DSTH-Forum 1. udgave 2022

DSTH

FORUM

#1 2022 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

12

Trombose og koagulationsforstyrrelser hos kritisk syge patienter med COVID-19 En nylig metaanalyse konkluderer, at 15-20% af alle COVID-19 patienter udvikler venøs tromboemboli under deres indlæggelse på trods af tromboseprofylaktisk behandling

19

Fiix-NR monitorering af vitamin K-antagonister i stedet for INR reducerer antallet af tromboemboliske tilfælde uden øget blødning Kan en ny analysetype reducere målevariationen og dermed mindske antallet af gentagne målinger og dosisjusteringer – og også mindske antallet af tromboser hos patienter i warfarin-behandling?

28

Undersøgelse for fosfolipid-antistoffer hos patienter i behandling med nonvitamin K-afhængige antikoagulantia En artikel om, hvordan man kan teste for lupus antikoagulans, selvom patienten er i behandling med non-vitamin K-afhængige antikoagulantia (DOAKs)

DNK-HMT-0012 SEP 2021

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk Haemate® (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling. Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population: Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde.

Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter.

Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffet natrium. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWF-præparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWF-inhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne.

Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland.

Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate® 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate® 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 03-04-2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige.

Telefon: +46 8 544 966 70.

Tiltro til fremtiden baseret på mange års erfaring Haemate til VWD: 40 års erfaring med blødningskontrol1 og sikkerhed dokumenteret med 25.000 patient-år2 Alle typer af VWD uden aldersrestriktioner 3 Dokumenteret effekt ved behov, kirurgi og langtidsprofylakse4

Haemate er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret3 Referencer: 1. Miesbach W, Krekeler S, Wolf Z, Seifried E. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 2. Kouides P, Wawra-Hehenberger K, Sajan A, Mead H, Simon T. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data. Transfusion.

2017;57:2390-2403. 3. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning, 03-04-2020. 4. Lillicrap D, Poon M-C, Walker I, Xie F, Schwartz BA, and members of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230.

CSL Behring Aps, Lyngby Hovedgade 70A, 1 t.v. DK-2800 KGS. LYNGBY, Danmark.

Telefon: +45 4520 1420. Fax: +45 4520 1425. denmark@cslbehring.com, www.cslbehring.dk

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDFeller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til redaktør Eva Funding: Eva.funding@regionh.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: TIL NÆS 22 16/5 20

Leder: Mod lysere tider med hastige skridt! ................................... 5 Præsentation af DSTH-bestyrelse ..................................................... 7 Trombose og koagulationsforstyrrelser hos kritisk syge patienter med COVID-19 ...................................... 12 Program for DSTH Forårsmøde 2022 ............................................... 17 Fiix-NR monitorering af vitamin K-antagonister i stedet for INR reducerer antallet af tromboemboliske tilfælde uden øget blødning .......................................................... 19 Tromboseprofylakse ved COVID-19: Status på retningslinjer ........ 24 Undersøgelse for fosfolipid-antistoffer hos patienter i behandling med non-vitamin K-afhængige antikoagulantia ..... 28 Hvordan monitoreres Marevan? Få det nu Fiix’et............................30 En dag med trombolysevagten ...................................................... 32 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

DSTHForum Nr.: 1, 2022 Trykt: Februar 2022 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Eva Funding Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk Annonceinformation Kim Lindelof Afdelingslæge, ph.d., EDIAC Anæstesi og operationsklinikken, JMC, Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

Indikationer for Fragmin® (dalteparin): • Behandling af symptomatisk venøs trombose og

forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer

• Forebyggelse af dybe venøse tromboser og

tromboemboliske komplikationer

VTE PRO

Nu kan du klikke dig til den rette dosering på computer, tablet og smartphone på VTEpro.dk

PP-FRA-DNK-0119, april 2021

VTEpro.dk er udviklet af Pfizer og testet af lægefaglige specialister.

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næst-hyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3.

Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

DSTHFORUM 1 | 2022

«

Mod lysere tider med hastige skridt!

Af:

Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Lektor, overlæge, ph.d., FESC Kardiolog & Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Overskriften kan jo forstås på flere måder, og heldigvis gælder de positive toner på flere fronter: Dagene bliver længere, og coronarestriktionerne er afskaffet. Bevares, pandemien hærger stadig, og vi har alle enten selv været en tur under dynen eller haft ekstra opgaver på jobbet grundet coronasyge kolleger – men det er nu endelig blevet muligt at afholde store fysiske møder igen.

Forårsmøde & foredragskonkurrence Det er under pandemien lykkes at afholde mindre arrangementer som f.eks. fagområdekurser, men vores vanlige store møder for alle medlemmer har faktisk ikke været afholdt i mere end to år! Det er derfor en stor fornøjelse for bestyrelsen, at vi nu langt om længe igen kan mødes alle sammen, og vi glæder os utroligt meget til forårsmødet, hvor vi håber på stor tilslutning. Som nævnt i seneste DSTH Forum genoptager vi også foredragskonkurrencen og ser frem til et spændende fagligt program og muligheden for at hilse på gode kolleger & venner d. 23. marts 2022 i Aarhus.

Fagområdekurserne Er fortsat en stor succes. ATE-kurset i efteråret var fuldtegnet, og om få uger afholder vi VTE-kurset, der er overtegnet og med venteliste. Da kurserne i sin tid blev etableret som en del af den LVS-godkendte fagområdeudannelse i Trombose & Hæmostase, var det oplagt, at kurserne ville blive attraktive, men vi har selvfølgelig også været spændte på at se, om interessen for kurserne ville vare ved. Dét har den, og det er rigtigt dejligt. Der lægges en del tid i at arrangere

kurserne, så det er skønt, at interessen fortsat er stor, også fordi vi hermed på glimrende vis fremmer ét af selskabets primære vedtægtsdefinerede formål om at ’øge kendskabet til trombose- og hæmostasesygdomme og styrke danske lægers uddannelse inden for dette område.

Et andet formål i vedtægterne angiver vigtigheden af at ’yde sagkyndig rådgivning til myndigheder og retsvæsen i Danmark’, og det er i dén forbindelse dejligt at opleve, at fx Sundhedsstyrelsen ofte rækker ud til DSTH, og at vi altid kan stille med gode kompetente folk i relevante arbejdsgrupper, senest mhp udfærdigelse af nationale kliniske anbefalinger for farmakologisk behandling af patienter med COVID-19.

Du kan læse mere om forårsmødet på de næste sider, der også byder på artikler om hhv tromboseprofylakse og koagulationsforstyrrelser ved patienter med Covid-19, ’DOACStop’ og en spændende artikel af to islandske kolleger om en ny INR-analysetype, der i modsætning til vanlig INR kun måler koagulationsfaktor II og X, men ikke faktor VII. Den ’nye’ INR reducerer målevariationen og kan potentielt dermed mindske behovet for INR-kontroller og dosisjusteringer og måske endda også reducere tromboserisikoen hos patienter i warfarinbehandling.

Vi glæder os til at se jer til forårsmødet!

På vegne af bestyrelsen

Erik Lerkevang Grove 5

23. M DSTH ARTS 20 FORÅ 22 RSM Ø DE 20.-2 , AAR 4. AP H US CERT RI L 2 I IN A FICATE 022 N O MAA TITHROM F ADVAN STRI CHT, BOTIC M CED STU D HOLL A HOLD AND NAGEME IES NT, DIG O PD ATER ET P Å WW W.DS TH.D K

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte indeholder 2.500, 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 eller 18.000 anti-Xa IE/ml.

PP-FRA-DNK-0119, april 2021

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/ diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling.

Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr 42 04 71 00 10 04 42 04 97 00 10 29 39 97 33 44 71 10 44 71 36 44 71 51 44 70 52 08 54 23 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 7.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte10.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 15.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte18.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml

10 stk 25 stk 10 stk 25 stk 10 stk 5 stk 5 stk 5 stk 5 stk.

1 x 4 ml 10 x 1 ml

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizer.com

PRÆSENTATION AF DSTH-BESTYRELSE | DSTHFORUM 1 | 2022

«

ERIK LERKEVANG GROVE OVERLÆGE, LEKTOR, PH.D., FESC, HJERTESYGDOMME, AARHUS UNIVERSITETSHOSPITAL » ERIGRO@RM.DK

ERIK LERKEVANG GROVE

MAJA HELLFRITZSCH POULSEN SPECIALLÆGE I KLINISK FARMAKOLOGI HOVEDUDDANNELSE KARDIOLOGI, PH.D. HJERTESYGDOMME, REGIONSHOSPITALET GØDSTRUP » MAJASI@RM.DK

MAJA HELLFRITZSCH POULSEN

SEKRETÆR

NÆSTFORMAND

FORMAND

PRÆSENTATION AF DSTH-BESTYRELSE

CHRISTINA H. RUHLMANN AFDELINGSLÆGE, KLINISK LEKTOR, PH.D., ONKOLOGISK AFDELING, ODENSE UNIVERSITETSHOSPITAL » CHRISTINA.RUHLMANN@RSYD.DK

CHRISTINA H. RUHLMANN

BIOGRAFI

BIOGRAFI

BIOGRAFI

45 år. Uddannet i Århus.

Født i 1983. Kandidat fra Aarhus Universitet i 2009. Ph.d. fra Syddansk Universitet i 2019. Speciallæge i Klinisk Farmakologi i 2021.

I DSTHs bestyrelse siden 2016.

Født 1974. Uddannet fra Aarhus Universitet 2003. Ph.d. fra Syddansk Universitet 2015. Speciallæge i klinisk onkologi 2018. Ansat på Onkologisk Afdeling, OUH. Deltidsfrikøbt til oprettelse af Regionalt Center for Immunterapibivirkninger.

De kliniske arbejdstimer ligger i hjerte-CT og Tromboseklinik.

Ph.d. om trombocytfunktionsmålinger og immature plader/ platelet turnover. Forsker i kardiovaskulære sygdomme og antitrombotika med kliniske projekter, fase II og III studier, laboratorieundersøgelser og registerforskning.

Tidligere meget aktiv i European Society of Cardiology og Dansk Cardiologisk Selskab, men ny i DSTH bestyrelsen.

Medlem af DSTH i 20 år og har bl.a. siddet i redaktionsudvalget.

Bor i Egå ved Århus. Fritiden bruges mest på løb, cykling, vandsport og familien (hustru og tre skønne unger).

Størstedelen af min lægefaglige karriere har været forankret i klinisk farmakologi, hvor min faglige og forskningsmæssige særinteresse har været antitrombotisk behandling. Interessen har efterhånden udviklet sig til at omhandle hele trombosehæmostase området, særligt VTE og komplekse trombose problemstillinger. Da jeg i 2021 blev speciallæge i klinisk farmakologi, valgte jeg at skifte til klinikken, og er aktuelt i HU i kardiologi.

Jeg bor ved Brædstrup med min mand og vores tre sammenbragte sønner i alderen 11 til 14 år.

Forskningsinteressen ligger generelt på understøttende behandling, dvs. alt det vi skal tage os af omkring patienten for et optimalt forløb under kræftbehandling.

Sidder i Fagudvalget for Venøse tromboembolier hos patienter med kræft (CAT), der arbejder på en national behandlingsvejledning for CAT. Internationalt bl.a. formand for Faculty for Supportive and Palliative Care, European Society for Medical Oncology (ESMO) og næstformand i Antiemetics Study Group, Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

Nyvalgt til DSTHs Bestyrelse, hvor jeg specielt ser frem til det interdisciplinære sammenspil til gavn for patienterne.

7

»

PRÆSENTATION AF DSTH-BESTYRELSE | DSTHFORUM 1 | 2022

PETER KAMPMANN OVERLÆGE & LÆGEFAGLIG TEAMLEDER AF AFSNIT FOR AKUT LEUKÆMI OG ALLOGEN KNOGLEMARVSTRANSPLANTATION, RIGSHOSPITALET » PETER.KAMPMANN@REGIONH.DK

PETER KAMPMANN

ANITA SYLVEST ANDERSEN OVERLÆGE, PH.D., GYNÆKOLOGISKOBSTETRISK AFDELING, HVIDOVRE HOSPITAL

KIM LINDELOF AFDELINGSLÆGE, PH.D., EDIAC ANÆSTESI OG OPERATIONSKLINIKKEN, JMC, RIGSHOSPITALET

» ANITA.SYLVEST.ANDERSEN @REGIONH.DK

» KIM.LINDELOF@REGIONH.DK

ANITA SYLVEST ANDERSEN

KIM LINDELOF

BIOGRAFI

BIOGRAFI

BIOGRAFI

Født 1974. Læge fra Aarhus Universitet 2001.

Uddannet læge fra Københavns Universitet, og med en PhD grad om hyperkoagulabilitet og hypertensive lidelser under graviditet.

Født 1976, Cand.med. fra Odense Universitet 2002, Turnus i Roskilde Amt, Ph.d. fra Hovedpine Centeret i Glostrup 2009, speciallæge i anæstesiologi 2013.

Interesse for ledelse og hæmostase pirret som værnepligtig læge i Forsvarets Lægekorps 2002.

Medicinsk grund- og hoveduddannelse i Roskilde og på Rigshospitalet. Speciallæge i intern medicin, Hæmatologi i 2010, og har været ansat som afsnitsleder i Afdeling for Blodsygdomme siden da.

Funktion i Hæmofilicenter Rigshospitalet siden 2013 med særinteresse i dysreguleret hæmostase, erhvervet hæmofili, genterapi for hæmofili samt medicinsk afprøvning af non-faktor profylakse til hæmofili.

Har været medlem af RADS Fagudvalg for Antitrombotika og Medicinrådets Fagudvalg for Hæmofili.

Medlem af DSTHs Bestyrelse siden 2019.

Privat bor jeg i et klimavenligt bofællesskab i Trekroner nær Roskilde med min hustru og to børn.

8

ORDINÆRT MEDLEM

KASSERER

ORDINÆRT MEDLEM

PRÆSENTATION FORTSAT ...

Til daglig arbejder jeg som obstetrisk overlæge ved Gynækologisk Obstetrisk Afd., Herlev Hospital, med subspeciale i medicinske komplikationer under graviditet, herunder med særligt ansvarsområde for gravide med prægravid hypertension/præeklampsi. Derudover har jeg en særinteresse for de tromboemboliske komplikationer under graviditet, og er tovholder for DSTH's rapport om graviditet og venøs tromboemboli, og den tilhørende app på DSTHs hjemmeside om tromboseprofylakse til gravide.

Dette er min 2. omgang i DSTHs bestyrelse, hvor jeg glæder mig over muligheden for at bidrage med en kirurgisk vinkel på T&H fag-området og deltage i det unikke tværfaglige samarbejde i DSTH. Privat bor jeg i Humlebæk med mand og 3 drenge.

Gennemførte 2013-2016 den skandinaviske uddannelse i obstetrisk anæstesi, og har i 2018 taget den europæiske anæstesieksamen EDIAC som arrangeres af det europæiske selskab for anæstesi og intensiv medicin (ESIAC).

Jeg er efterfølgende blevet eksaminator/censor på denne eksamen.

Som speciallæge har jeg arbejdet i Roskilde, Malmø og senest på JMC på Rigshospitalet hvor jeg er afdelingslæge.

Jeg har meget stor interesse i obstetrisk anæstesi, og jeg er formand for obstetrisk udvalg under DASAIM. Jeg er gift med en neurolog, vi bor i Roskilde med vores to piger på 14 og 17.

PRÆSENTATION AF DSTH-BESTYRELSE | DSTHFORUM 1 | 2022

«

SUPPLEANT

SUPPLEANT

ORDINÆRT MEDLEM

PRÆSENTATION FORTSAT ...

CHRISTINE LODBERG HVAS AFDELINGSLÆGE, KLINISK LEKTOR, PH.D., INTENSIV, AARHUS UNIVERSITETSHOSPITAL

ANNETTE DAM FIALLA OVERLÆGE, PH.D., MEDICINSK GASTROENTEROLOGI, ODENSE UNIVERSITETSHOSPITAL

AMALIE LAMBERT KRISTENSEN LÆGE, PH.D.-STUDERENDE HJERTE-, LUNGE-, KARKIRURGI, AARHUS UNIVERSITETSHOSPITAL

» CHHVAS@RM.DK

» ANNETTE.FIALLA@RSYD.DK

» AMAKRI@RM.DK

CHRISTINE LODBERG HVAS

ANNETTE DAM FIALLA

AMALIE LAMBERT KRISTENSEN

BIOGRAFI

BIOGRAFI

BIOGRAFI

Helt nyt medlem af bestyrelsen, 48 år, kandidat fra Aarhus Universitet 2004.

Født i 1975. Uddannet Cand med. fra Syddansk Universitet Odense i 2002. Postgraduat hovedsaglig intern medicinsk uddannelse, kombineret med ph.d/post doc forløb. Forsvarede ph.d afhandling i 2010 og blev speciallæge i medicinsk gastroenterologi og hepatologi i 2015 og ansat som overlæge på afd S, OUH i 2017.

Født i 1991 og opvokset i Esbjerg.

Uddannet læge ved Aarhus Universitet i 2017.

Interessen for koagulation blev vakt allerede på studiet og min ph.d. blev koblet op på Center for Hæmofili og Trombose, AUH, med en afstikker til Haemostasis Research Unit på St. Thomas Hospital i London.

Jeg blev speciallæge i anæstesi og intensiv medicin i 2018 og har siden arbejdet på Intensiv, AUH, hvor jeg har koagulation som fagområde og fortsat er forskningsmæssigt aktiv.

I fritiden svømmer jeg gerne i hal og i hav, hvis bare det ikke er for koldt, og så er jeg startet på torsdagsbørneholdet til ridning, så jeg kan følges med den yngste af tre på tur i Mols Bjerge på hesteryg.

Jeg glæder mig til arbejdet i DSTHs bestyrelse og til at deltage i den tværfaglighed som selskabet står for og bygger på.

Forskningen har overvejende omhandlet epidemiologi og patofysiologi hos patienter med cirrose.

Ansvarsområdet er nu hepatologi med særlig vægt på cirrose med komplikationer, vaskulær leversygdom, herunder trombotiske sygdomme og invasiv hepatologi.

Udover de trombotiske sygdomme i gastroenterologien omfavner specialet også blødning fra gastrointestinal kanalen. Kombinationen af de trombosedannende cirrosepatienter og de blødende ulcus patienter giver et godt udgangspunkt for det tværfaglige samarbejde i DSTH.

Efter KBU-forløb i medicin og kirurgi på Regionshospitalet Randers, har jeg været ansat som reservelæge på Hjerte-, Lunge-, Karkirurgisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital siden 2018.

Aktuelt er jeg ude af klinikken for at skrive ph.d. om venøse tromboembolier hos patienter, der har gennemgået operation for primær lungekræft. Projektet tager udgangspunkt i Dansk Lungecancer Register.

På den anden side af ph.d.studiet håber jeg på en speciallægeuddannelse i thoraxkirurgi.

Jeg deltog i mit første DSTH Forårsmøde i 2018 og glæder mig til at være en del af det tværfaglige arbejde i DSTH. Privat er jeg bosat i udkanten af Aarhus med min mand.

9

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

»

TROMBOSE OG KOAGULATIONSFORSTYRRELSER HOS KRITISK SYGE PATIENTER MED COVID-19 | DSTHFORUM 1 | 2022

Trombose og koagulationsforstyrrelser hos kritisk syge patienter med COVID-19 Af: Kasper Adelborg, Hoveduddannelseslæge, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital Christine Lodberg Hvas, Afdelingslæge, Intensiv, Aarhus Universitetshospital Anne-Mette Hvas, Professor, Health, Aarhus Universitet

» Artiklen har tidligere været bragt i DSKB Nyt 4. udgave 2021 Trombose hos patienter med COVID-19 I december 2019 blev de første tilfælde af severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) observeret i Wuhan, Kina, og siden har pandemien spredt sig til resten af verden. Hurtigt blev det klart, at det kliniske billede ofte var kompliceret af koagulationsforstyrrelser og tromboser, særligt hos kritisk syge patienter med behov for indlæggelse på intensiv. En nylig metaanalyse konkluderede, at 15-20% af alle COVID-19 patienter udvikler venøs tromboemboli (VTE) under deres indlæggelse på trods af tromboseprofylaktisk behandling (1). Andre studier har ligeledes påvist en relativ høj forekomst (6%) af arterielle kardiovaskulære events, som myokardieinfarkt og iskæmisk stroke, hos patienter med COVID-19 (2). Udvikling af dissemineret intravaskulær koagulation er en frygtet, men væsentligt mere sjælden komplikation til COVID-19. Det betydelige fokus på koagulationsforstyrrelser hos COVID-19 patienter understreges af, at der fra pandemiens start og frem til sommeren 2021 var publiceret mere end 3500 artikler inden for området (3).

Patofysiologi Patofysiologien bag COVID-19-associeret trombose er kompleks, og alle mekanismer er ikke tilbundsgående forstået. Hovedparten af indlagte patienter med COVID-19 er kendetegnet ved at være i en protrombotisk tilstand 12

med forhøjet fibrin D-dimer og fibrinogen, som menes at være udløst af det ledsagende inflammatoriske respons.

Studier har ligeledes rapporteret en sammenhæng mellem sværhedsgraden af COVID-19 og faldende trombocyttal, som formodes at være som led i en trombocytaktivering i det beskadigede lungevæv. Et lavt trombocyttal ses primært hos svært syge patienter med COVID-19, og her kan trombocytaktivering således bidrage til en øget tendens til trombosering i det arterielle kredsløb samt dannelse af mikrotromber. Der ses desuden endothelforandringer særligt i lungernes mikrocirkulation.

Tilstedeværelse af koagulationsforstyrrelser har i flere opgørelser vist sig at have en prognostisk betydning for dødeligheden (4).

Forskningsprojekt i samarbejde mellem intensiv og klinisk biokemi På Aarhus Universitetshospital blev der i perioden april 2020 til februar 2021 gennemført et forskningsprojekt med henblik på at tilvejebringe ny viden om hæmostasen og fibrinolysen hos kritisk syge patienter med COVID-19 (3). Projektets perspektiv var, at et detaljeret indblik i koagulationssystemet ville kunne understøtte det fremtidige valg af tromboseprofylaktisk behandling.

I alt blev 51 patienter, som var indlagt på intensivafdelingen, inkluderet i projektet. Inklusionskriterier var PCR-

TROMBOSE OG KOAGULATIONSFORSTYRRELSER HOS KRITISK SYGE PATIENTER MED COVID-19 | DSTHFORUM 1 | 2022

«

Det blev hurtigt klart, at det kliniske billede ofte var kompliceret af koagulationsforstyrrelser og tromboser, særligt hos kritisk syge patienter med behov for indlæggelse på intensiv.

bekræftet COVID-19 infektion, alder ≥ 18 år og moderat til svær acute respiratory distress syndrome (ARDS). Alle patienter modtog tromboseprofylakse i henhold til gældende kliniske retningslinjer anbefalet af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Der blev taget blodprøver indenfor 48 timer efter indlæggelse på intensiv, på 3.-4. dagen og på 7.-8. dagen. Prøverne blev taget lige inden administration af lavmolekylært heparin.

Studiet har bidraget til litteraturen på området, særligt med hensyn til dynamiske koagulationsanalyser og i forhold til at relatere koagulationsforstyrrelserne til udviklingen af kliniske endepunkter, herunder trombose og blødning indenfor 30 dage. De væsentligste biokemiske resultater fra projektet er opsummeret i Tabel 1. Patienternes blodprøvesvar blev sammenlignet med en rask kontrolgruppe eller et referenceinterval for raske individer. I forhold til den primære hæmostase, fandtes normale værdier af trombocyttal ved inklusionen. Desuden fandt man et normalt niveau af immature trombocytter (antal og fraktion), som hos andre patientgrupper menes at være mere hæmostatisk aktive end modne trombocytter. Trombocytfunktionen blev undersøgt ved lysaggregometri (Platelet Aggregation Profiler (PAP8), Bio/Data Corporation) og impedans aggregometri (Multiplate® Analyzer, Roche Diagnostics). Begge analyser viste, at patienterne havde en tendens til nedsat trombocytaggregation ved inklusion, som dog blev normaliseret i løbet af den første uge. En hypotese er, at patienternes trombocytter er i en exhausted tilstand, når patienterne indlægges på intensivafdelingen.

I projektet blevet patienternes globale hæmostase undersøgt med tromboelastometri (ROTEM®, Instrumentation Laboratory). Patienterne have overvejende et mønster med forlænget clotting tid (i både EXTEM og INTEM).

Derudover øget maximum clot firmness (EXTEM, INTEM og FIBTEM), som er et udtryk for en øget clot styrke.

Disse parametre var stort set uændrede i løbet af opfølgningsperioden. Ex vivo trombingeneration (Calibrated Automated Thrombogram®, Thrombinoscope® BV) viste, at patienternes trombingeneration, bedømt ved det endogene trombin potentiale og peak trombin, stort set var ens hos patienter med COVID-19 og raske kontroller. Som mulig baggrund for den høje tromboserisiko hos COVID-19 patienter var et af projektets væsentligste fund en højere in vivo trombindannelse i form af et højere niveau af trombin-antitrombin (TAT) kompleks og protrombin fragment F1+F2 (Enzygnost®, Siemens Healthineers) sammenlignet med raske kontroller.

Patienternes fibrinolyse blev vurderet ved et in-house clot-lyse turbidimetrisk assay, og der blev målt plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 og plasmin-antiplasmin (PAP) kompleks (Technozyme®, Technoclone). Clot-lyse metoden viste nedsat følsomhed for tissue plasminogen activator (tPa) hos 61% af COVID-patienterne, mens 39% viste manglende fibrindannelse, muligvis pga. rest-heparinisering. Desuden fandtes forlænget clot-lyse tid sammenholdt med raske individer. COVID-19 patienternes mediane PAI-1 lå inden for referenceintervallet, mens det mediane niveau af PAP kompleks lå over referenceintervallet. Således påviste studiet, at en stor andel af COVID-19 patienternes fibrinolyse var hæmmet sammenholdt med raske.

Efter indlæggelse på intensivafdelingen udviklede 31% af COVID-19 patienterne trombose inden for 30 dage, mens 30% af patienterne fik en blødning. Heraf krævede 9/15 blødninger enten transfusion eller intervention. TAT og protrombin fragment F1+F2 var ved indlæggelse på intensivafdelingen højere hos patienter, der udviklede trombose sammenholdt med patienter, der ikke udviklede trombose. For de øvrige biomarkører blev der ikke observeret forskelle i niveauet hos patienter, der udviklede versus ikke udviklede trombose eller blødning. | FORTSÆTTER

13

»

TROMBOSE OG KOAGULATIONSFORSTYRRELSER HOS KRITISK SYGE PATIENTER MED COVID-19 | DSTHFORUM 1 | 2022

Opsummering

Referencer

Kritisk syge patienter med COVID-19 har en høj risiko for tromboemboliske komplikationer. Som mulig baggrund herfor har patienterne en øget in vivo dannelse af trombin. Patienterne havde ikke en øget trombocytaggregation. Disse fund bidrager til evidensen om, at patienterne teoretisk set ikke har gavn af en trombocythæmmende behandling (5) men derimod, at behandling med lavmolekylært heparin potentielt kan mindske patienternes tromboserisiko. Da patienter med COVID-19 havde tegn på hypo-fibrinolyse, bør tranexamsyre kun anvendes hos patienter med livstruende blødning, og hvor der ikke er mistanke om hæmmet fibrinolyse.

1. Jiménez D, García-Sanchez A, Rali P, Muriel A, Bikdeli B, Ruiz-Artacho P, Le Mao R, et al. Incidence of VTE and Bleeding Among Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis.

Chest. 2021;159:1182-1196.

2. Fournier M, Faille D, Dossier A, Mageau A, Nicaise Roland P, Ajzenberg N, et al. Arterial Thrombotic Events in Adult Inpatients With COVID-19. Mayo Clin Proc. 2021;96:295-303.

3. Hvas CL, Larsen JB, Adelborg K, Christensen S, Hvas AM. Dynamic hemostasis and fibrinolysis assays in intensive care COVID-19 patients and association with thrombosis and bleeding – a systematic review and a cohort study.

Semin Thromb Hemost 2021; online ahead of print.

4. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844–847.

5. Srivastava R, Kumar A. Use of aspirin in reduction of mortality of COVID-19 patients: A meta-analysis. Int J Clin Pract 2021:e14515.

Tabel 1 Biokemiske mål for koagulationen hos 51 kritisk syge patienter med COVID-19 indlagt på intensiv Primære hæmostase Trombocytter

Antal (×109/L) ↔

Immature trombocytter

Antal (×109/L): ↔ Fraktion: ↔ Mean platelet volume (fl): ↔

Trombocyt funktion (lystransmissionsaggregometri)

Maximal aggregation (%): For agonisterne ADP og kollagen: ↔ For agonisten arachidonsyre: ↓

Trombocyt funktion (impedansaggregometri)

Area under the curve (AU*min): For alle tilsatte agonister: ↓

Globale hæmostase

Tromboelastografi (ROTEM®)

Clotting time (s) i EXTEM og INTEM: ↑ Maximum velocity (mm/min) i EXTEM og INTEM: ↑ Time to maximum velocity (s) i INTEM: ↑ og i EXTEM: ↔ Maximum clot firmness (mm) i EXTEM, INTEM og FIBTEM: ↑

Sekundær hæmostase Ex vivo trombingeneration (endogent thrombin potentiale)

Lag time (min): ↑ Time to peak (s): ↑ Peak trombin (nM): ↔ Endogent trombin potentiale (nM*min): ↔

In vivo trombin generation

Protrombin fragment F1+F2 (pmol/L): ↑ Trombin-antitrombin (TAT) kompleks (µg/L): ↑

Fibrinolyse Ex vivo fibrinolyse, in-house clot-lyse assay

Flade clot-lyse kurver (39%), normale (39%) eller lyse-resistent (22%) 50% lyse tid (s): ↑

In vivo fibrinolyse markører

Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) (ng/ml): ↔ Plasmin-antiplasmin (PAP) kompleks (ng/ml): ↑

↑ forhøjet, ↔ svarende til eller ↓ nedsat i forhold til rask kontrolgruppe/referenceintervallet.

14

Februar 2022 XARD0402 – Bilbo PP-XAR-DK-0787-2

Dyb venetrombose og lungeemboli

Evidens blandt skrøbelige patienter – nu til nyfødte, børn og unge med venetromboser.

Udover skrøbelige VTE patienter, som voksne med kræft og VTE, ældre med nedsat nyrefunktion og VTE, kan nu også børn med VTE få behandling med Xarelto.1 Xarelto er den eneste orale faktor Xa-hæmmer, der er godkendt til behandling og forebyggelse af tilbagevendende VTE hos spædbørn og børn under 18 år.

Skan QR koden og læs Einstein Jr. studiet.

Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne.

Referance: 1. Xarelto SPC, august 2021.

Voksne: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE Nyfødte, spædbørn, og børn 2,6 - >30 kg#: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Tidsperiode Dag 1-21

Doseringsplan Døgndosis 15 mg to gange dagligt 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt 20 mg

Fra og med dag 6, 2,6 - <12 kg: Dosis efter mindst 5 dages efter vægt* 3 gange indledende parenteral dagligt 12 - < 30 kg: antikoagulationsOral suspension 5 mg behandling 2 gange dagligt

15 mg én gang Fra og med dag 6, Børn ≥ 30 kg og unge dagligt (legemsvægt efter mindst 5 dages under 18 år: Behand30-49 kg) 20 mg indledende parenteral ling og forebyggelse én gang dagligt antikoagulationsaf recidiv DVT og PE (legemsvægt 50 kg behandling og derover) Efter mindst 6 Voksne: Forebyggelse måneders behandling af recidiv DVT og PE for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

2,6 - <12 kg: 2,4 - 9 mg (efter vægt) 12 - <30 kg: Oral suspension 10 mg 15 mg (legemsvægt 30-49 kg) 20 mg (legemsvægt 50 kg og derover) 10 mg eller 20 mg

For patienter med en legemsvægt på mindst 2,6 kg til under 30 kg må der kun anvendes den orale suspension.*Barnets vægt skal overvåges, og dosis gennemgås regelmæssigt, især hos børn under 12 kg. Voksne: Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Nyfødte, spædbørn, børn og unge under 18 år: Anvendelse blandt børn og unge med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate < 50 ml/ min/1,73 m2) anbefales ikke, da der ikke foreligger kliniske data. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære #

PP-XAR-DK-0404-7 – December 2021 ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen eller direkte til Bayer A/S.

XARD0402 – Bilbo Januar 2022

hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). ). Der foreligger ingen kliniske data for børn med nedsat leverfunktion. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Anvendelse hos børn og unge med moderat til kraftig nedsat nyrefunktion Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min.

Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Børn under 6 måneder: Bør ikke anvendes, hvis født tidligere end 37. gestationsuge, eller har en legemsvægt under 2,6 kg, eller er blevet madet oralt i mindre end 10 dage. Cancer pt: Malign sygdom kan samtidig have en større risiko for blødning og trombose. Den individuelle fordel ved antitrombotisk behandling skal opvejes mod blødningsrisikoen hos patienter med aktiv cancer, afhængigt af tumorens placering, antineoplastisk behandling og sygdomsstadiet.

Tumorer, som befinder sig i mave-tarm-kanalen eller i urogenitalkanalen, er blevet forbundet med en større blødningsrisiko under rivaroxabanbehandlingen. Frarådes til pt med kunstige hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko.

Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner.

Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytag- gregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationen af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Der findes en specifik antidot (andexanet alfa) til voksne, men brugen af antidot er ikke klarlagt for børn og unge. Ved overdosering med Xarelto kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. 1 mg/ml granula til oral suspension: 100/250 ml.

Receptpligtigt. Udlevering: Tabl.: B. Granulat til oral suspension: NBS. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: medicinpriser.dk. Dato for SPC: August 2021. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00.

PP-XAR-DK-0787-1

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg filmovertrukne tabletter samt 1 mg/ml granulat til oral suspension. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikationer: 15 og 20 mg tabl.: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne og hos børn ≥ 30 kg og unge under 18 år. For børn og unge gælder opstart efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. 10 mg tabl.: Forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE. 1 mg/ml granulat til oral opløsning: Behandling af venøs tromboemboli (VTE) og forebyggelse af recidiverende VTE hos nyfødte født til terminen, spædbørn og småbørn, børn og unge i alderen under 18 år efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Dosering: Voksne: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt.

En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under forlænget forebyggelsesbehandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes.

Børn ≥ 30 kg og unge under 18 år: 15 mg eller 20 mg én gang dagligt efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Børn, unge og voksne: Behandling skal fortsættes i mindst 3 måneder. Hos børn og unge under 18 kan behandlinges forlænges optil 12 måneder. For børn under 2 år med kateterrelateret trombose gælder: Behandling skal fortsættes i mindst 1 måned og kan forlænges op til 3 måneder. Der foreligger ingen data hos børn der understøtter dosisreduktion efter 6 måneders behandling. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

PROGRAM FOR DSTH FORÅRSMØDE

23. MARTS 2022 SCANDIC AARHUS CITY, ØSTERGADE 10, 8000 AARHUS C 11:20 – 12:00

ANKOMST OG LET FROKOST

12:00 – 12:10

VELKOMST Formand Erik Lerkevang Grove, overlæge, ph.d., Kardiologisk Afdeling, AUH I: COVID-19 Chair: Christine L. Hvas, afdelingslæge, ph.d., Intensiv, AUH

12:10 – 12:40

COVID-19 – EN KLINISK OPDATERING Ann-Brit Eg Hansen, overlæge, ph.d., Infektionsmedicinsk afdeling, Hvidovre Hospital

12:40 – 13:10

MULTIINFLAMMATORISK SYNDROM HOS BØRN EFTER COVID-19 SYGDOM Mette Holm, overlæge, ph.d., Børn & Unge, AUH PAUSE

13:10 – 13:30

PAUSE MED BESØG PÅ UDSTILLINGSSTANDE II: FOREDRAGSKONKURRENCE

13:30 – 13:35

INTRODUKTION TIL AFSTEMNING OG DOMMERKOMITÉ Annette Dam Fialla, overlæge, ph.d., Gastroenterologisk Afdeling, OUH

13:35 – 13:45

FOREDRAG annonceres – følg med på www.dsth.dk

13:45 – 13:55

FOREDRAG annonceres – følg med på www.dsth.dk

13:55 – 14:05

FOREDRAG annonceres – følg med på www.dsth.dk

14:05 – 14:15

FOREDRAG annonceres – følg med på www.dsth.dk

14:15 – 14:25

FOREDRAG annonceres – følg med på www.dsth.dk PAUSE

14:25 – 14:40

PAUSE MED BESØG PÅ UDSTILLINGSSTANDE

III: HOT TOPICS I Chair: Maja Hellfritzsch Poulsen, speciallæge, ph.d., Hjertesygdomme, Regionshospitalet Gødstrup 14:40 – 15:10

AURIKELLUKNING: THE BIGGEST MISTAKE IN MODERN CARDIOLOGY? Niels Holmark, overlæge, dr.med., Kardiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

15:10 – 15:40

GENTERAPI VED HÆMOFILI Peter Kampmann, overlæge, Hæmatologisk Afdeling, Rigshospitalet PAUSE IV: HOT TOPICS II

16:00 – 16:30

UDFORDRINGER I IMPLEMENTERINGEN AF LANGTIDSPROFYLAKSE EFTER VTE Jørn Dalsgaard, overlæge, Videnscenter for Antikoagulationsbehandling, Bispebjerg-Frederiksberg Hospital

16:30 – 17:00

CANCER ASSOCIERET TROMBOSE OG DOAK Morten Lamberts, overlæge, ph.d., Kardiologisk afdeling, Herlev Hospital AFRUNDING

17:00 – 17:05

KÅRING AF BEDSTE FOREDRAG Annette Dam Fialla, overlæge, ph.d, Gastroenterologisk Afdeling, OUH

17:05 – 17:10

TAK FOR I DAG Formand Erik Lerkevang Grove, overlæge, ph.d., Kardiologisk afdeling, AUH

FOR YDERLIGERE INFORMATION: SE WWW.DSTH.DK

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11*

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

XARD0402 – Bilbo

Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

FIIX-NR MONITORERING AF VITAMIN K-ANTAGONISTER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

«

Fiix-NR monitorering af vitamin K-antagonister i stedet for INR reducerer antallet af tromboemboliske tilfælde uden øget blødning Af:

Páll T. Önundarson MD og Brynja R. Gudmundsdottir MS Central Laboratory/Hematology, Landspitali National University Hospital of Iceland and University of Iceland Faculty of Medicine, Hringbraut, 101 Reykjavik, Iceland Mail: pallt@landspitali.is – Telefon: +354-543-5010

Kan en ny analysetype, der i modsætning til vanlig INR kun måler koagulationsfaktor II og X, men ikke faktor VII, virkelig reducere målevariationen og dermed mindske antallet af (unødige) gentagne målinger og dosisjusteringer – og også mindske antallet af tromboser hos patienter i warfarin-behandling? Læs videre og find ud af det!

Introduktion Vitamin K-antagonister (VKA) som warfarin blev introduceret til klinisk brug for 70 år siden og var de eneste tilgængelige orale antikoagulantia indtil for 11 år siden.

I overensstemmelse med mange kliniske retningslinjer har de nyere direkte orale antikoagulantia (DOAK’s), som ikke kræver monitorering, i de seneste år i stigende grad erstattet warfarin som førstelinje antikoagulantia, især ved non-valvulær atrieflimren (AF) og venøs tromboemboli (VTE). Ud over bekvemmelighed er dette praksisskifte hovedsageligt baseret på de af lægemiddelindustrien iværksatte kliniske forsøg, der har konkluderet, at DOAK’s er mindst lige så effektive som PT-warfarin, dvs. warfarin, som doseres baseret på traditionel protrombintid (PT, herefter benævnt PT-INR), se senere. Desuden synes DOAK’s at have en lavere risiko for alvorlig blødning, især intrakraniel blødning.

I overensstemmelse med mange kliniske retningslinjer har de nyere direkte orale antikoagulantia (DOAK’s), som ikke kræver monitorering, i de seneste år i stigende grad erstattet warfarin som førstelinje antikoagulantia, især ved non-valvulær atrieflimren (AF) og venøs tromboemboli (VTE).

| FORTSÆTTER

19

»

FIIX-NR MONITORERING AF VITAMIN K-ANTAGONISTER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

Imidlertid har PT-warfarin vist sig at være mere effektiv og sikker end DOAK’s hos patienter med høj tromboserisiko, for eksempel med mekaniske hjerteklapper eller triple-positive antifosfolipid-antistof syndrom og muligvis også efter myokardieinfarkt i forvæggen (1).

Kan det betyde, at warfarin muligvis er mere effektivt hos patienter med lavere risiko, end de kliniske forsøg indikerer? Faktisk tyder nogen nye store real life-studier fra USA og England på, at iskæmisk stroke ved atrieflimmer har omtrent 30% højere forekomst med DOAK’s end med warfarin (2), og at dødeligheden hos patienter med og uden atrieflimmer behandlet med DOAK’s er højere end med warfarin, både hos patienter generelt og hos patienter med Covid-19-infektion (3,4). Nye studier af cancerassocieret venøs tromboemboli tyder også på lavere mortalitet med warfarin end med lavmolekylær heparin (5) og DOAK’s (Thita Chiasakul, oral præsentation, ISTH-møde 2021). Disse resultater kan betyde, at VKA stadig vil eksistere i et stykke tid, især hvis deres monitorering og kliniske resultater kan forbedres.

Historie For effektivt og sikkert at forebygge og behandle tromboemboli (TE) med VKA har det hele tiden været nødvendigt (5, 6) at overvåge deres effekt ved ofte at måle protrombin-tid (PT), enten Armand Quick- eller Paul Owren-typen udviklet i hhv. 1935 og 1951 (1,2). Paul Owren, en nordmand, modificerede PT-testen i 1951, fordi han syntes, at man med henblik på VKA-monitorering kun burde være interesseret i effekten af protrombin og proconvertin, som på den tid var de eneste kendte Kvitaminafhængige faktorer. Den modificerede test blev kaldt protrombin-proconvertin tid (PP test, senere kendt som protrombin-komplekstest). Vi ved nu, at disse to PTvarianter på identisk vis afspejler reduktion i de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer II, VII og X, men ikke er sensitive for FIX. Quick PT, men ikke Owren´s PT, er også sensitiv for nedsat fibrinogen og FV-aktivitet.

PT-INR variabilitet International standardisering af PT-forholdet mellem patient-plasma og normal-plasma med henblik på VKAmonitorering førte til den førnævnte internationalt normaliserede PT-ratio (PT-INR). Implementeringen af PT-INR på verdensplan forbedrede effektiviteten, sikkerheden og sammenligneligheden af VKA-behandling, 20

men løste ikke problemet med høj intra-individuel variabilitet. Den variable antikoagulerende effekt af VKA som angivet af PT-INR er det mest problematiske træk ved VKA-behandling efter initieringsfasen. PT-INR-variabilitet antages traditionelt at afspejle antitrombotisk effektvariabilitet på korrekt måde og fører derfor til dosisjusteringer, gentagen testning og yderligere dosisjusteringer.

Høj variabilitet af PT-INR associeres med forekomst af TE, blødning og forhøjet dødelighed. PT-INR-variabilitet skyldes sædvanligvis interaktioner mellem fødevarer og lægemidler eller patientens manglende adhærens.

Men selvom PT-INR monitorering er ubelejlig, har overvågningen også fordele såsom at forbedre lægemiddeladhærens og give mulighed for at identificere fødevareog lægemiddelinteraktioner, der i de fleste tilfælde er usynlige for DOAK’s. Måling af en biologisk effekt i blod har også ført til en grundigere forståelse af sammenhængen mellem PT-INR, TE og blødning.

Implementeringen af PT-INR på verdensplan forbedrede effektiviteten, sikkerheden og sammenligneligheden af VKA-behandling, men løste ikke problemet med høj intra-individuel variabilitet.

Den variable antikoagulerende effekt af VKA som angivet af PT-INR er det mest problematiske træk ved VKAbehandling efter initieringsfasen.

Hvordan skal man måle den antitrombotiske effekt?

Vi rejste spørgsmålet om, hvorvidt effekten, der måles med PT-INR, ikke afspejler den antitrombiske effekt korrekt, og om PT-INR variabiliteten til dels kan skyldes, at PT-testen påvirkes af en faktor, der forvirrer vurderingen af antikoagulering og dosering? PT-INR påvirkes tilsvarende af nedsatte koncentrationer af FII, FVII eller FX. Den meget korte halveringstid af FVII (4-6 timer) fører til, at netop denne faktor har stor indflydelse på PTINR på kort sigt, f.eks. under påbegyndelse, efter dosisændringer, og når dosisændringer foretages gentagne gange inden for korte tidsintervaller.

FIIX-NR MONITORERING AF VITAMIN K-ANTAGONISTER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

Grunden til at bruge PT til at overvåge VKA stammer primært fra den tid, hvor man ikke kendte koagulationsmekanismen så godt som i dag. In vitro og kanineksperimenter eksisterer, som kraftigt indikerer, at kun indflydelsen af sænket FII og FX giver den antitrombotiske effekt under warfarin-behandling. Sænkning af FVII og FIX har en ganske ringe rolle, og desuden er det sjældent, at de er nedsat nok til at forårsage en alvorlig blødning. Hvis kun FII- og X-reduktioner betyder noget for den antitrombotiske effekt af warfarin, har overvågning af FVII med PT-INR tilsyneladende ingen meningsfuld rolle. Tværtimod forvirres vurderingen og doseringen. Antikoagulations-behandlingen kan derfor muligvis forbedres ved kun at overvåge indflydelsen af FII og FX, mens FVII og ikke bare FIX ignoreres.

Den nye Fiix-test Vi lavede en ny modificeret PT, kaldet Fiix-PT (udtales "fix PT"). Den nye Fiix-test påvirkes ikke af reduceret fibrinogen, FV eller FVII, men kun af reduktioner i faktor FII eller FX, da faktor II og X mangel-plasma (“Fiix”deficient) blandes i fortyndet testplasma, hvorved alle faktorniveauer med undtagelse af FII og FX normaliseres. Et Fiix-normaliseret ratio (Fiix-NR) kan derefter beregnes baseret på Fiix-PT-forholdet på en måde, der er identisk med det traditionelle PT-INR. ISI-kalibrering er udført ved hjælp af standarder, der kan spores til WHO's internationale følsomhedsindeks (ISI) standarder. Fiix-PT er nu tilgængelig som et CE-mærket produkt i Europa fra Hart Biologicals i England (www.hartbio.co.uk).

«

Fiix-warfarin-patienter sammenlignet med PT-warfarinkontrollerne (Figur 1). Da reduceret TE kun blev tydeligt 180 dage efter, at laboratoriet begyndte at skifte patienterne til Fiix-NR-monitorering, blev der udført en post-hoc-analyse efter undtagelse af de første 180 dage. Derefter blev der observeret en statistisk signifikant reduktion på 59% i TE. På trods af forbedret effekt var større blødninger ikke øget (2,3% pr. person-år i begge undersøgelsesarme).

Vores fortolkning af disse resultater er, at Fiix-warfarinpatienter har et mere konsistent antikoagulationsniveau end PT-warfarin-patienter, hvilket fører til reduceret TE, men at reduceret variabilitet på samme tid kan forhindre en samtidig øget blødningsrisiko.

Efter afslutningen af Fiix-studiet i februar 2014 blev alle warfarin-patienter behandlet i Reykjavik-centret skiftet tilbage til den tidligere Owrens type PT-INR-monitorering. Alle blev derefter overført til Fiix-NR monitorering med start den 1. juli 2016. Effekten af overgangen blev vurderet retrospektivt i en præ-post studie publiceret i Blood 2021, der vurderede forekomsten af tromboemboli og større blødning hos 2.667 patienter (7): Ved brug af to-segmenteret regression blev der efter skiftet til FiixNR monitorering fundet en 56% reduktion i den samlede TE-incidens (fra 2,82% til 1,23% pr. patient-år, P=0,019), mens der ikke var forskel i større blødning mellem 12-måneders Fiix-perioden (2,3%) og 12-måneders PTperioden (2,7%, P=0,25). Man fandt også, at Fiix-monitorering signifikant reducerede testning, dosisjusteringer og INR-variabilitet med omkring en tredjedel. En yderligere analyse (Figur 2) viser, at den relative risiko for at lide af TE blev reduceret til 0,45 (0,27-0,75) under Fiix-NR sammenlignet med PT-INR-monitorering. Den relative risiko for at lide af større blødninger var nedsat, men ikke signifikant reduceret i denne analyse (0,80 (0,53-1,21)).

Klinisk afprøvning af Fiix-testen Vi testede vores hypotese i et enkeltcenter dobbeltblindet, randomiseret klinisk non-inferioritets-forsøg, kaldet Fiix-studiet, publiceret i The Lancet Haematology i 2015 (6). Patienter med typiske blandede indikationer for antikoagulering blev randomiseret til enten Fiix-NR monitorering (573 Fiix-warfarin-patienter) eller standard Quick PT-INR monitorering (575 PT-warfarin-patienter = kontrol gruppe). En blindet "forsknings-INR" blev rapporteret fra laboratoriet. Efter en median opfølgningstid på 1,7 år var Fiix-NR-variabiliteten (35) reduceret, TTR var højere (84 vs 80%), og testning og dosisjusteringer reduceret.

Endvidere blev der observeret en statistisk non-inferior reduktion på 48% af tromboemboliske hændelser hos

Konklusion Den nye Fiix-test var baseret på den hypotese, at monitorering af VKA skulle fokusere på de to faktorer, der er ansvarlige for den antitrombotiske effekt, nemlig FII og FX, og at ignorering af FVII (udover allerede traditionel ignorering af FIX) er rimelig. To kliniske undersøgelser tyder nu på, at hypotesen har fordele, men yderligere undersøgelser foretaget af uafhængige forskere ville være velkommen. Foruden bekræftende undersøgelser vil studier med reducerede INR-mål (f. eks 1,5-2,5 eller 1,75-2,75) og sammenligning med DOAK’s være af interesse. | FORTSÆTTER

21

»

FIIX-NR MONITORERING AF VITAMIN K-ANTAGONISTER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

Referencer: 1. Onundarson PT, Palsson R, Witt DM, Gudmundsdottir BR. Replacement of traditional prothrombin time monitoring with the new Fiix prothrombin time increases the efficacy of warfarin without increasing bleeding. A review article. Thrombosis J 2021;19(1):72.

5. Chiasakul T, Redd R, Patell R, Khan AM, McCarthy EP, Neuberg D, et al. Overall survival with warfarin vs. low-molecular-weight heparin in cancer-associated thrombosis. J Thromb Haemost 2021;19(11):2825-34.

2. Shpak M, Ramakrishnan A, Nadasdy Z, Cowperthwaite M, Fanale C. Higher Incidence of Ischemic Stroke in Patients Taking Novel Oral Anticoagulants. Stroke 2018;49(12):2851-6.

6. Onundarson PT, Francis CW, Indridason OS, Arnar DO, Bjornsson ES, Magnusson MK, et al. Fiix-prothrombin time versus standard prothrombin time for monitoring of warfarin anticoagulation: a single centre, double-blind, randomised, non-inferiority trial.

The Lancet Haematol 2015;2(6):e231-40.

3. Vinogradova Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ 2018;362:k2505.

4. Open SC, Wong AYS, Tomlinson LA, Brown JP, Elson W, Walker AJ, et al. Association between warfarin and COVID-19-related outcomes compared with direct oral anticoagulants: population-based cohort study. J Hematol Oncol 2021;14(1):172.

7. Oskarsdottir AR, Gudmundsdottir BR, Jensdottir HM, Flygenring B, Palsson R, Onundarson PT. Ignoring instead of chasing after coagulation factor VII during warfarin management: an interrupted time series study. Blood 2021;137(20):2745-55.

Figur 1. Kumulative non-fatale og fatale tromboemboliske hændelser (panel A) under behandlingsdage Figur 1:

1-720 i det randomiserede, dobbeltblinde Fiix-studie hos patienter monitoreret enten med det

nye Fiix-warfarin (blå) ellerhændelser traditionelt(panel PT-warfarin (rød).

Gengivet med(720) tilladelse Kumulative non-fatale og fatale tromboemboliske A) under behandlingsdage i det fra The randomiserede, dobbeltblinde Fiix-studie hos patienter monitoreret enten med det nye Fiix-warfarin (blå) Lancet Hematology 2015;2:e231-e40. eller traditionelt PT-warfarin (rød). Gengivet med tilladelse fra The Lancet Hematology 2015;2:e231-e40.

22

FIIX-NR MONITORERING AF VITAMIN K-ANTAGONISTER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

«

Figur 2. Relativ-risikoplot, der viser større vaskulære hændelses-incidenser og sammenligner kliniske Figur 2:

resultater under Fiix-NR eller traditionel PT-INR. Gengivet med tilladelse fra Blood 2021;137(20):2745-55.

Relativ-risikoplot, der viser større vaskulære hændelses-incidenser og sammenligner kliniske resultater for Fiix-NR eller traditionel PT-INR. Gengivet med tilladelse fra Blood 2021;137(20):2745-55.

To kliniske undersøgelser tyder nu på, at hypotesen har fordele, men yderligere undersøgelser foretaget af uafhængige efterforskere ville være velkommen. Foruden bekræftende undersøgelser vil studier med reducerede INR-mål (f. eks 1,5-2,5 eller 1,75-2,75) og sammenligning med DOAK’s være af interesse.

23

»

TROMBOSEPROFYLAKSE VED COVID-19: STATUS PÅ RETNINGSLINJER | DSTHFORUM 1 | 2022

Tromboseprofylakse ved COVID-19:

Status på retningslinjer Af: Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Endeligt var der også anbefalinger vedrørende gravide med COVID-19. Retningslinjen er løbende blevet opdateret som ny viden og evidens er kommet til, og som nye spørgsmål er blevet rejst, fx værdien af D-dimer ved valg af tromboseprofylakseregime. Retningslinjen er senest opdateret i juni 2021.

Overdragelse til infektionsmedicinerne

Et gennemgående signal Ultimo april 2020 udkom første udgave af DSTHs retningslinje ”Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19-patienter”. Baggrunden for retningslinjen var et gennemgående signal – dels fra litteraturen, om end sparsom, og dels fra erfaringerne fra de danske intensivafdelinger – om en høj tromboserisiko hos kritisk syge COVID-19-patienter. DSTH fandt det på det tidspunkt, dvs. i coronaepidemiens spæde og kaotiske start, som vores opgave at gribe denne bold. Udover anbefalinger vedrørende tromboseprofylakse dækkede retningslinjen også udredning, diagnostik og behandling af venøs tromboeemboli hos COVID-19 patienter samt blødning og DIC. 24

På nuværende tidspunkt er COVID-19 blevet etableret som en infektionsmedicinsk sygdom, og retningslinjer vedrørende forskellige aspekter af sygdommen har samlet sig hos infektionsmedicinerne. På den baggrund har DSTHs bestyrelse pr. november 2021 valgt at overdrage det videre ansvar for udarbejdelse og vedligeholdelse af retningslinjer vedrørende tromboseprofylakse ved COVID-19 til Dansk Selskab for Infektionsmedicin. DSTH er fortsat en betydende spiller i den faglige interkollegiale diskussion på området, og støtter fuldt op om retningslinjerne udgående fra Dansk Selskab for Infektionsmedicin. På samme måde er den videre vedligeholdelse af retningslinjer vedrørende tromboseprofylakse til gravide med COVID-19 overgået til Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, hvor DSTH også er repræsenteret.

DSTH takker DSTHs bestyrelse er taknemmelige for den opbakning, der har været omkring vores retningslinje, og for de mange faglige diskussioner det har ført til. Vi vil desuden gerne benytte lejligheden til at takke de ildsjæle, der har lagt mange frivillige timer i det løbende arbejde med retningslinjen, særligt Maja Hellfritzsch Poulsen, Anne-Mette Hvas, Mariann Tang, Anita Sylvest Andersen, Anette Tarp Hansen, Peter Kampmann og Thomas Kümler.

«

Introduktion af ny behandling til ITP

Daglig, oral TPO-RA* uden fødevareinteraktioner1 Doptelet® (avatrombopag) er indiceret til behandling af voksne patienter med primær kronisk ITP, som er refraktære over for andre behandlinger.1 • Doptelet® patienter opnåede gennemsnitligt 12 sammenhængende uger med trombocytværdier på eller over målet for trombocyt niveauet (≥ 50 × 109/L) uden brug af anden medicin.2 • Sammenlignelig tolerance holdt overfor placebo og ingen påvist leverpåvirkning i studierne.1-5 • En enkelt oral behandling uden fødevareinteraktioner.1,2

PP-14241 January 2022

* TPO-RA, thrombopoietin receptor agonist.

Referencer: 1. Doptelet EMA Summary of Product Characteristics. Available at: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/doptelet Last accessed: 03/2021.

2. Jurczak W, et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018; 183(3):479-90. 3. Bussel JB, et al. A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia. Blood. 2014; 123(25):3887-94. 4. Terrault N, et al. Avatrombopag before procedures reduces need for platelet transfusion in patients with chronic liver disease and thrombocytopenia. Gastroenterology. 2018; 155(3):705-18. 5. Terrault N, et al. Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure. J Hepatol. 2014; 61(6):1253-9.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

Forkortet produktinformation for Doptelet (avatrombopag) 20 mg, filmovertrukne tabletter. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Indikationer: Doptelet er indiceret til behandling af svær trombocytopeni hos voksne patienter (ptt) med kronisk leversygdom (CLD), for hvem et invasivt indgreb er planlagt, samt til behandling af kronisk primær immun trombocytopeni (ITP) hos voksne ptt, som er refraktære over for andre behandlinger (fx kortikosteroider, immunglobuliner). Dosering og indgivelsesmåde: Behandling skal indledes af og forblive under tilsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmatologiske sygdomme. Doptelet skal tages på samme tidspunkt på dagen sammen med mad, også når dosis tages mindre hyppigt end en gang dagligt. Hvis en dosis glemmes, skal den glemte dosis tages, så snart det opdages. Ptt bør ikke tage to doser samtidigt som erstatning for en glemt dosis. Den næste dosis skal tages ifølge det aktuelle regime. Dosering CLD: Der skal indhentes trombocyttal inden administration af Doptelet samt på dagen for indgrebet for at sikre en tilstrækkelig stigning i trombocyttallet og fravær af en uventet høj stigning i trombocyttallet hos ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli eller ptt med svært nedsat leverfunktion. Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, hvilket der skal tages højde for ved samtidig administration af Doptelet. Den anbefalede daglige dosis er baseret på patientens trombocyttal. Doseringen skal påbegyndes 10 –13 dage inden det planlagte indgreb. Ptt skal have indgrebet foretaget 5-8 dage efter den sidste dosis. Ved trombocyttal < 40 x 10 9/l: 60 mg (3 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Ved trombocyttal ≥ 40 til < 50 x 10 9/l: 40 mg (2 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Doptelet bør ikke tages i mere end 5 dage. Dosering ITP: Brug den lavest nødvendige dosis Doptelet til at opnå og bevare et trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l som påkrævet til at reducere blødningsrisikoen. Brug ikke Doptelet til at normalisere trombocyttallet. I kliniske studier steg trombocyttallet generelt inden for 1 uge efter start af Doptelet, og faldt inden for 1 til 2 uger efter seponering. Ind ledende dosisprogram: Den anbefalede startdosis af Doptelet er 20 mg (1 tbl) en gang dagligt. Overvågning og dosisjustering: Trombocyttallet skal vurderes mindst en gang ugentligt efter påbegyndt behandling, indtil der opnås et stabilt trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l og ≤ 150 x 10 9/l. Overvågning af trombocyttallet to gange ugentligt skal udføres i løbet af de første behandlingsuger hos ptt, der får Doptelet alene en eller to gange ugentligt. Overvågning to gange ugentligt skal også udføres efter dosisjustering i løbet af behandlingen. Da der er en mulig risiko for trombocyttal over 400 x 10 9/l i løbet af de første behandlingsuger, skal ptt nøje overvåges for tegn eller symptomer på trombocytose. Når et stabilt trombocyttal er opnået, skal der måles trombocyttal mindst månedligt. Efter seponering af Doptelet skal der måles trombocyttal ugentligt i mindst 4 uger. Dosisjusteringer baseres på trombocyttalresponset, og Doptelet skal tages fra 1 gang dagligt til 1, 2 eller 3 gange ugentlig (se tabel 2 og 3 i produktresumeets pkt. 4.2). En daglig dosis på 40 mg (2 tbl) må ikke overstiges. Doptelet kan administreres i tillæg til andre ITP-læge midler. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af primær ITP for en vurdering af, om dosis af det ene eller begge lægemidler skal nedsættes.

Startdosis af Doptelet skal reduceres/øges, når det bruges samtidigt med en moderat eller stærk dobbelt CYP2C9 og CYP3A4/5 hæmmer/induktor, og reduktion/øgning bør overvejes for ptt, der får en moderat eller stærk CYP2C9-hæmmer/ induktor. Startdosis for hæmmere: 20 mg (1 tbl) 3 gange ugentlig og for induktorer: 40 mg (2 tbl) en gang dagligt. Trombocyttallet skal overvåges, og Doptelet dosis skal justeres efter behov hos ptt, som starter på de ovennævnte hæmmere/ induktorer, mens de får Doptelet. Seponering: Doptelet skal seponeres, hvis trombocyttallet ikke stiger til ≥ 50 x 109/l efter 4 uger ved den maksimale dosis på 40 mg (2 tbl) en gang dagligt eller, hvis trombocyttallet er over 250 x 109/l efter 2 uger ved 20 mg (1 tbl) en gang ugentligt. Særlige populationer: Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ptt ≥ 65 år, hos ptt med nedsat nyrefunktion eller hos ptt med let eller moderat nedsat leverfunktion. Der forventes ikke dosisjustering hos ptt med svært nedsat leverfunktion, men behandling bør kun indledes hos denne ptt-gruppe, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Avatrombopag-eksponering kan stige hos ptt med CYP2C9*2- og CYP2C9*3-polymorfismer, der medfører tab af funktion. Børn under 18 år: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for avatrombopag eller et eller flere hjælpestoffer. Bivirkninger CLD: Alm. bivirkninger: Træthed.

Ingen kendte allergiske reaktioner. Bivirkninger ITP: Meget alm. bivirkninger: Hovedpine, træthed. Alm. bivirkninger: Trombocytopeni, anæmi, splenomegali, hyperlipidæmi, nedsat appetit, svimmelhed, ubehag i hovedet, migræne, paræstesi, hypertension, epistaksis, dyspnø, kvalme, diarré, opkastning, smerter i øverste del af maven, flatulens, udslæt, akne, petekkier, kløe, artralgi, rygsmerter, ekstremitetssmerter, myalgi, muskuloskeletale smerter, asteni, forhøjet blodsukker, forhøjet trombocyttal, nedsat blodsukker, forhøjet antal triglycerider i blodet, forhøjet lactadehydrogenase i blodet, nedsat trombocyttal, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet gastrin i blodet. Ingen kendte allergiske reaktioner.

For information om ikke almindelige bivirkninger henvises til det fulde produktresumé*. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Trombotiske/tromboemboliske hændelser: Ptt med CLD vides at have øget risiko for tromboemboliske hændelser. Der er rapporteret portvenetrombose med øget hyppighed hos ptt med CLD, som havde trombocyttal > 200 x 10 9/l, og som fik en trombopoietinreceptoragonist. Hos ptt med ITP opstod der tromboemboliske hændelser hos 9 ud af 128 Doptelet-behandlede ptt (7%). Doptelet er ikke undersøgt hos ptt med tidligere tromboemboliske hændelser. Den potentielt øgede risiko for trombose skal overvejes ved administration til ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli, herunder men ikke begrænset til genetiske protrombotiske tilstande. Bør ikke administreres til ptt med CLD eller ITP som forsøg på at normalisere trombocyttallet. Svært nedsat lever funktion: Der foreligger begrænsede oplysninger for ptt med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C, MELD score > 24). Doptelet bør kun bruges til disse ptt, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Ptt med svært nedsat leverfunktion skal have understøttende behandling i overensstemmelse med klinisk praksis i form af nøje overvågning for tidlige tegn på forværret eller nyt udbrud af hepatisk encefalopati, ascites og tendens til trombose eller blødning ved hjælp af overvågning af leverfunktionstests, tests anvendt til vurdering af koagulationsstatus samt billeddannelse af portvaskulatur efter behov. Ptt med Child Pugh klasse C leversygdom skal evalueres for en uventet høj stigning i trombocyttallet på dagen for indgrebet. Anvendelse til ptt med CLD, som skal have foretaget invasive indgreb: Formålet med behandling med Doptelet er at øge trombocyttallet. Benefit risk profilen for indgreb, som ikke specifikt var medtaget i de kliniske studier, er sandsynligvis sammenlignelig, men virkning og sikkerhed er ikke blevet fastlagt ved større operationer som for eksempel laparotomi, torakotomi, åben hjertekirurgi, kraniotomi eller ekscision af organer. Doptelet forlænger ikke QT-intervallet i nogen klinisk relevant grad ved dosis på hhv. 40 og 60 mg. Forsigtighed skal dog udvises, når Doptelet administreres samtidigt med moderate eller stærke dobbelte CYP3A4/5 og CYP2C9 hæmmere, eller med moderate eller stærke CYPs2C9-hæmmere.

Der skal også udvises forsigtighed hos ptt med polymorfismer af CYP2C9, som medfører tab af funktion. Recidiv af trombocytopeni vil sandsynligvis forekomme hos ITP ptt ved seponering af Doptelet med øget blødningsrisiko inden for 2 uger hos de fleste ptt og i nogle tilfælde resulterende i øget blødning. Der er øget blødningsrisiko, hvis behandling med Doptelet seponeres ved tilstedeværelse af antikoagulantia eller antitrombotiske midler. Ptt skal nøje overvåges for et fald i trombocyttal og behandles medicinsk for at undgå blødning ved seponering. I så tilfælde anbefales det, at ITP behandling genoptages i overensstemmelse med aktuelle behandlingsretningslinjer. Øget retikulin i knoglemarv kan formodes ved morfologiske ændringer i de perifere blodlegemer, og kan påvises ved en knoglemarvsbiopsi. Det anbefales at foretage undersøgelser for morfologiske celleforandringer ved hjælp af perifer blodudstrygning og komplet blodtælling (CBC) inden og under behandlingen med Doptelet. Ved tab af virkning og unormale udstrygninger bør Doptelet seponeres og yderligere undersøgelser igangsættes. Doptelet må ikke bruges uden for kliniske studier til behandling af trombocytopeni, der skyldes myelodysplastisk syndrom (MDS). Der er en teoretisk bekymring for, at trombopoietinreceptoragonister kan stimulere progression af eksisterende hæmatologiske maligniteter som f.eks. MDS. En ITP diagnose hos voksne og ældre ptt bør bekræftes ved udelukkelse af andre kliniske tilstande med forekomst af trombocytopeni, især skal diagnosen MDS udelukkes. Det bør overvejes at udføre knoglemarvsaspiration og -biopsi i løbet af sygdommen og behandlingen, især hos særlige ptt-grupper. Samtidig administration med interferonpræparater: Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, og der skal tages højde for dette ved samtidig administration af Doptelet. Lactose: Dette lægemiddel bør ikke anvendes til ptt med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption. Allergi: Ingen kendte allergiske reaktioner. Interaktioner*: Samtidig brug af Doptelet og P-gp-hæmmere medfører ikke anbefaling om dosisjustering. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af ITP for at undgå trombocyttal, der er uden for det anbefalede interval. Graviditet*: Doptelet bør ikke anvendes under graviditeten og til fertile kvinder, som ikke anvender sikker kontraception. Amning*: Det er ukendt, om avatrombopag/metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for det ammede barn kan ikke udelukkes.

Overdosering*: Der er ingen specifik antidot. I tilfælde af overdosering eller mistanke om overdosering skal Doptelet seponeres, og trombocyttallet overvåges nøje. Pakninger og priser: Doptelet 20 mg, filmovertrukne tabletter: 10 og 15 stk. Dagsaktuel pris kan findes på www.medicinpriser.dk. Tilskud: Ej tilskud. Udlevering: BEGR. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Sverige. * Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det godkendte produktresumé, dateret 31.03.2021. Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 eller ses på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

PP-14074 January 2022

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 10/2020. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa). Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør ske under supervision af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Administrationshastigheden bør ikke overstige 10 ml/min Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer.

Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. I tilfælde af behandling med flere hætteglas, skal det totale natriumindhold tages i betragtning. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1 Immunsystemet: Overfølsomhed1, Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: erytem på injektionsstedet, træthed, smerter på injektionsstedet. 1Hyppighederne er baseret på forekomsten i studier med PUP’er (Previously Untreated Patients). Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP i studie IV. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind.

ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud.

Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 22.02.2021.

Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 11.02.2021.

Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 02/2022 PP-14386

ALPROLIX® produktresumé er opdateret med data på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2022 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

02/2022 PP-14386

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

»

UNDERSØGELSE FOR FOSFOLIPID-ANTISTOFFER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

Undersøgelse for fosfolipid-antistoffer hos patienter i behandling med non-vitamin K-afhængige antikoagulantia Af: Pernille Just Vinholt, Overlæge, Odense Universitetshospital, Svendborg Sygehus

Denne artikel handler om, hvordan man kan teste for lupus antikoagulans, selvom patienten er i behandling med non-vitamin K-afhængige antikoagulantia (DOAKs).

Den handler samtidig om, hvor vigtigt det er, at der samarbejdes mellem klinikere og laboratoriet for at sikre korrekt diagnostik.

For at stille diagnosen antifosfolipid syndrom (APS) skal der påvises antifosfolipid-antistoffer, hvilket indbefatter lupus antikoagulans (LA), anti-β2-glycoprotein 1 (β2-GP1) og anticardiolipin-antistoffer (aCL), med 12 ugers mellemrum hos en patient med kliniske manifestationer i form af arteriel trombose, venøs trombose og/eller graviditetskomplikationer. Analysen er således relevant hos en del af de patienter, der har disse kliniske manifestationer.

Især LA er en stærk prædiktor for senere trombose, men også en laboratorieanalyse, som altid holder laboratoriet udfordret, idet den både er teknisk krævende at analysere og i særdeleshed at fortolke (1,2).

Et potentielt problem er, at behandling med Marevan og DOAKs giver en betragtelig risiko for, at LA analysen bliver falsk positiv. LA er overordnet et in vitrofænomen, der observeres, når antistoffer interfererer med fosfolipid-afhængige laboratorieanalyser, hvilket resulterer i forlængelse af koagulationstider. For at 28

udelukke LA skal der foreligge negative resultater med to metoder. De fleste laboratorier anvender dilute Russel's Viper Venom Time (dRVVT) og en analyse baseret på aktiveret partiel tromboplastintid (APTT).

Positivt fund ved én ud af to testprincipper indikerer positiv LA (1,2).

Brugen af DOAKs til patienter med venøs trombose eller tromboserisiko har de senere år taget fart. Man har imidlertid fundet, at DOAK-behandling ikke er fordelagtig ved nogle patienter med fosfolipidantistoffer, idet DOAKbehandling hos denne gruppe synes forbundet med højere risiko for arteriel trombose end ved Marevanbehandling. Det er stadig usikkert, om DOAK er sikker behandling for nogle patienter med APS, for eksempel for dem, der tester positivt for et eller to fosfolipidantistoffer eller har disse i lav titer. Den nuværende retningslinje er, at DOAKs ikke bør anvendes til patienter med APS, der er positiv for både LA, β2-GP1 og aCL (3).

UNDERSØGELSE FOR FOSFOLIPID-ANTISTOFFER ... | DSTHFORUM 1 | 2022

Det er dermed potentielt af betydning for bedste behandlingsvalg, hvorvidt patienten har LA, og derved rejser naturligt spørgsmålet, hvornår det er bedst at teste patienter for fosfolipidantistoffer? Test før opstart af antikoagulerende behandling medfører risiko for falsk positiv udredning, idet LA kan være forbigående positiv. Man kan i stedet for afvente, at den antikoagulerende behandling seponeres. Reelt risikerer man dog at finde, at patienten aldrig skulle have haft behandlingen. En tredje mulighed er at pausere den antikoagulerende behandling, selvom det måske udsætter patienterne for en øget tromboserisiko.

Selvom dette kan håndteres ved at bridge med heparin, så kan det ikke anbefales som en generel procedure, idet man ikke kan udføre APTT-baserede LA-analyser under heparin-behandling, og man kan derfor ikke helt udelukke tilstedeværelse af LA ved denne fremgangsmåde (som også rent praktisk er svær at gennemføre). Den sidste mulighed er at teste patienter på trods af pågående antikoagulations-behandling. Her skal man dog være varsom, idet der en høj risiko for falsk positive LA-udredninger hos patienter i DOAK- eller Marevan-behandling (4).

Brug af DOAC-STOP er indført på Odense Universitetshospital, og vi regner med at kunne rapportere om vores erfaringer for dette i løbet af foråret.

Det er imidlertid nu muligt for laboratoriet at eliminere DOAK i langt de fleste blodprøver ved tilsætning af et kommercielt tilgængeligt absorberende materiale, DOACSTOP (Haematex Research, Hornsby, Australien), hvorved der sker en normalisering af koagulationsevnen i prøven.

Ved brug af DOAC-STOP vil de fleste udredninger vise negativt test svar for LA, idet fosfolipidantistoffer trods alt er sjældne i forhold til hvor ofte, der testes. Hos enkelte vil udredningen fortsat være positiv, og man kan ikke med sikkerhed afgøre, om der fortsat er interferens fra DOAKs, eller hvorvidt der reelt er tale om tilstedeværelse af LA. Her anbefales, at man overvejer skift af antikoagulerende behandling og sikrer, at næste udredning foretages uden brug af antikoagulerende behandling (4). Brug af DOACSTOP er således indført på Odense Universitetshospital, og vi regner med at kunne rapportere om vores erfaringer for dette i løbet af foråret.

«

Hvis man ikke har et setup, hvor laboratoriet sikkert informeres om patientens behandling, er en anden måde at håndtere dette på at tilsætte DOAC-STOP til alle de positive prøver.

Udenlandske data viser, at falsk positive LA-resultater grundet pågående antikoagulerende behandling desværre ses hyppigt (2). Årsagen kan være, at man som kliniker ikke er opmærksom på begrænsningen i analysen og laboratoriets setup, når man bestiller og behandler ud fra analyseresultaterne. Omvendt så har man i laboratoriet ikke nødvendigvis viden om patientens medicinske behandling, og tager derfor ikke dette i betragtning ved tolkningen. Hvis man ikke har et setup, hvor laboratoriet sikkert informeres om patientens behandling, er en anden måde at håndtere dette på at tilsætte DOAC-STOP til alle de positive prøver. Desuden kan man som en del af standard LA-udredningen måle INR (international normalized ratio) på alle prøver for at identificere pågående Marevan-behandling. Det skal bestemmes lokalt, hvilken arbejdsgang der er mest sikker, men under alle omstændigheder er samarbejdet mellem kliniker og laboratorie yderst vigtig for korrekt APS-diagnostik.

Referencer: 1) Pengo V et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on lupus anticoagulant/ antiphospholipid antibody of the scientific and standardisation committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009;7:1737-40.

2) Cohen H et al. Clinical and laboratory practice for lupus anticoagulant testing: an international Society of Thrombosis and Haemostasis scientific and standardization Committee survey. J Thromb Haemost 2019;17:1715–32.

3) Zuily S et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome: Guidance from the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2020;18:2126-37.

4) Vinholt PJ et al. Escaping the catch 22 of lupus anticoagulant testing. RMD Open 2020;6:e001156.

29

»

HVORDAN MONITORERES MAREVAN? FÅ DET NU FIIX’ET | DSTHFORUM 1 | 2022

Hvordan monitoreres Marevan?

Få det nu Fiix’et Af: Søren Risom Kristensen, Professor, Overlæge, Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

Pall Önundarson og Brynja Gudmundsdottir beskriver i dette nummer af DSTHForum deres nye metode Fiix-PT, som synes at kunne forbedre kontrol af behandling med vitamin K antagonister, som primært er warfarin (Marevan). Behandling hermed er jo reduceret i den seneste dekade på grund af fremkomst af DOAKs, som er nemmere i brug og uafhængig af laboratoriekontrol. Den forbedrede metode til kontrol synes dog potentielt at kunne forbedre behandling med Marevan, og hvis metoden kan reducere frekvens af laboratoriekontroller, kan Marevan måske igen konkurrere med DOAKs, i al fald delvis. Jeg tror, at der er gode muligheder i deres opfindelse.

Behandlingen skulle styres nøje, hvilket kunne gøres med koagulationsanalysen Protrombintid.

Warfarin, der er antagonist til vitamin K, er nødvendig for syntesen af koagulationsfaktorerne, FII, FVII, FIX og FX, og i 1940’ene begyndte man at bruge dette til at dæmpe koagulationsaktiviteten hos trombosepatienter. Behandlingen skulle dog styres nøje, hvilket kunne gøres med koagulationsanalysen Protrombintid, først beskrevet af Quick i 1935, senere forbedret af den norske læge Owren som tilsatte FV og Fibrinogen, så analysen var uafhæn30

gig af forskelle heri, og fortyndede plasma, så analysen blev mere sensitiv. Begge metoder anvendes. Niveauer i forskellige laboratorier kunne være ganske forskellige på grund af reagensforskelle m.m., men internationalt samarbejde førte til standardisering af metoderne via indførelse af INR – international normalized ratio. Den enkelte metode standardiseres i forhold til et WHO referenceplasma, hvilket har forbedret sammenlignelighed, om end der stadig er nogen variation mellem laboratorier. Det har bevirket, at man har kunnet optimere behandlingen gennem internationale studier.

Analyseteknisk er vi derfor egentlig ganske godt kørende; men de islandske forfattere har påvist et problem ved at anvende disse metoder: Analysen er påvirkelig af ændringer i alle de tre indgående faktorer: II, VII og X; men effekten på blodets koagulationsevne er væsentligst afhængig af FII og FX. FVII kan variere ganske meget uden særlig effekt på koagulationsaktiviteten målt som trombingeneration – dette har de vist i en tidligere publikation (1).

Niveauer i forskellige laboratorier kunne være ganske forskellige på grund af reagensforskelle m.m., men internationalt samarbejde førte til standardisering af metoderne via indførelse af INR.

HVORDAN MONITORERES MAREVAN? FÅ DET NU FIIX’ET | DSTHFORUM 1 | 2022

Da FVII har kort halveringstid, er det den faktor med størst intraindividuel variation, så det vil påvirke INR relativt meget. I deres assay, som bygger på Owrens princip, men med tilsat FVII, kvantiterer de altså kun FII og FX, dvs. den ”relevante” del for den kliniske effekt. Det gør metoden mere egnet til at kontrollere warfarin behandling – man undgår at handle på udsving, der ikke er relevante. Dette har de vist i to kliniske studier (2,3), hvor behandlingskontrol med denne metode reducerer hyppighed af retrombose uden at øge hyppighed af blødning, og, også vigtigt, hyppighed af kontrol af ptt. blev også reduceret.

Potentielt kan behandlingen således forbedres, så den måske kan blive bedre end med DOAKs, og med et behov for kontrol hver 2.-3. måned bliver problemet med laboratoriekontroller ret begrænset. Jeg synes, deres resultater ser meget lovende ud. Der er jo indtil videre også flere indikationer, hvor der skal bruges Marevan: Mekaniske hjerteklapper og phospholipid antistof syndrom. Selv om undladelse af laboratoriekontrol virker som en stor fordel for DOAKs, kan der også være en fordel ved at have den jævnlige kontrol og se at compliance er i orden, ligesom ændret medicin eller anden livsstilsændring, måske afsløres af kontrollen, så behandlingen kan tilpasses. Den længere halveringstid af Marevan betyder også, at manglende indtagelse en dag, ikke betyder, at pt. kommer helt ud af behandlingseffekten.

«

analyser med det besvær det giver; men det kan klares.

Der er altså lidt at overveje. Og så skal det erindres, at der kun foreligger to studier, begge fra opfinderne af den nye metode i Reykjavik, og trods alt er der tale om relativt mindre studier. Jeg synes, de virker ganske overbevisende, men selvfølgelig er der behov for flere studier andre steder for at sikre, at de gavnlige effekter af den nye metode kan verificeres. Kunne dette gøres i Danmark? Det synes jeg ville være hensigtsmæssigt. Mon nogen har lyst til at sætte et klinisk studie i søen. Måske flere AK-laboratorier kunne slå sig sammen om et multicenter-studie.

Der er behov for flere studier andre steder for at sikre, at de gavnlige effekter af den nye metode kan verificeres.

Kunne dette gøres i Danmark? Det synes jeg ville være hensigtsmæssigt.

Referencer

Da FVII har kort halveringstid, er det den faktor med størst intraindividuel variation, så det vil påvirke INR relativt meget.

1.

Jonsson PI, Letertre L, Juliusson, SJ, Gudmundsdottir BR, Francis CW, Onundarson PT. During warfarin induction, the Fiix-prothrombin time reflects the anticoagulation level better than the standard prothrombin time. J Thromb Haemost 2017;15:131-9.

2.

Onundarson PT, Francis CW, Indridason OS, Arnar DO, Bjørnsson ES, Magnusson MK et al. Fiix-prothrombin time versus standard prothrombin time for monitoring of warfarin anticoagulation: a single centre, double-blind, randomized, non-inferiority trial. The Lancet Haematol 2015;2:e231-40

3.

Oskarsdottir AR, Gudmundsdottir BR, Jensdottir HM, Flygenring B, Palsson R, Onundarson PT. Ignoring instead of chasing after coagulation factor VII during warfarin management: an interrupted time series study. Blood 2021;137:2745-55.

Skal vi så til at bruge denne metode i stedet for. Ja, måske.

Det kræver, at man bruger det særlige reagens til Fiixmetoden, og det betyder en ekstra udgift – formodentlig omkring x3 i forhold til den sædvanlige INR; men dog fortsat en ret billig analyse. Patienter med selv-monitoreret behandling kan ikke bruge metoden, og praktiserende læger kan heller ikke (i al fald indtil videre) – mon ikke mange ptt. følges hos egen læge i Danmark. Jeg vil mene, at metoden alene skal anvendes til kontrol af Marevan behandling, og det vil sige, at laboratorierne skal have to 31

»

EN DAG MED TROMBOLYSEVAGTEN | DSTHFORUM 1 | 2022

EN DAG MED

TROMBOLYSEVAGTEN Af: Mette Hindsholm, Reservelæge, Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

08.00:

Jeg møder på arbejde og overtager trombolysevagten fra afgående aften-nattevagt. Det har været en rolig vagt med nogle få opkald. Ingen som var relevante til trombolysevurdering. Som trombolysevagt er der stor variation i vagterne; nogle er meget travle med mange patienter, der skal vurderes og behandles, og andre er mere rolige. Det er aldrig til at vide, hvilken dag man møder ind til med denne vagtfunktion.

Trombolysevagten på Neurologisk Afdeling AUH dækkes primært af afdelingslæger, H-læger og nogle I-læger sidst i deres introduktionsstilling. Jeg er selv aktuelt ansat i et uklassificeret vikariat efter min introduktionsstilling i neurologi og har været trombolysevagt de sidste 10 måneder.

Som trombolysevagt modtager vi primært opkald fra præhospitalet. Præhospitalet vurderer patienter obs. stroke ud fra en PreSS-score: Tilstedeværelse af lammelse, taleproblemer, hængende mundvig eller andre symptomer på stroke i form af synsproblemer, styringsbesvær eller føleforstyrrelser. Finder de tegn til stroke, ringer de til trombolysevagten. Her skal man hurtigt danne sig et overblik over: 1. Er symptomerne forenelige med stroke?

2. Er patienten inden for et behandlingsvindue?

(Trombolysebehandling skal startes senest 4½ time efter symptomdebut, og vi kan tilbyde trombektomi op til 24 timer efter debut) 3. Er der kontraindikationer for behandling?

08.30:

Efter morgenkonference på afdelingen er det videre til røntgenkonference på Neuroradiologisk Afdeling. Jeg når lige ned i røntgenrummet, da trombolysetelefonen ringer for første gang. Det drejer sig om en 45-årig mand, som har ringet efter en ambulance, da han siden i går aftes har haft nedsat kraft i venstre arm. Han har haft symptomer i ca.

13 timer og er således uden for trombolysevinduet. Næste spørgsmål er så, om han kunne være trombektomikandidat, men da han har kun ”milde” symptomer, vælger jeg at visitere ham til vurdering i vores vaskulære dagklinik, hvor vi dagligt udreder patienter obs. TCI/minor stroke.

32

Jeg når ikke tilbage til røntgenkonferencen inden næste opkald. Det er fra en læge i Traumecentret. De har fået en 83-årig tidligere rask kvinde ind som traumekald.

Hun er pludselig faldet om derhjemme. CT-scanning viser stor højresidig hjerneblødning. Patienten har faldende bevidsthedsniveau, og der spørges ind til videre plan. Da jeg er tæt på traumemodtagelsen, går jeg ned og ser patienten. Hun fremstår somnolent med Glasgow Coma Score 10. Venstresidig hemiparese/-paralyse, hoved-øjendrejning mod højre og er uden sprog. Der er intet kirurgisk behandlingstilbud til hende, og vi tager hende op på vores sengeafsnit til medicinsk behandling i ICH-regime.

09.45:

Jeg er tilbage på afdelingen igen. Når jeg ikke har opkald eller patienter til trombolysevurdering, hjælper jeg til med stuegang på Stroke Sengeafsnit.

10.25:

Præhospitalet ringer angående en 69-årig mand kendt med hypertension men ellers sund og rask. Han er vågnet kl. 09.00 med nedsat kraft i højre arm og lidt sløret tale. Symptomerne er forenelige med stroke. Dog er der ukendt debuttidspunkt, da patienten er vågnet med symptomerne. Han fortæller, at han var oppe på toilet kl. 04.00, hvor han var symptomfri. Således debut mellem 04.00 og 09.00. Jeg siger, at jeg gerne vil se ham til vurdering. Han modtages, som det vi kalder en ”wake-up” kandidat (= patienter, som er vågnet med symptomer). Vi har med hjælp af MR-scanning mulighed for at estimere, om blodproppen er frisk nok til behandling. Ambulancen er ca. 45 minutter væk, så jeg har god tid til at bestille scanning og informere øvrigt personale (trombolysesygeplejerske og røntgen), om at patienten er på vej.

11.00:

På vej ned for at modtage patienten ringer telefonen igen. Denne gang drejer det sig om en 59-årig mand, som for 1 time siden debuterede med pludselig indsættende svimmelhed. Ingen øvrige neurologiske udfald.

Monosymptomatisk svimmelhed er altid svært, da det ikke er muligt at lave specifikke undersøgelser, som kan

pege i retning af central eller perifer årsag via telefonen.

Da der ingen øvrige neurologiske udfald er, visiteres patienten til vurdering i nærmeste akutmodtagelse obs. perifer årsag til svimmelhed. ( Jeg læser senere op på patienten, og det er beskrevet, at han har tegn til øresten og ikke apopleksi).

11.10:

Jeg modtager den 59-årige wake-up kandidat. Ved hurtig neurologisk undersøgelse finder jeg, at han har nedsat kraft i højre arm, højresidig central facialis parese og let dysartrisk tale. MR-scaninng viser akut infarkt i venstre corona radiata. Infarktet er synligt på den diffusionsvægtede sekvens, mens der intet signal er på T2-FLAIR sekvensen. Så formoder vi, at patients stroke er under 4½ timer gammelt, og patienten kan dermed behandles med trombolyse. Patienterne informeres forud for behandling om potentielle komplikationer til trombolysebehandling herunder risikoen for blødning. Det er altid en afvejning af symptomernes sværhedsgrad, debut tidspunkt, scanningsbilleder og potentielle risici ved behandlingen, som skal sammenholdes, og som ligger til grund for beslutning om behandling eller ej. Vi ved, at gevinsten ved trombolysebehandling falder, og risikoen stiger, jo senere man behandler efter symptomdebut.

11.20:

Mens ovenstående patient ligger i scanneren, ringer præhospitalet igen. De er kommet ud til en 60-årig mand, som er debuteret for 30 minutter siden med svimmelhed og dobbeltsyn. Der beskrives akut opstået horisontalt dobbeltsyn og svær svimmelhed. Her er svimmelheden associeret med øvrige neurologiske udfald, og patienten visiteres derfor til trombolysevurdering. Ambulancen er kun 5 minutter væk, og da jeg på den igangværende scanning kan se, at min patient formentlig skal behandles med trombolyse, får jeg fat i en kollega, som kan gå ned og modtage den 60-årige mand med dobbeltsyn.

(En af fordelene ved trombolysevagten i dagtid, hvor der er flere hænder, som kan hjælpe til, når det brænder på).

Det viser sig, at manden har internukleær oftalmoplegi og et frisk infarkt i pons. Han får ligeledes trombolysebehandling.

11.35:

Tilbage på sengeafdelingen har jeg fulgt min patient ind på stuen, hvor han får resten af trombolysebehandlingen.

Der tilkommer heldigvis ingen komplikationer under behandlingen, og patienten får fuld dosis alteplase. Jeg ringer og informerer hans hustru om indlæggelse og behandling.

11.50:

Endnu et opkald angående en svimmel mand. Der er igen tale om monosymptomatisk svimmelhed (og kvalme). Patienten er endvidere kendt med atrieflimmer og har netop taget sin xarelto 2 timer før symptomdebut.

Han visiteres til vurdering i nærmeste akutmodtagelse.

»

EN DAG MED TROMBOLYSEVAGTEN | DSTHFORUM 1 | 2022

Monosymptomatisk svimmelhed skyldes sjældent central årsag (5-10%). Patienter i NOAK-behandling er et andet dilemma, man ofte står i med patienter obs. stroke.

Hvis patienten har relevante symptomer på stroke og er i behandling med NOAK, vil man oftest tage patienten ind til vurdering (det kunne jo også være en blødning). Hvis patienten har taget sin NOAK-medicin (eliquis, xarelto, lixiana) samme dag, vil patienten generelt ikke kunne behandles med trombolyse. Er der usikkerhed om indtagelse kan man måle plasma-værdi af NOAK-præparatet, og hvis værdien er tilladelig, kan der gives behandling med trombolyse. Ved pradaxa kan man behandle med antidot i form af praxbind forud for trombolyse.

12.15:

Midt i frokosten ringer telefonen igen. Præhospitalet er kommet ud på at plejehjem til en 89-årig svært dement kvinde. Kendt med tidligere apopleksi og flere TCI-tilfælde.Hun har nu nye symptomer på stroke med afasi og hemiparese. Grundet patientens grundmorbus med svær demenssygdom og plejehjemsbeboer, vurderer vi, at hun ikke er kandidat til akut behandling med hverken trombolyse eller trombektomi. Hun modtages derfor stille og roligt på sengeafsnittet.

12.50:

En 82-årig mand er fundet af sin kone liggende på gulvet uden sprog og med højresidig kraftnedsættelse. Hustru havde netop set patienten rask 10 minutter forinden, så debuttidspunktet er kendt. Han er i øvrigt en sund og rask mand med højt funktionsniveau trods høj alder. Han modtages som trombolysekandidat. Ved modtagelse er han helt vågen, taler frit, og jeg finder ingen pareser eller andre neurologiske udfald. MR-scanning er uden akutte forandringer. Hustru fortæller, at patienten var bevidstløs, da hun fandt ham. Han kommer gradvist til sig selv, og han har initialt lidt mumlende tale. Symptomer i form af bevidsthedstab er atypisk for stroke.

De meget kortvarige symptomer formodes at være som følge af bevidsthedstabet. Patienten er fuldt remitteret og har en blank scanning. Han overflyttes til Akutafdelingen til videre undersøgelse for uvarslet synkope.

14.30:

Tilbage på afdelingen. Jeg kigger ind til de to patienter, som tidligere på dagen blev behandlet med trombolyse for at se, hvordan det går. Min tidligere patient med armparese og taleproblemer er i væsentlig bedring. Han har diskret nedsat kraft i hånden, men er ellers remitteret.

Patienten med pons infarkt har umiddelbart ikke haft effekt af behandlingen, og han har fortsat dobbeltsyn og svimmelhed. Herefter går jeg min stuegang færdig.

15.30:

Jeg overleverer trombolysetelefonen til tilgående aften-nattevagt. Det har været en spændende vagt med mange af de dilemmaer og overvejelser, som man ofte støder på som trombolysevagt.

33

Bestyrelsen Formand, Erik Lerkevand Grove Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme Aarhus Universitetshospital Mail: formand@dsth.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d.

Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest Mail: naestformand@dsth.dk Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Onkologisk Afdeling Odense Universitetshospital Mail: sekretaer@dsth.dk Speciale: Onkologi Kasserer, Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili Rigshospitalet Mail: kasserer@dsth.dk Speciale: Hæmatologi Medlem, Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling Hvidovre Hospital Anita Sylvest Andersen Mail: kursus@dsth.dk Speciale: Obstetrik Medlem, Kim Lindelof Afdelingslæge, Ph.d.

Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: forum@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital Mail: bestyrelse1@dsth.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Suppleant, Amalie Lambert Kristensen Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital Mail: hjemmeside@dsth.dk Speciale: Thoraxkirurgi

34

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

23. marts 2022 Hotel Scandic, Aarhus

DSTH Forårsmøde Læs mere på www.dsth.dk

20.-24. april 2022 Maastricht, Holland

Certificate of Advanced Studies in Antithrombotic Management Læs mere på www.dsth.dk

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være idéer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

VI HØ GERN RER E FR A

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Erik Lerkevang Grove formand@dsth.dk

Sekretær

Christina H. Ruhlmann sekretaer@dsth.dk

Kasserer Peter Kampmann kasserer@dsth.dk

Sponsorer

Kim Lindelof sponsor@dsth.dk

Kurser

Anita Sylvest Andersen kursus@dsth.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Amalie Lambert Kristensen hjemmeside@dsth.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk Mariann Tang mariann.tang@clin.au.dk Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk Mads Nybo mads.nybo@rsyd.dk

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller -punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere.

Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixaban-behandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3. Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3.

Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3.

Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3.

Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3. Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3.

Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1.

Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Meget sjælden: Erythema multiforme2. Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig.

Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk.

Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 5

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS1

EFFEKT

BLØDNINGER

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0470/432DK2012037 3. marts 2021

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.