DSTHForum 2. udgave 2020

DSTH

FORUM

#2 2020 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

8

OncoMed-app hjælper læger på tværs af specialer OncoMed-app giver vejledning i lægemiddelinteraktioner mellem kræftlægemidler og anden medicin, herunder NOAK

16

Fra AK- og Tromboseklinik til Center for Tromboemboli Den nye organisering giver et mere sammenhængende og accelereret patientforløb

28

DSTH er klar med ny COVID-19-retningslinje Retningslinjen handler om forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19-patienter

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til overlæge, ph.d. Mads Nybo: mads.nybo@rsyd.dk

E DEADLEVIENRING

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: S Æ TIL N 20 21/9 20

Indhold Leder ................................................................................................. 5 DSTH på Twitter ................................................................................. 7

Ny hjemmeside giver vejledning i lægemiddelinteraktioner mellem kræftlægemidler og anden medicin, herunder NOAK ...... 8

Autoreferat af ph.d.-afhandling: Iskæmisk konditionerings påvirkning af hæmostasen ved kirurgi .......................................... 11 Fra AK- og Tromboseklinik til Center for Tromboemboli ............... 16 En dag på Karkirurgisk Klinik ......................................................... 22 Optag af trombocythæmmere ved korttarmssyndrom ................ 26

Ny retningslinje fra DSTH: Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19-patienter ........................ 28 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ........................................ 34

DSTHForum Nr.: 2, 2020 Trykt: juni 2020 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 500 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Mads Nybo Overlæge, Ph.d.

Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital Mail: mads.nybo@rsyd.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11* Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

XARD0267 – Bilbo

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

LEDER | DSTHFORUM 2 | 2020

«

Aktiviteter i bero men spændende initiativer i støbeskeen Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Vi har været nødt til at flytte forårsmødet, som var langt i planlægningen, og konvertere det til et efterårsmøde. Endvidere var vi endnu engang nødt til at flytte blødningskurset.

I takt med den gradvise lempning af foranstaltningerne i relation til COVID-19 har vi nu besluttet, at det nu planlagte blødningskursus samt efterårsmødet bliver afholdt med fremmøde som vanligt. Vi har fundet det vigtigt, at medlemmer og andre interesserede kan regne med disse aktiviteter i den nuværende situation, hvor vi mener, afholdelsen af arrangementerne kan gøres med meget lav risiko. Vi er selvfølgelig meget opmærksomme på at tilpasse lokaliteter og øvrige forholdsregler til de aktuelle anbefalinger, så alle kan føle sig trygge. Vi håber derfor på god tilmelding! Yderligere information findes som vanlig på www.dsth.dk og i DSTH-Forum.

Hvor mange aktiviteter i DSTH har været sat i bero, har der været høj aktivitet på andre områder via telemøder og mail. Således har de seneste måneders arbejde i DSTH været centreret omkring udarbejdelsen af retningslinjen ”Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19-patienter”, som bestyrelsen i tæt samarbejde har udarbejdet. Der har fra mange sider været stor interesse for dette arbejde, og det er lykkedes os, på meget kort tid, at udarbejde en retningslinje, som siden er blevet omtalt i mange medier og har dannet udgangspunkt for en dugfrisk statusartikel i Ugeskrift

for Læger. På grund af den eksplosive stigning i evidens opdateres retningslinjen løbende. Der er udarbejdet en kort ”lomme/pixi"-udgave og vi har for nyligt suppleret med et FAQ-afsnit på basis af mange gode indkomne kommentarer og spørgsmål. Nærmere information findes længere omme i bladet.

Det omtalte arbejde har i den grad været en fornøjelse at være en del af og har givet DSTH en masse positiv omtale i en tid, hvor der ellers nok havde været mere stille end ellers om selskabet. Vi håber, I kan have glæde af retningslinjen og modtager gerne kommentarer og spørgsmål.

Al materiale kan findes på www.dsth.dk.

Som mange andre håber vi på snarlig normalisering af COVID-19 situationen.

Vi har en del andre spændende initiativer i støbeskeen, bl.a. er vi langt i et nyt, meget spændende APP-initiativ, som vi glæder os til at fortælle mere om og som vi tror, vil være til glæde for mange. Mere om det snart.

Rigtig god fornøjelse med denne udgave af DSTH-Forum.

Thomas Kümler Formand, DSTH

5

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Tidsperiode

Doseringsplan

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på

< 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.

Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter.

Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot. Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion.

Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: November 2019. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. PP-XAR-DK-0404-2 – Januar 2020

XARD0267 – Bilbo

29.

O DST KTOBE HE R2 FTE 0 RÅR 20 SMØ 6.-8 DE . NO NOR V EM DIS K K BER 2 0 OAG U LA 20 16.TIO 18 NSM B LØ . N OV E ØD E MB DN I , TR ER NGS 202 OM KUR SØ 0 S US , VE J LE

Find os på

@DSTH_dk Du kan nu modtage dine nyheder fra DSTH på Twitter: @DSTH_dk. Vi vil stadig sende nyhedsmails og anvende hjemmesiden som hidtil.

Bliv ekspert i trombose og hæmostase Vi gennemfører nu en ny runde af vores fagspecifikke kurser, hvor du efter at have gennemført alle tre kurser, kan kalde dig ekspert indenfor trombose og hæmostase.

Titlen er officielt anerkendt af Sundhedsstyrelsen.

Det første kursus afholdes 16.-18. november 2020 og vi forventer at afholde henholdsvis arteriel tromboemboli og venøs tromboemboli i foråret og efteråret 2021.

Få RABAT ved tilmelding af alle tre kurser!

Få rabat!

Læs mere på www.dsth .dk

»

NY HJEMMESIDE GIVER VEJLEDNING I LÆGEMIDDELINTERAKTIONER | DSTHFORUM 2 | 2020

Ny hjemmeside giver vejledning i lægemiddelinteraktioner mellem kræftlægemidler og anden medicin, herunder NOAK Af: Marianne Ingerslev Holt, Afdelingslæge, Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital & Jakob Henriksen, Afdelingslæge, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

Inden for onkologi og hæmatologi ses en stigende kompleksitet hos patienterne i form af stigende alder, ko-morbiditet og mange behandlingslinjer, der tilsammen medfører, at patienternes samlede medicinering stiger i omfang og kompleksitet.

Det kan gøre det overordentligt vanskeligt for den enkelte onkolog/hæmatolog at få et hurtigt overblik over eventuel uhensigtsmæssig påvirkning af patientens øvrige medicinering ved tillæg af kræftbehandling. Omvendt kan det for tilstødende specialer, såsom kardiologien, være svært at gennemskue om tillæg af f.eks.

NOAK til en i forvejen kompleks onkologisk medicinering, er forsvarligt.

8

På Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital har vi set flere utilsigtede hændelser med alvorlige bivirkninger til kræftlægemidler, hvor der ikke har været tilstrækkelig opmærksomhed/overblik over interaktioner mellem kræftlægemidler og patientens øvrige medicin. Nogle interaktioner har været indlæggelseskrævende og dødelige, blandt andet svære bivirkninger til kemoterapi på grund af en interaktion mellem itrakonazol og vinorelbin.

Et andet eksempel var ukendt interaktion mellem svampemidlet ketokonazol og everolimus, som hos en patient medførte svær hypertension og hyperkolesterolæmi, udtalt stomatitis og svært forhøjede triglycerider.

Der ses desuden en stadig tilstrømning af nye lægemidler, som tages i brug efter stadig kortere godkendelsesprocedurer, og som ikke automatisk bliver inkluderet i andre kilder til interaktionsopslag som Interaktionsdatabasen.dk.

På den baggrund har Kræftafdelingen i samarbejde med Klinisk Farmakologisk Afdeling AUH udviklet en hjemmeside der giver vejledning i lægemiddelinteraktioner mellem kræftlægemidler og anden medicin; www.OncoMed.dk

NY HJEMMESIDE GIVER VEJLEDNING I LÆGEMIDDELINTERAKTIONER | DSTHFORUM 2 | 2020

«

Uddrag af oversigt over interaktioner mellem rivaroxaban og lægemidler, der anvendes hos kræftpatienter, samt eksempel på uddybende forklaring og forslag til håndtering af en mulig interaktion.

OncoMed er en web-applikation, der på enkel og overskuelig vis kan give klinikkerne overblik over de kendte, klinisk betydende interaktioner, som et givent kræftlægemiddel har.

Data kommer dels fra Lægemiddelstyrelsens Interaktionsdatabase, dels fra lægemidlernes produktresuméer, publicerede studier og andre lægemiddeldatabaser.

De lægemidler som aktuelt indgår, er alle godkendte kræftlægemidler (både onkologiske og hæmatologiske lægemidler) samt de hyppigste lægemidler til understøttende behandling (f.eks. kvalmestillende medicin).

Nye lægemidler inkluderes efterhånden som de kommer på markedet.

Endelig indgår også lægemidler til AK-behandling, da vi ser, at patienterne i stigende grad sættes i AK-behandling

med NOAK for atrieflimren og cancerassocieret venøs tromboemboli, og vi ved at betydende påvirkning af AKlægemidler kan have alvorlige konsekvenser. Ønsket er at skabe større patientsikkerhed i en mere og mere travl hverdag, ved at tilvejebringe et nemt overblik.

Derfor er også kun inkluderet klinisk betydende interaktioner, som ledsages af en forklaring om sammenhæng og et forslag til aktiv handling eller skærpet opmærksomhed.

Vi håber, at OncoMed kan hjælpe læger og sygeplejersker på tværs af specialer, når de overvejer, hvilken lægemiddelbehandling er mest hensigtsmæssig til en kræftpatient.

Vi håber også, at web-app'en kan være med til at sætte fokus på vigtigheden af at indberette og publicere interaktioner og bivirkninger, for en app som OncoMed er kun så god som de data, der er tilgængelige.

Ønsket er at skabe større patientsikkerhed i en mere og mere travl hverdag, ved at tilvejebringe et nemt overblik. Derfor er også kun inkluderet klinisk betydende interaktioner, som ledsages af en forklaring om sammenhæng og et forslag til aktiv handling eller skærpet opmærksomhed 9

1. Scully M, et al. Br J Haematol. 2012;158(3):323–35

Lyngbyvej 2 - 2100 København Ø - sanofi.dk

GZDK.CAPL.19.02.0045a/07.02.2020

Because acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (aTTP) is a medical emergency, diagnosing and starting treatment early may help guard against the high risk of early, preventable deaths in aTTP.1

ISKÆMISK KONDITIONERINGS PÅVIRKNING AF HÆMOSTASEN VED KIRURGI | DSTHFORUM 2 | 2020

«

Autoreferat af ph.d.-afhandling

ISKÆMISK KONDITIONERINGS PÅVIRKNING AF HÆMOSTASEN VED KIRURGI Af: Andreas Engel Krag, KBU-læge, ph.d., Ortopædkirurgisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital.

Kontakt: aek@clin.au.dk

Andreas Engel Krag efter veloverstået ph.d.-forsvar. Forsvaret blev afholdt d.

24. april 2020 som et kombineret fysisk og virtuelt event, der blev streamet fra et auditorium på Aarhus Universitetshospital til omverdenen via Zoom.

Baggrund Tidligere studier har fokuseret på de vævsbeskyttende effekter af interventionen, særligt hos patienter med akut myokardieinfarkt eller stroke

Iskæmisk konditionering er en forbehandling af væv, som globalt beskytter kroppens væv og organer mod iskæmi-reperfusionsskade.1 Behandlingen udføres ved at inducere korte, alternerende perioder med henholdsvis afklemning og genopretning af blodforsyningen til en ekstremitet med en oppustelig blodtryksmanchet.2, 3 Tidligere studier har fokuseret på de vævsbeskyttende effekter af interventionen, særligt hos patienter med akut myokardieinfarkt eller stroke.4, 5 Men nyere forskning har indikeret, at behandlingen udover sin vævsbeskyttende effekt også påvirker hæmostasen i en antitrombotisk retning.6-9

| FORTSÆTTER

11

»

ISKÆMISK KONDITIONERINGS PÅVIRKNING AF HÆMOSTASEN VED KIRURGI | DSTHFORUM 2 | 2020

Formål Formålet med ph.d.-afhandlingen var at undersøge om iskæmisk konditionering forbedrer resultatet af kirurgi gennem påvirkning af hæmostasen.

Metoder og materialer Ph.d.-afhandlingen består af fire studier rapporteret i fem artikler der undersøger iskæmisk konditionerings påvirkning af hæmostasen ved anvendelse af forskellige studiedesigns: • En dyremodel af iskæmi-reperfusionsskade i en muskellap testet i 16 grise (Artikel I).10 • En oversigtsartikel om risikoen for trombose ved kirurgi og invasive procedurer (Artikel II).11 • Et randomiseret kontrolleret forsøg der undersøger hæmostasen og fibrinolysen hos 60 hoved-halscancerpatienter, som blev opereret med tumorfjernelse og mikrokirurgisk rekonstruktion (Artikel III og IV).12, 13 • En metaanalyse af tidligere randomiserede kontrollerede forsøg som undersøger blødningskomplikationer hos voksne patienter, der gennemgår operation (Artikel V).14

Blodprøver blev indsamlet før og efter interventionen i dyremodellen og i det randomiserede kliniske forsøg med henblik på biokemisk analyse af hæmostasen

I alle studier blev effekten af iskæmisk konditionering sammenlignet med en kontrolgruppe uden intervention.

Blodprøver blev indsamlet før og efter interventionen i dyremodellen og i det randomiserede kliniske forsøg med henblik på biokemisk analyse af hæmostasen. Kliniske endepunkter omfattende tromboemboliske eller blødningskomplikationer blev vurderet i det randomiserede kliniske forsøg, oversigtsartiklen og i metaanalysen.

12

Der blev derimod observeret en tendens til færre postoperative blødningskomplikationer hos patienter randomiseret til iskæmisk konditionering

Resultater Dyremodellen demonstrerede at regional iskæmi-reperfusionsskade i en muskellap medførte moderat aktivering af koagulationen, som kunne måles i det systemiske kredsløb, og at iskæmisk konditionering øgede trombingenerationen efter iskæmi-reperfusionsskade.10 Oversigtsartiklen viste, at iskæmisk konditionering nedsatte forekomsten af arterielle blodpropper efter kirurgi eller invasive procedurer i 3 ud af 28 tidligere randomiserede kontrollerede forsøg.11 Det nærværende randomiserede kontrollerede forsøg viste ingen effekt af iskæmisk konditionering på biokemisk hæmostase og fibrinolyse eller forekomsten af trombose efter operationen. Der blev derimod observeret en tendens til færre postoperative blødningskomplikationer hos patienter randomiseret til iskæmisk konditionering.12, 13 Metaanalysen baseret på 3.052 patienter fra 21 tidligere randomiserede kontrollerede forsøg viste, at iskæmisk konditionering signifikant nedsatte drænproduktionen efter kirurgi, og at der var en tendens til færre reoperationer grundet blødning hos patienter randomiseret til iskæmisk konditionering.14

Konklusion og perspektiver Iskæmisk konditionering modulerede trombingenerationen i prokoagulant retning i en grisemodel, hvorimod iskæmisk konditionering ikke påvirkede det hæmostatiske system hos hoved-halscancerpatienter under og efter kirurgi.

Metaanalysen af tidligere randomiserede kontrollerede forsøg indikerer, at iskæmisk konditionering muligvis nedsætter risikoen for postoperative blødningskomplikationer.

Således bidrager ph.d.-afhandlingen med et ny fokusområde for iskæmisk konditionering som en kombineret vævsbeskyttende og hæmostatisk intervention. Fremtidige randomiserede kontrollerede forsøg bør undersøge om iskæmisk konditionering nedsætter risikoen for postoperative blødningskomplikationer fx ved åben hjertekirurgi med brug af hjerte-lungemaskine.

ISKÆMISK KONDITIONERINGS PÅVIRKNING AF HÆMOSTASEN VED KIRURGI | DSTHFORUM 2 | 2020

Videnskabelige artikler i afhandlingen

Ph.d.-forsvar under COVID-19

I. Local and systemic coagulation marker respon-

Grundet rejserestriktioner, forsamlingsforbud, og hjemsendelse af forskningspersonale var det åbenlyst, at ph.d.-forsvaret planlagt til d. 24. april 2020 ikke kunne gennemføres som et traditionelt offentlig forsvar. Forsvaret blev derfor afholdt som et kombineret fysisk og virtuelt event.

se to musculocutaneous flap ischemia-reperfusion injury and remote ischemic conditioning: An experimental study in a porcine model. Krag AE, Hvas CL, Kiil BJ, Eschen GT, Damsgaard TE, Hvas AM. Microsurgery 2018;38:690-697.

II. Ischemic conditioning as a hemostatic intervention in surgery and cardiac procedures: A systematic review. Krag AE, Hvas AM. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2017;43:716-731.

III. Effect of remote ischemic preconditioning on hemostasis and fibrinolysis in head and neck cancer surgery: A randomized controlled trial.

Krag AE, Kiil BJ, Hvas CL, Hvas AM. PLoS One 2019;14:e0219496.

IV. Remote ischemic preconditioning in microsurgical head and neck reconstruction: A randomized controlled trial. Krag AE, Hvas AM, Hvas CL, Kiil BJ. Plastic and Reconstructive Surgery–Global Open 2020;8:e2591.

V. Does remote ischemic conditioning reduce bleeding complications in surgery? A systematic review and meta-analysis. Krag AE, Hvas CL, Kiil BJ, Hvas AM. Ikke publiceret manuskript, 2020.

«

Den ph.d.-studerende, vejledere, de to danske medlemmer af bedømmelsesudvalget samt en håndfuld gæster mødtes i et auditorium på Aarhus Universitetshospital, hvorfra forsvaret blev streamet via Zoom til professor Riitta Lassila i Finland, flere mødelokaler på Aarhus Universitetshospital og øvrige interesserede.

Forsvaret fulgte den traditionelle form med en 45 minutters forelæsning af den ph.d.-studerende og efterfølgende 30-45 minutters Q&A med først professor Riitta Lassila via Zoom og herefter med professor Jens Ahm Sørensen som en fysisk dialog i auditoriet streamet til alle tilhører via Zoom. Den virtuelle platform fungerede upåklageligt og var ikke benspænd for en god dialog. Covid-19 har tvunget os til at omfavne nye digitale platforme, men hvis vi er proaktive, er de en gave for internationalt forskningssamarbejde og vidensdeling.

Live stream fra forsvaret blev fulgt af flere mindre grupper samlet i mødelokaler på Aarhus Universitetshospital.

Her er det læge Julie Brogaard fra Blodprøver og Biokemi som følger med.

| FORTSÆTTER

13

»

ISKÆMISK KONDITIONERINGS PÅVIRKNING AF HÆMOSTASEN VED KIRURGI | DSTHFORUM 2 | 2020

Vejledere:

Referencer:

Anne-Mette Hvas, professor, overlæge, ph.d., Forskningsenheden for Trombose og Hæmostase, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

1. Krag AE, Eschen GT, Damsgaard TE, et al. Remote ischemic perconditioning attenuates acute inflammation of experimental musculocutaneous flaps following ischemia-reperfusion injury.

Microsurgery 2017; 37(2):148-155.

Birgitte Jul Kiil, ledende overlæge, Plastik- og Brystkirurgi, Aarhus Universitetshospital

2. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium.

Circulation 1986; 74(5):1124-1136.

Christine Lodberg Hvas, afdelingslæge, ph.d., Intensiv, Aarhus Universitetshospital

3. Schmidt MR, Smerup M, Konstantinov IE, et al. Intermittent peripheral tissue ischemia during coronary ischemia reduces myocardial infarction through a KATP-dependent mechanism: First demonstration of remote ischemic perconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292(4):H1883-1890.

Bedømmelsesudvalg:

4. Bøtker HE, Kharbanda R, Schmidt MR, et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial. Lancet 2010; 375(9716):727-34.

Grethe Andersen, professor, overlæge, dr.med., Neurologi, Aarhus Universitetshospital Riitta Lassila, professor, overlæge, ph.d., Klinik for Koagulationsforstyrrelser, Helsinki Universitetshospital Jens Ahm Sørensen, professor, overlæge, ph.d., Plastikkirurgisk Afdeling, Odense Universitetshospital

5. Hougaard KD, Hjort N, Zeidler D, et al. Remote ischemic perconditioning as an adjunct therapy to thrombolysis in patients with acute ischemic stroke: A randomized trial. Stroke 2014; 45(1):159-167.

6. Lanza GA, Stazi A, Villano A, et al. Effect of remote ischemic preconditioning on platelet activation induced by coronary procedures. Am J Cardiol 2016; 117(3):359-365.

7. Stazi A, Scalone G, Laurito M, et al. Effect of remote ischemic preconditioning on platelet activation and reactivity induced by ablation for atrial fibrillation. Circulation 2014; 129(1):11-17.

8. Mayor F, Bilgin-Freiert A, Connolly M, et al. Effects of remote ischemic preconditioning on the coagulation profile of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A case-control study. Neurosurgery 2013; 73(5):808-815.

Ph.d.-afhandlingen bidrager med et ny fokusområde for iskæmisk konditionering som en kombineret vævsbeskyttende og hæmostatisk intervention.

Fremtidige randomiserede kontrollerede forsøg bør undersøge om iskæmisk konditionering nedsætter risikoen for postoperative blødningskomplikationer fx ved åben hjerte-kirurgi med brug af hjerte-lungemaskine.

14

9. Pryds K, Kristiansen J, Neergaard-Petersen S, et al. Effect of long-term remote ischaemic conditioning on platelet function and fibrinolysis in patients with chronic ischaemic heart failure. Thromb Res 2017; 153:40-46.

10. Krag AE, Hvas CL, Kiil BJ, et al. Local and systemic coagulation marker response to musculocutaneous flap ischemia-reperfusion injury and remote ischemic conditioning: An experimental study in a porcine model. Microsurgery 2018; 38(6):690-697.

11. Krag AE, Hvas AM. Ischemic conditioning as a hemostatic intervention in surgery and cardiac procedures: A systematic review. Semin Thromb Hemost 2017; 43(7):716-731.

12. Krag AE, Kiil BJ, Hvas CL, et al. Effect of remote ischemic preconditioning on hemostasis and fibrinolysis in head and neck cancer surgery: A randomized controlled trial. PLoS One 2019; 14(7):e0219496.

13. Krag AE, Hvas AM, Hvas CL, et al. Remote ischemic preconditioning in microsurgical reconstruction: A randomized controlled trial. Plast Reconstr Surg Glob Open 2020; 8:e2591.

14. Krag AE, Hvas CL, Kiil BJ, et al. Does remote ischemic conditioning reduce bleeding complications in surgery? A systematic review and meta-analysis. Ikke publiceret manuskript, 2020.

▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikker heds­

oplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

IDELVION® (albutrepenonacoq alfa) pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

DNK-IDL-0003 MAY 2020

Teraputiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt mangel på faktor IX). Kan bruges til alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. Monitorering af behandling: Under behandlingsforløbet anbefales relevant bestemmelse af faktor IX­niveauet som vejledning til bestemmelse af den dosis, der skal administreres, og af doserings­hyppigheden ved gentagne infusioner. Dosering: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af, hvor alvorlig faktor IX­manglen er, af blødningsstedet og blødningsomfanget samt af patientens kliniske tilstand. Behandling efter behov: Antallet af faktor IX­enheder, som administreres, udtrykkes i internationale enheder (IE), der er relateret til den aktuelle WHO­standard for faktor IX­præparater. Den nødvendige dosis bestemmes ved hjælp af følgende formel: Nødvendig dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX­forøgelse (% af normalværdien eller IE/dl) x {den reciprokke værdi af observeret genfinding (IE/kg pr. IE/dl)}. Forventet faktor IX­forøgelse (IE/dl eller % normalværdien) = dosis (IE) × genfinding (IE/dl pr. IE/kg)/legemsvægt (kg). Den dosis, der skal administreres, og administrationshyppigheden skal altid indrettes efter den kliniske effekt i det enkelte tilfælde. Patienter < 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1 IE/dl pr.

1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX­forøgelse (IE/dl) × 1 dl/kg. Patienter ≥ 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1,3 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX­forøgelse (IE/dl) × 0,77 dl/kg. Profylakse: Den sædvanlige dosis til langvarig profylakse mod blødning hos patienter med svær hæmofili B er 35–50 IE/kg én gang om ugen. Visse patienter, som opnår god kontrol med behandling én gang om ugen, kan behandles med op til 75 IE/kg ved et interval på 10 eller 14 dage. Efter en blødningsepisode under profylakse bør patienterne bibeholde deres profylakseregime så nøje som muligt. IDELVION bør administreres med mindst 24 timer mellem 2 doser eller længere, hvis det vurderes velegnet for patienten.

Pædiatrisk population: Til rutinemæssig profylakse er det anbefalede dosisregime til pædiatriske patienter 35–50 IE/kg én gang om ugen. Administration*: Intravenøs anvendelse. Den rekon­ stituerede injektionsvæske skal injiceres langsomt intravenøst med en hastighed, der er behagelig for patienten, op til maksimalt 5 ml/min. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant fusionsprotein, hvor koagulationsfaktor IX er linket til albumin (rIX­FP)) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Allergisk reaktion over for hamsterprotein.

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med IDELVION. Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis overfølsomhedssymptomer skulle forekomme. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. Det anbefales, at de første administrationer af faktor IX ud fra den behandlende læges vurdering foretages under lægeligt opsyn med mulighed for relevant håndtering af allergiske reaktioner. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes. Inhibitorer: Der er rapporteret om dannelse af inhibi­ torer til faktor IX under faktorsubstitutionsbehandling med IDELVION i behandlingen af hæmofili B. Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX­præparater skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), der bør kvantificeres i Bethesda­enheder (BE) under anvendelse af relevante biologiske test. I litteraturen er der rapporter, som viser en forbindelse mellem forekomst af faktor IX­inhibitor og allergiske reaktioner. Alle patienter, der oplever allergiske reaktioner, bør derfor undersøges for tilstedeværelsen af inhibitorer.

Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX­inhibitorer kan have øget risiko for anafylaksi ved efterfølgende eksponering for faktor IX. Tromboemboli: Når IDELVION administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte og til patienter med risiko for trombotisk fænomen eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) skal klinisk overvågning for tidlige tegn på trombose og konsumptiv koagulopati initieres under anvendelse af relevant biologisk testning. I hvert enkelt tilfælde skal fordelen ved behandling med IDELVION vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtig­ hedsregler gælder for både voksne og børn. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX øge den kardio­ vaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Når det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK­relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages i betragtning. Ældre patienter: Kliniske studier med IDELVION har ikke inkluderet personer på 65 år og derover. Det vides ikke, om de reagerer anderledes end yngre personer. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op til 25,8 mg (1,3 mmol) natrium pr. dosis (ved legemsvægt 70 kg), hvis den maksimale dosis (15 ml = 6000 IE) anvendes. Der skal tages højde for dette hos patienter på natrium­ kontrolleret diæt. Registrering af brug: Det anbefales kraftigt at registrere navn og batchnummer for lægemidlet, hver gang IDELVION administreres til en patient, så der opretholdes en kobling mellem patient og lægemiddelbatch. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem humane koagulationsfaktor IX­præparater og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Bivirkninger*: Patienter med hæmofili B kan udvikle neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor IX. Hvis sådanne inhibitorer forekommer, vil tilstanden vise sig ved utilstrækkeligt klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret hæmofilicenter. Der blev rapporteret udvikling af inhibitorer i et igangværende klinisk studie med tidligere ubehandlede patienter. Der er observeret udvikling af inhibitorer hos tidligere behandlede patienter efter markedsføring af IDELVION. I fire åbne kliniske studier, der omfattede 107 forsøgsdeltagere med mindst en eksponering for IDELVION, blev der indberettet 13 bivirk­ ninger hos 7 forsøgsdeltagere. Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10): Reaktioner på injektions­ stedet, hovedpine. Ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100): Svimmelhed, overfølsomhed, udslæt, eksem. Efter autorisation er følgende bivirkninger rapporteret: Ikke kendt hyppighed: FIX­hæmning/udvikling af inhibitorer. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: En tidligere ubehandlet patient i det igangværende kliniske forsøg udviklede høj titer inhibitor mod faktor IX. Der er utilstrækkelige data til at give information om incidensen af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter. Overdosering: Der er ikke rapporteret om symptomer i forbindelse med overdosering af IDELVION. For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: IDELVION pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning fås i følgende pakningsstørrelser: IDELVION 250 IE. IDELVION 500 IE. IDELVION 1000 IE. IDELVION 2000 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 30.10.2019 . Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd. Telefon: +46 8 544 966 70.

TILTRO TIL BEHANDLINGEN Længerevarende blødningsbeskyttelse til dine hæmofili B patienter 1- 3

Frihed er en vigtig faktor – i alle aldre. Idelvion behandler og forebygger blødninger hos patienter med hæmofili B, i alle aldersgrupper.1 En injektion med Idelvion resulterede i 0 blødninger* og beskyttelse hos udvalgte patienter i op til 14 dage.#1,2

Referencer: 1. Idelvion SPC 10/2019. 2. Santagostino E, et al. Blood 2016;127:1761­9.

3. von Mackensen S, Shah J, Seifert W, Kenet G. Health­related quality of life in paediatric haemophilia B patients treated with rIX­FP. Haemophilia. 2018;00:1­9. *Årlig spontan blødningsfrekvens (AsBR), Median Interquartile Range (IQR) = 7 d: 0 (0, 0); 10 d: 0 (0, 0); 14 d: 0 (0, 1) (Mediandosis for 7 d: 40 IE/kg; 10 d: 75 IE/kg; 14 d: 75 IE/kg). # Gælder personer fra 12 år.

(albutrepenonacoq alfa) Coagulation Factor IX (Recombinant), Albumin Fusion Protein

»

FRA AK- OG TROMBOSEKLINIK TIL CENTER FOR TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 2 | 2020

FRA AK- OG TROMBOSEKLINIK TIL CENTER FOR TROMBOEMBOLI Af: M. Vakur Bor1,3*, Majed H. Husain2,3, Jørgen Gram1,3 Klinisk biokemisk afsnit, Klinisk Diagnostisk Afdeling, og Kardiologisk Afdeling, 3Center for Tromboemboli, Sydvestjysk Sygehus

1

2

*Korrespondance: Overlæge, ph.d. M.Vakur Bor. Ansvarlig for Center for Tromboemboli. E-mail: vakur.bor@rsyd.dk

Der er i Danmark inhomogenitet i den måde, patienter Et lignende set-up for VTE-behandlingen har også væmed venøs tromboembolisk sygdom (VTE) behandles på, ret gældende på Sydvestjysk Sygehus (SVS) (Figur 1). både mellem hospitaler og på samme hospital mellem Behandlingsforløbet og opfølgning af VTE-patienter har afdelinger med hensyn til den ambulante opfølgning. Den ikke været systematiseret. Efter det akutte forløb er overtypiske behandling af dyb vene trombose (DVT) og lun- stået, henvises nogle patienter til de relevante ambugeemboli (LE) ved det danske syghusvæsen foregår ofte latorier, nogle afsluttes til primærsektoren, mens nogle ved akut indlæggelse på FAM, hvorefter patienter i det henvises til AK- og Tromboseklinikken til fortsat antitromambulante forløb allokeres til enten en klinisk afdeling, botisk behandling.

DVT-klinik eller til primærsektoren. En sådan organisering af VTE-behandlingen indebærer en markant risiko for, at AK- og Tromboseklinikken blev etableret ved SVS for godt patienter behandles uensartet mht. præparatvalg, risiko- 10 år siden. Baggrunden for klinikkens oprettelse var et vurdering i forhold til senkomplikationer, inddragelse ønske om centralisering og specialisering af antikoaguog uddannelse af patienterne, behandlingsvarighed, lansbehandlingen, der på daværende tidspunkt først og opfølgning samt om de henvises til andre relevante fremmest bestod af Vitamin K-antagonister (VKA). Siden undersøgelser, herunder cancerudredning og koagula- 2012 er fire nye præparater (DOAK) kommet på mar3 tionsundersøgelse. Det betyder, at patienterne med VTE kedet. Disse kræver i modsætning til VKA ikke jævnlig langt fra altid får et sammenhængende og accelereret blodprøvetagning til dosisjustering. Det forventes, at der patientforløb, som følger de nationale og internationale i de kommende år bliver et fald i antallet af patienter i retningslinjer.

VKA-behandling. dosisjustering. Det forventes, at der i de kommende år bliver et fald i antallet af patienter i VKA-behandling.

FIGUR 1: SKEMATISK PRÆSENTATION AF VTE-BEHANDLINGEN PÅ SVS FØR 1. DECEMBER 2019

Figur 1: Skematisk præsentation af VTE-behandlingen på SVS før 1. december 2019.

16 I lang tid har det været et ønske at ensrette og optimere behandlingen for VTE ved SVS og samtidig at styrke det tværfaglige niveau på området. Derfor har der været

FRA AK- OG TROMBOSEKLINIK TIL CENTER FOR TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 2 | 2020

I lang tid har det været et ønske at ensrette og optimere behandlingen for VTE ved SVS og samtidig at styrke det tværfaglige niveau på området. Derfor har der været faglig og administrativ enighed om at reorganisere AK- og Tromboseklinikken i en ny tværfaglig enhed benævnt Center for Tromboemboli (Figur 2).

Reorganiseringen indeholder 2 faser: I første fase inkluderes patienter med LE, idet dette har været muligt uden tilførsel af hverken ekstra sygeplejerske eller lægeressource. På længere sigt er det ønsket at inkludere patienter med DVT (fase 2). En udvidelse af Center for Tromboemboli ud over fase 1 vil dog kræve tilførsel af ekstra personaleressourcer.

«

Fase 1: LE-behandling ved SVS efter akut forløb Det skønnes, at fase 1 vil medføre en ekstra belastning i Center for Tromboemboli på 120 patienter resulterende i 360 nye ambulante besøg/år. Siden 1. december 2019 er alle patienter indlagt på SVS med LE henvist til Centeret, efter deres akutte forløb er overstået. Centeret tager sig af det videre forløb, herunder vejledning vedrørende præparatvalg, behandlingsvarighed, risikovurdering, anamnestisk screening med hensyn til koagulationsudredning og patient-information og patientuddannelse (Tabel 1).

Desuden varetager kardiologisk afdeling og Klinisk Biokemisk Afsnit (KBA) i fællesskab det lægelige ansvar for patienterne inden for de allerede givne normeringer.

FIGUR 2: SKEMATISK PRÆSENTATION AF VTE-BEHANDLINGEN I DEN NYE PLANLAGTE ORGANISATION PÅ SVS, CENTER FOR TROMBOEMBOLI

Strukturen af LE-forløbet i Center for Tromboemboli Der er etableret et primært sygeplejerskedrevet ambulatorium. Det overordnede faglige ansvar for de samlede patientforløb varetages af lægerne fra KBA og kardiologisk afdeling. Patientflowet fra FAM til Centeret og opgaverne relateret til behandlingen er beskrevet i Tabel 1.

Incidensen af VTE er 1,8/1000 i Danmark. Dvs. i SVS' optageområde er det anslået, at der vil være ca. 300 nye patienter/år med VTE (120 ptt med LE/år, 180 ptt med DVT/år), der kommer gennem det nye center, hvilket svarer til 900 ambulante kontroller inkluderende 3 ambulante besøg per patient. De første to samtaler foregår ved en sygeplejerske. Alle patienter, der har været ved 1. samtale hos sygeplejerske, præsenteres og drøftes på lægekonferencen mhp. videre udredning og behandlingsplan.

Ved 2. samtale hos sygeplejerske skal der foretages evt. dosisjustering, gennemgås medicin-bivirkninger samt patientspørgsmål. Den 3. afsluttende kontrol skal foregå hos læge, hvor patienten orienteres om resultatet af ekko-undersøgelse, koagulationsudredning og behandlingsplan. Ukomplicerede patienter, som er sat i livslang behandling, afsluttes til egen læge.

Som anført i Tabel 1 skal patienter, som sættes DOAKbehandling, udredes for antifosfolipid-antistoffer (APA), idet DOAK-behandling er kontraindiceret hos patienter med antifosfolipid-syndrom (APS).

| FORTSÆTTER

17

»

FRA AK- OG TROMBOSEKLINIK TIL CENTER FOR TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 2 | 2020

TABEL 1: ET NYT LE-FORLØB VED SVS OG OPGAVERNE RELATERET TIL HÅNDTERING AF LE-PATIENTER PÅ DE RESPEKTIVE AFDELINGER

TID

CENTER FOR TROMBOEMBOLI

KARDIOLOGISK AFD. Okkult cancerudredning startes og overtages af kardiologisk afdeling.

Ekko gentages på patient med forhøjet pulmonaltryk før henvisning til Centeret.

0-5 dage

Henvisning til Centeret.

FAM Efter diagnosen LE opstartes AKbehandling; DOAK eller LMWH. Afleveres DOAKrecept mindste pakning.

Udleveres TED/ kompressionsstrømper til patient med DVT. Ekko laves på alle patienter med LE i FAM. Risikostratificering af patienter med LE-baseret mortalitet inden 30 dage.

5-7 dage

Efter modtagelsen af henvisning indkaldes patient til Centeret til første kontrol hos sygeplejersker mhp: Valg af fremtidig antitrombotisk behandling i samråd med patient.

Patientinformation.

Mål til strømpe og udlevering af kompressionsstrømper til patient med TED strømper, der har DVT. Gennemgang af skemaet, som patienterne har udfyldt vedr. koagulationsudredning.

Rekvirering af DOAK-kontrolblodprøver.

Rekvirering af antifosfolipid-antistoffer (APA) screeningskontrol.

7-14 dage

Ugentlig lægekonference holdes i Centeret.

Læger fra KBA og en kardiolog skal deltage.

Alle patienter, der har været til 1. kontrol i Centeret drøftes: VTE klassificeres som provokeret eller uprovokeret.

Der tages stilling til videre udredning for trombofili.

Evt. APA svar vurderes.

DOAK-behandling skiftes til VKA, hvis APA er positive.

Der laves videre plan om patients diagnostik og AK-behandling.

18

Kardiolog deltager i lægekonferencen og er tilgængelig denne dag og bookes til ekko og samtaler i Centeret (som løbende skal vurderes og reguleres efter behov).

FRA AK- OG TROMBOSEKLINIK TIL CENTER FOR TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 2 | 2020

TID 3 uger

CENTER FOR TROMBOEMBOLI

KARDIOLOGISK AFD.

«

FAM

Kontrol hos sygeplejerske 2 uger efter 1. kontrol Patientbehandlingen gennemgås, evt. dosis reduktion, bivirkninger og compliance.

Evt. kompressionsstrømper kontrolleres.

DOAK-blodprøver gennemses, og der rekvireres 2. kontrol.

Rekvireres APA (12 uges kontrol) til patienter, der er positive.

3 mdr.

Patient med provokeret LE ses af KBA læge efter 3 mdrs. behandling mhp. evt. seponering af AKbehandling.

4 mdr.

Patient, der udredes for trombofili, ses af KBA læge om 4 mdr. mhp. svar for trombofiliudredning og orientering om behandlingsplan.

6-12 mdr.

Afsluttende samtale hos læge.

Patient med højt pulmonaltryk ses af kardiolog om 3 mdr. mhp. ny ekko.

Afhængig af behandlingsvarighed ses patient (uden trombofiliudredning) af KBA-læge eller kardiolog mhp. samtale/evt. afslutning af AKbehandling eller afslutning til egen læge.

Hvordan går det nye forløb med LE? Siden den nye arbejdsgang er startet d. 1.12.2019, har der været 65 LE-forløb i centeret. I alt 12 patienter ud af de 65 med LE har fået lavet en koagulationsudredning. To er konstateret positiv for APA. Disse to patienter, der oprindelig var opstartet med DOAK, blev skiftet til VKA-behandling.

På nuværende tidspunkt foreligger der ingen kvalitetsparametre, som viser, om LE-forløbet er en succes. Der er dog meget positive udsagn om forløbet fra patienter og personale.

Konklusion og perspektiver AK- og Tromboseklinikken på SVS har erhvervet et vidensgrundlag og har en klinisk praktisk erfaring med antitrombotisk behandling, særlig VKA, gennem de sidste 10 år.

Klinikken er nu reorganiseret til også at omfatte ambulante forløb af patienter med LE uanset antitrombotisk behandling, og der er etableret et formaliseret tværfagligt samarbejde. Tanken bag ved den nye organisering i SVS’ optageområde er at systematisere patientuddannelse, patientinformation, patientbehandling og udredning for trombofili. Den nye organisering giver et mere sammenhængende og accelereret patientforløb.

Referencer: 1) Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2020;41:543–603.

Den første fase af den nye organisering, at samle den ambulante LE-behandling i Centeret, er lykkedes gennem faglig og administrativ struktur forankret i et samarbejde mellem Klinisk Biokemisk og Kardiologisk afdeling.

Gevinsterne ved den nye organisering af LE-behandlingen er kortfattet nævnt i Tabel 2.

TABEL 2: GEVINSTER VED DENNE ORGANISERING

» Mere sammenhængende og accelererede behandlingsforløb for patienter med LE. » Standardisering og optimering af behandling og udredning af patienter ifølge nationale og internationale retningslinjer (ESC guideline)1, samt styrkelse af det tværfaglige niveau på området. » Forbedret opfølgning i forhold til senkomplikationerne til VTE-sygdom (post-trombotisk syndrom, kronisk pulmonal hypertension, recidiv af VTE). » Bedre behandlingskvalitet gennem patientuddannelse med øget adhærence og persistens i forhold til behandlingen. » Fastholdelse af høj faglig ekspertise inden for det antitrombotiske område. » Gode muligheder for tværfaglig uddannelse og forskning inden for området.

19

Eliquis apixaban

Forkortet produktinformation Produktinformation for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med den seneste opdaterede produktresumé. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med ELIQUIS 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig). Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos.

Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. ELIQUIS skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: ELIQUIS frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: ELIQUIS anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: ELIQUIS seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med ELIQUIS bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis ELIQUIS gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste ELIQUIS-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste ELIQUIS-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. ELIQUIS bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: ELIQUIS bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: ELIQUIS anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af ELIQUIS. Lactose: ELIQUIS bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør ELIQUIS anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør ELIQUIS ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med ELIQUIS. Administration af aktivt kul nedsætter ELIQUIS-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Bivirkninger*: Sikkerheden ved ELIQUIS er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTE-studier3. Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3.

Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Trombocytopeni1,2.

Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3.

Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2.

Alopeci1. Muskelblødning1,2. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1.

Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig.

Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud.

Udlevering: B. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland.

Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 1

BEHANDLING OG FOREBYGGELSE AF RECIDIV:

HVILKE OVERVEJELSER GØR DU DIG OM EFFEKT OG BLØDNINGSPROFIL?

Dyb venetrombose og lungeemboli

Behandling: Effekten* af Eliquis® er sammenlignelig med enoxaparin/warfarin1 Eliquis® reducerer risikoen for blødninger** signifikant sammenlignet med enoxaparin/warfarin1

Eliquis® kan tages i forbindelse med tandbørstning – det gør en 2 x dosering let at huske *opgjort i symptomatisk tilbagevendende VTE eller død af enhver årsag: RR 0.84 (0.60-1.18) 95% CI, P-værdi: <0.001 for noninferiority **opgjort som større blødninger og klinisk relevante ikke større blødninger: RR: 0.44 (0.36-0.55) 95% CI, P-værdi: <0.001 ***opgjort i symptomatisk tilbagevendende VTE eller død af enhver årsag. RR: 0.33 (0.22-0.48) 95% CI. ****opgjort som større blødninger og klinisk relevante ikke større blødninger. RR: 1.20 (0.96-2.73) 95% CI

1. Agnelli et al. New England Journal of Medicine 2013;369:799-808 2. Agnelli G et al. New England Journal of Medicine 2013;368:699-708

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvular atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

432DK1908526-01, PP-ELI-DNK-0326, 11. maj 2020

Forebyggelse af recidiv: Eliquis® har signifikant bedre effekt*** end og sammenlignelig blødningsprofil**** med placebo2

»

EN DAG PÅ KARKIRURGISK KLINIK | DSTHFORUM 2 | 2020

EN DAG PÅ

KARKIRURGISK KLINIK Af: Overlæge Nikolaj Eldrup, Rigshospitalet, København

I aktuelle og kommende numre af DSTH Forum vil vi forsøge at vise bredden af Trombose & Hæmostase subspecialet ved at lade læger, der arbejder indenfor området, beskrive en arbejdsdag.

Dette indlæg er fra Overlæge Nikolaj Eldrup, der beretter om en dag på Karkirurgisk Klinik på Rigshospitalet.

07:45 Morgenkonference med gennemgang af akutte patienter senest døgn, orientering om sidste dags operations patienter samt patienter på intensiv.

En patient på intensiv, der tre dage tidligere fik stent-behandlet en akut B-dissektion* og umiddelbart efter udvikler paraplegi (lammelse af begge ben), ligger fortsat med spinal-drænage.

Udover B-dissektion kendt med atrieflimren ,og indtil indlæggelsen i marevan-behandling. Der diskuteres, om spinaldræn fortsat nytter, eller blot er en infektionsrisiko, ligeså hvorledes skal vi forholde til den antitrombotiske behandling for atrieflimren og paraplegi med fuld immobilisering til følge. Man beslutter at lukke for spinalkateteret, og hæve spinaltrykket til normalt tryk.

Dette lykkes uden ændringer i patients tilstand, og kateteret seponeres efter at patienten har været uden tinzaparin de foregående 12 timer.

Herefter opstartes terapeutiske doser tinzaparin igen fra om aften. En interessant problematik ligger i vores meget lille viden omkring opheling af falske lumen efter stentning af B-dissektioner 22

og akut terapeutisk dosis lavmolekylær heparin!

Gør vi mere skade end gavn! *B-dissektion: Alle dissektioner der ikke involverer ascendens. Entry findes oftest lige distalt for afgangen af venstre a. subclavia, hvorfra dissektionen i varierende grad breder sig distalt og evt. proximalt i arcus.

08:30 Stuegang: 36 årig mand som er blevet skudt i venstre lår som tilfældig bystander. Blev indbragt for fem dage siden. Pga kraftig blødning påsat tornique i ambulancen. Efter ABC stablisering, CT skannet med kontrast i traumecenteret, som udover venstre arterie femoralis læsion viser trombose i vene iliaca ext sin, vene femoralis dxt og lungeembolier. Opereres akut og multitransfunderes. Behandles på ITA med terapeutisk dosis tinzaparin uden yderligere blødning. Spørgsmål som nu ikke rigtig passer er, hvorfor har han venøs trombose på begge ben, når kun det venstre er læderet? CT anigo er ikke så specifik for diagnostik af dyb venøs trombose, så vi ultralydsskanner, og kan ikke genfinde dyb venøse trombose på højre side, så pengene passer med dyb venøs trombose som følge af tornique, hypovolæmi og måske selve skud læsionen. Transthorakal ultralyd viser normal hjertefunktion på højre og venstre side.

Patienten udstyres med kompressionsstrømpe på begge ben til mobilisering, herefter kompressionsstrømpe på venstre ben i tre måneder. Opstartes i NOAK behandling i tre måneder for behandling af lungeemboli (udløst af traumet/tornique) og forebyggelse af arterielle tromber. Ingen grundlag for både acetylsalicylsyre og NOAC behandling.

09:10 Udfører en carotis trombendarterektomi på en 72 årig herre efter apopleksi. Han er som vanligt i dobbelt pladehæmmer behandling med acetylsalicylsyre og clopidogrel. Efter vi begyndte med dobbeltpladehæmmer behandling op til og under operationen for år tilbage, har vores patienter som vi giver fuld dosis heparin under operationen oveni, nærmest alle fået store hals-hæmatomer.

På fuldstændig empirisk basis i samråd med internationale kollegaer, besluttede vi at halvere heparin dosis. Problemet herved er risikoen for trombose i hjernen, mens arteria carotis er afklemt. I praksis noget vi endnu ikke har oplevet, men halshæmatomerne er stærkt reduceret. Operationen forløber uden komplikationer. Fire timer efter bliver pt fjern og kan ikke følge opfordringer, beskriver hovedpine og har blodtryk i den høje ende 160 mmhg. Pt skannes for at udelukke hjerneblødning og rekonstruktions fejl. Hovedpinen forsvinder på paracetamol og blodtrykket falder, skanningen viser ingen blødning og ej heller nogen trombose eller anastomoseproblemer. Patienten kommer sig, og udskrives senere uden yderligere.

12:10 Vi får melding om behov for assistance til blødning på andet sygehus med formodet læsion af vena cava. Tager ud til hospitalet. Det drejer sig om en 62 årig mand, tidligere nefrektomeret for højresidig nyretumor. I dag opereres han med højresidig hemikolektomi pga .colon cancer, men under løsning af tumor opstår læsion på cava i i et svært forandret fibrotisk væv. Patienten har blødt over 10 liter, og er allerede multitransfunderet. Adgangen udvides og i fællesskab får vi overblik. Må løsne noget tarm for at få adgang til cava, men kan ikke komme kranielt for læsionen pga det fibrotiske arvæv. Hullet i vena cava må lukkes, men vi kan ikke rekonstruere det med patch eller andet. Læsionen lukkes med svær stenose på cava til følge. Patienten køres bagefter på intensiv med åbent abdomen mhp endelig færdiggørelse af tarmanastomoser og lukning af abdomen næste dag. Pga læsionen af cava med svær stenose til følge, anbefaler jeg dem opstart

»

EN DAG PÅ KARKIRURGISK KLINIK | DSTHFORUM 2 | 2020

af tromboseprofylakse med tinzaparin til aften, og i morgen aften efter kirurgisk afslutning med lukning af abdomen øgning til terapeutisk tinzaparin dosis, indtil NOAK kan opstartes, alternativt fortsat lavmolekylær heparin, hvis der er cancer bekymring pga manglende radikalitet. Foreslår varighed af behandling på 3 månder, med MRskanning lige inden afslutning. Bekymring er; Hvis cava er lukket kan NOAK fjernes efter tre måneder. Er cava åben og stenotisk anbefaler jeg livslangNOAK, så længe blødningsrisikoen er lille pga risiko for cavatrombose og lungeemboli ved ophør af antitrombotisk behandling.

14:30 Er tilbage på RH. Den vagthavende vil gerne konferere en akut patient med trombose i arterie femoralis. Der ligger en pendiculerende trombe i a. femoralis communis, strækkende sig ned i profunda. Pt opereres med fjernelse af tromben ved åben operation. Efterfølgende skal patienten udredes for årsagen, ”embolikilde” dvs CT af aorta kranielt for tromben, ekkokardiografi, holter og evt trombose udredning. Vi skal derefter tage stilling til antitrombotisk/antikoagulations behandling fremover, men indtil da acetylsalicylsyre og profylakse doser tinzaparin.

16:45 Vi kontaktes af kardiologerne pga akut udviklet iskæmi i højre a. femoralis hos en patient, som lige har fået udført PCI via højre ben efter STEMI. Der er opnået hæmostase i det hø ben ved angioseal. Patienten opereres trods acetylsalicylsyre og ticagrelor med større hæmatom til følge. Vi overvejede om vi kunne gøre noget for at reducere den antikoagulerende effekt af ticagrelor, men hverken nye blodplader eller andet er til hjælp.

Herefter stoppede en noget anderledes dag, hvor den medicinske antitrombotiske efterbehandling spillede en ligeså stor rolle for patienternes, som den allerede leverede kirurgiske behandling.

23

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Indikationer: (1) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. (2) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans, f.eks. UFH, LMWH, heparinderivater og oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med flg. P-gp-inhibitorer: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Almindelige (1-10 %): (1)+(2): Næseblod, gastrointestinal blødning, dyspepsi, blødning i huden, urogenital blødning (inkl. hæmaturi), (1): anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, (2): rektal blødning. Ikke almindelige (0,1-1 %): (1)+(2): lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, hæmatom, blødning, hæmoptyse, blødning fra hæmoroider, mavesår (inkl. øsofegalt ulcus), gastroøsophagitis, gastroøsofagael reflukssygdom, opkastning, unormal leverfunktion/-test, forhøjet alanin- og aspartataminotransferase (1): nedsat hæmoglobin, trombocytopeni, intrakraniel blødning, rektal blødning, dysfagi (2): Anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, hæmartrose, traumatisk blødning. Sjældne (mindre end 0,1 %) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Pradaxa bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning eller ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen, samt tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks. Forsigtighed udvises fra 75 år og ved moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min). Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Ved kirurgi og indgreb kan Pradaxa evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Samtidig behandling med følgende P-gp-inhibitorer er kontraindiceret: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir), og følgende er ikke anbefalet: tacrolimus. Følgende P-gp-induktorer bør undgås: rifampicin, perikon, carbamazepin eller phenytoin. Samtidig anvendelse af følgende proteaseinhibitor er ikke anbefalet: ritonavir. Forsigtighedsregler ved samtidig anvendelse af verapamil, amiodaron, kinidin, clarithromycin, ticagrelor, posaconazol, samt NSAID, ASA, LMWH – se produktresuméet. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg 2 gange dagligt – ved indikation (2) efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Dosisreduktion på 110 mg 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år samt patienter i samtidig verapamil-behandling. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos patienter > 75 år og hos patienter med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg 2 gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3x 60 kapsler. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: v1

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling.

Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen.

Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/ akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/ infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656.

11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost.

2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

®

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne.

Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

»

OPTAG AF TROMBOCYTHÆMMERE VED KORTTARMSSYNDROM | DSTHFORUM 2 | 2020

Optag af

trombocythæmmere ved korttarmssyndrom Af: Simon Bøggild Hansen, reservelæge1 & Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge1 1

Lægemiddelrådgivningen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

Problemstilling

Generelt

67-årig mand der for år tilbage er opereret med ventrikelresektion. Endvidere tarmreseceret og har aktuelt 50 cm tyndtarm tilbage, men bevaret colon.

Er diagnosticeret med korttarmssyndrom. Patienten har nu pådraget sig et non-STEMI. Der ønskes at opstarte dobbelt trombocythæmmende behandling i form af acetylsalicylsyre (ASA) og ticagrelor. Der spørges til om man kan forvente at patienten kan optage disse præparater.

Korttarmssyndrom er defineret ved at tarmfunktionen er utilstrækkelig til at opretholde liv på en normal kost.

Patienter med korttarmssyndrom har potentielt betydeligt ændret optag af lægemidler via flere mekanismer (se faktaboks).

I produktresuméerne for ASA, clopidogrel, prasugrel og ticagrelor er graden af optag ved patienter med korttarmssyndrom ikke beskrevet.

Ændringer ved korttarmssyndrom af potentiel betydning for lægemidlers farmakokinetik1: » Ændring i tarmepithelets totale overfladeareal og permeabilitet » Ændring i transittiden gennem gastrointestinalkanalen » Ændring i opløsning og frigørelse af lægemidlet fra formuleringen » Tab af specifikke områder i tarmen hvorfra et medikament vanligt absorberes » Tab af specifikke enzymer eller transportproteiner der er nødvendige for at aktivere lægemidlet » Omfanget af adaptation i den resterende tarm – her forstås en proces gennem de første 2 år efter tarmresektion hvor der sker mikro- og makroskopiske forandringer i tarmen der øger den absorptive kapacitet

Hovedpointer: » Patienter med korttarmssyndrom kan have betydeligt ændret optag af lægemidler » Optag af trombocythæmmere ved korttarmssyndrom er meget sparsomt belyst » ASA og ticagrelor i vanlig dosering formodes effektive ved korttarmssyndrom

26

OPTAG AF TROMBOCYTHÆMMERE VED KORTTARMSSYNDROM | DSTHFORUM 2 | 2020

«

« Resektion af ventrikel og/eller tyndtarm kan medføre ændringer i absorptionen af lægemidler. Antagelser vedrørende en bestemt resektions konsekvens for lægemiddelabsorptionen er mulig baseret på viden om lægemidlets vanlige absorptionssted og absorptionens afhængighed af tilstedeværelse af specifikke påvirkninger (fx pH). Ændringerne kan dog være uforudsigelige og/eller kan ændre sig over tid (fx pga. adaptation af den resterende tarm), hvorfor det for så vidt muligt anbefales at kontrollere, at der er sufficient absorption via fx plasmakoncentration og/eller måling af lægemiddelfunktionen.

Acetylsalicylsyre

Konklusion

Optag af ASA foregår primært i ventrikel og proksimale tyndtarm. ASA er den bedst undersøgte trombocythæmmer i tarm-resecerede patienter. Et case-kontrol studie på 10 patienter med korttarmssyndrom viste stabilt optag og effekt af ASA målt ved trombocytaggregometri ned til 30 cm bevaret tyndtarm ved intakt ventrikel. Et andet studie med 34 patienter før og efter Roux-En-Y gastric bypass viste bevaret optag af ASA2,3.

Der er sparsom viden om optag af trombocythæmmere ved korttarmssyndrom. Den tilgængelige viden tyder på sufficient optag af ASA, også ved manglende ventrikel. Ift. ADP-receptorblokkere er der fundet acceptabelt optag af ticagrelor og dårligt optag af clopidogrel og prasugrel.

Ticagrelor, clopidogrel og prasugrel Viden om optag af disse trombocythæmmere er sparsom, og der er ingen studier der undersøger optaget ved korttarmssyndrom. For ticagrelor finder optag sted i hele gastrointestinalkanalen, men hovedsageligt i tyndtarmen4.

To kasuistikker beretter om optag og effekt af ADP-receptorblokkere ved korttarmssyndrom. De finder samlet set tilstrækkeligt optag og effekt af ticagrelor, men ikke af clopidogrel og prasugrel5,6.

Anbefalet håndtering af den specifikke patient Ved verificeret Non-STEMI hos denne patient anbefales i den akutte situation intravenøse formuleringer af ASA samt cangrelor for at sikre effektiv trombocythæmning.

Til efterfølgende vedligeholdelsesbehandling anbefales ASA og ticagrelor i vanlig dosering, dog vejledt af effektvurdering med trombocytfunktionsassays.

Referencer: 1. Parrish CR, DiBaise JK. Managing the Adult Patient With Short Bowel Syndrome. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017;13(10):600–608.

2. Faye E, Drouet L, De Raucourt E, et al. Absorption and efficacy of acetylsalicylic acid in patients with short bowel syndrome. Ann Pharmacother. 2014;48(6):705–710.

3. Mitrov-Winkelmolen, L., van Buul-Gast, M.W., Swank, D.J. et al. The Effect of Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Morbidly Obese Patients on Pharmacokinetics of (Acetyl)Salicylic Acid and Omeprazole: the ERY-PAO Study. Obes Surg 2016;26(9):2051-2058.

4. Teng R, Maya J. Absolute bioavailability and regional absorption of ticagrelor in healthy volunteers. J Drug Assess. 2014;3(1):43–50.

5. Droppa M, Karathanos A, Gawaz M, et al. Individualised dual antiplatelet therapy in a patient with short bowel syndrome after acute myocardial infarction with coronary artery stenting Case Reports 2015;2015:bcr2014205227.

6. Hadley G, Harrison P, Adlam D, Choudhury RP. Short bowel syndrome and clopidogrel non-responsiveness: a new indication for platelet aggregometry?.

BMJ Case Rep. 2014;2014:bcr2013202241.

27

»

NY COVID-19-RETNINGSLINJE FRA DSTH | DSTHFORUM 2 | 2020

NY RETNINGSLINJE FRA DSTH:

FOREBYGGELSE OG BEHANDLING AF TROMBOSE OG BLØDNING HOS COVID-19-PATIENTER

Af: Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge ph.d., Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital Anne-Mette Hvas, professor, overlæge, ph.d., Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Efterhånden som COVID-19-pandemien gjorde sit indtog i Europa, begyndte der et komme et stigende antal rapporteringer om en påfaldende høj forekomst af trombose hos kritisk syge COVID-19-patienter. Som følge heraf blev særligt spørgsmålet om håndtering af tromboseprofylakse til disse patienter aktuelt.

Bestyrelsen for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) fandt det oplagt at udarbejde en retningslinje omhandlende forebyggelse og behandling af trombose ved COVID-19, og valgte også at inkludere blødning og DIC ved COVID-19 i retningslinjen.

Retningslinjen blev udarbejdet af DSTHs bestyrelse, 28

der tilsammen rummer kompetencer indenfor specialerne klinisk biokemi, anæstesiologi, intern medicin, kardiologi, thoraxkirurgi, gynækologi og obstetrik, hæmatologi og klinisk farmakologi. Bestyrelsesmedlemmerne repræsenterer tilsammen fire ud af de fem danske regioner. I Tabel 1 er retningslinjens anbefalinger vedrørende tromboseprofylakse opsummeret. For referencer samt anbefalinger vedrørende udredning og behandling af venøs tromboemboli (VTE) hos COVID-19-patienter, forebyggelse og behandling af blødning samt COVID-19-associeret DIC henvises til den fulde retningslinje på www.dsth.dk

NY COVID-19-RETNINGSLINJE FRA DSTH | DSTHFORUM 2 | 2020

«

Hyppige spørgsmål om forebyggelse af tromboser hos COVID-19-patienter ER COVID-19 ASSOCIERET MED EN ØGET RISIKO FOR VENØS TROMBOEMBOLI? Det korte svar: Ja, i hvert fald ved indlæggelseskrævende sygdom.

Det lange svar: Risikoen for VTE blandt COVID-19 patienter afhænger af sværhedsgraden af sygdommen. Aktuelt er der ingen viden om hyppigheden (og deraf om en potentielt overhyppighed) af VTE blandt den langt største gruppe af COVID-19-patienter, som er de ikke-indlagte med et asymptomatisk eller mildt forløb. Fra europæiske populationer er der rapporteret om hyppigheder af VTE blandt ikke-intensivt indlagte patienter på omkring 4%, hvilket overstiger hvad der tidligere er rapporteret blandt medicinsk indlagte patienter (omkring 1,5%). Hos patienter indlagt på intensiv grundet COVID-19 er der fundet hyppigheder af VTE på 8% til 35% på trods af pågående tromboseprofylakse. Enkelte studier har sammenlignet de hyppigheder, der findes hos kritisk syge COVID-19-patienter, med hyppigheden blandt sammenlignelige patienter (fx indlagte på intensiv grundet influenza eller acute respiratory distress syndrome). Gennemgående findes en højere VTE-forekomst blandt COVID-19-patienterne; især en øget forekomst af lungeemboli. Den tiltagende opmærksomhed på VTE ved COVID-19 fører naturligt til en øget opmærksomhed herpå, og deraf formentlig en lavere tærskel for udredning. Denne potentielle detektionsbias skal selvfølgelig haves in mente ift. tolkningen af ovenstående hyppigheder.

HVORLEDES ADSKILLER RETNINGSLINJERNE FOR TROMBOSEPROFYLAKSE VED COVID-19 SIG FRA VANLIG PRAKSIS FOR TROMBOSEPROFYLAKSE? Det korte svar: Der anbefales tromboseprofylakse på videre indikation (indlagte udenfor intensiv) og i højere doser (indlagte på intensiv) end vanligt (Tabel 1).

Det lange svar: Det er først og fremmest vigtigt at pointere, at den mest hensigtsmæssige tromboseprofylaktiske strategi med optimal afbalancering af effekt og sikkerhed aktuelt er uvis for COVID-19-patienter. Overordnet synes det at være en patientpopulation med en betydelig trombogenicitet, fx dokumenteret ved høj forekomst af VTE trods tromboseprofylakse, men umiddelbart uden øget blødningsrisiko. På den baggrund anbefales generelt en mere aggressiv tromboseprofylakse end vanligt (Tabel 1).

Medicinsk indlagte patienter behandles vanligt med tromboseprofylakse ud fra en risikostratificering. I DSTHs retningslinje har vi, i tråd med en lang række internationale retningslinjer og ekspertanbefalinger, valgt at anbefale tromboseprofylakse i standard profylakse doser (fx Fragmin® 5000 IE x 1 dagligt) til alle patienter indlagt pga. COVID-19.

For intensivt indlagte COVID-19-patienter anbefales som udgangspunkt tromboseprofylakse i intermediær dosering (fx Fragmin® 10.000 IE dagligt fordelt på 1-2 doser).

For patienter med høj blødningsrisiko kan der overvejes et mindre aggressivt regime.

HVAD ER ANBEFALINGERNE FOR HÅNDTERING AF PATIENTENS VANLIGE ANTIKOAGULERENDE BEHANDLING VED INDLÆGGELSE GRUNDET COVID-19?

Det korte svar: Fraset ikke-intensivt indlagte patienter i faktor Xa-hæmmer behandling (Xarelto®, Eliquis® eller Lixiana®) og uden betydelige risikofaktorer for nedsat/ øget effekt, omlægges der til lavmolekylært heparin (LMH) i terapeutisk dosering.

Det lange svar: Hos patienter med indikation for fast antikoagulerende behandling (AK-behandling) er det essentielt, at denne opretholdes under indlæggelsen med en acceptabel effekt og sikkerhed. Der anbefales dog ikke, at | FORTSÆTTER

29

»

NY COVID-19-RETNINGSLINJE FRA DSTH | DSTHFORUM 2 | 2020

en pågående terapeutisk oral AK-behandling intensiveres ved tillæg af LMH i profylaksedoser. I stedet anbefales omlægning til LMH i terapeutisk dosering hos patienter, hvor der vurderes at være risiko for utilstrækkelig eller øget effekt af den vanlige perorale behandling (Tabel 2).

Et skift mellem AK-midler er dog ikke uden risici, hvorfor en systematisk omlægning af alle indlagte COVID-19-patienter i pågående AK-behandling ikke anbefales.

Grundet vitamin K antagonist (VKA)-behandlingens følsomhed overfor bl.a. feber, ændret fødeindtag og interaktioner med andre lægemidler finder vi det relevant at omlægge alle indlagte COVID-19-patienter til LMH i terapeutisk dosering. Tæt monitorering af INR i forbindelse med skift mellem VKA og LMH anbefales.

For patienter i Pradaxa® behandling gives de samme anbefalinger som for VKA; dvs. at alle patienter omlægges til LMH. Årsagen er kombinationen af Pradaxas® betydelige følsomhed overfor selv mindre ændringer i nyrefunktion og den hyppige forekomst af akut nyrefunktionspåvirkning ved COVID-19.

For de øvrige direkte orale antikoagulatia (DOAK) (Faktor Xa hæmmerne Xarelto®, Eliquis® og Lixiana®) forventes som udgangspunkt både acceptabel effekt og sikkerhed blandt COVID-19-patienter indlagt udenfor intensiv.

Der anbefales således kun omlægning hos patienter med: 1. Kritisk sygdom krævende intensiv indlæggelse.

2. Akut nyrefunktionspåvirkning.

3. Behov for behandling med potentielt interagerende lægemidler (Tabel 2).

SKAL DER GIVES TROMBOSEPROFYLAKSE EFTER UDSKRIVELSE FRA INDLÆGGELSESFORLØB GRUNDET COVID-19? OG KAN DER I SÅ FALD ANVENDES ET DOAK? Det korte svar: Der anbefales ikke systematisk brug af tromboseprofylakse efter udskrivelse. Hvis der er indikation, anbefales LMH. Hos enkelte patienter kan Xarelto® være et alternativ.

Det lange svar: Fra adskillige tidligere studier ved vi, at der ikke er evidens for en nettopositiv effekt af tromboseprofylakse efter udskrivelse fra en medicinsk indlæggelse, selv hos patienter i høj risiko for VTE. Selvom COVID-19-associeret VTE debuterende efter udskrivelse er kasuistisk beskrevet, er der, for nu, ikke grund til at tro, at benefit-risk-balancen for tromboseprofylakse efter udskrivelse er betydeligt anderledes for patienter, der har været indlagt grundet COVID-19. På den baggrund anbefales der i retningslinjen ikke systematisk brug af 30

tromboseprofylakse efter udskrivelsen, til patienter der har været indlagt pga. COVID-19. I stedet anbefales, at der kan gives forlænget tromboseprofylakse med LMH i standard profylaksedoser af kortest mulig varighed, hvis den udskrivende læge finder det nødvendigt.

DOAKs er ikke godkendte som tromboseprofylakse under eller efter medicinsk indlæggelse i Danmark, hvorfor brug af DOAKs i denne kontekst per definition er off-label. Xarelto® 10 mg x 1 har dog denne indikation i USA. Vi har på den baggrund vurderet, at til udvalgte patienter (specificeret i retningslinjen), hvor administration af LMH af praktiske årsager ikke er en mulighed i eget hjem, kan tromboseprofylakse i form af Xarelto® 10 mg x 1 dagligt overvejes.

BØR DER GIVES TROMBOSEPROFYLAKSE TIL IKKE-INDLAGTE COVID-19-PATIENTER MED KENDTE RISIKOFAKTORER FOR VTE? Det korte svar: Nej, som udgangspunkt er der ikke indikation for tromboseprofylakse til ikke-indlagte COVID19-patienter.

Det lange svar: Dette er et svært spørgsmål, som har været vendt i DSTH’s bestyrelse adskillige gange. Det vi ved er, at: » VTE-risikoen ved COVID-19 i høj grad er associeret med sværhedsgraden af sygdom, og der har endnu ikke været rapporteringer om en øget forekomst blandt ikke-indlagte med COVID-19. » Patienter med høj risiko for VTE (f.eks. alvorlig trombofili med tidligere VTE, recidiverende VTE) må som udgangspunkt forventes at være i permanent AK-behandling. » Evidensen for en netto gevinst af brug af tromboseprofylakse uden for hospital er så godt som ikke eksisterende (blødningsrisikoen overstiger risikoen for VTE) selv hos patienter med estimeret høj VTE risiko. » Nogle COVID-19-patienter, der ender med at udvikle indlæggelseskrævende sygdom, vil få VTE inden de hospitaliseres.

På baggrund at dette, har DSTHs bestyrelse vurderet, at tromboseprofylakse ikke skal anvendes systematisk til ikke-indlagte patienter på trods af eksisterende risikofaktorer for VTE. Tromboseprofylakse i standard profylaksedosering kan overvejes hos patienter med kendt alvorlig trombofili (antitrombin-mangel, protein S- eller C-mangel) uden tidligere trombotisk manifestation ved ikke-indlæggelseskrævende COVID-19-sygdom, hvis de er immobiliserede over flere dage.

NY COVID-19-RETNINGSLINJE FRA DSTH | DSTHFORUM 2 | 2020

«

TABEL 1: ANBEFALINGER VEDRØRENDE TROMBOSEPROFYLAKSE TIL COVID-19 POSITIVE PATIENTER

PATIENTGRUPPE

ANBEFALET TROMBOSEPROFYLAKSE

Ikke indlagte COVID-19-positive

Ingen tromboseprofylakse*

Indlagt af anden årsag, COVID-19-positiv men asymptomatisk/med mild infektion

Behandles efter vanlig risikostratificering og dosering for den pågældende patientkategori*

Indlagt med COVID-19-infektion, ikke intensiv regi

Fragmin® 5.000 ie x 1 dgl eller Innohep® 4.500 ie x 1 dgl eller Klexane® 40 mg x 1 dgl

Indlagt med COVID-19-infektion, intensiv regi

Fragmin® 5.000 ie x 2 dgl eller Innohep® 4.500 ie x 2 dgl eller Klexane® 40 mg x 2 dgl Ved vægt under 60 kg eller alder over 80 år anbefales dosering som hos ikke-intensiv indlagte

*Som undtagelse er patienter med svær trombofili ((antitrombin-mangel, protein S- eller C-mangel samt vedvarende tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer) uden tidligere trombotisk manifestation/pågående AK-behandling. For disse anbefales tromboseprofylakse til alle indlagte COVID-19-positive patienter, uanset indlæggelsesårsag, samt til ikke-indlagte patienter, der er immobiliserede over flere dage pga. COVID-19.

TABEL 2: ANBEFALET BEHANDLING AF INDLAGTE COVID-19-PATIENTER MED INDIKATION FOR TERAPEUTISK

ANTIKOAGULERENDE BEHANDLING

LÆGEMIDDEL

BEHANDLING

Vitamin K antagonister

Alle omlægges til LMH i vægtbaseret terapeutisk dosis ved indlæggelsen

Pradaxa®

Alle omlægges til LMH i vægtbaseret terapeutisk dosis ved indlæggelsen

Direkte Faktor Xa-hæmmere (Eliquis®, Lixiana® og Xarelto®)

Behandlingen fortsættes hos de fleste patienter, men omlægges til LMH i vægtbaseret terapeutisk dosis på indlæggelsestidspunktet eller under indlæggelsen hos følgende patienter: – Indlagt på intensivt afsnit – Akut nyrefunktionsnedsættelse – Behandling med makrolider, rifamyciner, systemiske azoler eller HIV-midler*

Forkortelser: HIV, human immundefekt virus; LMH, lav-molekylært heparin. *Remdesevir forventes ikke at interagere med direkte orale antikoagulantia

| FORTSÆTTER

31

»

NY COVID-19-RETNINGSLINJE FRA DSTH | DSTHFORUM 2 | 2020

FAKTA

FAKTA

Retningslinjen er baseret på systematisk litteratursøgning samt søgning af ikkepeer-reviewed litteratur (fx guidelines eller konsensusrapporter) indenfor krydsfeltet mellem COVID-19 og trombose/ hæmostase området. Evidensen på området er aktuelt begrænset til at bestå af hastigt publicerede opgørelser, heraf mange med inkomplet opfølgning og ofte uden en kontrolgruppe. Retningslinjen vil derfor blive opdateret løbende, efterhånden som der publiceres mere solid evidens.

Retningslinjen blev publiceret på DSTHs hjemmeside d. 17. april 2020 og er siden da blevet opdateret tre gange. Primo maj 2020 blev der udarbejdet en én-sides ”pixi-udgave” inkluderende retningslinjens konkrete anbefalinger i en kittellommevenlig version. Ultimo maj 2020 blev retningslinjen yderligere suppleret med en ”Frequently Asked Questions (FAQ)”-side på DSTHs hjemmeside, hvor indkomne spørgsmål til DSTHs bestyrelse vedrørende udfordringer på trombose og hæmostase området hos COVID-19 er listet sammen med de svar DSTH har meldt tilbage til spørgeren. Endeligt er DSTHs bestyrelse forfattere af en statusartikel i Ugeskrift for Læger om VTE ved COVID-19 der blev publiceret primo juni 2020.

Retningslinjen ligger klar til download på www.dsth.dk – og her vil den løbende bliver opdateret!

32

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

PP-FRA-DNK-0099, 5. marts, 2020

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næsthyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3 Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

Formand, Thomas Kümler Overlæge, Ph.d.

Kardiologisk afd. S Herlev-Gentofte Hospital E-mail: tkumler@dadlnet.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Mariann Tang Overlæge, Ph.d.

Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital, Skejby E-mail: mariann.tang@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær, Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, Ph.d.

Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital E-mail: annehvas@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi Kasserer, Kasper Gymoese Berthelsen Afdelingslæge Anæstesi og Intensiv Aalborg Universitetshospital E-mail: kasper.berthelsen@rn.dk Speciale: Anæstesi Øvrige medlemmer: Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk Afdeling Herlev hospital Email: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili, Rigshospitalet E-mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Maja Hellfritzsch Poulsen 1. reservelæge, Ph.d.

Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest E-mail: mmhellfritzsch@health.sdu.dk Speciale: Klinisk farmakologi Suppleanter: Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital E-mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Anette Tarp Hansen Afdelingslæge, Ph.d.

Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital E-mail: a.tarp@rn.dk Speciale: Klinisk Biokemi

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

20. oktober 2020 København

DSTH Efterårsmøde Læs mere på www.dsth.dk

6.-8. november 2020 Tromsø

Nordisk koagulationsmøde Læs mere på www.dsth.dk

16.-18. november 2020 Vejle

Blødningskursus Læs mere på www.dsth.dk

BLØDNINGSKURSUS 16.-18. november 2020 på Hotel Scandic, Jacob Gade, Vejle Kursusledere: Anne-Mette Hvas og Jannie Dalby Salvig Emner:  Det hæmostatiske system  Udredning og behandling af akut blødning  Udredning og behandling af blødning  Den intensive patient

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Thomas Kümler tkumler@dadlnet.dk

Sekretær

Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk

Kasserer Kasper Gymoese Berthelsen kasper.berthelsen@rn.dk

Sponsorer

Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Kurser 34

16.-18.

BER NOVEM 2020

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Mariann Tang mariann.tang@ki.au.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Mads Nybo (redaktør) mads.nybo@rsyd.dk Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk Erik Lerkevang Grove erikgrove@hotmail.com Maja Hellfritzsch Poulsen mmhellfritzsch@health.sdu.dk Eva Funding eva.funding@gmail.com

Mere info: www.dsth.dk

Bestyrelsen

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml

ID nr. PP-FRA-DNK-0099, 05. marts 2020

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet.

Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine.

Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko.

Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparininduceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter.

Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer.

Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,3 ml.

5 x 0,4 ml.

5 x 0,5 ml.

5 x 0,6 ml.

5 x 0,72 ml.

1 x 4 ml.

10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 089 ASmPC V6.2. 09oktober2018

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Fragmin 210x148 Prodresume.indd 1

05/03/2020

Referencer: 1. ELOCTA produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 07/2019. 2. Quon DV, et al. Haemophilia. 2017 Jan;23(1):e39–e42. 3. Shapiro A. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(9):1287–97. 4. Leksa NC, et al. J Thromb Haemost. 2017;15(6):1167–79. 5. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493–508.

Elocta® (efmoroctocog alfa) Forkortet produktinformation. Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor VIII-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor VIII (FVIII) plasmaniveauet af FVIII med 2 IU/dl. Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FVIII-niveauer på 20-40 % (IU/dl). Gentag injektionen hver 12.–24. t i mindst en dag, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FVIII-niveauer på 30-60 %. Gentag injektionen hver 12.–24. t i mindst 3-4 dage, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. For ovenstående blødningstyper gælder, at doseringsintervallet hos nogle patienter og i nogle tilfælde kan forlænges med op til 36 t. Ved livstruende blødninger stiles efter FVIII-niveauer på 60-100 %. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FVIII-niveauer på 30-60 % (IU/dl). Injektionen gentages hver 24. t i mindst 1 dag, indtil der er opnået heling. Ved større kirurgi stiles efter FVIII-niveauer på 80-100 % præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. t efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage til for at opretholde en faktor VIII-aktivitet på 30-60 %. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede dosis 50 IU/kg hver 3. til 5. dag. Dosis kan justeres baseret på patientens respons i intervallet fra 25 til 65 IU/kg. Kortere doseringsintervaller eller højere doser kan være nødvendigt i nogle tilfælde, især hos yngre patienter. Overvågning af behandlingen: I løbet af behandlingen er en passende bestemmelse af faktor VIII-niveauer tilrådeligt for at guide den dosis, der skal administreres og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Der er begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn under 12 år. For unge i alderen 12 år og derover er dosisanbefalingerne de samme som for voksne. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor VIII og/eller Fc-domæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner er mulige. Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes.

Inhibitorer: Dannelse af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod FVIII er en kendt komplikation ved behandling af patienter med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgGimmunoglobuliner rettet mod prokoagulationsaktiviteten af FVIII, som kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) pr. ml plasma ved hjælp af den modificerede analyse. Risikoen for at udvikle inhibitorer er korreleret til eksponeringen for FVIII, og risikoen er størst under de første 20 dages eksponering. I sjældne tilfælde kan der udvikles inhibitorer efter de første 100 eksponeringsdage. Tilfælde af recidiverende inhibitor (lav titer) er blevet observeret efter skift fra et FVIII-præparat til et andet hos tidligere behandlede patienter med flere end 100 eksponeringsdage, som tidligere har udviklet inhibitorer. Det anbefales derfor at overvåge alle patienter nøje for forekomst af inhibitorer efter et produktskift. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes.

Registrering af batchnummer: Det anbefales på det kraftigste, at præparatets navn og batchnummer registreres hver gang ELOCTA administreres til en patient, for at bibeholde en forbindelse mellem patienten og den pågældende batch for lægemidlet. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ELOCTA og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili A hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af faktor VIII under graviditet og amning. Derfor bør faktor VIII kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Meget almindelige (≥1/10): Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII (tidligere ubehandlede patienter (PUPs)). Ikke almindelige (≤1/1000 til <1/100): Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII (tidligere behandlede patienter (PTPs)). Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Bradykardi. Vaskulære sygdomme: Hypotension, hedetur, angiopati. Luftveje, thorax og mediastinum: Hoste. Mave-tarm kanalen: Smerter i nedre del af abdomen. Hud og subkutane væv Udslæt. Knogler, led, muskler og bindevæv: Artralgi, myalgi, rygsmerter, hævelse af led. Almene symptomer og reaktioner på adm.stedet: Utilpashed, brystsmerter, kuldefølelse, varmefølelse. Undersøgelser: Anti-faktor VIII-antistof positiv (forbigående). Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer: Hypotension under indgrebet.

Pædiatrisk population: Der blev ikke observeret nogle aldersspecifikke forskelle i bivirkninger mellem pædiatriske og voksne forsøgspersoner. Overdosering: Der er ikke rapporteret om symptomer af overdosering. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2° C-8° C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76.

112 76 Stockholm, Sverige. Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 3 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ELOCTA findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 750 IU, 1000 IU, 1500 IU, 2000 IU, 3000 IU, 4000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 12.05.2020. Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 09.07.2019. Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk Maj 2020 PP-8285

Et nyt perspektiv på livet med hæmofili • Eneste EHL rFVIII, der er godkendt til alle aldersgrupper1 • Veletableret Fc-fusionsteknologi2–4 • Understøttet af 5 års erfaring fra den kliniske hverdag5

ELOCTA® rFVIIIFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel).1 ELOCTA® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

Maj 2020 PP-8285

EHL, extended half-life; rFVIII, rekombinant faktor VIII

Sobi og Elocta er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2019 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes..