DSTH-Forum 1. udgave 2021

DSTH

FORUM

#1 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

6

Venøs tromboemboli og blødning hos danske COVID-19 patienter Da COVID-19 pandemien for alvor tog fat i Danmark i det tidlige forår 2020, begyndte der at brede sig en bekymring for en øget risiko for venøs tromboemboli (VTE) blandt COVID-19 patienter

15

Laboratoriedata og trombose/ hæmostase-området De danske sundhedsregistre og biobanker har en lang historisk tradition, der giver danske forskere gode forudsætninger for at være blandt verdens førende

20

Endovenøs kateter-dirigeret trombolysebehandling ved akut dyb venetrombose Dyb venøs trombose i underekstremiteterne er en hyppigt forekommende, alvorlig tilstand, der indebærer stor risiko for morbiditet og mortalitet

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

®

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne.

Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til overlæge, ph.d. Mads Nybo: mads.nybo@rsyd.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: S TIL NÆ 21 17/5 20

Leder .................................................................................................. 5

Venøs tromboemboli og blødning hos danske COVID-19 patienter ........................................................ 6

Highlights fra opdateringen af DSTH-retningslinjen om COVID-19, trombose og blødning.............................................. 12 Laboratoriedata og trombose/hæmostase-området .................... 15

Endovenøs kateter-dirigeret trombolysebehandling ved akut dyb venetrombose ........................................................... 20

Klinisk erfaring med reversering af dabigatran med Praxbind ........................................................... 25 Bidragsydere 2020 ........................................................................... 29 Vaccination mod COVID-19 hos patienter med hæmostaseforstyrrelser ......................................................... 32 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

DSTHForum Nr.: 1, 2021 Trykt: Februar 2021 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Mads Nybo Overlæge, Ph.d.

Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital Mail: mads.nybo@rsyd.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Indikationer: (1) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. (2) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans, f.eks. UFH, LMWH, heparinderivater og oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med flg. P-gp-inhibitorer: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Almindelige (1-10 %): (1)+(2): Næseblod, gastrointestinal blødning, dyspepsi, blødning i huden, urogenital blødning (inkl. hæmaturi), (1): anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, (2): rektal blødning. Ikke almindelige (0,1-1 %): (1)+(2): lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, hæmatom, blødning, hæmoptyse, blødning fra hæmoroider, mavesår (inkl. øsofegalt ulcus), gastroøsophagitis, gastroøsofagael reflukssygdom, opkastning, unormal leverfunktion/-test, forhøjet alanin- og aspartataminotransferase (1): nedsat hæmoglobin, trombocytopeni, intrakraniel blødning, rektal blødning, dysfagi (2): Anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, hæmartrose, traumatisk blødning. Sjældne (mindre end 0,1 %) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Pradaxa bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning eller ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen, samt tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks. Forsigtighed udvises fra 75 år og ved moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min). Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Ved kirurgi og indgreb kan Pradaxa evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Samtidig behandling med følgende P-gp-inhibitorer er kontraindiceret: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir), og følgende er ikke anbefalet: tacrolimus. Følgende P-gp-induktorer bør undgås: rifampicin, perikon, carbamazepin eller phenytoin. Samtidig anvendelse af følgende proteaseinhibitor er ikke anbefalet: ritonavir. Forsigtighedsregler ved samtidig anvendelse af verapamil, amiodaron, kinidin, clarithromycin, ticagrelor, posaconazol, samt NSAID, ASA, LMWH – se produktresuméet. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg 2 gange dagligt – ved indikation (2) efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Dosisreduktion på 110 mg 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år samt patienter i samtidig verapamil-behandling. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos patienter > 75 år og hos patienter med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg 2 gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3x 60 kapsler. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: v1

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling.

Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen.

Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/ akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/ infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656.

11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost.

2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

FORMANDENS BERETNING | DSTHFORUM 1 | 2021

«

Kære læser ...

Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Med håbet om at du er kommet godt og sikkert ind i det nye år, bydes du velkommen til dette første nummer af DSTH-Forum i 2021.

Arbejdet i DSTH foregår stadig i skyggen af Covid-19.

Vi skulle i bestyrelsen have afholdt vores årlige visionsseminar, men var nødt til at udskyde dette og erstatte det med et webmøde. Vi har ikke aktuelle planer om fysiske møder og har heller ikke fundet det attraktivt at stile mod virtuelle møde for nuværende.

Heldigvis er der fortsat god aktivitet i selskabet, hvilket har udmøntet sig i flere tiltag.

Som følge af den store succes med bridging applikationen er blødningsapplikationen nu frigivet på DSTHs hjemmeside og vil blive tilgængelig i App store og på Google Play som egentlig applikation. Applikationen er udviklet, designet og testen af en gruppe meget kompetente personer, under ledelser af tidligere DSTH formand, overlæge Thomas Decker Christensen. Formålet med applikationen er at støtte en korrekt biokemisk diagnostik og medicinsk behandling af blødende patienter til gavn for den enkelte patient. Applikationen skal ses som et støttesystem til ens egne kompetencer og kendte retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen og de faglige selskaber.

Applikationen er blevet testet af projektgruppen men også yderligere 7 personer med specialviden indenfor området. Som mange måske vil vide, har appilkationen i efteråret og vinteren 2020 været lagt ud til test på DSTHs hjemmeside og er i denne proces rettet til. Der er dog tale om en helt ny applikation og der kan være fejl, mangler eller uhensigtsmæssigheder. Send derfor meget gerne feedback og input til tdc@clin.au.dk – det er den eneste måde, hvorpå applikationen bliver bedre.

Applikationen kan findes på DSTHs hjemmeside, link: https://dsth.dk/app/blodning/

Jeg synes, der er tale om et fremragende redskab, som jeg tror vil blive en stor succes. Jeg er meget glad for, at DSTH har haft mulighed for at støtte initiativet og vil gerne takke alle involverede for den store indsats.

En ny opdatering af DSTHs vejledning om ”Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID19-patienter” er netop lagt på hjemmesiden. Området er naturligt præget at stor praktisk klinisk interesse og en enorm forskningsmæssig aktivitet. Dette medfører et stort arbejde med at holde vejledningen opdateret – et arbejde som vi i bestyrelsen prøven at dele, men som især har været udført af redaktionsgruppen. Vi afventer fortsat resultater af de første randomiserede kliniske undersøgelser, som vi er meget spændte på og fortsætter med løbende opdatering af vejledningen.

I relation til dette faglige område er et interessant dansk studie nyligt publiceret og har siden været diskuteret en del i forskellige medier. Længere inde i bladet kan man finde en artikel, hvor studiet refereres og implikationerne heraf kommenteres og diskuteres.

En statusartikel på basis af trombofiliretningslinien er indsendt til Ugeskrift for Læger, så hold øje med denne og tjek rapporten på dsth.dk.

I DSTH arbejder vi videre med mange spændende tiltag, som jeg glæder mig til at fortælle om, ligesom vi selvfølgelig håber på muligheden for afholdelse af fysiske møder i en overskuelig fremtid.

Rigtig god fornøjelse med dette nummer af DSTH-Forum.

Formand, DSTH

Thomas Kümler 5

»

VENØS TROMBOEMBOLI OG BLØDNING HOS DANSKE COVID-19 PATIENTER | DSTHFORUM 1 | 2021

Venøs tromboemboli og blødning hos danske COVID-19 patienter

Af: Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge, ph.d., Klinisk Farmakologi og Farmaci, Syddansk Universitet & Klinisk Farmakologisk Enhed, Aalborg Universitetshospital, Michael Dalager-Pedersen, Ledende overlæge, ph.d., Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, og Jacob Bodilsen, Afdelingslæge, ph.d., Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

Da COVID-19 pandemien for alvor tog fat i Danmark i det tidlige forår 2020, begyndte der at brede sig en bekymring for en øget risiko for venøs tromboemboli (VTE) blandt COVID-19 patienter. Der blev rejst mistanke om, at COVID-19 medførte en højere VTE-risiko, end den vi er bekendt med fra andre tilsvarende infektionstilstande.

Blandt kritisk syge COVID-19 patienter blev der rapporteret om en VTE-incidens på helt op til 35% [1]. På den baggrund blev der fra flere internationale instanser og ekspertgrupper, herunder ISTH og DSTH [2,3], anbefalet en mere intensiv tromboseprofylaktisk strategi hos især intensivt indlagte COVID-19 patienter ift. vanlig praksis.

Denne praksis gav dog også anledning til bekymring i Danmark såvel som internationalt. Dels pga. den formodede øgede risiko for blødningskomplikationer, og dels pga. kvaliteten af de publicerede studier herunder manglen på kontrolgrupper samt den udelukkende observationelle karakter. Flere af disse forhold hindrede en kvalificeret vurdering af, om VTE-risikoen rent faktisk er højere hos COVID-19 patienter end hos patienter med andre akutte infektionstilstande.

På den baggrund blev der iværksat et dansk studie med formål at opgøre risikoen for VTE og blødning hos danske COVID-19 patienter og sammenligne med risikoen i kontrolgrupper. Studiet blev baseret på de danske registre og på en omfattende journalgennemgang. Studiet var et samarbejde mellem alle danske infektionsmedicinske afdelinger, med infektionsmedicinsk afdeling på Aalborg 6

Universitetshospital som koordinator, og involverede samarbejdspartnere fra flere danske farmakoepidemiologiske grupper, Lægemiddelstyrelsen samt tromboseeksperter (herunder DSTH).

Studiet blev publiceret i januar 2021 i tidsskriftet Clinical Infectiuos Diseases [4]. Med dette indlæg vil vi beskrive studiet og dets resultater i hovedtræk.

Metode Studiet består af to dele; et nationalt, registerbaseret kohortestudie og en journalgennemgang.

Register-baseret kohortestudie » Baseret på kobling af data fra forskellige sundhedsregistre samlet set indeholdende data vedrørende mikrobiologisvar; hospitalsdiagnoser, -procedurer og -kontakter; receptindløsninger samt vital status. » Undersøger tre kohorter alle bestående af indlagte såvel som ikke-indlagte patienter; 1) COVID-19 positive patienter, 2) patienter testet negativ for COVID19, og 3) influenza-positive patienter (historisk kohorte 2010-2018). » Alle der testede enten positiv eller negativ for COVID-19 i perioden 27/2 – 1/5 2020 blev inkluderet (se boks). Follow-up sluttede 1/6 2020. » Endemål: 30-dages risiko for VTE, større blødning og død.

VENØS TROMBOEMBOLI OG BLØDNING HOS DANSKE COVID-19 PATIENTER | DSTHFORUM 1 | 2021

«

Det aktuelle studie understreger, at der fortsat er rigtig god grund til fortsat at have fokus på at finde den rette balance mellem fordele og risici ved brug af tromboseprofylakse hos COVID-19-patienter.

Journalgennemgang » Alle COVID-19 patienter behandlet på én af de danske infektionsmedicinske afdelinger (Aalborg, Aarhus, Odense, Hvidovre, Hillerød og Rigshospitalet) i perioden 27/2 – 4/5 2020 opdelt på indlæggelse på sengeafsnit og intensivtafsnit. » Indsamling af data der ikke er tilgængelige i registrene, herunder patientens alkohol- og rygevaner, klinisk præsentation og biokemiske fund samt information om behandlinger og undersøgelser foretaget under indlæggelsen. » Registrering af VTE-events og større blødninger i indlæggelsesperioden.

Resultater Register-baseret kohortestudie De tre kohorter (COVID-19 positive, COVID-19 negative og influenza positive patienter) bestod af hhv. 9.460, 226.510 og 9.599 patienter, hvoraf hhv. 16%, 12% og 59% havde været hospitalsindlagte. Udvalgte patientkarakteristika for indlagte patienter er præsenteret i Tabel 1.

Information om tromboseprofylakse var ikke tilgængeligt i denne del af studiet.

af underekstremiteterne) i gruppen med COVID-19 positive patienter sammenlignet med de andre grupper (Tabel 1).

Journalgennemgang Denne del af studiet inkluderede 582 indlagte patienter med COVID-19 (Tabel 1). Blandt disse var 132 (23%) indlagt i intensiv regi og 109 (19%) blev respiratorbehandlet. Alle patienter indlagt i intensiv regi modtog tromboseprofylakse mod 31% af patienterne indlagt på et sengeafsnit (Tabel 2).

VTE forekom hos 5%, større blødning hos 3% og død hos 20% af indlagte patienter med COVID-19 med højere forekomst hos patienter indlagt på intensiv vs. på sengeafsnit (Tabel 2). Hos intensiv indlagte oversteg hyppigheden af større blødning hyppigheden af VTE (11% vs. 7%).

Diskussion For den yderligere diskussion, inklusive en diskussion af studiets styrker og svagheder, henvises til den fulde artikel [4]. Herunder vil vi kort kommentere på studiets fund.

30-dages risiko for VTE, blødning og død, til dels stratificeret på +/- indlæggelse, er vist i Figur 1. Risikoen for både VTE og større blødning var lav hos ikke-indlagte COVID-19 patienter; hhv. 0,3% og 0,1%.

Nogle opgørelser har fundet en betydeligt højere forekomst af VTE hos COVID-19 patienter, end vi gør i dette studie. En mulig forklaring kan være en forskel i tærsklen for, hvornår der er blevet undersøgt for VTE i de forskellige studier; ved klinisk mistanke eller systematisk (fx screening for DVT med UL af alle COVID-19 patienter).

VTE-risikoen hos indlagte patienter var sammenlignelig på tværs af de 3 kohorter; hhv. 1,5% hos COVID-19 positive, 1,8% hos COVID-19 negative og 1,5% hos influenza positive patienter. I alle kohorter var forekomsten af lungeemboli ca. 3 gange så høj som forekomsten af DVT. Der var ikke tegn til, at der var blevet lavet flere diagnostiske undersøgelser for VTE (CT af thorax eller UL

Der blev fundet en højere forekomst af både VTE og blødning ved journalgennemgangen end i registerstudiet.

Dette skyldes formentlig en inkomplet registrering i Landspatientregisteret af VTE og blødning hos COVID-19 patienter.

| FORTSÆTTER

7

»

VENØS TROMBOEMBOLI OG BLØDNING HOS DANSKE COVID-19 PATIENTER | DSTHFORUM 1 | 2021

Den aktuelle danske retningslinje udgående fra DSTH vedrørende brug af tromboseprofylakse hos COVID-19 patienter anbefaler tromboseprofylakse til alle indlagte COVID-19 patienter, som udgangspunkt i almindelig profylakse dosis (fx Fragmin® 5000 IE), men med dosisintensivering ved kritisk sygdom. Dette studies resultater udfordrer potentielt disse retningslinjer. Fundet af, at COVID-19 patienter har en VTE-risiko, der er sammenlignelig med andre syge patienter, kan tale imod at COVID-19 patienter skal behandles anderledes ift. tromboseprofylakse en andre akut syge medicinske patienter.

Tilsvarende kan fundet af en højere forekomst af blødning end af trombose hos intensivt indlagte COVID-19 patienter tale imod anbefalingen af brug af lav-molekylært heparin i intermediær dosering i denne population. Den samlede evidens er dog ikke entydig, og der afventes fortsat resultater fra en lang række RCT’er, der forventes at belyse mange af de endnu ubesvarede spørgsmål vedrørende tromboseprofylakse ved COVID-19.

Det aktuelle studie understreger, at der fortsat er rigtig god grund til fortsat at have fokus på at finde den rette balance mellem fordele og risici ved brug af tromboseprofylakse hos COVID-19-patienter.

Referencer 1. Hellfritzsch M, Kümler T, Hansen AT, Tang M, Berthelsen KG, Fialla AD, Andersen AS, Kampmann P, Hvas AM. Venøs tromboembolisk sygdom ved COVID-19.

Ugeskr Laeger. 2020 Jun 1;182(23).

2. Scientific and Standardization Committee communication of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020 Aug; 18(8): 1859-1865.

3. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19 patienter, 4. udgave (oktober 2020). https://dsth.dk/pdf/COVID-19-retningslinje-web.pdf 4. Dalager-Pedersen M, Lund LC, Mariager T, Winther R, Hellfritzsch M, Larsen TB, Thomsen RW, Johansen NB, Søgaard OS, Nielsen SL, Omland L, Lundbo LF, Israelsen SB, Harboe ZB, Pottegård A, Nielsen H, Bodilsen J. Venous thromboembolism and major bleeding in patients with COVID-19: a nationwide population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2021 Jan 5.

Studiets hovedfund » 30-dages risikoen for VTE blandt COVID-19 patienter var lav for ikke-indlagte (0,2%), moderat for indlagte på sengeafsnit (2-4%) og høj for indlagte på intensiv (7%). » VTE-risikoen for indlagte COVID-19 patienter var sammenlignelig med risikoen blandt indlagte testet negativ for COVID-19 og for indlagte influenza patienter. » Blandt COVID-19 patienter indlagt på intensiv, alle i profylaktisk eller terapeutisk antikoagulerende behandling, var risikoen for større blødning højere end risikoen for VTE (11% vs. 7%).

Teststrategi i studieperioden (27/2 – 1/5 2020) 27/2 – 17/3 2020

Personer der indlægges med symptomer på COVID-19 testes

18/3 – 20/4 2020

Personer der indlægges med symptomer på COVID-19 testes Frontlinje personale med symptomer på COVID-19 testet Ikke-indlagte med milde-moderate symptomer foreneligt med COVID-19 kan blive testet

21/4 – 1/5 2020

Alle der indlægges – uanset symptombillede testes Alle danskere kan blive testet efter henvisning fra læge

8

VENØS TROMBOEMBOLI OG BLØDNING HOS DANSKE COVID-19 PATIENTER | DSTHFORUM 1 | 2021

«

Tabel 1 Patientkarakteristika og forløb hos danske COVID-19 positive, COVID-19 negative samt influenza positive indlagte patienter identificeret via sundhedsregistre, samt hos COVID-19 positive patienter inkluderet i journalgennemgang grundet COVID-19 relateret indlæggelse på en dansk infektionsmedicinsk afdeling.

Register-baseret kohortestudie

Journalgennemgang

COVID-19 positive COVID-19 negative Influenza positive n=1540 n=26,131 n=9,599

COVID-19 positive n=582

Karakteristikum Median alder (IQR) Kvindeligt køn Charlson score: 0/1-2/≥3 Eksisterende risikofaktor for VTE1 Diabetes Nyreinsufficiens AK-behandling før indlæggelse

72 (58-81) 43% 64%/26%/10% 43% 19% 9% 17%

68 (48-78) 50% 62%/27%/11% 49% 15% 8% 16%

70 (59-80) 49% 51%/36%/13% 42% 18% 10% 17%

69 (54-78) 42% 19% 6% 11%

Behandlinger og undersøgelser under indlæggelsen Tromboseprofylakse CT-thorax UL-UE

-

-

-

11% 2%

16% 2%

11% 1%

Sengeafdeling: 31% Intensiv: 100% 13% 3%

Én eller flere af følgende: Tidligere VTE; nylig kirurgi, hospitalisering eller traume; aktiv cancer; fedme; graviditet; dialyse; trombofili; pågående hormonbehandling 1

Tabel 2 Hyppighed af VTE, større blødning og død blandt danske patienter indlagt til behandling af COVID-19 i perioden 27/2 til 4/5 2020. Angivet er det totale antal samt i parentes andelen af patienterne i den pågældende gruppe.

Sengeafsnit

VTE under indlæggelsen eller i løbet af follow-up Lungeemboli Dyb venetrombose Større blødning under indlæggelsen CNS, retroperitoneal eller intraokulær blødning Transfusion >1 portion blod eller behov for signifikant intervention Blødning som medvirkende årsag til død Mortalitet under indlæggelsen Patienter med VTE under indlæggelsen Patient med større blødning under indlæggelsen

Intensiv

Tromboseprofylakse n=140

Ingen tromboseprofylakse n=310

Tromboseprofylakse n=1321

4 (3)

15 (5)

9 (7)2

4 (3) 0

11 (4) 4 (1)

9 (7) 2 (1)

2 (1)

0

15 (11)

0

0

3 (2)

2 (1)

0

11 (8)

0

0

3 (2)

31 (22)

42 (13)

48 (36)

1 (1)

0

3 (2)

0

0

7 (5)

Bestod af lav-molekylært heparin (LMH) i standard dosis hos 90 patienter, intermediær eller høj dosis LMH hos 27 patienter, DOAK i terapeutisk dosering hos 14 patienter og VKA i terapeutisk dosering hos 1 patient. Den specifikke dosis og type af tromboseprofylakse hos patienter med et udfald er ikke oplyst.

2 2 patienter havde både DVT og lungeemboli.

1

9

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

»

HIGHLIGHTS FRA OPDATERINGEN AF DSTH-RETNINGSLINJEN OM COVID-19, TROMBOSE OG BLØDNING | DSTHFORUM 1 | 2021

Highlights fra opdateringen af DSTHretningslinjen om COVID-19, trombose og blødning Af: Bestyrelsen for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Hyppighed af VTE under COVID-19

Samlet set har vi ikke fundet grund til at ændre de eksisterende anbefalinger for tromboseprofylakse hos COVID-19 patienter, og opdateringen er således primært en kvalifikation af baggrunden for anbefalingerne.

COVID-19 pandemien har raset i et år, og vi bliver hele tiden klogere på sygdomsforløbet under COVID-19, herunder risikoen for trombose. Den nye viden og det faktum, at COVID-19 patienter igen fylder godt på de danske sygehuse har gjort, at Bestyrelsen i DSTH har fundet det relevant at gennemgå og opdatere DSTH retningslinjen vedrørende forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19 patienter. Opdateringen er lavet på baggrund af en fornyet gennemgang og diskussion af såvel litteraturen som lignende retningslinjer fra internationale selskaber. Samlet set har vi ikke fundet grund til at ændre de eksisterende anbefalinger for tromboseprofylakse hos COVID-19 patienter, og opdateringen er således primært en kvalifikation af baggrunden for anbefalingerne. Den seneste version af retningslinjen i fuld version inklusive referencer samt i forkortet udgave er altid tilgængelig via forsiden på www.dsth.dk 12

Der er efterhånden publiceret adskillige opgørelser over hyppigheden af VTE blandt indlagte patienter med COVID-19 infektion, bl.a. et systematisk review inkluderende 66 studier. Her fandt man samlet set en prævalens af VTE blandt indlagte COVID-19 patienter på 14%, der dog varierede betydeligt alt efter, om der var screenet for VTE (UL for DVT) i studierne eller ej (40% vs. 10%).

Blandt ikke-intensivt indlagte patienter fandt man en prævalens på 8% (23% med screening og 6% uden screening) og hos patienter indlagt på intensiv en prævalens på 23% (46% med screening og 19% uden screening).

Benefit-risk balance af tromboseprofylaktiske regimer ved COVID-19 Den optimale strategi for tromboseprofylakse til patienter med COVID-19 er uafklaret, men undersøges aktuelt i talrige randomiserede kliniske forsøg. Den aktuelle observationelle evidens viser samlet set: a) en lavere hyppighed af VTE ved brug af tromboseprofylakse (vs. uden), med trend til faldende hyppighed ved stigende dosis, og b) at gevinsten ift. tromboserisiko umiddelbart er begrænset ved brug af terapeutisk antikoagulation, der til gengæld synes at være behæftet med en betydeligt højere blødningsrisiko end standard og intermediær dosis profylakse.

HIGHLIGHTS FRA OPDATERINGEN AF DSTH-RETNINGSLINJEN OM COVID-19, TROMBOSE OG BLØDNING | DSTHFORUM 1 | 2021

«

Status på brug af radiologisk og/eller biokemisk screening af COVID-19 patienter ved valg af tromboseprofylaktisk regime Der er efterhånden veletableret, at de COVID-19 patienter, der udvikler VTE under indlæggelse, har højere værdier af D-dimer ved indlæggelsen, end patienter der ikke udvikler VTE. Der er ligeledes dokumentation for, at hvis man rutinemæssigt screener for DVT, finder man flere tilfælde, end hvis man kun udreder ved klinisk mistanke. Hvorledes dette skal inkorporeres i den kliniske beslutningstagning for, at det kommer patienten til bedst mulig (og som minimum nogen) gavn, er dog fortsat uvist, og forventes først at blive afklaret via randomiserede forsøg. Indtil vi har svaret fra de randomiserede forsøg, anbefaler DSTH ikke, at D-dimer ved indlæggelsen anvendes ift. valg af tromboseprofylaktisk regime, eller at der rutinemæssigt screenes for DVT hos COVID-19 patienter.

Indtil vi har svaret fra de randomiserede forsøg, anbefaler DSTH ikke, at D-dimer ved indlæggelsen anvendes ift. valg af tromboseprofylaktisk regime, eller at der rutinemæssigt screenes for DVT hos COVID-19 patienter.

Blødning hos patienter med COVID-19

VTE-risiko hos gravide med COVID-19

Der er de sidste måneder publiceret retrospektive studier, der beskriver blødningstilfælde hos COVID-19 patienter i tromboseprofylaktisk behandling. Studierne viser, at blødning, som oftest er gastrointestinal, primært ses hos patienter, der er kritisk syge i intensivt regi og oftest er blandt patienter i terapeutisk dosis tromboseprofylakse.

Empirisk brug af tromboseprofylakse i terapeutiske doser hos patienter uden konstateret VTE frarådes således på nuværende tidspunktet, særligt i kontekst af kritisk COVID-19 sygdom.

Sidstnævnte støttes af de nyligt offentliggjorte interim data fra en ongoing multiplatform RCT (ATTACC, ACTIV-4a & REMAP-CAP), hvor de måtte stoppe interventionen ”terapeutisk antikoagulation” blandt svært syge COVID-19 patienter grundet signal for en uacceptabel høj blødningsrisiko.

Risikoen for udvikling af VTE i fødselsforløbet blev i en nyligt publiceret stor opgørelse fundet signifikant højere blandt gravide med COVID-19 (n=6.380, hyppighed 0,2%) sammenlignet med gravide kvinder uden COVID-19 (n=400.066, hyppighed 0,1%). Generelt vurderes det sandsynligt, at COVID-19 øger VTE-risikoen yderligere hos gravide, og regnes derfor for en enkeltstående risikofaktor, når VTE-risikoen hos den enkelte gravide kvinde skal vurderes.

Læs seneste version af retningslinjen på www.dsth.dk 13

Modtag videnskabelige hæmatologiske nyheder og podcasts på e-mail Tilmeld dig digital kommunikation til sundhedspersoner.

Modtag information om relevante uddannelsesmuligheder, produktnyheder, publikationer og praktiske redskaber inden for dit specialeområde på e-mail.

sanofi.dk

MAT-DK-2100040 February 2021

Tilmeld via QR-koden eller på l.ead.me/tilmeld

LABORATORIEDATA OG TROMBOSE/HÆMOSTASE-OMRÅDET | DSTHFORUM 1 | 2021

«

Laboratoriedata

og trombose/hæmostase-området Af: Kasper Adelborg, læge, ph.d., lektor1,2,3 Blodprøver og Biokemi, Klinik for Koagulation, Aarhus Universitetshospital 2 Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital 3 Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet 1

Sundhedsregistre og laboratoriedata De danske sundhedsregistre og biobanker har en lang historisk tradition, der giver danske forskere gode forudsætninger for at være blandt verdens førende (1). Flere forhold bidrager til at gøre Danmarks registre unikke. For det første samles data fra alle i befolkningen, og alle borgere har fri og lige adgang til det offentligt finansierede sundhedsvæsen. Videnskabsjournalisten Lone Frank har tidligere beskrevet dette under overskriften ”When an Entire Country Is a Cohort” (2). Vores CPR-numre muliggør, at data og information fra de forskellige registre kan sammenkøres med livslang og komplet opfølgning.

Dette minimerer risikoen for selektionsbias. Endelig er der adgang til detaljerede sundhedsdata af høj kvalitet fra en lang række registre. Disse registre omfatter administrative registre (fx Landspatientregistret), specifikke sygdomsregistre (fx Cancerregistret) samt en lang række kliniske kvalitetsdatabaser.

De danske sundhedsregistre og biobanker har en lang historisk tradition, der giver danske forskere gode forudsætninger for at være blandt verdens førende.

Laboratoriesvar fra indlagte og ambulante patienter samt fra patienter i almen praksis udgør en stor informationsbank. I langt højere grad end andre danske registre indeholder laboratoriedata detaljerede biologiske data, herunder viden om sværhedsgraden af de specifikke sygdomme. Selvom laboratoriedata anvendes i stigende grad i forskning og i kvalitets- samt udviklingsmæssig sammenhæng, rummer data fortsat et stort uudnyttet potentiale. Formålet med denne artikel er at beskrive de danske laboratoriedatabaser, herunder at give eksempler på hvorledes data kan anvendes inden for trombose/ hæmostase-området.

Laboratoriedatakilder og opbygning Oplysninger om patienters laboratoriesvar fra de kliniske biokemiske og immunologiske afdelinger registreres i hospitalslaboratoriernes IT-systemer, hvor informationer-ne er tilgængelige for og anvendes af sundhedsprofessionelle i det daglige kliniske arbejde (3). Biomarkørerne måles fortrinsvis i blod, men også svar fra urin, ledvæsker, samt spinalvæsker registreres. Resultaterne fra udvalgte pointof-care tests registreres ligeledes. Koagulationsanalyserne indbefatter svar på eksempelvis tromboelastometri målinger og rutine koagulationsanalyser som INR, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), antitrombin, fibrin d-dimer, fibrinogen samt trombocytmålinger. Derudover registreres svar fra trombofiliudredninger, højtspecialiserede blødningsudredninger samt udredning for en række sjældne tilstande (trombotisk trombocytopenisk purpura, heparin induceret trombocytopeni, og trombocytdefekter).

Generelt er datakvaliteten af laboratoriedata høj, og de

| FORTSÆTTER

15

»

LABORATORIEDATA OG TROMBOSE/HÆMOSTASE-OMRÅDET | DSTHFORUM 1 | 2021

fleste hospitalslaboratorier er akkrediteret af den Danske Akkrediteringsfond (DANAK) efter internationale standarder. Dette indebærer, at laboratorierne er underlagt veldefinerede kriterier omhandlende analysevirksomhed, svarafgivelse, personalekvalifikationer, IT og løbende uddannelse og kvalitetsmål. Desuden foreligger der en række krav til analysevalideringer og kontrolsystemer, som skal sikre analysernes høje kvalitet. På de kliniske biokemiske afdelinger anvendes udtræk fra laboratoriedatabasesystemer i kvalitetssikrings- og udviklingssammenhænge. Eksempelvis har man på Aarhus Universitetshospital anvendt laboratoriedata til at understøtte beslutninger om grænser for referenceintervaller på koagulationsanalyser hos børn. Derudover anvendes data til at monitorere svartider på bl.a. koagulationsanalyser for dermed at sikre rettidigt svar på blodprøverne.

På de klinisk biokemiske afdelinger anvendes udtræk fra laboratoriedatabasesystemer i kvalitetssikringsog udviklingssammenhænge.

Forskningsdatabaser Laboratoriedata er værdifulde for forskning i forebyggelse, diagnostik og behandling af sygdomme. I Danmark findes en række forskningsdatabaser, som indeholder laboratoriedata. Disse er detaljeret beskrevet i en nylig oversigtsartikel (3). Internationalt set findes kun ganske få tilsvarende laboratoriedatabaser. Sundhedsdatastyrelsen har ansvaret for den nationale laboratoriedatabase, som beror på en kopi af data fra hospitalernes IT-systemer. Der findes også en række mere lokale laboratoriedatabaser som eksempelvis ”Copenhagen Primary Care Laboratory (CopLab) Databasen”, ”LABKA Databasen” og den fynske diabetesdatabase (3-4).

Fælles for alle forskningsdatabaserne er, at de indeholder en række nøglevariable. Hver biomarkør er kodet med et navn og en såkaldt Nomenclature for Property and Unit (NPU) kode eller lokalkode. Hertil registreres resultatet på 16

biomarkøren (numerisk eller tekstsvar), rekvisitionstidspunkt, prøvetagningstidspunkt, rekvirent, laboratorie, enhed på biomarkøren, samt tilhørende referenceintervaller. Data opdateres løbende, og historiske data kan ligeledes anvendes (for nogle områder af Danmark tilbage til 1990’erne).

Laboratoriedata indenfor trombose/ hæmostase-området Selvom laboratoriedata hidtil har været anvendt i en lang række forskningsprojekter, har brugen været mere begrænset indenfor trombose/hæmostase-området.

Nedenfor er beskrevet en række eksempler på projekter, hvor laboratoriedata har været anvendt. Eksempelvis har et studie bidraget til at øge forståelsen af risikoen for trombose og blødning hos patienter med kronisk immun trombocytopeni med fokus på betydningen af forskellige trombocyttalsniveauer (5). Andre studier har belyst sammenhængene mellem forskellige biomarkører og udviklingen af arterielle og venøse sygdomme (6-7).

Endelig har studier opgjort prævalensen af trombofilier hos patienter med iskæmisk stroke (8) og portal venetromboser (9). Data har også været anvendt til at monitorere om patienter opnår de behandlingsmål som foreskrives i kliniske guidelines (10). I et studie af omkring 10.000 patienter med kronisk åreforforkalkningssygdom, fandt man at kun en mindre andel af patienterne (ca.

25%) opnåede de rekommenderede LDL-niveauer på 1.8 mmol/l, hvilket understreger, at der er mulighed for at optimere behandlingen og dermed potentielt forbedre prognosen for disse patienter. Endelig har laboratoriedata været anvendt til at belyse forekomsten af, risikofaktorer for og den prognostiske betydning af hyperkaliæmi hos patienter med kronisk hjertesvigt (11).

Selvom laboratoriedata hidtil har været anvendt i en lang række forskningsprojekter, har brugen været mere begrænset indenfor trombose/hæmostase-området.

LABORATORIEDATA OG TROMBOSE/HÆMOSTASE-OMRÅDET | DSTHFORUM 1 | 2021

Begrænsninger Brugen af laboratoriedata rummer en række begrænsninger og udfordringer. Databasernes indhold afspejler kun analyser, der anvendes som en del af klinisk praksis, idet biomarkører kun bliver målt såfremt, der er klinisk indikation for det. Hos nogle patientgrupper kan man forvente en højere grad af standardiseret brug af laboratorieanalyser (eksempelvis hos diabetikere og cancerpatienter i kontrolforløb). Analyseprincipper, herunder brug af metode, udstyr og reagens kan adskille sig markant mellem hospitalslaboratorier og kan ligeledes skifte over tid for det enkelte laboratorie. Det betyder, at niveauer af biomarkører, måleområder og referenceintervaller kan variere. Eksempelvis er der forskel på APTT analyser, idet der anvendes forskellige reagenser med varierende følsomhed for tilstedeværelse af lupus antikoagulans, og således skal analyseresultater tolkes i lyset heraf. Andre analyser som for eksempel INR er standardiset mellem laboratorierne. De nævnte metodemæssige udfordringer er vigtige at tage højde for i planlægningen af forskningsprojekter, der beror på laboratoriedata.

Konklusion Sundhedsdata spiller en væsentlig rolle for udviklingen af det danske sundhedsvæsen og epidemiologisk forskning. Herunder udgør laboratoriedata en særlig vigtig datakilde, som også indenfor trombose/hæmostaseområdet har mange anvendelsesmuligheder.

«

Referencer 1) Schmidt M, Schmidt SAJ, Adelborg K, Sundbøll J, Laugesen K, Ehrenstein V, Sørensen HT. The Danish health care system and epidemiological research: from health care contacts to database records. Clin Epidemiol. 2019 Jul 12;11:563-591 2) L Frank. Epidemiology. When an entire country is a cohort. Science 2000 Mar 31;287(5462):2398-9.

3) Arendt JFH, Hansen AT, Ladefoged SA, Sørensen HT, Pedersen L, Adelborg K. Existing Data Sources in Clinical Epidemiology: Laboratory Information System Databases in Denmark. Clinical Epidemiology 2020.

4) Adelborg K, Szentkúti P, Henriksen JE, Thomsen RW, Pedersen L, Sundbøll J, Sørensen HT, Holther-Nielsen O, Beck-Nielsen H. The Funen Diabetes Database. BMJ Open 2020 5) Adelborg K, Kristensen NR, Nørgaard M, Bahmanyar S, Ghanima W, Cetin K, Sørensen HT, Christiansen CF. Cardiovascular and Bleeding Outcomes in a Nordic Cohort of Adult Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2019 Jun;17(6):912-924 6) Adelborg K, Rasmussen TB, Layton B, Nørrelund H, Sørensen HT, Christiansen CF. Cardiovascular outcomes and all-cause mortality associated with endogeneous testosterone levels. Am J Cardiol. 2019 Jun 1;123(11):1757-1764 7) Arendt JFH, Farkas D, Pedersen L, Sørensen HT. Elevated plasma vitamin B12 levels and risk of venous thromboembolism among cancer patients: A population-based cohort study. Thromb Res 2017 Aug;156:177-183 8) Pahus SH, Hansen AT, Hvas AM. Thrombophilia testing in young patients with ischemic stroke. Thromb Res. 2016 Jan;137:108-112 .

9) Kirkeby MH, Larsen JB, Grønbæk H, Hvas AM. Thrombophilia testing in patients with portal vein thrombosis. Scand J Clin Lab Invest. 2020 Dec;80(8):694-698 10) Sundbøll J, Larsen AP, Veres K, Adelborg K, Sørensen HT. Cardiovascular Event Rates and Trajectories of LDL-Cholesterol Levels and Lipid-Lowering Therapy in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Thromb Res. 2019 Oct 23;183:124-130.

11) Thomsen RW, Nicolaisen SK, Hasvold P, Sanchez RG, Pedersen L, Adelborg K, Egstrup K, Egfjord M, Sørensen HT. Elevated potassium levels in patients with congestive heart failure: occurrence, risk factors and clinical outcomes-a Danish population-based cohort study. J Am Heart Assoc. 2018 May 22;7(11)

Figur 1: Fra artiklen af Arendt JFH et al3 som viser de 20 hyppigst anvendte laboratorieanalyser i Region Midtjylland i perioden 2008-2018.

Figur 1: Fra artiklen af Arendt JFH et al3 som viser de 20 hyppigst anvendte laboratorieanalyser i Region Midtjylland i perioden 2008-2018.

17

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Tidsperiode

Doseringsplan

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på

< 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.

Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter.

Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot. Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion.

Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: November 2019. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. PP-XAR-DK-0404-2 – Januar 2020

XARD0267 – Bilbo

22.

-2 NOR 4. NO V DIS K K EMBER OAG 13.U LA 2021 15. O TIO K ECH NSM T, B TOBER ØD E ELG 202 , SV I E ERI N 1 EFT GE ERÅ R2 DST 0 HE FTE 21 RÅR SMØ DE

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11* Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

XARD0267 – Bilbo

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

»

ENDOVENØS KATETER-DIRIGERET TROMBOLYSEBEHANDLING VED AKUT DYB VENETROMBOSE | DSTHFORUM 1 | 2021

Endovenøs kateter-dirigeret trombolysebehandling ved akut dyb venetrombose Af: Jens-Ove Schmidt, overlæge, Karkirurgi, Kolding Sygehus. Mail: jens.ove.schmidt@rsyd.dk Trine Maria Mejnert Jørgensen, Afdelingslæge, Ph.d., Karkirurgi, Kolding Sygehus

Baggrund Dyb venøs trombose (DVT) i underekstremiteterne er en hyppigt forekommende, alvorlig tilstand, der indebærer stor risiko for morbiditet og mortalitet. På verdensplan er venøs tromboemboli, dvs. DVT og/eller lungeemboli (LE), den tredjehyppigste kardiovaskulære lidelse, kun overgået af akut myokardieinfarkt og apopleksi [1]. DVT optræder hos ca. 75 pr. 100.000 indbyggere pr. år i Danmark [2].

DVT forekommer med nogenlunde ens hyppighed hos kvinder og mænd. Forekomsten stiger med alderen, især efter 60-65-års-alderen, og størsteparten er lokaliseret i det iliacofemorale venesegment i forhold til rene crusDVT’er (ca. 2-3:1), og DVT ses hyppigere i venstre ben end i højre (ca. 3:1). Endelig ses en vis sæsonvariation i forekomsten af DVT, med størst forekomst i vintermånederne og navnlig i februar måned.

Ud over alder > 65 år disponerer en række risikofaktorer for udvikling af DVT: Akut medicinsk sygdom, malign sygdom, hospitalisering, overvægt, hormonbehandling, graviditet, trombofili, ikke-0-blodtype og sidst men ikke mindst kirurgisk behandling og immobilisering af mere end 3 dages varighed. Endelig er tidligere DVT en risikofaktor i sig selv [3].

Akut DVT medfører smertefuld hævelse af den afficerede ekstremitet og indebærer stor risiko for LE, som tegner sig for 300.000 dødsfald årligt i USA og 370.000 dødsfald årligt i seks europæiske lande med tilsammen 454,4 mio indbyggere [1]. Ca. to ud af tre patienter med DVT har LE, som ofte er subklinisk. Behandling af DVT retter sig derfor i den akutte fase mod forebyggelse af trombeprogression og embolisering og sidenhen mod forebyggelse af recidiv.

20

Dyb venøs trombose (DVT) i underekstremiteterne er en hyppigt forekommende, alvorlig tilstand, der indebærer stor risiko for morbiditet og mortalitet.

Der findes en række nationale [3] og internationale guidelines til behandling af DVT og LE, senest er det europæiske karkirurgiske selskab udkommet med opdaterede rekommendationer [4].

Posttrombotisk syndrom Selv med relevant AK-behandling kan akut DVT medføre posttrombotisk syndrom (PTS) i den afficerede ekstremitet, som igen medfører betydelig morbiditet hos patienten og betydende omkostninger for samfundet. Op mod 2050% af patienter med DVT udvikler en vis grad af PTS, og enkelte udvikler svær PTS med venøse sår og/eller venøs claudicatio [5].

Ud over AK-behandling kan akut DVT behandles med endovenøs kateter-dirigeret trombolysebehandling ('venetrombolyse'), der sigter imod opløsning af hele tromben.

Denne behandling har vist sig at medføre hurtig lindring

ENDOVENØS KATETER-DIRIGERET TROMBOLYSEBEHANDLING VED AKUT DYB VENETROMBOSE | DSTHFORUM 1 | 2021

af de akutte symptomer samt at kunne nedsætte risikoen signifikant for udvikling af PTS og dermed øge patienternes livskvalitet. Flere studier dokumenterer effekten, forudsat at behandlingen gives tidligt (< 2-3 uger efter symptomdebut) og forbeholdes tromboser i det (cava-)iliacofemorale venesegment [6, 7]. I to danske publikationer, udgående fra de to centre, der tilbyder venetrombolyse i Danmark, beskrives, at ud af hhv. 109 og 50 behandlede patienter udviklede kun hhv. 16,5% og 17% PTS efter hhv.

71 og 12 måneders median follow-up [8, 9].

Venetrombolyse i Danmark I Danmark blev venetrombolyse introduceret i 1999 på karkirurgisk afdeling, Gentofte Hospital (behandlingen er siden flyttet til karkirurgisk klinik, Rigshospitalet) og siden 2011 ligeledes på karkirurgisk afdeling, Kolding Sygehus.

Patienter bosiddende vest for Storebælt behandles fortrinsvist i Kolding og patienter bosiddende øst for Storebælt samt på Færøerne og i Grønland fortrinsvist på Rigshospitalet. I Kolding behandles ca. 40-45 patienter årligt, ca. halvt så mange behandles på Rigshospitalet.

Behandlingen tilbydes patienter med ≤ 2 ugers symptomvarighed, og som skønnes at kunne medvirke til behandlingen.

Behandlingen tilbydes patienter med ≤ 2 ugers symptomvarighed, og som skønnes at kunne medvirke til behandlingen. Patienten må ikke have aktiv cancersygdom af hensyn til blødnings- og recidivrisikoen, ikke være gravid og ikke have haft DVT i samme ekstremitet tidligere, idet der i så fald må forventes allerede at være kroniske forandringer i de dybe vener. Endelig må der ikke foreligge tilstande, der kontraindicerer trombolyse, primært nylige (< 14 dage) traumer inkl. kirurgi og fødsler eller pågående blødninger inkl. menstruation.

Patienten får stillet diagnosen DVT efter gængse kriterier på lokalt sygehus. Tilstedeværelse af DVT i iliacavenerne bekræftes ved CT af abdomen med kontrast i venøs fase (scanning ca. 2 minutter efter indgift af intravenøs rønt-

«

Det er uden betydning, om venen er åben eller tromboseret.

Under røntgengennemlysning sprøjtes kontrast i venen og der laves flebografi, hvorefter hele det tromboserede venesegment passeres med guidewire indtil åbenstående central vene.

genkontrast), samtidig udelukkes en stor del af eventuelle okkulte cancersygdomme. Scanningen udføres ligeledes på lokalt sygehus, og der opstartes samtidig behandling med lavmolekylært heparin (LMH) i terapeutisk dosis.

Såfremt der på CT-scanningen ses større, fritliggende trombemasser i vena cava inferior, anbefaler vi anlæggelse af vena cava-filter forud for behandling med trombolyse for at forebygge embolisering til lungerne. Cavafilteret er som hovedregel en midlertidig løsning og skal fjernes, når tromberne i v. cava er opløst.

Henvisning til karkirurgisk afdeling på Kolding Sygehus sker telefonisk til karkirurgisk bagvagt på telefon 7636 2359. Karkirurgisk vagthavende på Rigshospitalet kontaktes via omstillingen på telefon 3545 3545. Eventuel P-pillebehandling fortsættes, idet menstruation kontraindicerer trombolyse.

Behandling med venetrombolyse Såfremt patienten tilbydes behandling, aftales indlæggelse dagen før planlagt behandlingsopstart. Behandlingen opstartes typisk mandag eller tirsdag, således at den kan være afsluttet senest fredag. Behandlingen foretages ved ultralydvejledt punktur af vena poplitea i den afficerede ekstremitet under lokalanæstesi. Det er uden betydning, om venen er åben eller tromboseret. Under røntgengennemlysning sprøjtes kontrast i venen og der laves flebografi, hvorefter hele det tromboserede venesegment passeres med guidewire indtil åbenstående central vene.

Over guidewire placeres et trombolysekateter i det tromboserede venesegment. Trombolysekatetret er perforeret over en given længde, og katetret vælges således, at der er perforationer over hele det behandlede segment. Der | FORTSÆTTER

21

»

ENDOVENØS KATETER-DIRIGERET TROMBOLYSEBEHANDLING VED AKUT DYB VENETROMBOSE | DSTHFORUM 1 | 2021

gives bolus i kateteret med 10 mg Alteplase og 2500 IE Heparin, hvorefter kateteret fikseres til huden med plaster og tilsluttes infusionspumpe til kontinuerlig indgift af Alteplase og Heparin, doseret efter patientens vægt. Behandlingseffekten kontrolleres med flebografi 1 x i døgnet indtil tromben ses fuldstændig opløst. Typisk opnås dette i løbet af 48 timer. Under behandlingen skal patienten være sengeliggende med ≤ 30° eleveret hovedgærde. Der anlægges kompressionsbandager eller intermitterende pneumatisk kompression på begge ben til stimulation af patientens venepumpe under trombolysebehandlingen.

Endovenøs trombektomi Ud over den beskrevne fremgangsmåde, som er den mest anvendte i Danmark, findes der flere forskellige systemer til mekanisk trombektomi, hvor tromberne fragmenteres og aspireres, samt en blanding af teknikkerne, såkaldt farmakomekanisk trombektomi. Mekanisk trombektomi suppleres dog ofte med kateterdirigeret trombolyse pga. tromberester og evt. ubehandlede veneafsnit. Åben, operativ trombektomi, som er væsentlig mere traumatisk og risikofyldt end trombolyse, udføres kun meget sjældent.

Afslutning af behandlingen

22

Opfølgning Patienten udskrives typisk samme dag som behandlingen afsluttes, og der følges op med kontroller i karkirurgisk ambulatorium. I Kolding udføres klinisk kontrol og duplexscanning efter 3, 6, 12 og 24 måneder. Efter 12 og 24 måneder udføres der derudover MR-flebografi. Opfølgning på AK-behandling og evt. trombofiliudredning sker på lokalt sygehus.

Konklusion Efter forfatternes opfattelse tilbydes venetrombolyse fortsat ikke til alle de patienter, der må forventes at kunne have gavn af behandlingen. Behandlingen tolereres generelt godt og risikoen for komplikationer er lav. Der er fortsat ingen klare retningslinjer vedrørende efterbehandlingen efter stentanlæggelse, hvilket ville være ønskeligt.

Forfatterne håber, med dette skrift at udbrede kendskabet til behandlingen samt evt. i DSTH-regi at få sat fokus på efterbehandlingen efter stentning af de dybe vener.

Referencer 1. Konstantinides SV, Meyer G. The 2019 ESC Guidelines on the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism. Eur Heart J. 2019 Nov 1;40(42):3453-3455. doi: 10.1093/eurheartj/ehz726. PMID: 31697840.

Ved kontrolflebografi afsløres i ca. 75% af tilfældene en mekanisk afløbshindring i form af kompression af iliacavenerne som medvirkende årsag til trombosen.

I disse tilfælde forbedres det centrale venøse afløb med ballonudvidelse og stentning af iliacavenerne i samme seance, idet der i modsat fald er stor risiko for re-trombose.

2. Bækgaard N. Incidence and location of deep vein thrombosis in the lower extremities: what do we know? Phlebolymphology 2017;24:97-104.

Efter endt behandling fortsætter patienten med kompressionsstrømper og antikoagulerende behandling.

I tilfælde, hvor der ikke er anlagt stents, følger efterbehandlingen gængse retningslinjer for behandling af DVT. I tilfælde, hvor der er lagt stents (som er ganske store, intravaskulære fremmedlegemer), må der i efterbehandlingen tages hensyn til disse. Der findes imidlertid ingen nationale eller internationale behandlingsrekommendationer. I Kolding fortsættes med LMH i 14 dage og der opstartes behandling med Warfarin til INR-niveau 2,5 – 3,5 i min. 1 år, idet der er set flere re-tromboser under behandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK) eller ved for tidlig seponering af AK-behandlingen. Fravalget af DOAK er i overensstemmelse med en nyere Delphianalyse blandt 106 eksperter på 78 centre i 28 lande [10].

5. Schmidt J-O, Ipsen M, Eldrup N et al. Posttrombotisk syndrom og endovaskulær behandling. Ugeskr f laeger 2021; article in press.

3.

Grove EL, Kjærgaard J, Pareek M, Würtz M, Kümler T. National behandlingsvejledning (NBV) Kapitel 12: Lungeemboli og dyb venetrombose (nbv.cardio.dk/lungeemboli).

4. Kakkos SK, Gohel M, Baekgaard N et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2020; article in press.

6. Haig Y, Enden T, Grøtta O et al. Post-thrombotic syndrome after catheterdirected thrombolysis for deep vein thrombosis (CaVenT): 5-year followup results of an open-label, randomized controlled trial. Lancet Haematol 2016;3:e64-71.

7.

Comerota AJ, Kearon C, Gu C-S et al. Endovascular Thrombus Removal for Acute Iliofemoral Deep Vein Thrombosis – Analysis From a Stratified Multicenter Randomized Trial. Circulation 2019;139:1162-73.

8. Broholm R, Sillesen H, Damsgaard MT et al. Postthrombotic syndrome and quality of life with iliofemoral venous thrombosis treated with catheterdirected thrombolysis. J Vasc Surg 2011;54:18S-25S. 9.

Madsen CP, Gesla J, Vijdea RL et al. Results of catheter-directed thrombolysis for acute ilio-femoral deep venous thrombosis – A retrospective cohort study. JRSM Cardiovascular Disease;7:1-8.

10. Milinis K, Thapar A, Shalhoub J et al. Antithrombotic Therapy Following Venous Stenting: International Delphi Consensus. Eur j Vasc Endovasc Surg 2018;55:537-44.

ENDOVENØS KATETER-DIRIGERET TROMBOLYSEBEHANDLING VED AKUT DYB VENETROMBOSE | DSTHFORUM 1 | 2021

Direkte (subtraktions-)flebografi visende okklusion af de venstresidige bækkenvener. Der ses kollateralt venøst afløb til modsatte side og til paravertebrale vener.

Trombosen er passeret intraluminalt, og der ses diagnostisk kateter med spidsen i v. cava inf.

Fluoroskopi viser trombolysekateter (EKOS®) i det tromboserede venesegment. Kateteret er perforeret med sidehuller i hele det markerede område.

Kontrolflebografi efter afsluttet trombolyse. Iliacavenerne ses åbenstående, men der er tegn på kompression af venen centralt under den krydsende a. iliaca communis dxt og midt på forløbet, under den krydsende a. iliaca interna sin (pile). Konfigurationen med en kontrastfri ”ø” midt i venen er en karakteristisk, kronisk forandring, der skydes sammenvoksning af venens for- og bagvæg som følge af lang tids kompression.

Kontrolflebografi efter trombolyse og stentning.

Det kollaterale afløb ses helt ophørt, som udtryk for uhindret afløb og stenten dækker alle forandrede veneafsnit. Den anvendte stent er en dedikeret venestent (Sinus Obliquus®).

Patienten har givet samtykke til offentliggørelse af billederne.

«

23

▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

IDELVION® (albutrepenonacoq alfa) pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

DNK-IDL-0004 25/01/2021

Teraputiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt mangel på faktor IX). Kan bruges til alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. Monitorering af behandling: Under behandlingsforløbet anbefales relevant bestemmelse af faktor IX-niveauet som vejledning til bestemmelse af den dosis, der skal administreres, og af doserings-hyppigheden ved gentagne infusioner. Dosering: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af, hvor alvorlig faktor IX-manglen er, af blødningsstedet og blødningsomfanget samt af patientens kliniske tilstand. Behandling efter behov: Beregning af den nødvendige dosis af faktor IX er baseret på det empiriske fund, at 1 IE (international enhed) faktor IX pr. kg legemsvægt forventes at øge niveauet af cirkulerende faktor IX med gennemsnitligt 1,3 IE/dl (1,3 % af normalværdien) hos patienter ≥ 12 år og med 1,0 IE/dl (1,0 % af normalværdien) hos patienter < 12 år. Den dosis, der skal administreres, og administrationshyppigheden skal altid indrettes efter den kliniske effekt i det enkelte tilfælde. Patienter < 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX-forøgelse (IE/dl) × 1 dl/kg. Patienter ≥ 12 år: Ved en inkrementel genfinding på 1,3 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Dosis (IE) = legemsvægt (kg) × ønsket faktor IX-forøgelse (IE/dl) × 0,77 dl/kg. Profylakse: Den sædvanlige dosis til langvarig profylakse mod blødning hos patienter med svær hæmofili B er 35-50 IE/kg én gang om ugen. Visse patienter, som opnår god kontrol med behandling én gang om ugen, kan behandles med op til 75 IE/kg ved et interval på 10 eller 14 dage.

Hos patienter > 18 år kan det overvejes at forlænge behandlingsintervallet yderligere. Efter en blødningsepisode under profylakse bør patienterne bibeholde deres profylakseregime så nøje som muligt. IDELVION ® bør administreres med mindst 24 timer mellem 2 doser eller længere, hvis det vurderes velegnet for patienten. Pædiatrisk population: Til rutinemæssig profylakse er det anbefalede dosisregime 35-50 IE/kg én gang om ugen. Administration*: Intravenøs anvendelse. Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres langsomt intravenøst med en hastighed, der er behagelig for patienten, op til maksimalt 5 ml/min.

Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtig­ hedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres.

Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med IDELVION ®.

Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis overfølsomhedssymptomer skulle forekomme. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. Det anbefales, at den første administration af faktor IX foretages under lægeligt opsyn med mulighed for relevant håndtering af allergiske reaktioner. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes. Inhibitorer: Der er rapporteret om dannelse af inhibitorer til faktor IX under faktorsubstitutionsbehandling med IDELVION ® i behandlingen af hæmofili B. Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), der bør kvantificeres i Bethesda- enheder (BE) under anvendelse af relevante biologiske test. I litteraturen er der rapporter, som viser en forbindelse mellem forekomst af faktor IX-inhibitor og allergiske reaktioner. Alle patienter, der oplever allergiske reaktioner, bør derfor undersøges for tilstedeværelsen af inhibitorer. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX-inhibitorer kan have øget risiko for anafylaksi ved efterfølgende eksponering for faktor IX. Tromboemboli: Når IDELVION ® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte og til patienter med risiko for trombotisk fænomen eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) skal klinisk overvågning for tidlige tegn på trombose og konsumptiv koagulopati initieres under anvendelse af relevant biologisk testning. I hvert enkelt tilfælde skal fordelen ved behandling med IDELVION ® vejes op imod risikoen for disse komplikationer.

Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Når det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages i betragtning. Ældre: Kliniske studier med IDELVION ® har ikke inkluderet personer på 65 år og derover. Det vides ikke, om de reagerer anderledes end yngre personer.

Induktion af immuntolerance: IDELVION ®s sikkerhed og virkning med hensyn til induktion af immuntolerance er ikke klarlagt. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op till 8,6 mg natrium pr. haetteglas, svarende til 0,4 % af den WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem humane koagulationsfaktor IX (rDNA)-præparater og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Bivirkninger*: I meget sjældne tilfælde er der observeret udvikling af antistoffer mod hamsterprotein, der var forbundet med overfølsomhedsreaktioner. Patienter med hæmofili B kan udvikle neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor IX. Hvis sådanne inhibitorer forekommer, vil tilstanden vise sig ved utilstrækkeligt klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret hæmofilicenter.

Der blev rapporteret udvikling af inhibitorer i et igangværende klinisk studie med tidligere ubehandlede patienter. Der er observeret udvikling af inhibitorer hos tidligere behandlede patienter efter markedsføring af IDELVION®. Bivirkninger nedenfor er opstillet efter MedDRAs klassifikation (systemorganklasse og foretrukken term). Hyppighederne er baseret på fem ublindede kliniske studier med i alt 114 forsøgsdeltagere. Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10): Hovedpine, svimmelhed. Reaktioner på injektionsstedet. Ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100): Overfølsomhed, udslæt, eksem. Ikke kendt: FIX-hæmning/udvikling af inhibitorer.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Én tidligere ubehandlet patient i det igangværende kliniske forsøg udviklede høj titer inhibitor mod faktor IX. Der er utilstrækkelige data til at give information om incidensen af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter. Over­ dosering: Der er ikke rapporteret om symptomer i forbindelse med overdosering af IDELVION®.

For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland.

Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: IDELVION ® pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning fås i følgende pakningsstørrelser: IDELVION® 250 IE. IDELVION® 500 IE. IDELVION ® 1000 IE. IDELVION ® 2000 IE. IDELVION ® 3500 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 08.2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd. Telefon: +46 8 544 966 70.

TILTRO TIL BEHANDLINGEN Længerevarende blødningsbeskyttelse og fleksibilitet til dine hæmofili B patienter.

1–4

Frihed er en vigtig faktor – i alle aldre. Idelvion behandler og forebygger blødninger hos patienter med hæmofili B, i alle aldersgrupper.1 En injektion med Idelvion resulterede i 0 blødninger* og beskyttelse hos udvalgte patienter (≥12 år) i op til 14 dage.1,2 I et forlængelsesstudie, publiceret i 2020, gav Idelvion beskyttelse i op til 21 dage for en gruppe udvalgte og velbehandlede patienter over 18 år.1,4

Referencer: 1. IDELVION SPC 08/2020. 2. Santagostino E, et al. Blood 2016;127:1761-9.

3. von Mackensen S, et al. Haemophilia 2019;25:45-53. 4. Mancuso EM, et al.

J Thromb Haemost 2020;18:1065-74. * Årlig spontan blødningsfrekvens (AsBR), Median Interquartile Range (IQR) = 7 d: 0 (0, 0); 10 d: 0 (0, 0); 14 d: 0 (0, 1) (Mediandosis for 7 d: 40 IE/kg; 10 d: 75 IE/kg; 14 d: 75 IE/kg).

(albutrepenonacoq alfa) Coagulation Factor IX (Recombinant), Albumin Fusion Protein

KLINISK ERFARING MED REVERSERING AF DABIGATRAN MED PRAXBIND® | DSTHFORUM 1 | 2021

«

KLINISK ERFARING MED REVERSERING

AF DABIGATRAN MED PRAXBIND® Af: Simone Bonde Haastrup, MS1, Maja Hellfritzsch, Læge, PhD2, Mads Nybo, Overlæge, Lektor, PhD3,

Anne-Mette Hvas, Professor, Overlæge, PhD4, Erik Lerkevang Grove, Overlæge, Lektor, PhD, FESC1

1 Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital, Aarhus

2 Afdeling for Klinisk Farmakologi, Aarhus Universitetshospital, Aarhus

3 Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital, Odense 4 Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital, Aarhus

Introduktion

Metode

Idarucizumab (Praxbind®) blev markedsført i Danmark i december 2015 som en antidot til trombinhæmmeren dabigatran (Pradaxa®). Idarucizumab er et monoklonalt antistof, som med høj affinitet binder og inaktiverer dabigatran, hvorved dabigatrans antikoagulerende virkning hurtigt og effektivt reverseres. Idarucizumab blev i 2015 godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA på baggrund af resultaterne fra Reversal Effect of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), et prospektivt multicenterstudie, der inkluderede 503 patienter behandlet med idarucizumab enten grundet behov for akut kirurgi eller livstruende blødning (1).

Studiet fandt, at mediantiden til opnået hæmostase for blødningspatienterne var 2,5 time efter administration af idarucizumab, og at perioperativ hæmostase blev opnået hos 93,4% af patienterne, der fik foretaget et kirurgisk indgreb. Mortaliteten efter 30 dage var 13,5% for blødningspatienter og 12,6% for kirurgipatienter.

Studiet havde ingen kontrolgruppe, hvilket begrænser muligheden for at konkludere på effekten og understreger behovet for data på patienter behandlet med idarucizumab i klinikken.

Vi foretog en søgning i Business Intelligens Portalen (’BIportalen’) i Region Midtjylland, som muliggjorde tilvejebringelse af CPR-numre på alle patienter, hvor ’idarucizumab’ eller ’praxbind’ blev nævnt i journalen (fritekst og/eller medicinmodul). Herved kunne vi identificere patienter, som modtog idarucizumab i Region Midtjylland fra markedsintroduktion i Danmark i slutningen af 2015 indtil udgangen 2019 (01/12/2015 – 31/12/2019).

Aktuelt anbefaler Medicinrådet, at anvendelse af idarucizumab i Danmark begrænses til reversering af dabigatran hos patienter med livstruende blødning, eller hvor det er absolut nødvendigt hurtigt at modvirke den antikoagulerende virkning forud for akut operation.

På baggrund af ovenstående undersøgte vi den kliniske erfaringer med brug af idarucizumab i Region Midtjylland.

Studiets resultater er nyligt publiceret (2), og aktuelle artikel opsummerer hovedfund og inkluderer tillige data for anvendelsen af idarucizumab i hele Danmark.

Journaloplysningerne blev indsamlet direkte fra den elektroniske patientjournal

Journaloplysningerne blev indsamlet direkte fra den elektroniske patientjournal: » Kliniske observationer (højde, vægt, blodtryk mv.) » Blodprøvesvar (nyrefunktion, leverfunktion, hæmoglobin og koagulationstal) » Sygdomshistorik » Indikation for anvendelse af idarucizumab » Praktisk håndtering af den kliniske problemstilling » Øvrige hændelser op til 30 dage efter indgift (trombose, blødning og død) Vi har desuden via hospitalsapoteket på Aarhus Universitetshospital tilvejebragt data fra Amgros, der viser det totale nationale salg af idarucizumab til hospitalsafdelinger i de fem regioner. | FORTSÆTTER

25

»

KLINISK ERFARING MED REVERSERING AF DABIGATRAN MED PRAXBIND® | DSTHFORUM 1 | 2021

Resultater Vi identificerede 46 patienter behandlet med idarucizumab, heraf 22 med behov for akut kirurgi, 20 tilfælde af alvorlig eller livstruende blødning, tre med dabigatranintoksikation som følge af nyresvigt og en enkelt patient der fik idarucizumab inden trombolyse.

Patienterne fik idarucizumab forud for en række forskellige kirurgiske interventioner, som er præsenteret i Tabel 1.

Mediantid fra erkendt behov for kirurgi til start på operation var 5 timer og 6 minutter.

Halvdelen (10/20) af blødningspatienterne havde intrakraniel blødning, og resten havde enten gastrointestinal blødning, aortadissektion, hjertetamponade, urogenitaleller hudblødning (Tabel 1). Alle blødningspatienterne opnåede effektiv hæmostase inden for 48 timer, undtaget en patient med en stor hudblødning, og som samtidig var cirkulatorisk ustabil med behov for Impella®.

Tabel 1: Skema over type af kirurgi og lokalisation af blødning Type af kirurgi

n = 22

Abdominal

5

CNS eller nervesystem

5

Imaging invasive procedure

5

Spinal kateter inden ortopædkirurgi eller lumbal punktur

4

Hoved eller hals

2

Thorax

1

Lokalisation af blødning

n = 20

Intrakranial

10

Gastrointestinal

4

Aorta dissektion

3

Kardieltamponade

1

Urogenital

1

Hud

1

Alle pånær fra én af de 46 patienter var i behandling med dabigatran grundet atrieflimren.

Inden for 30 dages follow-up periode oplevede seks patienter en ny blødning, men der ikke var nogen tilfælde med tromboemboliske komplikationer. Otte af de 46 patienter døde (Tabel 2), blandt andet af hjertesvigt, multiorgansvigt og respirationsstop.

26

I alt 29 patienter blev sat i behandling med lavmolekylært heparin inden for kort tid efter idarucizumabinfusion (mediantid én dag). Af dem skiftede 20 patienter på sigt til dabigatran eller et andet Direkte Oral Antikoagu-lantia (DOAK). Otte patienter genopstartede direkte i dabigatranbehandling, og én blev skiftet til rivaroxaban.

Tre patienter fik foretaget kateterbaseret aflukning af venstre atriums aurikel.

Af tallene fra Amgros (Tabel 3) fremgår det, at der fra 2015-2019 er solgt 408 pakninger af idarucizumab i hele Danmark. Af disse er størstedelen solgt til Region Hovedstaden.

Differencen mellem antallet af solgte pakninger i forhold til det antal patienter, vi fandt ved søgning i BI-portalen i Region Midtjylland (78 pakninger vs. 46 patienter), kan skyldes dels brug af flere pakninger pr patient og dels at idarucizumab stadig står 'ubrugt' på hylderne på afdelingerne, da det har en holdbarhed på 2 år.

Diskussion Der er et stigende forbrug af DOAK i Danmark (3), hvilket alt andet lige øger risikoen for situationer med behov for reversering af den antikoagulerende effekt. Dabigatran er aktuelt det eneste DOAK med en tilgængelig specifik antidot. Af de 46 patienter i vores studie fik knap halvdelen idarucizumab grundet behov for et akut invasivt indgreb. Dette varierer fra fundene i et lignende hollandsk studie af van der Wall et al. med 88 inkluderede patienter, hvor de fandt, at 60% fik idarucizumab grundet alvorlig blødning (4). Denne forskel kan tænkes at skyldes en forskel i de nationale behandlingsvejledninger, hvor den danske fra RADS specifikt nævner intrakranielle blødninger og hypovolæmi (5), mens den hollandske bruger det mindre specifikke ’livstruende situationer’.

I overensstemmelse hermed fandt vi, at halvdelen af blødningspatienterne (10 ud af 20) præsenterede sig med intrakraniel blødning, hvoraf tre døde inden for de 30 dages opfølgning. Dette stemmer overens med et større systematisk review omhandlende DOAK-patienter, der oplevede en intrakraniel blødning, hvor man fandt en 30-dages mortalitet på 24% (6). I den senest reviderede udgave (marts 2020) af den danske neuro National BehandlingsVejledning (nNBV) om intrakranielle blødninger anbefales det, at patienter med intrakraniel blødning i dabigatranbehandling overvejes reverseret med idarucizumab (7).

KLINISK ERFARING MED REVERSERING AF DABIGATRAN MED PRAXBIND® | DSTHFORUM 1 | 2021

«

Tabel 2: Skema over blødning, trombose og død indenfor 30 dage efter idarucizumab-infusion fordelt på behandlingsindikation Indikation for idarucizumab

Hændelser 30 dage efter infusion

Akut kirurgi (n=22)

Livstruende blødning (n=20*)

Intoksikation (n=3)

Inden trombolyse (n=1)

Total (n=46)

Blødning

2 (10 %)

3 (15%)

1 (33%)

0

6 (13%)

Trombose

0

0

0

0

0

Død

1 (5%)

5 (25%)

2 (66%)

0

8 (17%)

*To patienter indlagt med intrakraniel blødning havde inkomplet follow-up, da de blev flyttet til en anden region inden udskrivelse.

Begge var dog i live efter 30 dage.

Tabel 3: Antallet af solgte pakninger af idarucizumab i alle danske regioner 2015-2019

a

Region (populationa)

2015

2016

2017

2018

2019

Total per region

Total per population (million)

Region Hovedstaden (1.8 million)

10

52

46

38

38

184

102

Region Midtjylland (1.3 million)

1

23

19

19

16

78

60

Region Nordjylland (0.6 million)

5

3

5

8

3

24

40

Region Sjælland (0.8 million)

-

16

14

15

13

58

73

Region Syddanmark (1.2 million)

2

22

18

10

12

64

53

Total (5.7 million)

18

116

102

90

82

408

72

Information fra Eurostat 2018.

Inden for 48 timer opnåede alle blødningspatienter effektiv hæmostase, bortset fra én med en kompliceret klinisk problemstilling. Dette tilsvarer fundene fra andre studier, heriblandt det førnævnte hollandske studie, hvor 74% opnåede effektiv hæmostase efter idarucizumabinfusion.

Størstedelen af patienterne fik lavmolekylært heparin, inden de blev genopstartet i dabigatran- eller anden DOAKbehandling. Dette anses for rettidig opmærksomhed på at minimere tiden uden antikoagulerende behandling, og det skal bemærkes, at ingen patienter i vores kohorte oplevede tromboemboliske komplikationer 30 dage efter idarucizumab-infusion. Dette adskiller sig fra resultaterne

i RE-VERSE AD, hvor mellem 6,3–7,4% oplevede tromboemboliske komplikationer 90 dage efter idarucizumab.

I RE-VERSE AD studiet bemærkedes det dog også, at der var en begrænset opmærksomhed på genopstart af antikoagulerende behandling.

Det fremgår af vejledningen fra RADS, at når patientens dabigatranbehandling reverseres med idarucizumab, udsættes patienten for den trombotiske risiko ved underliggende sygdom (8).

Af de tre patienter med nyresvigt døde to af multiorgansvigt. En af disse patienter præsenterede sig uden blødning, men med et ekstremt forhøjet plasma-dabi| FORTSÆTTER

27

»

KLINISK ERFARING MED REVERSERING AF DABIGATRAN MED PRAXBIND® | DSTHFORUM 1 | 2021

gatranniveau på 1456 ng/mL, og patienten blev på baggrund af dette reverseret med idarucizumab (2x5g) af to omgange med tre timer imellem grundet rebound-effekt af plasmaniveauet (9). Fænomenet med re-distribution af dabigatran flere timer efter den første idarucizumabinfusion er nærmere undersøgt og beskrevet i en post-hoc analyse af en sub-population fra REVERSE-AD studiet (10).

Her fandt de, at patienter med nedsat nyrefunktion, som oplevede forhøjede plasma-dabigatran niveauer 12-24 timer efter første infusion, kunne behandles med endnu en dosis idarucizumab (2x5g).

En enkelt patient blev reverseret inden trombolysebehandling. Der er publiceret flere kasuistikker, der beskriver, hvorledes apopleksipatienter, som har fået idarucizumab inden trombolyse, har god effekt af denne behandling uden øget blødningstendens (11-12). Brug af idarucizumab fremgår også af den senest reviderede udgave af nNBV’en om iskæmisk apopleksi (maj 2020)(13).

Plasma-dabigatran blev målt inden idarucizumab-infusion i halvdelen af tilfældene, hvilket indikerer, at beslutningen om at behandle med idarucizumab i flere tilfælde er baseret alene på den kliniske præsentation og anamnese om dabigatranindtag.

Konklusion Vi fandt, at patienter, der havde fået idarucizumab forud for et akut kirurgisk indgreb, gennemgik dette uden større blødninger, og at alle blødningspatienterne undtagen en enkelt opnåede effektiv hæmostase. Seks patienter oplevede en ny blødning efter infusion, men der var stor opmærksomhed på at genoptage antikoagulerende be-

handling, og ingen oplevede tromboemboliske komplikationer. Overlevelsen efter 30 dage var på 83%. Patienter med akut nyreinsufficiens repræsenterer en speciel klinisk udfordring med behov for flere data.

Referencer: 1. Pollack CV, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al.

Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431–41.

2. Haastrup SB, Hellfritzsch M, Rasmussen L, Pottegård A, Grove EL. Use of NonVitamin K Antagonist Oral Anticoagulants 2008-2016: A Danish Nationwide Cohort Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Oct;123(4):452–63.

3. Haastrup SB, Hellfritzsch M, Rasmussen L, Pottegård A, Grove EL. Use of NonVitamin K Antagonist Oral Anticoagulants 2008-2016: A Danish Nationwide Cohort Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Oct;123(4):452–63.

4. van der Wall SJ, van Rein N, van den Bemt B, Kruip MJHA, Meijer K, te Boome LCJ, et al. Performance of idarucizumab as antidote of dabigatran in daily clinical practice. EP Eur. 2019 Mar 1;21(3):414–20.

5. Münster A-MB. Blødning under antitrombotisk behandling [Internet]. Rådet for Andendelse af Dyr Sygehusmedicin; 2016. Available from: http://www.dasaim.dk/ wp-content/uploads/2016/02/Blødning-under-antitrombotisk-behandling-2016.pdf 6. Tsivgoulis G, Wilson D, Katsanos AH, Sargento-Freitas J, Marques-Matos C, Azevedo E, et al. Neuroimaging and clinical outcomes of oral anticoagulant–associated intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2018 Nov;84(5):694–704.

7. Ovesen, Christian; Jonatan Myrup,Staalsø. BEHANDLING AF PATIENTER MED SPONTAN INTRACEREBRAL BLØDNING (ICH) [Internet]. neurologisk National BehandlingsVejledning; 2020. Available from: https://neuro.dk/wordpress/nnbv/ ich-akut-udredning-og-behandling/ 8. Münster, Anna-Marie Bloch med flere. Baggrundsnotat for oral antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren [Internet]. Rådet for Anven-delse af Dyr Sygehusmedicin; 2016. Available from: https://rads.dk/media/4090/ atrieflimmer-bgn-23-272307-inkl-bilag.pdf 9. Hellfritzsch M, Hvas A-M. [Severe dabigatran intoxication complicated by insufficient reversal by idarucizumab]. Ugeskr Laeger. 2020 Apr 6;182(15).

10. Eikelboom JW, van Ryn J, Reilly P, Hylek EM, Elsaesser A, Glund S, et al. Dabigatran Reversal With Idarucizumab in Patients With Renal Impairment. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct;74(14):1760–8.

11. Kermer P, Eschenfelder CC, Diener H-C, Grond M, Abdalla Y, Abraham A, et al.

Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in Germany—Updated series of 120 cases. Int J Stroke. 2020 Jan 19;174749301989565.

12. Pikija S, Sztriha LK, Sebastian Mutzenbach J, Golaszewski SM, Sellner J. Idarucizumab in Dabigatran-Treated Patients with Acute Ischemic Stroke Receiving Alteplase: A Systematic Review of the Available Evidence. CNS Drugs. 2017 Sep;31(9):747–57.

13. Blauenfeldt, Rolf; Wienecke, Troels. ISKÆMISK APOPLEKSI – AKUT UDREDNING OG BEHANDLING [Internet]. neurologisk National BehandlingsVejledning; 2020.

Available from: https://neuro.dk/wordpress/nnbv/iskaemisk-apopleksi-akutudredning-og-behandling/

FAKTA: STATUS PÅ ANDEXANET ALFA » Andexanet alfa er en specifik antidot rettet mod de antikoagulerende lægemidler, der virker via hæmning af faktor Xa. » Andexanet alfa modtog i april 2019 en betinget europæisk markedsføringsgodkendelse til indikationen ”behov for reversering af antikoagulation på grund af livstruende eller ukontrolleret blødning hos voksne patienter, der behandles med apixaban eller rivaroxaban”. » Andexanet alfa er således, i modsætning til idarucizumab (PraxBind®), ikke godkendt til reversering forud for kirurgi. European Medicines Agency (EMA) har for nyligt udsendt en advarsel mod at anvende andexanet alfa forud for heparinisering, fx i forbindelse med kirurgi, grundet risikoen for nedsat effekt af hepariner. » Andexanet alfa er aktuelt ikke taget i brug i Danmark. Hvorvidt andexanet alfa vil blive anvendt i Danmark vil afhænge af den pågående vurdering i Medicinrådet. Vurderingen forventes afsluttet i 2021.

28

Bidragsydere 2020 Tak for jeres spændende bidrag til DSTHForum 2020 DSTHFORUM #1

DSTHFORUM #2

Thomas Kümler Visionsseminar 2020

Marianne Ingerslev Holt & Jakob Henriksen, Ny hjemmeside giver vejledning i lægemiddelinteraktioner mellem kræftlægemidler og anden medicin, herunder NOAK

Morten Schnack Rasmussen, Mikkel Helleberg Dorff, Marianne I. Holt, Erik Lerkevang Grove & Anne-Mette Hvas Cancer og venøs tromboembolisme: Opdaterede DSTH rekommendationer

Andreas Engel Krag Autoreferat af ph.d.-afhandling: Iskæmisk konditionerings påvirkning af hæmostasen ved kirurgi

Maja Hellfritzsch Poulsen 1 dag i Tromboseklinikken

M. Vakur Bor, Majed H. Husain & Jørgen Gram Fra AK- og Tromboseklinik til Center for Tromboemboli

Anette Tarp Hansen Beretning fra forskningsophold i USA af modtageren af Steen Husteds Mindelegat 2019

Nikolaj Eldrup En dag på Karkirurgisk Klinik

Maja Hellfritzsch Poulsen En dag i Tromboseklinikken

Simon Bøggild Hansen & Maja Hellfritzsch Poulsen Optag af trombocythæmmere ved korttarmssyndrom Maja Hellfritzsch Poulsen & Anne-Mette Hvas Ny retningslinje fra DSTH: Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos covid-19-patienter

DSTHFORUM #3

DSTHFORUM #4

Mette Calundann Noer Hormonel kontraception og tromboembolisk sygdom: Opdateret guideline fra Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik

Eva Leinøe & Maria Rossing Retningslinjer fra Scientific and Standardization Committee on Genomics in Thrombosis and Haemostasis om high-throughput sequencing udredning af arvelige trombocytsygdomme

Anne Estrup Olesen, Ida Ehlers Albertsen, Birgitte K. Poulsen, Pia Knudsen & Torben Bjerregaard Larsen Når utilsigtede hændelser under antikoagulant behandling fører til venøs tromboembol

Alexander Kjærgaard Grevsen & Anne-Mette Hvas Trombocytfunktion i navlesnorsblod versus perifert blod hos nyfødte

Eva Funding Non-faktorbehandling af hæmofili: Nye principper for genoprettelse af hæmostasen

Kasper Adelborg Blødning og trombose hos patienter med kronisk immun trombocytopeni – et nordisk populationsbaseret kohortestudie

Elisa Kier-Swiatecka, Jens Jørgen Thorn & Jørgen Jespersen Antitrombotisk behandling og DSTH-appen i et tandlægeperspektiv – En revideret udgave fra Tandlægebladet til DSTH Forum

Peter H. Nissen & Anne-Mette Hvas Kan prøver til trombocytfunktionsanalyser og ROTEM® sendes med rørpost?

Simon Bøggild Hansen & Maja Hellfritzsch Poulsen Q10 og orale antikoagulantia

Dorte Damgaard En dag i Strokeafsnittet Maja Hellfritzsch Poulsen Hæmning af trombocytfunktionen under antidepressiv behandling

Produktinformation for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes.

Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse.

Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. ELIQUIS skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: ELIQUIS frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Eliquis anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: ELIQUIS seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med ELIQUIS bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller -punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis ELIQUIS gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste ELIQUIS-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste ELIQUIS-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. ELIQUIS bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: ELIQUIS bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: ELIQUIS anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur.

Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af ELIQUIS. Lactose: ELIQUIS bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør ELIQUIS anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør ELIQUIS ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret.

Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med ELIQUIS. Administration af aktivt kul nedsætter ELIQUIS-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Bivirkninger*: Sikkerheden ved ELIQUIS er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTE-studier3. Almindelig (≥1/100 til < 1/10): Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2.

Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3.

Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3.

Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3. Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2.

Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3.

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1.

Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1.

Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes.

Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud.

Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland.

Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 2

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS1

EFFEKT

RISIKO

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0447/432DK2012037

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2

»

VACCINATION MOD COVID-19 HOS PATIENTER MED HÆMOSTASEFORSTYRRELSER | DSTHFORUM 1 | 2021

Vaccination mod COVID-19 hos patienter med hæmostaseforstyrrelser Af: Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge, ph.d., Klinisk Farmakologisk Enhed, Aalborg Universitetshospital og Eva Funding, Overlæge, Hæmofilicenteret, Rigshospitalet

Vaccinationsindsatsen mod COVID-19 er godt i gang, og langt størstedelen af danskerne vil på sigt blive tilbudt vaccination. Dette har givet anledning til spørgsmål om hvorvidt, der er særlige forholdsregler i forbindelse med vaccination af bestemte patientgrupper, herunder patienter med hæmostaseforstyrrelser, da der hos disse patienter kan være bekymring for særligt intramuskulært hæmatom efter vaccination. Der er heldigvis råd og vejledning at hente ift. håndtering af vaccination mod COVID19 hos disse patienter hos såvel vaccineproducenterne [1,2], Sundhedsstyrelsen [3,4] som nationale og internationale videnskabelige selskaber [5,6].

Patienter i antikoagulerende behandling Patienter i AK-behandling kan vaccineres på lige fod med andre danskere. Der er ikke behov for pausering eller overvejelser vedrørende timing af vaccination i forhold til administrationstidspunktet for AK-behandlingen. Hos patienter i vitamin K antagonist behandling kan kontrol af INR dog med fordel foretages få dage før vaccination.

Risikoen for udvikling af hæmatom ved indstiksstedet efter vaccination vil være øget hos patienter i AK-behandling, hvilket patienten bør informeres om, så denne kan være særligt opmærksom på det i timerne efter vaccination.

Patienter med blødersygdom (hæmofili, trombocytopeni, von Willebrands sygdom eller trombocytfunktionsdefekt) Blødersygdom, uanset sværhedsgrad, er ikke en kontraindikation mod vaccination for COVID-19. Men hos nogle patienter vil der være behov for at tage forholdsregler for at reducere risikoen for blødningskomplikationer efter vaccination. Som udgangspunkt bør man hos patienter med blødersygdom eller trombocytopeni med trombocyttal <10 x 109/L anvende den mindst mulige kanyle (fx 25-27G), opfordre til manuel kompression ved indstiksstedet i 10 minutter efter vaccinationen samt øget opmærksomhed på eventuel hæmatomudvikling i døgnet efter vaccination.

Moderat og svær hæmofili og svær von Willebrands sygdom: Disse patienter skal have forebyggende behandling med faktorpræparat få timer før vaccination.

Mild blødersygdom: For bløderpatienter med mildere sygdom vil forholdsreglerne være individuelle. Disse patienter skal derfor kontakte deres hæmofilicenter forud for vaccination mhp. planlægning af eventuel forebyggende hæmostatisk behandling.

Referencer:

Blødersygdom, uanset sværhedsgrad, er ikke en kontraindikation mod vaccination for COVID-19.

Men hos nogle patienter vil der være behov for at tage forholdsregler for at reducere risikoen for blødningskomplikationer efter vaccination.

32

Comirnaty: Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency, Januar 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnatyepar-product-information_da.pdf COVID-19 vaccine Moderna: Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency, Januar 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccine-moderna-epar-product-information_en.pdf Retningslinje for håndtering af vaccination mod COVID-19. Sundhedsstyrelsen, januar 2021. https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2021/Retningslinjer-for-haandtering-afvaccination-mod-COVID-19 Information til almen praksis og vaccinatører: hvem må vaccineres mod COVID-19.

Sundhedsstyrelsen, januar 2021. https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2021/Information-til-almen-praksis-og-vaccinatoerer---Hvem-maa-vaccineres-mod-COVID-19_ Anbefalinger fra Dansk Hæmatologisk Selskab om vaccination for voksne med godartede og ondartede blodsygdomme mod SARS-CoV-2 / COVID-19. Dansk Hæmatologisk Selskab, Januar 2021. www.hematology.dk COVID-19 vaccination guidance from NHF, WFH, EAHAD, and EHC for the bleeding disorder community. National Hemophilia Foundation, December 2020. https://www. hemophilia.org/news/covid-19-vaccination-guidance-from-nhf-wfh-eahad-and-ehcfor-the-bleeding-disorders-community

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober, 2020

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næsthyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3 Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

Bestyrelsen Formand, Thomas Kümler Overlæge, Ph.d.

Kardiologisk afd. S Herlev-Gentofte Hospital E-mail: tkumler@dadlnet.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Mariann Tang Overlæge, Ph.d.

Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital, Skejby E-mail: mariann.tang@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær, Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, Ph.d.

Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital E-mail: annehvas@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi Kasserer, Kasper Gymoese Berthelsen Afdelingslæge Anæstesi og Intensiv Aalborg Universitetshospital E-mail: kasper.berthelsen@rn.dk Speciale: Anæstesi Øvrige medlemmer: Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk Afdeling Herlev hospital Email: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili, Rigshospitalet E-mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Maja Hellfritzsch Poulsen 1. reservelæge, Ph.d.

Klinisk Farmakologisk Afdeling Aarhus Universitetshospital E-mail: majasi@rm.dk Speciale: Klinisk farmakologi Suppleanter: Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital E-mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Anette Tarp Hansen Afdelingslæge, Ph.d.

Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital E-mail: anette.tarp.hansen@dadlnet.dk Speciale: Klinisk Biokemi

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

Forår 2021 Danmark

DSTH Forårsmøde 2021 Forventes aktuelt ikke afholdt grundet Covid-19 pandemien

Efterår 2021 Danmark

DSTH Efterårsmøde 2021 Vi afventer Covid-19 situationen inden der fastsættes dato og program

22.-24. september 2021 Halmstad, Sverige

Nordisk Koagulationsmøde Læs mere på www.nordcoag2020.com

13.-15. oktober 2021 Ghent, Belgien

ECTH 2021 Læs mere på www.ecth2021.org

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være ideer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Thomas Kümler tkumler@dadlnet.dk

Sekretær

Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk

Kasserer Kasper Gymoese Berthelsen kasper.berthelsen@rn.dk

Sponsorer

Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Kurser 34

R VI HØRE RA F GERNE

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Mariann Tang mariann.tang@ki.au.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Mads Nybo (redaktør) mads.nybo@rsyd.dk Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk Erik Lerkevang Grove erikgrove@hotmail.com Maja Hellfritzsch Poulsen majasi@rm.dk Eva Funding eva.funding@gmail.com

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml

ID nr. PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober 2020

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt.

Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. FForebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur.

Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom.

Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,3 ml.

5 x 0,4 ml.

5 x 0,5 ml.

5 x 0,6 ml.

5 x 0,72 ml.

1 x 4 ml.

10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Fragmin 210x148 Prodresume.indd 1

05/03/2020

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 10/2020. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Alprolix® (eftrenonacog alfa) Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor IX og/eller Fc-domæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IXpræparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1,2 Immunsystemet: Overfølsomhed.1,2 Metabolisme og ernæring: Appetitløshed.

Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: Træthed, smerter på injektionsstedet, erytem på injektionsstedet. 1Bivirkninger er baseret på forekomsten kun hos tidligere ubehandlede patienter (previously untreated patients, PUPs). 2Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk.

Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 25.01.2021. Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 26.10.2020. Fuldt produktresume kanrekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 01/2021 PP-10384

NYHED – ALPROLIX® produktresumé er nu opdateret med data på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2021 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

01/2021 PP-10384

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1