med Q10. Disse stoffers virkningsmekanisme og farmakokinetik er desuden forskellig fra warfarin, hvorfor de foreslåede interaktionsmekanismer ikke kan overføres til direkte orale antikoagulantia.

Konklusion Der er ingen tilgængelig evidens vedrørende brug af Q10 og direkte orale antikoagulantia og den teoretiske baggrund for lægemiddelinteraktion med blodfortyndende lægemidler går specifikt på vitamin K antagonister.

Det vurderes usandsynligt, at der skulle være interaktion mellem Q10 og direkte orale antikoagulantia.

Den angivne advarsel om interaktion mellem vitamin K antagonister og Q10 er baseret på in vitro studier og tre kasuistiske observationer.

Et efterfølgende dobbeltblindet randomiseret placebokontrolleret cross-over forsøg kunne ikke påvise nogen effekt af Q10 på INR. Generelt anbefales, at INR kontrolleres efter opstart og ophør af ny medicin (herunder kosttilskud) hos VKA-behandlede patienter. På baggrund af den eksisterende evidens vurderes det ikke nødvendigt med en mere intensiv overvågning af INR end vanligt, når det drejer sig om opstart eller ophør af Q10.

| FORTSÆTTER

31

»

Q10 OG ORALE ANTIKOAGULANTIA | DSTHFORUM 3 | 2020

Referencer (til artikel s. 30-31): 1. Bivirkninger og lægemiddelinteraktioner ved brug af naturlægemidler blandt patienter med kardiovaskulære sygdomme.

Dansk Cardiologisk Selskab. Cited 2020-09-14. https://www.cardio.dk/media/com_reditem/files/customfield/item /7547/5a6b4bb0af92395675f6ce4968f0a8ab360c78c1.pdf 2. Bio-qinon Q10. Summary of Product Characteristics. Danish Medicines Agency (Cited 2020-09-14) http:// www.produktresume.dk 3. Coenzyme Q10. In: IBM Micromedex (R) DRUGDEX (R) (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: https://www-micromedexsolutions.com (Cited: 2020-09-14).

4. Coenzym Q10 og warfarin. Interaktionsdatabasen, Laegemiddelstyrelsen. (Cited 2020-09-14) http://www.interaktionsdatabasen.dk 5. Spigset O. Reduced effect of warfarin caused by ubidecarenone. Lancet. 1994;344(8933):1372-1373. doi:10.1016/s0140-6736(94)90736-6 6. Zhou Q, Zhou S, Chan E. Effect of coenzyme Q10 on warfarin hydroxylation in rat and human liver microsomes.

Curr Drug Metab. 2005;6(2):67-81. doi:10.2174/1389200053586091 7. Engelsen J, Nielsen JD, Winther K. Effect of coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients. A randomised, double blind, placebo-crossover trial. Thromb Haemost. 2002;87(6):1075-1076.

8. Shalansky S, Lynd L, Richardson K, Ingaszewski A, Kerr C. Risk of warfarin-related bleeding events and supratherapeutic international normalized ratios associated with complementary and alternative medicine: a longitudinal analysis.

Pharmacotherapy. 2007;27(9):1237-1247. doi:10.1592/phco.27.9.1237

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml

ID nr. PP-FRA-DNK-0099, 05. marts 2020

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet.

Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine.

Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko.

Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparininduceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter.

Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer.

Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,3 ml.

5 x 0,4 ml.

5 x 0,5 ml.

5 x 0,6 ml.

5 x 0,72 ml.

1 x 4 ml.

10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 089 ASmPC V6.2. 09oktober2018

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

PP-FRA-DNK-0099, 5. marts, 2020

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næsthyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3 Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

Formand, Thomas Kümler Overlæge, Ph.d.

Kardiologisk afd. S Herlev-Gentofte Hospital E-mail: tkumler@dadlnet.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Mariann Tang Overlæge, Ph.d.

Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital, Skejby E-mail: mariann.tang@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær, Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, Ph.d.

Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital E-mail: annehvas@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi Kasserer, Kasper Gymoese Berthelsen Afdelingslæge Anæstesi og Intensiv Aalborg Universitetshospital E-mail: kasper.berthelsen@rn.dk Speciale: Anæstesi Øvrige medlemmer: Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk Afdeling Herlev hospital Email: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili, Rigshospitalet E-mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Maja Hellfritzsch Poulsen 1. reservelæge, Ph.d.

Klinisk Farmakologisk Afdeling Aarhus Universitetshospital E-mail: majasi@rm.dk Speciale: Klinisk farmakologi Suppleanter: Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital E-mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Anette Tarp Hansen Afdelingslæge, Ph.d.

Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital E-mail: a.tarp@rn.dk Speciale: Klinisk Biokemi

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

11. november 2020 Online

Generalforsamling i DSTH Læs mere på www.dsth.dk

16.-18. november 2020 Vejle

Blødningskursus Læs mere på www.dsth.dk

22.-24. september 2021 Halmstad, Sverige

Nordisk Koagulationsmøde Læs mere på www.nordcoag2020.com

13.-14. oktober 2021 Ghent, Belgien

ECTH 2021 Læs mere på www.ecth2021.org

BLØDNINGSKURSUS 16.-18. november 2020 på Hotel Scandic, Jacob Gade, Vejle Kursusledere: Anne-Mette Hvas og Jannie Dalby Salvig Emner:  Det hæmostatiske system  Udredning og behandling af akut blødning  Udredning og behandling af blødning  Den intensive patient

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Thomas Kümler tkumler@dadlnet.dk

Sekretær

Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk

Kasserer Kasper Gymoese Berthelsen kasper.berthelsen@rn.dk

Sponsorer

Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Kurser 34

16.-18.

BER NOVEM 2020

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Mariann Tang mariann.tang@ki.au.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Mads Nybo (redaktør) mads.nybo@rsyd.dk Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk Erik Lerkevang Grove erikgrove@hotmail.com Maja Hellfritzsch Poulsen majasi@rm.dk Eva Funding eva.funding@gmail.com

Mere info: www.dsth.dk

Bestyrelsen

Eliquis apixaban

Forkortet produktinformation Produktinformation for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med ELIQUIS 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig). Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos.

Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. ELIQUIS skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: ELIQUIS frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: ELIQUIS anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: ELIQUIS seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med ELIQUIS bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis ELIQUIS gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste ELIQUIS-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste ELIQUIS-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. ELIQUIS bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: ELIQUIS bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: ELIQUIS anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af ELIQUIS. Lactose: ELIQUIS bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør ELIQUIS anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør ELIQUIS ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med ELIQUIS. Administration af aktivt kul nedsætter ELIQUIS-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Bivirkninger*: Sikkerheden ved ELIQUIS er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTE-studier3. Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3.

Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Trombocytopeni1,2.

Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3.

Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2.

Alopeci1. Muskelblødning1,2. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1.

Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 2

BEHANDLING OG FOREBYGGELSE AF RECIDIV:

HVILKE OVERVEJELSER GØR DU DIG OM EFFEKT OG BLØDNINGSPROFIL?

Dyb venetrombose og lungeemboli

Forebyggelse af recidiv: Eliquis® har signifikant bedre effekt*** end og sammenlignelig blødningsprofil**** med placebo2

Eliquis® kan tages i forbindelse med tandbørstning – det gør en 2 x dosering let at huske *opgjort i symptomatisk tilbagevendende VTE eller død af enhver årsag: RR 0.84 (0.60-1.18) 95% CI, P-værdi: <0.001 for noninferiority **opgjort som større blødninger og klinisk relevante ikke større blødninger: RR: 0.44 (0.36-0.55) 95% CI, P-værdi: <0.001 ***opgjort i symptomatisk tilbagevendende VTE eller død af enhver årsag. RR: 0.33 (0.22-0.48) 95% CI. ****opgjort som større blødninger og klinisk relevante ikke større blødninger. RR: 1.20 (0.96-2.73) 95% CI

1. Agnelli et al. New England Journal of Medicine 2013;369:799-808 2. Agnelli G et al. New England Journal of Medicine 2013;368:699-708

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvular atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

432DK1908526-01, PP-ELI-DNK-0326, 10. september 2020

Behandling: Effekten* af Eliquis® er sammenlignelig med enoxaparin/warfarin1 Eliquis® reducerer risikoen for blødninger** signifikant sammenlignet med enoxaparin/warfarin1