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ISSN 1850-1044

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Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

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INSUFICIENCIA CARDIACA - Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

Volumen VI - Número 2 - Abril-Junio 2011

INSUFICIENCIA CARDIACA

Silver Horse

Volumen VI - Nº 2 Abril-Junio 2011 Trilingüe: español • english • português

www.hipertensionpulmonaronline.org

EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES Arritmia como única forma de presentación de la miocarditis Paula Quiroga, Miguel Tibaldi, Félix Zelaya, Guillermo Pacheco, Carlos Balestrini, César Serra, José Sala

ARTICULO DE ACTUALIZACION Hipertensión arterial posterior a trasplante de órganos sólidos renal - hepático - cardíaco Plinio D. Casola RELATO DE CASO (Versão original) Síndrome de Kearns-Sayre. Relato do caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins

Marcadores clínicos y humorales relacionados con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV Raúl Capece, Beatriz Santoro, Silvia Mosca, José Borgo

CASO CLINICO (Versión en español) Síndrome de Kearns-Sayre. Relato de un caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins

ARTICULO DE REVISION Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista Valentina M. Bichara, Héctor O. Ventura, Sergio V. Perrone

CASE REPORT (English version) Kearns-Sayre syndrome. Case report Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins

Incorporada al Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CONICET Indexada en SciELO (Scientific Electronic Library Online) Argentina


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ISSN 1850-1044

Volumen VI - Nº 3 Julio-Septiembre 2011

REvista EspECiaLiZaDa EN iNsufiCiENCia CaRDiaCa, CaRDiOMEtaBOLisMO E HipERtENsiON puLMONaR

Editores Honorarios Carlos Bertolasi† Eugene Braunwald Horacio Cingolani Luis M. de la Fuente Fernando de la Serna Marcelo Elizari Mario F. Maranhao Raúl Oliveri Osvaldo Robiolo

Director Sergio V. Perrone (svperrone@insuficienciacardiaca.org)

subdirector Guillermo Bortman (gbortman@insuficienciacardiaca.org)

Comité Científico de publicaciones Laura Arias Valentina Bichara Carlos Daniel Alfredo O. D’Ortencio Guillermo F. Fried Vanesa Gregorietti Carlos A. León Jorge I. Mendez Angela Oxilia Cecilia Perel Mónica G. V. Sultán Héctor H. Tacchi

Editor en Jefe Raúl J. Bevacqua (editor@insuficienciacardiaca.org)

secretaria Daiana Pettinicchio (secretaria@insuficienciacardiaca.org)

asesor de indización Diego Camps

traducción al portugués Amanda Soares de Almeida

La Revista INSUFICIENCIA CARDIACA se encuentra indexada en las siguientes bases de datos: • Latindex (http://tauri.dgsca.unam.mx/latindex/) folio 15707 • Imbiomed (www.imbiomed.com) • DOAJ (Directory of Open Access Journals) (www.doaj.org) • Index Copernicus Database (http://journals.indexcopernicus.com/masterlist.php) • LILACS (Literatura Latinoamericana de Ciencias de la Salud) • CUIDEN (Base de Datos Bibliográficos sobre Cuidados de Salud en Iberoamérica) • SciELO (Scientific Electronic Library Online) Argentina • SCOPUS (ELSEVIER) • DIALNET (Universidad de La Rioja - España) • Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC Data Bases) Incorporada al Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas)

Revista iNsufiCiENCia CaRDiaCa Domingo F. Sarmiento 3555 - Piso 2º “D” - (1196) Ciudad Autónoma de Bs. As. - República Argentina

Tel./Fax: (54-11) 4863-7337 / 3970-0756

revista@insuficienciacardiaca.org www.insuficienciacardiaca.org www.hipertensionpulmonaronline.org iNsufiCiENCia CaRDiaCa

Publicación TECNICO - CIENTIFICA trimestral de distribución gratuita para profesionales. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabadores u otros sistemas de información, sin la autorización por escrito de los Directores de la publicación. Registro de la Propiedad Intelectual en Trámite. Las opiniones vertidas en los artículos científicos son exclusiva responsabilidad de sus autores. tirada 10.000 Ejemplares

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ISSN 1850-1044

Volumen VI - Nº 3 Julio-Septiembre 2011

Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

Comité Editor William Abraham (USA) Alberto Acámpora (Argentina) Luis Aguinaga (Argentina) Luis Ahualli (Argentina) Denilson Albuquerque (Brasil) Luis Alonso Pulpón (España) Carlos Benjamín Alvarez (Argentina) Marco Tulio Amado (Guatemala) Marcos Amuchástegui (Argentina) Stefan Anker (Alemania) René Asenjo González (Chile) Fernando Bacal (Brasil) Alejandro Barbagelata (USA) Gustavo Bargazzi (Argentina) José Luis Barisani (Argentina) Jorge Belardi (Argentina) Víctor Bernardi (Argentina) Edimar Alcides Bocchi (Brasil) Fernando Botto (Argentina) Fernando Boullón (Argentina) Robert C. Bourge (USA) Gerardo E. Bozovich (Argentina) Paulo R. Brofman (Brasil) Enio Buffolo (Brasil) Claudio Burgos (Argentina) John Bustamante (Colombia) Gustavo Bustamante Labarta (Argentina) Miguel Bustamante Labarta (Argentina) Alberto J. Canestri (Argentina) Martín Cadeiras (USA) Jorge O. Cáneva (Argentina) Horacio Capelli (Argentina) Víctor Caramutti (Argentina) René Cárdenas (Argentina) Patricia Carrascosa (Argentina) Marcelo Casey (Argentina) Egleé Castillo González (Venezuela) Pablo Castro Gálvez (Chile) Gustavo Cerezo (Argentina) Juan Carlos Chachques (Francia) Daniel Chafes (Uruguay) Gerardo Chazzín (Venezuela) Juan Pablo Címbaro Canella (Argentina) Nadine Clausell (Brasil) John G. Cleland (Reino Unido) Roberto M.A. Colque (Argentina) Roberto Concepción (Chile) Leslie T. Cooper (USA) Ramón Corbalán (Chile) Roque Augusto Córdoba (Argentina) María Rosa Costanzo (USA) Alfredo Crespo (Argentina) María Crespo Leiro (España) Carlos Cuneo (Argentina) José Francisco De Rosa (Argentina) Joao David De Souza Neto (Brasil) Juan Alberto Delgado Durán (Chile) José F. Delmonte (USA) Mario C. Deng (USA) Marcelo F. Di Carli (USA) Rafael Díaz (Argentina) Fabián Diez (Argentina) Sergio Dubner (Argentina)

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Diego Echazarreta (Argentina) Mario Embón (Argentina) Maurice Enriquez-Sarano (USA) Ricardo J. Esper (Argentina) Mariano Favaloro (Argentina) Gilson Feitosa (Brasil) Cândida Fonseca (Portugal) Michael Fowler (USA) Omar Gabrielli (Argentina) Javier Ganame (Bélgica) Raúl Garillo (Argentina) Florencio Garófalo † (Argentina) Martín H. Garrido Garduño (México) Ricardo J. Gelpi (Argentina) Mihai Gheorghiade (USA) Efrain Gómez López (Colombia) Miguel Angel Gómez Sánchez (España) Jorge González Zuelgaray (Argentina) Alicia Gorzelewski (México) Liliana Grinfeld (Argentina) Enrique Gurfinkel (Argentina) Luis Guzmán (Argentina) Franklin P. Haase (Guatemala) Sergio Hauad (Argentina) Melina Huerín (Argentina) Ricardo Iglesias (Argentina) Alberto Juffe (España) Edgardo Kaplinsky (España) Juan Carlos Kaski (Reino Unido) Bijoy K. Khandheria (USA) Henry Krum (Australia) Emilio Kuschnir (Argentina) Fernando Kuster (Uruguay) Ann Lee (USA) Luis R. Lema (Argentina) Ricardo Levin (USA) Juan Carlos Linares Casas (Argentina) Domingo Liotta (Argentina) Lilia Lobo Márquez (Argentina) Hugo Londero (Argentina) Nora López (Venezuela) José Luis López-Sendón (España) Stella Maris Macín (Argentina) Héctor Machain (Argentina) Charles Mady (Brasil) Antonio Magaña Serrano (México) Eduardo Magariños (Argentina) Aldo Pietro Maggiani (Italia) Viatchescan Yu. Mareev (Rusia) Javier Marino (Argentina) Martino Martinelli (Brasil) Felipe Martínez (Argentina) Osvaldo Masoli (Argentina) Juan Antonio Mazzei (Argentina) Alexandre Mebazaa (Francia) Aníbal Mele (Argentina) Marcelo Melero (Argentina) Héctor Michelena (USA) Alan Miller (USA) Paul Mohacsi (Suiza) Víctor Molina Viamonte (Argentina) María da Consolaçao Moreira (Brasil) Silvia Moscoloni (Argentina)

Oscar Mugianesi (Argentina) Solon Navarrete Hurtado (Colombia) José Navia (Argentina) Carlos A. Nojek (Argentina) Daniel Nul (Argentina) Cesare Orlandi (USA) Oscar Oseroff (Argentina) Roberto Paganini Martínez † (Uruguay) Ernesto Paolasso (Argentina) Juan Carlos Parodi (Argentina) Antonio Jorge Pasca (Argentina) Carlos Alberto Pastore (Brasil) Claudio Pensa (Argentina) Néstor Pérez Baliño (Argentina) Daniel Pérez Chada (Argentina) Ricardo Pérez de la Hoz (Argentina) Eduardo R. Perna (Argentina) Daniel Lucio Peroni (Argentina) Ricardo Pesce (Argentina) Sergio Pinski (USA) Jorge Pinzetta (Argentina) Ileana Piña (USA) Daniel Piskorz (Argentina) Rafael Porcile (Argentina) Carlos Poy (Argentina) Miguel A. Quintana Da Silva (Paraguay) Gregorio Rábago (España) Rafael Rabinovich (Argentina) Guillermo Raimondi (Argentina) Salvador Rassi (Brasil) Ricardo Ronderos (Argentina) Viviana Rudich (Argentina) Nicolás Russo (Uruguay) Julio San Martino (Argentina) Julio Sandoval (México) Claudio A. Seoane (Argentina) José Luis Serra (Argentina) Sergio Sevilla (Argentina) José Luis Sgrosso (Argentina) Carlos Henrique Soares Campos (Brasil) Carlos Soratti (Argentina) María Inés Sosa Liprandi (Argentina) Alvaro Sosa Liprandi (Argentina) Lynne Warner Stevenson (USA) Noedir Stolf (Brasil) Rubén Storino (Argentina) Pablo Stutzbach (Argentina) George Sutton (Reino Unido) Mucio Tavares de Oliveira (f) (Brasil) Jorge Thierer (Argentina) Augusto Torino (Argentina) Guillermo Torre Amione (USA) Jorge Trainini (Argentina) Juan C. Troncoso (Argentina) Miguel Urina Triana (Colombia) Elina Valero (Argentina) Héctor O. Ventura (USA) Fabio Vilas-Boas (Brasil) Norberto Vulcano (Argentina) Néstor Wainsztein (Argentina) Ernesto Weinschelbaum (Argentina) José Pablo Werba (Italia) Jorge Wisner (Argentina)

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Volumen VI - Nº 2 Abril-Junio 2011

Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

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ISSN 1850-1044

SUMARIO

EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES

53

Arritmia como única forma de presentación de la miocarditis Paula Quiroga, Miguel Tibaldi, Félix Zelaya, Guillermo Pacheco, Carlos Balestrini, César Serra, José Sala Palabras clave: Miocarditis - Arritmia ventricular - Biopsia endomiocárdica - Terapia inmunosupresora

59

Marcadores clínicos y humorales relacionados con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV Raúl Capece, Beatriz Santoro, Silvia Mosca, José Borgo Palabras clave: Insuficiencia cardíaca - Marcadores clínicos y humorales - Disfunción sistólica ARTICULO DE REVISION

65

Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista Valentina M. Bichara, Héctor O. Ventura, Sergio V. Perrone Palabras clave: Hipertensión pulmonar - Cateterismo derecho - Parámetros hemodinámicos - Prostanoides ARTICULO DE ACTUALIZACION

80

Hipertensión arterial posterior a trasplante de órganos sólidos renal - hepático - cardíaco Plinio D. Casola Palabras clave: Hipertensión post-trasplante - Drogas inmunosupresoras - Tratamiento RELATO DE CASO (Versão original)

92

Síndrome de Kearns-Sayre. Relato do caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins Palavras-chave: Doenças mitocondriais - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueio atrioventricular total congênito Insuficiência cardíaca CASO CLINICO (Versión en español)

96

Síndrome de Kearns-Sayre. Relato de un caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins Palabras clave: Enfermedades mitocondriales - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueo aurículo-ventricular total congénito - Insuficiencia cardíaca CASE REPORT (English version)

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Kearns-Sayre syndrome. Case report Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins Keywords: Mitochondrial diseases - Kearns-Sayre syndrome - Congenital complete atrioventricular block Heart failure IN MEMORIAM

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Al Dr. Enrique P. Gurfinkel (1957-2011) Sergio V. Perrone

Insuf Card 2011; (Vol 6) 2 ISSN 1850-1044 © 2011 SILVER HORSE srl

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Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org

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Volume VI - Nº 2 April-June 2011

CONTENTS

EDITORIAL Sergio V. Perrone ORIGINAL ARTICLES

53

Arrhythmia as the only presentation form of myocarditis Paula Quiroga, Miguel Tibaldi, Félix Zelaya, Guillermo Pacheco, Carlos Balestrini, César Serra, José Sala Keywords: Myocarditis - Ventricular arrhythmia - Endomyocardial biopsy - Immunosuppressive therapy

59

Clinical and humoral markers associated with mortality in patients with heart failure functional class III/IV Raúl Capece, Beatriz Santoro, Silvia Mosca, José Borgo Keywords: Heart Failure - Clinical and humoral markers - Systolic dysfunction REVIEW ARTICLE

65

Pulmonary hypertension: the specialist opinion Valentina M. Bichara, Héctor O. Ventura, Sergio V. Perrone Keywords: Pulmonary hypertension - Right heart catheterization - Hemodynamic parameters - Prostanoides UPDATE ARTICLE

80

Arterial hypertension after cardiac - hepatic - renal solid organ transplantation Plinio D. Casola Keywords: Post - transplant hypertension - Immunosuppressive drugs - Treatment RELATO DE CASO (Versão original)

92

Síndrome de Kearns-Sayre. Relato do caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins Palavras-chave: Doenças mitocondriais - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueio atrioventricular total congênito Insuficiência cardíaca CASO CLINICO (Versión en español)

96

Síndrome de Kearns-Sayre. Relato de un caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins Palabras clave: Enfermedades mitocondriales - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueo aurículo-ventricular total congénito - Insuficiencia cardíaca CASE REPORT (English version)

100

Kearns-Sayre syndrome. Case report Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins Keywords: Mitochondrial diseases - Kearns-Sayre syndrome - Congenital complete atrioventricular block - Heart failure IN MEMORIAM

104

Enrique P. Gurfinkel, MD (1957-2011) Sergio V. Perrone

Insuf Card 2011; (Vol 6) 2 ISSN 1850-1044 © 2011 SILVER HORSE srl

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Available at http://www.insuficienciacardiaca.org

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INSUFICIENCIA CARDIACA Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

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ISSN 1850-1044

Volumen VI - Nº 2 Abril-Junio 2011

SUMARIO ANALITICO

EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES

53

Arritmia como única forma de presentación de la miocarditis Paula Quiroga, Miguel Tibaldi, Félix Zelaya, Guillermo Pacheco, Carlos Balestrini, César Serra, José Sala Las arritmias ventriculares se presentan, en algunos pacientes, como único signo clínico de miocarditis, siendo ésta no incluida como probabilidad etiológica. La dificultad de la caracterización clínica de esta forma de presentación en esta patología no permite iniciar el tratamiento oportuno. Los autores analizan la evolución clínica y el tratamiento de pacientes con arritmias, como única manifestación clínica de miocarditis. Concluyendo que de los pacientes tratados con inmunosupresores se logró reducir la inflamación y controlar las arritmias, evidenciándose una buena evolución de los mismos a corto y largo plazo. Palabras clave: Miocarditis - Arritmia ventricular - Biopsia endomiocárdica - Terapia inmunosupresora

59

Marcadores clínicos y humorales relacionados con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV Raúl Capece, Beatriz Santoro, Silvia Mosca, José Borgo En la unidad coronaria del Hospital Interzonal General de Agudos Evita (HIGA Evita, Lanús, Bs. As., Rep. Argentina), la insuficiencia cardíaca (IC) representa (después de los síndromes coronarios agudos con y sin elevación del segmento ST) la segunda causa de internación y duplica la mortalidad de los pacientes con infarto agudo de miocardio. Es por ello, que resulta interesante poder anticipar y/o conocer cómo será su evolución y, si es posible, a través de marcadores sencillos, prácticos y aplicables en la totalidad de los servicios de salud. Los autores basados en la observación de pacientes con miocardiopatía dilatada e IC clase funcional III/IV de la New York Heart Association comprobaron la existencia de variables clínicas y humorales que se comporten como predictores de riesgo para mortalidad y de todas las variables analizadas, se asociaron a peor pronóstico: el mayor número de reinternaciones, la leucocitosis y la creatininemia con valores > 2 mg/dL. Palabras clave: Insuficiencia cardíaca - Marcadores clínicos y humorales - Disfunción sistólica ARTICULO DE REVISION

65

Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista Valentina M. Bichara, Héctor O. Ventura, Sergio V. Perrone La hipertensión pulmonar constituye una de las enfermedades con creciente prevalencia en la actualidad, con pronóstico ominoso y deterioro en la calidad de vida de los pacientes. En las últimas décadas, los avances en el conocimiento de esta enfermedad, así como las nuevas investigaciones, han logrado brindar información para llegar al diagnóstico precoz y el tratamiento más adecuado. Ambos constituyen la base para lograr un cambio en la evolución de esta enfermedad, mejorando la calidad de vida y supervivencia de los pacientes. Los autores opinan, que si bien es importante el conocimiento por parte de los equipos de salud, la derivación a centros especializados en el manejo de estos pacientes con médicos capacitados contribuirá significativamente a cambiar el curso evolutivo natural de esta enfermedad. Palabras clave: Hipertensión pulmonar - Cateterismo derecho - Parámetros hemodinámicos - Prostanoides ARTICULO DE ACTUALIZACION

80

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Hipertensión arterial posterior a trasplante de órganos sólidos renal - hepático - cardíaco Plinio D. Casola La hipertensión arterial (HTA) es una complicación muy frecuente después del trasplante de órganos sólidos, y uno de los factores de riesgo más importante para la sobrevida del injerto y del paciente. La supervivencia de los trasplantes ha mejorado en forma sustancial con el advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras; sin embargo, no están exentas de efectos adversos, siendo la HTA uno de los efectos más importantes. Existen diferencias fisiopatológicas según el órgano trasplantado, tema a tener en cuenta en el momento de decidir un esquema de tratamiento. Se espera el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras con menores efectos colaterales. El autor brinda información sobre las drogas más utilizadas en el tratamiento antihipertensivo provocado por los inmunosupresores. Palabras clave: Hipertensión post-trasplante - Drogas inmunosupresoras - Tratamiento

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RELATO DE CASO (Versão original) 92

Síndrome de Kearns-Sayre. Relato do caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins A síndrome de Kearns-Sayre é uma mitocondriopatia caracterizada por disfunções multiorgânicas que classicamente se desenvolve antes dos vinte anos de idade. Os critérios diagnósticos mais aceitos na literatura são a tríade: oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia pigmentar e distúrbio de condução cardíaco. O prognóstico da SKS está relacionado ao número de tecidos acometidos, bem como a gravidade das alterações. Os autores apresentam o caso de um paciente de 18 anos que apresentou características clínicas compatíveis com a SKS. Palavras-chave: Doenças mitocondriais - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueio atrioventricular total congênito Insuficiência cardíaca CASO CLINICO (Versión en español)

96

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Síndrome de Kearns-Sayre. Relato de un caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins El síndrome de Kearns-Sayre (SKS) es una mitocondriopatía caracterizada por disfunciones multiorgánicas que clásicamente se desarrolla antes de los veinte años de edad. Los criterios de diagnóstico más ampliamente aceptados en la literatura son una tríada: oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria y trastornos de la conducción cardíaca. El pronóstico del SKS está relacionado con el número de los tejidos afectados y la severidad de las alteraciones. Los autores presentan un caso de un joven de 18 años que presentaba características clínicas compatibles con el SKS. Palabras clave: Enfermedades mitocondriales - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueo aurículo-ventricular total congénito - Insuficiencia cardíaca

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CASE REPORT (English version) 100

Kearns-Sayre syndrome. Case report Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins The Kearns-Sayre syndrome (KSS) is a mitochondriopathies characterized by multiorgan dysfunction that typically develops before the age of twenty. The diagnostic criteria most widely accepted in the literature are a triad: progressive external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and disorders of cardiac conduction. KSS prognosis is related to the number of tissues affected and the severity of the alterations. Authors report on a patient who presented clinical features consistent with the KSS. Keywords: Mitochondrial diseases - Kearns-Sayre syndrome - Congenital complete atrioventricular block - Heart failure IN MEMORIAM

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VII Weekend de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar

12 y 13 de Agosto del 2011- Universidad de la Punta - Ciudad de La Punta - San Luis Comité de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar Organiza de la Federación Argentina de Cardiología Sociedad de Cardiología de San Luis

Viernes 12 de Agosto

09:45 hs. Inauguración del evento Presentación del evento: Dra. María Flores Presidente de la Sociedad de Cardiología de San Luis Inauguración Oficial: Dr. Ricardo López Santi Presidente de la Federación Argentina de Cardiología 10:00 hs. Insuficiencia Cardíaca Crónica - Coordinador Dr. Sergio Visani (San Luis) 10:15 hs. Fisiopatología Dra. María Lorena Coronel (Corrientes) 10:30 hs. Enfoque diagnóstico Dr. Gustavo Bargazzi (Mendoza) 10:45 hs. Enfoque terapéutico Dr. Guillermo Cursack (Rosario) Panelistas: Dres. Luis Flores, Claudio Fessia, Ana Sosa Malemacci, Sergio Becerra 11:15 hs. Insuficiencia Cardíaca Descompensada - Coordinador Dr. Diego Albisu (San Luis) 11:15 hs. ¿Cómo la diagnosticamos? Dr. Julio Bono (Córdoba) 11:30 hs. Estratificando el riesgo Dra. Soledad Álvarez (Tucumán) 11:45 hs. Enfoque terapéutico Dr. Cristian Botta (Santa Fe) 12:00 hs. Monitoreo invasivo: ¿a qué pacientes? Dra. Lila Lobo Márquez (Tucumán) Panelistas: Dres. Gabriela Davis, Susana Saad, Diego Pereyra, Gabriel Weksler, Omar Corzo 12:30 hs. Almuerzo 14:00 hs. Insuficiencia Cardíaca: Situaciones especiales - Coordinador Dra. María Flores (San Luis) 14:00 hs. Síndrome anemia cardio-renal Dr. Eduardo Perna (Corrientes) 14:15 hs. Síndrome metabólico e insuficiencia cardíaca Dra. Daniela García Brasca (Córdoba) 14:30 hs. Shock cardiogénico: ¿tenemos algo nuevo? Dr. Diego Echazarreta (La Plata) 14:45 hs. Es importante controlar la frecuencia cardíaca Dr. Sergio V. Perrone (Buenos Aires) Panelistas: Dres. Sergio Visani, Alfredo Corbo, Diego Albisu, Teresa Pasteris, Valentina Bichara 15:15 hs. Arritmias en Insuficiencia Cardíaca: Terapéutica farmacológicas y no-farmacológicas Coordinador Dr. Sergio Fontana (San Luis) 15:30 hs. Fibrilación auricular: ¿control de ritmo o de frecuencia? Dr. Julio Bono (Córdoba) 15:45 hs. Anticoagulación: ¿a quienes y con qué? Dr. Fabian Diez (Rosario) 16:00 hs. Dispositivos: ¿dónde estamos? Dr. Francisco Femenía (Mendoza) 16:15 hs. Drogas antiarrítmicas: ¿algo nuevo y efectivo? Dr. Jole Luis Velarde (Córdoba) Panelistas: Dres. Eduardo Cordero, María Flores, Hugo Sagardoy, Manuel Cano 16:45 hs. Receso 17:00 hs. Insuficiencia Cardíaca con Función Preservada - Coordinador Dr. Fabian Diez (Rosario) 17:15 hs. Fisiopatología y diagnóstico Dr. Jorge Thierer (Buenos Aires) 17:40 hs. Enfoque Terapéutico Dra. Lila Lobo Márquez (Tucumán) Panelistas: Dres. Alberto Rísolo, Juan Pablo Albisu, Sergio Sans, Gustavo Fárez 18:15 hs. Receso 18:30 hs. Taller AVEDIS de Ventilación no Invasiva-Oxigenoterapia (VNI) 18:30 hs. Bases científicas de la VNI Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) Coordinador: Dra. Andrea Guerrero 18:45 hs. Aspecto prácticos de la VNI Dr. Jorge Cáneva (Buenos Aires) 19:00 hs. La VNI en la Insuficiencia Cardíaca Aguda Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) 19:15 hs. La VNI en la HTP (SAOS) Dr. Jorge Cáneva (Buenos Aires) 19:30 hs Oxigenoterapia domiciliaria (Bases) Dr. Jorge Cáneva (Buenos Aires) Panelistas: Dres. Marcelo Basigalupi, Pedro Vallejos Bianchi, Eugenia García, Gabriela Davis, Lic. Marcelo Camargo 20:00 hs Acto Inaugural - Palabras de Bienvenida Dr. Jorge Luis Álvarez (San Luis) 20:15 hs. Cocktail de Apertura

Sábado 13 de Agosto

08:30 hs. Entendiendo la Hipertensión Pulmonar - Coordinador Dr. Fabian Diez (Rosario) 08:30 hs Epidemiología y clasificación Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) 08:45 hs Fisiopatología Dr. Diego Echazarreta (La Plata) 09:00 hs. Medidas generales y tratamientos inespecíficos Dr. Luis Lema (Córdoba) 09:15 hs. Tratamientos específicos Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) 09:30 hs. Registro HINPULSAR Dr. Eduardo Perna (Corrientes) Panelistas: Dres. Andrea Guerrero, Liliana Trujillo, Tilca Martínez, Gabriela Davis 09:45 hs. Receso 10:00 hs. Bloqueantes de la Endotelina (ETB), conociendo Bosentán - Coordinador Dr. Luis Lema (Córdoba) 10:00 hs. Farmacocinética y farmacodinamia de Bosentán Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) 10:15 hs. Monitoreo de Bosentán en pacientes con HTP y asoc. (func. hepática, ajuste de dosis, asociaciones) Dr. Guillermo Bortman (Buenos Aires) 10:30 hs. Evaluación de la respuesta terapéutica a Bosentán (test de caminata, consumo de O2, clase func.) Dr. Sergio V. Perrone (Buenos Aires) Panelistas: Dres. Andrea Guerrero, Gabriel Weksler, Gustavo Fárez, Enrique Corradi, Jorge Vasallo 11:00 hs. Treprostinil en Hipertensión Pulmonar (HTP) - Coordinador Dr. Fabian Diez (Rosario) 11:00 hs. Prostaglandinas en HTP en la patología pulmonar parenquimatosa Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) 11:15 hs. Prostaglandinas en HTP en la patología pulmonar vascular Dr. Guillermo Bortman (Buenos Aires) 11:30 hs. Prostaglandinas en HTP secundaria a colagenopatías Dr. Alejandro Nitsche (Buenos Aires) Panelistas: Dres. Héctor Tamashiro, Alberto Rísolo, Ricardo Vallejos, Alicia Lavanchi 12:00 hs. Bloqueantes de la Endotelina en Hipertensión Pulmonar - Coordinador Dr. Sergio V. Perrone (Buenos Aires) 12:00 hs. Beneficios de Bosentán en EPOC y fibrosis pulmonar Dr. Juan Antonio Mazzei (Buenos Aires) 12:20 hs. Acción de Bosentán en la patología cardiovascular Dr. Guillermo Bortman (Buenos Aires) 12:40 hs. Bosentán en el tto. de úlceras digitales e HTP secundaria a esclerodermia Dr. Juan José Scali (Buenos Aires) Panelistas: Dres. Héctor Tamashiro, María Flores, Ramiro Seijas, Ricardo Lanari, Alicia Lavanchi 13:15 hs. Cierre del Evento - Dr. Jorge Luis Álvarez 13:30 hs. Lunch en la Réplica del Cabildo Histórico de 1810 - Ciudad de La Punta

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INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 2, 2011

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JC Modenesi AM Crespo ISSNy1850-1044 Endocarditis bacteriana en el cable resincronizador © de 2011 Silver Horse

EDITORIAL Con fecha 16 de Junio de 2011, se publicó en el Boletín Oficial (BO) de la República Argentina la Resolución 801/2011 del Ministerio de Salud, creándose el Programa Nacional de Prevención de las Enfermedades Cardiovasculares que funcionará en el ámbito de la Dirección de Promoción de la Salud y Control de Enfermedades No Transmisibles. Considerando que la Ley Nº 25.501 establece la prioridad sanitaria del control y prevención de las enfermedades cardiovasculares en todo el territorio argentino. Si bien, las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en la Argentina, explicando más del 30% de las muertes, muchas en edades productivas; también representan una importante carga para la salud pública, causando una pérdida significativa de años de vida saludable y representando un elevado costo, tanto para el sistema de salud como para la sociedad en su conjunto. A pesar de ello, los determinantes de las enfermedades cardiovasculares a nivel poblacional, como una alimentación no saludable, la inactividad física, el tabaquismo y la obesidad aún persisten elevados. Existiendo evidencia que las acciones de promoción de la salud, prevención y tratamiento de estas enfermedades pueden producir beneficios sanitarios a la población en relación a la salud cardiovascular, generamos la necesidad de fortalecer la Promoción de la Salud, reduciendo la prevalencia de los factores de riesgo, orientando y mejorando la calidad de atención de los servicios de salud hacia la prevención cardiovascular. El objetivo creciente debe estar destinado a incrementar el acceso y la calidad de los servicios de prevención, tratamiento y rehabilitación de problemas cardiovasculares en todos los niveles de atención, desde la atención primaria hasta el nivel hospitalario, fortaleciendo la integración de servicios, sistemas de referencia y contra referencia y la adopción normativas de atención. Con la sanción de la Ley Antitabaco, la Argentina se pone en condiciones de asumir el desafío que implica enfrentar la alta carga de morbimortalidad devengada del consumo de tabaco. La prohibición de fumar en lugares públicos y de trabajo, las restricciones a la publicidad y la protección de los menores de 18 años constituyen el eje central de una ley que permitirá instrumentar una intervención poblacional, que en el corto y mediano plazo, permitirá vislumbrar un cambio significativo del escenario sanitario. De esta manera contribuiremos de manera efectiva en fortalecer un aspecto esencial en el manejo individual del Riesgo Cardiovascular acorde con todas las Guías Clínicas. Después de 50 años de dilaciones e interferencia de la industria tabacalera, el Congreso de la Nación Argentina sancionó, el jueves 2 de junio de 2011, una ley integral de control de tabaco que incluye la implementación de ambientes 100% libres de humo de tabaco, prohibición amplia de publicidad, promoción y patrocinio y la adopción de advertencias sanitarias con pictogramas en los paquetes de cigarrillos. Las medidas que se establecen en esta ley serán un pie de apoyo para seguir avanzando en la lucha contra esta enfermedad que mata a más de 40.000 personas al año en la Argentina. Estas medidas implementadas por medio de la ley, son probadas y han demostrado desincentivar el inicio en el consumo de los chicos y chicas, desnaturalizar la práctica y disminuir el consumo en la sociedad. El 12 y 13 de Agosto de 2011 se dará cita en San Luis el Séptimo Weekend de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar, serán 2 jornadas de intenso intercambio académico donde se desarrollarán los últimos avances en las mencionadas patologías. En esta edición de la revista presentamos los artículos originales: Arritmia como única forma de presentación de la miocarditis de los Dres. Paula Quiroga, Miguel Tibaldi, Félix Zelaya, Guillermo Pacheco, Carlos Balestrini, César Serra y José Sala. Además, tendrán la posibilidad de leer un tema sumamente interesante titulado Marcadores clínicos y humorales relacionados con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV de los Dres. Raúl Capece, Beatriz Santoro, Silvia Mosca y José Borgo. La actualización del Dr. Plinio D. Casola sobre Hipertensión arterial posterior a trasplante de órganos sólidos y la revisión referente a la Hipertensión Pulmonar: la mirada del especialista en la que me acompañan como coautores los Dres. Valentina M. Bichara y Héctor O. Ventura. Por último, se presenta el caso clínico del infrecuente, pero no por ello menos interesante, síndrome de KearnsSayre por los Dres. Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro y Wolney de Andrade Martins, todos ellos de Niteroi, Río de Janeiro, Brasil. Con gran pesar comunicamos el fallecimiento de un amigo, el Dr. Enrique Pablo Gurfinkel, un incansable trabajador de la medicina del futuro y entusiasta académico, además de excelente ser humano. Lo llevaremos siempre en nuestra memoria con su amable sonrisa y su preciso comentario. Hasta siempre Quique!!! Dr. Sergio V. Perrone Director Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:52

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P Quiroga y col. ISSN 1850-1044 Arritmia como única forma de presentación de laSilver miocarditis © 2011 Horse

ARTICULO ORIGINAL

Arritmia como única forma de presentación de la miocarditis Paula Quiroga1, Miguel Tibaldi1, Félix Zelaya1, Guillermo Pacheco1, Carlos Balestrini2, César Serra2, José Sala2 Resumen Introducción. Las arritmias ventriculares se presentan, en algunos pacientes, como único signo clínico de miocarditis, siendo ésta no incluida como probabilidad etiológica. La dificultad de la caracterización clínica de esta forma de presentación en esta patología no permite iniciar el tratamiento oportuno. Objetivo. Analizar la evolución clínica y el tratamiento de pacientes con arritmias, como única manifestación clínica de miocarditis. Materiales y método. Estudio descriptivo, observacional, transversal, retrospectivo de diecinueve pacientes con diagnóstico de miocarditis, asistidos en nuestra institución, entre los años 2000 y 2009. Se seleccionaron siete pacientes (35%), que presentaron arritmias ventriculares como única forma de manifestación clínica. La edad media de estos pacientes fue de 18 ± 7 años, cinco hombres y dos mujeres. Todos tuvieron biopsia endomiocárdica positiva para miocarditis. Se examinaron las historias clínicas a fin de observar el tipo de arritmia, la función ventricular, la respuesta al tratamiento recibido y la evolución clínica a corto y largo plazo. Para el análisis estadístico, se empleó el programa estadístico InfoStat/Profesional versión 2009p. Resultados. Todos los pacientes presentaron extrasístoles ventriculares frecuentes, 3 (43%) taquicardia ventricular no sostenida y 4 (57%) taquicardia ventricular sostenida, de éstos, 1 paciente padeció además fibrilación ventricular. La función ventricular fue normal en todos los pacientes (fracción de eyección: 62 ± 8,08%). Seis pacientes (86%) fueron tratados con inmunosupresores (corticoides y azatioprina), de los cuales 5 (72%) evolucionaron con extrasístoles ventriculares aisladas. Sólo un paciente continuó con taquicardia ventricular sostenida, que requirió implante de cardiodesfibrilador y ablación por radiofrecuencia. No hubo óbitos, en un seguimiento de 6 ± 3 años. Conclusiones. De los pacientes tratados con inmunosupresores se logró reducir la inflamación y controlar las arritmias. Se evidenció una buena evolución de los pacientes a corto y largo plazo. Insuf Card 2011(Vol 6) 2:53-58 Palabras clave: Miocarditis - Arritmia ventricular - Biopsia endomiocárdica - Terapia inmunosupresora

Summary Arrhythmia as the only presentation form of myocarditis Background. Ventricular arrhythmias occur in some patients as the only clinical sign of myocarditis; still it is not included as an etiological probability. The complexity of its clinical characterization does not allow an appropriate treatment. Aim. To analyze clinical evolution and treatment in those patients with arrhythmia as the only clinical manifestation of myocarditis. 1 2

Médico cardiólogo. Instituto Modelo de Cardiología S.R.L. Córdoba. Córdoba. República Argentina. Director del Instituto Modelo de Cardiología S.R.L. Córdoba. Córdoba. República Argentina.

Correspondencia. Dra. Paula Quiroga. Av. Sagrada Familia 359. CP 5003. Córdoba. Provincia de Córdoba. República Argentina. E-mail: paulavquiroga@hotmail.com Recibido: 13/09/2010 Aceptado: 05/04/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:53-58

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Materials and method. Descriptive, observational, transversal, retrospective study, enrolling nineteen patients diagnosed with myocarditis, attended in our institution within the period 2000-2009. Seven patients (35%) who presented ventricular arrhythmia as the only clinical manifestation were selected. Their mean age was 18 ± 7 years old, five men and two women. All of them underwent endomyocardial biopsy, resulting positive for myocarditis. Clinical histories were analyzed in order to examine arrhythmia type, ventricular function, response to received treatment, and clinical long and short-term evolution. Statistical analysis was performed with statistical program InfoStat/Profesional version 2009p. Results. All patients presented frequent ventricular extrasystoles; 3 (43%) non sustained ventricular tachycardia; 4 (57%) sustained ventricular tachycardia, and 1 of these patients had ventricular fibrillation. Ventricular function was normal in all patients (ejection fraction 62 ± 8,08%). Six patients (86%) received immunosupressors (corticoids y azatioprin), of which 5 (72%) evolved with isolated ventricular extrasystoles. Only one patient continued with sustained ventricular tachycardia, requiring defibrillator implantation and radiofrequency ablation. There were no deaths in a follow up of 6 ± 3 years. Conclusions. Immunosuppressive therapy allowed reducing inflammation and controlling arrhythmias. Patients showed a good short and long term evolution. Keywords: Myocarditis - Ventricular arrhythmia - Endomyocardial biopsy - Immunosuppressive therapy

Resumo Arritmia como a única forma de apresentação de miocardite Introdução. As arritmias ventriculares ocorrem em alguns pacientes, como o único sinal clínico de miocardite, ainda não incluída como de probabilidade de diagnóstico. A dificuldade da caracterização clínica da doença não permite o tratamento adequado para controlá-lo. Objetivo. Analisar a evolução clínica e tratamento de pacientes com arritmias, como a única manifestação clínica da miocardite. Materiais e métodos. Estúdio descritivo, observacional, transversal, retrospectivo, com dezenove pacientes com diagnóstico de miocardite, atendidos em nossa instituição entre os anos 2000 e 2009. Foram selecionados sete pacientes (35%) com arritmia ventricular como única forma de manifestação clínica. A idade média desses pacientes foi de 18 ± 7 anos, cinco homens e duas mulheres. Todos foram submetidos à biópsia endomiocárdica, resultando positivo para miocardite. As histórias clínicas foram analisadas a fim de avaliar o tipo de arritmia, função ventricular, a resposta ao tratamento recebido e evolução clínica a longo e curto prazo. A análise estatística foi realizada com o programa estatístico InfoStat/Profesional versão 2009p. Resultados. Todos os pacientes apresentaram extra-sístoles ventriculares freqüentes, 3 (43%) taquicardia ventricular não sustentada; 4 (57%) taquicardia ventricular sustentada, e um destes pacientes também sofreu fibrilação ventricular. A função ventricular era normal em todos os pacientes (fração de ejeção de 62 ± 8,08%). Seis pacientes (86%) receberam imunossupressores (corticóides e azatioprina), dos quais 5 (72%) evoluíram com extra-sístoles ventriculares isoladas. Apenas um paciente continuou com taquicardia ventricular sustentada, necessitando de implante de desfibrilador e ablação por radiofreqüência. Não houve mortes em um seguimento de 6 ± 3 anos. Conclusões. A terapia imunossupressora permitiu reduzir a inflamação e controlar arritmias. Os pacientes apresentaram boa evolução a curto e longo prazo. Palavras-chave: Miocardite - Arritmia ventricular- Biópsia endomiocárdica - Terapia imunossupressora

Introducción En la literatura mundial publicada actualmente, existe la exposición de casos clínicos de pacientes que presentan arritmias ventriculares malignas, como signo clínico inicial secundario a miocarditis aguda1,2. La miocarditis es una enfermedad usualmente asintomática. Existen trabajos clínicos que demuestran que es una de las causas de muerte súbita inexplicable, en un 20% de adultos menores de 40 años y en atletas jóvenes3. Estudios retrospectivos y prospectivos demostraron inflamación miocárdica entre

el 1% y el 9% en exámenes post-mortem de rutina4. La miocarditis es una patología de difícil caracterización clínica, que en muchas ocasiones no es incluida como probabilidad diagnóstica, ante un paciente con arritmia como única forma de manifestación, no permitiendo realizar el diagnóstico oportuno para iniciar un tratamiento o para el control de la progresión de la misma. La resolución de la inflamación miocárdica parece no asegurar el control de la arritmia ventricular. Algunos pacientes que han permanecido asintomáticos durante años, en un momento de su evolución mueren súbitamente.


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Teniendo en cuenta que se han efectuado escasos estudios que evalúen y avalen el tratamiento específico para este tipo de presentación clínica de miocarditis, referimos los casos clínicos de pacientes asistidos en nuestra institución, con el objetivo de analizar la evolución y el tratamiento de pacientes con arritmias, como única manifestación de miocarditis.

Material y métodos Diecinueve pacientes con diagnóstico de miocarditis fueron internados en el Instituto Modelo de Cardiología de la ciudad de Córdoba (Córdoba, Argentina), desde el año 2000 al 2009. De éstos, se seleccionaron para nuestro estudio siete pacientes (35%), que presentaron arritmias ventriculares (Figura 1) como única forma de manifestación clínica, y a los que se llegó al diagnóstico de miocarditis mediante biópsia endomiocárdica (Figura 2) positiva, según los criterios de Dallas5. Los datos fueron obtenidos a través del análisis de las historias clínicas de la fase aguda y del seguimiento de los mismos pacientes por consultorio externo. Para el análisis estadístico, se evaluaron las siguientes variables: la edad, el género, el tipo de arritmia, la función ventricular, el tratamiento recibido, la respuesta al mismo y

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la evolución clínica a corto y mediano plazo.

Análisis estadístico

Estudio descriptivo, observacional, transversal y restrospectivo de variables expresadas como porcentaje y desviación estándar. Para el análisis estadístico, se empleó el programa estadístico InfoStat/Profesional versión 2009p, con matrícula autorizada.

Resultados De los siete pacientes analizados, cinco (71%) fueron hombres y dos (29%) mujeres, siendo la edad media de 18 ± 7 años. Todos nuestros pacientes presentaron como signo inicial arritmia ventricular, que fueron objetivadas por electrocardiograma y monitoreo continuo, durante su internación en unidad de cuidados coronarios (Figura 3). Siendo el 43% (3 pacientes) taquicardia ventricular (TV) no sostenida y el 57% (4 pacientes) taquicardia ventricular sostenida (TVS); de éstos últimos, 1 paciente padeció además fibrilación ventricular. Se evaluó por ecocardiograma, mediante el método de Simpson, la fracción de eyección de los pacientes durante la

Figura 1. Taquicardia ventricular sostenida detectada al ingreso de un paciente.


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ventriculares frecuentes. Durante el seguimiento de 6 ± 3 años, no hubo óbitos.

Discusión

Figura 2. Biopsia endomiocárdica de ventrículo derecho: numerosas células inflamatorias mononucleares alrededor de los miocitos.

internación y de manera ambulatoria, siendo la misma normal con valores de 62 ± 8,08%. De los pacientes estudiados se le realizó tratamiento con antiarrítmicos (beta bloqueantes y amiodarona) al 100% (7 pacientes) y con inmunosupresores (corticoides y azatioprina) al 86% (6 pacientes). Respondieron favorablemente disminuyendo a extrasístoles ventriculares aisladas, con sólo tratamiento antiarritmico el 14% (1 paciente). A los pacientes que continuaron con arritmia ventricular frecuente, se les administró inmunosupresores, reduciendo las arritmias al 72% (5 pacientes) (Figura 4). Sólo un paciente continuó con taquicardia ventricular sostenida, que no pudo ser controlada a pesar del tratamiento antiarritmico e inmunosupresor. A este paciente se decidió colocarle un cardiodesfibrilador automático implantable (CDI) y realizarle una ablación por radiofrecuencia (Figura 5) con el que se logró el control de las taquicardias ventriculares sostenidas y no sostenidas, permaneciendo con extrasístoles

Figura 3. Distribución según tipo de arritmia. EVF: extrasístoles ventriculares frecuentes. TVNS: taquicardia ventricular no sostenida. TVS: taquicardia ventricular sostenida. FV: fibrilación ventricular.

El porcentaje de pacientes que sobrevive a una muerte súbita cardíaca, sin encontrarse evidencia de cardiopatía estructural es del 5%6. Existen estudios clínicos donde la miocarditis es la causa de muerte súbita en el 10% de los casos7,8. Frente a la presentación clínica de arritmias ventriculares malignas de pacientes con corazón estructuralmente normal, se debe tener en cuenta que son necesarios estudios más complejos a fines de descartar o confirmar la posibilidad de estar frente a una miocarditis y en algunos casos se detectan mediante biopsia endomiocárdica (BEM), alteraciones compatibles con miocardiopatías o miocarditis1. La sensibilidad diagnóstica de la BEM puede incrementarse por técnicas de inmunohistoquímica2.

Figura 4. Distribución según respuesta al tratamiento.

A pesar de que en nuestra presentación se llegó al diagnóstico definitivo de miocarditis mediante biopsia endomiocárdica, el diagnóstico histopatológico no siempre es confirmado mediante este método. Mason y colaboradores9,10 confirmaron el diagnóstico de miocarditis, sólo en el 10% de su serie de 2.233 pacientes. En circunstancias, la BEM puede ser negativa, pero no excluyente, debido a la presencia de miocarditis focal, que puede precipitar una arritmia ventricular maligna con función ventricular normal y ausencia de síntomas prodrómicos. A los fines de efectuar un diagnóstico precoz, de evaluar la localización y extensión del compromiso miocárdico y de monitorizar la progresión de la enfermedad, debemos tener en cuenta la utilidad de la resonancia magnética nuclear como método diagnóstico no invasivo y seguro11. Hasta la fecha se han publicado numerosos estudios, que intentan evaluar la eficacia de la inmunosupresión, pero existen resultados discordantes8. En los casos presentados, podemos evidenciar un mayor control de la miocarditis y de las arritmias, con el inicio del tratamiento con inmunosupresores. En la actualidad, no existe evidencia de que la resolución de la miocarditis asegure el control de las arritmias ventriculares asociadas12-14. Friedman y col.15 estudiaron retrospectivamen-


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Figura 5. Ablación por radiofrecuencia.

te a doce pacientes jóvenes, diagnosticados de miocarditis mediante biopsia endomiocárdica, que presentaban TV. La arritmia ventricular persistió a pesar de haberse resuelto la miocarditis y el tratamiento con corticoides no influyó en el control de la arritmia. Hay que tener en cuenta, que pacientes con miocarditis que presentan TV, deben ser seguidos estrechamente a pesar de la resolución de la inflamación miocárdica. Estudios recientes han evidenciado la correlación entre el grado de alteración del sistema inmunológico y la presencia de arritmias malignas en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática y con presencia de miocarditis crónica activa16. El diagnóstico diferencial de esta entidad es importante realizarlo, con otro tipo de arritmias ventriculares malignas, como las taquiarritmias ventriculares idiopáticas, el síndrome del QT largo asociado a TV polimórficas del tipo torsades de pointes17, la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica18 y el síndrome de Brugada19. López y col. reportaron un caso de fibrilación ventricular asociada a síndrome de Wolff Parkinson White (WPW). Por ser poco frecuente, este tipo de presentación clínica, se le realizó una BEM, con histología positiva de miocarditis linfocítica, llegando a la conclusión de que es importante recordar que el diagnóstico de la etiología de arritmias ventriculares asociadas al WPW debe ser individualizada al contexto clínico de cada paciente, teniendo en cuenta este tipo de patología20. En un estudio realizado por Calabrese y col. se ha descripto la presencia de virus cardiotrópicos como posibles agentes etiológicos de apoptosis miocárdica, inflamación crónica y fibrosis que contribuye al desarrollo de arritmias ventriculares en pacientes con displasia arritmo-

génica del ventrículo derecho21. En la actualidad, existen tres formas de tratar a los pacientes con arritmias ventriculares, dependiendo de la respuesta a los distintos tratamientos y a la recurrencia de ellas (drogas antiarrítmicas, CDI y ablación por radiofrecuencia). En el tratamiento de estos pacientes, se siguieron las conductas terapéuticas recomendadas por guías prácticas, para el manejo de arritmias ventriculares y prevención de muerte súbita22. Como tratamiento de primera elección, se prescribió beta bloqueantes23, que al no lograr un control de las arritmias a dosis máximas, se agregó amiodarona. Existen estudios clínicos que demuestran un beneficio mayor en este tipo de asociación24. Según la condición metabólica e inflamatoria, de acuerdo a las guías prácticas, las indicaciones de CDI, en estos pacientes, son de clase IIa: implantación de CDI, para aquellos con arritmias ventriculares, que pongan en riesgo su vida, que no estén en fase aguda de miocarditis, que reciban medicación óptima de forma crónica y que tengan una expectativa de vida razonable22. La colocación de CDI en pacientes con TV causantes de muerte súbita y sin cardiopatía estructural se considera obligatoria25. Sin embargo, cada caso es particular y hasta que no se delimite con claridad el tratamiento con CDI, será la experiencia personal y la de otros autores, la que determine el abordaje para estos enfermos. A la hora de realizar el tratamiento con ablación por radiofrecuencia, se tuvo en cuenta las recomendaciones de las guías prácticas, clase I-3: pacientes con CDI, que reciben múltiples descargas como consecuencia de una TVS, que no puede


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manejarse, con reprogramación o cambiando el tratamiento farmacológico22. Actualmente existen estudios clínicos donde recomiendan esta técnica como tratamiento para el control de arritmias para prevenir su recurrencia26,27. En la literatura se describen algunos casos de pacientes con este tipo de presentación clínica a los que se les realiza un trasplante cardíaco como recurso para prevenir la muerte súbita28,29.

Limitaciones El número de pacientes incorporados es relativamente pequeño para obtener conclusiones definitivas, y es necesario el desarrollo de estudios multicéntricos y de guías prácticas el tratamiento específico de este tipo de presentación clínica de miocarditis. Debido a que por razones económicas no se pudo realizar inmunohistoquímica para valorar la detección de genoma viral, lo que contraindica la utilización de inmunosupresores, a pesar de ello hemos obtenido resultados favorables, con nuestros pacientes.

Conclusiones Existe una frecuencia importante en este tipo de presentación clínica de miocarditis. Todos nuestros pacientes con esta forma de manifestación clínica, tuvieron una buena función ventricular, que conservaron durante el seguimiento. En estos pacientes se logró un mayor control de las arritmias con el inicio del tratamiento inmunosupresor se logró reducir la inflamación y controlar las arritmias. Se evidenció una buena evolución de los pacientes a corto y largo plazo.

Recursos financieros No hubo apoyo financiero para este trabajo.

Conflicto de intereses Los autores no poseen conflictos de intereses que declarar. Referencias bibliográficos 1. Vignola P, Aonuma K, Swaye P, Rozanski J, Blankstein R, Benson J, Gosselin A, Lister J. Lymphocytic myocarditis presenting as unexplained ventricular arrhythmias: diagnosis with endomyocardial biopsy and response to immunosuppression. J Am Coll Cardiol 1984;4:812-819. 2. Stulova MA, Konstantinova EV. Ventricular extrasystole as manifestation of viral myocarditis and myopericarditis in young patients. Ter Arkh 2007;79(12):28-34. 3. Drory Y, Turetz Y, Hiss Y, et al. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. Am J Cardiol 1991;68:1388-1392. 4. Feldman A, McNamara D. Myocarditis. N Engl J Med 2000;9:13881398. 5. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, Factor SM, Fallon JT, Fenoglio JJ, Olsen EGJ, Schoen FJ. Myocarditis: a histopatological definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987;1:3-14. 6. Meissner MD, Lehmann MH, Steinman RT, Mosteller RD, Akhtar M, Calkins H, et al. Ventricular fibrillation in patients without

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R. Capece y col. ISSN 1850-1044 Marcadores clínicos y humorales relacionados con IC©clase III/IV 2011funcional Silver Horse

ARTICULO ORIGINAL

Marcadores clínicos y humorales relacionados con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV Raúl Capece1, Beatriz Santoro2, Silvia Mosca2, José Borgo2

Resumen Objetivos. Observar, en pacientes con miocardiopatía dilatada (MD) e insuficiencia cardíaca (IC) clase funcional III/IV de la New York Heart Association, la existencia de variables clínicas y humorales que se comporten como predictores de riesgo para mortalidad. Material y métodos. Se incorporaron en forma consecutiva 84 pacientes con MD e IC de más de un año de antigüedad en su diagnóstico (media 3,3 años/DS 2,1), internados en la unidad coronaria por descompensación cardíaca. Se dividieron los pacientes en dos grupos: grupo no muertos (GV) de n=60 y el grupo de aquellos que fallecieron (GM) de n=24. A los fines del estudio se compararon: número de reinternaciones, comorbilidades, cumplimiento del tratamiento higiénico-dietético, adhesión al tratamiento farmacológico, tratamiento farmacológico al ingreso (drogas), y las variables bioquímicas: natremia, conteo de leucocitos en sangre, glucemia, creatininemia y bilirrubinemia. Resultados. Todos los pacientes tenían índice cardiotorácico >0,5 y deterioro moderado a severo de la función ventricular por ecocardiograma en ambos grupos. En el GM el fallecimiento se produjo durante la internación. En la distribución por sexo, predominó el masculino (GV: 83,3% y GM: 70,8%; p=NS), edad GV: 61,3±11,0 años y GM: 63,9±11,3 (p=NS). Conclusión. De todas las variables analizadas, se asociaron a peor pronóstico: el mayor número de reinternaciones, la leucocitosis (glóbulos blancos en sangre > 11000 por mm3) y la creatininemia con valores > 2 mg/dL. Insuf Card 2011 (Vol 6) 2:59-64 Palabras claves: Insuficiencia cardíaca - Marcadores clínicos y humorales - Disfunción sistólica

Summary Clinical and humoral markers associated with mortality in patients with heart failure functional class III/IV Aim. To study the existence of clinical and humoral variables that behave as predictors of mortality risk in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and heart failure (HF) functional class III/IV New York Heart Association. Material and methods. We consecutively included 84 patients with DCM and HF over a year old of diagnosis (mean 3.3 years/SD 2.1), hospitalized at coronary care unit due to cardiac decompensation. Patients were divided into two Jefe de Sala de la Unidad Coronaria del Hospital Interzonal General de Agudos “Evita” (HIGA Evita). Lanús. Buenos Aires. República Argentina. Médico de la Unidad Coronaria del Hospital Interzonal General de Agudos “Evita” (HIGA Evita). Lanús. Buenos Aires. República Argentina. Estudio realizado en el Hospital Interzonal General de Agudos “Evita” (HIGA Evita). Lanús. Buenos Aires. República Argentina.

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Correspondencia: Dr. Raúl Capece Av. Rivadavia 364. CP: 1822. Valentín Alsina. Lanús. Buenos Aires. República Argentina. Tel: 4208-9892 E-mail: rhcapece@hotmail.com Recibido: 04/08/2010 Aceptado: 06/04/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:59-64

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org


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groups: not dead group (GV) n=60, and group of those who died (GM) n=24. At the end of the study we compared: rehospitalizations, comorbidities, hygienic-dietary treatment accomplishment, adherence to pharmacological treatment, pharmacological treatment at income (drugs), and biochemical variables: natremia, white blood cell count, glucose, creatinine in blood, bilirubinemia. Results. Every patient had cardiothoracic index >0.5 and moderate to severe impairment of ventricular function by echocardiogram among both groups. Within sex distribution there was a masculine predominance (GV: 83.3% and GM: 70.8%; p=NS), age GV: 61.3±11.0 years old and GM: 63.9±11.3 (p=NS). Conclusion. Of all analyzed variables, were associated with worst prognosis: the largest number of readmissions, treatment with furosemide, leukocytosis (white blood cells > 11000 per mm3) and creatinine values > 2 mg/dL. Keywords: Heart failure - Clinical and humoral markers - Systolic dysfunction

Resumo Marcadores clínicos e humorais associados com a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional III/IV Objetivos. Estudar a existência de variáveis clínicas e humorais que se comportam como preditores de risco de mortalidade em pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMD) e insuficiência cardíaca (IC) em classe funcional III/IV da New York Heart Association. Material e métodos. Foram adicionados consecutivamente 84 pacientes com CMD e IC ao longo de um ano de idade no momento do diagnóstico (média de 3,3 anos/DP=2,1), internados na unidade coronariana por descompensação cardíaca. Os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo não morto (GV) n=60, e o grupo dos que morreram (GM) n=24. No final do estudo foram comparados: reinternações, co-morbidades, cumprimento de tratamento higiênico-dietético, adesão ao tratamento medicamentoso, tratamento medicamentoso de admissão (drogas), e variáveis bioquímicas: sódio sérico, contagem de células brancas do sangue, glicemia, creatinina e bilirrubina. Resultados. Todos os pacientes tiveram um índice cardiotorácico >0,5 e comprometimento da função ventricular pela ecocardiografia de moderada a grave em ambos os grupos. Na distribuição por sexo, houve predomínio do sexo masculino (GV: 83,3% e GM: 70,8%, p=NS), idade GV: 61,3±11,0 anos e GM: 63,9±11,3 (p=NS). Conclusão. De todas as variáveis analisadas foram associados com pior prognóstico: maior número de reinternações, tratamento com furosemida, leucocitose (glóbulos brancos > 11000 por mm3 e valores de creatinina >2 mg/dL. Palavras-chave: Insuficiência cardíaca - Marcadores clínicos e humorais - Disfunção sistólica

Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome que aumenta día a día su prevalencia e incidencia a nivel mundial. En la unidad coronaria del Hospital Interzonal General de Agudos Evita (HIGA Evita, Lanús, Bs. As., Rep. Argentina), la IC representa (después de los síndromes coronarios agudos con y sin elevación del segmento ST) la segunda causa de internación y duplica la mortalidad de los pacientes con infarto agudo de miocardio. Se trata de pacientes con muchas comorbilidades en general, con seguimiento clínico insuficiente, estudiados de modo incompleto y con tratamientos, que aún hoy, no son en su totalidad acordes con la evidencia publicada. La facilidad con que se diagnostica el síndrome de insuficiencia cardíaca contrasta con la dificultad en su control. Es por ello, que resulta interesante poder anticipar y/o conocer cómo será su evolución y, si es posible, a través de marcadores sencillos, prácticos y aplicables en la totalidad de los servicios de salud.

Esto no niega la importancia de marcadores humorales relacionados con la activación neurohormonal: dosaje plasmático de noradrenalina1, dosaje de péptidos natriuréticos como el ANP (atrial natriuretic peptide) y el BNP (brain natriuretic peptide)2-4, dosaje plasmático de angiotensina II5 y de aldosterona, entre otros. Pero, estos predictores de pronóstico no están disponibles en todos los hospitales públicos de la República Argentina y su realización implica un incremento en los costos de los sistemas de salud. Existe una numerosa bibliografía sobre indicadores pronósticos, algunos relacionados con datos clínicos como la edad6-8, el sexo6,7,9, la etiología; donde la mayoría de los estudios coinciden en el peor pronóstico de los pacientes coronarios en etapa miocárdica (estudio V-HeFT I)10, y por supuesto, con indicadores dependientes de exámenes complementarios como la fracción de eyección por ecocardiografía y/o evaluaciones no invasivas (test de la caminata de 6 minutos y/o prueba de esfuerzo cardiopulmonar)11. Este análisis nos llevo a diseñar un estudio prospectivo para


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Tabla 1. Características clínicas, radiológicas y electrocardiográficas de los pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV (NYHA) Variables estudiadas

GV n=60

GM n=24

p

Estertores crepitantes

60-100%

24-100%

NS

Edemas

60-100%

24-100%

NS

Ingurgitación yugular

60-100%

24-100%

NS

Tercer ruido cardíaco

42-70%

15-62,5%

NS

Ritmo sinusal

32-53,3%

11-45,8%

NS

Fibrilación auricular

22-36,6%

8-33,3%

NS

3-5%

2-8,3%

NS

Clínicas

Electrocardiográficas

Aleteo auricular Marcapaso definitivo Bloqueo de rama derecha Bloqueo de rama izquierda

3-5%

3-12,5%

NS

8-13,3%

6-25%

NS

21-35%

10-41,6%

NS

23-38,3%

10-41,6%

NS

Relación C/T > 0,5

60-100%

24-100%

Hipertensión venocapilar

57-95%

23-95,8%

NS

3-5%

1-4,2%

NS

Ondas Q patológicas Radiológicas

Líneas B de Kerley

GV: grupo vivos. GM: grupo fallecidos. NYHA: New York Heart Association.

evaluar marcadores clínicos y bioquímicos sencillos como predictores de pronóstico, algunos ya estudiados en épocas anteriores, pero a ser reconsiderados en la actualidad.

Objetivos Observar en pacientes con miocardiopatía dilatada (MD) e insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV de la New York Heart Association (NYHA) la existencia de variables clínicas y humorales que se comporten como predictores de riesgo para mortalidad.

Material y métodos Se incorporaron en forma consecutiva 84 pacientes con MD e IC de más de un año de antigüedad en su diagnóstico (media 3,3 años/DS 2,1), internados en la unidad coronaria por insuficiencia cardíaca descompensada. Se diagnosticó MD en aquellos pacientes que presentaran cardiomegalia en la radiografía (Rx) de tórax y que mostraran dilatación de cavidades izquierdas y derechas y deterioro de la función ventricular en el ecocardiograma bidimensional y/o en el eco Doppler cardíaco. Se realizó un ecocardiograma durante la internación en unidad coronaria a 68 pacientes (81%), en los 16 pacientes restantes se utilizó el ecocardiograma último anterior a la internación por no poder repetirlo durante la hospitalización. Se diagnosticó IC cuando los pacientes presentaban los

síntomas clínicos característicos: disnea, ortopnea, disnea paroxística nocturna y signos como: estertores crepitantes, edemas, ingurgitación yugular, tercer ruido cardíaco (R3) con o sin ritmo de galope, etc. También se analizaron: a) en el electrocardiograma: el ritmo cardíaco, los trastornos de conducción intraventricular y la presencia de ondas Q patológicas, y b) en la Rx de tórax: la relación cardiotorácica > 0,5; la presencia de hipertensión venocapilar y/o líneas A/B de Kerley12. Se dividieron los pacientes en dos grupos, grupo no muertos (GV) de n=60 y el grupo de aquellos que fallecieron (GM) de n=24. A los fines del estudio, se compararon: número de reinternaciones, comorbilidades, cumplimiento del tratamiento higiénico-dietético, adhesión al tratamiento farmacológico, tratamiento farmacológico al ingreso y las variables bioquímicas: natremia, conteo de leucocitos en sangre, glucemia, creatininemia y bilirrubinemia. El seguimiento de los pacientes se hizo durante la internación en la unidad coronaria y en la sala de cardiología. Para el análisis estadístico se empleó test de proporciones del programa Statistix corregida por prueba de Fisher’s, prueba de Chi cuadrado y test de Student.

Resultados Todos los pacientes tenían índice cardiotorácico >0,5 en la Rx de tórax y deterioro moderado a severo de la función ventricular por ecocardiografía durante la internación en ambos grupos. Las características clínicas, electrocardio-


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Tabla 2 Comparación del tratamiento farmacológico en agudo y del tratamiento farmacológico previo al ingreso al hospital de los pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV (NYHA) Drogas empleadas

GV n= 60

GM n=24

p

Dopamina/dobutamina

24-40%

20-83,3%

0,0005

34-56,6%

12-50%

NS

48-80%

17-70,8%

NS

Nitroglicerina IECA/ARAII Beta bloqueantes

39-65%

16-66,6%

NS

Espironolactona

40-66,6%

13-54,1 %

NS

Digital

19-31,6%

7-29,1%

NS

33-55%

14-58,3%

NS

32-53,3 %

19-79,1%

0,05

Aspirina Furosemida

GV: grupo vivos. GM: grupo fallecidos. IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. ARAII: antagonistas de los receptores de la angiotensina II. NYHA: New York Heart Association.

gráficas y radiológicas se presentan en la Tabla 1. En la distribución por sexo, predomino el masculino (GV: 83,3% y GM: 70,8%; p=NS), la edad promedio en el GV fue de 61,3±11,0 años y en el GM de 63,9±11,3 (p=NS). Del tratamiento farmacológico en agudo, el grupo GM requirió más dopamina y dobutamina: 20 de 24 pacientes (83,3%) vs 24 de 60 pacientes (40%) del GV, p<0,0005. El empleo de nitroglicerina endovenosa (EV) fue similar en ambos grupos. En cuanto al tratamiento farmacológico previo, no hubo diferencias estadísticas significativas en relación al empleo de espironolactona, beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) y aspirina. El grupo GM recibía más furosemida con diferencia estadística significativa en relación al GV. Estos datos se analizan en la Tabla 2. Las variables clínicas se analizan en la Tabla 3 y las variables bioquímicas en la Tabla 4.

Discusión De este estudio se desprende que la presencia de comorbilidades (en particular el síndrome anémico, la disfunción renal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la diabetes mellitus, entre otras) acompañan en un elevado porcentaje a este grupo de pacientes (26/42%), de igual

manera el no cumplimiento del tratamiento farmacológico (33 a 55%). Sin embargo, estas condiciones se presentan en ambos grupos sin diferencias estadísticas significativas. Habitualmente, en la práctica diaria existen “reinternaciones” y particularmente en forma reiterada, con períodos de alta hospitalaria cortos entre unas y otras. Esta variable ensombrece el pronóstico, evidenciándose en el presente trabajo para el GM como un predictor desfavorable. El motivo de las reinternaciones es complejo y podría relacionarse con pacientes poco adherentes a controles y tratamiento. Cuando ello mejora, su evolución también mejora (estudio DIAL)13. Como se mostró en la Tabla 1, los signos clínicos no permiten en relación a su presencia separar pacientes de ambos grupos con diferentes grados de riesgo. El análisis de los hallazgos radiológicos contribuye al diagnóstico, pero no discrimina pacientes con diferente riesgo, y el electrocardiograma muestra elevado porcentaje de trastornos de conducción intraventricular (>50%), 1 de cada 3 pacientes ha perdido el ritmo sinusal por fibrilación auricular y aproximadamente el 40% tiene ondas Q patológicas correspondientes a pacientes con miocardiopatía de etiología isquémico-necrótica; pero no encontramos diferencias estadísticas significativas entre los grupos estudiados. Las condiciones profesionales no siempre se esmeran en buscar el óptimo tratamiento para cada paciente. Las guías, las normas y los consensos nunca contemplan el ciento por ciento de nuestros pacientes. Tratamientos

Tabla 3. Marcadores clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca CF III/IV (NYHA) Variables estudiadas Reinternaciones/promedio

GV n=60

GM n=24

p

2,6

3,5

0,04

No cumplimiento de la dieta

5-8,3%

1-4,1%

NS

No cumplimiento del tratamiento farmacológico completo

33-55%

8-33,3%

NS

16-26,6%

10-41,6%

NS

6-10%

5-20,8%

NS

Comorbilidades Evolución natural de enfermedad

CF: clase funcional. GV: grupo vivos. GM: grupo fallecidos. NS: no significativo. NYHA: New York Heart Association.


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Tabla 4. Marcadores bioquímicos sanguíneos en pacientes con insuficiencia cardíaca CF III/IV (NYHA) Variables estudiadas

GV n=60

GM n=24

p

Natremia (mEq/L)

132,9±9,08

135,1±6,7

NS

Glucemia (mg/dL)

143,3±72,6

159,9±86,6

NS

Leucocitos (/mm3)

8798±2965

11336±6840

0,01

Creatininemia (mg/dL)

1,2±0,6

2±0,8

0,03

Bilirrubinemia (mg/dL)

1,46±1

1,68±0,8

NS

CF: clase funcional. GV: grupo vivos. GM: grupo fallecidos. NS: no significativo. NYHA: New York Heart Association.

a medida basado en el binomio evidencia/experiencia parecen ser la mejor solución. El tratamiento debe ser personalizado. Sin dejar de observar que en nuestro país, al igual que toda Latinoamérica, hay también una gran carencia socio-cultural para aquellos pacientes que no tienen coberturas médicas como medicinas prepagas y/u obras sociales. Si bien existen programas de ayuda (Programa Remediar, Programa PRODIABA: Programa de prevención de diabetes en http://www.ms.gba.gov.ar/ programas/programas.html-, etc.), sería de suma utilidad desarrollar (a nivel nacional) un programa para la atención de pacientes con insuficiencia cardíaca y tal vez crear en los hospitales, como efector responsable, unidades de insuficiencia cardíaca. En lo referente al tratamiento farmacológico, la utilización de una mayor dosis de diuréticos se asoció a un mal pronóstico, y si bien no se duda del empleo de los mismos (recomendación clase 1, nivel de evidencia B de las guías)14-18, en los grupos analizados hay deterioro moderado y predominantemente severo de la función ventricular que requieren más diuréticos para mejorar los signos y síntomas de la sobrecarga de volumen, exponiendo a los pacientes a más efectos colaterales indeseables. Como se puede analizar en el grupo de pacientes fallecidos, éstos tenían mayor indicación de diuréticos en forma ambulatoria y en agudo requirieron mayor soporte con drogas inotrópicas positivas endovenosas, situación que obliga a pensar en pacientes más comprometidos. Como la mayoría de los pacientes tenía una antigüedad promedio mayor a 3 años de utilizar tratamiento diurético, creemos que estudios a mediano y largo plazo deberían evaluar el impacto de los diuréticos de asa sobre la mortalidad, correlacionando esta indicación con la fracción de eyección ventricular al inicio de la terapia diurética y durante la evolución. De los predictores bioquímicos analizados, la natremia no mostró diferencias estadísticas significativas, pero desde 1986 (Lee W. y Packer M.)19 han identificado a esta variable como de mal pronóstico con valores de natremia <137 mEq/L, reconfirmado por el estudio ESCAPE20 con valores de natremia <135 mEq/L. Con referencia a la glucemia, no encontramos diferencias estadísticas significativas entre los grupos analizados; pero al igual que lo sucedido con la natremia y al continuarse con la incorporación de pacientes (actualmente se

prosigue con el estudio), tanto ser diabético como tener valores de glucemia superiores a 160 mg/dL, identifica a pacientes de peor pronóstico. Por eso, estas dos variables en particular nos muestran limitaciones en nuestro estudio relacionadas con la ansiedad de hacer esta comunicación después de 2 años de incluir pacientes (período breve), por cuanto creemos que un número más amplio en la muestra incluirá a estas dos variables como fuertes predictores de mal pronóstico. La bilirrubinemia tal cual muestra la bibliografía aumenta igual que la fosfatasa alcalina plasmática durante las descompensaciones por IC, pero con la mejoría de los síntomas de congestión se normaliza y no parece identificar pacientes con mal pronóstico. La leucocitosis por encima de 11000 glóbulos blancos por mm3 y la creatininemia >2 mg/dL se asocian a peor pronóstico21. La primera de estas variables expresa mayor actividad inflamatoria, tal como hemos encontrado en trabajos previos sobre leucocitosis y síndrome coronario agudo22, y la creatininemia ≥2 mg/dL, tal como encontraran Fabbry y col.23, es un predictor de mal pronóstico, donde además de mayor mortalidad se asoció a mayor número de reinternaciones. Es posible entonces, con variables al alcance de todos, poder identificar grupos de mayor riesgo para mejorar las conductas terapéuticas. Queda abierta la discusión, por qué como hemos visto variables complejas o sencillas bien apreciadas nos permiten llegar a un mismo objetivo. En el futuro, es probable que marcadores clínicos sencillos permitan diferenciar, de acuerdo al pronóstico, pacientes con insuficiencia cardíaca.

Conclusión En los grupos observados, se destacan como variables relacionadas con la mortalidad: el número de reinternaciones, el hallazgo de leucocitosis y los mayores niveles de creatinina. Si buscamos en los consensos encontramos algunas coincidencias con nuestro trabajo, ya que entre los predictores de mal pronóstico marcados en dichos consensos se enumera: falla renal moderada a grave, intolerancia a la terapia con beta bloqueantes y/o IECA, múltiples reinternaciones, diu-


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réticos en dosis mayores a 1,5 mg/kg/día, e imposibilidad de terapia de resincronización24-27. La importancia de la insuficiencia cardíaca radica actualmente en el aumento de la incidencia y prevalencia, su alta morbimortalidad y el elevado uso de recursos para su cuidado28. El desafío es continuar en la búsqueda de mejorar la atención de los pacientes con marcadores de pronóstico accesibles para optimizar la calidad de vida y supervivencia de los mismos.

Recursos financieros No hubo apoyo financiero para este trabajo.

Conflicto de intereses Los autores no poseen conflictos de intereses que declarar. Referencias bibliográficas 1. Cohn J, Olivari M, Levine T, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. N Eng J Med 1984;311:819-823. 2. Gottlieb SS, Kukin ML, Ahern D, et al. Prognostic importance of atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1989;13:1534-1539. 3. Perna ER. Utilidad de los marcadores serológicos en el diagnóstico y estratificación de riesgo de la insuficiencia cardíaca. Insuf Card 2007; 2: 55-61. 4. Alonso E, Alonso E (h). ¿Cuál es el rol del sistema neurohormonal, en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada? Insuf Card 2010; 1: 3-10. 5. Pacher R, Bergler-Klein J, Globits S, et al. Plasma big endothelin-1 concentrations in congestive heart failure patients with or without systemic hypertension. Am J Cardiol 1993;71:1293-1299. 6. Ho K, Pinsky J, Kannel W, et al. The epidemiology of heart failure. The Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1993;22(Suppl A):6. 7. Bourassa M, Gurne O, Bangdiwala S, et al, for the SOLVD Trial investigators. Natural history and patterns of current practice in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;22(SupplA):14. 8. Van Veldhuisen DJ, Boomsma F, de Kam P, et al. Influence of age on neurohormonal activation and prognosis in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998;19:753-760. 9. De Maria R, Gavazzi A, Recalcati F, et al. Comparison of clinical findings in idiopathic dilated cardiomyopathy in women vs men. The Italian Multicenter Cardiomyopathy Study Group. Am J Cardiol 1993;72(7):580-585. 10. Cohn J, Archibald D, Francis G, et al. Veterans Administration Cooperative Study on Vasodilation Therapy of Heart Failure: influence of pre randomization variables of the reduction of mortality by treatment with hydralazine and isosorbide dinitrate. Circulation 1987;75(suppl IV):IV-49. 11. Roul G, German P, Bareiss P. Does the 6 minute walk test predict the prognosis in patients with NYHA class II and III heart failure? Am Heart J 1998;136:449-457. 12. Koga T, Fujimoto K. Kerley’s A, B, and C lines. N Engl J Med 2009; 360; 15: 1539. 13. Grancelli HO. Grupo de estudio de la Insuficiencia Cardíaca en la Argentina (GESSICA). Programas de tratamiento en la insuficiencia cardíaca. Experiencias del Estudio DIAL. Rev Esp

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VM Bichara, HO Ventura SV Perrone ISSNy1850-1044 Hipertensión pulmonar: la mirada delSilver especialista © 2011 Horse

ARTICULO DE REVISION

Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista Valentina M. Bichara1, Héctor O. Ventura2, Sergio V. Perrone3

Resumen La hipertensión pulmonar constituye una de las enfermedades con creciente prevalencia en la actualidad, con pronóstico ominoso y deterioro en la calidad de vida de los pacientes. El fracaso de la función del ventrículo derecho, consecuencia del remodelado en el lecho vascular pulmonar, que provoca un estado hemodinámico caracterizado por elevación sostenida de la presión en el circuito arterial pulmonar, es el resultado final del aumento de la poscarga. En las últimas décadas, los avances en el conocimiento de esta enfermedad, así como las nuevas investigaciones, han logrado brindar información para llegar al diagnóstico precoz y el tratamiento más adecuado. Ambos constituyen la base para lograr un cambio en la evolución de esta enfermedad, mejorando la calidad de vida y supervivencia de los pacientes. Si bien, es importante el conocimiento por parte de los equipos de salud, la derivación a centros especializados en el manejo de estos pacientes con médicos capacitados contribuirá significativamente a cambiar el curso evolutivo natural de esta enfermedad. La presente revisión tiene como objetivo brindar información actualizada, aportando datos que permitan facilitar la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes, permitiendo una correcta atención o, en su defecto, realizar la derivación a centros especializados de referencia. Insuf Card 2011 (Vol 6) 2:65-79 Palabras claves: Hipertensión pulmonar - Cateterismo derecho - Parámetros hemodinámicos - Prostanoides

Summary Pulmonary hypertension: the specialist opinion Pulmonary hypertension is a disease with currently increasing relevance, poor prognosis and impaired quality of life of patients. The right heart failure is the end result of the remodeling in pulmonary vascular tree causing a hemodynamic state with sustained elevation of pressure in pulmonary arteries and the subsequent afterload increase. In recent decades, advances in our understanding of this disease, as well as new research has been able to provide information to make an early diagnosis and the most appropriate treatment. Both are the basis for change in the evolution of the disease, improving patient’s quality of life and survival. It’s also important to change the natural history of the disease, the knowledge of health team and the timely consultation with clinics and physicians with special trainee in management of these patients. This review aims to provide updated information, providing data to facilitate the early detection, diagnosis and treatment of these patients allowing a proper attention or, alternatively, make referrals to specialized referral centers. Keywords: Pulmonary hypertension - Right heart catheterization - Hemodynamic parameters - Prostanoids Consultorio de Insuficiencia Cardíaca. Galbermed. San Miguel de Tucumán. Tucumán. República Argentina. Heart Failure. Cardiomyopathy and Heart Transplantation. John Ochsner Heart and Vascular Institute. New Orleans. LA. USA. 3 Insuficiencia Cardíaca. Hipertensión Pulmonar. Trasplante Cardíaco. Instituto FLENI. Buenos Aires. República Argentina. 1 2

Correspondencia: Dr. Sergio V. Perrone Montañeses 2325. CP: C1428AQK. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina. E-mail: svperrone@netizen.com.ar Tel: (54-11) 5777-3200 - Fax: (54- 11) 5777-3209 Recibido: 10/05/2011 Aceptado: 20/06/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:65-79

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org


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VM Bichara, HO Ventura y SV Perrone Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista

Resumo Hipertensão pulmonar: a opinião do especialista A hipertensão pulmonar é uma das doenças com maior relevância no momento, com prognóstico desfavorável nos pacientes e deterioração da qualidade de vida. A falha do ventrículo direito, resultado da remodelação do leito vascular pulmonar causando estado hemodinâmico com elevação sustentada da pressão nas artérias pulmonares e ao aumento da pós-carga é o resultado final. Nos últimos tempos, avanços no conhecimento desta doença bem como a investigação têm fornecido informações para obter o diagnóstico precoce e o tratamento mais adequado. Ambos são a base para as alterações sobre a evolução desta doença, melhorando a qualidade de vida e sobrevida. Embora seja importante o conhecimento das equipes de saúde, ir à clínica e os médicos com estagiário especial na gerência destes pacientes é uma contribuição significativa para alterar a história natural dessa doença. Esta revisão tem como objetivo fornecer informações atualizadas, fornecendo dados para facilitar a detecção precoce, diagnóstico e tratamento destes pacientes permitindo uma atenção adequada ou, em alternativa, fazer encaminhamentos para centros de referência especializados. Palavras-chave: Hipertensão pulmonar - Cateterismo cardíaco direito - Parâmetros hemodinámicos - Prostanoides

Introducción La hipertensión pulmonar (HP) es una rara y grave enfermedad ligada al deterioro progresivo de la función del ventrículo derecho y muerte. La HP es definida por valores de presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mm Hg en reposo; este parámetro hemodinámico es resultado del cateterismo derecho1. Los datos epidemiológicos existentes estiman una prevalencia de 5-25 casos/millón de habitantes y una incidencia de 1-2,4 casos/año/millón de habitantes2,3. El termino HP incluye las formas idiopática (etiología desconocida) y aquellas que se asocian a enfermedades del tejido conectivo, alteraciones congénitas, procesos infecciosos, entre otras4. Hace unos años, fueron añadidas a las diferentes formas de HP algunas variantes, que incluyen alteraciones en el sector venoso (enfermedad venooclusiva pulmonar), en los capilares (hemangiomatosis capilar pulmonar) e incluso aquella provocada por fenómenos tromboembólicos5-13. Todas estas condiciones comparten cambios patológicos inflamatorios y obstructivos en la microcirculación pulmonar, cuyo punto final común es el remodelado en el lecho vascular pulmonar14-16. El sustrato anatómico muestra la proliferación de las capas de los vasos pulmonares con hipertrofia de la media, engrosamiento de la íntima y adventicia, causando estenosis de la luz vascular y trombosis in situ que constituyen las bases para las actuales conductas terapéuticas17. Todos estos cambios conllevan a la elevación sostenida de la presión en el circuito arterial pulmonar y la consiguiente alteración del estado hemodinámicos del paciente. Los avances en el estudio y tratamiento de esta patología nos permiten un conocimiento más profundo y preciso de los mecanismos fisiopatológicos, lo cual nos guía progresivamente hacia la necesidad de un diagnóstico y tratamiento precoz de sus diferentes formas. En las últimas décadas, las nuevas investigaciones clínicas

y consensos han permitido clasificaciones y algoritmos, los cuales permiten establecer un diagnóstico etiológico de la HP, mejorando su terapéutica y por ende el pronóstico de los pacientes portadores de HP de diferentes causas. En adición, se han propuesto marcadores no invasivos de severidad de la enfermedad y estudios diagnósticos que pueden ser aplicados para el monitoreo durante el curso clínico de la enfermedad18,19. A pesar de estos avances y las continuas investigaciones, la HP continúa siendo una afección progresiva con graves consecuencias tanto en la calidad como la expectativa de vida de nuestros pacientes. Esta revisión tiene por objeto facilitar la comprensión de esta patología como también actualizar datos que brindan las continuas investigaciones para lograr la detección, el diagnóstico y el tratamiento precoz y adecuado.

¿Qué es la hipertensión pulmonar? Desde hace años, la mayoría de los expertos definen el término de hipertensión pulmonar en base a parámetros hemodinámicos. Considerando su diagnóstico ante la presencia de valores de PAPm ≥ 25 mm Hg en reposo ó ≥30 mm Hg durante el ejercicio20,21; aunque recientemente, se han sugerido ligeras modificaciones en estos valores que, además de eliminar el criterio de ejercicio para la determinación de la HP, sugieren un estrecho control de aquellos pacientes que poseen valores >20 mm Hg de PAPm y considerar HP a aquellos que poseen valores ≥25 mm Hg, que además posean resistencias pulmonares >240 dinas.seg.cm-5 (3 Unidades Wood)19,21-23. El subgrupo de pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define en base a estos valores (PAPm ≥25 mm Hg), en los cuales se ha descartado el compromiso del corazón izquierdo corroborado por una presión capilar pulmonar de enclavamiento o de aurícula izquierda ≤15 mm Hg24.


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Clasificación clínica Inicialmente la clasificación de HP diferenciaba dos categorías, HP primaria y secundaria, dependiendo de la presencia o conocimiento de las causas o factores de riesgo relacionados con la misma. De la realización de reuniones mundiales de expertos surgieron clasificaciones que permitieron dividirla según las características clínicas, patológicas y opciones terapéuticas25,26. Estos consensos permitieron a los investigadores la realización de nuevos estudios clínicos, diferenciando los pacientes de acuerdo a las características fisiopatoló-

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gicas a partir de los cuales han surgido nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de la HP27. Evaluado el impacto de las clasificaciones de Evian (Francia, 1998) y Venecia (Italia, 2003)28, se arribó a cambios notables, entre los cuales se modificaron los términos de HP primaria y secundaria, siendo considerado hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), familiar en caso de existir historia previa y asociada a otras causas como enfermedad del tejido conectivo, virus de inmunodeficiencia, entre otros. Las enfermedades veno-oclusiva pulmonar y hemangiomatosis capilar pulmonar fueron consideradas dos subcategorías dentro del término de HP27.

Tabla 1. Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar Clasificación clínica de la Hipertensión Pulmonar 3º Congreso Mundial HP - Venecia 2003 Grupo 1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) 1.1. Idiopática (HAPI) 1.2. Familiar (HAPF) 1.3. Asociada a: (HAPA) 1.3.1. Enfermedades del tejido conectivo 1.3.2. Cardiopatías congénitas con cortocircuito izquierda-derecha 1.3.3. Hipertensión portal 1.3.4. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1.3.5. Fármacos/toxinas 1.3.6. Otros: trastornos tiroideos, enfermedades por depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 1.4. Asociada con alteración capilar o venosa significativa 1.4.1. Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) 1.4.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar 1.5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Grupo 2. Hipertensión pulmonar con enfermedad cardíaca izquierda 2.1. Enfermedad auricular o ventricular del lado izquierdo del corazón 2.2. Enfermedad valvular del lado izquierdo del corazón Grupo 3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3.2. Enfermedad pulmonar intersticial 3.3. Síndrome de apneas durante el sueño 3.4. Hipoventilación alveolar 3.5. Exposición crónica a grandes alturas 3.6. Enfermedad pulmonar del neonato 3.7. Displasias pulmonares Grupo 4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad tromboembólica crónica 4.1. Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales 4.2. Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales 4.3. Embolia pulmonar no trombótica: (tumor, huevos y/o parásitos, material extraño) Trombosis in situ Grupo 5. Hipertensión pulmonar debida a misceláneas 5.1. Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis, compresión de vasos pulmonares (adenopatías, tumor, mediastinitis fibrosante).

BMPR2: receptor tipo 2 de la proteína ósea morfogenética

Clasificación clínica de la Hipertensión Pulmonar 4º Congreso Mundial HP - Dana Point 2008 Grupo 1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) 1.1. Idiopática (HAPI) 1.2. Hereditaria 1.2.1. BMPR2 1.2.2. ALK1, endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria) 1.2.3. Desconocida 1.3. Inducida por drogas y toxinas (metanfetaminas) 1.4. Asociada con (HAPA) 1.4.1. Enfermedades vasculares del colágeno 1.4.2. Enfermedades cardíacas congénitas 1.4.3. Hipertensión portal 1.4.4. Infección por VIH 1.4.5. Esquistosomiasis 1.4.6. Anemia hemolítica crónica 1.5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 1´. Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) Grupo 2. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad cardíaca izquierda 2.1. Disfunción sistólica 2.2. Disfunción diastólica 2.3. Enfermedad valvular Grupo 3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3.2. Enfermedad pulmonar intersticial 3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo 3.4. Síndrome de apneas durante el sueño 3.5. Hipoventilación alveolar 3.6. Exposición crónica a grandes alturas 3.7. Displasias pulmonares Grupo 4.Hipertensión pulmonar por enfermedad tromboembólica crónica (HPTEC) Grupo 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros 5.1. Desórdenes hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2. Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans: linfangioleiomiomatosis, vasculitis. 5.3. Trastornos metabólicos: enfermedades por depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, desórdenes tiroideos. 5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis.


INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 2, 2011 Tabla 2. Clasificación anatómica-fisiopatológica del cortocircuito congénito-sistémico pulmonar asociado con hipertensión arterial pulmonar (modificada Venecia 2003) 1. Tipo 1.1. Cortocircuito simple pre-tricuspídeo 1.1.1. Defecto del septum auricular 1.1.1.1. Ostium secundum 1.1.1.2. Seno venoso 1.1.1.3. Ostium primum 1.1.2. Obstrucción anómala del retorno venoso pulmonar total o parcial 1.2. Cortocircuito simple post-tricuspídeo 1.2.1. Defecto del septum ventricular 1.2.2. Ductus arterioso latente 1.3. Cortocircuito combinado 1.4. Enfermedad cardíaca congénita compleja 1.4.1. Defecto septal atrioventricular completo 1.4.2. Tronco arterioso 1.4.3. Fisiología del ventrículo único con obstrucciones pulmonares al flujo de sangre 1.4.4. Transposición de grandes vasos (sin estenosis pulmonar) y/o ductus arterioso persistente 1.4.5. Otros 2. Dimensión (específico para cualquier defecto si existe más de un defecto cardíaco congénito) 2.1. Hemodinámico (especifico Qp/Qs) 2.1.1. Restrictivo (gradiente de presión alrededor del defecto) 2.1.2. No restrictivo 2.2. Anatómico 2.2.1. Leve a moderado (DSA <2,0 cm y DSV <1,0 cm) 2.2.2. Severo (DSA >2,0 cm y DSV >1,0 cm) 3. Dirección del cortocircuito 3.1 Predominantemente sistémico-pulmonar 3.2 Predominantemente pulmonar-sistémico 3.3 Bidireccional 4. Asociado a anormalidades cardíacas y extracardíacas 5. Estado de reparación 5.1. Inoperable 5.2. Paliativo (tipo de operación especifico, edad de la cirugía) 5.3. Reparación (especifico tipo de operación, edad de la cirugía) DSA: defecto del septum auricular. DSV: defecto del septum ventricular. Qp/Qs: relación flujo sanguíneo pulmonar/flujo sanguíneo sistémico.

Tabla 3. Clasificación clínica de cortocircuito congénito sistémico-pulmonar asociado a hipertensión pulmonar A. Síndrome de Eisenmenger: incluye todos los cortocircuito sistémico-pulmonar resultado de grandes defectos y asociado a severo incremento en la RVP y un cortocircuito reverso (pulmonarsistémico) o bidireccional, cianosis, eritrocitosis y múltiples órganos involucrados presentes. B. HAP asociada con cortocircuito sistémico-pulmonar: incluye defectos grandes y moderados; RVP es leve a moderada, cortocircuito sistémico-pulmonar es prevalente y no hay presencia de cianosis en reposo. C. HAP con pequeños defectos: usualmente defectos ventriculares septales < 1 cm y defectos septales auriculares < 2 cm de fácil detección por ecocardiografía, se observa similar a la HAPI. D. HAP posterior a cirugía cardíaca correctiva: por enfermedad cardíaca congénita corregida, pero la HAP está presente inmediatamente luego de la cirugía o recurre meses más tarde o años después de la cirugía en ausencia de lesiones residuales significativas postoperatorias. HAP: hipertensión arterial pulmonar. RVP: resistencia vascular pulmonar. HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática.

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Finalmente en 2008, a partir de las modificaciones realizadas por el grupo de expertos, se consideró clarificar algunas áreas de la antigua clasificación, dejando constituida la clasificación de Dana Point (EUA)27. En ella, las enfermedades con HP se agrupan en cinco categorías diferentes, en relación a la causa y estrategia terapéutica con subdivisiones de etiologías subyacentes y los territorios vasculares lesionados. Haciendo mención en este artículo a las principales clasificaciones y modificaciones que surgieron a partir de la misma (Tabla 1). En la reunión de Dana Point, se decidió actualizar la clasificación anatómica-fisiopatológica de las hipertensiones pulmonares por cortocircuito sistémico pulmonar congénito, con motivo de brindar una descripción más detallada de cada condición (Tabla 2); de resultar compleja dicha clasificación para su utilización en la práctica clínica pueden utilizarse 4 fenotipos que se describen en la Tabla 3.

Factores de riesgo y condiciones asociadas Un factor de riesgo es considerado a todo elemento, condición o circunstancia que implica cierto grado de riesgo o peligro para contraer una enfermedad. Al hablar del corazón y los vasos sanguíneos, el factor de riesgo se refiere a un aumento de las probabilidades de padecer una enfermedad cardiovascular o un ataque cerebral inclusive. Si bien es especialmente utilizado en relación al riesgo de la enfermedad coronaria, el mismo es aplicado a un sinnúmero de patologías entre las cuales se encuentra la HP29. Por otra parte, se entiende por condiciones asociadas cuando existe una incidencia estadística significativamente mayor de HP en relación con un factor predisponente24,29. Durante el encuentro de Evian (1998), diferentes factores de riesgo y condiciones asociadas fueron consideradas, de acuerdo a su estrecha relación con HP y su probable papel en la causalidad de la misma. Siendo clasificadas en definido, muy probable, posible y poco probable (Tabla 4)29. Mientras que en la infancia, la distribución de la HP por sexo no muestra diferencias30, es más frecuente en las mujeres, donde suele manifestarse en la tercera década de la vida, una década antes que en los varones, siendo rara su presentación luego de la sexta década de la vida (< 10% de los casos)20,30-36.

Evaluación y diagnóstico En los últimos cincuenta años, hemos asistido a una transformación radical de los conceptos de la medicina con respecto al término de HP. En los años ´70 se incrementó la incidencia de esta enfermedad relacionada al consumo de anorexígenos37-42. Hasta el hallazgo de esta vinculación, la enfermedad era considerada una rareza de causa desconocida, incurable e intratable (la supervivencia media durante los años ´80 cuando la terapéutica era limitada no superaba los 2,5 años).


INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 2, 2011 Tabla 4. Factores de riesgo y condiciones asociadas de acuerdo al nivel de evidencia 1. DROGAS Y TOXINAS 1.1 Definido Aminorex Fenfluramina Dexfenfluramina Aceite tóxico de colza 1.2 Muy probable Anfetaminas L-triptófano 1.3 Posible Meta-anfetaminas Cocaína Agentes quimioterápicos 1.4 Poco probable Antidepresivos Anticonceptivos orales Terapia estrogénica Cigarrillo 2. CONDICIONES MÉDICAS Y DEMOGRÁFICAS 2.1 Definido Sexo 2.2 Posible Embarazo Hipertensión sistémica 2.3 Poco probable Obesidad 3. ENFERMEDADES 3.1 Definido Infección por el virus de inmunodeficiencia humana 3.2 Muy probable Hipertensión portal/ Enfermedad hepática Enfermedad del tejido conectivo Cortocircuito cardíaco sistémico-pulmonar congénito 3.3 Posible Enfermedad tiroidea Condiciones hematológicas Asplenia secundaria a esplenectomía Enfermedad de las células de Hoz ß-talasemia Desordenes mieloproliferativos crónicos Enfermedades genéticas o metabólicas Enfermedad de deposito de glucógeno tipo 1a (Enfermedad de Von Gierke) Enfermedad de Gaucher Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Enfermedad de Rendu- Osler- Weber)

A partir de allí, comenzaron a surgir registros de pacientes con HP y de las terapéuticas disponibles36,43,44, cuyos resultados fueron difundidos a fines de la década del ’80 y principios de los ’90. Los datos obtenidos llevaron a reuniones de expertos y el consecuente nacimiento de las diversas clasificaciones y esquemas terapéuticos, los cuales se fueron modificando a lo largo de los años de la mano de los progresos obtenidos45,46. A pesar de ello, el diagnóstico de la enfermedad continúa realizándose tardíamente debido a que la presencia de signos y síntomas iniciales suelen ser inespecíficos y sutiles, muy parecidos a los de otras enfermedades pulmonares y cardíacas, llevando a la confusión y el subdiagnóstico. Así, el tiempo transcurrido desde la

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sospecha clínica hasta el diagnóstico de HP suele ser en promedio 2,5 años30. Algunos autores sugieren que pacientes con disnea de esfuerzo y dolor de pecho, con o sin mareos, síncope y/o signos de falla cardíaca derecha de causa desconocida, deberían ser evaluados sistemáticamente para descartar la posibilidad de padecer HP47. El diagnóstico de certeza sólo se establece a través del cateterismo derecho, siendo el único método que permite establecer el diagnóstico de HP y grado de HP y permite, junto a otros métodos diagnósticos, descartar otras posibles causas de HP18. Según el diagrama modificado de Barst, el procedimiento diagnóstico se divide en: fase de sospecha clínica, fase de detección, fase de clasificación y fase de evaluación (Tabla 5). Esto va a permitir hacer el diagnóstico, clarificar dentro de la clasificación el tipo de HP y evaluar el deterioro funcional y hemodinámico del paciente.

Fase de sospecha clínica Cuando la disnea está presente y no existe otra explicación (cardíaca o respiratoria) se debe pensar en la posibilidad de que nuestro paciente presente HAP. Esta sospecha debe ser aun considerada con mayor énfasis en los pacientes perteneciente a grupos de riesgo relacionados a historia familiar o procesos asociados a HAP. Muchos expertos consideran necesario realizar controles periódicos en los grupos de riesgo y, de esta forma, hacer el diagnóstico precoz en los pacientes asintomáticos portadores de esta patología evitando y/o retrasando la progresión de la enfermedad48-50. La disnea de esfuerzo progresiva suele ser el síntoma más frecuente, expresa la incapacidad para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar durante el ejercicio51,52. Otros síntomas pueden incluir fatiga, angina y síncope. Los síntomas en reposo son reportados en casos avanzados. Tabla 5. Procedimiento diagnóstico según el esquema modificado de Barst I. Sospecha:

- Síntomas - Examen físico - Procedimientos diagnósticos - Hallazgos

II. Detección:

- ECG - Rx de tórax - ETT

III. Clasificación: - EFR- Gamagrafía V/P - TAC - Angiografía pulmonar IV. Evaluación:

- CF (test de caminata 6 min.) - Hemodinámicos: cateterismo derecho - PVRP - Otros: inmunológicos - serología - VIH

ECG: electrocardiograma. Rx de tórax: radiografía de tórax. ETT: ecocardiograma transtorácico. EFR: estudio funcional respiratorio. V/P: ventilación/perfusión. TAC: tomografía axial computarizada. CF: clase funcional. PVRP: prueba de vasorreactividad pulmonar. VIH: virus de inmunodeficiencia adquirida.


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Fase de detección Si bien la disnea suele ser el síntoma capital inicial más frecuente, al inicio suele estar ausente o su presencia es de aparición súbita y en reposo. Es por ello, que la historia clínica detallada orientada a los antecedentes del paciente es importante en la sospecha de esta enfermedad18,53. Esta fase requiere de investigaciones para confirmar el diagnóstico de HP. Si bien, el electrocardiograma y la radiografía de tórax pueden sugerir su presencia, la ecocardiografía transtorácica es el método no invasivo que ha permitido avanzar en la detección de esta enfermedad18,22,54. La ecocardiografía y el continuo desarrollo de nuevas técnicas de ultrasonido nos permiten obtener parámetros hemodinámicos del árbol vascular pulmonar, tales como presiones pulmonares (sistólica, diastólica y media), resistencia vascular pulmonar, presión capilar y capacitancia pulmonar; brindando información completa de manera no invasiva55; pero, el gold standard en la evaluación de parámetros hemodinámicos pulmonares y la confirmación del diagnóstico definitivo de HP se realizará mediante el cateterismo derecho. La ecocardiografía permite, además, determinar en el mismo procedimiento: el estado del aparato valvular, la morfología y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el grosor parietal, los diámetros del ventrículo derecho, la presencia de comunicaciones interauriculares o interventriculares y la estimación de la presión arterial pulmonar sistólica (PAPs)56. La PAPs medida por ecocardiografía Doppler se correlaciona con la medida directa mediante un cateterismo en la mayoría de los casos, aunque existen excepciones18. En la HAPI, varios hallazgos ecocardiográficos se correlacionan con aumentos moderados a significativos de la presión en la arteria pulmonar: dilatación de cavidades derechas, hipertrofia y disminución de la contractilidad de la pared del VD, derrame pericárdico, movimiento paradojal del septum interventricular y el grado de insuficiencia de la válvula tricúspide y pulmonar57,58. El ecocardiograma tiene además valor para excluir otras afecciones cardíacas causantes de HP: cardiopatías congénitas, miocárdicas y valvulares56,59,60.

Fase de clasificación En esta fase, el profesional debe valerse de los datos obtenidos en la historia clínica y diversos estudios complementarios guiados por la misma, para confirmar o descartar las enfermedades de los grupos II a V, y aquellas asociadas del grupo I. La simple ubicación en alguno de los diferentes grupos de la clasificación será de vital significación para poder implementar el esquema terapéutico más apropiado y contribuirán a determinar una aproximación pronóstica de la enfermedad. Esta fase es de fundamental importancia para la determinación de la existencia o no de procesos asociados a la HP.

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En la reunión realizada en Dana Point, un grupo de expertos ha propuesto una clasificación que es la utilizada mayormente en reemplazo de la clasificación de Venecia (Tabla 1)61.

Fase de evaluación funcional Una vez lograda la clasificación de la patología, surge la fase de la evaluación funcional de la misma. En esta fase, aparte de la detección hemodinámica de la PAPm imprescindible para el diagnóstico definitivo, es necesario determinar el grado funcional de nuestro paciente, generalmente, utilizando la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)62, y valiéndonos además de métodos complementarios más objetivos (máximo consumo de oxígeno, prueba ergométrica graduada, prueba de caminata de los 6 minutos)63-70. Como comentáramos, el diagnóstico definitivo de HP y la cuantificación de su gravedad requiere la realización de un cateterismo derecho con el objeto de medir presiones pulmonares y volumen minuto cardíaco (VMC). El mismo debe incluir la realización de una angiografía pulmonar (cuando el centellograma pulmonar ventilación/perfusión sugiera la sospecha de obstrucción mecánica en el flujo de la arteria pulmonar), medición de la saturación de sangre venosa mixta, exclusión de cortocircuitos intracardíacos y evaluación de la vasorreactividad pulmonar mediante drogas de rápida acción (óxido nítrico inhalado, prostanoides, adenosina)71-75. Si bien el estudio de vasorreactividad pulmonar ofrece una valoración pronóstica de la patología y permite detectar un pequeño grupo de pacientes respondedores a la administración crónica de bloqueantes de los canales de calcio, es opinión de los autores que, debido a la creciente accesibilidad a nuevas terapéuticas, es probable que el mismo pierda su relación costo-beneficio en el corto plazo. El procedimiento se debe realizar por un profesional experimentado76, mediante la colocación de un catéter Swan-Ganz de triple luz, preferentemente por vía yugular interna, guiado con un intensificador de imágenes y deben registrarse: presión en aurícula derecha, presión media de arteria pulmonar, presión capilar pulmonar de enclavamiento, VMC y los diferentes cálculos derivados de las mediciones realizadas (resistencias vasculares, trabajo cardíaco, etc.)22,52,77,78. La realización rutinaria de un cateterismo cardíaco izquierdo no está indicada en la evaluación de la HAP y sólo debe realizarse cuando se sospecha la coexistencia de cardiopatía y en aquellos pacientes con HP asociada a tromboembolismo pulmonar crónico que serán sometidos a una tromboendarterectomía pulmonar.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar En los últimos años, los avances en el tratamiento de esta enfermedad nos permiten diseñar diversas estrategias terapéuticas. Actualmente, el avance demostrado por los beneficios de los nuevos fármacos evaluados en estudios controlados y


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la infusión endovenosa continua de prostaciclinas (PGI2), inicialmente considerados como una etapa previa al trasplante, son parte de la indicación en el tratamiento habitual del paciente79, dejando para el último escalón terapéutico al trasplante pulmonar y cardiopulmonar; pero todos ellos con un objetivo claro, la mejoría de la calidad de vida y de la supervivencia de los pacientes con HAP80. Lograr un tratamiento eficaz en HAP tiene como objetivo mejorar la calidad de vida, los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia de los pacientes. Las medidas generales para cualquier tipo de HP pueden ser consideradas en el tratamiento de la HAP. Un metaanálisis sobre 23 estudios randomizados en pacientes con HAP con un seguimiento de 14 semanas, informó reducción de la mortalidad (43%) y en las hospitalizaciones (61%) en los pacientes tratados con drogas especificas para el tratamiento de la HP en relación al grupo placebo81.

Medidas generales Sostén psicosocial El diagnóstico de esta enfermedad conlleva a los pacientes a cierto grado de aislamiento, por lo que la inserción de éstos y sus familiares a grupos de apoyo psicológico y social puede tener efectos positivos, evitando el impacto de situaciones negativas (depresión, ansiedad, falta de adherencia a la terapéutica instituida). En Argentina, diversas agrupaciones de pacientes e instituciones sin fines de lucro brindan su apoyo desinteresado a pacientes portadores de esta patología [Ej.: Hipertensión Pulmonar Argentina www.hipertensionpulmonarargentina.org; Fundación Argentina de Asistencia al Paciente con EPOC y otras enfermedades relacionadas (FUNDEPOC) www.fundepoc.org; Fundación del Tórax www.fundaciontorax.org.ar], entre otras instituciones asistenciales que cuentan con programas de apoyo social y psicológico.

Actividad física La inactividad física de pacientes portadores de patologías crónicamente invalidantes como la que nos ocupa termina en un desacondicionamiento muscular que limita aún más al paciente, confinándolo al reposo absoluto. Un estudio reciente demostró un impacto positivo en pacientes con HAP que tomaron parte en programas de entrenamiento físico82. En casos avanzados de HAP el deterioro progresivo de la clase funcional resulta en una la pérdida de la masa muscular, por lo que programas de rehabilitación pueden resultar altamente beneficiosos.

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gicos periódicos ayudarán a prevenir fenómenos infecciosos que pueden agravar el estado del paciente.

Embarazo Según las guías y los consensos de expertos de la Sociedad Europea de Cardiología, el embarazo se asocia con una mortalidad del 30% al 50% en los pacientes con HAP84, por lo que es considerado una contraindicación en esta enfermedad. Si bien, los anticonceptivos orales con contenido estrogénico tienen un efecto protrombótico, su utilización a bajas dosis asociado con anticoagulación oral puede disminuir el riesgo mayor de contraer un embarazo85. También, es importante recordar que los antagonistas de los receptores de endotelina (bosentán) pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales (noretisterona y etinil-estradiol)86. Aquellos pacientes que decidan un embarazo o continuar con el mismo requieren un manejo especializado, con terapias adecuadas y en acuerdo entre el paciente, su familia, el médico de cabecera, el neumonólogo, el cardiólogo y el obstetra, considerando el alto riesgo de agravamiento de la patología y el riesgo de malformaciones que puede presentar el recién nacido como consecuencia de alguna de las medicaciones que recibe la paciente87,88.

Oxigenoterapia Si bien no existen evidencias sobre la necesidad de oxígeno suplementario, tampoco en pacientes que usen como medio de transporte la vía área en vuelos prolongados, es conocido el efecto de la hipoxia prolongada por lo que, debería considerarse suplementos de oxígeno en pacientes clase funcional III-IV (NYHA)13. La cirugía electiva es considerada de riesgo en estos pacientes. Si bien, no se conoce que tipo de anestesia genera menos riesgos, la epidural es probablemente mejor tolerada comparada con la anestesia general13. Su elección deberá basarse en la mantención de un adecuado volumen minuto evitando la hipotensión arterial. La utilización de vasodilatadores inhalatorios o intravenosos como el óxido nítrico (ON) y las prostaciclinas pueden ser de utilidad ante la presencia de falla ventricular derecha perioperatoria, en caso de exacerbación de la hipertensión pulmonar37.

Fármacos inespecíficos Tienen como objetivo mejorar los signos y síntomas resultados de la falla ventricular derecha y la hipoxemia.

Prevención de infecciones

Digitálicos

La prevención de infecciones es considerada necesaria con el empleo de vacunas específicas (anti-neumocóccica, antiinfluenza, anti-hepatitis B)83. Con el mismo objetivo, controles odontológicos y ginecoló-

Si bien el efecto inotrópico positivo de la digital no es sumamente importante, los efectos sobre la frecuencia cardíaca y la hemodinamia en pacientes portadores de HP parecen ser beneficiosos, posiblemente debido a la


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suma del efecto inotrópico positivo sobre el ventrículo derecho, mejorando el volumen minuto89.

Oxígeno Aunque la administración de oxígeno ha demostrado disminuir la resistencia vascular pulmonar en pacientes con HAP, no hay estudios randomizados que avalen un efecto beneficioso a largo plazo1,90. La terapia con oxígeno ambulatorio puede ser considerada cuando hay evidencia de beneficio sintomático y episodios de desaturación con el ejercicio.

Diuréticos de asa La congestión presente en los pacientes portadores de HP resulta generalmente en la utilización casi rutinaria de diuréticos de asa. Sin embargo, la falta de indicación y adecuada educación de los pacientes portadores de HP para la realización de una dieta hiposódica adecuada suele derivar en el abuso de los diuréticos de asa en este tipo de pacientes, siendo por todos conocida que la sobreactivación neurohumoral resultante de su no controlada utilización puede resultar perjudicial, ya que es conocido el incremento en la morbimortalidad de los pacientes portadores de falla de bomba relacionados con la dosis de este tipo de diuréticos91. Por su parte, las guías recomiendan su utilización en pacientes con HP y falla del ventrículo derecho con signos y síntomas de congestión; ya que si bien no hay estudios randomizados, la experiencia ha demostrado mejoría sintomática en estos pacientes1,90.

Antialdosterónicos La congestión en los pacientes con HP se acompaña de importante activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona. La administración de antialdosterónicos (espironolactona, eplerenona) no sólo contribuye al control de los efectos deletéreos que produce la sobreactivación del sistema neurohumoral, sino que posiblemente otorguen un efecto beneficioso adicional al actuar sobre la fibrosis, el remodelado vascular y ventricular al bloquear los efectos deletéreos de la aldosterona sobre sus receptores92,93.

Fármacos específicos Son aquellos que actúan en los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad. En este grupo se encuentran los anticoagulantes orales, los bloqueantes cálcicos, los prostanoides, los antagonistas de la endotelina, los donantes de ON y los moduladores de la actividad del ON.

Anticoagulación oral Desde el reporte de Fuster y colaboradores94 del uso de anticoagulación en pacientes con HAPI en el cual mostró

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una mayor supervivencia, han aparecido nuevas evidencias disponible acerca del beneficio de la anticoagulación oral en pacientes con HP en varios estudios retrospectivos, de los cuales algunos de ellos tuvieron resultados positivos94-96.

Bloqueantes cálcicos En los años ’80 la utilización de los bloqueantes de los canales de calcio constituía una de las únicas terapéuticas disponibles para tratar de mejorar la signosintomatología de los pacientes portadores de HP97-101. En el 3º simposio mundial de HP realizado en Venecia (Italia)28, se propuso que una respuesta positiva en la prueba de vasorreactividad pulmonar (PVRP) era predictora de respuesta a largo plazo de altas dosis de bloqueantes cálcicos basados en algunos estudios71,72,102; sin embargo, los beneficios hemodinámicos y de supervivencia reportados se observaron en un porcentaje reducido de pacientes (<10%) respondedores en la PVRP103. Según expertos, los beneficios se observaron en estudios de pacientes con HAPI, no así en otras formas de HP en los cuales el beneficio de altas dosis de estas drogas no fue establecido104, pero su escasa aplicabilidad podría perder importancia, según opinión de los autores, basados en la mayor accesibilidad a diferentes terapéuticas específicas más efectivas disponibles en la actualidad (Figura 1).

Prostanoides La prostaglandina I2 es un potente relajante del músculo liso vascular, de corta duración. Es liberada por el endotelio y las plaquetas y posee además interesantes efectos antimitogénico y antiagregante105. Se han sintetizado actualmente varios análogos de la prostaglandina que poseen propiedades similares al compuesto madre, pero diferentes vías de administración que tienden a facilitar su aplicación clínica (Figura 1). Su utilización se remonta a los beneficios obtenidos mediante el uso continuo de una prostaciclina endovenosa (epoprostenol) que demostró mejorar los síntomas y el pronóstico de los pacientes en clase funcional avanzada (III-IV de la NYHA) portadores de HAP de diferente etiología106. Si bien, la administración endovenosa de epoprostenol mejora los síntomas, la capacidad al ejercicio y el estado hemodinámico de los pacientes con HAP, el aumento en la supervivencia sólo se observó en los pacientes con HAPI107. La administración endovenosa del epoprostenol requiere del implante de un catéter en forma permanente, y la utilización de una bomba de infusión continua ambulatoria, dando lugar a diversos efectos colaterales y serias complicaciones que limitan su utilización108-110. Los inconvenientes que presenta la administración intravenosa continua motivaron el progreso en la investigación cuyos avances determinan la aplicación actual en forma más segura y con semejante eficacia de análogos más estables por vía inhalatoria (iloprost109,111-114 o treprosti-


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PVRP Positivo

CF I

CF II

CF III

CF IV

•Medidas generales +

•Bloqueantes de los canales de calcio + •Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

+

PVRP Negativo

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•Bloqueantes de los receptores de endotelina +

•Prostanoides inhalados o •Prostanoides subcutáneos

o •Prostanoides IV

•Septostomía •Trasplante

Figura 1. Indicación terapéutica para la hipertensión arterial pulmonar en base a clase funcional y prueba de vasorreactivisas pulmonar. CF: clase funcional. IV: intravenoso. PVRP: prueba de vasorreactividad pulmonar.

nil115-117) y subcutánea continua (treprostinil)118-123 y que continúan hacia el desarrollo de formulaciones por vía oral (beraprost124 o treprostinil125), cuya eficacia en el largo plazo aun está en estudio124.

tipo A (ARE selectivo) como ambrisentán145-150, darusentán151-156 y sitaxsentán157-161.

Antagonistas del receptor de endotelina 1

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE-5) actúan a nivel pulmonar interfiriendo en la acción de la fosfodiesterasa (PDE-5) que degrada el guanosin monofosfato cíclico (GMPc), molécula por cuyo intermedio ejerce su efecto vasodilatador el ON162. El ON se une a los receptores de la enzima guanilatociclasa, provocando el incremento de los niveles de GMPc y la consecuente relajación del musculo liso. Sildenafil es un potente inhibidor selectivo de la PDE-5. Su estructura molecular es similar a la del GMPc, compitiendo por la unión de ésta a la PDE-5 y dando como resultado un incremento de los niveles de GMPc. Este tipo de fármaco, investigado en sus inicios por su efecto antihipertensivo163, demostró su utilidad en la disfunción sexual masculina 164,165 y, posteriormente, en el tratamiento de la hipertensión pulmonar166-168. Los iPDE-5, como sildenafil, producen una disminución de la PAPm y se han observado beneficios adicionales cuando se lo combina con ON169-171 o iloprost inhalado168,172-176. Los principios activos como tadalafil y vardenafil poseen el mismo mecanismo de acción que sildenafil, pero su efecto es más prolongado177. Recientes estudios avalan la utilización de tadalafil para el tratamiento de la HAP, la cual posee la ventaja de su mayor duración de acción178-182. La droga es administrada una vez al día y demostró mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida en pacientes portadores

La endotelina-1 (ET-1) es un poderoso agente vasoconstrictor. Ejerce su efecto a través de la estimulación de uno de sus receptores (ET-Ar). La estimulación de estos receptores tipo A de la ET produce también un importante efecto en la estructura del vaso sanguíneo al promover la proliferación del musculo liso vascular. Por otra parte, la estimulación de los receptores tipo B de endotelina (ET-Br) induce la vasodilatación. Las investigaciones tendientes a la utilización de esta vía terapéutica en el tratamiento de la HP tuvieron sus inicios en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con la utilización de un antagonista de la ET-1 con efecto sobre ambos receptores (bosentán). Dichos estudios no progresaron debido al hallazgo de efectos tóxicos a nivel hepático que limitaban su utilización masiva126-130, pero los hallazgos iniciales motivaron su investigación en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, abriendo el campo a una nueva terapéutica para esta patología131-133. Existen actualmente dos tipos de antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ARE) disponibles, que están siendo utilizados en diferentes tipos de la clasificación de hipertensión pulmonar y en diferentes estadios de las mismas: aquellos con acción sobre ambos receptores (ET-Ar y ET-Br) como bosentán134-144 (ARE no selectivo) y aquellos con acción predominante sobre el receptor

Inhibidores de la fosfodiesterasa


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de HAP182,183. Efectos similares han sido descriptos recientemente con la utilización de vardenafil184.

mismo y a su efecto antimitogénico en el músculo liso vascular190,191.

Donantes de ON

Combinación de drogas

En los años 70, fueron descubiertos los efectos vasodilatadores de la liberación del ON mediante la relajación de la capa muscular de los vasos sanguíneos. En los 80, los hallazgos en el cuerpo humano de pequeñas cantidades de ON a partir de L-arginina ayudan a comprender el mecanismo de acción de diversos nitratos empleados como relajantes del músculo liso. Todos estos hallazgos culminaron en el año 1988, con un merecido premio Nobel compartido de Fisiología y Medicina a tres estadounidenses, el químico Robert Furchgott, al médico farmacólogo Ferid Murad y el farmacólogo Louis J. Ignarro. El ON se sintetiza por intermedio de la acción de una enzima, la óxido nítrico sintasa (ONS), a partir de un aminoácido: L-arginina, produciendo ON y L-citrulina, ante la presencia de una coenzima, la nicotinamida adeníndinucleótido fosfato reducido o NAD-fosfato reducido (NADPH) y oxígeno. El ON es producido por una amplia variedad de tipos celulares entre las que se encuentran las células endoteliales. En condiciones fisiológicas, existen 3 tipos de ONS, las calcio dependientes (cNOS) presentes en el endotelio y neuronas y la inducible e independiente del calcio (iONS) Cuando el ON es producido en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, funciona como regulador paracrino; difunde al interior de las células musculares lisas, donde induce la producción de GMPc (guanosin monofosfato cíclico) por la enzima guanilato ciclasa, relajando la musculatura vascular y produciendo vasodilatación.

La combinación de drogas constituye una opción en los pacientes que no responden a la terapia con una droga. Numerosos estudios han sido publicados con posibles combinaciones, la asociación de inhibidores de la fosfodiesterasa y/o antagonista de los receptores de endotelina y/o prostanoides constituye una de las prácticas más habituales en la terapia actual (Figura 1), dependiendo de la tolerancia, la clase funcional y los efectos adversos. En la Figura 1, se puede observar la secuencia práctica que se aplica en la mayoría de los casos sumando o agregando terapéuticas con la finalidad de mejorar la clase funcional, la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes.

Conclusiones Los estudios clínicos y la actividad científica por parte de expertos han permitido y permiten ampliar los conocimientos acerca de los mecanismos fisiopatológicos y el desarrollo de la hipertensión pulmonar. Si bien, el diagnóstico y tratamiento continúa siendo complejo y el pronóstico de los pacientes sombrío, las nuevas estrategias para lograr un diagnóstico precoz facilitarán un inicio temprano de las diferentes drogas como alternativa terapéutica y nos posibilitarán mantener una actitud positiva acerca de futuros resultados. Consideramos en nuestra revisión desarrollar conceptos y brindar información con el objetivo de lograr el diagnóstico precoz de los pacientes, iniciar terapéuticas tempranas, y realizar la correcta derivación a centros de referencia para ser asistidos por equipos multidisciplinarios en casos seleccionados.

L-Arginina Referencias bibliográficas

Como comentáramos, al ser la L-arginina el sustrato del ON, posee una fundamentación para su uso en el tratamiento de la HAP185-187; además, estudios recientes evidencian la promoción de angiogénesis producida por la administración de L-arginina en pulmones hipóxicos, lo que avalaría también su utilidad188.

Estatinas Si bien las estatinas no son utilizadas regularmente para el tratamiento de la HP, se ha encontrado que la simvastatina mejora la transmisión de señal del receptor tipo 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR-2) implicada en el remodelado vascular, mejorando la función endotelial e induciendo apoptosis en las lesiones proliferativas vasculares pulmonares189. La estabilización de la función endotelial atribuida a las estatinas se sumarían a su efecto sobre la prevención de la degradación de la ONS, estabilizando el mRNA del

1. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, GomezSanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, McGregor K, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas P, Widimsky P, Al Attar N, Andreotti F, Aschermann M, Asteggiano R, Benza R, Berger R, Bonnet D, Delcroix M, Howard L, Kitsiou AN, Lang I, Maggioni A, Nielsen-Kudsk JE, Park M, Perrone-Filardi P, Price S, Domenech MT, Vonk-Noordegraaf A, Zamorano JL. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the european society of cardiology (esc) and the european respiratory society (ers), endorsed by the international society of heart and lung transplantation (ishlt). Eur Heart J. 2009;30:2493-2537 2. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in france: Results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023-1030


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PD Casola ISSN 1850-1044 HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco © 2011 Silver Horse

ARTICULO DE ACTUALIZACION

Hipertensión arterial posterior a trasplante de órganos sólidos renal-hepático-cardíaco Plinio D. Casola* Resumen La hipertensión arterial (HTA) es una complicación muy frecuente después del trasplante de órganos sólidos, y uno de los factores de riesgo más importante para la sobrevida del injerto y del paciente. La supervivencia de los trasplantes ha mejorado en forma sustancial con el advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, sin embargo, no están exentas de efectos adversos, siendo la HTA uno de los efectos más importantes. Existen diferencias fisiopatológicas según el órgano trasplantado, tema a tener en cuenta en el momento de decidir un esquema de tratamiento. Se espera el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras con menores efectos colaterales. Por el momento, los bloqueantes cálcicos son las drogas más utilizadas en el tratamiento, quizás por contrarrestar los efectos de los inhibidores de la calcineurina, y por sus escasos efectos colaterales, no obstante, los IECA y los ARA II están siendo utilizados cada vez con más frecuencia, al igual que el carvedilol. Insuf Card 2011 (Vol 6) 2:80-91 Palabras clave: Hipertensión post-trasplante - Drogas inmunosupresoras - Tratamiento

Summary Arterial hypertension after cardiac-hepatic-renal solid organ transplantation Hypertension (HT) is a very common complication after solid organ transplantation, and one of the most important risk factors for graft and patient survival. Transplant survival has improved substantially with the advent of new immunosuppressive drugs; however, they are not free of side effects, HT being one of the most important. Pathophysiological differences exist depending on the transplanted organ, matter to be considered when deciding on a treatment regimen. It is expected the development of new immunosuppressive drugs with fewer side effects. For the moment, calcium channel blockers are the drugs most commonly used in treatment, perhaps to the counter the effects of calcineurin inhibitors, and their few side effects; however, ACE inhibitors and ARBs are being used increasingly more often, like carvedilol. Keywords: Post-transplant hypertension - Immunosuppressive drugs - Treatment

Resumo Hipertensão arterial após transplante de órgão sólido renal-hepático-cardíaco Hipertensão arterial (HTA) é uma complicação muito comum após o transplante de órgãos sólidos, e um dos fatores de risco mais importante para a sobrevida do enxerto e do paciente. A sobrevivência do transplante melhorou substancialmente com o advento de novas drogas imunossupressoras; no entanto, eles não estão livres de efeitos colaterais. Sendo a HTA uma das mais importantes. Existem diferenças fisiopatológicas de acordo com o órgão transplantado, um assunto a ser conta ao decidir sobre um regime de tratamento. Prevê-se o desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras com menos efeitos colaterais. * Médico Clínico. Responsable del Departamento de Gestión Clínica. Hospital “Juan D. Perón”. Ciudad de Formosa. Formosa. República Argentina. Miembro del Distrito Nordeste de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial. Correspondencia: Dr. Plinio Darío Casola Av. Nap. Uriburu 767. CP: 3600. Ciudad de Formosa. Formosa. República Argentina. E-mail: pliniocasola@yahoo.com Recibido: 11/03/2010 Aceptado: 12/01/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:80-91

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org


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Para o momento, bloqueadores dos canais de cálcio são os medicamentos mais comumente utilizados no tratamento, talvez para compensar os efeitos de inibidores da calcineurina, e seus efeitos colaterais; no entanto, os IECA e os BRA estão sendo usados cada vez com mais freqüência, como carvedilol. Palavras-chave: Hipertensão pós-transplante - Drogas imunossupressoras - Tratamento

Introducción La hipertensión arterial (HTA) es una complicación muy frecuente después del trasplante de órganos sólidos, y un factor de riesgo importante en la sobrevida del injerto. Su incidencia llega al 98% en trasplantados cardíacos a los 10 años1, al 67-90% en los trasplantados renales2, y a más del 50% en los trasplantados hepáticos3. Aunque existen mecanismos comunes en el desarrollo de la misma, fundamentalmente por algunas drogas inmunosupresoras, en cada grupo existen diferencias fisiopatológicas, que llevan a la generación de hipertensión, tema a tener en cuenta en el momento de decidir un esquema de tratamiento.

Hipertensión arterial inducida por drogas inmunosupresoras La supervivencia de los trasplantes ha mejorado en forma sustancial con el advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras; sin embargo, no está exenta de efectos adversos (Tabla 1)4, siendo la HTA uno de los efectos más importantes.

Inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) La ciclosporina es un péptido cíclico lipofílico de 11 aminoácidos, y el tacrolimus es un antibiótico macróli-

do, ambas drogas han sido aisladas de hongos, y poseen efectos supresores similares sobre la respuesta inmune celular y humoral. Ambos se unen con mucha afinidad a proteínas citoplasmáticas presentes en la mayoría de las células: ciclofilina para ciclosporina y proteínas de unión FK para tacrolimus. Este complejo droga-receptor se une específica y competitivamente a la calcineurina, una enzima calciocalmodulina fosfatasa-dependiente. Este proceso inhibe la translocación de una familia de factores de trascripción, NF-AT, induciendo una reducida activación transcripcional de genes de citoquinas como IL-2, TNF-alfa, IL-3, IL-4, CD40L, factor estimulante de colonias granulocitosmacrófagos, interferón gamma12. La ciclosporina es capaz de inducir HTA en los trasplantes renales, hepáticos, cardíacos y de médula ósea, incluso en ausencia de tratamiento simultaneo con esteroides2. Su efecto inductor de HTA también se ha observado en pacientes tratados con ciclosporina por patologías diferentes al trasplante como artritis reumatoidea, uveítis, psoriasis y miastenia gravis. El descubrimiento de calcineurina en el tejido liso vascular, a nivel renal y sistema nervioso central, todos tejido diana de ciclosporina, hace intuir el papel de calcineurina, no sólo en el efecto supresor de ciclosporina, sino también en su efecto nefrotóxico y su capacidad para inducir HTA5. En los pacientes trasplantados renales, se han descripto tres tipos de hipertensión asociada a la ciclosporina. El

Tabla 1. Efectos adversos más comunes en drogas inmunosupresoras frecuentemente utilizadas Efectos adversos

Ciclosporina

Tacrolimus

Esteroides

Azatioprina

Micofenolato mofetil + +++ +++ + ? + -

Alopecia + + Hipertensión arterial +++ ++ +++ Supresión de médula ósea. + + +++ Dermatitis + + Toxicidad Gastrointestinal + + + + Hirsutismo y/o Hiperplasia gingival + Hiperglucemias o diabetes + +++ Hiperlipemia ++ + ++ Trastornos en cicatrización de heridas + + Linfoma o malignidad ++ ++ ? Mialgias y/o artralgias + + Nefrotoxicidad +++ +++ Neurotoxicidad ++ ++ + Osteoporosis + + +++ Neumonitis Se debe tener en cuenta, que cada agente tiene otros efectos colaterales adicionales. Neurotoxicidad: incluye solamente neuropatía periférica, temblor, convulsiones, cefaleas, mutismo akinético, insomnio. ?: Incidencia desconocida. -: No reportado. +: Raramente reportado. ++: Comúnmente reportado. +++: Efecto adverso muy frecuente.

Rapamicina + ++ ++ ++ +++ ++ ++ + +


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CICLOSPORINA SUSTANCIAS VASODILATADORAS – Disminución en los niveles de prostaciclina – Producción disminuida de óxido nítrico

SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS – Activación sistema renina-amgiotensina – Aumento en la actividad simpática – Aumento de la producción y liberación de endotelina 1 – Aumento en los niveles de tromboxano

VASOCONSTRICCION SISTEMICA Y RENAL FSR

RVS

FG

Retención de sodio y agua

HIPERTENSION ARTERIAL

GC

Figura 1. Mecanismos implicados en la hipertensión arterial (HTA) inducida por ciclosporina. El disbalance entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, a favor de la vasoconstricción, genera un aumento en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y en la resistencia vascular renal. Este último efecto implica una disminución en el flujo sanguíneo renal (FSR) y en el filtrado glomerular (FG), lo que a su vez condiciona un aumento en el gasto cardíaco (GC) a través de la retención de sodio y agua.

primero, infrecuente actualmente, es asociado al síndrome urémico-hemolítico y es similar al que se observa en la hipertensión maligna. El segundo es el que acompaña a la toxicidad renal, es dosis dependiente y mejora con la disminución de la dosis o la retirada, si se puede, de los anticalcineuríticos. El tercer tipo, el más frecuente, está asociado con la vasoconstricción renal y sistémica que producen, depende de las dosis y nivel plasmático de la droga, es reversible y puede controlarse con el tratamiento antihipertensivo13. Ciclosporina y tacrolimus inducen el aumento de las resistencias vasculares y renales a través de su acción vasoconstrictora, causando nefrotoxicidad aguda y crónica, así como HTA. Dicha vasoconstricción parece mediada por el aumento de la síntesis y liberación de endotelina-1 (ET-1), un disbalance entre prostaglandinas vasoconstrictoras (tromboxano) y vasodilatadores (prostaciclina), la inhibición del óxido nítrico sintasa, el aumento del tono simpático, y la alteración local del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA). La ciclosporina induce, además, dicha vasoconstricción a nivel de la arteriola aferente, con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular. Esta capacidad nefrotóxica, bien conocida de la ciclosporina, también se asocia con la génesis de HTA a través de la retención de sodio y expansión del volumen intravascular. Se expone un resumen de los mecanismos implicados en la Figura 12. Tacrolimus se considera tan nefrotóxico como ciclosporina, si bien parece inducir menos HTA que esta última en trasplantados hepáticos7. En los más importantes estudios europeos8 y americanos9 que comparan ciclosporina y tacrolimus en pacientes trasplantados renales, los tratados con tacrolimus muestran

una creatinina sérica similar, pero presentan una tendencia inferior a la HTA. En un estudio en el que 17 pacientes con función renal estable fueron convertidos temporalmente de ciclosporina a tacrolimus, se observó una disminución significativa de la presión arterial sistólica y diastólica, diurna y nocturna. Cuando los pacientes volvieron a recibir ciclosporina, las cifras de la presión arterial regresaron a los valores previos10.

Esteroides Los esteroides pueden agravar la HTA a través de la retención de sodio y un incremento del volumen plasmático. Varios estudios han puesto de manifiesto que la dosis diaria de esteroides y la dosis acumulada de esteroides se correlaciona con la presión arterial11. Si se pueden retirar tempranamente los esteroides, se consigue un mejor control de las cifras tensionales.

Hipertensión arterial en trasplante renal La HTA es muy frecuente en los pacientes trasplantados renales, y juega un rol importante en la supervivencia del injerto y del propio paciente. De una incidencia del 30% al 40% en la era pre-ciclosporina, la incidencia de HTA aumenta al 60-90% desde la introducción de la misma2-14.

Causas de hipertensión arterial Las causas de la HTA en el trasplantado renal son multifactoriales, donde no sólo contribuyen los factores del


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donante o receptor, sino también de la terapia inmunosupresora13. Dentro de las causas más frecuentes, se encuentra la HTA previa del receptor, la obesidad, el tiempo de isquemia prolongado, el retardo de la función inicial del injerto, la estenosis de la arteria del injerto, la estenosis ureteral, la nefropatía crónica del injerto, las fístulas post-biopsia renal. Las causas pueden variar de acuerdo al momento posttrasplante en que se presenta la hipertensión; la presentación en el período post-trasplante inmediato se debe generalmente a sobrecarga de volumen, disfunción del injerto por isquemia, rechazo agudo, o por inhibidores de la calcineurina. Revirtiendo el rechazo, controlando la sobrecarga de volumen y ajustando la dosis de los inhibidores de la calcineurina, la presión arterial generalmente se estabiliza12. Hipertensión del receptor. La HTA previa del receptor es considerada como factor de riesgo importante en la HTA post-trasplante. Para algunos autores es el principal factor de riesgo en el desarrollo de HTA25. Efecto presor de riñones nativos. Es una causa conocida de HTA post-trasplante, con aumento de secreción de renina y activación simpática, motivo por el cual se recomendaba la nefrectomía bilateral en el momento del trasplante. Actualmente, se ha dejado de lado esta práctica a raíz de algunos estudios que han demostrado que no mejora el control de la presión arterial2,27. Estenosis de la arteria renal. Es importante reconocer esta complicación, debido a que es una causa corregible de HTA. Aunque puede presentarse en cualquier momento evolutivo, generalmente se hace presente entre el tercer mes y los dos años post-trasplante19. Los factores de riesgo para la estenosis de la arteria renal trasplantada son dificultades en la técnica quirúrgica, enfermedad aterosclerótica, infección por citomegalovirus, retardo en la función del injerto. En un estudio retrospectivo se observó un riesgo aumentado de estenosis en forma significativa asociado a infección por citomegalovirus (41% versus 12%), y retardo en la función del injerto (48% versus 16%)20. La incidencia de la estenosis de la arteria renal es difícil de evaluar, debido a las discrepancias en los criterios diagnósticos y en la definición de lesiones hemodinámicamente significativas20; no obstante, se estima una incidencia del 1% al 23%. El deterioro rápido de la función renal, en pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), debe hacer sospechar este diagnóstico. Si bien la arteriografía sigue siendo el gold standard en el diagnóstico, la ecografía Doppler en manos experimentadas tiene alta sensibilidad y especificidad21; la resonancia magnética nuclear, la arteriografía con tomógrafo heli-

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coidal y el radiorrenograma radioisótopo son técnicas diagnósticas alternativas válidas. La angioplastia, con o sin stent, es una opción de tratamiento con más del 80% de éxito, aunque presenta un 20% aproximadamente de re estenosis, en estos últimos casos se aconseja la colocación de un stent. El tratamiento quirúrgico está indicado en estenosis con extensa fibrosis, hipertensión arterial resistente y enfermedad arterioesclerótica proximal. Tiene éxito en el 60-90% de los casos22. La falta de adherencia al tratamiento crónico en los pacientes trasplantados es un factor importante de falla del injerto tardío, rechazo tardío, y muerte del paciente. Se estima que la no adherencia oscila alrededor del 50% para el tratamiento antihipertensivo, y del 2 al 26% para las drogas inmunosupresoras23,24. Varios factores como: pacientes jóvenes, mal soporte familiar, bajo recursos, creencias y motivaciones del paciente y tratamientos complejos se observan con mayor frecuencia en la falta de adherencia. La simplificación del tratamiento, consultas más frecuentes e información sencilla ayudan a mejorarla.

Impacto de la presión arterial sobre la función del injerto La HTA juega un rol importante en forma negativa sobre la función y sobrevida del injerto, así como del propio paciente. En un trabajo realizado por Opelz y colaboradores sobre 29.751 pacientes trasplantados renales, con un seguimiento promedio de 7 años, se demostró una correlación entre la presión arterial y la sobrevida del injerto, considerando a la HTA como factor de riesgo independiente sobre la función del injerto28. En otro estudio más reciente, Mange y col. demostraron que las presiones arteriales sistólica, diastólica y media al año del trasplante son un claro predictor de la función a largo plazo del éxito del mismo. Luego de ajustar los datos a la función renal, concluyen que aumenta un 30% la falla del injerto por cada 10 mm Hg de aumento de la presión arterial media29.

Complicaciones cardiovasculares luego del trasplante renal La hipertensión arterial es uno de los factores de riesgo tradicionales que contribuyen en la alta incidencia de enfermedad cardiovascular entre los trasplantados renales30. Aunque el trasplante renal aumenta la expectativa de vida de los pacientes en 10 ó 20 años, la sobrevida de éstos está acortada por enfermedad arterioesclerótica cardiovascular. El riesgo anual de muerte por eventos cardiovasculares es del 3,5% al 5% en receptores de trasplante renal, el cual es 50 veces más alto que la población general. La insuficiencia cardíaca congestiva es 3 veces más alta en trasplantados comparado con la población general. El síndrome coronario agudo tiene alta incidencia en el período post-trasplante temprano, siendo la causa de muerte en alrededor del 30%, aproximadamente31.


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Diagnóstico El diagnóstico de HTA hecho sobre controles de consultorio o por el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) permanece en debate14. El MAPA ha demostrado utilidad para algunas particularidades de estos pacientes32: a) Hasta el 90% de los pacientes trasplantados no presenta un adecuado descenso nocturno (non-dipper) de la presión arterial. b) La hipertensión de guardapolvo blanco está presente entre el 12% y el 32% de los pacientes trasplantados. c) El MAPA es más eficaz en predecir lesiones en órganos diana, como hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y progresión de enfermedad renal en trasplantados33. A pesar de estas observaciones, la verdadera utilidad del MAPA se verá cuando existan más estudios prospectivos con mayor número de pacientes trasplantados.

Tratamiento. Objetivos Se debe controlar los factores de riesgo modificables del paciente, como peso, tabaquismo, dislipidemia, sedentarismo, varios de ellos componentes del síndrome metabólico, observado muy frecuentemente en estos pacientes, para reducir los eventos cardiovasculares. El JNC VII (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) recomienda iniciar el tratamiento antihipertensivo con cifras por encima de 140 mm Hg de sistólica y 90 mm Hg de diastólica o mayores de 130/80 mm Hg en pacientes diabéticos o con enfermedad renal crónica15. The National Kidney Foundation Task Force recomienda una presión arterial menor de 135/85 mm Hg para los pacientes trasplantados renales sin proteinuria, y menor de 125/75 mm Hg para los que presentan proteinuria16. Las guías de The National Kidney Foundation (Kidney Desease Outcome Quality Initiative -KDOQI-) recomiendan como objetivo tensional en los pacientes trasplantados renales menos de 130/80 mm Hg17. El control de la presión arterial (<130/80 mm Hg) en los hipertensos post-trasplante renal es pobre. En un reciente estudio, realizado con MAPA dentro del año post-trasplante, solamente el 5% de los pacientes estaban normotensos18. El objetivo del tratamiento es reducir la injuria al riñón trasplantando y evitar las complicaciones cardiovasculares. No existe una clase de drogas antihipertensivas sobre otras como primera elección, si bien los bloqueantes cálcicos, IECA y ARA II son los más utilizados, los beta bloqueantes (BB) y diuréticos permanecen como arsenal terapéutico complementario.

Pacientes que ingieren inhibidores de calcineurina Antes de iniciar el tratamiento con una droga antihipertensiva, se debe ajustar la dosis de las drogas inmunosupresoras. Si aún persiste la HTA se podría iniciar con:

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PD Casola HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco

Bloqueantes de canales cálcicos (BCC). Muchos médicos prefieren a los BCC como droga de elección; además de su efecto antihipertensivo eficaz, minimiza la vasoconstricción producida por la ciclosporina. En una revisión reciente de 29 estudios con 2.262 pacientes que compararon BCC con placebo o sin tratamiento y 7 estudios con 405 pacientes que compararon BCC con IECA, encontraron que el BCC es más efectivo como agente antihipertensivo34. Los BCC pueden tener interacciones medicamentosas con drogas como: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus. Verapamilo, diltiazem, nicardipina, en menor grado amlodipina y no así nifedipina ni isradipina, disminuyen el metabolismo de ciclosporina y tacrolimus, aumentando su concentración plasmática. IECA - ARA II. El rol de estos medicamentos en pacientes trasplantados renales, no está definido. En una reciente revisión, no pudieron demostrar que sean superiores a otras drogas, a pesar de todo su potencial beneficio, más allá del descenso de la presión arterial35-36. Ciclosporina y tacrolimus aumentan la concentración sérica de potasio por disminución de su excreción renal, este efecto podría ser potenciado por los IECA al disminuir las concentraciones de aldosterona. Se deberían evitar estas drogas cuando el potasio sérico es superior a 5 mEq/L. En pacientes trasplantados, los IECA pueden inducir anemia, con caída del 5-10% del hematocrito37; este efecto podría ser potenciado por ciclosporina. No se conoce exactamente los mecanismos de estos efectos, pero podrían ser los mismos por lo cual se indica IECA a la eritrocitosis post-trasplante26. Se esperan con urgencia ensayos prospectivos con mayor número de pacientes para definir el rol de estos medicamentos en este grupo de pacientes. Los pacientes que no están tratados con inhibidores de calcineurina, podrían recibir BCC, IECA, ARA II, BB como droga inicial, asociado si es necesario a un diurético para controlar la sobrecarga de volumen.

Hipertensión arterial en trasplante hepático El trasplante hepático es la indicación médica frecuente en las enfermedades hepáticas en estadios avanzados y en insuficiencia hepática fulminante; con los avances en el manejo médico y las técnicas quirúrgicas se ha logrado prolongar la sobrevida del injerto y del paciente en los últimos años en el trasplante hepático ortotópico (THO); no obstante, la sobrevida a los 5 años es del 85%, y los 10 años del 70%38. La mortalidad temprana (dentro del primer año del THO) ha disminuido y es producida por infecciones, complicaciones quirúrgicas, fallo del injerto por disfunción primaria o rechazo. Las complicaciones tardías están aumentando y es producido por complicaciones cardiovasculares, alteraciones metabólicas, compromiso renal, enfermedad recurrente o tumores3.


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La HTA es una de las más frecuentes complicaciones tardías del trasplante, y un factor de riesgo mayor para eventos cardiovasculares. La hipertensión arterial de novo en THO se considera cuando las cifras tensionales superan 140/90 mm Hg, en pacientes normotensos antes del trasplante. Su prevalencia excede el 50% y varios trabajos lo sitúan entre el 75% y el 85%3. Muchos mecanismos parecen estar involucrados en la HTA, pero los inhibidores de la calcineurina y el tratamiento con esteroides son causas importantes de ésta.

Cambios hemodinámicos portal y sistémico en pacientes trasplantados con cirrosis Los pacientes con cirrosis presentan alteraciones en su función circulatoria, debido a una disminución de la resistencia vascular sistémica producido por vasodilatación arterial esplácnica, disparada por la hipertensión portal (HP). La causa de esta vasodilatación es por aumento en la actividad o la producción de sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico, monóxido de carbono y cannabinoides endógenos), volcados a la circulación esplácnica39. En estadios tempranos de cirrosis, cuando la HP es moderada, un aumento del trabajo cardíaco compensa la disminución de la resistencia vascular periférica, llevando Cirrosis compensada Cirrosis compensada

PD Casola HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco

el volumen sanguíneo arterial efectivo y la presión arterial cercana a límites normales (Figura 2)39. En cirrosis más avanzadas, la resistencia vascular periférica está marcadamente reducida y un mayor aumento del gasto cardíaco no logra compensar la presión arterial, poniéndose en juego mecanismos vasoconstrictores como el SRAA, el sistema nervioso simpático y finalmente la producción no osmótica de hormona antidiurética. Estos mecanismos compensatorios tratan de mantener un volumen sanguíneo arterial efectivo y una presión arterial cercana a lo normal, pero con efectos sobre la función renal, con retención de sodio y agua, que pueden llevar a la producción de ascitis y edemas, asociados a insuficiencia renal provocada por vasoconstricción renal e hipoperfusión. La translocación bacteriana produce mayor producción de citoquinas pro-inflamatorias y de óxido nítrico, que se vuelca a la circulación esplácnica llevando a mayor vasodilatación (Figura 2)39. En un estudio prospectivo, se ha demostrado que estas alteraciones hemodinámicas desaparecen después del THO. La resistencia periférica total y la presión arterial aumentan con la normalización de la función hepática y la presión portal y quizás también como efecto colateral de los inhibidores de la calcineurina40. Existen estudios Cirrosis descompensada Cirrosis descompensada

Resistencia vascular Resistencia vascular intrahepática aumentada intrahepática portal aumentada Hipertensión Hipertensión portal moderada moderada

Progresión de la enfermedad Progresión de laportal enfermedad Hipertensión severa Hipertensión portal severa Translocación bacteriana Translocación bacteriana

Vasodilatación arterial Vasodilatación esplácnica arterial severa esplácnica severa

Vasodilatación arterial Vasodilatación arterial esplácnica esplácnica

Volumen arterial efectivo Volumen arterialreducido efectivo marcadamente marcadamente reducido Aumento del gasto cardíaco y Aumento del gastoinsuficiente cardíaco y volumen plasmático volumen plasmático insuficiente para normalizar el para normalizar el volumen arterial efectivo volumen arterial efectivo

Bajo volumen Bajo volumen arterial efectivo arterial efectivo

Gasto Gasto cardíaco cardíaco

Retención de sodio y agua y Retención de sodiode y agua formación ascitisy formación de ascitis

Volumen Volumen plasmático plasmático

Más activación de sistemas Más activación de sistemas vasoconstrictores vasoconstrictores Deterioro del gasto cardíaco Deterioro del gasto cardíaco

Restauración del Restauración del volumen arterial efectivo volumen arterial efectivo

Insuficiencia Insuficiencia renal renal

Figura 2. Patogénesis de alteraciones de la circulación sistémica e insuficiencia renal en la cirrosis.


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con resultados dispares con respecto al trabajo cardíaco, para algunos sigue aumentado con un estado hemodinámico hiperquinético, y otros muestran una normalización del trabajo cardíaco. Se demostró una recuperación total

PD Casola HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco

de la vasoconstricción renal luego del THO, con índices renales normales por Doppler interlobar al año del THO y con resistencia portal intrahepática y flujo portal también normalizados (Tablas 2 y 3).

Tabla 2. Datos hemodinámicos de pacientes pre y post trasplante hepático y controles40. Receptores de trasplante hepático pre-THO

6 meses

12 meses

18 meses

24 meses

28

28

27

16

8

Índice cardíaco (l/min/m ) Controles normales 3,07±1,05

4,82±2,65

2,51±0,59

2,76±0,58

2,80±0,99

2,70±0,40

Frecuencia cardíaca (Latidos/min) Controles normales 61,1±6,7

81,6±17,8

72,7±11,8

70,3±10,3

70,3±9,0

68,9±11,9

Presión arterial media (mm Hg) Controles normales 95,3±7,4

87,3±12,7

106,2±13,2

106,3±10,3

105,6±11,9

101,3±17,6

Resistencia periférica total (dynas/seg/cm5) Controles normales 1,648±525

833±357

1,991±491

1,692±372

1,704±331

1,631±328

0,668±0,088

0,612±0,074

0,600±0,063

0,584±0,070

0,571±0,058

1,03±0,21

1,11±0,18

1,06±0,13

1,04±0,10

1,05±0,11

Nº de sujetos 2

Índice renal Controles normales 0,558±0,052 Creatinina sérica Controles normales 0,98±0,11 THO: trasplante hepático ortotópico

Tabla 3. Datos hemodinámicos esplácnicos pre y post trasplante y sujetos controles

pre-THO Nº ptes

Receptores de trasplante hepático 6 meses 12 meses 18 meses

24 meses

28

28

27

16

8

Velocidad de flujo portal (cm/seg) Control normal 29,4±5,4

17,0±3,7

34,5±11,8

34,0±12,4

31,9±8,8

30,3±7,8

Volumen de flujo portal (ml/min) Control normal 703±204

771±219

1,120±307

1,098±298

944,2±285

838±278

IP de arteria mesentérica superior Control normal 3,39±0,96

2,25±0,70

2,33±0,91

2,43±0,78

2,21±0,85

2,32±0,80

IR de arteria hepática Controles normales 0,647±0,071

0,704±0,107

0,636±0,153

0,638±0,102

0,636±0,095

0,623±0,105

IR de arteria esplénica Controles normales 0,478±0,051

0,610±0,086

0,507±0,106

0,519±0,106

0,514±0,093

0,481±0,102

161±32

150±31

143±43

139±25

153±36

- 9,1%

-11,2%

-14,5%

-19,1%

Tamaño del bazo (Diámetro bipolar en mm) Controles normales 98±21 % de reducción

THO: trasplante hepático ortotópico. IR: índice de resistencia Doppler. IP: índice de pulsatividad Doppler.


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Mecanismos de hipertensión arterial posttrasplante hepático La HTA se manifiesta frecuentemente dentro de los primeros 6 meses post-THO, la vasoconstricción sistémica es la base por la cual se desarrolla ésta, pero los mecanismos que la producen no están todavía bien establecidos41. El aumento de la renina plasmática se observa recién a partir de los 12 meses post-THO, en los primeros 4 meses permanece baja, aún en aquellos pacientes que desarrollan HTA42,43. La endotelina-1 (ET1) aumenta a partir de los primeros días del trasplante, y sería el responsable del aumento de la resistencia arterial periférica, por aumento de la rigidez arterial. Esto último se puede medir a través del estudio de la velocidad de la onda de pulso. David Neal y colaboradores realizaron un estudio con 32 pacientes con THO, observando que a los 3 meses el 47% de los pacientes presentaba HTA y el 50% a los 6 meses. Los parámetros hemodinámicos del total de los pacientes se observan en la Tabla 441. Los niveles plasmáticos de renina y aldosterona estaban elevados pre-trasplante, y descendieron en el post-tras-

PD Casola HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco

plante a valores cercanos a lo normal, aún en aquellos pacientes que desarrollaron HTA. El SRAA no parece tener implicancia en el desarrollo de la hipertensión en los primeros 12 meses post-trasplante (Tabla 5). El índice de aumentación elevado en la onda de pulso es reflejo de la rigidez arterial, y estaba aumentado en los pacientes pre-THO que posteriormente desarrollaron HTA, al igual que los promedios de presión arterial pre-THO. No obstante, debido al número pequeño de la muestra, no se puede predecir que umbral de presión arterial pre-THO sirve como marcador de HTA post-trasplante. Los pacientes con presión arterial media elevada pre-THO tienen menor vasodilatación y son más propensos a desarrollar HTA post-trasplante (Tabla 6). Los niveles de endotelina tuvieron un descenso en las primeras 2 a 4 semanas post-trasplante, y luego aumentaron en aquellos pacientes que desarrollaron HTA a niveles pre-trasplante, indicando un rol importante de ésta en el desarrollo de HTA. Existen estudios en ratas que demuestran que los antagonistas de endotelina pueden prevenir la HTA producida por los inhibidores de la calcineurina, como así también la vasoconstricción de la arteria aferente renal.

Tabla 4. Parámetros hemodinámicos antes, 1 mes y 3 meses del trasplante41

PASP

Pre-Tx

1 mes post-Tx

119±3

123±4

PADP

75±2

78±3

PASC PADC

105±2 76±2

PAM

88±2

109±3 78±2 92±2 84±3 14,7±3,4

79±3 9,9±2,6

FC IA

3 meses postTx

Valor de p pre y 1 mes post-Tx

Valor de la p pre y 3 meses post-Tx

Valor de la p 1 y 3 meses post-Tx

133±3 84±3 120±3 85±3 100±3 80±2 16,2±1,9

0,348 0,175 0,156 0,147 0,079 0,058 0,264

< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,223 < 0,035

0,004 0,003 0,002 0,002 0,001 0,113 0,07

PASP: presión arterial sistólica periférica. PADP: presión arterial diastólica periférica. PASC: presión arterial sistólica central. PADC: presión arterial diastólica central. PAM: presión arterial media. IA: índice de aumentación. Tx: trasplante.

Tabla 5. Comparación de los niveles de renina, aldosterona y ET 1 antes, al mes, 3 meses y 6 meses post-THO41. Pretrasplante

1 mes

3 meses

6 meses

Renina HT

449±327 mU/L

32,5±13,0 mU/L

20,2±5,0 mU/L

23,8±5,9 mU/L

Renina NT

433±154 mU/L

45,0±11,0 mU/L

15,7±2,1 mU/L

29,2±8,0 mU/L

Valor de P

0,97

0,47

0,42

0,60

Aldosterona HT

1235±344 pmol/L

307±58 pmol/L

407±88 pmol/L

459±107 pmol/L

Aldosterona NT

1251±255 pmol/L

314±62 pmol/L

218±57 pmol/L

407±82 pmol/L

0,97

0,94

0,087

0,70

ET-1 HT

27,0±11,0 pmol/L

10,8±2,5 pmol/L

14,4±4,5 pmol/L

28±7 pmol/L

ET-1 NT

11,1±5,4 mol/L

2,7±1 pmol/L

7,0±2,1 pmol/L

7,5±3,6 pmol/L

0,021

0,008

0,16

0,019

Valor de P

Valor de P

THO: trasplante hepático ortotópico. HT: grupo hipertenso. NT: grupo normotenso. ET-1: endotelina 1.


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PD Casola HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco

Tabla 6. Parámetros hemodinámicos pre-trasplante en pacientes que presentaron hipertensión a los 3 meses, comparados con los que permanecieron normotensos

PASP

Grupo hipertenso N=15 ptes 123±3

Grupo normotenso N=17 ptes 112±4

Valor de p 0,036

PADP

78±2

70±8

0,038

PASC

110±3

98±3

0,012

PADC

78±2

71±3

0,067

PAM

91±2

82±3

0,032

FC

72±3

84±4

0,042

IA

14,5±4,1

7,1±14,2

0,18

PASP: presión arterial sistólica periférica. PADP: presión arterial diastólica periférica. PASC: presión arterial sistólica central. PADC: presión arterial diastólica central. PAM: presión arterial media. IA: índice de aumentación. Ptes: pacientes.

Diagnóstico Se aconseja iniciar tratamiento cuando las cifras tensionales superan 140/90 mm de Hg en HTA de novo, y 130/80 mm de Hg en los pacientes con riesgo cardiovascular o diabéticos44. En pacientes con proteinuria, al igual que en los trasplantes renales, se aconseja una presión arterial por debajo de 125/75 mm Hg45. No existen grandes estudios que permitan aconsejar al MAPA como procedimiento diagnóstico en el THO, aunque al igual que en otros trasplantes, los pacientes presentan alteración del ritmo circadiano de la tensión arterial, como también HTA de guardapolvo blanco.

Tratamiento El tratamiento no farmacológico es el mismo a todos los trasplantes, modificaciones del estilo de vida, normalización del peso, suspensión del tabaco, actividad física regular, disminución del consumo de sal. Los BCC son las drogas más utilizadas, seguidas de los BB, entre ellos el carvedilol y bisoprolol, IECA, ARA II y diuréticos completan el arsenal terapéutico. En un estudio realizado por Galiotto y colaboradores, comparando nifedipina con carvedilol, se demostró un control de la presión arterial con monoterapia en el 20% del grupo nifedipina y en el 33,3% del grupo carvedilol3. Al agregar un IECA, se logró el control en el 19% más en ambos grupos, sugiriendo que el eje renina-angiotensina tiene poco juego en la hipertensión del THO. Hubo mejor tolerancia en el grupo carvedilol, pero la dosis de tacrolimus debió ser ajustada en menos, confirmando las observaciones previas de que el carvedilol influye en la absorción de los inhibidores de la calcineurina a través de su efecto sobre una proteína de membrana46.

Hipertensión arterial en trasplante cardíaco La insuficiencia cardíaca (IC) se ha convertido en una verdadera pandemia en este nuevo siglo; para los pacientes con IC terminal, el trasplante cardíaco es la única opción

de mejorar la sobrevida y la calidad de vida. Debido a esto, se ha extendido universalmente esta práctica a los pacientes con indicaciones de la misma53 (Tabla 7), como también la selección del donante54 (Tabla 8). El donante ideal no debe exceder más de un 25-30% de índice de masa corporal con respecto al receptor; no debe tener trauma torácico con herida penetrante cardíaca, ni debe tener una FE<0,50 por ecocardiograma, ni estar utilizando dosis altas de inotrópicos. La diabetes mellitus no controlada, como la HTA no controlada del donante, puede influir en la evolución desfavorable del injerto. El uso de donantes Tabla 7. Indicaciones de trasplante cardíaco Indicaciones definitivas para trasplante 1. Consumo máximo de oxígeno <10 ml/kg/min habiendo alcanzado el umbral anaeróbico 2. Clase funcional IV de la New York Heart Association (NYHA) 3. Historia de hospitalizaciones recurrentes por insuficiencia cardíaca congestiva 4. Isquemia severa que limita la actividad diaria y no es susceptible de revascularización quirúrgica ni angioplastia y con fracción de eyección (FE) <20% 5. Arritmias ventriculares sintomáticas recurrentes refractarias a todas las modalidades terapéuticas aceptadas Indicaciones probables para trasplante 1. Consumo máximo de oxígeno <14 ml/kg/min y limitación significativa de la actividad diaria 2. Clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA) 3. Hospitalizaciones recientes por insuficiencia cardíaca congestiva. Inestabilidad entre el balance de líquidos y la función renal no debida a mal cumplimiento por parte del paciente del control del peso, tratamiento diurético y restricción de sal 4. Isquemia inestable recurrente no susceptible de revascularización quirúrgica ni angioplastia con FE <30% 5. Actividad ectópica ventricular de «alto grado» con historia familiar de muerte súbita Indicaciones inadecuadas para trasplante 1. Baja fracción de eyección <20% aislada 2. Clase funcional I-II de la New York Heart Association (NYHA) 3. Angina de esfuerzo estable con fracción de eyección de ventrículo izquierdo >20% 4. Arritmias ventriculares previas 5. Consumo máximo de oxígeno > 14 ml/kg/min


INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 2, 2011 Tabla 8. Selección del donante para trasplante cardíaco Edad menor a 55 años con: - Ausencia de anormalidades estructurales significativas: Hipertrofia ventricular izquierda (espesor de pared >13 mm por ecocardiografía) Disfunción valvular significativa Cardiopatía congénita significativa Enfermedad de arteria coronaria significativa - Adecuada función fisiológica del corazón del donante Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45% Alcanzar los criterios hemodinámicos luego de la resucitación hormonal y del manejo hemodinámico Presión arterial media (PAM) >60 mm Hg Presión capilar pulmonar wedge (PCPW) 8–12 mm Hg Índice cardíaco >2,4 L/min x m2 Presión venosa central 4–12 mm Hg Resistencia vascular sistémica 800–1200 dyne/sec cm5 - Requerimiento de dopamina o dobutamina <10 μg/kg/min - Anticuerpos negativos para hepatitis C, para hepatitis B, y para VIH. - Ausencia de neoplasia o infección activa. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Tabla 9. Complicaciones tardías del trasplante cardíaco Vasculopatía post-trasplante Hipertensión arterial sistémica Nefropatía Diabetes mellitus de novo Neoplasias malignas Dislipidemia Misceláneas

Tabla 10. Factores predisponentes de hipertensión post-trasplante cardíaco Inhibidores de la calcineurina Tabaquismo Miocardiopatía dilatada Hipercolesterolemia Edad avanzada Insuficiencia renal Receptor y donante masculino Hipertensión pre-trasplante

no óptimos vendrá determinado por la urgencia de la situación del receptor, y la aceptación de estos injertos deberá ser evaluada en forma individualizada por el equipo de trasplante53. Es importante descartar causas reversibles de insuficiencia cardíaca, como abuso de alcohol, miocarditis linfocítica, sarcoidosis, taquicardia54. Las causas etiológicas más frecuentes de trasplante cardíaco son las miocardiopatías y la enfermedad isquémica coronaria55. Con las actuales drogas inmunosupresoras, mejor manejo de inmunoprofilaxis, y control de las infecciones se logra una sobrevida al año cercana al 90%1-47. En la actualidad, la combinación más utilizada de inmunosupresores es tacrolimus, micofenolato mofetil y prednisona55. En los primeros 6 meses de 2009, el 54% de los pacientes tras-

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PD Casola HTA posterior a trasplante renal-hepático-cardíaco

plantados recibió inducción inmunosupresora, comparado con el 53% en el 2002, y el 38% en 1997. La mayoría de los pacientes recibió antagonistas de los receptores de interleukina 2 (IL2R) (27%), y anticuerpos antilinfocíticos policlonales (23%)55. Este avance en el manejo de la inmunosupresión, tratando de evitar el rechazo agudo y crónico, trae aparejado por otra parte mayores complicaciones de la misma como las infecciones oportunistas bacterianas, micóticas y virales, como así también los efectos colaterales de las mismas. Sin embargo, después del trasplante se observan importantes cambios fisiopatológicos que llevan a complicaciones tardías que complican la sobrevida del injerto y del paciente47 (Tabla 9). En los pacientes con insuficiencia cardíaca, la activación neurohormonal juega un rol importante en el pronóstico y progresión de la enfermedad; cabría esperar una reducción de los mismos luego del trasplante; sin embargo, se observa una marcada reducción de los péptidos vasodilatadores (adrenomedulina y PNA), no así de los vasoconstrictores como angiotensina II, noradrenalina y ET 1, que descienden lentamente, hallándose concentraciones elevadas de angiotensina II en el 50% de los pacientes al año del trasplante48. Es posible que estas concentraciones elevadas de sustancias vasoconstrictoras predispongan a la aparición de edemas, HTA, disfunción endotelial, persistencia de la hipertensión pulmonar. La hipertensión arterial post-trasplante cardíaco es una complicación importante, con una incidencia anual del 17% y una prevalencia en el seguimiento del 95%1-49. En un estudio realizado en la Argentina, se observa una incidencia de HTA en el 69% de los pacientes trasplantados cardíacos, con un seguimiento de 16 años50 (Tabla 10). Se considera hipertensión arterial a valores por encima de 140/90 mm Hg. Los factores predisponentes para la aparición de la misma son varios51. El tabaquismo, la miocardiopatía dilatada, receptor y donante masculino, la hipercolesterolemia, la edad y la insuficiencia renal son los factores más importantes. Los inhibidores de la calcineurina y los esteroides juegan un rol importante en el desarrollo de HTA post-trasplante. El tabaquismo es un factor de riesgo independiente en la sobrevida del injerto y en el desarrollo de HTA posttrasplante. Se considera disfunción renal a valores de creatinina por encima de 1,4 mg%51. Al igual que en los trasplantes comentados anteriormente, hay alteración del ritmo circadiano, con falta de descenso nocturno la presión arterial.

Tratamiento Al igual que cualquier paciente hipertenso, las modificaciones del estilo de vida son importantes, principalmente la restricción de sal en este tipo de pacientes52. Los bloqueantes cálcicos son las drogas más usadas para el tratamiento, seguidos de los IECA y ARA II49. El carvedilol puede elevar las concentraciones de ciclosporina, no


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por acción a través del citocromo P 450, sino por inhibir la actividad de una enzima de membrana (glicoproteína P) a nivel intestinal, aumentado su absorción46. Los pacientes con hipertensión arterial previa al trasplante, son más difíciles de controlar en el post-trasplante, requiriendo un mayor número de drogas para su control49.

Conclusiones La hipertensión arterial en los pacientes trasplantados tiene una alta incidencia, y es uno de los factores de riesgo más importante para la sobrevida del injerto y del paciente. Los inhibidores de la calcineurina son drogas que han ayudado a prolongar la sobrevida de los injertos, pero la hipertensión arterial es un efecto colateral no deseado muy frecuente. Se espera el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras con menores efectos colaterales. Existen en la actualidad varios temas no muy claros en estos pacientes, por ejemplo, las cifras tensionales a partir de la cual consideramos hipertensión arterial, por ahora no hay uniformidad de criterios en la población trasplantada en general, a pesar de que en los trasplantes renales se está avanzando en su definición. Otro punto por aclarar es la utilidad del MAPA como herramienta diagnóstica; también se están desarrollando estudios para establecer su verdadero peso. Por el momento, los bloqueantes cálcicos son las drogas más utilizadas en el tratamiento, quizás por contrarrestar los efectos de los inhibidores de la calcineurina, y por sus escasos efectos colaterales, no obstante, los IECA, y los ARA II están siendo utilizados cada vez con más frecuencia, al igual que el carvedilol. Referencias bibliográficas 1. Taylor DO, Edward LB, Boucek MM, Trulock EP, Aurora P, Christie J, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-fourth Official Adult Heart Transplant Report- 2007. J Heart Lung Transplant 2007;26:76981. 2. Domínguez-Gil B, Espejo B, Muñoz MA, Rodicio JL, Morales JM. Hipertensión arterial después del trasplante renal. Hipertensión 2002;9(2):80-90. 3. Galioto A, Sempli A, Zanus G, Fasolato S, Sticca A, Boccagni P, et al. Nifedipine versus carvedilol in the treatment of de novo arterial hypertension after liver transplantation: results of a controlled clinical trial. Liver Transplant 2008;14:1020-1028. 4. Benten D, Staufer K, Sterneck M. Orthotopic liver transplantation and what to do during follow-up: recommendations for the practitioner. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2009;6(1):23-36. 5. Koomans HA, Ligtenberg G. Mechanisms and consequences of arterial hypertension after renal transplantation. Transplantation 2001;72(6 Suppl):S9-S12. 6. Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus: a further uptodate of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs 2000;59(2):323-89. 7. Textor SC, Weisner R, Wilson DJ, Porayko M, Romero JC, Burnett JC Jr, et al. Sistemic and renal hemodynamic differences between FK 506 and ciclosporine in liver transplant recipients.

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RELATO DE CASO (Versão original)

Síndrome de Kearns-Sayre Relato de caso Hélio de Castro Júnior1, Felipe Montes Pena1, Mário Luiz Ribeiro², Wolney de Andrade Martins3

Resumo A síndrome de Kearns-Sayre é uma mitocondriopatia caracterizada por disfunções multiorgânicas que classicamente se desenvolve antes dos vinte anos de idade. Os critérios diagnósticos mais aceitos na literatura são a tríade: oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia pigmentar e distúrbio de condução cardíaco. O prognóstico da SKS está relacionado ao número de tecidos acometidos, bem como a gravidade das alterações. Neste artigo relata-se caso de um paciente de 18 anos que apresentou características clínicas compatíveis com a síndrome de Kearns-Sayre. Insuf Card 2011;(Vol 6) 2:92-95 Palavras-chave: Doenças mitocondriais - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueio atrioventricular total congênito - Insuficiência cardíaca

Introdução Em 1958, os autores Kearns e Sayre descreveram através de um relato de caso, uma síndrome que se apresentava com oftalmoplegia externa, retinopatia pigmentar e distúrbio de condução cardíaco (BCC), posteriormente denominada síndrome de Kearns-Sayre (SKS)1-3. A SKS é uma mitocondriopatia caracterizada por disfunções multiorgânicas, que classicamente desenvolvida antes dos vinte anos de idade. Ataxia cerebelar, hipoproteinorraquia, miopatia proximal, endocrinopatias, baixa estatura e distúrbios do equilíbrio ácido básico, são outras manifestações freqüentemente associadas1,3,5. A SKS é uma síndrome rara pertencente a um grupo heterogêneo de neuromiopatias decorrentes de mutações no DNA mitocondrial. A expressão fenotípica depende diretamente do número de mutações nos alelos, bem como quais sistemas acometidos, interferindo diretamente no fenótipo e gravidade da síndrome. O distúrbio de condução cardíaco é responsável pela alta mortalidade da síndrome. Estima-se que a proporção de casos seja de 1,6 para cada 100.000 indivíduos6.

O objetivo deste estudo é descrever o caso clínico de um paciente com SKS e discutir os aspectos clínicos e laboratoriais e promover revisão da literatura sobre o assunto.

Relato do caso Paciente masculino de 18 anos, estudante, natural de Niterói (RJ, Brasil), procurou serviço ambulatorial com queixa de perda progressiva da acuidade visual com aceleração do processo nos últimos dois anos, associada à ptose palpebral bilateral (Figura 1), baixa estatura (Fi-

Figura 1. Paciente com síndrome de Kearns-Sayre. Ptose palpebral bilateral.

Especialização em Cardiologia. Universidade Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. Mestre em Cardiologia. Universidade Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. 3 Doutor em Cardiologia. Universidade Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. Estudo realizado no Departamento de Medicina Clínica. Faculdade de Medicina. Universidade Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. 1 2

Correspondência: Dr. Hélio de Castro Júnior Travessa Elzir de Almeida Brandão, número 113 - apartamento 303 - Bloco E - Bairro Santa Rosa, Niterói (RJ) - CEP 24.241-140. Brasil. Telefone: 55 (21) 85401370. E-mail: heliocardio@gmail.com Foi obtido consentimento informado do paciente em questão para apresentação das imagens presentes neste artigo. Este trabalho é parte da monografia de Hélio de Castro Júnior no término da especialização em Cardiologia na Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ). Brasil. Recebido: 10/03/2011 Aceitado: 07/05/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:92-95

Disponível em http://www.insuficienciacardiaca.org


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Figura 2. Paciente com síndrome de Kearns-Sayre. Baixa estatura. Idade cronológica de 18 anos. Estatura: 1,43 metros. Déficit em relação à idade óssea: 15 anos.

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gura 2), retardo no desenvolvimento puberal e dispneia aos médios esforços, com história prévia de investigações clínicas inconclusivas. Até então se manteve sem diagnóstico por dois anos, evoluiu com os mesmos sintomas e eletrocardiograma com bloqueio de ramo direito completo e hemibloqueio anterior esquerdo e teste com hormônio do crescimento positivo sem indicação de qualquer terapia. Há dois meses relatou episódios recorrentes de dispnéia aos pequenos esforços seguida de síncope. No último episódio de síncope, foi internado em unidade de terapia intensiva e recebeu diagnóstico de insuficiência cardíaca secundária à bradiarritmia e apresentou bloqueio de ramo direito completo, hemibloqueio anterior esquerdo e bloqueio atrioventricular total (Figura 3). Ao exame físico, na ectoscopia, destacou-se a acentuada redução da acuidade visual, hipotrofia muscular difusa e ptose palpebral bilateral. Ao exame cardiovascular o pulso venoso jugular apresentava “onda a” em canhão e o ritmo cardíaco irregular com sopro sistólico mais audível em foco tricúspide. Os exames laboratoriais e a radiografia de tórax foram normais. O ecocardiograma transtorácico mostrou tamanhos cavitários e espessuras parietais normais, assim como a função sistólica e diastólica dos ventrículos. O adolescente permaneceu internado na unidade intensiva com monitorização cardíaca contínua, optou-se, inicialmente, por estimulação cardíaca transcutânea e, poste-

Figura 3. Paciente com síndrome de Kearns-Sayre. Eletrocardiograma com bloqueio de ramo direito completo, hemibloqueio anterior esquerdo e bloqueio atrioventricular total.


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riormente, pelo implante de marca-passo definitivo do tipo bicameral. Recebeu alta para a enfermaria no terceiro dia de internação e alta hospitalar no dia seguinte. Foram fornecidas orientações para retornar a consulta com seu médico assistente e dar seguimento na investigação de sua doença de base. Após o seguimento clínico com especialistas, baseados nos achados clínicos do paciente, ele foi diagnosticado como portador da SKS e atualmente está em tratamento medicamentoso com coenzima Q10, colírio lubrificante, cálcio e aguarda uma biópsia muscular. Mantém seguimento ambulatorial regular.

Discussão O início das manifestações clínicas deste paciente, ainda na infância, coincide com a literatura, pois a síndrome de SKS é caracterizada por oftalmoplegia e retinopatia pigmentar, geralmente manifesta antes dos vinte anos de idade; entretanto outras alterações estão associadas em vários relatos de casos publicados, tais como: hiperproteinorraquia, miopatia proximal, distúrbios da tireóide, hipoparatireoidismo, doença de Addison, disfagia por acalásia e acidose tubular renal; baixa estatura, ataxia cerebelar e distúrbio de condução cardíaco também foram identificados no caso relatado3,6,8. A SKS é doença genética devido a mutações no DNA mitocondrial. A herança do genoma mitocondrial é exclusivamente materna, pois, durante a fertilização, a cauda do espermatozóide, que contém as mitocôndrias, é deslocada durante a penetração no óvulo. Desta forma, não é constituído parte do DNA mitocondrial do zigoto. As mitocôndrias são estruturas citoplasmáticas responsáveis pela produção da adenosina trifostato intracelular, necessária ao fornecimento de energia para diversas funções metabólicas. Tecidos com elevada demanda energética, como músculos e sistema nervoso, são particularmente vulneráveis as disfunções mitocondriais, consequência de deleções, rearranjos ou demais mutações no DNA mitocondrial. Estas mutações na maioria dos casos são aleatórias e geralmente não são herdadas do DNA materno; o exemplo do caso exposto, a mãe do paciente era fenotipicamente normal8. Devido ao grande espectro de manifestações clínicas, a SKS possui vários diagnósticos diferenciais, dentre estes outras síndromes mitocôndrias, encefalomiopatias, BCC e oftalmopatias4,9.Os critérios diagnósticos mais aceitos na literatura são a tríade: oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia pigmentar e BCC. O paciente em questão apresentava todas as manifestações clássicas da síndrome; a realização da biópsia muscular confirmaria o diagnóstico genotípico, porém não acrescentaria informações para o tratamento e prognóstico6,9,10. A biópsia do músculo estriado esquelético identifica as “ragged-red cells” (fibras vermelhas rasgadas), e é específica para diagnóstico das miopatias

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mitocondriais, acrescido do fenótipo, a tríade clássica, conclui o diagnóstico de SKS. A técnica de amplificação do DNA mitocondrial, através da reação de cadeia de polimerase, permite estabelecer o diagnóstico sem a realização da biópsia11. Várias anormalidades cardíacas são relatadas na literatura, tais como: distúrbio do sistema de condução, arritmias ou síncope com necessidade de implante de marca-passo; cardiomiopatia (hipertrófica, restritiva, não-compactação do ventrículo esquerdo e periparto)10,11. Os BCC são descritos desde o primeiro relato de caso da síndrome em 19581,5. A alteração mais comum é o hemibloqueio anterior esquerdo, isolado ou associado ao bloqueio de ramo direito, também são encontrados bloqueio átrio-ventricular de 2º e 3º graus. No início dos sintomas cardiológicos do paciente no caso apresentado, foram identificadas todas estas alterações eletrocardiográficas e, como neste, a maioria dos pacientes tem indicação de implante de marca-passos definitivo profilático ou como forma de tratamento8,12. Quando um paciente com SKS desenvolve o quadro de insuficiência cardíaca e evolui para o estágio D, sugere que a mutação no DNA mitocondrial não está limitada somente ao sistema de condução, mas também ao miocárdio. O estudo ecocardiográfico para a avaliação das funções diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo, através do Doppler tecidual permite o diagnóstico da disfunção miocárdica precoce e em estágios pré-clínicos6,9. Não há tratamento específico efetivo para a SKS principalmente para a miopatia e para a retinopatia. O tratamento é paliativo e de suporte para as condições clínicas associadas. Alguns pacientes com miopatia se beneficiam do uso da coenzima Q10, principalmente naqueles com mutações que produzem redução na síntese desta proteína. A identificação destes pacientes é importante, uma vez que há relatos na literatura de melhora clínica e prognóstico favorável 8,13. Estes pacientes deverão ser encaminhados para avaliação cardiológica minuciosa, investigando a necessidade de marca-passo definitivo ou outro tratamento cardiológico específico. É importante o acompanhamento periódico multidisciplinar, visto o caráter sistêmico da doença. A atividade física regular melhora a força muscular, auto-estima e capacidade funcional4.

Conclusão Sabe-se que a SKS é rara em nosso meio, e os recursos para o seu diagnóstico não são amplamente disponíveis, portanto o médico deve possuir grande suspeição clínica para o diagnóstico da doença, indicando casos selecionados para biópsia muscular e investigação genética. O prognóstico da SKS está relacionado ao número de tecidos acometidos, bem como a gravidade das alterações. Os distúrbios no sistema de condução cardíaco são responsáveis pela elevada morbidade e mortalidade da doença3,11.


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Recursos financeiros Os autores não receberam qualquer tipo de financiamento.

Conflito de interesse Os autores negam conflitos de interesses a declarar.

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CASO CLINICO (Versión en español)

Síndrome de Kearns-Sayre Reporte de un caso Hélio de Castro Júnior1, Felipe Montes Pena1, Mário Luiz Ribeiro², Wolney de Andrade Martins3 Resumen El síndrome de Kearns-Sayre (SKS) es una mitocondriopatía caracterizada por disfunciones multiorgánicas que clásicamente se desarrolla antes de los veinte años de edad. Los criterios de diagnóstico más ampliamente aceptados en la literatura son una tríada: oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria y trastornos de la conducción cardíaca. El pronóstico del SKS está relacionado con el número de los tejidos afectados y la severidad de las alteraciones. En este artículo, se presenta un caso de un joven de 18 años que presentaba características clínicas compatibles con el síndrome de Kearns-Sayre. Insuf Card 2011;(Vol 6) 2:96-99 Palabras clave: Enfermedades mitocondriales - Síndrome de Kearns-Sayre - Bloqueo aurículo-ventricular total congénito - Insuficiencia cardíaca

Introducción En 1958, Thomas P. Kearns y George P. Sayre describen, a través de un reporte de un caso, un síndrome que presentaba una tríada: oftalmoplejía externa, retinopatía pigmentaria y bloqueos de la conducción cardíaca (BCC), que más tarde fue denominado: síndrome de Kearns-Sayre (SKS)1-3. El SKS es una mitocondriopatía caracterizada por disfunciones multiorgánicas, que clásicamente se desarrolla antes de los veinte años de edad. Otras manifestaciones clínicas están a menudo asociadas, tales como ataxia cerebelosa, hipoproteinorraquia, miopatía proximal, anormalidades endocrinas, estatura baja y trastornos del equilibrio ácido/base1,3-5. El SKS es un síndrome raro que pertenece a un grupo heterogéneo de neuromiopatías causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial. La expresión fenotípica depende directamente del número de mutaciones en los alelos, así como de los sistemas afectados, interfiriendo directamente en el fenotipo y la severidad del síndrome. La alteración de la conducción cardíaca es responsable de altas tasas de mortalidad. Se estima que la proporción de casos es de 1,6 por cada 100.000 indivíduos6.

El objetivo de este estudio es describir el caso clínico de un paciente con SKS y discutir los criterios clínicos y de laboratorio, promoviendo la revisión de la literatura sobre este tema.

Reporte del caso Se presenta el caso clínico de un joven estudiante de 18 años, nacido en Niterói (RJ, Brasil), quien consultó ambulatoriamente por la pérdida progresiva de la agudeza visual en forma acelerada en los últimos dos años, asociada con ptosis palpebral bilateral (Figura 1), baja estatura (Figura

Figura 1. Paciente con síndrome de Kearns-Sayre. Ptosis palpebral bilateral.

Especialista en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. Profesor en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. 3 Doctor en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. Estudio realizado en el Departamento de Medicina Clínica. Facultad de Medicina. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ). Brasil. 1 2

Correspondencia: Dr. Hélio de Castro Júnior. Travessa Elzir de Almeida Brandão, número 113 - apartamento 303 - Bloco E - Bairro Santa Rosa. Niterói (RJ) - CEP 24.241-140. Brasil. Telefone: 55 (21) 85401370 E-mail: heliocardio@gmail.com Se obtuvo consentimiento informado del paciente en cuestión durante la presentación de imágenes en este artículo. Este trabajo forma parte de la monografía del Dr. Helio de Castro Junior al final de la especialización en cardiología. Facultad de Medicina. Universidad Federal Fluminense. Hospital Universitario Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ). Brasil. Recibido: 10/03/2011 Aceptado: 07/06/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:96-99

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org


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Figura 2. Paciente con síndrome de Kearns-Sayre. Baja estatura. Edad cronológica de 18 años. Altura: 1,43 metros. Déficit en relación con la edad ósea: 15 años.

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2), retraso en el desarrollo puberal y disnea al esfuerzo moderado, con una historia de investigaciones clínicas inconclusas. Permaneció sin diagnóstico durante dos años, evolucionando con los mismos síntomas y en el electrocardiograma (ECG) la presencia de bloqueo de rama derecha de tercer grado y hemibloqueo anterior izquierdo, y prueba de hormona de crecimiento positiva sin indicación terapéutica. Hace dos meses refirió episodios recurrentes de disnea a pequeños esfuerzos seguido de síncope. En el último episodio de síncope fue admitido en la unidad de cuidados intensivos y recibió un diagnóstico de insuficiencia cardíaca secundaria a bradiarritmia y el ECG mostró una imagen bloqueo de rama derecha de tercer grado, hemibloqueo anterior izquierdo y bloqueo aurículo-ventricular completo (Figura 3). Al examen físico en la ectoscopía se destacaban: una marcada reducción de la agudeza visual, atrofia muscular difusa y ptosis palpebral bilateral. Al examen cardiovascular, el pulso venoso yugular mostró una onda “a” en cañón y un ritmo cardíaco irregular con soplo sistólico más audible en foco tricuspídeo. Las pruebas de laboratorio y la radiografía de tórax fueron normales. La ecocardiografía transtorácica mostró normales el tamaño de las cavidades y los espesores parietales, así como la función sistólica y diastólica de los ventrículos. El adolescente permaneció hospitalizado en la unidad de

Figura 3. Paciente con síndrome de Kearns-Sayre. Electrocardiograma con presencia de bloqueo de rama derecha de tercer grado, hemibloqueo anterior izquierdo y bloqueo aurículo-ventricular completo (de tercer grado), realizado en la admisión del paciente a la unidad de terapia intensiva.


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cuidados intensivos con monitorización cardíaca continua, optándose inicialmente por estimulación cardíaca transcutánea y el posterior implante de un marcapasos definitivo de tipo bicameral. Recibió el pase al piso al tercer día de hospitalización y el alta hospitalaria al día siguiente. Le fueron dadas directrices para volver a la consulta con su médico y el seguimiento de la investigación de la enfermedad subyacente. Después del seguimiento clínico con especialistas, en base a los hallazgos clínicos del paciente fue diagnosticado como portador de un SKS y actualmente está en tratamiento con coenzima Q10, gotas para los ojos, calcio y espera una biopsia muscular. Mantiene seguimiento ambulatorio.

Discusión El inicio de las manifestaciones clínicas de este paciente, incluso en la infancia, coincide con la literatura, ya que el SKS se caracteriza por oftalmoplejía y retinopatía pigmentaria, por lo general, antes de los 20 años de edad; existiendo otras alteraciones asociadas en varios informes de casos en la literatura, tales como: ataxia cerebelosa, alteración de la conducción cardíaca, hiperproteinorraquia, miopatía proximal, baja estatura, trastornos de la tiroides, hipoparatiroidismo, enfermedad de Addison, disfagia por acalasia y acidosis tubular renal3,6-8. El SKS es un trastorno genético causado por mutaciones en el ADN mitocondrial. La herencia del genoma mitocondrial es exclusivamente materna, debido a que durante la fertilización, la cola de los espermatozoides, que contiene las mitocondrias, se desplaza durante la penetración del óvulo. Por lo tanto, no se constituye como parte del ADN mitocondrial del cigoto. Las mitocondrias son estructuras citoplasmáticas responsable de la producción del ATP (adenosina trifosfato intracelular), que es necesario para el suministro de energía para diversas funciones metabólicas. Los tejidos con alta demanda de energía como los músculos y el sistema nervioso son particularmente vulnerables a la disfunción mitocondrial como consecuencia de supresiones, reorganizaciones y otras mutaciones en el ADN mitocondrial. Estas mutaciones en la mayoría de los casos son al azar y normalmente no son heredadas del ADN materno, en este ejemplo, la madre del paciente era fenotípicamente normal8. Debido al amplio espectro de manifestaciones clínicas del SKS, éste tiene varios diagnósticos diferenciales, entre los que se encuentran: encefalomiopatías, otros síndromes mitocondriales, BCC y oftalmopatías4,9. Los criterios diagnósticos más ampliamente aceptados en la literatura son la tríada: oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria y BCC. Este paciente presentaba todas las manifestaciones clásicas del síndrome, la realización de la biopsia muscular confirmaría el diagnóstico genotípico, pero no añadiría información para el tratamiento y el pronóstico6,9,10. La biopsia de músculo esquelético identifica a las “ragged-red cells”

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(células irregulares de color rojo o fibras rojas desgarradas), siendo específico para el diagnóstico de las miopatías mitocondriales, además del fenotipo y de la tríada clásica, para el diagnóstico del SKS. La técnica para la amplificación del ADN mitocondrial a través de la reacción de la cadena de polimerasa (PCR) permite establecer el diagnóstico sin realizar una biopsia11. Varias anomalías cardíacas son relatadas en la literatura, tales como: alteraciones del sistema de conducción, arritmias o síncope que requieren de un implante de marcapasos, cardiomiopatía (hipertrófica, restrictiva, no compactación del ventrículo izquierdo y periparto)10,11. El primer caso de BCC se relata en el año 19581,5. El hallazgo más común es el hemibloqueo anterior izquierdo, aislado o asociado a bloqueo de rama derecha, también son encontrados: bloqueo aurículo-ventricular de 2º y 3º grado. Desde el inicio de la presentación de la sintomatología de este caso, fueron identificadas todas las alteraciones electrocardiográficas. Tanto en este paciente como en la mayor��a de los casos del SKS, hay indicación de implante de marcapasos definitivo profiláctico o como tratamiento8,12. Cuando un paciente con el SKS desarrolla un cuadro de insuficiencia cardíaca y evoluciona al estadio D, sugiere que la mutación en el ADN mitocondrial no se limita sólo al sistema de conducción sino también involucra al miocardio. El estudio ecocardiográfico para evaluar las funciones sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo por Doppler tisular permite el diagnóstico de la disfunción miocárdica y la fase inicial pre-clínica6,9. No existe tratamiento específico eficaz para el SKS, principalmente, para la miopatía y la retinopatía; el tratamiento es paliativo y de apoyo para las condiciones clínicas asociadas. Algunos pacientes con miopatía se benefician con el uso de la coenzima Q10, especialmente, aquellos con mutaciones que producen la reducción de la síntesis de esta proteína. La identificación de estos pacientes es importante, ya que hay informes en la literatura de mejoría clínica y pronóstico favorable8,13. Estos pacientes deberán ser encaminados para una evaluación cardíaca minuciosa, investigando la necesidad del implante de un marcapasos definitivo u otro tratamiento cardiológico específico. Es importante el acompañamiento periódico multidisciplinario, visto el carácter sistémico de la enfermedad. La actividad física regular mejora la fuerza muscular, la autoestima y la capacidad funcional4.

Conclusión Se sabe que el SKS es poco frecuente en nuestro medio y los recursos para su diagnóstico no están ampliamente disponibles, por lo tanto el médico cuenta con la sospecha clínica significativa para el diagnóstico de la enfermedad, indicando los casos seleccionados para realizar una biopsia muscular y la investigación genética. El pronóstico del SKS está relacionado con el número de


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los tejidos afectados y la severidad de las alteraciones. Las alteraciones en el sistema de conducción cardíaco son responsables de la elevada morbilidad y mortalidad de la enfermedad3,11.

Recursos financieros No hubo apoyo financiero para este trabajo.

Conflicto de intereses Los autores no poseen conflictos de intereses que declarar. Referencias bibliográficas 1. Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophthalmoplegia and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. Arch Ophthalmol 1958;60:280-289. 2. Zago Filho LA, Shiokawa N. Síndrome de Kearns-Sayre: relato de dois casos. Arq Bras Oftalmol 2009;72(1):95-8. 3. Villacorta H, Catharina CV, Nogueira AS, Duarte MM, Roma CCC, et al. Bloqueio atrioventricular total em síndrome de Kearns-Sayre: relato de caso. Arq Bras Cardiol 1996;67(2):107108.

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4. Mita S, Schmidt B, Schon EA, DiMauro S, Bonilla E. Detection of “deleted” mitochondrial genomes in cytochrome-c oxidasedeficient muscle fibers of a patient with Kearns-Sayre syndrome. PNAS 1989;86(23):9509-9513. 5. Pfeffer G, Sirrs S, Wade NK, Mezei MM. Multi-system disorder in later-onset chronic progressive external ophthalmoplegia. Can J Neurol Sci 2011;38(1):119-23. 6. Nasseh IE, Tengan CH, Kiyomoto BH, Gabbai AA. Doenças mitocondriais. Rev Neurociências 2001;9(2):60-69. 7. Jarovsky D, Shiozawa P, Rosalino UA, Barros MD. Mitochondrial diseases: a review. Einstein 2006;4:343-350. 8. Nagahashi MS, Carvalho AS, Fonseca FL, Carvalho SM, Reed CU, Scaff M. Kearns-Sayre “Plus”. Arq Neuropsiquiatr 1999;57(4):1017-1023. 9. Limongelli G, Tome-Esteban M, Dejthevaporn C, Rahman S, Hanna MG, Elliott PM. Prevalence and natural history of heart disease in adults with primary mitochondrial respiratory chain disease. Eur J Heart Fail 2010;12(2):114-21. 10. Navas-Pérez A, Gurria-Quintana L, Vargas-Ortega J, MurilloCorrea C, Zenteno JC. PCR-based detection of heteroplasmic deleted mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. Arch Soc Esp Oftalmol 2008;83:155-160. 11. Remes AM, Hassinen IE, Majamaa K, Peuhkurinen KJ. Mitochondrial DNA deletion diagnosed by analysis of an endomyocardial biopsy specimen from a patient with Kearns-Sayre syndrome and complete heart block. Br Heart J 1992;68:408-11. 12. Clark DS, Myerburg RJ, Morales AR, Befeler B, Hernandez FA, Gelband H. Heart block in Kearns-Sayre syndrome: electrophysiologic-pathologic correlation. Chest 1975;68:727-730. 13. Channer KS, Channer JL, Campbell MJ, Rees JR. Cardiomyopathy in the Kearns-Sayre syndrome. Br Heart 1988;59:48690.


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CASE REPORT (English version)

Kearns-Sayre syndrome Case report Hélio de Castro Júnior1, Felipe Montes Pena1, Mário Luiz Ribeiro2, Wolney de Andrade Martins3 Summary The Kearns-Sayre syndrome (KSS) is a mitochondriopathies characterized by multiorgan dysfunction that typically develops before the age of twenty. The diagnostic criteria most widely accepted in the literature are a triad: progressive external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and disorders of cardiac conduction. KSS prognosis is related to the number of tissues affected and the severity of the alterations. In this article we report on a patient who presented 18 clinical features consistent with the Kearns-Sayre syndrome. Insuf Card 2011;(Vol 6) 2:100-103 Keywords: Mitochondrial diseases - Kearns-Sayre syndrome - Congenital complete atrioventricular block - Heart failure

Introduction In 1958, Thomas P. Kearns and George P. Sayre described through a report of a case a syndrome that presents with external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and cardiac conduction block (CCB), which was later named: Kearns-Sayre syndrome (KSS)1-3. The KSS is a mitochondriopathies characterized by multiorgan dysfunction, which typically takes place before twenty years old. Cerebellar ataxia, hipoproteinorraquia, proximal myopathy, endocrinopathies, small stature and acid-base equilibrium disorders are other manifestations often associadas1,3-5. The KSS is a rare syndrome that belongs to a heterogeneous group of neuromuscular diseases caused by mutations in mitochondrial DNA. The phenotypic expression depends directly on the number of mutations in alleles and systems affected, directly interfering directly in the phenotype and severity of the syndrome. The cardiac conduction disturbance is responsible for high mortality syndrome. It is estimated that the ratio is 1.6 cases per

100,000 population6. The objective of this study is to describe a case of a patient with KSS and discuss the clinical and laboratory criteria, promoting the review of the literature on this topic.

Case report Male patient of 18 years, student, native of Niterói (RJ, Brazil), sought outpatient service complaining of progressive loss of visual acuity with the acceleration process in the last two years, associated with bilateral ptosis (Figure 1),

Figure 1. Patients with Kearns-Sayre syndrome. Bilateral ptosis.

Physician Specialist in Cardiology. Fluminense Federal University. Niterói (RJ). Brazil. Master Cardiology. Fluminense Federal University. Niterói (RJ). Brazil. Medical Doctor in Cardiology. Fluminense Federal University. Niterói (RJ). Brazil. This paper was performed in the Department of Clinical Medicine. Faculty of Medicine. Fluminense Federal University. Niterói (RJ). Brazil.

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Correspondence: Hélio de Castro Júnior, MD Travessa Elzir de Almeida Brandão, number 113 - apartment 303 - Block E - Neighborhood Santa Rosa, Niterói (RJ) - CEP 24.241-140. Brazil. Phone: 55 (21) 85401370. E-mail: heliocardio@gmail.com Informed consent was obtained from the patient in question during the presentation of images in this article. This paper is part the thesis by Helio de Castro Junior, MD in termination of specialization in cardiology. Faculty of Medicine. Fluminense Federal University. Antonio Pedro University Hospital (HUAP). Niterói (RJ). Brazil. Received: March 10, 2011 Accepted: May 7, 2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:100-103

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Figure 2. Patients with Kearns-Sayre syndrome. Short stature. Chronological age of 18 years old. Height: 1.43 meters. Deficit in relation to bone age: 15 years.

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small stature (Figure 2), delayed pubertal development and dyspnea on moderate effort with a history of clinical investigations inconclusive. Until then remained undiagnosed for two years, he developed the same symptoms and electrocardiogram (ECG) with complete right bundle branch block and left anterior hemiblock and growth hormone test positive with no indication of any therapy. Two months ago reported recurrent episodes of dyspnea with minimal exertion followed by syncope. In the final episode of syncope was admitted to the intensive care unit and received a diagnosis of heart failure secondary to bradyarrhythmias and showed complete right bundle branch block, left anterior hemiblock and complete atrioventricular block (Figure3). Physical examination in ectoscopía highlighted: a marked reduction in visual acuity, muscle atrophy diffuse and bilateral ptosis. The cardiovascular examination, jugular venous pulse showed a cannon “a” wave and an irregular heart rhythm with breath systolic tricuspid focus more audible. Laboratory tests and chest radiographs were normal. A transthoracic echocardiogram showed cavitations size and normal wall thicknesses, as well as systolic and diastolic function of the ventricles. The adolescent remained hospitalized in intensive care unit with continuous cardiac monitoring, opting initially for transcutaneous pacing and subsequent permanent

Figure 3. Patients with Kearns-Sayre syndrome. Electrocardiogram with complete right bundle branch block, left anterior hemiblock and complete atrioventricular block.


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pacemaker implantation of a bicameral type. He moved to the floor on the third day of hospitalization and was discharged the next day. We were given guidelines to return to the consultation with your doctor and follow-up investigation of the underlying disease. After the clinical follow-up by specialists, based on clinical findings the patient was diagnosed as having a KSS and currently he is treated with coenzyme Q10, eye drops, calcium and expects a muscle biopsy. Maintains outpatient follow.

Discussion The onset of clinical manifestations of this patient, even in childhood, coincides with the literature, since the KSS is characterized by ophthalmoplegia and pigmentary retinopathy, usually manifests before the age of twenty; however other changes are associated in several published case reports such as protein concentration, proximal myopathy, thyroid disorders, hypoparathyroidism, Addison’s disease, dysphasia in achalasia and renal tubular acidosis, short stature, cerebellar ataxia and cardiac conduction disturbance were also identified in the case reported3,6,8. The KSS is a genetic disorder caused by mutations in mitochondrial DNA. The inheritance of the mitochondrial genome is maternally, because during fertilization, the sperm tail, which contains the mitochondria, is displaced during the penetration of the ovule. Thus, it is not made part of the mitochondrial DNA of the zygote. Mitochondria are cytoplasm structures responsible for the production of intracellular adenosine triphosphate, which is necessary to supply energy for various metabolic functions. Tissues with high energy demand such as muscle and nervous system are particularly vulnerable to mitochondrial dysfunction, a consequence of deletions, rearrangements or other mutations in mitochondrial DNA. These mutations in most cases are random and are not usually inherited from the maternal DNA; the case example above the patient’s mother was phenotypic normal8. Due to the large spectrum of clinical manifestations, the KSS has several differential diagnoses, among these other syndromes mitochondria encephalomyopathies, CCB and oftalmopatias4,9 The most widely accepted diagnostic criteria in the literature are the triad: progressive external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and CCB. This patient had all the classic manifestations of the syndrome, the muscle biopsy confirm the genotypic diagnosis, but would not add information for treatment and outcome6,9,10. The biopsy of skeletal muscle identifies the ragged-red cells (red fibers torn), and is specific for diagnosis of mitochondrial myopathies, plus the phenotype, the classic triad concludes the diagnosis of KSS. The technique for amplification of mitochondrial DNA by polymerase chain reaction, allows the diagnosis without performing the biopsy11.

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Several cardiac abnormalities are reported in the literature, such as disturbance of the conduction system, arrhythmia or syncope requiring pacemaker implantation, cardiomyopathy (hypertrophic, restrictive, non-compaction of left ventricle and peripartum)10,11. The CCB are described since the first case report of the syndrome in 19581,5. The most common is the left anterior hemiblock, isolated or associated with right bundle branch block are also found atrioventricular block 2º and 3º degrees. At the beginning of cardiac symptoms the patient presented in the case, we identified all these ECG changes and, as here, the majority of patients have indications for the implantation of permanent pacemaker or as a form of prophylactic treatment8,12. When a patient develops the KSS with heart failure and progresses to stage D, suggests that the mutation in mitochondrial DNA is not limited only to the conduction system, but also to the myocardium. The echocardiographic study to assess the systolic and diastolic functions of left ventricle by tissue Doppler allows the diagnosis of myocardial dysfunction and early-stage preclinical6,9. No specific treatment is effective for the KSS mainly for myopathy and retinopathy. The treatment is palliative and supportive for the clinical conditions. Some patients with myopathy benefit from the use of coenzyme Q10, especially those with mutations that produce reduced synthesis of this protein. The identification of these patients is important, since there are literature reports of clinical improvement and favorable prognosis8,13. These patients should be referred for detailed cardiac evaluation, investigating the need for permanent pacemaker or other cardiac-specific treatment. It is important to monitor multidisciplinary regular, given the systemic nature of the disease. Regular physical activity improves muscle strength, self-esteem and functional capacity4.

Conclusions We know that the KSS is rare in our environment and resources for diagnosis are not widely available, so that the doctor should have significant clinical suspicion for the diagnosis of the disease, indicating the cases selected for muscle biopsy and genetic research. KSS prognosis is related to the number of tissues affected and the severity of the alterations. The disturbances in the cardiac conduction system are responsible for high morbidity and mortality of the disease3,11.

Financial support There was no financial support for this paper.

Conflict of interest The authors have no conflicts of interest to declare.


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1. Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophthalmoplegia and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. Arch Ophthalmol 1958;60:280-289. 2. Zago Filho LA, Shiokawa N. Síndrome de Kearns-Sayre: relato de dois casos. Arq Bras Oftalmol 2009;72(1):95-8. 3. Villacorta H, Catharina CV, Nogueira AS, Duarte MM, Roma CCC, et al. Bloqueio atrioventricular total em síndrome de Kearns-Sayre: relato de caso. Arq Bras Cardiol 1996;67(2):107108. 4. Mita S, Schmidt B, Schon EA, DiMauro S, Bonilla E. Detection of “deleted” mitochondrial genomes in cytochrome-c oxidasedeficient muscle fibers of a patient with Kearns-Sayre syndrome. PNAS 1989;86(23):9509-9513. 5. Pfeffer G, Sirrs S, Wade NK, Mezei MM. Multi-system disorder in later-onset chronic progressive external ophthalmoplegia. Can J Neurol Sci 2011;38(1):119-23. 6. Nasseh IE, Tengan CH, Kiyomoto BH, Gabbai AA. Doenças mitocondriais. Rev Neurociências 2001;9(2):60-69.

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7. Jarovsky D, Shiozawa P, Rosalino UA, Barros MD. Mitochondrial diseases: a review. Einstein 2006;4:343-350. 8. Nagahashi MS, Carvalho AS, Fonseca FL, Carvalho SM, Reed CU, Scaff M. Kearns-Sayre “Plus”. Arq Neuropsiquiatr 1999;57(4):1017-1023. 9. Limongelli G, Tome-Esteban M, Dejthevaporn C, Rahman S, Hanna MG, Elliott PM. Prevalence and natural history of heart disease in adults with primary mitochondrial respiratory chain disease. Eur J Heart Fail 2010;12(2):114-21. 10. Navas-Pérez A, Gurria-Quintana L, Vargas-Ortega J, MurilloCorrea C, Zenteno JC. PCR-based detection of heteroplasmic deleted mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. Arch Soc Esp Oftalmol 2008;83:155-160. 11. Remes AM, Hassinen IE, Majamaa K, Peuhkurinen KJ. Mitochondrial DNA deletion diagnosed by analysis of an endomyocardial biopsy specimen from a patient with Kearns-Sayre syndrome and complete heart block. Br Heart J 1992;68:408-11. 12. Clark DS, Myerburg RJ, Morales AR, Befeler B, Hernandez FA, Gelband H. Heart block in Kearns-Sayre syndrome: electrophysiologic-pathologic correlation. Chest 1975;68:727-730. 13. Channer KS, Channer JL, Campbell MJ, Rees JR. Cardiomyopathy in the Kearns-Sayre syndrome. Br Heart 1988;59:486-90.


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Márquez ISSNLLL 1850-1044 El “Continuum” de la insuficiencia cardíaca © 2011 Silver Horse

IN MEMORIAM Al Dr. ENRIQUE PABLO GURFINKEL (1957-2011)

Despedida a un amigo “La muerte siempre deja un espacio vacío que no se puede llenar…….” El 2 de mayo próximo pasado falleció el doctor Enrique P. Gurfinkel de un cáncer que acabó con su existencia en pocos meses. Con sólo 53 años, había desarrollado una historia profesional digna de admiración: se recibió como médico en la Universidad de Buenos Aires (Argentina) en 1982 y se doctoró en la misma en 1995. Cumplió su Residencia de Cardiología en el Hospital Juan A. Fernández (GCBA, Buenos Aires, Rep. Argentina) entre 1984 y 1988, fue Instructor de Residentes en 1988-89 y accedió por concurso a Médico de Planta de la Unidad Coronaria en el mismo Hospital en 1989. En 1992, con la apertura del Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de la Fundación Favaloro (Buenos Aires, Argentina), es nombrado su Primer Jefe de Unidad Coronaria, allí lo conocí como profesional y como persona, y me permitieron compartir tareas asistenciales y científicas junto a él, hasta mi desvinculación de la institución. Llamativamente, fue el primer compañero de trabajo de la Fundación Favaloro con el cual pude hablar largo y tendido en forma totalmente franca y descontracturada después de mi desvinculación, en momentos que ambos compartíamos una invitación para dictar conferencias en la ciudad de Porto Alegre (Brasil); un momento y una charla que ha quedado y quedará en mi memoria, no sólo por su calidez, sino también por su confianza, su apoyo y su aliento. En marzo de 2008, fue designado en la Jefatura de la Unidad de Dolor Torácico y dos meses después pasó a ser Jefe de Cardiología del Hospital Universitario de la Fundación Favaloro. Además, en 2010 fue nombrado Investigador Clínico del CONICET y pasó a ejercer el cargo de Director Académico del Departamento de Ciencias Cardiovasculares. Desde 1990, fue Miembro titular de la Sociedad Argentina de Cardiología y Miembro del Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis (CAHT), y desde 1991, Miembro del Grupo Cooperativo Latinoamericano de Hemostasia y Trombosis (CLAHT). Además, desde 1998: International Fellow del Council on Clinical Cardiology, American Heart Association; desde 1999: Fellow del American College of Cardiology; desde 2000: Miembro Honorario de la Sociedad Venezolana de Cardiología; desde 2002: Miembro Honorario de la Sociedad Ecuatoriana de Cardiología y de la Sociedad Médica de Magallanes (Punta Arenas, Chile), y desde 2010: Miembro Honorario de la Sociedad Lituana de Cardiología. En 2003, participó como Miembro por América Latina para el Grupo de Tareas de la OMS, ACC, AHA, ESC, WHF, con el objeto de redefinir el diagnóstico de infarto de miocardio. Actuó como investigador principal o asociado en más de 30 estudios internacionales y numerosos locales. Participó como relator, coordinador, etc. en numerosas reuniones científicas nacionales e internacionales y como conferencista en más de 100 cursos en el país y el extranjero. Fue miembro del Editorial Board de Nature Clinical Practice, Director Invitado para el Suplemento G de la Revista Española de Cardiología (2004), Miembro del Comité Editorial Nacional de la revista de la Federación Argentina de Cardiología y, desde su comienzo en Marzo de 2006, Miembro del Comité Editor de nuestra Revista INSUFICIENCIA CARDIACA. Publicó numerosos trabajos de investigación clínica en revistas y publicaciones de todo tipo, de las cuales 70 fueron en revistas internacionales con referato y varios fueron novedades que abrieron nuevos caminos en el manejo de las enfermedades cardiovasculares en el mundo. Fue autor de 2 libros y coautor en 18 capítulos de libros. Por sus trabajos recibió 18 Premios y 2 Reconocimientos del “Honorable Senado de la Nación Argentina”, a la labor científica (2003 y 2004). Deja una familia a la que veneró: una esposa (Andrea Altman) y dos hijos (Natasha y Martín). Su calidez, su ejemplo y sus enseñanzas perdurarán en nuestros corazones. Dr. Sergio V. Perrone Amigo Insuf Card 2011; (Vol 6) 2:104

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INSUFICIENCIA CARDIACA Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

Los trabajos enviados a esta revista serán considerados para su publicación siempre que se ajusten a las siguientes normas de presentación. 1 NORMAS GENERALES El material remitido debe ser original. No debe haber sido publicado previamente o enviado a otra publicación antes o simultáneamente. Esta restricción no se aplica a los resúmenes, reportes de prensa o trabajos originales presentados en reuniones científicas o ateneos anatomoclínicos, lo cual debe aclararse. El autor/es deberá enviar cualquier trabajo estrechamente relacionado con el manuscrito a publicar realizado por el mismo grupo. La revista no aconseja el envío de diferentes artículos basados en un trabajo principal. La publicación será trilingüe, aceptándose originales tanto en castellano, portugués o inglés. Se deberá aclarar la categoría a la que pertenecen (artículo original, comunicación breve, reporte de casos clínicos, ateneo anatomoclínico, etc.). Las revisiones y notas de interés se presentarán ante la expresa solicitud del Comité Editor. 1.1 Tipografía Los trabajos deben ser enviados, en lo posible, tipografiados a doble espacio, en el programa de PC: WORD 95, 98, 2000 ó WordPerfect. Los márgenes deben ser de 2,54 cm (1 inch) y no deben estar justificados. 1.2 Imágenes, tablas, gráficos, fotos, ilustraciones Las imágenes, tablas, gráficos, ilustraciones, dibujos, fotos, etc. deben enviarse en orden numérico correlativo. Los gráficos, ilustraciones, dibujos deben estar guardas en la extensión .JPG en el programa de PC: PAINT a una calidad de imagen de 300 DPI a tamaño real, y entregados en algún sistema de almacenamiento de datos electrónico (diskette, CD o vía e-mail) y también impresos en hoja carta o A4, a simple faz, a doble espacio, con márgenes amplios (25 mm). En lo posible, enviar las fotos, figuras, electrocardiogramas, etc. originales y se remitirán con suma responsabilidad a los autores tal como fueron enviadas. 1.3 Unidades de medida Utilice unidades internacionales de medida. 1.4 Requerimientos de publicaciones biomédicas Los manuscritos enviados deben coincidir con los requerimientos internacionales para publicación en revistas biomédicas: “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” http://www.icmje.org/. El Comité Editorial se reserva el derecho de introducir todos los cambios editoriales necesarios para la publicación, con el acuerdo previo de los autores. La revista considerará para su publicación todos los artículos originales remitidos, incluyendo aquellos experimentales realizados en humanos, laboratorio animal o in vitro. Las áreas de interés de la revista incluyen aquellos relacionados a la insuficiencia cardíaca, al cardiometabolismo y a la hipertensión arterial pulmonar. 1.5 Permisos En caso que cualquier material incluido en el texto enviado (tablas, gráficos, ilustraciones) no sea original, deberá adjuntarse una carta de autorización del poseedor del derecho del autor. 1.6 Símbolos y abreviaturas Los símbolos y las abreviaturas deben estar definidos en el texto y/o en las leyendas. 1.7 Unidades de medición Los símbolos de unidades de medida no llevarán punto y serán los convencionales.

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Indicar litro con L para evitar confundir con l (uno). 1.8 Números Los números decimales se escribirán luego de los enteros seguidos de una coma y no de un punto. Por ejemplo: área valvular aórtica severa < 1,00 cm2. 1.9 Abreviaturas Deberán evitarse, en lo posible, las abreviaturas no usuales. Las usuales deberán aclararse la primera vez que se empleen, por ejemplo: accidente cerebrovascular (ACV). 1.10 Nombres de drogas, dispositivos Se utilizarán los nombres genéricos de las drogas. Si se utilizan nombres comerciales, los mismos se incluirán, entre paréntesis, en la sección Materiales y Métodos. El nombre completo y localización del productor debe ser provisto para todas las drogas, equipos y dispositivos utilizados. Los mismos se incluirán, entre paréntesis, en la sección Materiales y Métodos. 1.11 Dirección de envío El material debe ser enviado a la Revista INSUFICIENCIA CARDIACA, calle Domingo F. Sarmiento 3555, Piso 1° departamento “D”, CP: 1196, ciudad de Buenos Aires, República Argentina (Tel/Fax: 4863-7337), o vía correo electrónico a la dirección: insuficiencia_cardiaca@ciudad.com.ar, acompañado de una carta firmada por todos los autores que identifique el autor responsable con el cual la revista pueda comunicarse, en caso de ser necesario, aclarando dirección, número de teléfono, fax y/o dirección de e-mail. Asimismo, la carta debe dejar en claro que el texto enviado ha sido aprobado por todos los autores. El modelo de la misma está a disposición de quienes lo soliciten. 1.12 Revisión y publicación Los manuscritos serán evaluados por el Comité Editor y enviados a referato ajeno al mismo. Se acepta la posibilidad de que los autores propongan a dichos evaluadores externos. Solamente una copia de los trabajos y diskettes rechazados serán devueltos a los autores. La decisión sobre la aceptación o no de los trabajos puede requerir un lapso prolongado. El envío de un trabajo no garantiza la publicación. 2 MANUSCRITOS 2.1 Trabajo original El manuscrito deberá estructurarse de la siguiente manera: 1) Título y autores 2) Resumen en inglés, portugués, castellano y palabras claves 3) Texto 4) Agradecimientos (si correspondiera) 5) Recursos / Subsidios 6) Conflicto de intereses 7) Referencias 8) Leyendas de figuras 9) Tablas 10) Figuras La numeración de las páginas comenzará a partir de la página de título. 2.1.1 Título y autores 2.1.1.1 Titulo. El título del trabajo y el nombre de los autores deberán enviarse en una primera hoja separada (numerada). Los títulos deben ser concisos y descriptivos (no declarativos). 2.1.1.2 Autores. El nombre del(os) autor(es) deberá incluir el primer nombre, el grado académico y la institución a la cual pertenece. También, se incluirá el nombre de la institución y el departamento en el

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES que fue realizado el trabajo. 2.1.1.3 Dirección del Autor. En la misma página, deberán figurar los datos del autor a quien deba ser remitida la correspondencia: nombre completo, dirección (calle y número, ciudad, código postal, provincia o estado y país), dirección de correo electrónico y número de teléfono y fax del autor (código de país-ciudad-número telefónico). Cuando el trabajo ha sido realizado por un grupo de trabajo, se deberá identificar por lo menos a una persona del mismo. 2.1.1.4 Autoría. Cada autor deberá firmar una declaración atestiguando que reúne los requisitos de autoría. La misma se acredita reuniendo alguno de los siguientes requisitos: a) diseño, concepción o análisis e interpretación de los datos; b) redacción o discusión del trabajo. 2.1.1.5 Título abreviado y detalles del manuscrito. Se deberá incluir una segunda hoja de título que incluya exclusivamente el título del trabajo; el apellido del primer autor y el “titulo reducido” sugerido (no más de 50 caracteres incluyendo espacios). Además, deberá detallar: número total de palabras (incluido el título, abstracts, texto, referencias, tablas y leyendas). 2.1.2 Resumen en castellano, portugués e inglés Cada uno de ellos será presentado en hoja separada. El resumen correspondiente al idioma en el que ha sido redactado el texto no excederá las 300 palabras y estará estructurado de la siguiente manera: marco teórico, material y métodos, resultados y conclusiones. Esta estructuración no es necesaria para la redacción de resúmenes de revisión, notas y presentación de casos. El resumen escrito en el idioma que no corresponde al texto se extenderá hasta un máximo de 600 palabras, siendo posible incluir en el mismo citas bibliográficas y referencias de figuras. Palabras clave convencionales del Index Medicus. No cite referencias en el resumen. Limite la utilización de abreviaturas en el resumen. Defina el acrónimo / abreviatura entre paréntesis en su primer utilización. Sea conciso (no más de 300 palabras). 2.1.2.1 Subtítulos. Utilice los siguientes subtítulos: Introducción (racionalidad del estudio). Material y Métodos (breve presentación del material y métodos utilizados). Resultados (breve presentación de los resultados). Conclusión/es (resumida interpretación de los datos). Palabras claves (tres a cinco palabras claves). 2.1.3 Texto Se dividirá en secciones llamadas: Introducción, Material y Métodos, Resultados, Discusión y Conclusión. Las páginas deben estar numeradas. Las abreviaturas deben estar definidas en su primera mención. 2.1.3.1 Métodos Cuando se trate de animales de experimentación, detalle el tipo de animal, el número utilizado y las características descriptivas pertinentes. Cuando se describan procedimientos quirúrgicos identifique los procedimientos y agentes preanestésicos y anestésicos utilizados, cantidad, concentración, vía de administración, etc. Para la realización de procedimientos en animales reporte los agentes anestésicos y/o tranquilizantes utilizados, en caso de no utilizar ninguno de ellos se deben aclarar las causas que justifican su exclusión. Ante estudios en humanos aclare si el estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y si los sujetos intervinientes firmaron el consentimiento informado.

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2.1.3.2 Responsabilidades Es recomendable aclarar al finalizar la sección de Material y Métodos la siguiente sentencia: “El/Los autores poseen acceso completo a los datos y toman la responsabilidad de su integridad. Todos los autores han leído y acuerdan con el manuscrito que a continuación se reporta”. 2.1.4 Agradecimientos La sección de agradecimientos reconocerá las contribuciones significativas de individuos y/o instituciones. La Editorial deberá recibir el consentimiento informado de cada persona reconocida en la sección de agradecimientos. No es necesario un consentimiento informado del personal estable de la/las instituciones implicadas; independientemente de ello, el papel desempeñado por cada persona debe ser aclarado en la sección de agradecimientos o en una carta separada dirigida a la oficina editorial. Los agradecimientos figurarán a continuación del texto en hoja aparte. 2.1.5 Recursos para la investigación Todos los recursos obtenidos con la finalidad de realizar la investigación deben ser incluidos en esa sección. Todos los subsidios de investigación deben ser detallados en esta sección. 2.1.6 Conflicto de Intereses Los autores de los trabajos de investigación deben aclarar si existe algún tipo de relación comercial o económica con alguna compañía cuyos productos figuren prominentemente en el trabajo enviado o que constituyan una competencia con la misma. Esta relación incluye relación con compañías farmacéuticas, dispositivos biomédicos u otras corporaciones cuyos productos o servicios sean especificados en el texto de este manuscrito. Esta relación incluye, pero no se limita a, empleo, inversión en acciones, dirección de sociedades, asesorías, honorarios de consultas, subsidios, proyectos de investigación, etc. Dicha información será mantenida en reserva e influirá en la aceptación o rechazo del trabajo. El modelo de la misma está a disposición de los autores luego de la presentación del material. En caso de ser aceptado el trabajo para su publicación, dicha información se comunicará bajo este título. 2.1.7 Referencias Las citas bibliográficas deberán remitirse en hoja aparte, a doble espacio y numeradas en forma consecutiva según aparecen en el texto (texto referenciado). Las referencias citadas en las tablas o figuras deberán ser numeradas según su secuencia en el manuscrito. La certeza de las referencias citadas es responsabilidad del autor. La referencia debe ser verificada con la fuente original. Cite todos los autores, no utilice “et al” o “y col”. Citas “en prensa” pueden aceptarse siempre que las mismas hayan sido aceptadas para su publicación, y el nombre de la revista o libro o editor debe ser incluido. 2.1.7.1 Citas Bibliográficas El estilo de las citas debe ser el del Index Medicus (autores, nombre del trabajo, nombre de la publicación que hace referencia, año seguido de punto y coma, volumen seguido de dos puntos y finalmente el número de la primera y última página del trabajo). Ejemplo: Morris SA, Tanowitz HB, Wittner M, Bilezikian JP. Pathophysiological insights into the cardiomyopathy of Chagas’ disease. Circulation 1992; 82: 1900-1909. 2.1.7.2 Libros Para referencias de libros se deberá nombrar a todos los autores o editores si son seis o menos; cuando son siete o más se nombrarán los primeros seis y luego se agregará “y col.” 2.1.7.2.1 Libro de un solo autor En caso de ser un libro de un solo autor: Lee ET. Statistical methods for survival data analysis. 2nd

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ed. New York: John Wiley, 1989:162-75. 2.1.7.2.2 Capítulo de un libro En caso de ser un capítulo de un libro: Bleichrodt N, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G, Garcia I, Rubio C. Iodine deficiency: implications for mental and psychomotor development in children. In: DeLong GR, Robbins J, Condliffe PG, edI. Iodine and the brain. New York: Plenum Press, 1989:269-87. 2.1.7.2.3 Editor En caso de ser un editor: Rinck P, Petersen, Muller R. Introducción a la resonancia magnética nuclear biomédica. Editorial Canejo, Buenos Aires, 1986. 2.1.7.3 Comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados: No deberán citarse comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados. Si dicha información es relevante deberá incluirse en el texto. 2.1.7.4 Abstracts Cuando se citen abstracts deberá figurar en la referencia “Abstract” entre paréntesis. Cuando se citen cartas, deberá figurar “carta” o “letter” entre paréntesis, de acuerdo con idioma en el que la cita figure. 2.1.8 Tablas Las tablas se enviarán en hoja aparte (cada tabla en una página diferente) a doble espacio, con título para cada una de ellas. Las tablas preparadas en Excel (.xls) deben estar insertadas en el texto del documento. Los números y símbolos deberán ser lo suficientemente grandes y claros como para que sean legibles después de realizar la reducción necesaria para su publicación. Si correspondiesen comentarios para las mismas, deberán incluirse en hoja aparte a doble espacio. 2.1.8.1 Numeración La numeración de las tablas debe ser en números arábigos, seguidas de un espacio y de un breve título. 2.1.8.2 Encabezamiento Las columnas y/o filas deben contar con el respectivo encabezamiento. 2.1.8.3 Tipografía Utilice la misma tipografía en toda la tabla (texto y encabezamiento). 2.1.8.4 Abreviaturas Si existen abreviaturas o siglas, las mismas se deben aclaran al pie de la tabla. 2.1.8.5 Llamadas Indique las llamadas al pie de la tabla en el siguiente orden: *, †, ‡, §, ||, #, **. 2.1.9 Ilustraciones Las figuras se remitirán impresas en papel en blanco y negro o a colores y a su vez almacenadas electrónicamente (diskette, CD, etc.) en la extensión .JPG escaneadas a 300 DPI de tamaño real y guardadas en el programa de PC: PAINT que se halla en todas las PC. El reverso de cada figura deberá incluir su número de orden, nombre del primer autor y orientación adecuada («este lado arriba»). Se enviarán los originales de las fotografías, en papel brillante en tamaño 10 cm x15 cm, con los mismos datos en el reverso que las figuras. Si se utilizan fotografías de pacientes, los mismos no deberán ser identificables o se adjuntará un consentimiento escrito para su publicación. En caso de requerir figuras o fotografías en colores, el costo de la inclusión de las mismas estará a cargo del autor. No se aceptaran para su publicación ilustraciones y figuras en POWER POINT (.ppt); WORD (.doc); OBJECTO LINKING AND EMEDDING (OLE), BITMAP (.bmp), PICT (.pict), EXCEL (.xls), PHOTOSHOP (.psd), CANVAS (.cnv), COREL DRAW (.cdr), y archivos PDF bloqueados o encriptados. 2.1.9.1 Leyendas Las leyendas para las ilustraciones se enviarán en hoja aparte, a doble espacio y no deberán incluirse en las ilustraciones.

2.1.9.2 Encabezados Evite los encabezados en la figura. Los encabezados deben figurar en la leyenda. 2.1.9.3 Trazos Evite los trazos delgados en las figuras, su reproducción resulta dificultosa. 2.1.9.4 Escala Proporcione una escala en la fotografía cuando sea necesaria su comparación con el tamaño normal. 3 COMUNICACIONES BREVES Entran dentro de esta categoría aquellos trabajos de investigación cuyos resultados sean de interés y puedan ser expresados brevemente. La información brindada no debe ser preliminar. La estructura será la misma que la descripta para “Artículo Original”. 4 EDITORIALES Serán solicitados únicamente por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito. 5 REVISIONES DE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. Tanto el texto como las citas bibliográficas podrán ser extensos. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito. 6 NOTAS SOBRE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Serán presentaciones breves sobre temas de interés. Tendrán título y texto con las características de Monografía. Podrá incluir tablas, figuras y citas bibliográficas. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito. 7 CARTAS AL EDITOR Deberán ser tipeadas a doble espacio y no deberán exceder las 600 palabras. Si la carta es aceptada para su publicación, una copia de la misma será enviada al autor del artículo original al cual la carta hace referencia. El autor de dicho trabajo tendrá derecho a réplica bajo la forma de carta que será publicada concomitantemente. 8 REVISION DE MANUSCRITOS Todas las revisiones deben ser recibidas dentro de los 90 días. Si su revisión no es recibida en el período mencionado, el manuscrito será considerado nuevamente como “de novo”. Por favor, nombre cada revisión utilizando en numero de su manuscrito seguido de /R1, /R2, /R3, etc. En la respuesta escrita de sus revisores, por favor envíe su comentario sobre el exacto número de página, párrafo y línea del manuscrito. 9 CHECK LIST Carta de presentación Título y autores Resumen en inglés y palabras claves Resumen en portugués y palabras claves Resumen en castellano y palabras claves Texto Agradecimientos (si correspondiera) Recursos / Subsidios Conflicto de intereses Referencias Leyendas de figuras Tablas Figuras

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INSUFICIENCIA CARDIACA

ISSN 1850-1044

www.insuficienciacardiaca.org

Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

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INSUFICIENCIA CARDIACA - Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

Volumen VI - Número 2 - Abril-Junio 2011

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Volumen VI - Nº 2 Abril-Junio 2011 Trilingüe: español • english • português

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EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES Arritmia como única forma de presentación de la miocarditis Paula Quiroga, Miguel Tibaldi, Félix Zelaya, Guillermo Pacheco, Carlos Balestrini, César Serra, José Sala

ARTICULO DE ACTUALIZACION Hipertensión arterial posterior a trasplante de órganos sólidos renal - hepático - cardíaco Plinio D. Casola RELATO DE CASO (Versão original) Síndrome de Kearns-Sayre. Relato do caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins

Marcadores clínicos y humorales relacionados con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV Raúl Capece, Beatriz Santoro, Silvia Mosca, José Borgo

CASO CLINICO (Versión en español) Síndrome de Kearns-Sayre. Relato de un caso Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins

ARTICULO DE REVISION Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista Valentina M. Bichara, Héctor O. Ventura, Sergio V. Perrone

CASE REPORT (English version) Kearns-Sayre syndrome. Case report Hélio de Castro Júnior, Felipe Montes Pena, Mário Luiz Ribeiro, Wolney de Andrade Martins

Incorporada al Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CONICET Indexada en SciELO (Scientific Electronic Library Online) Argentina

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Revista Insuficiencia Cardíaca Vol.6Nº 2_ 2011