Revista ANACEM 2009;3(2)

VOLUMEN III

NUMErO 2

DICIEMBrE 2009

ISSN 0718-5508 VErSIon impresa

issn 0718-7041 version en linea

ARTICULOS INVESTIGACION Analisis Estadistico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrenicas. Nueva estrategia para preacondicionamiento miocardico en pacientes sometidos a cirugia cardiaca con circulacion extracorporea. Neuroproteccion mediada por BDNF y Oxido Nitrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales. Analisis de Variables Clinicas en pacientes con Obstruccion Arterial Aguda en Hospital Gustavo Fricke. Determinacion de Proteina C Reactiva como predictor de severidad en Pancreatitis Aguda. Neoplasias Benignas de Vesicula Biliar, un paradigma nacional. Analisis multivariado de Factores Clinicos y Anatomopatologicos que determinan una elevacion del Antigeno Carcinoembrionario en pacientes con cancer de colon.

ARTICULOS CLINICOS Carcinoma Epitelial Calcificado de Malherbe: Reporte de un caso. Enfermedad de Leo Buerger: Presentacion de un caso clinico. Fascitis Eosinofilica: Reporte de un caso en paciente minero.

DIRECTIVA ANACEM CHILE 2009-2010

www.anacem.cl

NATALIA SANDOVAL Presidenta U. de Chile

RODRIGO REYES Vicepresidente U. de Concepción

JUAN FRANCISCO IDIAQUEZ Fiscal Nacional U. Andrés Bello

IGNACIO GUTIERREZ Tesorero U. Mayor

CHRISTIAN VON MÜHLENBROCK Secretario General U. de los Andes

FRANCISCO PALMA Director de Relaciones Institucionales U. del Mar de Iquique

HERNAN CORTES Coordinador General de Comunicaciones y Difusión U. de la Antofagasta

REVISTA ANACEM

ASOCIACION NACIONAL CIENTIFICA DE ESTUDIANTES DE MEDICINA

http://revista.anacem.cl

SUMARIO

REVISTA

ANACEM ISSN 0718 - 5308 VERSION IMPRESA VOL. III. Nº 2 DICIEMBRE 2009

EDITORIAL....................................................................................................................................................................

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ANACEM........................................................................................................................................................................

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ARTICULOS INVESTIGACION......................................................................................................................................

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Analisis Estadistico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrenicas. Francisca Zuazo E. Alvaro Urzúa M. Consuelo Rentería A. Lucía Cifuentes O................................................................

14 - 17

Nueva estrategia para preacondicionamiento miocardico en pacientes sometidos a cirugia cardiaca con circulacion extracorporea. Jaime González M. Macarena Muñoz A. Diego Ugalde C. Asesor: Dr. Ramón Rodrigo S................................................

18 - 23

Neuroproteccion mediada por BDNF y Oxido Nitrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales. Nicole Rogers. Benjamín Bustos. Rodrigo González......................................................................................................

24 - 27

Disfuncion Ventricular Post Infarto: Niveles de Expresion de Enzima Convertidora de Angiotensina I y Homologa. Günther Krögh. María Paz Ocaranza.............................................................................................................................

28 - 32

Analisis de Variables Clinicas en pacientes con Obstruccion Arterial Aguda en Hospital Gustavo Fricke. Dr. Carlo Zuñiga G. Felipe Cardemil M. Carolina Opazo T. Diego Villagrán R. Natalia Jorquera P..................................

33 - 36

Determinacion de Proteina C Reactiva como predictor de severidad en Pancreatitis Aguda. Pablo Betancour M. Diego Villagrán R. Natalia Jorquera P. Felipe Cardemil M. Juan Pablo Harire T..............................

37 - 40

SUMARIO

Neoplasias Benignas de Vesicula Biliar, un paradigma nacional. Gloria Torres Q. Daniela Subiabre F. Joaquín Gundelach M. Pablo Aguilera H. Dr. José Schalper P................................

41 - 44

Analisis multivariado de Factores Clinicos y Anatomopatologicos que determinan una elevacion del Antigeno Carcinoembrionario en pacientes con cancer de colon. Julio Contreras F. Raúl Espinoza A. Bruno Dighero E. David Drullinsky A. Dr. Ricardo Valjalo M.................................

45 - 48

ARTICULOS CLINICOS..................................................................................................................................................

49

Carcinoma Epitelial Calcificado de Malherbe: Reporte de un caso. Daniela Subiabre F. Joaquín Gundelach M. Gloria Torres Q. Marcelo Olivares V. Pablo Aguilera..................................

50 - 52

Enfermedad de Leo Buerger: Presentacion de un caso clinico. Nicole Claramunt T. Enrico Mazzon A. Dr. Jorge Gaete V.............................................................................................

53 - 54

Fascitis Eosinofilica: Reporte de un caso en paciente minero. Alejandro Jankelevich S. Sergio Benavente C. Gonzalo Labarca T. Paloma De Alvarado R. Cristián Labarca S.............

55 - 57

RESUMEN DE INSTRUCCION ARTICULOS ORIGINALES..............................................................................................

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COMITE EDITORIAL

Ignacio Cabrera Samith DIRECTOR REVISTA SCEM USS - Chile director-revista@anacem.cl Julián Vega Adauy EDITOR ASOCIADO ACEM UM - Chile editor-revista@anacem.cl COMITE DIFUSION Rodrigo Cruz Navea ASESOR DIFUSION ACEM CAUDD - Chile rcruz-revista@anacem.cl Diego Soto Valdés ASESOR DIFUSION ACEM USACH - Chile dsoto-revista@anacem.cl COMITE PRODUCCION Ignacio Cabrera Samith DIRECTOR PRODUCCION SCEM USS - Chile director-revista@anacem.cl COMITE CIENTIFICO Ignacio Cabrera Samith DIRECTOR CIENTIFICO SCEM USS - Chile director-revista@anacem.cl Daniela Sepúlveda Aguilera ASESORA CIENTIFICA ACEM UANDES - Chile dsepulveda-revista@anacem.cl Magdalena González Marentis ASESORA CIENTIFICA SCEM UV - Chile magdalenag-revista@anacem.cl Vicente Merino ASESOR CIENTIFICO ACEM UDP - Chile COMITE DISTRIBUCION Y LOGISTICA Ignacio Cabrera Samith DIRECTOR DISTRIBUCION SCEM USS - Chile director-revista@anacem.cl

DISEÑO Y DIAGRAMACION Nuz Estudio www.nuz.cl

La Revista ANACEM es la publicación oficial de la Asociación Nacional Científica de Estudiantes de Medicina de Chile, ANACEM Chile, entidad que incorpora a las principales Sociedades y Academias científicas de estudiantes de Medicina a lo largo del país. Publica anualmente trabajos originales e inéditos sobre temas de interés médico y de Ciencias Biomédicas, dando preferencia a los relacionados con la Medicina y sus especialidades derivadas. Esta publicación está abierta a todos los estudiantes del área de la salud y profesionales del ámbito, sin distinción ni predilección por carrera o universidad, con la condicionante que en el equipo de trabajo exista al menos un estudiante de la carrera de Medicina. En cuanto a los aspectos formales la Revista ANACEM se publica anualmente y cuenta con el ISSN 0718-5308. El proceso de evaluación y posterior selección de artículos que son enviados a la Revista ANACEM se efectúa de manera electrónica, basándose en pautas públicas y validadas a través del arbitraje por pares (peer review) con la participación de evaluadores internos y externos, y comprende dos aspectos: 1. De forma, para medir el cumplimiento de normas internacionales de edición y 2. De contenido o fondo para asegurar la calidad de éstos; este último es efectuado mediante el sistema de evaluación por pares el cual se realiza en nuestra plataforma de evaluación on-line. La Revista ANACEM se encuentra indizada y/o compilada en: • Latindex Directorio (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) www.latindex.org • IMBIOMED (Índice de Revistas Biomédicas Latinoamericanas) www.imbiomed.com • Index Copernicus http://journals.indexcopernicus.com/ • DOAJ (Directory of open access journals) http://www.doaj.org/ Más información se encuentra disponible en nuestro sitio web: http://revista.anacem.cl E-mail de contacto: revista@anacem.cl Correspondencia: Revista de la Asociación Nacional Científica de Estudiantes de Medicina de Chile, San Martín 486, Concepción, Chile. Teléfono: 56-41-2733084 La Revista ANACEM es editada en Concepción, Chile por la Asociación Nacional Científica de Estudiantes de Medicina de Chile, ANACEM Chile.

EDITORIAL

Revistas científicas de estudiantes en Chile: Logros y Desafíos. Scientific student journals in Chile: Achievements and challenges. Ignacio Cabrera Samith1 (1) Director, Revista ANACEM, Chile. La investigación científica es un fenómeno que crece día a día entre los estudiantes de medicina, quienes en busca de más espacios válidos para publicar sus investigaciones se han visto en la obligación de crear sus propias revistas científicas con comités editoriales integrados por los propios estudiantes. De este modo, en Chile se creó en 1994 una asociación encargada de promover y desarrollar la investigación biomédica a nivel estudiantil en Chile, la Asociación Nacional Científica de Estudiantes de Medicina de Chile, ANACEM Chile. Nuestra asociación cuenta desde el año 2007 con su propia revista científica, la revista ANACEM. Sin embargo también existen otras revistas estudiantiles chilenas que se detallan en la tabla 1 (1). A nivel latinoamericano la producción científica también se encuentra muy desarrollada entre los estudiantes de medicina, ya que existe una federación que agrupa a las sociedades científicas de estudiantes de medicina (SCEM) llamada FELSOCEM (2), que cuenta con su propia publicación, la revista CIMEL. En un revisión reciente de revistas estudiantiles de Latinoamérica, se caracterizaron 23 revistas. Se obtuvo como resultado que 69,57% se encontraba indexada a alguna base bibliográfica. Siendo LATINDEX el índice más solicitado con un 47,83%, seguido por IMBIOMED con un 39,3%, después LILACS con 21,74% a LILACS, SciELO con un 13,04% y un 13,04% a otros índices bibliográficos (3).

A nivel nacional, existen cuatro revistas, de las cuales el 75% se encuentran indexadas, todas cuentan con un ISSN y con una página web accesible. Mientras que el 50% tiene una publicidad semestral y la otra mitad tiene periodicidad anual. De esta revisión podemos destacar que la revista ANACEM se encuentra indexada en LATINDEX, IMBIOMED, DOAJ e Index Copernicus. Siendo una de las pocas publicaciones que alcanza una periodicidad semestral a nivel nacional. Después de analizar la realidad de la revistas estudiantiles de medicina a nivel latinoamericano podemos darnos cuenta que el camino es aún muy largo y son muchos los desafíos que debemos emprender como editores de revistas estudiantiles chilenas. Las principales metas que debemos alcanzar son, primero, mantener una periodicidad de por lo menos dos números anuales y la más importante , invitar a todos los comités editoriales estudiantiles a lograr la indexación en bases importantes SciELO Chile. Para lograr estos desafíos son muchos los problemas que se deben superar, tales como la dificultad de un financiamiento regular que permita a los estudiantes mantener una periodicidad adecuada y la falta de continuidad en los comités editoriales evitando consolidar el trabajo a largo plazo de nuestras revistas (1).

Tabla 1. Revistas de estudiantes de medicina de Chile (1).

Revista Chilena de Estudiantes de Medicina

2001*

Universidad de Chile

Anual

http://revista.scemuchile.cl

Revista SCEMUSS

2005

Universidad San Sebastián

Anual

http://revista.scemuss.com

INDEXADA Y/O COMPILADA EN ISSN, Latindex, Copernicus. ISSN, IMBIOMED, Latindex.

Revista de Estudiantes de Medicina del Sur

2005

Universidad de la Frontera

Semestral

www.acem.cl/rems.htm

ISSN, Latindex.

Semestral

http://revista.anacem.cl

NOMBRE

AÑO FUNDACION

Revista ANACEM

2007

Revista MAGNO

2008

ENTIDAD EDITORA

PERIODICIDAD

Asociación Nacional Científica de Estudiantes de Medicina de Chile Universidad Mayor

Anual

SITIO WEB

ISSN, Latindex, IMBIOMED, Copernicus, DOAJ. http://www.umayor.cl/revmed ISSN

*Esta revista se dejó de editar el año 2004, reiniciando su edición el año 2008.

BIBLIOGRAFIA 1. Cabrera-Samith I et al. El desarrollo de las revistas científicas de estudiantes de medicina en Chile. Rev Méd Chile 2009; 137: 1253-1255.

2. Oróstegui-Pinilla D, Samith-Cabrera I, Angulo-Bazán Y, Mayta-Tristán P, Morales-Rodríguez A. Encuentros Internacionales de Revistas Científicas Estudiantiles de las Ciencias de la Salud en Latinoamérica, 1998-2008. Pan Am J Public Health. 2009; 25(5):469-70.

3. Angulo-Bazán Y. Situación Actual de las Revistas Científicas Estudiantiles en Latinoamérica. CIMEL. 2008;13(2):36-7.

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ANACEM

Estimado lector, La investigación científica es un proceso formal y sistemático dirigido a generar nuevo conocimiento utilizando el método científico, que se basa en el análisis crítico de proposiciones hipotéticas con el fin de establecer relaciones que deben ser probadas frente a la realidad objetiva. La información generada debe ser divulgada e idealmente, transcender los espacios estrictamente científicos y académicos para llegar a toda la sociedad, de manera que mejore su comprensión de la realidad. Ante el interés de los estudiantes de Medicina por incentivar el desarrollo de la investigación científica comprendida de este modo, nació la Asociación Nacional Científica de Estudiantes de Medicina de Chile-ANACEM Chile el 28 de julio de 1994. Entre las actividades que realiza nuestra Asociación, destaca el Congreso Científico Nacional de Estudiantes de Medicina-CCNEM, que constituye el evento de divulgación científica de mayor envergadura a nivel estudiantil. Cada año, cerca de 900 asistentes de todo el país concurren a presentar sus trabajos científicos y casos clínicos originales. En cada una de sus 32 versiones, ha sido organizado por alguna de las Academias y Sociedades Científicas que conforman ANACEM Chile de acuerdo a un sistema rotativo, para que así todas las Academias tengan la oportunidad de ser los anfitriones de tan importante actividad. En el año 2010 tendrá lugar el XXXIII CCNEM ANACEM Chile, organizado por la Sociedad Científica de Estudiantes de Medicina de la Universidad de Concepción. Desde ya están cordialmente invitados participar y presentar sus trabajos. Otro gran logro de ANACEM Chile, ha sido la edición de la Revista ANACEM en sus versiones impresa y on line, cuyo Volumen III Número 1 sostienen en sus manos. Esta publicación es fruto del trabajo del Comité Editorial, compuesto por estudiantes que se esmeran por entregarnos una publicación de calidad. A su vez, contamos con un Comité Asesor conformado por docentes de la mayoría se las universidades que participan en ANACEM. Desde hace ya 15 años, los estudiantes de Chile estamos organizados para crecer en torno al desarrollo científico. Ahora, ha llegado el momento de trabajar también junto a otras organizaciones de estudiantes de Medicina. En este contexto, a partir de este año ANACEM tendrá participación en la coordinación de los Intercambios de Investigación de IFMSA Chile gracias al acuerdo de trabajo conjunto que se ha establecido entre ambas instituciones. Con esto, buscamos entregar facilidades a los estudiantes chilenos para que realicen investigación en más de 100 países distintos y, a la vez, damos a conocer el trabajo que se está realizando en nuestro país. Esperamos seguir contando con la participación de los estudiantes en los cursos y jornadas organizados por las 14 Academias y Sociedades Científicas que son miembros activos y acreditados de ANACEM y por aquellas que se encuentran en camino a la acreditación. Agradezco a todos quienes han cooperado en la materialización de nuestros proyectos y los insto a seguir contribuyendo con el mismo tesón, sólo así podremos seguir creciendo tanto a nivel local como nacional.

Natalia Sandoval Neira Presidenta ANACEM Chile ACEM UChile nsandoval@anacem.cl

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COMITE ASESOR

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COMITE ASESOR REVISTA ANACEM

GUILLERMO ACUÑA LEIVA Medicina Interna, Infectología Profesor Adjunto Pontificia Universidad Católica de Chile Jefe Departamento de Infectología Hospital del Trabajador de Santiago Infectólogo Clínica las Condes VIDAL ALBARRAN RUIZ-CLAVIJO Coloproctología Presidente Sociedad Chilena de Coloproctología Coloproctólogo Servicio de Cirugía Hospital de Carabineros Miembro Sociedad Chilena de Cirujanos RENE ASENJO GONZALEZ Cardiología, Electrofisiología Clínica Jefe Unidad de Arritmias Hospital Clínico Universidad de Chile Editor Adjunto Revista Chilena de Cardiología CARMEN AYLWIN HERMAN Medicina Interna, Diabetología Diabetóloga Servicio de Medicina Hospital Dipreca Profesora Universidad de los Andes Secretaria General Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes Miembro Activo Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) Delegada de ALAD en Chile TOMAS BAADER MATTHEI Psiquiatría, Doctor en Medicina Mención Psiquiatría Universidad de Heidelberg, Alemania Profesor Auxiliar Instituto de Neurociencias Clínicas Área Psiquiatría Universidad Austral de Chile Carlos BeltrAn BuendIa Infectología Jefe Departamento de Infectología Hospital Barros Luco Director Sociedad Médica de Chile Profesor titular Universidad de Santiago HERNAN CABELLO ARAYA Médico Internista, Broncopulmonar Médico Jefe Servicio Enfermedades Respiratorias Clínica Alemana MARIO CALVO GIL Pediatría, Respiratorio Infantil Profesor Titular Decano Facultad de Medicina Universidad Austral de Chile FELIPE CAPDEVILLE FUENZALIDA Cirugía de Cabeza y Cuello, Cirugía Oncológica Jefe Equipo de Cirugía de Cabeza y Cuello y Piel Instituto Nacional del Cáncer Vicepresidente Sociedad de Cirugía de Cabeza y Cuello Miembro activo Sociedad Chilena de Cirujanos Miembro activo Sociedad Chilena de Cancerología Ayudante Agregado de Cirugía Universidad de Chile Profesor Auxiliar Universidad de los Andes

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ATTILA CSENDES JUHASZ Cirugía Digestiva Director Departamento de Cirugía Hospital Clínico Universidad de Chile XABIER DE ARETXABALA URQUIZA Cirugía Digestiva Oncológica Staff Clínica Alemana Staff Hospital Fach Staff Hospital Clínico Universidad de Chile Past - President Capítulo Chileno American College of Surgeons PAULA DE ORUE RIOS Matrona, Salud Pública Docente Departamento de Salud Pública Facultad de Medicina Universidad de Concepción DAVID FIGUEROA POBLETE Traumatología y Ortopedia Cirugía Artroscópica y Rodilla Past - President Sociedad de Artroscopía y Rodilla Miembro Arthroscopy Association of North America Miembro American Academy of Orthopaedics Surgeons Miembro International Cartilage Repair Society Miembro Sociedad Latinoamericana de Artroscopia y Rodilla Miembro Internacional Society of Knee and Arthroscopic and Sports Revisor Journal of Arthroscopy and Related Research Revisor The Knee, Revisor Journal of Sports Medicine Jefe Traumatología de Urgencia Clínica Alemana Jefe Equipo Rodilla y Artroscopía Clínica Alemana ORIETTA GOMEZ HANSSEN Dermatología Past - President Sociedad Chilena de Dermatología EGHON GUZMAN BUSTAMANTE Ginecología - Obstetricia Ultrasonido, Diagnóstico Prenatal y Consejería Genética Servicio Obstetricia y Ginecología Hospital Dr. Sótero del Río Past - President Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología Miembro Executive Board FIGO 2006-2009 JUAN HEPP KUSCHEL Cirugía Abdominal y Digestiva Cirugía Hepatobiliar y Trasplante Hepático Médico Subdirector Clínica Alemana Past-President Sociedad de Cirujanos de Chile Miembro Comité Editorial Revista Chilena Cirugía JUAN HONEYMAN MAURO Dermatología Profesor Titular de Dermatología Universidad de Chile Profesor Titular de Dermatología Pontificia Universidad Católica de Chile Director del Departamento de Dermatología Universidad de Chile Editor Revista Chilena de Dermatología CHRISTIAN JENSEN BENITEZ Coloproctología Staff Clínica Alemana Jefe Unidad de Coloproctología Staff Hospital Clínico Universidad de Chile

COMITE ASESOR REVISTA ANACEM

DAVID JOFRE PAVEZ Otorrinolaringología Magíster Salud Pública Presidente Sociedad Chilena de Otorrinolaringología Académico Pontificia Universidad Católica de Chile SONIA KUNTSMANN FERRETTI Cardiología Jefe Departamento Enfermedades Cardiovasculares Clínica Las Condes Profesor Asociado Universidad de los Andes Profesor Agregado Universidad de Chile Presidenta ILIB Chile Past - President Departamento de Prevención Sociedad Chilena de Cardiología Marcelo Lagos Subiabre Ginecología y Obstetricia Decano Facultad de Medicina Universidad Católica de la Santísima Concepción TOMAS MESA LATORRE Pediatría, Neurología Infantil, Neurofisiología Clínica Profesor Asociado Departamento de Pediatría Pontificia Universidad Católica de Chile

FERNANDO SALDIAS PEÑAFIEL Medicina Interna - Enfermedades Respiratorias Jefe Departamento de Enfermedades Respiratorias del Adulto Jefe de Programa de Postítulo de Enfermedades Respiratorias Pontificia Universidad Católica de Chile Editor Adjunto Revista Chilena de Enfermedades Respiratorias PABLO VIAL CLARO Infectología Pediátrica Decano Facultad de Medicina Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo Director Laboratorio Virología Clínica Alemana M. ALEJANDRA VIDAL VILLA Laboratorio Clínico Profesor Auxiliar Docencia e Investigación Area de Patología General Unidad de Patología Instituto de Anatomía, Histología y Patología Facultad de Medicina Universidad Austral de Chile

SERGIO MORALES ESTUPIÑAN Oftalmología, Trauma Ocular - Uvea Presidente Sociedad Chilena de Oftalmología Rodrigo Muñoz Bravo Infectología Infectolólogo Hospital San Borja / Fundación Arriarán Universidad Diego Portales JoaquIn Palma Heldt Gastroenterología Jefe Servicio de Medicina Interna Hospital del Salvador Editor Asociado Revista Médica de Chile HUMBERTO REYES BUDELOVSKY Gastroenterología, Hepatología Editor Revista Médica de Chile EMILIO ROESSLER BONZI Medicina Interna, Nefrología Profesor Encargado Becados Nefrología Clínica Universidad de Chile GLORIA RUBIO ARANCIBIA Medicina Interna, Hematología Jefe Banco de Sangre Hospital Militar Médico Tratante Unidad de Hemato - Oncología Hospital Militar ROQUE SAENZ FUENZALIDA Gastroenterología Jefe Gastroenterología Clinica Alemana Sub Jefe The Latinamerican Omge & Omed Advanced Gastrointestinal Endoscopy Training Center Santiago, Chile

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ARTICULOS INVESTIGACION

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ARTICULO INVESTIGACION

Análisis Estadístico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrénicas. Statistical analysis of dermatoglyphics in healthy and schizophrenic individuals. Francisca Zuazo E.1, Alvaro Urzúa M.2, Consuelo Rentería A.3, Lucía Cifuentes O.4 (1) Interna Séptimo Año de Medicina, Universidad de Los Andes, Chile. (2) Médico Cirujano, Universidad de Los Andes, residente de Medicina Interna, Universidad de Chile, Chile. (3) Médico Cirujano, Universidad de Los Andes, Chile. (4) Médico Genetista y Master en Ciencias. Profesor asociado en Facultad de Medicina Universidad de Chile, Chile.

Recibido el 30 de Agosto de 2009. Aceptado el 10 de Octubre de 2009. Resumen:

IntroducciOn: Los dermatoglifos son características de la piel del extremo distal de los dedos, palmas de manos y plantas de pies, de algunos mamíferos, incluidos los seres humanos. Estarían determinadas por factores genéticos y ambientales, siendo marcadores de noxas en el ambiente prenatal. De esta manera, eventos que lleven a alteraciones en el sistema nervioso central y a patologías como la esquizofrenia, podrían verse reflejadas en los dermatoglifos. MEtodos: con el fin de estudiar esta asociación, en el presente trabajo se analizó el patrón dermatoglífico de individuos sanos y luego se comparó con pacientes que padecen esquizofrenia y algún trastorno psiquiátrico distinto a ésta. Resultados y conclusiones: se evidenció que el sexo del individuo sería independiente tanto de las proporciones de las figuras encontradas como del recuento total de líneas digitales (RTLD). No se evidenció relación entre el RTLD y el padecer alguna patología psiquiátrica, sin embargo la distribución de las figuras fue igual para todos los dedos en los pacientes con trastornos psiquiátricos, en tanto que en la muestra de individuos sanos hubo claras diferencias: los arcos fueron más frecuentes en el dedo índice, las presillas en el meñique y los círculos en el dedo anular.

Summary:

Background: Dermatoglyphics are characteristics of the skin at the distal end of the fingers, palms and soles of the feet of some mammals, including humans. They are determined by genetic and environmental factors, being markers of noxa in the prenatal environment. In this way, events that lead to alterations in the central nervous system such as schizophrenia, could be reflected in the dermatoglyphic pattern. Methods: in order to study this association, this paper analyzed the dermatoglyphic pattern of healthy individuals and then compared it with the pattern found in patients with schizophrenia and a psychiatric disorder other than this one. Results and conclusions: we found no association between the proportions of the figures and the total finger rigde count (TFRC) and the sex of individuals. No relationship was evident between TFRC and suffering from psychiatric disorder. Figures distribute by chance in the different fingers in psychiatric patients, but not in healthy individuals, in these ones the arches are seen mainly in the index finger, loops in little finger and circles are seen mostly in ring finger. Key words: Schizophrenia, dermatoglyphics, fingerprints

Palabras clave: esquizofrenia, dermatoglifo, recuento total de líneas digitales.

INTRODUCCION Los dermatoglifos son características de la piel del extremo distal de los dedos, palmas de manos y plantas de pies, de algunos mamíferos, incluidos los seres humanos. Consisten en la alineación de los poros de las glándulas sudoríparas (1) que tiene lugar entre la 10º y 17º semana de gestación y su patrón difiere en las diversas poblaciones (2). Si bien habría una determinación genética en éstos, cuya heredabilidad varía entre un 70 a 90% (3), la correlación en gemelos monocigóticos es de 96%(4). Como el dermatoglifo no cambia después del segundo trimestre de vida intrauterina, la discordancia en gemelos monocigóticos sería un marcador de diferencias del ambiente prenatal, a pesar de provenir de una misma madre. Por ejemplo, en un feto que sufre de edema, su recuento de líneas digitales aumenta, mientras que en un retardo de crecimiento intrauterino, éste disminuye (4). Desde principios de 1800, se ha sospechado una posible asociación entre el dermatoglifo y el desarrollo cerebral. Pacientes con síndrome de Down, por ejemplo, presentan sólo una gran línea 14

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palmar, mientras la mayoría de la población presenta dos líneas irregulares. Esta posible relación se remonta al tercer mes de embarazo cuando células del ectodermo migran hacia la superficie del feto. Algunas formarán el sistema nervioso, mientras otras, parte de los pies y manos. Por esto, cualquier noxa que afecte el desarrollo cerebral, puede afectar también las manos de éste (5). Esta teoría se ha estudiado en patologías como la esquizofrenia, que afecta al 0,5-1% de la población (5). Su heredabilidad es de un 60%, sin embargo, la concordancia en gemelos monocigóticos es del 50%, revelando un componente ambiental en su génesis. Así, una influenza durante el embarazo, complicaciones obstétricas, entre otros, aumentarían el riesgo de desarrollar esta patología (6). Los dermatoglifos han sido analizados en pacientes esquizofrénicos como marcador de injuria cerebral prenatal, principalmente durante el segundo trimestre, etapa crítica del desarrollo del sistema nervioso. Si bien se ha reportado un aumento de las

Análisis Estadístico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrénicas.

anormalidades del patrón dermatoglífico (7), el tipo de éstas ha sido objeto de varias investigaciones, encontrándose desde un menor recuento de líneas en pacientes esquizofrénicos (8,9) hasta falta de diferencia significativa entre éstos y controles (7,10). Se ha investigado también la presencia de asimetría entre el patrón dermatoglífico de las manos derecha e izquierda en pacientes esquizofrénicos con respecto a controles (5,6,11,12), encontrando mayor alteración en la mano derecha al comparar gemelos monocigóticos discordantes para esta patología. Esto sugiere que las posibles noxas prenatales asociadas a una mayor probabilidad de desarrollar esquizofrenia, producirían una alteración en el dermatoglifo que sería lateralizado hacia la mano derecha (7). Dada la utilidad que tendría un método de detección precoz del riesgo de padecer esquizofrenia, se realizó, en el siguiente trabajo, un análisis cuali y cuantitativo del dermatoglifo de los cinco dedos de la mano derecha de una población sana de la zona oriente de Santiago de Chile. Posteriormente, se compararon estos resultados con el patrón dermatoglífico de pacientes que padecen esquizofrenia y otra patología psiquiátrica distinta de ésta. Material y MEtodo Se obtuvieron las huellas digitales de los cinco dedos de la mano derecha de 40 individuos sanos (21 mujeres y 19 hombres), elegidos al azar, no emparentados entre sí, entre 4 y 50 años, residentes de la zona oriente de Santiago que fueron utilizados posteriormente como grupo control. El tamaño muestral fue calculado de manera de obtener resultados estimados con bajo error tipo alfa. Luego se recolectaron las huellas digitales de los cinco dedos de la mano derecha de 53 individuos hospitalizados en la Orden Hospitalaria Hermanos de San Juan de Dios, “Clínica del Carmen”, cuya edad promedio fue de 45,8 años. Estos pacientes se clasificaron según su diagnóstico en grupo esquizofrénico, conformado por 32 individuos (29 hombres, 3 mujeres) diagnosticados según criterios del DSM IV (incluyéndose esquizofrenia hebefrénica, paranoide y simple) y grupo no esquizofrénico, conformado por 21 pacientes cuyo diagnóstico era el de otra patología psiquiátrica distinta a esquizofrenia (retraso mental, síndrome autista, trastornos post TEC, entre otros). Análisis del dermatoglifo: las huellas digitales fueron tomadas mediante la impregnación con tinta y la obtención de una impresión que permitiera el análisis según su forma y el conteo de sus líneas. Las huellas digitales se clasifican según su forma, de acuerdo a la ausencia, presencia y número de trirradios que presentan. El trirradio es un punto en el cual los surcos se unen para formar una configuración triangular (4). De acuerdo al número de trirradios que posea la huella digital, ésta es considerada, como círculo o remolino si tiene 2 trirradios, asa o presilla, si posee sólo uno y arco si no presenta trirradio. (Figura 1)(13). Figura 1. Tipos de huellas digitales.

circulo

asa o presilla

ARTICULO INVESTIGACION

El conteo de las huellas digitales fue realizado trazando una línea desde el trirradio hasta el centro de la figura y contando las líneas que cruzan este trazado(4). El arco, al no tener trirradio, tiene un conteo igual a cero(12) y en el círculo, el conteo se realizó desde el trirradio más alejado del centro(14). El recuento total de líneas digitales (RTLD) se obtiene mediante la suma del recuento de los dedos de ambas manos. Para este trabajo, sin embargo, fue considerado como RTLD la suma de los cinco dedos de la mano derecha. AnAlisis EstadIstico Para el análisis del grupo control se utilizó la prueba de X2 para establecer si existe relación entre la figura encontrada y el dedo al que corresponde y para estudiar si existe relación entre la frecuencia con que se presentas asa, arcos o círculos en hombre y mujeres. Se comparó el RTLD entre hombres y mujeres, con prueba t para diferencia de medias. Para comparar el patrón de figuras entre controles, esquizofrénicos y no esquizofrénicos, y entre los distintos dedos de la mano se utilizó la prueba de X2. Se utilizó la prueba de ANOVA-Kruskall Wallis para la comparación del RTLD entre los tres grupos. Los datos fueron analizados con el programa Microsoft Excel para Windows XP y por el programa estadístico STATA. El nivel de significación utilizado fue p< 0,05 Resultados La frecuencia con que se presentan las distintas figuras en el grupo control es resumida a continuación: (Figura 2) Figura 2. Frecuencia total de figuras en los 5 dedos de mano derecha en controles sanos.

∙ Se analizó la relación entre la figura encontrada y el dedo al que corresponde y encontramos que estas figuras no se distribuyen igualmente en todos los dedos, en el caso de la población sana (p < 0,0001): la proporción de arcos es mayor en los dedos índice, la de asa en los meñiques y la de círculos en los dedos anulares. ∙ El promedio de RTLD fue similar en ambos sexos (63,38 en mujeres y 63,19 en varones), p = 0,97226. ∙ La frecuencia de las distintas figuras fue similar en ambos sexos, como se aprecia en la siguiente tabla (p = 0,65457) (Figura 3)

arco REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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ARTICULO INVESTIGACION

Análisis Estadístico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrénicas.

Figura 3. Distribución de las figuras en los dedos de controles sanos según su sexo. MUJERES 62 13 30 105

Asa Arco Círculo Total

HOMBRES 52 16 27 95

TOTAL 114 29 57 200

∙ Estudiando la frecuencia en que se presentan las distintas figuras en el grupo control en comparación con pacientes psiquiátricos hospitalizados, el resultado obtenido fue el siguiente: Figura 4. Frecuencia de figuras en sanos, esquizofrénicos y no esquizofrénicos. 70 60 50 40 30 20 10 0

ASA

circulo

CONTrOL

EQZ

arco

NO EQZ

En los tres grupos, la frecuencia de las figuras fue similar (p=0,18): la figura con mayor proporción encontrada fue el asa, seguido del círculo y finalmente el arco. ∙ Analizando la relación entre la figura y el dedo que corresponde, se obtuvo valores de p=0,052 para el grupo de pacientes esquizofrénicos y p=0,06 en el grupo no esquizofrénico. De esta manera, la proporción de arcos, asas y círculos no presentó diferencias significativa en los distintos dedos de pacientes que padecen alteraciones psiquiátricas iguales o distintas a la esquizofrenia. No se encontró asociación entre ambas variables, como ocurrió en los controles sanos. ∙ El RTLD promedio fue similar en los tres grupos (p>0,05), como se aprecia en el siguiente gráfico (Figura 5): Figura 5. Tipos de huellas digitales. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 EQZ

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NO EQZ

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CONTroL

DiscusiOn Caracterizando el patrón dermatoglífico de nuestra población sana, se evidenció que la proporción de las figuras de la mano derecha era mayoritariamente asa, seguida del círculo y luego del arco; y que éstas a su vez se encuentran en mayor proporción en los dedos meñique, anular e índice respectivamente. A diferencia de otros estudios(15,16) que evidencian disimilitud del patrón dermatoglífico entre ambos sexos, no evidenciamos asociación entre el sexo de los individuos y la proporción de las figuras, así como tampoco relación entre el sexo y el RTLD. Por lo que el sexo del individuo sería una variable independiente tanto del RTLD como de la proporción de las figuras dermatoglíficas. Comparando estos datos con los grupos de pacientes con patología psiquiátrica ya sea esquizofrenia o una distinta a ésta, se mantuvieron las proporciones de figuras dermatoglíficas encontradas en personas sanas. Sin embargo, la asociación entre la figura y el dedo correspondiente encontrada en el grupo control, no se evidenció en los grupos patológicos. Concordando con estudios previos(7,10), no se evidenció relación entre el RTLD y el padecer alguna patología psiquiátrica. Dado estos hallazgos, el RTLD de la mano derecha, al nacimiento, no podría ayudar a predecir un mayor riesgo de padecer esquizofrenia, sin embargo el encontrar arco en dedo índice, asa en meñique y círculo en el anular podría implicar menor riesgo de presentar un cuadro psiquiátrico grave que requiera hospitalización. Se requieren estudios posteriores en un mayor número de pacientes o con el patrón dermatoglifo de ambas manos para el estudio de la simetría de éste, con el objeto de validar y completar nuestros hallazgos. Agradecimientos: queremos expresar nuestros agradecimientos a Dr. Cristián Wulff, Médico Cirujano especialista en Psiquiatría y Director Médico de la Clínica del Carmen, por su apoyo y asesoría con la recolección de huellas de los pacientes de la Clínica, a quienes se les agradece su cooperación. correspondencia Francisca Zuazo E. Dirección postal: Clemenceau 1532, Vitacura, Santiago Email: franzuazo@gmail.com

Análisis Estadístico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrénicas.

ARTICULO INVESTIGACION

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Nueva estrategia para preacondicionamiento miocárdico en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. Reduction of postoperative atrial fibrillation through antioxidant supplementation. Jaime González M.¹, Macarena Muñoz A.¹, Diego Ugalde C.¹. Asesor: Dr. Ramón Rodrigo S.² (1) Estudiante de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Chile. (2) Programa de Fisiopatología, Instituto de Ciencias Biomédicas – ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Chile.

Recibido el 1 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. resumen

Abstract

IntroducciOn: El estrés oxidativo (EO) es importante en la génesis de diversas patologías. Su rol en patología cardiovascular es reconocido, particularmente en isquemia-reperfusión, fenómeno asociado al uso de circulación extracorpórea (CEC) en cardiocirugía. Complicación frecuente es la fibrilación auricular post-operatoria (FAPO), que ha demostrado participación del EO. Estrategias que lo atenúen podrían reducir incidencia de FAPO. Este trabajo busca determinar efectos de un esquema de suplementación para prevenir el EO y FAPO. MetodologIa: Ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado. A 80 pacientes programados para cardiocirugía con CEC se administró placebo (n=40) o suplementación (n=40), consistiendo desde 7 días antes de la cirugía ácidos grasos poli-insaturados omega-3 (n-3) (2 g/día), y 2 días pre-cirugía se agrega vitamina C (1 g/día) y E (400 UI/día), todo hasta el alta. Se obtuvieron muestras sanguíneas (al ingreso, en suplementación, en cirugía, en postoperatorio y al alta) y auriculares durante cirugía. El estado antioxidante fue medido por la habilidad plasmática para reducir hierro férrico (FRAP) y el índice GSH/GSSG. Se midió actividad de enzimas catalasa, superóxido-dismutasa y glutatión-peroxidasa. Lipoperoxidación fue medida por niveles de malondialdehído. Para variables paramétricas se usó t de student, entre grupos se usó ANOVA-Bonferroni. Significancia fue p<0.05. Resultados: Suplementación con n-3 disminuyó índice GSH/ GSSG en 25%. En postoperatorio hubo 21% menos de lipoperoxidación y niveles de FRAP 30% mayores. Actividad de enzimas mostró incremento significativo. Además disminuyó FAPO desde 25% a 7,5%. ConclusiOn: Suplementar con n-3 y vitaminas antioxidantes disminuye ocurrencia de FAPO evitando daño miocárdico bioquímico y funcional por EO.

Introduction: Oxidative stress is important in the genesis of several diseases. Their role in cardiovascular disease is recognized, particularly in ischemia-reperfusion, a phenomenon associated with the use of cardiopulmonary bypass (CPB) in cardiac surgery. Common complication is postoperative atrial fibrillation (FOAP), which has demonstrated participation of oxidative stress, strategies to mitigate what could reduce the occurrence of FOAP. This paper tries to determine the effect of a supplementation scheme to prevent oxidative stress and its consequences. Materials and methods: Randomized, double-blind, controlled trial. Eighty patients scheduled for CCEC received placebo (n = 40) or supplementation (n = 40). Inclusion criteria: Age 30-80 years, sinus rhythm. Exclusion criteria: previous cardiosurgery, paroxysmal atrial fibrillation, congenital heart disease, chronic diseases. The supplementation consisting of n-3 (2 g / day), vitamins C (1 g / day) and E (400 IU / day) from 7, 2 and 2 days before surgery, respectively, until discharge. In atrial tissue and blood samples the plasma ferric reducing ability (FRAP), index GSH/GSSG, activity of catalase, superoxide dismutase and glutathione-peroxidase, and malondialdehyde levels were measured. Protein carbonylation was measured in atrial tissue. Parametric variables expressed as mean and standard error were analyzed with student’s t-test, groups were compared using ANOVA-Bonferroni. Significance was p <0.05. Results: The supplementation reduced the incidence of FOAP, lipid peroxidation and protein carbonylation in 73, 21 and 19% (p <0.05), respectively, and increased the FRAP (30%) and activity of antioxidant enzymes (p <0.05). Conclusions: Antioxidant supplementation decreases FOAP probably avoiding damage by oxidative stress.

Palabras clave: Estrés oxidativo, ácidos grasos poli-insaturados omega-3, vitaminas antioxidantes, fibrilación auricular postoperatoria.

Key words: Oxidative stress, atrial fibrillation, non hypoxic preconditioning.

INTRODUCCION Un número creciente de pacientes son sometidos a cirugía cardíaca (CC), procedimiento quirúrgico que requiere normalmente del uso de circulación extracorpórea (CEC), la que está asociada a condiciones hemodinámicas que envuelven un ciclo isquemiareperfusión (CIR) en el miocardio, en donde se producen alteraciones particularmente debido a la generación de especies reactivas de oxígeno (EROS), las que surgen debido a la introducción de oxígeno durante la reperfusión. Las EROS intervienen en la patogenia de muchas lesiones provocadas en cardiomiocitos (CM), tales como falla cardíaca y fibrilación auricular (1), expli18

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cándose la elevada incidencia de fibrilación auricular postoperatoria (FAPO) posterior a CC con CEC. Para atenuar la vulnerabilidad del miocardio a la ocurrencia de estas alteraciones, se han diseñado modelos de preacondicionamiento cardíaco. El preacondicionamiento provocado por exposición anterior a CIR - preacondicionamiento hipóxico - ha sido aplicado exitosamente en modelos experimentales, pero es dañino y carece de aplicación clínica (2). Recientemente ha surgido el preacondicionamiento no hipóxico (3), donde se atenúa

Nueva estrategia para preacondicionamiento miocárdico en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea.

la susceptibilidad de los CM al daño por EROS debido al refuerzo de la respuesta antioxidante tisular, gatillada por inducción de estrés oxidativo (EO) en grado que no lleva a daño oxidativo significativo, pero que sí induce un efecto de supervivencia celular. Esta respuesta preacondicionante se explica por la generación de EO de manera controlada, al punto que se permiten respuestas adaptativas que permiten enfrentar mejor un nuevo evento oxidativo, lo que se traduce en reducción de complicaciones ligadas al EO (3). Existe evidencia que demuestra que suplementación dietaria con ácidos grasos poli-insaturados tipo omega-3 (n-3) reduce complicaciones cardiovasculares como arritmias, muerte súbita o recurrencia de infartos (4). Otro agente con propiedades protectoras es el ácido ascórbico, que ha demostrado ser capaz de revertir el remodelamiento eléctrico auricular, además de reducir la incidencia de FAPO (5). Así, es razonable asumir que un refuerzo del sistema de defensa antioxidante miocárdico debería inducir un efecto protector contra el daño oxidativo. Bajo este paradigma, se podría aplicar una intervención basada en la inducción de enzimas antioxidantes junto a la administración de vitaminas antioxidantes. La producción moderada de EROS podría ser obtenida a través de un tratamiento de los pacientes con n-3 antes de la cirugía cardíaca. La administración de vitaminas antioxidantes (vitaminas C y E) podría reforzar el sistema de defensa antioxidante, atenuándose así los efectos miocárdicos del CIR que ocurren durante la CC con CEC. HipOtesis Suplementación con n-3 y vitaminas C y E disminuye el riesgo de presentar FAPO en pacientes sometidos a CC con CEC. Este efecto se asociará con comprobación de marcadores que dan cuenta de un aumento de las defensas antioxidantes y de una disminución de la respuesta inflamatoria y del EO. Objetivo: Caracterizar un esquema de tratamiento profiláctico de la FAPO basado en la inducción de un preacondicionamiento no hipóxico y un reforzamiento del sistema de defensa antioxidante en pacientes programados para CC con CEC. Material y mEtodo Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, en donde se incluyeron 80 pacientes - 57 hombres y 23 mujeres - (edad promedio: 56 años, rango entre 41 y 81 años) programados para CC (cirugía de reemplazo valvular, de revascularización o mixta) con CEC. La inscripción de los pacientes fue en el Departamento Cardiovascular del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y la Unidad Cardiovascular del Hospital San José, desde Julio/2008 a Febrero/2009. Los criterios de selección fueron: Inclusión: 30-80 años, ritmo sinusal. Exclusión: Cirugía cardíaca previa, historia preoperatoria de FA crónica o paroxística, enfermedad congénita o reoperación cardíaca, enfermedad hepática avanzada e insuficiencia renal crónica (creatinina>2 mg/dL). Los pacientes fueron asignados a uno de los dos grupos de estudio. La suplementación consistió en una dosis diaria de n-3: EPA (ácido eicosapentanoico) y DHA (ácido docosahexaenoico) - como etíl-ésteres en 2g/día - en una razón de EPA:DHA=1:2, que partió inmediatamente después de la aleatorización, 7 días antes de la cirugía, y continuó por 5 días luego de la cirugía. 2

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días antes de la cirugía se administraron vitaminas antioxidantes (1 g/día de vitamina C y 400 UI/día de vitamina E) al grupo suplementado, tratamiento mantenido hasta el alta. (Figura 2) 8 de los pacientes reclutados del grupo suplementado fueron perdidos, 5 debido a mal sabor y 3 por baja adherencia al tratamiento, los que fueron reemplazados con nuevos pacientes. Los reactivos fueron comprados de Sigma-Aldrich, Merck o Riedelde Häen. Cápsulas de n-3, vitamina C y E y placebos se obtuvieron de laboratorios PROCAPS (Colombia). Detección de FAPO: Se instaló ECG de monitorización continua en sala de operaciones, después de cirugía y se mantuvo durante estadía de los pacientes en unidad de cuidados intensivos cardiológico (UCIC). Se instaló también dispositivo Holter en UCIC y fue mantenida hasta el cuarto día postoperatorio. Entre remoción del dispositivo Holter y el alta, los pacientes fueron estudiados con ECG de 12 derivaciones cuando desarrollaban síntomas de arritmia. FAPO fue definida como un evento arrítmico persistente de más de un minuto de duración y confirmado por ECG inmediato. Muestreo: Se obtuvieron 5 muestras de sangre venosa de cada paciente, las que se adquirieron al momento de la hospitalización (día -7), en el quinto día de la administración de n-3 y antes de la adición de las enzimas antioxidantes (día -2), antes del establecimiento de CEC (día 0), en el período postoperatorio temprano, 6-8 horas postcirugía (día +1), y en el quinto día postoperatorio (día +5) (figura 2). Las muestras fueron recolectadas en contenedores enfriados con EDTA disódico (concentración final 4 mmol/L) y centrifugados a 3000 g por minuto. Los eritrocitos fueron sometidos a hemólisis hipotónica por dilución con agua destilada. Plasma y eritrocitos lisados se guardadon a -70°C. Se obtuvieron muestras intraoperatorias de 10x10x2 mm desde la orejuela del atrio derecho justo al momento del partir la CEC, las que fueron fraccionadas inmediatamente en dos partes. Una de esas muestras fue usada para la determinación de glutatión y malondialdehído (MDA) y la otra para determinar la composición de ácidos grasos. Ambas muestras fueron congeladas en nitrógeno líquido para transportarlas a su lugar definitivo a -70°C. Analisis de parametros relacionados con el EO: ∙ Habilidad del plasma para reducir el hierro férrico (FRAP): El estado antioxidante del plasma fue determinado por la medición de su habilidad para reducir hierro férrico a ión ferroso, con detección límite de 10 umol/L. Coeficientes de variación (CV) inter e intra-análisis para FRAP fueron 3.0 y 1.0%, respectivamente. ∙ Relación glutatión reducido/glutatión oxidado (relación GSH/ GSSG): Mide el estado antioxidante no enzimático. ∙ MDA: Se determinó en plasma, tejido auricular y eritrocitos. Fue analizado por cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) para medición del ácido malondialdehído-tiobarbitúrico usando detección fluorométrica. El compuesto 1,1’, 3,3’-tetrametoxi-propano fue usado como estándar externo. ∙ Parámetros relacionados con respuesta inflamatoria: Los niveles de proteína C reactiva ultra sensible (hs-PCR) fueron determinados por ELISA. Niveles de fribrinógeno y células leucocitarias fueron determinados por técnicas convencionales. ∙ Actividad de enzimas antioxidantes en eritrocitos y tejido auricular: Para catalasa (CAT), se determinó por método espectrofotométrico siguiendo la cinética de descomposición del peróxido de hidrógeno a 240 nm 138 y se calculó la constante cinética REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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Nueva estrategia para preacondicionamiento miocárdico en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea.

para la reacción de primer orden. Para superóxido-dismutasa (SOD) se midió la cinética de activación de la auto-oxidación de catecoles tetracíclicos, por espectrofotometría a 525 nm; y para glutatión-peroxidasa (GSH-Px), se midió la cinética de oxidación de NADPH acoplada a la reducción de glutatión oxidado (GSSG) a glutatión reducido (GSH) por técnica espectrofotométrica a 340 nm. Consideraciones bioeticas y juridico legales: El estudio se realizó de acuerdo a la Declaración de Helnsinki de la Asociación Médica Mundial (2000). El protocolo fue aprobado por Comité de Ética local (HCUCh, Facultad de Medicina de la Universidad de Chile) y se obtuvo consentimiento informado de todos los sujetos del estudio. Estadistica: La comparación entre las variables fue realizada usando el test t de Student para muestras desapareadas. Las diferencias en variables continuas entre grupos fue determinada por ANOVA, seguida por un test de comparación múltiple de Bonferroni como el test post-hoc. Un p<0,05 fue considerado significativo. Los resultados fueron analizados usando Stata versión 8.0, Microsoft Excel y Graphpad Prism 4.0. Resultados Caracteristicas clinicas: No hubo diferencias significativas entre los grupos respecto a su tratamiento farmacológico, factores de riesgo cardiovascular, comorbilidades o duración del by-pass cardiopulmonar (Figura 3). Es importante destacar que hubo 70% menos de ocurrencia de FAPO en el grupo suplementado (p<0,05) (Figura 1). Monitorizacion del tratamiento: Se observó una inducción de EO de los n-3 en muestra de sangre del día –2, lo que se objetivó a través de un descenso de la relación GSH/GSSG (Figura 5) y un aumento del MDA plasmático (Figura 4). Parametros relacionados con EO: ∙ Lipoperoxidación en sangre: En cuanto a los niveles de MDA en plasma y eritrocitos en grupos placebo y suplementado, se observó que en el post-operatorio temprano (día +1) y en el día del alta (día +5) los pacientes placebo muestran 2,8 y 1,5 veces más lipoperoxidación plasmática que la alcanzada en condiciones basales, respectivamente (p<0,05), cambios que fueron suprimidos tras suplementación. Paralelamente, el grupo placebo, en el día +1 y el día +5 aumentó 5 y 3,3 veces más la lipoperoxidación eritrocitaria que sus valores basales, respectivamente (p<0,05), cambios que fueron marcadamente atenuados con la suplementación (Figura 4). ∙ Daño oxidativo en tejido auricular: La relación GSH/GSSG de CM de tejido auricular en pacientes suplementados fue un 30% mayor que los placebo (Figura 5), mientras que la actividad de CAT, SOD y GSH-Px fue 132, 35 y 49% mayor, respectivamente (p<0,05) (figura 6). El daño oxidativo del tejido auricular fue menor en los pacientes suplementados, determinado por un 41% menos de niveles de MDA. ∙ Parámetros relacionados con la inflamación: En el período postoperatorio temprano (día +1), el grupo placebo mostró un incremento significativo en el recuento de leucocitos y los niveles de hs-PCR, alcanzando valores de 1,28 y 17,5 veces sus respectivos valores basales (p<0,05), mientras que la concentración plasmática de fibrinógeno no cambió durante este período. La suplementación suprimió estos cambios de manera significativa (Figura 7) 20

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Defensa antioxidante: Grupo suplementado mostró incremento del 37% en el nivel de FRAP y un incremento del 25% en la relación GSH/GSSG eritrocitaria después de 5 días de suplementación con n-3 (Figura 5), sin embargo, estos parámetros se recuperaron luego de administración de vitaminas C y E (día 0). En el período post-operatorio temprano (día +1), el grupo placebo mostró un 39% más de niveles de FRAP e incremento del 43% en relación GSH/GSSG eritrocitaria, con un p<0,05, cambios que fueron abolidos en el grupo suplementado. Al momento del alta, los pacientes suplementados tuvieron niveles de FRAP 32% mayores comparados con sus valores de placebo respectivos (p<0,05) sin diferencias significativas en la relación GSH/GSSG eritrocitaria (Figura 5). Discusion Este estudio presenta un nuevo modelo de preacondicionamiento miocárdico no hipóxico basado en el reforzamiento del sistema de defensa antioxidante contra el EO que sigue a CC con CEC, que efectivamente disminuyó la ocurrencia de FAPO en el grado más alto reportado a la fecha, luego de provocar inducción moderada de EO que dio lugar a una respuesta defensiva caracterizada por el aumento de la actividad de enzimas antioxidantes en tejido auricular, lo que probablemente contribuyó a reducir el riesgo de FAPO. Se sabe que el CIR asociado a CC con CEC causa un desbalance en el estado redox sistémico, hacia una condición prooxidante (6, 7), situación corroborada en el estudio. Se encontró incremento en el potencial antioxidante sanguíneo y elevación de marcadores inflamatorios y de lipoperoxidación en el grupo placebo en el día +1, lo que no se observa en pacientes suplementados. Además, al día +1 los pacientes suplementados mostraron un nivel mayor de potencial antioxidante que los pacientes placebo, esto determinado por los valores de FRAP y relación GSH/GSSG eritrocitaria, respectivamente. Además, este hallazgo fue acompañado por menor lipoperoxidación en eritrocito, representada por un contenido menor de MDA. Este efecto podría deberse a un refuerzo de los sistemas de defensa antioxidante en respuesta a un incremento en el ritmo de producción de radicales libres inducida por la exposición a n-3 desde el día –7. Se sabe que una suplementación dietaria con n-3 aumenta el nivel de EO debido a la susceptibilidad de estos compuestos altamente insaturados a la peroxidación (8). Aunque este desafío oxidativo puede disminuir la capacidad antioxidante del tejido miocárdico, es posible que el EO inducido por n-3 potencie el sistema de defensa y estimule una regulación positiva de las enzimas antioxidantes (9). La información aquí reportada muestra además que la actividad de CAT, SOD y GSH-Px en tejido auricular de pacientes suplementados fue marcadamente mayor que los pacientes placebos. La inflamación también fue abolida por la suplementación, apoyando el efecto protector de este tratamiento. Este modelo de preacondicionamiento contra la FAPO involucra dos etapas. La primera es el reforzamiento del sistema enzimático de defensa antioxidante inducido con la administración de n-3. La segunda etapa es donde se lleva a cabo el realce de los sistemas no enzimáticos de defensa a través de la administración de vitaminas C y E (3, 10). El efecto de la primera intervención se evaluó en muestras de sangre obtenidas el día -2, mostrando una disminución del FRAP y de la relación GSH/GSSG eritrocitaria en grupo suplementado con respecto a sus valores basales para el mismo grupo, pesquisando un ritmo de producción incrementa-

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do de EROS por sobre sus niveles de depuración. Probablemente, los n-3 administrados anteriormente a la suplementación con vitaminas antioxidantes podrían ser responsables de una inducción en la producción de EROS a un ritmo no suficiente para ejercer daño oxidativo letal, pero sí para activar una respuesta protectora en el miocardio contra una isquemia posterior, lo que se explica por la activación de las tres enzimas antioxidantes en el miocardio luego de la administración de n-3. Además, el efecto protector proporcionado por la suplementación con n-3 es sustentada por valores más altos en el índice omega-3 mostrados en eritrocitos y tejido auricular en pacientes suplementados. Paralelamente, los efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes C y E podrían también ser debidos a acciones no relacionadas con sus propiedades antioxidantes no enzimáticas, como la regulación negativa de la actividad de NADPH oxidasa, una fuente mayor de EROS miocárdicas durante el CIR, y la regulación positiva de la oxido nitrico sintasa endotelial (11), ambos efectos contribuyen a la disminución del daño oxidativo y la inflamación responsable del debilitamiento funcional (5). En resumen, la estrategia terapéutica aquí presentada muestra un diseño de preacondicionamiento no hipóxico para pacientes programados para CC con CEC basada en una suplementación con n-3 seguido de administración de vitaminas antioxidantes C y E. La mitigación del daño oxidativo y de los procesos inflamatorios podría contribuir a explicar la disminución observada de ocurrencia de FAPO en un grado mayor que cualquier ensayo previo hecho para este propósito. Este diseño podría ser activamente probado en futuros ensayos y estudios multicéntricos respecto de su aplicación como una medida conveniente para mejorar el pronóstico de los pacientes programados para CC con CEC, reduciendo además los tiempos de hospitalización y los costos. correspondencia Jaime González M. Dirección postal: Lago Gris #4935, Villa El Alba, La Florida, Santiago, Chile. Email: jaimegonzalezmontero_ole@hotmail.com FIGURA 1. 100 95 90 85

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FIGURA 2.

FIGURA 3.

Edad (Años) Género (M/F) IMC (Kg/m2) Parámetros electrocardiográficos Incidencia de fapo (n,%) Fracción de eyección ventricular (%) Comorbilidad HTA (n, %) DM (n, %) Hipercolesterolemia (n, %) Tabaquismo (n, %) Tratamiento farmacológico Aspirina (n, %) Atorvastatina (n, %) Otras estatinas (n, %) IECA (n, %) ArA - II (n, %) Diuréticos (n, %) - Bloqueadores Información intra - operatoria revascularización (n, %) reemplazo valvular (n, %) Mixto (n, %) Tiempo de cross-clamp (min) Tiempo de bypass C-P (min)

PLACEBO (40) 56,5±2,1 3/1 26,3±0,5

SUPL. (40) 57,2±5,3 2/1 27,1±0,8

0,07 0,06 0,06

10 (25%) 55±8

3 (7,5%) 47±9

0,04 0,06

11 (27,5%) 15 (37,5%) 15 (37,5%) 16 (40%) 22 (55%)

P

0,06 0,07 0,06 0,05 25 (62,5%)

0,06 0,06 0,07 0,06 0,05 0,06 0,05 0,05 0,06 0,06 0,07 0,06

80 75 70 65 60 55 0

1

2

3

4

5

6

7

DIAS despues de la cirugia

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estrategia para preacondicionamiento miocárdico en pacientes sometidos a cirugía cardíaca ARTICULO INVESTIGACION Nueva con circulación extracorpórea.

FIGURA 4. A. MDA en plasma (umol MDA/g Hb).

B. MDA en eritrocito (umol MDA/g Hb).

3

3

2

2

1

1

0

0 DIA -7

DIA -2

DIA 0

PLACEBO

DIA +1

DIA -7

DIA +5

DIA -2

DIA 0

DIA +1

DIA +5

SUPLEMENTADO

FIGURA 5. A. relación GSH/GSSG en eritrocito.

B. Capacidad antioxidante del plasma - FrAP (umol/L).

20

350 300 250 200

10

150 100 50 0

0 DIA -7

DIA -2

DIA 0

PLACEBO

DIA +1

DIA +5

DIA -7

DIA -2

DIA 0

DIA +1

SUPLEMENTADO

FIGURA 6. A. relación GSH/GSSG en tejido auricular.

B. SOD (k/g Hb) en tejido auricular.

12.5

17.5

15.0

10.0

12.5 7.5

10.0 7.5

5.0

PLACEBO

SUPLEMENTADO

PLACEBO

C. CAT (k/g Hb) en tejido auricular.

D. GSH - Px (U/g Hb) en tejido auricular.

1.25

0.8

SUPLEMENTADO

0.6 1.00

0.4 0.75

0.2

0.0

0.50

PLACEBO

22

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SUPLEMENTADO

PLACEBO

SUPLEMENTADO

DIA +5

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FIGURA 7. hs - PCr (mg/dL)

Fibrinógeno (mg/dL)

recuento de leucocitos (células/uL)

25

290

9000

280

8000

20

7000

270

6000

260

15

5000

250 10

4000

240

3000

230

5

2000

220

1000

210

0 PREOP.

POSTOP. TEMPRANO

POSTOP. TARDIO

PLACEBO

0 DIA -7

DIA -2

DIA 0

DIA +1

DIA +5

PREOP.

POSTOP. TEMPRANO

POSTOP. TARDIO

SUPLEMENTADO

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ARTICULO INVESTIGACION

Neuroprotección mediada por BDNF y Oxido Nítrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales. BDNF and Nitric Oxide-mediated neuroprotection against excitotoxicity in cortical and hippocampal neurons. Nicole Rogers.1, Benjamín Bustos.1, Rodrigo González.2 (1) Alumno de Medicina, 5to año, Ayudante de Neurociencias, Universidad de Los Andes, Chile. (2) Bioquímico, Universidad de Chile, Chile. Laboratorio de Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes, Chile.

Recibido el 1 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. Resumen

En la epilepsia del lóbulo temporal (ELT), el hipocampo y estructuras temporales adyacentes se convierten en foco epiléptico, lo que ocurre después de un insulto cerebral, como una convulsión prolongada (o Status Epilepticus [SE]). Posterior al insulto, en el hipocampo ocurre muerte neuronal por excitotoxicidad, es decir, por sobreestimulación de receptores glutamatérgicos tipo NMDA (R-NMDA) y síntesis de óxido nítrico (NO) por la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), una enzima dependiente de calcio. Sin embargo, otras estructuras cerebrales, como la corteza cerebral, son más resistentes al daño excitotóxico. Postulamos que esta menor susceptibilidad de la corteza cerebral a la excitotoxicidad, se debería a neuroprotección dependiente de la neurotrofina BDNF, que se sabe estimula la sobrevida neuronal. Se utilizaron cultivos neuronales primarios de hipocampo y corteza cerebral. Para evaluar excitotoxicidad, se agregó NMDA 30 µM. Se utilizaron estrategias farmacológicas para poner a prueba esta hipótesis, como el uso de L-NNA (inhibidor NOS), y TrkB-Fc (atrapador de BDNF). Se evaluó el porcentaje de sobrevida celular mediante el test de exclusión de Azul de Tripán. La viabilidad de los cultivos después de agregar NMDA fueron: corticales 71,2±2,8%, hipocampales 24,6±2,2% (p<0,01). Al inhibir la NOS, la viabilidad fue: corticales 31±6,5%, hipocampales 79,2±5,4% (p<0,01). En ausencia de BDNF fue: corticales 28,7±7,9% , hipocampales 88,9±3% (p<0,01). Concluimos que después de un insulto excitotóxico, BDNF/NO son neuroprotectores en neuronas corticales pero no hipocampales. La potenciación de mecanismos neuroprotectores podría ser una alternativa terapéutica en patologías que involucran muerte neuronal por excitotoxicidad. Palabras clave: Status Epilepticus, Corteza Cerebral, BDNF.

Abstract

In temporal-lobe epilepsy (TLE), the hippocampus and adjacent temporal structures become an epileptic focus following a brain insult, such as a prolonged seizure (or Status Epilepticus). After the insult, neuronal death by excitotoxicity ocurrs, this is, by overstimulation of NMDA-type glutamate receptors (R-NMDA) and nitric oxide sinthesis by neuronal nitric oxide synthase (nNOS), a calcium-dependant enzyme. However, other brain structures, such as the cerebral cortex, are much more resistant to an excitotoxic challenge. We propose that the decreased susceptibility of the cerebral cortex could be explained by neuroprotection mediated by the neurotrophin BDNF, which is known to stimulate neuronal survival. Primary hippocampal and cortical neuronal cultures were used. To evaluate excitotoxicity, 30 µM NMDA was added. The signaling pathways to be tested were inhibited by using pharmacological inhibitors: L-NNA (NOS inhibitor), and TrkB-Fc, a BDN-scavenger. Percentages of cellular survival were evaluated using the Trypan Blue exclusion test. The viability of the cultures after adding NMDA was: larger in cortical than in hippocampal cultures, 71,2±2,8% for cortical and 24,6±2,2% hippocampal cells (p<0,01). When inhibiting NOS, the viability was: 31±6,5% for cortical and 79,2±5,4% for hippocampal cells (p<0,01). In absence of BDNF, 28,7±7,9% of the cortical cells survived, while in the hippocampal cultures it was of 88,9±3% (p<0,01). We conclude that after an excitotoxic insult, BDNF/NO are neuroprotective in cortical but not hippocampal neurons. The potentiation of such neuroprotective mecanisms could be used as a therapeutic alternative in pathologies that involve neuronal death by excitotoxicity. Key words: Status Epilepticus, Cerebral Cortex, BDNF.

INTRODUCCION La epilepsia es una patología neurológica que afecta entre el 1% y el 2 % de la población mundial, y que se caracteriza por la ocurrencia de convulsiones en forma espontánea y recurrente producto de un incremento de la excitabilidad neuronal (1). Las crisis epilépticas se clasifican en parciales o focales, y generalizadas, dependiendo de la clínica y de la existencia o no de focos definidos de lesión. Dentro de las crisis parciales, uno de los lugares anatómicos más afectados es el lóbulo temporal- entre un 41-76% (2). El término Epilepsia del Lóbulo Temporal (ELT) se usa desde hace años para denotar este cuadro de crisis parciales complejas propias de esa región anatómica (3). 24

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En la ELT, hipocampo y estructuras temporales adyacentes se convierten en focos epilépticos, posterior a insultos cerebrales tales como golpes, infartos cerebrales, infecciones o convulsiones prolongadas (Status Epilepticus [SE]). El insulto cerebral gatilla cambios plásticos y reorganización en los circuitos del hipocampo (4) que finalmente llevan a la ocurrencia de convulsiones espontáneas (epilepsia). Este período de latencia entre el insulto cerebral y la aparición de convulsiones espontáneas (epilepsia) es conocido como epileptogénesis. Durante la epileptogénesis ocurre pérdida neuronal, neurogénesis, gliosis, plasticidad axonal y dendrítica, inflamación, y reorganización molecular que conllevan a la irreversibilidad, perpetuación e incluso progresión del cuadro clínico (5).

Neuroprotección mediada por BDNF y Oxido Nítrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales.

Una característica fundamental que contribuye a la epileptogénesis es la muerte celular por excitotoxicidad, la que está mediado por el receptor ionotrópico de glutamato tipo N-metil-Daspartato o R-NMDA (6). El R-NMDA permite la entrada de ión Calcio, el cual, a su vez, activa señales de transducción para segundos mensajeros, dentro de las cuales se incluyen la activación de enzimas como proteasas, protein-kinasas, endonucleasas, proteínas involucradas en el equilibrio redox y la Oxido Nítrico Sintasa neuronal (nNOS), la cual juega un papel fundamental en la excitotoxicidad (7). En su porción intracelular, el R-NMDA está acoplado a la nNOS a través de la proteína andamio PSD-95. Así, el NO en altas concentraciones -al asociarse a iones superóxido- promueve la formación de radicales libres pro-oxidantes tales como el peroxinitrito, lo cual, a su vez, suscita la muerte celular (8).En la literatura, sin embargo, también se ha planteado que a bajas concentraciones NO sería neuroprotector (9). Conociendo estos antecedentes, cabe preguntarse por qué la excitotoxicidad ocurre preferentemente en el hipocampo y no en otras regiones del cerebro, como lo es la corteza cerebral. Una de las hipótesis que se barajan sería la acción diferenciada de sustancias neuroprotectoras como las neurotrofinas, específicamente el Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), péptido secretado por la neurona y cuya función sería la de actuar tanto como factor trófico así como regulador de la plasticidad neuronal y la sobrevida neuronal. Por otro lado, mientras BDNF promueve la supervivencia neuronal mediante la expresión del gen protector Bcl-2 (10), promueve también el crecimiento axonal anómalo en la región hipocampal después de un SE, favoreciendo la creación de focos epilépticos en esta zona (11). Hipotesis La neurotrofina BDNF actúa como neuroprotector en neuronas corticales después de un insulto excitotóxico. Por otra parte, NO es tóxico en neuronas hipocampales pero no corticales. Objetivos Comparar la viabilidad celular frente a un insulto excitotóxico en cultivos de neuronas hipocampales y corticales Material y Metodo Neuronas corticales e hipocampales fueron cultivadas durante diez días (350.000 células/placa), se estimularon por 48 horas con bicuculina (antagonista competitivo del receptor GABA-A) a una concentración de 10 µM, para establecer un status epilepticus in vitro. La bicuculina es insoluble en solución acuosa, por lo que se utilizó DMSO como solvente. También se llevaron a cabo experimentos control para este solvente. La concentración final del DMSO fue de 1/2000. Diez minutos antes del ensayo de excitotoxicidad, a algunos cultivos se agregaron los agentes farmacológicos indicados en la Gráfico 1: L-NNA (inhibidor nNOS), BDNF ó TrkBFc (secuestrador de BDNF del medio de cultivo).

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(que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje, todo a 37° C. Así, se aisló el efecto neurotóxico del NMDA sobre las neuronas de otras vías que también pudieran inducir aumentos de calcio. Luego, se retiró este medio y se mantuvieron las neuronas durante 23 hrs más en medio de un cultivo a 37°C, con CNQX, Nimodipino y APV, éste último inhibidor del receptor de NMDA, después de lo cual se evaluó la viabilidad celular utilizando el reactivo Azul de Tripán, el cual consistió en agregar a la placa Azul de Tripán al 0.4%. Este reactivo sólo penetra a las neuronas que tengan sus membranas muy desestabilizadas por efecto del daño excitotóxico inducido por NMDA. Así, se contaron por microscopía de campo claro las células que no se tiñeron (vivas) y las que se tiñeron (muertas). Los resultados se muestran como % de células vivas. Los datos se analizaron estadísticamente sometiéndolos a ANOVA en programa ORIGIN 6.0 Resultados Se cultivaron neuronas hipocampales y corticales en forma separada. Después de imitar un SE agregando bicuculina por 2 días, se realizó el ensayo de excitotoxicidad, que consiste en incubar con NMDA para luego realizar el ensayo de viabilidad. En la Figura 1 se muestra una imagen de lo que se encontró: neuronas teñidas (muertas) y neuronas vivas. Se compararon los porcentajes de viabilidad neuronal en tejidos neuronales de hipocampo y corteza cerebral, posterior a ensayo de excitotoxidad (SE in vitro), bajo cuatro escenarios de distintas condiciones y reactivos en el medio (Gráfico 1 y Tabla 1). Los porcentajes de viabilidad fueron calculados mediante la contabilización por microscopía de campo claro de las células que no se tiñeron con Azul de Tripán -vivas- versus las que se tiñeron -muertas- en cada placa (Figura 1). Los resultados de los porcentajes de viabilidad pueden observarse en la Tabla 1, en donde cada n corresponde a placas independientes, y los porcentajes finales, al promedio de éstas. En cuanto a la viabilidad de los cultivos neuronales sometidos sólo a NMDA, los porcentajes fueron de: corticales 71,2±2,8%, hipocampales 24,6±2,2%. Este resultado confirma que las neuronas hipocampales son mucho más sensibles al daño excitotóxico, ya que sobreviven menos en esta situación, lo que fue estadísticamente significativo (p<0.01). Al inhibir la NOS mediante la incorporación de L-NNA al cultivo, en presencia de BDNF agregado a una concentración de 100 ng/ml, la viabilidad neuronal fue: corticales 31±6,5%, hipocampales 79,2±5,4%, lo que muestra que al inhibir la NOS, las neuronas pierden su capacidad de defenderse frente al NMDA. Similarmente, cuando no se agrega BDNF exógeno y se inhibe la NOS, se observa que las neuronas corticales pierden su resistencia al insulto excitotóxico, ya que la viabilidad fue de: corticales 28.7±7.9%, hipocampales 88.9±3%. En forma opuesta, las neuronas hipocampales sobreviven significativamente más (p<0.01). Este resultado confirma que NO es tóxico para neuronas hipocampales pero protector en cultivos corticales.

El ensayo de excitotoxicidad consistió en exponer las células por una hora a NMDA 30 µM, en presencia de inhibidores de otros receptores de glutamato y/o de canales de calcio: CNQX (antagonista competitivo de los receptores AMPA/Kainato), Nimodipino (inhibidor canales de calcio dependientes de voltaje) y TTX REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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Neuroprotección mediada por BDNF y Oxido Nítrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales.

Figura 1. Cultivo de neuronas corticales, posterior a ensayo de excitotoxicidad y utilización del reactivo Azul de Tripán, bajo microscopía de campo claro. Lo que se ve como manchas oscuras son las neuronas teñidas o muertas.

Para evaluar si BDNF, que estimula la sobrevida neuronal durante el desarrollo, es capaz de modular este proceso, se agregó TrkBFc, una quimera proteica que contiene la región extracelular del receptor para BDNF (TrkB). TrkBFc tiene alta afinidad por BDNF y por lo tanto lo retira del medio de ensayo. De esta manera, el ensayo de excitotoxicidad se realiza en ausencia del BDNF endógeno, normalmente secretado hacia el medio de cultivo por las neuronas. En este caso, los porcentajes de viabilidad fueron: corticales 35,27±7,44% e hipocampales 36,07±4,44%, lo que muestra que BDNF es necesario (tanto como NO) para generar resistencia a NMDA en los cultivos corticales. A diferencia de los ensayos anteriores, no se observaron cambios de viabilidad estadísticamente significativos entre ambos tipos de cultivos (p mayor a 0.05). Finalmente, en las Figuras 2 y 3 se muestra que no hubo diferencias morfológicas obvias entre neuronas hipocampales y corticales, teñidas con un anticuerpo fluorescente contra una proteína propia del citoesqueleto neuronal, MAP-2.

Tabla 1. Porcentajes de viabilidad neuronal en cultivos de neuronas corticales e hipocampales estimulados con Bicuculina. CORTEZA

Figura 2. Cultivo típico de neuronas corticales. La tinción es de anticuerpo primario MAP2 1/1000; anticuerpo secundario conjugado con fluoróforo alexa 1/1000. La regla al pie de la es de 20 um (micrómetros) y es válida para ambas fotos.

HIPOCAMPO

REACTIVOS

%

(SE±)

n

%

(SE±)

n

NMDA

71,17

2,81

7

24,60

2,20

12

NMDA + NNA + BDNF

31,01

6,52

8

79,16

5,37

7

NMDA + NNA

28,71

7,90

6

88,85

3,03

4

NMDA + TrkBFc

35,27

7,44

5

36,07

4,44

3

Porcentajes de viabilidad neuronal en cultivos de neuronas corticales e hipocampales estimulados con Bicuculina (para imitar un SE). En la primera columna se indican las substancias agregadas en cada condición experimental.

graFICO 1. Porcentajes de viabilidad de los tejidos corticales e hipocampales estimulados con NMDA, NMDA + NNA + BDNF, NMDA + NNA, y NMDA + TrkBFc . Las columnas muestran el porcentaje de viabilidad de los tejidos corticales e hipocampales estimulados con NMDA, NMDA + NNA + BDNF, NMDA + NNA, y NMDA + TrkBFc, respectivamente. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 NMDA BDNF NNA TrkBFc

+ -

+ + + -

+ + -

+ +

corteZA hippocampus

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Figura 3. Cultivo típico de neuronas hipocampales. La tinción es de anticuerpo primario MAP2 1/1000; anticuerpo secundario conjugado con fluoróforo alexa 1/1000.

Neuroprotección mediada por BDNF y Oxido Nítrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales.

Discusion Considerando los resultados obtenidos en este estudio pudimos demostrar estadísticamente nuestra hipótesis, ya que observamos cómo varía la viabilidad entre distintos tejidos neuronales cuando son sometidos a un mismo estímulo neurotóxico. Podemos interpretar, en primer lugar, que el estímulo proporcionado por el NMDA significa por sí solo un factor neurotóxico para neuronas hipocampales, pero, en nuestras condiciones experimentales, en mucho menor grado para las corticales. Al comenzar este estudio no se sabía a qué se debería esta diferencia. Nuestros resultados sugieren fuertemente que esto podría explicarse por la acción de la nNOS, ya que NO resultó ser neurotóxico a nivel hipocampal mientras que fue protector en la corteza. Además, esto probablemente se deba a la presencia protectora del BDNF. Nuestros resultados sugieren fuertemente que BDNF debería ser capaz de estimular la síntesis de NO y así, producir neuroprotección en cultivos corticales. Este mecanismo de acción de BDNF es novedoso y sugiere que NO, cuando es sintetizado en respuesta a BDNF, es protector. En cambio, cuando es sintetizado en respuesta a NMDA (en el hipocampo), induce muerte celular. Se desconoce a qué se debe esta diferencia, pero es posible que NMDA también aumente el estrés oxidativo local (estimulando la formación de peroxinitritos a partir de NO) mientras que BDNF, al generar NO en un ambiente celular más “sano” (sin estrés oxidativo), puede actuar de manera protectora. Concluimos entonces que el efecto protector de la neurotrofina BDNF en los tejidos de la corteza cerebral existiría sólo en presencia de NO, y que este mecanismo, por razones aún desconocidas para nosotros, no pudo ser detectado o no existe en neuronas hipocampales.

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Consideramos que estos descubrimientos, en conjunto con los que se harán en otras investigaciones actualmente en desarrollo, contribuirán a un mayor conocimiento de las causas moleculares de la génesis de las epilepsias, y de la participación de la excitotoxicidad no sólo en esta enfermedad, sino que en muchas patologías neurodegenerativas en que la excitotoxicidad produce daños irreversibles en el SNC, como después de infartos cerebrales y en la enfermedad de Alzheimer.Consideramos que nuestros hallazgos significan un avance en el desarrollo futuro de nuevas alternativas terapéuticas para pacientes que sufran patologías asociadas a daño excitotóxico, debido a que un mejor conocimiento molecular de su patogenia va en directa relación con tratamientos cada vez más específicos, efectivos y seguros. La finalidad de este trabajo era comparar la viabilidad celular frente a un insulto excitotóxico en cultivos de neuronas hipocampales y corticales, y nuestros resultados son bastante concordantes con los de la literatura actual. Así, y aunque aún falta mucha investigación, creemos que estudiando mejor estos mecanismos moleculares en sistemas celulares más simples, como los utilizados en este estudio, llegaremos a un mejor conocimiento de la patología y sus alternativas terapéuticas. Agradecimientos Los autores agradecen a Dra. Ursula Wyneken, quien con sus críticas y consejos, permitió mejorar este trabajo. Correspondencia Nicole Rogers Dirección postal: Av. San Carlos de Apoquindo 2200, Las Condes, Santiago, Chile. Email: n.rogersc@gmail.com

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ARTICULO INVESTIGACION

Disfunción Ventricular Post Infarto: Niveles de Expresión de Enzima Convertidora de Angiotensina I y Homóloga. Ventricular Dysfunction after Miocardial Infarction: Expression Levels of Angiotensin Converting Enzyme I and its Homologue. Günther Krögh¹, María Paz Ocaranza.² (1) Interno de Medicina. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile. (2) Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile.

Recibido el 15 de Octubre de 2009. Aceptado el 2 de Noviembre de 2009. RESUMEN

Introduccion: Para mantener la funcionalidad del corazón luego de un infarto agudo al miocardio (IAM), se activa entre otros, el sistema renina-angiotensina (SRA). En condiciones fisiológicas existe un equilibrio enzimático dentro de este sistema entre la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) y su homóloga (ECA-2). La primera aumenta el remodelamiento miocárdico (RM) contribuyendo a la disfunción del ventrículo y la segunda lo disminuye. Este equilibrio podría verse afectado frente a condiciones fisiopatológicas como el IAM. Hipotesis: La progresión de la disfunción ventricular post IAM se asocia a un aumento de los niveles de ARNm de la ECA y a una disminución del ARNm para ECA-2. Objetivo: Medir niveles de expresión génica, de ambas vías enzimáticas, en el ventrículo de ratas a corto y largo plazo post IAM. Metodo: Se determinaron los niveles de ARNm de ECA y ECA-2 mediante RT-PCR a partir de ventrículos infartados en ratas Sprague Dawley sacrificadas 1 y 8 semanas post IAM. Resultados: Los niveles de ARNm para ECA-2 disminuyeron 8 semanas post IAM respecto a su grupo control (IAM=0.6+-0.1 v/s Sham=1.0+-0.1, p<0,008). Los niveles de expresión de ECA a las 8 semanas post IAM muestran un aumento significativo respecto del grupo control (IAM=4.7+0.9 v/s Sham=1.0+-0.3, p<0,05). Conclusiones: Se puede concluir que luego de 8 semanas de sufrido un IAM, se produce un desbalance en la expresión de los componentes del SRA que favorece su vía enzimática de ECA y atenúa su vía enzimática de ECA-2 contribuyendo al RM y aumento de la disfunción miocárdica.

ABSTRACT

Introduction: To keep the heart function after a miocardial infarction (MI), there is an activation of the Renin-Angiotensin system (RAS). Under physiologic conditions this system has an enzymatic balance between the Angiotensin Converting Enzyme I (ACE) and its homologue (ACE-2). While ACE enhance the miocardial remodeling (MR), wich contributes to the ventricular dysfunction, ACE-2 decreases it. This balance could be afected in physiopathologic conditions like MI. Hypothesis: The progression of the ventricular dysfunction after a MI is associated with an increase in the levels of mRNA of the ACE and a decrease in mRNA for ACE-2. Objective: To measure gene expression levels of both enzymatic ways in rat ventricles at short and long term after a MI. Method: We established differences in the mRNA levels for ACE and ACE-2 by RT-PCR. We obtained the mRNA from the infarcted ventricles of Sprague Dawley rats, sacrified 1 and 8 weeks after MI. Results: The mRNA levels for ACE-2 were lower at 8 weeks after MI than the control group (MI=0.6+-0.1 v/s Control=1.0+-0.1, p<0.008). The expression levels of ACE show a significative increase at 8 weeks after MI in comparison with the control group (MI=4.7+-0.9 v/s Control=1.0+-0.3, p<0.05). Conclutions: After eight weeks of a MI there is an imbalance in the expression of the components of the RAS that favors the ACE enzymatic way and disfavor the ACE-2 way. Thus, contributing to MR and miocardial dysfuntion. Key words: gene expression, angiotensin converting enzyme, acute miocardial infarction.

Palabras clave: expresión génica, enzima convertidora de angiotensina, infarto agudo al miocardio.

INTRODUCCION Los cambios socioculturales ocurridos en las últimas décadas como el sedentarismo, tabaquismo y una dieta rica en grasas han dejado a las enfermedades cardiovasculares como una de las principales causas de muerte (1). Estos factores contribuyen a la reducción del diámetro arterial y a la formación de trombos, que al tapar los vasos originan isquemia del tejido que era irrigado por dicho vaso. Si esto ocurre en una arteria cardiaca se produce infarto agudo al miocardio (IAM) (2). El IAM produce alteraciones de la estructura del tejido cardiaco (hipertrofia del cardiomiocito, hiperplasia de fibroblastos y fibrosis) que en conjunto se definen como remodelamiento miocárdico (RM) (3). Este RM 28

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lleva a una depresión en la fracción eyectada, problemas de contractilidad cardiaca y pérdida en parte de la función diastólica (4) lo que se conoce como disfunción ventricular. Cuando esta disfunción progresa se deriva en una insuficiencia cardiaca (IC), en la que el corazón se hipertrofia para mantener un flujo adecuado a los tejidos. Por lo tanto la hipertrofia cardiaca (HC) constituye un mecanismo compensatorio para mantener la funcionalidad del corazón (5). Se sabe que todo este proceso está regulado por el sistema renina angiotensina (SRA) y especialmente por la acción de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) dentro de este sistema (6).

Disfunción Ventricular Post Infarto: Niveles de Expresión de Enzima Convertidora de Angiotensina I y Homóloga.

La ECA es una metaloproteasa dependiente de zinc presente en diversos tejidos como vasos sanguíneos, pulmón, riñón y en el corazón (7) (cardiomiocitos y fibroblastos cardiacos). Un aumento de la actividad de esta enzima, lleva a la degradación de bradicinina (BK, péptido vasodilatador) (8) y a la generación de angiotensina (Ang) II con propiedades profibróticas y vasoconstrictoras (9), promoviendo el RM. La vía clásica de SRA parte con la hidrólisis del angiotensinógeno circulante de origen hepático a Ang I, proceso catalizado por la proteasa renina producida en el riñón. Luego la Ang I es convertida a Ang II por la ECA. De esta manera se promueve un aumento de la presión sanguínea por degradación de vasoldilatadores y generación de vasoconstrictores que promueven un mayor trabajo cardiaco y por ende hipertrofia, hiperplasia y fibrosis (10). Recientemente, se ha descubierto que la vía clásica no es la única que regularía el RM, existiendo para esto además, una vía paralela cuyo componente principal es la ECA homóloga o ECA-2 (13). Esta enzima metaboliza Ang I a Ang- (1-9) y Ang II a Ang- (1-7) y no degrada BK (14). Estas acciones en conjunto disminuirían la influencia de la vía clásica, que se quedaría sin Ang II y sin su precursor, Ang I, dando origen a vasodilatación local y protegiendo así del RM. Además, la Ang- (1-7) podría minimizar este RM, estimulando la diuresis y la vasodilatación, reduciendo de esta manera la sobrecarga de presión y volumen (15). Sin embargo sigue sin conocerse su acción directa sobre la fibrosis del miocardio. Datos preliminares de laboratorio (Ocaranza et al., 2005) mostraron un aumento en la actividad enzimática de ECA en la vía clásica del SRA y una disminución tardía de la actividad de ECA2 en la vía paralela. Estos resultados por lo tanto, sugieren que también podrían estar aumentados y disminuídos los ARNm de dichas enzimas. Teniendo todo lo anterior en consideración, se postula que hay un equilibrio entre la vía clásica y la vía paralela de SRA (Figura 1). Este equilibrio podría verse afectado en condiciones fisiopatológicas como el IAM, inclinándose hacia el aumento en la actividad de la vía clásica y una disminución de la vía paralela (16). Figura 1. Equilibrio y componentes vías clásica y paralela del SRA. ECA 2 ANG IA

NG - (1 - 9)

ECA

ECA ANG II

ANG - (1 - 7)

ECA 2

Vasoconstricción Aumento del Remodelamiento Disfunción VI

Vasodilatación Disminución del Remodelamiento

OBJETIVO Este estudio fue realizado con el fin de medir los niveles de expresión génica, de ambas vías enzimáticas, en el ventrículo de ratas a corto y largo plazo post- IAM.

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MATERIAL Y MeTODO Modelo experimental Se determinaron los niveles de ARNm en un modelo experimental previamente establecido de ratas macho Sprague Dawley de 200 ± 10 gramos de peso (Ocaranza et al., 2004). Los animales se mantuvieron en condiciones controladas de luz y oscuridad, ambiente a 24 °C , agua y comida “ad libitum” en un vivero ubicado en el Centro de Investigaciones Médicas (CIM) de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Por ligadura de la arteria coronaria se les provocó IAM que fue comprobado por electrocardiograma y ecocardiograma transtorácico 2 días luego de la operación. 1 y 8 semanas post cirugía los animales se sacrificaron. El grupo control comprende ratas Sham Sprague Dawley bajo idénticas condiciones que el grupo experimental y fueron sometidas a operación ficticia. De acuerdo con experiencias anteriores la mortalidad de este modelo experimental es de un 30% por lo que se operó a 17 animales por grupo para que el número final de cada grupo fuera de 12 ratas aproximadamente. Para determinar si la operación había tenido los resultados que se esperaban en términos de generar una condición de disfunción ventricular izquierda, se evaluó la función ventricular por ecocardiografía transtorácica bidimensional a 1 y 8 semanas post cirugía. Para esto se usó un transductor sectorial electrónico de ultrabanda S12 Philips con rango de frecuencia de operación de 5-12 MHz 2D, doppler color, doppler pulsado y continuo, adaptable al ecocardiografo Sonos 5000. Para la evaluación de la función ventricular los animales IAM y Sham fueron previamente anestesiados con Ketamina (35mg/Kg peso) y Xilacina (7mg/Kg peso) y su tórax fue rasurado. Se determinó el diámetro de fin de sístole del ventrículo izquierdo (VI), la fracción de acortamiento del VI, el grosor de la pared anterior del VI, área miocárdica de fin de sístole y % del perímetro del VI con IAM (Ocaranza et al., 2004 abstract). Además para evaluar la hipertrofia cardiaca se utilizó como indicador de hipertrofia la masa ventricular relativa (MCR, mg ventrículo/ 100 g de peso corporal (Jalil et al, 1989; Piddo et al., 1996) como también el contenido de proteínas del VI. Una vez sacrificados los animales de ambos grupos se les extrajo rápidamente el ventrículo izquierdo y se lavó con suero fisiológico removiendo así la sangre contaminante. Una porción del ventrículo izquierdo se congeló a -80 °C. A partir de los ventrículos izquierdos almacenados a -80 ºC se aislaron los ARN y se hicieron las mediciones de la expresión génica como sigue: Mediciones de los niveles de ARNm Aproximadamente 40 mg de ventrículo se homogenizaron con 0,5 mL de Trizol y se incubaron por 20 min a 25°C. Luego se adicionó cloroformo y después de agitar vigorosamente se incubaron por 2-15 min a 25°C y se centrifugaron a 10000 G por 15 min a 4°C. La fase acuosa se transfirió a un tubo limpio y se le agregó 250ΓLt de isopropanol. Se incubaron por 10 min a 25°C y luego se centrifugaron a 10000 G por 10 min a 4°C. El sobrenadante se descartó y la pella resultante se lavó con 0,5 mL de etanol al 70%. Se dejó por 5-10 min a temperatura ambiente para volatilizar el etanol para luego ser resuspendidas en 15 μL de agua DEPC. Las muestras se almacenaron a -80°C hasta su determinación. La pureza del ARN se determinó en geles de agarosa al 1,5% y su REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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concentración se determinó por espectrofotometría a 260 y 280 nm. El ADNc se obtuvo a partir de 1,5 μg de ARN, al cual se le adicionaron 5 μL de tampón RT 5x, 2,5 μL dNTP (5 mM), 2,5 μL de random primer y agua DEPC. Las muestras se incubaron por 3 min a 72°C y 3 min a 37°C. Luego se les añadió 2,5 μL de DDT (100 mM), 20 U de inhibidor de ARNasa, 200 U de transcriptasa reversa y se incubaron por 60 min a 37°C. El ADNc obtenido se almacenó a 4°C hasta su utilización. A 5 μL de ADNc se le adicionó tampón PCR 10x (Tris 20 mM, KCl 50 mM pH 8,3), MgCl2 (1,5 mM), óligo sentido (20 pmoles), óligo antisentido (20pmoles) y Taq polimerasa (1,5 U para ECA y ECA-2) en un volumen final de 50 μL. Finalmente a las muestras se les adicionó una gota de aceite mineral para evitar su evaporación. Las reacciones de denaturación, alineamiento de los partidores y de polimerización se realizaron a través de un programa de temperaturas en un termociclador que fue el siguiente: ECA: 1 ciclo por 3 min a 94ºC, 27 ciclos por 1 min 94ºC, 1 min a 62ºC, y 1 min a 72ºC y 1 ciclo de 10 min a 72ºC (7). ECA-2: 1 ciclo por 3 min a 94ªC, 39 ciclos por 1 min a 94ªC, 1 min a 60ªC y 1 min a 72ªC y 1 ciclo de 7 min a 72ªC (19). El producto amplificado se mezcló con azul bromofenol y se transfirió a un gel de azarosa al 1,5%. Luego de la electroforesis, el gel se tiñó con bromuro de etidio y se visualizó y fotografió en un transiluminador violeta. El producto del PCR corresponde entonces a 425 pb para la ECA-2 y 850 pb para la ECA. Los niveles de ARNm de ECA-2 se normalizaron al igual que los de ECA respecto a la banda 18S del ARNm.. La cuantificación se realizó por densitometría mediante un escaner HP y el software Image j de análisis densitométrico. Las secuencias nucleotídicas de los partidores que se utilizaron corresponden para ECA-2 a las descritas por Ishiyama et al. (19) y fueron: 5`- GTG CAC AAA GGT GAC AAT GG-3`(oligo sentido) y 5`-ATG CGG GGT CAC AGT ATG TT –3` (oligo antisentido). Las secuencias de los partidores de ECA corresponden a las descritas por Gallagher et al. (17) y son: 5’ CAG CTT CAT CAT CCS GGT CC 3’ (oligo sentido) y 5’ CTA GGA AGA GCA GCA CCC AC 3’ (oligo antisentido) Los resultados obtenidos se expresaron como el promedio ± una desviación estándar de la media. Mediante análisis estadístico con ANOVA seguido de test de Kruskal-Wallis se compararon los resultados promedio de los dos grupos para determinar diferencias significativas. Un valor p< 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todo procedimiento en este experimento se realizó de acuerdo a la “Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio” (NIH N° 85-23, 1985). Como se señaló, este modelo experimental está actualmente en uso en el laboratorio donde se realizó la investigación. RESULTADOS Modelo experimental de disfuncion ventricular izquierda experimental. Se usó el modelo de IAM en etapa temprana y tardía (1 y 8 semanas post cirugía) de disfunción ventricular izquierda previamente descrito. Los grupos experimentales de 1 semana quedaron conformados por 12 ratas Sham y 11 IAM y los de 8 semanas por 17 ratas Sham y 16 IAM.

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Caracterizacion de Modelo experimental Parametros hemodinamicos y masa cardiaca relativa La presión arterial sistólica mostró estar dentro de rangos normales sin diferencias entre los grupos Sham y IAM tanto a la 1 como a las 8 semanas post cirugía. La masa corporal (MC) fue significativamente mayor a las 8 semanas (p<0,01) y 5% más baja en el grupo IAM respecto a su control. La masa cardiaca relativa (MCR) y el contenido total de proteínas del VI (como la expresión proteica de BMHC) aumentaron significativamente (p<0,02), a las 8 semanas post IAM respecto a sus controles. No se observó hipertrofia ventricular (medida por MCR y por el contenido de proteínas) entre el grupo Sham y IAM a la semana post cirugía (Tabla 1). Tabla 1. Efectos tempranos (1semana) y tardíos (8 semanas) de la ligadura de la arteria coronaria izquierda en los parámetros hemodinámicas y funcionales del ventrículo izquierdo 1 SEMANA 8 SEMANAS Parámetros S IAM S IAM N 12 11 17 16 MC (g) 205 ±5 217 ±10 389 ±9 370 ±9 PAS (mmHg) 114 ±3 116 ±3 121 ±2 119 ±2 MVI/MC (mg/g) 3.75 ±0.18 3.48 ±0.13 3.12 ±0.09 3.45 ±0.11¶ Cont. Prot (mg) 10.6 ±2.4 9.7 ±1.9 10.4 ±0.1 32 ±5.7¶ DSVI (mm) 4.0 ±0.2 5.8 ±0.3* 5.2 ±0.1 6.6 ±0.3¶ DDVI (mm) 6.51±0.2 7.43 ±0.3* 7.4 ±0.2 8.5 ±0.2¶ FAVI (%) 38 ±2 22 ±2* 30 ±2 22 ±2¶ GPAVI (mm) 1.3 ±0.1 1.0 ±0.1* 1.5 ±0.1 1.1 ±0.1¶ Tamaño IAM (%) NA 27±1 NA 29±1 Valores representan promedio ± SEM. Abreviaciones: S: Sham; IAM: Infarto agudo al miocardio; MC: Masa corporal; PAS: Presión arterial sistólica; MVI: Masa de ventrículo izquierdo; DSVI: Diámetro sistólico del ventrículo izquierdo; DDVI: Diámetro diastólico del ventrículo izquierdo; FAVI: Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo; GPAVI: Grosor de la pared anterior del ventrículo izquierdo; NA: No aplicable. *p<0.05 v/s S (1 semana); ¶ p<0.05 v/s S (8 semanas)

Funcion Ventricular La tabla 1 muestra la función ventricular de ratas IAM y sus respectivos controles a las 1 y 8 semanas post cirugía. Ambos grupos mostraron un aumento significativo de diámetro de fin de diástole del VI y de fin de sístole (p<0,001, p<0,03, respectivamente), siendo este aumento significativamente mayor a las 8 semanas respecto a la semana post IAM. Tanto a tiempos tempranos como tardíos post IAM, se observó una disminución significativa de la fracción de acortamiento del VI (p<0,0005) – marcador de función sistólica- respecto a sus controles. A esto se sumó una disminución significativa del grosor de la pared anterior de VI (p<0,001) siendo este efecto menor en las ratas IAM de 1 semana. Además se observó una menor área miocárdica en fin de diástole (p<0,04). El porcentaje del perímetro del VI con IAM mostró ser un 27,1 ±0,72% para ratas IAM de 1 semana y de 28,38 ±1,05% para ratas con IAM de 8 semanas post cirugía. Niveles de ARNm para ECA-2 en VI Como muestra la Figura 2, los niveles de ARNm para ECA-2 disminuyeron a las 8 semanas post IAM respecto a su grupo control (IAM=0,6±0.1 v/s Sham=1.0±0.1, p<0,008), mientras que a tiempos tempranos la expresión génica mostró un aumento sin

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ser significativo (Figura 3). Los niveles de ARNm para ECA-2 en VI correlacionaron positivamente con mediciones anteriores de su actividad (r=0,561, p<0,04) (Ocaranza et al, 2005). Figura 2. Niveles de ARNm de ECA-2, 8 semanas post-IAM 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 SHAM 8 SEMI

AM 8 SEM

Valores representan promedio ± SEM. N= 6-11 por grupo. *p<0.05 v/s Sham. Niveles de ARNm para ECA en VI En la figura 3 se aprecian los niveles de expresión de ECA a las 8 semanas luego de IAM. Se observa un aumento significativo (p<0,05) en los niveles de ARNm de ECA en el grupo IAM con respecto a su control Sham (IAM=4.7±0.9 v/s Sham=1.0±0.3, p<0,05). Figura 3. Niveles de ARNm de ECA, 8 semanas post-IAM 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 SHAM 8 SEMI

AM 8 SEM

Valores representan promedio ± SEM. N= 5-7 por grupo. *p<0.05 v/s Sham DISCUSIoN Nuestros resultados muestran que la HC es un evento que se comienza a desarrollar relativamente tarde en un cuadro de enfermedad cardiaca post IAM. Este hecho se evidencia al analizar los marcadores de HC como MCR y contenido de proteínas del VI en ratas de 8 semanas post IAM y compararlos con los de ratas de una semana post IAM. A tiempos tempranos post IAM no se observaron diferencias en los indicadores de HC (MCR y contenido proteico del VI). Sin embargo, sí se aprecia diferencia significativa de estos parámetros en los grupos de 8 semanas (p<0,05) lo que implica que la HC es mas cien un proceso fisiopatológico tardío. Parámetros de funcionalidad ventricular como los diámetros de fin de sístole y diástole aumentaron significativamente

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en las ratas IAM respecto a sus controles a las 1 y 8 semanas post IAM. Este efecto fue significativamente mayor a las 8 semanas (tabla 1). Como se ya se señaló, el SRA es un determinante fundamental de RM, además de tener estrecha relación con la HC. Teniendo estos factores en cuenta, es lógico pensar que tanto la actividad de los componentes del SRA y por extrapolación su expresión, está centrada en etapas tardías post IAM es decir, en los grupos de ocho semanas. Por lo tanto la interregulación de las vías clásica y paralela del SRA, blanco de nuestra investigación, se manifiesta a las 8 semanas post IAM de manera clara. De esta manera el enfoque de nuestros experimentos estuvo guiado hacia etapas mas bien tardías post IAM (grupos de 8 semanas). Los resultados obtenidos afirman de una presencia mayor de interregulación de los componentes del SRA en los grupos de 8 semanas. En el caso de la vía paralela representada por la ECA-2, se aprecia una menor expresión génica de la enzima en forma significativa en los grupos IAM en comparación con los Sham de 8 semanas, mientras que para los grupos de 1 semana no hay diferencias significativas en la expresión. En el caso de la vía clásica del SRA, la ECA aumenta sus niveles de expresión significativamente en el grupo IAM de 8 semanas. Estas características de la expresión de ambas enzimas muestran una interregulación a 8 semanas. Este desbalance en el SRA se correlaciona con hallazgos anteriores sobre la actividad de las enzimas (Ocaranza et al, 2005), que proponen un aumento de la vía clásica y una disminución de la vía paralela post IAM. Una mayor expresión y actividad de la ECA (vía clásica) y menores de ECA 2 (vía paralela) del SRA, a ocho semanas post IAM, serían las responsables del desarrollo de HC, RM y disfunción ventricular izquierda. Se ha visto que un incremento de ECA (9), lleva a degradación de vasodilatadores como bradicinina y a la producción de angiotensina II con propiedades vasoconstrictoras y profibróticas. Estas acciones en conjunto de ECA promueven el RM además de un alza en la presión sanguínea. Todo esto genera un mayor trabajo cardiaco que determina HC, fibrosis e hiperplasia (10). En el caso de ECA-2, se ha visto que no degrada bradicinina (14), produce angiotensina 1-7 que vasodilata y estimula la diuresis lo que reduce la sobrecarga de volumen y presión que favorecen la HC. Por lo tanto un desbalance positivo hacia la vía clásica como se encontró a ocho semanas post IAM podrían llevar a RM e HC que de perpetuarse en el tiempo desencadenarían insuficiencia cardiaca. Por lo tanto se puede concluir que luego de ocho semanas de sufrido un IAM, se produce un desbalance en la expresión de componentes del SRA que favorece su vía clásica y atenúa su vía paralela, lo que lleva a una HC y RM. Teniendo en cuenta esto, se podrían desarrollar a futuro terapias cuyo blanco sea el restablecimiento del equilibrio dentro del SRA perdido en situaciones como el IAM y de esta manera frenar HC y RM impidiendo así tener que llegar a condiciones de disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca. Correspondencia Günther Krögh M. Dirección postal: Hernán Cortés 2794-2, Ñuñoa, Santiago, Chile. Email: gakrogh@uc.cl REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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Análisis de Variables Clínicas en pacientes con Obstrucción Arterial Aguda en Hospital Gustavo Fricke. Clinical Variables Analysis in patients with Acute Arterial Obstruction in Gustavo Fricke’s Hospital. Dr. Carlo Zuñiga G.1, Felipe Cardemil M.2, Carolina Opazo T.2, Diego Villagrán R.2, Natalia Jorquera P.3 (1) Departamento de Cirugía Vascular, Servicio de Cirugía, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar, Chile. Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Chile. (2) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Chile. (3) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Santiago, Chile.

Recibido el 20 de Agosto de 2009. Aceptado el 20 de Septiembre de 2009. Resumen

abstract

Palabras clave: Obstrucción arterial aguda, comorbilidades, sobrevida.

Key Words: acute arterial obstruction, comorbidities, survival.

INTRODUCCIÓN: La obstrucción arterial aguda (OAA) de extremidades es un cuadro grave, con una mortalidad cercana al 20%, por lo que requiere un diagnostico etiológico y manejo oportuno. El objetivo del presente estudio fue analizar sobrevida y variables clínicas según etiología. MATERIAL Y MÉTODO: Estudio observacional analítico de casos de OAA no traumáticos atendidos entre años 2003 y 2007 en el Hospital Dr. Gustavo Fricke, con seguimiento vía registro civil y telefónico para obtener datos actualizados. RESULTADOS: Hubo 65 episodios de OAA en 60 pacientes durante el período. Se registraron 42 embolías (64,6%), 17 trombosis (26,1%), y 6 trombosis de by pass (9,2%). Se apreciaron diferencias significativas en edad (p=0,031) y género (p=0,033). El tabaquismo presentó un LR(+) de 2,61 y claudicación intermitente LR(+) 6,67 para predecir etiología trombótica. El antecedente de accidente cerebro vascular presentó un LR(+) 4,65, el de arritmia LR(+) 12,05 y el de insuficiencia cardíaca LR(+) 8,76 para predecir etiología embólica. La sobrevida libre de amputación a 6 meses fue 90%. La sobrevida a 5 años fue 54,2%, siendo 37,8% en el grupo con embolía y 81,8% en el con trombosis (p<0,001). Pacientes con OAA de etiología embólica tenían un OR de 5,42 (IC95% 1,53-19,12) de fallecer comparados con pacientes con etiología trombótica. DISCUSIÓN: Las variables clínicas analizadas se comportarían como factores predictores de la etiologia de OAA, y por tanto del pronóstico y sobrevida de los pacientes. La mayor mortalidad del grupo de embolías se puede explicar por mayor edad, comorbilidades cardiovasculares, y embolías fatales a otros territorios.

INTRODUCTION: The acute arterial obstruction (AAO) of a limb is a severe condition, with almost 20% mortality, and therefore requires an appropriate diagnosis and treatment. The objective of this study was to analyze survival rates according to etiology and clinical variables. MATERIAL AND METHODS: Analytic observational study of non-traumatic AAO cases treated between 2003 and 2007 at Hospital Dr. Gustavo Fricke, confirming survival through the Office of Civil Registration and telephonic follow up. RESULTS: There were 65 episodes of AAO in 60 patients during this period; 42 of these were embolism episodes (64.6%), 17 thrombosis episodes (26.1%) and 6 by-pass thrombosis (9.2%). There was significant difference in age (p=0.031) and gender (p=0.033). Smoking had a LR (+) of 2.61 for predicting thrombotic etiology whereas intermitent claudication had a LR (+) of 6.67. History of stroke, arrhythmia, and heart failure showed LR (+) for predicting embolic etiology of 4.65, 12.05, and 8.76 respectively. The amputation-free survival at 6 months was 90%. The 5 years survival was 54.2%, 37.8% in the group with embolic etiology and 81.8% for thrombosis etiology (p <0.001). Patients with AAO with embolic etiology had an OR of 5.42 (IC95% 1,53-19,12) for decease compared with patients with thrombotic etiology. DISCUSSION: The clinical variables analyzed were proven to be good predictors for AAO etiology, hence for patients´ prognosis and survival. Higher mortality in the embolic etiology group could be explained by older age, cardiovascular comorbidities, and fatal stroke in other territories.

INTRODUCCION La obstrucción arterial aguda de extremidades (OAA) es la disminución brusca de la irrigación arterial hacia un territorio determinado, que lleva eventualmente a la pérdida del tejido afectado (1), así como a un riesgo elevado de muerte (2) de no mediar tratamiento. En Chile se desconoce su incidencia, sin embargo en Estados Unidos se reporta que es 14 por 100.000 habitantes (2), ocupando el 10% a 16% del total de cirugías vasculares (2,3). En Inglaterra, las obstrucciones arteriales corresponden al 9% del total de los eventos cardiovasculares (4). Las causas de OAA pueden clasificarse en traumáticas y no traumáticas. Dentro de las últimas está la embolía arterial, la trom-

bosis arterial in-situ, la disección arterial, y la oclusión aguda de un bypass previo (5). La OAA de causa embólica es la más frecuente (6). En la actualidad, la oclusión trombótica de un bypass previo se ha posicionado como causa importante de OAA (6,7). La morbimortalidad de la OAA alcanza un 20% (8), la que disminuye con un diagnóstico y tratamiento precoz (9). La tromboembolectomía con catéter Fogarty es el procedimiento con mayor porcentaje de éxito y con menor morbilidad asociada en los mejores centros (2,3%) (10). Otros procedimientos a considerar en el manejo de la OAA son la amputación primaria y la fasciotomía (11,12). REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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Análisis de Variables Clínicas en pacientes con Obstrucción Arterial Aguda en Hospital Gustavo Fricke.

El objetivo del presente trabajo fue analizar la sobrevida global y la sobrevida libre de amputación, además de la utilidad de las variables clínicas según etiología como factores predictores de OAA. Pacientes y metodo Se realizó un estudio observacional analítico, mediante muestreo no probabilístico, consistente en la revisión de fichas clínicas de los casos de OAA atendidos en el hospital Dr. Gustavo Fricke entre Enero del año 2003 y Diciembre del año 2007, obtenidos mediante registros de egreso del Servicio de Cirugía y registros de prestaciones de la Unidad de Pabellón. Se incluyó a pacientes que tuvieran 15 años o más al momento del ingreso. Los criterios de exclusión fueron la ausencia de la ficha clínica, y caso de etiología traumática. La etiología de la OAA fue determinada según la descripción del cuadro clínico, las características del examen físico, la evaluación del cirujano que atendió el caso, los métodos de diagnóstico por imágenes, y la descripción del protocolo operatorio. Todo esto fue evaluado por un cirujano vascular (CZ). Además, se revisaron los resultados de las biopsias del material intraarterial enviado para análisis a anatomía patológica. Se contactó vía telefónica a los pacientes, obteniéndose información acerca de sobrevida, estado de la extremidad operada, estado funcional global y uso de terapia anticoagulante. Se constató la variable fallecimiento y la fecha para todos los casos en el Registro Civil e Identificación. Se definió mortalidad operatoria como aquella que ocurrió dentro de los primeros 30 días de efectuada la cirugía. La información obtenida se almacenó en una base de datos de Filemaker pro 9 y fue analizada con los softwares S.P.S.S. 16 y Stata 8.0. Se emplearon pruebas de Kolmogorov-Smirnov y Levene para evaluación de distribución y varianzas según variables a comparar. Se usaron descriptores estadísticos generales, como promedios y desviaciones estándar. Se comparó la información entre los casos de etiología trombótica y embólica utilizando T test para las variables continuas, y mediante Chi2 para variables categóricas. En los casos en que existió diferencia significativa, se procedió a calcular el likelihood ratio (LR) positivo y negativo de dicha variable para predecir la etiología de la OAA. Se realizaron regresiones logísticas para los resultados mortalidad intrahospitalaria, mortalidad global, y amputación. Para el análisis comparativo de variables se consideró un p<0,05 como significativo. Resultados Se registraron 65 episodios de OAA en 60 pacientes durante el período de estudio. El 60% de los pacientes fueron mujeres. La patología más prevalente en el grupo estudiado fue hipertensión arterial, afectando al 81,6% del total. El resto de las características se detallan en la Tabla 1. El 81,5% de los casos se produjeron en extremidad inferior, siendo el territorio femoropoplíteo el más comprometido (55,3%). Los detalles sobre las características del cuadro clínico de los pacientes se detallan en la Tabla 2. De los 65 episodios de OAA hubo 42 embolías (64,6%), 17 trombosis (26,1%), y 6 trombosis de by pass (9,2%). El promedio (DE) de edad en casos de etiología trombótica fue de 66,26 (+/- 19,18) años, mientras que en los de etiología embólica fue de 76,15 (+/14,63) años. Seis casos requirieron amputación de la extremidad antes de los 6 meses. La diferencia en amputación entre ambas etiologías no fue significativa. 34

REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

Tabla 1. Características generales de pacientes con Obstrucción Arterial Aguda. VARIABLE

N = 60

FRECUENCIA (%)

AÑOS

Masculino

24

40,0

Femenino

36

60,0

Global

-

-

72,32 (+/- 17,11)

Trombótica

-

-

66,26 (+/- 19,18)

Embólica

-

-

76,15 (+/- 14,63)

HTA

49

81,6

Arritmia

23

38,3

ACV previo

19

31,6

IC

17

28,3

Tabaquismo

17

28,3

Diabetes

11

Género †

Edad ‡

18,3 † Ji2 p=0,033 ‡ T test p=0,031 Edad en mediana (+/- Desviación Estándar). HTA: Hipertensión arterial; ACV: Accidente cerebrovascular; IC: Insuficiencia cardiaca.

Tabla 2. Características de presentación del cuadro clínico. VARIABLE

N = 65

FRECUENCIA (%)

Extremidad afectada Inferiores

53

81,5

Superiores

12

18,5

Femoropoplíteo

36

55,3

Extremidades inferiores Ileofemoral

15

23,0

Aortoilíaco

1

1,5

Distal

1

1,5

Braquial

7

10,7

Antebraquial

5

7,6

Extremidades superiores

Ji2 etiología/localización p=0,208

Al analizar cada una de las variables clínicas, se pudo determinar que los antecedentes de tabaquismo y claudicación intermitente presentaron un LR (+) de 2,61 y 6,67 respectivamente para predecir OAA de etiología trombótica, mientras que la presencia de antecedentes de accidente cerebrovascular, arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca presentaron un LR(+) respectivo de 4,65, 12,05 y 8,76 para predecir OAA de etiología embólica. El resto de las variables clínicas no demostraron ser útiles en la identificación de la etiología de la OAA. Los detalles se especifican en Tabla 3.

Análisis de Variables Clínicas en pacientes con Obstrucción Arterial Aguda en Hospital Gustavo Fricke.

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Tabla 3. Análisis de variables clínicas para la predicción de etiología de OAA. VARIABLE CLINICA ANTECEDENTES MORBIDOS

SINTOMATOLOGIA

EMBOLICA (N)

TROMBOTICA (N)

LR (+)

LR (-)

VALOR P

Tabaquismo

7

10

2,61 (1,15-5,93)

0,68 (0,46-0,99)

0,005

Obesidad

4

1

-

-

1

HTA

35

14

-

-

0,266

DM

9

2

-

-

0,476

Dislipidemia

2

1

-

-

1

IAM

3

2

-

-

0,653

Cardiopatía coronaria no IAM

2

3

-

-

0,316

ACV

17

2

4,65 (1,18-18,4)

0,65 (0,49-0,86)

0,017

CIT

2

0

-

-

1

OAA previa

4

5

-

-

0,131

Arritmias

22

1

12,05 (1,73-83,71)

0,49 (0,35-0,69)

<0,001

ICC

16

1

8,76 (1,24-61,91)

0,65 (0,5-0,83)

0,006

Valvulopatía

2

1

-

-

1

Claudicación intermitente

3

11

6,67 (2,08-21,6)

0,56 (0,37-0,83)

<0,001

Dolor

38

18

-

-

1

Frialdad

27

17

-

-

0,11

Palidez

19

14

-

-

0,092

Parestesias

10

4

-

-

1

Parálisis

2

1

-

-

1

Ausencia de pulso

32

15

-

-

1

Anestesia

3

0

-

-

0,544

Cianosis

7

2

-

-

0,704

Paresia

2

1

-

-

1

LR: Likelihood ratio; HTA: Hipertensión Arterial; DM: Diabetes Mellitus; IAM: Infarto Agudo al Miocardio; ACV: Accidente cerebrovascular; CIT: Crisis isquémica transitoria; OAA: Obstrucción Arterial Aguda; ICC: Insuficiencia Cardiaca.

Al evaluar la presencia de algún resultado adverso (amputación, mortalidad global y mortalidad intrahospitalaria) mediante regresión logística ajustada por género, edad, comorbilidades, etiología, complicaciones intraoperatorias, tiempo de sintomatología y tiempo operatorio, para cada resultado, no se encontró relación entre ninguna de éstas con los resultados expuestos. La sobrevida a 5 años del grupo que presentó embolía fue 40,5% (15/37), en comparación con un 77,2% del grupo que presentó trombosis (17/22). Al comparar las curvas de sobrevida global según etiología, se aprecia una diferencia significativa durante todo el seguimiento (log-rank p<0,001). Al análisis univariado, los casos de etiología embólica tuvieron un mayor riesgo de fallecer que los de etiología trombótica, con un OR de 5,42 (1,53 - 19,12). Discusion La obstrucción arterial aguda es un cuadro grave, con una alta morbimortalidad derivada principalmente de las condiciones médicas asociadas de este grupo de pacientes. En el medio local

la principal causa de OAA sigue siendo la embolía, a diferencia de países desarrollados donde la el primer lugar lo ocupa la trombosis aguda de bypass (6,7). La literatura reporta una edad media de aparición de 71 años, presentándose el 54% de los casos en mujeres(13), lo cual es concordante con esta serie. Los antecedentes mórbidos analizados se comportan como factores predictores de las etiologías de OAA, y por lo tanto, del pronóstico y de la sobrevida de los pacientes. No existen otros estudios disponibles en la literatura que analicen estas variables clínicas en OAA. Sin embargo, en esta muestra no se pudo encontrar capacidad predictiva de los elementos clínicos de presentación del cuadro en la etiología de la OAA. Al análisis multivariado tampoco se pudo encontrar capacidad predictiva de los antecedentes mórbidos, características generales y tiempo de evolución del cuadro con mortalidad o amputación. Se observó mejor sobrevida a 5 años en el grupo de pacientes con trombosis, lo cual se relaciona con una menor presencia de REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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comorbilidad cardíaca (arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva), menor edad, y menos embolías a otros territorios que en el grupo de pacientes con embolía arterial(2,6).

gía de la OAA, validándose en este estudio algunos antecedentes mórbidos. Los resultados encontrados en esta serie son comparables a los presentados por otras series.

En conclusión, la OAA debe ser considerada como una enfermedad con una alta morbimortalidad asociada. Ésta debiese ser sospechada inicialmente por todo médico general y ser derivada inmediatamente para ser manejada por especialista. Existen diversos elementos clínicos que pudieran orientar sobre la etiolo-

Correspondencia Felipe Cardemil Morales Dirección postal: Hontaneda 2653, Valparaíso, Chile. Email: cardemil.felipe@gmail.com

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Determinación de Proteína C Reactiva como predictor de severidad en Pancreatitis Aguda. Pablo Betancour M.1, Diego Villagrán R.1, Natalia Jorquera P.2, Felipe Cardemil M.1, Juan Pablo Harire T.3 (1) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Chile. (2) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Santiago de Chile, Chile. (3) Servicio de Cirugía, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar, Chile.

Recibido el 13 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN

INTRODUCCION: La proteína C reactiva (PCR) es un examen simple y de bajo costo que según la literatura tiene buena asociación para la evaluación pronóstica en Pancreatitis Aguda (PA). OBJETIVO: Determinar valor pronóstico de PCR para severidad, presencia de complicaciones y mortalidad intrahospitalaria de PA. MATERIAL Y METODO: Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes adultos ingresados al Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar durante el año 2007. Se identificaron características generales, etiología, score de Balthazar, PCR, complicaciones y mortalidad. Se utilizó test de Mann Whitney para comparación de medianas y curvas ROC. RESULTADOS: Se incluyeron 59 pacientes, siendo el 54,23% hombres. La mediana de edad fue 51 años. La etiología biliar se observó en 57,62%. La mediana de hospitalización fueron 12 días. El 40,67% presentó complicaciones, siendo más frecuente la necrosis pancreática (20,33%). El nivel de PCR mostró diferencias significativas entre pacientes con y sin gravedad imagenológica (33,5mg/dL vs 15,9mg/ dL, p=0,0009), complicaciones intrahospitalarias (40mg/dL vs 15,9mg/dL, p<0,0001) y mortalidad intrahospitalaria (66mg/dL vs 22mg/dL, p=0,0061). El área bajo la curva ROC fue de 0,75; 0,84 y 0,91 respectivamente, todos estadísticamente significativos. La sensibilidad, especificidad, likelihood ratio (LR) positivo, LR negativo para gravedad imagenológica con un punto de corte de 13,14mg/dL fue 88%, 54%, 1,83 y 0,28 respectivamente. Para predecir mortalidad con un valor de 32,76mg/dL, estos fueron 100%, 71%, 3,43 y 0 respectivamente. DISCUSION. Un valor de PCR de 40mg/dL es buen marcador pronóstico de complicaciones intrahospitalarias. Niveles aumentados tienen alta sensibilidad para predecir gravedad imagenológica y mortalidad intrahospitalaria.

ABSTRACT

INTRODUCTION: C-reactive protein (CRP) is a simple and low price test with good association in acute pancreatitis (AP) prognosis evaluation. OBJECTIVE: To determine predictive value of PCR for severity, complications and hospital mortality of AP. MATERIAL AND METHODS: Retrospective cohort study of adult patients admitted to Dr. Gustavo Fricke Hospital, Viña del Mar in 2007. General characteristics, etiology, Balthazar score, CRP, and mortality rates were identified. Mann Whitney U test for comparison of medians and ROC curves were used for the analysis. RESULTS: 59 patients were included, 54.23% were males. The median age was 51 years. The biliary etiology was observed in 57.62%. The average hospitalization period was 12 days. Complications were observed in 40.67%, being pancreatic necrosis the most frequent one (20.33%). The CRP level showed significant differences between patients with and without imaging severity (33.5 mg/dL vs 15.9 mg/dL, p=0.0009), hospital complications (40mg/dL vs 15.9mg/dL, p<0,0001) and hospital mortality (66mg/dL vs 22mg/dL, p=0.0061). The area under the ROC curve was 0.75, 0.84 and 0.91 respectively, all statistically significant. The sensitivity, specificity, positive likelihood ratio (LR), negative LR gravity imaging with a cutoff of 13.14 mg/dL was 88%, 54%, 1.83 and 0.28 respectively. To predict mortality with a value of 32.76 mg/dL, they were 100%, 71%, 3.43 and 0 respectively. DISCUSSION: The 40mg/dL CRP value is a good prognostic marker of hospital complications. Increased level has high sensitivity to predict imaging severity and hospital mortality. Key words: Acute Pancreatitis, C-reactive protein, Prognosis.

Palabras clave: Pancreatitis Aguda, Proteína C Reactiva, Pronóstico.

INTRODUCCION La pancreatitis aguda (PA) se define como la inflamación aguda del tejido pancreático. Anualmente 220 mil ingresos hospitalarios en Estados Unidos están determinados por PA (1). En Chile se desconocen estas cifras, sin embargo, se estima que es una causa importante de hospitalización y morbimortalidad en la población dada la alta prevalencia de la patología biliar (2). Es una entidad patológica causada por variadas etiologías que convergen en una vía inflamatoria local y sistémica común (1). Alrededor del 20% de los pacientes presentan un cuadro clínico de evolución severa, con una mortalidad del 10% al 30%(3).

A pesar del desarrollo de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en las últimas décadas, esta cifra de mortalidad no ha disminuido significativamente (4). De esta manera, la precoz determinación de severidad de la PA es de vital importancia pronóstico-terapéutica. Se han descrito en la actualidad diversos factores pronósticos para PA, como son la edad, sexo, y etnia, entre otros (5). La búsqueda de elementos que permitan establecer gravedad y anticipar el pronóstico de pacientes con PA ha sido extensa. DenREVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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tro de éstos, se ha estudiado la utilidad de la interleukina 6, interleukina 8, tripsinógeno-2 urinario, péptido activador del tripsinógeno, elastasa de polimorfonucleares en plasma, y del score APACHE II (6-8). Los primeros cinco, a pesar de mostrar niveles de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo dispares (8), tienen poca disponibilidad en el medio local, y el último tiene el inconveniente que requiere una gran batería de variables para calcularlo, y que es altamente sensible pero su especificidad no es óptima. La elevación del nivel plasmático de proteína C reactiva (PCR) ha sido señalada como un factor pronóstico de severidad en PA de elevación tardía (primeras 24 a 48 horas) relacionado directamente con el grado de necrosis pancreática (6). La PCR es un reactante de fase aguda de liberación al torrente sanguíneo sintetizado a nivel hepático ante la presencia de citoquinas liberadas durante el desarrollo del proceso inflamatorio (9,10). Diversos valores de PCR se han reportado como útiles para predecir con una buena sensibilidad y especificidad la necrosis pancreática y el deterioro multiorgánico (11-13). Se ha determinado una buena correlación del nivel de PCR, 48 horas posterior al inicio del cuadro clínico, con el índice de daño multiorgánico de Marshall(14). La guía clínica británica para el manejo de la pancreatitis aguda recomienda un punto de corte de PCR de 150 mg/L (15 mg/dL) a las 48 horas post hospitalización para la determinación de mayor probabilidad de complicaciones intrahospitalarias en un evento en particular (15). El objetivo del presente estudio fue determinar la capacidad de la PCR para predecir gravedad imagenológica, complicaciones, y mortalidad intrahospitalaria en pacientes con diagnóstico de PA. MATERIAL Y MeTODO Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva para el que se revisaron las fichas clínicas de pacientes adultos hospitalizados con diagnóstico de PA en los Servicios de Cirugía, Medicina, y UCI, del Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar entre Enero y Diciembre del año 2007. Se establecieron como criterios de inclusión la edad mayor de 15 años, diagnóstico de egreso de pancreatitis aguda, la medición del nivel de PCR dentro de los primeros 5 días a partir del ingreso, y como criterio de exclusión la falta de disponibilidad de ficha clínica. Los datos fueron recolectados mediante un formulario diseñado en Filemaker 9, identificándose características generales, etiología, presencia de complicaciones intrahospitalarias, gravedad imagenológica, nivel de PCR y mortalidad intrahospitalaria. La gravedad imagenológica fue determinada mediante el score de Balthazar a partir de la Tomografía Computada (TC) realizada al ingreso del paciente, y agrupada en aquellos sin gravedad (Balthazar A y B), y con gravedad imagenológica (Balthazar C, D y E). Se consideró como valor de PCR la primera medición solicitada dentro de los primeros 5 días de la hospitalización o ingreso del paciente. La información obtenida se analizó con software S.P.S.S. y Stata 10. Se empleó prueba de Shapiro-Wilk para evaluación de distribución de variables a comparar. Se utilizaron descriptores estadísticos generales como medianas y rango intercuartil (RIC) para variables cuantitativas, y frecuencias absolutas y relativas para variables cualitativas. Se utilizó test de Mann Whitney U 38

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para comparación de medianas, y test exacto de Fisher para asociación entre variables cualitativas. Se construyeron curvas ROC para evaluar PCR como predictor de gravedad imagenológica, presencia de complicaciones intrahospitalarias, y mortalidad intrahospitalaria. Además se determinó el mejor punto de corte de PCR para los resultados evaluados. Se consideró como significativo un α<0,05. RESULTADOS Fueron incluidos 59 pacientes en el estudio. La mediana de edad fue de 51 años (RIC 41–69 años). El 54% de los pacientes fue hombre. Se observó que el 57% de los casos de PA fue de etiología biliar, seguida por la alcohólica (18%). Los detalles se especifican en Tabla 1. Tabla 1. Características generales de pacientes con Pancreatitis Aguda en Hospital Dr. Gustavo Fricke, período Enero-Diciembre 2007.

Edad (años) (RIC) Hombres Mujeres Etiología Biliar Alcohólica Hipertrigliceridemia Desconocida

n (59) 51 (41-69) 32 27

Frecuencia (%)

34 9 2 14

57,62 18,02 3,38 23,72

54,23 45,77

La mediana total de hospitalización fue de 12 días (RIC 8–20 días), siendo ésta mayor en el grupo que presentó algún tipo de complicación (30,87 vs 11,57 días, p=0,0039). El 40,67% presentó algún tipo de complicación, siendo más frecuente la necrosis pancreática (20,33%), seguida por el pseudoquiste (13,55%) (Tabla 2). Tabla 2. Gravedad imagenológica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, en pacientes con pancreatitis aguda en Hospital Dr. Gustavo Fricke, período EneroDiciembre 2007.

Presencia de complicaciones Necrosis pancreática Pseudoquiste pancreático Absceso pancreático Balthazar C,D o E Muerte intrahospitalaria

n (59) 24 9 8 5 33 4

Frecuencia (%) 40,67 20,33 13,55 8,47 57,62 55,93 6,77

El 100% de los pacientes que fallecieron tuvieron alguna complicación intrahospitalaria, mientras que el 57,1% de los pacientes que egresaron vivos tuvieron algún tipo de complicación (p=0,023). Al analizar mortalidad según sexo y presencia de gravedad imagenológica no se encontraron diferencias significativas (Tabla 3). Se observó un mayor nivel de PCR en pacientes con mayor gravedad imagenológica (p=0,0009), complicaciones intrahospitalarias (p<0,0001), y muerte intrahospitalaria (p=0,0061), al ser comparados con el grupo de pacientes que no los presentaron (Tabla 4).

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Tabla 3. Porcentaje de mortalidad intrahospitalaria en pacientes con pancreatitis aguda hospitalizados en Hospital Dr. Gustavo Fricke según género, complicaciones intrahospitalarias, gravedad imagenológica, período Enero-Diciembre 2007.

Sexo

N° Fallecidos (%)

N° Vivos (%)

Masculino

3 (75)

29 (52,7)

Femenino

1 (25)

26 (47,3)

4 (100)

20 (57,1)

0 (0)

35 (42,9)

Con gravedad

4 (100)

29 (52,7)

Sin gravedad

0 (0)

26 (47,3)

Con complicaciones Complicaciones intrahospitalarias Sin complicaciones Gravedad imagenológica

Valor de p* 0,617 0,023 0,123

* Prueba exacta de Fisher.

Tabla 4. Mediana de Proteína C Reactiva (mg/dL) en pacientes hospitalizados en Hospital Dr. Gustavo Fricke con pancreatitis aguda según presencia o ausencia de gravedad imagenológica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, período Enero-Diciembre 2007. Variable Gravedad imagenológica Complicaciones intrahospitalarias Muerte intrahospitalaria

Presente * Ausente * Valor de p** 33,50 15,95 0,0009 40,09 15,94 <0,0001 66,41

22,81

0,0061

* Proteína C Reactiva (mg/dL) ** Mann Whitney U.

El área bajo la curva ROC para PCR según gravedad imagenológica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, fue de 0,754 (p=0,001), 0,842 (p<0,001) y 0,914 (p=0,006) (Figura 1) respectivamente. Figura 1. Curva de características receptor-operador (ROC) para Proteína C Reactiva como predictor de mortalidad intrahospitalaria. 1,0

SENSIBILIDAD

0,8

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complicaciones intrahospitalarias, una PCR de 40 mg/dL mostró valores de 37,5%, 91,43%, 4,37 y 0,68 respectivamente. En cuanto a mortalidad, una PCR de 32,76mg/dL mostró valores de 100%, 71%, 3,43 y 0 respectivamente. DISCUSION En el presente estudio se observó que aquellos pacientes que presentaron alguna complicación o que fallecieron, presentaron mayores niveles de PCR. No hubo diferencias en sexo o edad. La etiología fue predominantemente biliar, seguida por alcohólica, lo que se relaciona con lo descrito en el medio local. Una proporción importante de pacientes (40%) presentó alguna complicación, mientras que un 55% presentó un score de Balthazar C o peor. Un grupo marginal de esta muestra (6%) falleció durante la hospitalización. El punto de corte de 40 mg/dL de PCR para predecir complicaciones intrahospitalarias al compararlo con el recomendado en la literatura internacional (15 mg/dL) muestra una menor sensibilidad (86% vs 37,5%), pero una mejor especificidad (61% vs 91%) y LR positivo (2,2 vs 4,37) (8). Esto permite utilizarlo como una buena herramienta para discriminar aquellos pacientes con riesgo de presentar algún tipo de complicación intrahospitalaria. La mejor utilidad de la PCR al confeccionar curvas de receptor operador se observó para predecir mortalidad intrahospitalaria (32,76 mg/dL), con una sensibilidad de 100% en esta muestra. Esto puede ser de gran utilidad en un hospital de baja complejidad, para poder pesquisar pacientes que eventualmente se puedan complicar y favorecer una rápida derivación a un centro de mayor complejidad. Algunas limitaciones del presente estudio son el ser retrospectivo, constituido por una muestra pequeña, y de un solo centro. Sin embargo, indaga sobre un tema que presenta controversias, aportando mayor evidencia sobre el valor pronóstico de este examen de laboratorio de amplia disponibilidad en nuestro medio. En conclusión, la PCR puede ser de utilidad para predecir complicaciones, mala evolucion radiológica y mortalidad intrahospitalaria en pacientes afectos de pancreatitis aguda. Estudios prospectivos de mayor tamaño son necesarios para corroborar esta asociación. Correspondencia Pablo Betancour M. Dirección postal: 2 poniente 883-B, Departamento 402, Viña del Mar, Chile. Email: p.betan@gmail.com

0,6

0,4

0,2

0,0

0,00

,2

0,40

,6

0,81

,0

1 - SENSIBILIDAD

*Área bajo la Curva: 0,914 (p=0,006)

Se determinó que para predecir gravedad imagenológica, un valor de PCR de 13,14 mg/dL presentó una sensibilidad, especificidad, likelihood ratio (LR) positivo, y LR negativo de 88%, 54%, 1,83 y 0,28 respectivamente. En cuanto a la presencia de REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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Neoplasias Benignas de Vesicula Biliar, un paradigma nacional. Benign Neoplasms of Gallbladder, a national paradigm. Gloria Andrea Torres Q.1,2, Daniela Fernanda Subiabre F.1,2, Joaquín Ignacio Gundelach M.1,2, Pablo Aguilera H.2,3, Dr. José Schalper P.4,5. (1) Interno Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. (2) Miembro activo, Sociedad Científica Estudiantes de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. (3) Alumno de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. (4) Laboratorio de Anatomía Patológica de Concepción, Chile. (5) Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile.

Recibido el 23 de Septiembre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN

Introduccion: En Chile, la indicación quirúrgica más frecuente corresponde a patología vesicular biliar, donde es posible encontrar tumores benignos y malignos, de morfología similar, lo que dificulta el diagnóstico diferencial. Objetivo: Caracterizar los hallazgos anatomopatológicos referentes a lesiones tumorales benignas de vesícula encontradas por colecistectomía. Material y metodos: Estudio observacional analítico, se analizaron retrospectivamente 5.699 biopsias correspondientes a todas las vesículas recibidas en Laboratorio de Anatomía Patológica de Concepción (LAP) durante los años 1998 y 2007. Estudio extrapolable al total de población chilena colecistectomizada anualmente con un 95% de confiabilidad y 80% de poder (p=0.05). Resultados: 4.730 (83%) correspondieron a mujeres, con relación hombre/mujer de 1: 4.9 (p<0.001). 279 vesículas presentaron lesiones tumorales benignas (4.9%). Las lesiones predominantes fueron las pseudotumorales (92.8%). La alteración más frecuente correspondió a pólipo (45.8%), en su mayoría de colesterol (53.1%) y múltiples (86.7%); seguido por la hiperplasia adenomiomatosa (41.2%). Dentro de los tumores epiteliales solo se encontraron adenomas (6%), manifestándose en su totalidad como pólipo acompañado en un 47% de displasia y en solo un caso de carcinoma in situ. De las lesiones de aspecto polipoídeo, la mayoría fueron lesiones pseudotumorales (87.1%), seguidas por adenomas (10.4%) y un 2.5% de cáncer. Conclusiones: Destacan la baja frecuencia de lesiones tumorales benignas en el grupo estudiado, con incidencias menores a las internacionales para pólipos e hiperplasia adenomiomatosa, pero más altas que las reportadas para adenomas. La aparición de cáncer manifestado como pólipo de pequeño tamaño suma importancia al diagnóstico diferencial de estas lesiones en dicha localización.

ABSTRACT

Background: In Chile, the most common surgical indication is the pathology of the gallbladder, where is likely to find benign and malignant lesions of similar morphology, making it difficult the differential diagnosis. Objetive: To characterize the anatomopathological findings of benign lesions of the gallbladder encountered by cholecystectomy. Material and methods: Observational analytic study, 5.699 biopsies were hindsight analyzed for all the gallbladders received at the Pathology Laboratory of Concepción (LAP) from 1998 to 2007. The study can be extrapolated to all the chilean cholecystectomized population with a reliability of 95% and 80% of power (p=0.05). Results: 4,730 (83%) were women with a male/female ratio of 1: 4.9 (p<0.001). 279 gallbladders showed benign tumoral lesions (4.9%). The pseudotumoral lesions were predominant (92.8%). The most frequent alteration was polyp (45.8%), mostly of cholesterol (53.1%) and multiple (86.7%), followed by adenomatous hyperplasia (41.2%). Within the epithelial tumors, only adenomas were found (6%), expressed entirety as polyps, 47% with accompanying dysplasia and in just a case of carcinoma in situ. Of the polypoid lesions, most were pseudotumoral (87.1%), followed by adenomas (10.4%) and 2.5% of cancer. Conclutions: It is highlighting the low frequency of benign tumoral lesions in the studied group, with lower incidences than internationaly reported for polyps and adenomatous hyperplasia, but higher for adenomas. The emergence of cancer manifested as polyp greats the importance to the differential diagnosis of these injuries in that location. Key words: Polyps, adenoma, gallbladder.

Palabras clave: Pólipos, adenoma, vesícula biliar.

INTRODUCCION En Chile, la patología de resolución quirúrgica de mayor incidencia es aquella que afecta la vesícula y vías biliares, siendo la colecistectomía la cirugía más frecuentemente realizada en nuestro país al excluir la cesárea (1). La vesícula esta compuesta en forma normal por cuatro capas que pueden dar origen a neoplasias benignas y malignas, presentándose con morfología similar, lo que dificulta el diagnóstico diferencial. Dentro de las neoplasias benignas, el epitelio da origen a adenomas, cistoadenomas y papilomatosis. Las estructuras no epiteliales, pueden ser la ma-

triz de leiomiomas, lipomas, hemangiomas, linfangiomas, osteomas y tumor de células granulares, o de aquellos de origen neural como el neurofibroma, neurofibromatosis o ganglioneuromatosis, los cuales se presentan en forma muy infrecuente. Además se pueden observar lesiones pseudotumorales, siendo estas principalmente la heterotopía, los pólipos, ya sean de colesterol, fibrosos o inflamatorios, la hiperplasia adenomiomatosa, etc (2). Estas lesiones constituyen generalmente un hallazgo al momento de una colecistectomía por otra causa, la mayoría REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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de las veces litiásica. Debido a la ausencia de estadísticas o datos nacionales que abarquen las neoplasias benignas de la vesícula biliar en forma global, sean estas tumorales o pseudotumorales, la falta de criterios unificados de diagnóstico y tratamiento de estas lesiones, sumado a la elevada frecuencia de afecciones de este órgano en nuestro país, nos parece necesario evaluar y caracterizar este fenómeno, su frecuencia y características anatomopatológicas y demográficas con el fin de describir la situación local y exponer un punto de partida para futuros estudios; en especial en un medio tan rico en material como el nuestro, debido a la gran cantidad de colecistectomías que se efectúan cada año, recordando que nuestro país presenta elevadas tasas de mortalidad por cáncer de vesícula, incluso las más altas a nivel mundial en algunos sectores del sur de Chile, lo que obliga a las autoridades nacionales a plantear la prevención secundaria mediante colecistectomía profiláctica. MATERIAL Y METODO Se realizó un estudio observacional analítico entre los años 1998 y 2007 se procesaron histológicamente en el Laboratorio de Anatomía Patológica de Concepción (LAP) 5.699 vesículas integras obtenidas por colecistectomía de diversa indicación, tanto electiva como de urgencia, extraídas por laparoscopía o por cirugía tradicional. Los informes de estas biopsias fueron revisados y analizados retrospectivamente en búsqueda de lesiones tumorales benignas, realizando un estudio observacional descriptivo. Se incluyeron en el análisis todas las vesículas que presentaran lesiones benignas, independiente de la edad o sexo de los pacientes. La presencia de alteraciones inflamatorias asociadas o cambios displásicos y/o metaplásicos no fue considerada como causal de exclusión. Se excluyeron las lesiones benignas que coexistieran con cáncer de vesícula. No se presentaron lesiones benignas en muestras catalogadas como fragmentos de vesícula biliar, todas las lesiones se presentaron en vesículas extraídas en forma integra. Se registraron los datos demográficos disponibles en el informe de biopsia de cada paciente (Nombre, sexo, edad, procedencia de la muestra, número de biopsia) además de las características macroscópicas y microscópicas del órgano enviado y las conclusiones anatomopatológicas. Las lesiones benignas fueron clasificadas siguiendo los criterios del Armed Forces Institute of Pathology (Anexo 1). Se conservó copia de todos los informes de biopsia. ANEXO 1. Clasificación de los tumores benignos y lesiones pseudotumorales de la vesícula y vías biliares extrahepaticas (2). Tumores Epiteliales Tumores No Epiteliales

Adenomas Papilomatosis Cistoadenoma Leiomioma Lipoma Hemangioma Linfangioma Osteoma Tumor de células granulares

Tumores neurogénicos

Neurofibroma Neurofibromatosis Ganglioneuromatosis

Tumores de los Paraganglios

Paraganglioma Paraganglioma gangliocitico

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Lesiones Pseudotumorales

Heterotopía Pólipo de colesterol Pólipo inflamatorio Pólipo fibroso Colescistitis xantogranulomatosa Hiperplasia adenomatosa Adenomioma Quiste congénito Colangitis esclerosante primaria

Los datos fueron ingresados y clasificados en planilla Microsoft Excel y posteriormente analizados utilizando aritmética básica. Algunas variables fueron ingresadas y analizadas en base de datos de programa Epi Info 3.5 para Windows. Se utilizó test de Chi-cuadrado para tablas de contingencia, considerando como estadísticamente significativo un valor de p <0.05. El tamaño de la muestra escogida permitiría inferir que las frecuencias encontradas representan, con un margen de error mínimo (p<0.05), una población de colecistectomizados de 5.000.000 casos con un 95% de confiabilidad y 80% de poder, lo que sobrepasa con amplio margen la población de chilenos sometidos a esta cirugía anualmente, reportada como 57.510 al año 20023. RESULTADOS El grupo total incluyó 5.699 vesículas integras recibidas en el laboratorio antes citado, durante un periodo de 10 años. La muestra total se dividió en 4.730 mujeres (83%) y 969 hombres (17%) con una relación de 4,9:1 (p<0.001). El rango de edad fue de 16 a 84 años, con un promedio de 44 años. Se encontraron 279 vesículas con lesiones tumorales benignas (4.9%). Durante el mismo periodo y utilizando la misma muestra se encontraron 118 casos de cáncer de vesícula biliar (2.07%). Al analizar las lesiones benignas, la mayoría se presentó en vesículas de origen femenino, con 210 casos (75.3%) siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0.001). Las lesiones predominantes fueron las pseudotumorales (92.8%). De estas, la mayoría correspondió a pólipo (49.4%), constituyendo la lesión benigna más frecuentemente encontrada en el órgano en estudio (45.8%). El tipo de pólipo más reiterado fue aquel de colesterol (53.1%), en su mayoría múltiples (86.7%). Los hallazgos referentes a pólipos se detallan en la Tabla 1. TABLA 1. Características de 128 polipos de vesícula biliar procesadas entre 1998 y 2007, Laboratorio Anatomía Patológica, Concepción, Chile. TIPO PÓLIPO

Colesterol Inflamatorio Fibroso Total

HOMBRES MUJERES

15 19 1 35

53 40 0 93

TOTAL (N)

TOTAL (%)

TAMAÑO PROMEDIO (MM)

68 59 1 128

53.1 46 0.9 100

5.5 6.5 8 5.98

Posterior a los pólipos, se ubicó la hiperplasia adenomiomatosa, en su mayoría de tipo segmentaria (74.8%) y en menor cuantía de tipo difusa (25.2%). De los tumores de origen epitelial solo se encontraron adenomas (6%), los que se manifestaron en su totalidad como lesiones polipoídeas. El tipo histológico fue tubular en un 70.6%, papilar en un 11.8% y múltiple en un 11.8%. Un 47% de los adenomas se acompañó de cambios displásicos, ya

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sea de bajo o alto grado y en solo un caso de carcinoma in situ. Se encontraron tres tumores no epiteliales (1%). Los hallazgos de la totalidad de las lesiones se detallan en la Tabla 2. TABLA 2. Características de 279 lesiones benignas tumorales y pseudotumorales de vesícula biliar procesadas entre 1998 y 2007, Laboratorio Anatomía Patológica, Concepción, Chile. TIPO LESION

HOMBRES

MUJERES

TOTAL (n)

TOTAL (%)

Pólipo

35

93

128

45.8

Hiperplasia adenomiomatosa

23

92

115

41.2

Adenomas

4

13

17

6

Adenomioma

3

8

11

4

Heterotopía

2

2

4

1.4

Leiomioma

0

1

1

0.4

GIST

0

1

1

0.4

Lipoma

1

0

1

0.4

Quiste congénito

1

0

1

0.4

TOTAL

69

210

279

100

164 especimenes presentaron lesión de aspecto polipoídeo, de las cuales 143 correspondieron a lesiones pseudotumorales (87.1%), 17 adenomas (10.4%) y 4 casos de cáncer (2.5%), los que fueron excluidos de la muestra. DISCUSION Actualmente, el hallazgo ecográfico de una lesión polipoídea > a 1 centímetro a nivel de la vesícula es indicación de colecistectomía en toda mujer chilena según lo dispuesto dentro del plan nacional de prevención del cáncer de vesícula biliar (4). Sin embargo, la gran mayoría de estas lesiones corresponderán a neoplasias benignas no tumorales (5), aseveración que coincide con nuestros hallazgos, siendo el pólipo la lesión más frecuente. Como ya se mencionó, no había sido reportada anteriormente en Chile una serie que abarcara la totalidad de las lesiones benignas de vesícula, sino más bien series con lesiones específicas. Por ejemplo, Roa et cols (5) publicaron la serie más grande de lesiones polipoídeas de nuestro país el año 2004, donde se analizaron pólipos y adenomas, la cual coincide plenamente con nuestros hallazgos referentes a afectación por sexo, siendo el sexo femenino un factor de riesgo tanto para la colecistectomía como para la presencia de pólipos y adenomas, lo que se contrapone con algunas series internacionales, especialmente asiáticas, donde el sexo masculino es un factor de riesgo significativo para la presencia de pólipos vesiculares (P<0.0005) (6). La incidencia de pólipos hallados en colecistectomías es reportada en series internacionales en valores de hasta un 13.8%7,8, mientras que en Chile esta es mucho menor, informada entre 0.6 a 3.1% (5, 9, 10, 11). Nuestros hallazgos se encuentran dentro de lo esperado a nivel nacional con una incidencia de 2.2%. Eso sí, discrepan en lo referente su multiplicidad, donde Smok (12) describe un 74.4% de pólipos únicos, posteriormente disminuido por Roa (5) a un 63%, luego por Seguel11 a un 50.9% y actualmente nuestra revisión con solo un 13.3%.

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Referente a los adenomas encontrados en nuestra serie (6%), cabe destacar que corresponden a una frecuencia levemente menor al 9% publicado por Seguel (11) y Smok (12), pero demuestran que la incidencia de adenomas en nuestro país es ampliamente superior a la reportada en el extranjero. Para Brogna et. Cols (13) esta corresponde valores menores al 1%, similar a lo encontrado por Ochsner et. Cols (14). Al intentar comparar la hiperplasia adenomiomatosa, solo contamos con literatura internacional que la describe como presente en un 8.7% de las colecistectomías (2), considerablemente más alto que el 2% encontrado en nuestro análisis. Pese a ser la segunda lesión predominante en nuestros hallazgos, no hay publicaciones a nivel nacional que presenten estadísticas o datos de grupos que permitan realizar un análisis comparativo, encontrándose solo casos clínicos, lo que abre un campo para futuras investigaciones. Es destacable que pese al reducido tamaño de las lesiones encontradas, se presentaron 4 casos de carcinoma, muy similar a lo encontrado por Seguel (11) previamente, lo que plantea un reto aún mayor en la prevención del cáncer y una verdadera interrogante referente al seguimiento ultrasonográfico de lesiones pequeñas versus colecistectomía diagnóstico-terapéutica frente a neoplasias de cualquier tamaño. Es importante aclarar, eso si, que la sensibilidad de la ecografía para lesiones menores de un centímetro ha sido reportada recientemente como del 20% pese a su elevada especificidad (91.1%), haciéndose aún más difícil el diagnóstico en presencia de colelitiasis (15). A modo de conclusión podemos señalar que la patología de origen biliar sigue afectando mayormente a mujeres, no encontrándose ninguna lesión que se asocie más al sexo masculino. Las neoplasias benignas de vesícula biliar son lesiones poco frecuentes en Chile, destacando incidencias bajas comparadas con series internacionales, lo que se contrapone a la alta incidencia de cáncer vesicular en nuestro país reconocida como una de las más altas del globo. Esto refuerza la importancia del pólipo como lesión precancerosa si sus dimensiones exceden los 1.5 centímetros, especialmente si son sésiles, solitarios e hipoecogénicos, los que estarían asociados a un 50% de riesgo de malignidad (16). Es por eso que nos permitimos poner en el tapete la posibilidad de preferir una conducta activa frente a estas lesiones, realizando la intervención quirúrgica correspondiente ante cualquier lesión polipoídea, independiente de su tamaño, en especial en nuestro medio que se caracteriza por presentar la mayor frecuencia de cáncer de la vesícula biliar, en ambos sexos. Correspondencia Gloria Torres Q. Dirección postal: Río Calle - Calle 459, Denavi-Sur, Talcahuano, Chile. Email: goyita84@gmail.com

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Análisis multivariado de Factores Clínicos y Anatomopatológicos que determinan una elevación del Antígeno Carcinoembrionario en pacientes con cáncer de colon. Multivariate analysis of Clinical and Anatomopathological Factors that determine an elevation of Carcinoembryonic Antigen in patients with colon cancer. Julio Contreras F.1, Raúl Espinoza A.1, Bruno Dighero E.1, David Drullinsky A.1 y Dr. Ricardo Valjalo M.2 (1) Interno de Sexto Año de Medicina de la Universidad de Chile, Sede Centro, Hospital Clínico San Borja-Arriarán, Chile. (2) Médico Internista Hospital Clínico San Borja Arriarán, Faculta de Medicina Sede Centro de la Universidad de Chile. Departamento de Medicina Interna del Hospital Clínico San Borja-Arriarán, Chile.

Recibido el 25 de Septiembre de 2009. Aceptado el 10 de Noviembre de 2009. RESUMEN

El antígeno carcinoembrionario (ACE) es una glicoproteína que se encuentra en el endodermo primitivo y está ausente en la mucosa normal del adulto. Es usado como marcador tumoral en cáncer de colon, pero su utilidad es discutida. OBJETIVO: Evaluar la asociación del ACE preoperatorio con variables anatomopatológicas y de etapificación según TNM. MATERIALES Y MÉTODOS: Se revisaron 41 fichas clínicas de pacientes atendidos por cáncer de colon durante el año 2007 en el Hospital Clínico San Borja-Arriarán. La concentración sérica del ACE fue determinada mediante la técnica de inmuno-enzimoanálisis de micropartículas. Se utilizó el programa STATA9 para el análisis estadístico y se consideró significativo un p < 0.05. RESULTADOS: No existen diferencias entre las distintas localizaciones del tumor, histología, grado de diferenciación celular e invasión perineural, vascular y linfática del tumor. Se encontraron diferencias significativas en la etapificación según TNM. Tumores T1 poseen niveles menores que tumores T4; compromiso ganglionar N1 tiene niveles mayores que N2; el estadio 1 tiene niveles menores que el estadio 3 y 4. CONCLUSIONES: El nivel plasmático de ACE preoperatorio tiene mayor correspondencia con variables de etapificación y no tiene asociación con variables anatomopatológicas, demostrando su utilidad en el proceso de etapificación clínica prequirúrgica. Sin embargo, se requieren estudios dirigidos para comprender la ventaja de este marcador como instrumento de etapificación.

ABSTRACT

The carcinoembryonic antigen (CEA) is a glycoprotein found in the primitive endoderm and is absent in normal adult mucosa. It is used as a tumor marker in colon cancer, but its usefulness is discussed. OBJECTIVE: To evaluate the association of presurgical ACE levels and pathological variables according to TNM staging. MATERIALS AND METHODS: 41 medical records were reviewed of patients seen per colon cancer in 2007 at the Hospital Clínico San Borja-Arriarán. STATA9 was used for statistical analysis and we considered significant p <0.05. RESULTS: There were not differences between tumor sites, histology, grade of cell differentiation and perineural, vascular and lymphatic invasion of the tumor. We found significant differences in the presurgical CEA levels according to TNM staging. T1 tumors have levels lower than T4 tumors; N1 lymph node involvement has greater levels than N2; stage 1 has smaller levels than the stage 3 and 4. CONCLUTIONS: The level of presurgical plasma CEA has higher correlation with staging variables than pathological variables, demonstrating its usefulness in the clinical staging process. However, studies are required aimed to understand the advantage of this marker as a means of staging. KEY WORDS: colon cancer, carcinoembryonic antigen.

PALABRAS CLAVE: Cáncer de colon, Antígeno carcinoembrionario.

INTRODUCCION Las neoplasias del aparato digestivo son la causa de casi la mitad de las muertes de etiología tumoral en nuestro país. El cáncer gástrico en hombres y el de vesícula y vía biliar en mujeres son los más frecuentes. El cáncer colorrectal ocupa el tercer lugar en la mortalidad general por tumores (1). En Chile no se registra la incidencia de los diferentes tumores malignos. Además, no existen programas de prevención y detección precoz de cáncer colorrectal. Esto ha determinado un aumento en la incidencia estimada de este tumor, con el consiguiente aumento de formas avanzadas de la enfermedad y la necesidad de métodos confiables para generar una etapificación clínica confiable (1).

Existen diferentes aproximaciones a la etapificación clínica, siendo la más utilizada y difundida el sistema TNM, el cual es de gran utilidad para definir el pronóstico de pacientes afectados por esta patología. Sin embargo, es necesario comprobar la utilidad de estos métodos en pacientes de nuestro medio hospitalario, ya que las características de estos pueden ser determinantes a la hora de definir su utilidad clínica. Estudios nacionales han puesto en duda la utilidad práctica de la clasificación TNM 2002 en pacientes del servicio nacional de salud debido a la insuficiente correlación entre los distintos estadios y la mortalidad a 5 años plazo (2).

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Dentro de los marcadores bioquímicos más utilizados para la evaluación de pacientes con cáncer de colon se encuentra el antígeno carcinoembrionario (ACE), una glicoproteína presente en el endoderma primitivo y ausente en la mucosa normal del adulto (3). Ha sido utilizado como marcador tumoral en el cáncer colorrectal; sin embargo, carece de especificidad, ya que puede encontrarse elevado en otras enfermedades tumorales, e incluso, en condiciones no neoplásicas como la cirrosis hepática y en los fumadores (3).

como distribuciones no normales, por lo que fueron comparadas con las pruebas de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis. Para el análisis multivariado se utilizó la prueba de regresión logística con Odds Ratio (OR).

Su utilidad como marcador de etapificación clínica ha sido controversial según la evidencia. En general, se destaca la elevación del ACE preoperatorio a medida que avanza el estadio del tumor (4). También se ha observado una correlación lineal con el tiempo de recidiva promedio (5). De hecho, al parecer la elevación del ACE es constante en tumores más avanzados (6).

Resultados Datos generales La edad promedio de la muestra fue de 64,2 ± 12,1 años, con un rango entre los 40 y 87 años de edad. La proporción entre mujeres y hombres fue de 1,78:1.

La evidencia presenta controversias respecto al compromiso linfático. En tumores Dukes C, los niveles del ACE preoperatorio tienen un valor pronóstico definitivo, independiente del estadio tumoral según algunos estudios (7). En contraste, también se ha visto que existen diferencias significativas del ACE preoperatorio sólo en la sobrevida de los pacientes Dukes B/TNM II, pero no en los pacientes con linfonodos comprometidos (8). Trabajos más recientes proponen que el ACE preoperatorio es una factor predictivo confiable de recurrencia, especialmente en estadio TNM II y III (9). La investigación clínica nacional describe que no tendría una correlación lineal con el estadio TNM, pero sí una asociación con enfermedad localmente avanzada y mayor riesgo de recidiva (3). Además es cuestionada su utilidad, ya que la mayoría de los pacientes con un cáncer de colon tiene un ACE preoperatorio dentro de límites normales (10). El objetivo general de este estudio es evaluar los factores clínicos y anatomopatológicos que determinan una elevación del antígeno carcinoembrionario en pacientes con cáncer de colon desde un análisis univariado y multivariado, con tal de lograr aproximarse a la utilidad de este marcador tumoral en el tratamiento de estos pacientes. Pacientes y metodos Se realizó una revisión retrospectiva de fichas clínicas de pacientes atendidos por cáncer de colon durante el año 2007 en el Hospital Clínico San Borja-Arriarán y que tuvieran la determinación sérica preoperatoria del antígeno carcinoembrionario. La concentración sérica del ACE fue determinada mediante la técnica de inmunoenzimoanálisis de micropartículas (MEIA, Abbott Laboratories). Bajo los criterios propuestos, un total de 41 fichas clínicas fue revisado para la recolección de datos personales del paciente, la localización del tumor (ciego, colon ascendente, ángulo hepático, colon transverso, ángulo esplénico, colon descendente y sigmoides), el estadio tumoral TNM, el tipo histológico, la diferenciación histológica y la invasión microscópica. Los resultados son expresados en porcentajes o en promedio con su desviación estándar asociada (Promedio ± DS). Se realizó un análisis estadístico univariado. A cada muestra se aplica la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad. Los resultados finales definieron todas las agrupaciones de datos 46

REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

Se utilizó el programa STATA9 para el análisis estadístico y se consideró significativo un p < 0.05. El diseño respeta los principios establecidos en la Declaración de Helsinki, guardando confidencialidad respecto a la información obtenida.

El nivel promedio de ACE fue 15,8 ± 45,1 ng/mL. Considerando un nivel de corte en 5 ng/mL, el 32,5% de la muestra presento un ACE elevado. Si aumentamos el corte a 15 ng/mL, sólo un 15% presenta un ACE elevado. Analisis Univariado Respecto a la localización anatómica específica del tumor no se encontraron diferencias en los niveles del ACE. Lo mismo ocurre al agrupar los tumores en lado derecho (desde ciego hasta colon tranverso) e izquierdo (desde ángulo esplénico hasta colon sigmoides). Según la profundidad de la invasión tumoral, se encontraron diferencias significativas entre T4 y T1, mostrando niveles del ACE más elevados a mayor profundidad de invasión (Gráfico 1). Respecto al compromiso ganglionar, se encontraron diferencias significativas entre N1 y N2, con niveles mayores del ACE a menor compromiso cuantitativo de linfonodos (Gráfico 2). Por último, respecto a la presencia de metástasis a distancia, no se encontraron diferencias significativas de los niveles del ACE (Gráfico 3). Grafico 1. Profundidad de la invasión tumoral y niveles del ACE Niveles de ACE (mg/dL)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 T1* (n=3)

T2* (n=10)

T4* (n=28)

Profundidad de invasión tumoral según TNM 2002

La prueba de Shapiro-Wilk resultó una distribución no normal. Se aplicó el test de Mann-Whitney y se encontraron diferencias significativas (p=0,0173).

Enfermedad de Vogt Koyanagi Harada en una Serie Clínica de Pacientes en Red de Salud UC: Clasificación y Evolución Clínica

Grafico 2. Compromiso linfático y niveles del ACE Niveles de ACE (mg/dL)

ARTICULO INVESTIGACION

Tabla 1. Niveles de ACE según estadio de TNM 2002. ESTADIO TNM

N

ACE PROMEDIO

DESVIACION ESTANDAR

I*

3

1,3

0,14

IIa

5

4,5

4,2

IIb*

12

14,4

28,6

80

IIIa

0

0

0

70

IIIb

7

52,9

107,2

IIIc

6

3,4

2,6

IV*

8

15

25

130 120 110 100 90

60 50 40 30

La prueba de Shapiro-Wilk resultó una distribución no normal. Se aplicó el test de Kruskal-Wallis y se encontraron diferencias significativas, por lo que se aplicó sucesivamente el test de Mann-Whitney (* I vs IIIb p=0,0357; I vs IV p=0,0278).

20 10 0 N0 (n=20)

N1* (n=12)

N2* (n=9)

Compromiso de ganglios linfáticos según TNM 2002

La prueba de Shapiro-Wilk resulto una distribución no normal. Se aplico el test de Mann-Whitney y se encontraron diferencias significativas (p=0,0274).

Grafico 3. Compromiso metastásico y niveles del ACE Niveles de ACE (mg/dL)

75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Por último, el análisis histopatológico, incluido el tipo histológico del tumor, el nivel de diferenciación y la invasión microscópica no presentaron diferencias significativas de niveles del ACE. Analisis Multivariado Los factores considerados más importantes, posterior al análisis univariado, fueron incluidos en esta sección. Se consideró como factores que modifican el nivel sérico del ACE: Edad (variable continua), Sexo (variable dicotómica), Localización (variable dicotómica; Colón derecho desde ciego a colon transverso; Colón izquierdo desde ángulo esplénico a sigmoides) y Etapa TNM (variable ordinal). De todos estos factores, el único que presentó asociación fue la localización (Tabla 2). Tabla 2. Análisis Multivariado (Regresión Logística) VARIABLE

M0 (n=31)

M1 (n=10)

Ausencia (M0) o Presencia (M1) de metástasis

La prueba de Shapiro-Wilk resultó una distribución no normal. Se aplicó el test de Mann-Whitney y no se encontraron diferencias significativas.

El análisis integrado a través del sistema de clasificación TNM encontró niveles significativamente elevados del ACE en los estadios IIIb y IV respecto al estadio I. Los demás grupos no presentaron diferencias significativas (Tabla 1).

ODDS RATIO

INTERVALO DE CONFIANZA 95%

Sexo

0,36

0,06

Edad

1,06

Localización

0,12

Etapa TNM

2,09

P-VALUE

2,17

0,268

0,99

1,14

0,117

0,01

0,99

0,05*

0,67

6,55

0,207

Discusion De los resultados obtenidos en este estudio podemos concluir que el ACE es un test de baja sensibilidad, influido por distintas variables clínicas y anatomopatológicas de manera que su relación con las diferentes variables no es constante ni lineal en algunos casos. En general, los distintos estudios que han evaluado los niveles del ACE en pacientes portadores de cáncer de colon coinciden en la baja sensibilidad de este test. Bannura y cols. (2) en un estudio realizado en pacientes del servicio nacional de salud encontraron un 39% de elevación del ACE (considerando elevación desde 5 ng/mL). Es importante considerar que los pacientes que presentan un ACE elevado presentan un pronóstico diferente de aquellos que no (2,3,4,5,6,7,8,9,10). En vista de lo anterior, es importante evaluar los factores que determinan un nivel del ACE elevado o no, ya que entendiendo esto, podemos interpretar que condiciones presenta un paciente al momento del diagnóstico según sus niveles de marcador. REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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ARTICULO INVESTIGACION

Enfermedad de Vogt Koyanagi Harada en una Serie Clínica de Pacientes en Red de Salud UC: Clasificación y Evolución Clínica

En este estudio, queda demostrado que las variables relacionadas con el comportamiento del tumor (invasión, infiltración) son muchos más influyentes en el nivel del ACE que las variables relacionadas con las características histológicas del tumor. Los niveles de ACE se elevan a mayor profundidad de invasión tumoral. Esto es concordante con otros estudios (3,10) en que se observa la misma tendencia. Respecto al compromiso ganglionar, se encontró un comportamiento no esperado, pero ya antes descrito (8). Un compromiso N1 presenta una elevación mayor de los niveles del ACE que el compromiso N2. La explicación probable para este fenómeno es que los niveles del ACE responden a una infiltración ganglionar más temprana y diferenciada. A niveles mayores, pudiera producirse mayor indiferenciación y menor secreción del ACE. Sin embargo, estos resultados son similares a la literatura, la que es controversial respecto al compromiso ganglionar. Algunos estudios refieren elevaciones con o sin compromiso ganglionar, encontrando controversias aun no resueltas (7,8). Al integrar todos estos factores en el sistema TNM, se encuentran resultados similares. La utilidad se observa principalmente a estadios avanzados (IIIb y IV), relacionado principalmente con la profundidad de invasión. Esto concuerda con los estudios internacionales y nacionales, en que se demuestra correlación lineal de los niveles del ACE en los estadios III y IV.

Al considerar el análisis multivariado, sólo se encontró como factor relevante la localización. Esto es controversial, porque el análisis univariado no arrojo diferencias significativas. Esto puede deberse a las relaciones compartidas con otras variables que son eliminadas a través de este tipo de análisis estadísticos. En términos generales, la correlación de los niveles del ACE y las variables estudiadas en esta investigación no es perfecta y no alcanzó significación estadística al comparar los estadios menores de la clasificación TNM. Esto sugiere que otros factores distintos a los estudiados están involucrados en el nivel del ACE preoperatorio. Al enfrentar pacientes con cáncer de colon y niveles de ACE preoperatorio elevados, sin importar la correlación imperfecta que estos presentan, deben hacer al clínico buscar con mayor precisión y discriminación elementos de invasión tumoral y etapificación. Correspondencia Julio José Contreras Fernández Dirección postal: Pasaje El Peral #5345-C, San Miguel, Santiago, Chile. Email: Juliocontrerasmd@gmail.com

BIBLIOGRAFIA 1. Donoso A, Villarroel L y Pinedo G. “Aumento de la mortalidad por cáncer de colon en Chile, 1990-2003” Rev Méd Chile 2006; 134: 152-158. 2. Bannura G, Cumsille M, Contreras J, Barrera A, Melo C, Soto D y Zúñiga C. “Valor pronóstico de la Clasificación TNM 2002 en cáncer de colon y recto. Análisis de 624 pacientes” Rev Chil Cir 2008; 60(3): 202-211. 3. Bannura G, Cumsille M, Contreras J, Barrera A, Melo C, Soto D. Antígeno carcinoembrionario preoperatorio como factor pronóstico independiente en cáncer de colon y recto. Rev Méd Chile 2004; 132: 691-700. 4. Herrera MA, Chu TM, Holyoke ED. Carcinoembryonic antigen (CEA) as a prognostic and monitoring test in clinically complete resection of colorectal carcinoma. Ann Surg 1976; 183: 5-9. 5. Wanebo HJ, Rao B, Pinsky CM, Hoffman RG, Stearns M, Schwartz MK et al. Preoperative carcinoembryogenic antigen level as a prognostic indicator in colorectal cancer. N Engl J Med 1978; 299: 448-51. 48

REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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10. Bannura G, Cumsille M, Barrera A, Contreras J, Soto D, Melo C, Zúñiga C. CEA preoperatorio como factor pronóstico en cáncer de colon y recto: análisis de 532 pacientes. Rev Chil Cir 2008; 10: 320-25.

ARTICULOS CLINICOS

REVISTA ANACEM ISSN 0718-5308

ARTICULO CLINICO

Carcinoma Epitelial Calcificado de Malherbe: Reporte de un caso. Calcifying Epithelioma of Malherbe: A case report. Daniela Subiabre F.1, Joaquín Gundelach M.1, Gloria Torres Q.1, Marcelo Olivares V.1, Pablo Aguilera.2 (1) Interno de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. (2) Alumno de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. Servicio de Dermatología y Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Las Higueras, Talcahuano, Chile.

Recibido el 23 de Septiembre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. INTRODUCCION El carcinoma epitelial calcificado de Malherbe es un tumor raro del folículo piloso, siendo la variante maligna del pilomatrixoma. En 1969, Prandetsky e Iuzuinkevich identificaron un pilomatrixoma agresivo con transformaciones malignas, pero no fue hasta 1980 que fue descrito por primera vez como carcinoma epitelial calcificado de Malherbe o pilomatrixoma maligno por Lopransi y Mihm, quienes sugirieron dos hallazgos histológicos típicos de proliferación activa de células basofílicas vesiculares hipercromáticas con numerosas mitosis e infiltración dentro de lóbulos grasos o en las estructuras subyacentes, o ambos (1). Este tumor se presenta tres veces más en hombres que en mujeres con un promedio de edad que es mayor que el de los pilomatrixomas benignos, siendo de 48 años con un rango reportado de 2 a 88 años, es de tamaño variable y se presenta de preferencia en cuero cabelludo y cuello, en piel previamente sana (2). Debido a la naturaleza localmente infiltrativa y destructiva de la lesión, y su elevada recurrencia, este tumor puede amenazar la vida del paciente, especialmente cuando se localiza en el cuello, debido a su cercanía a estructuras como la arteria carótida o la base del cráneo (3). Las lesiones generalmente se presentan como tumores asintomáticos y no pueden distinguirse clínicamente de la contraparte benigna, por lo que la mayoría son extirpados como tumores benignos, gracias a lo que cuando la escisión es incompleta, presentan una alta tasa de recidiva. La incidencia de metástasis linfáticas y hematógenas es baja (4). Histológicamente, es un tumor bien circunscrito de la dermis profunda e hipodermis, compuesto de estructuras nodulares y proliferación atípica de células basofílicas, de gran tamaño, anaplásicas e hipercromáticas con numerosas mitosis; con infiltración del tejido periférico y linfangiosis focal. Se han observado hacia el centro del tumor, una abrupta transformación de células basofílicas en células fantasmas eosinofílicas como las que se ven en los pilomatrixomas benignos o también un gran centro quístico que contiene detritus necrótico. Los criterios citológicos son importantes para diferenciar este tumor de su contraparte benigna, encontrándose pleomorfismo celular, nucléolos prominentes y una elevada tasa mitótica mayor a 20 por campo mayor (5). El objetivo de nuestro trabajo es describir las características de este infrecuente tumor para aportar así a los datos ya existentes y ayudar a esclarecer esta patología.

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PRESENTACIoN DEL CASO Paciente de 63 años, sexo masculino, con el antecedente de etilismo crónico y epitelioma calcificado de Malherbe operado 14 años antes, presenta cuadro clínico de 2 años de evolución de tumoración de cuero cabelludo, de crecimiento gradual, presentando además nódulos densos en el cuero cabelludo y cuello, por lo que es derivado al policlínico de cirugía donde se confirma el tumor y se decide hospitalizar. Al ingreso al Servicio de Cirugía se constata aumento de volumen de 12 cm de diámetro asociado a dolor y secreción hemática y purulenta ocasional, además de nódulos occipitales dolorosos de 2 cm de diámetro aproximadamente y otra lesión de 4 cm de diámetro en el antebrazo derecho. Se realiza extirpación quirúrgica de la lesión que motivó la consulta, describiéndose en el protocolo quirúrgico un tumor de aproximadamente 10 cm en la región parietooccipital derecha, ulcerado, exofítico, tuberculiforme y con focos de supuración. Se describen además al menos otros 7 tumores indurados sin ulceración en región parietooccipital derecha. Se envía muestra a anatomía patológica. La biopsia describe a la macroscopía un trozo de piel de 11 por 10 cm, con un tumor papilomatoso con pedículo ancho que mide 11 por 9 cm, de superficie ulcerada de 6 por 6,5 cm; y a la microscopía, un pilomatrixoma con signos citológico de malignidad, sin permeación tumoral vascular, a 1 cm de los bordes quirúrgicos laterales y a 3 mm del borde quirúrgico profundo. Durante la hospitalización se pesquisa además una masa en el brazo izquierdo de aproximadamente 15 cm de diámetro, de consistencia dura, dolorosa a la palpación y adherida al plano superficial. En el transcurso de la hospitalización se decide extirpar el resto de las lesiones antes descritas, describiéndose en el protocolo quirúrgico un tumor sólido en la cara anterior del antebrazo derecho de 4 por 3 cm y otro tumor en la cara externa de la muñeca izquierda, además de múltiples lesiones induradas en el cuero cabelludo. Se envían a biopsia las muestras de antebrazo derecho, izquierdo y cuero cabelludo. Dada la buena evolución del paciente, este es dado de alta con citación a control en el policlínico de cirugía para el seguimiento y para conocer el resultado de las biopsias. Al control se encuentra solamente el resultado de las biopsias de las lesiones de las extremidades superiores, las que son descritas como quistes sebáceos fibrosados y parcialmente calcificados, de carácter benigno.

Artritis Séptica de Cadera Secuelada: Caso Clínico de resolución Quirúrgica.

DISCUSIoN El diagnóstico puede ser un desafío, ya que histológicamente no se han establecido criterios claros que distingan esta neoplasia de otros tumores del folículo piloso. Investigaciones sobre la inmunohistoquímica no han logrado encontrar marcadores tumorales que distingan entre pilomatrixomas malignos de benignos y no han definido, hasta ahora, ningún marcador específico para este tumor. Extensas evaluaciones se han realizado usando citoqueratinas, ϐ2microglobulina, CEA, S-100, sin encontrar marcadores específicos para el pilomatrixoma maligno. También se ha realizado citometría de flujo que no ha mostrado evidencia de aneuploidías (6).

ARTICULO CLINICO

Figura 2. El tumor muestra una brusca transición de células basofílicas a células fantasmas eosinofílicas (hematoxilina eosina, ×100).

La citología por aspiración con aguja fina es considerada una herramienta importante para la diferenciación preoperatoria de tumores malignos y benignos, pero no sería útil para el diagnóstico histológico del pilomatrix carcinoma (7). El diagnóstico diferencial de este tumor incluye además de su contraparte benigna, el carcinoma linfoepitelial de piel, carcinoma de células escamosas, tricoepitelioma y tumores mixtos de la piel. Una vez establecido el diagnóstico, si se sospecha una invasión local agresiva, se deberían realizar una tomografía o una resonancia para definir la extensión real de la lesión (8). Por lo poco frecuente del carcinoma epitelial calcificado de Malherbe, no hay estándares bien definidos para el manejo quirúrgico de esta neoplasia ni tampoco hay recomendaciones claras del ancho de los márgenes quirúrgicos (9). Según la información extraída de la literatura, una escisión amplia de la lesión, se asocia a una baja tasa de recurrencia del tumor, mientras que los pilomatrixomas malignos recurren en más de un 50% de los casos en que se realiza una escisión simple (10). Un mínimo de 5mm de margen de resección se ha recomendado empíricamente en el tratamiento quirúrgico de esta neoplasia como adecuado, a pesar de que otras publicaciones hablan de 2cm como lo apropiado, por lo que más estudio es necesario para establecer cuáles serían los márgenes quirúrgicos correctos. Estos pacientes necesitan además un seguimiento cercano de la lesión, lo que es un requisito debido a que se han descrito metástasis a distancia en pulmones, hueso y ganglios linfáticos (11).

Figura 3. Células basofílicas pobremente diferenciadas muestran nucléolos prominentes, pleomorfismo nuclear y figuras mitóticas anormales frecuentes (hematoxilina eosina, ×400).

Los efectos de la radioterapia y de la quimioterapia son inciertos debido a la limitada experiencia que se tiene (12). Figura 1. Corte longitudinal de la pieza quirúrgica con múltiples nódulos de la dermis profunda y tejido subcutáneo con casium.

Correspondencia Gloria Torres Q. Dirección postal: Río Calle - Calle 459, Denavi-Sur, Talcahuano, Chile. Email: goyita84@gmail.com

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ARTICULO CLINICO

Artritis Séptica de Cadera Secuelada: Caso Clínico de resolución Quirúrgica.

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11. Caubet J, Santiago J, Ramos R, Gómez C, Badía B, Morey M, Iriarte J. Pilomatrix carcinoma of the face. Two case reports. An Otorrinolaringol Ibero Am. 2000;27(2):137-43. 12. Niwa T, Yoshida T, Doiuchi T, Hiruma T, Kushida K, Mitsuda A, Kameda Y, Hayashi H, Fujii K, Inoue T. Pilomatrix carcinoma of the axilla: CT and MRI features. Br J Radiol. 2005 Mar;78(927):257-60.

ARTICULO CLINICO

Enfermedad de Leo Buerger: Presentación de un caso clínico. Nicole Claramunt T.1, Enrico Mazzon A.1, Dr. Jorge Gaete V.2 (1) Internos de Medicina, Universidad de Santiago de Chile, Servicio de Cirugía, Hospital Barros Luco Trudeau, Chile. (2) Cirujano Vascular, Jefe Equipo Cirugía Vascular Hospital Barros Luco Trudeau, Chile.

recibido el 14 de Octubre de 2009. Aceptado el 5 de Noviembre de 2009. INTRODUCCION En 1908 Leo Buerger acuñó el término de Tromboangeítis obliterans (TAO) (1,2). La TAO, o enfermedad de Leo Buerguer, es una enfermedad inflamatoria oclusiva segmental no ateroesclerótica de los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre de las extremidades superiores e inferiores y se caracteriza por trombosis y recanalización de los vasos afectados (2,3). El consumo y la exposición al tabaco juegan un rol central en el inicio y progresión de esta la enfermedad, sin embargo su etiología aún permanece desconocida (3). La TAO se manifiesta clásicamente entre los 40 a 45 años de edad y su prevalencia es variable, siendo mayor en el medio y lejano oriente. Dentro de todos los pacientes con enfermedad arterial periférica existe gran variabilidad en la frecuencia de TAO según poblaciones, variando desde un 0,5% en el oeste de Europa hasta un 80% en regiones de Asia. Esta variación se debería en parte a la diferencia en los criterios diagnósticos y a distintas políticas públicas en cuanto a consumo de tabaco (4,5). No se encontró estudios de prevalencia, ni casos clínicos chilenos de TAO descritos en la literatura. La enfermedad se presenta típicamente con claudicación intermitente, dolor de reposo, úlceras isquémicas, síndrome de Reynaud, alteraciones sensoriales y tromboflebitis superficial que puede ser migratoria (7). Su diagnóstico es principalmente clínico, aunque se han propuesto diversos criterios para establecerlo, ninguno de ellos ha demostrado superioridad sobre el resto (8).

PRESENTACION DEL CASO Hombre de 55 años con antecedentes de tabaquismo (42 paquetes/año), etilismo crónico e hipertensión arterial. Presenta historia previa de dos episodios de isquemia crítica en ambas extremidades superiores, el primero el año 2006, localizada en la porción distal del índice derecho, y el segundo un año después, en la porción distal del índice izquierdo y anular derecho. Ambos episodios se resolvieron médicamente de forma satisfactoria (anticoagulación y analgesia). Consulta por cuadro de una semana de evolución que comienza con coloración azulada en porción distal del meñique derecho que asciende progresivamente, asociándose a disminución de temperatura local, parestesia, paresia y dolor punzante constante de intensidad creciente, llegando a ser intolerable al momento de la consulta (EVA: 10/10), irradiado al resto de la extremidad superior derecha. Al examen físico destaca dedo meñique derecho necrótico a distal (Figuras 1 y 2) y ausencia de pulsos radial y cubital derechos. Figuras 1 y 2. Lesión ulceronecrótica en el pulpejo del quinto dedo de la mano derecha.

Criterios diagnósticos de Shionoya (1998) (9) - Historia de tabaquismo - Edad menor de 50 años - Oclusiones arteriales infrapoplíteas - Compromiso de extremidades superiores o phlebitis migrans - Ausencia de factores de riesgo de aterosclerosis distintos al tabaquismo. Criterios diagnósticos de Olin (2000) (6) - Edad menor a 45 años - Historia actual o antigua de consumo de tabaco - Presencia de isquemia distal de extremidades indicada por claudicación, dolor de reposo, úlceras isquémicas o gangrena y documentada por EVNI. - Exclusión de enfermedades autoinmunes, hipercoagulabilidad y diabetes mellitus. - Exclusión de fuente proximal de embolia por ecocardiograma o arteriografía. - Hallazgos arteriográficos consistentes en extremidades comprometidas y no comprometidas clinicamente. PALABRAS CLAVE: enfermedad de Leo Buerguer, tromboangeitis obliterans, enfermedad vascular.

Se le diagnostica isquemia aguda de extremidad superior derecha (ESD) y necrosis del meñique derecho; se hospitaliza y se inicia tratamiento anticoagulante con heparina y analgesia. En cuanto a los exámenes de laboratorio: Hemograma, pruebas REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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ARTICULO CLINICO

Fractura lateral de clavícula y Disyunción Acromioclavicular tipo V. Reporte de un caso clínico.

de coagulación, velocidad de sedimentación globular, factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticardiolipinas, tiempo de protrombina, examen de orina, función renal y función hepática resultaron normales. Ecocardiograma dentro de límites normales. Se realiza estudio vascular no invasivo (EVNI) que muestra descenso de curvas entre brazo y antebrazo con aplanamiento a distal bilateral. Angiografía informa oclusión de las arterias radial y cubital, sin arterias tronculares a distal (Figuras 3 y 4). Figuras 3 y 4. Se aprecia oclusión de las arterias radial y cubital sin arterias tronculares a distal, con colaterales tortuosas.

Figura 5. Proliferación vascular con endotelio prominente y oclusión parcial de la luz arterial, rodeada de infiltrado inflamatorio (40x) Figura 6. Trombosis organizada. (40x) Figura 7. Trombosis organizada con recanalización (100x). Gentileza Dr. Castillo, Servicio de anatomía patológica Hospital Barros Luco Trudeau.

procedimiento. Dado persistencia de síntomas y sin otra posibilidad terapéutica se decide amputación de antebrazo derecho. Paciente evoluciona sin dolor y en buenas condiciones generales, siendo dado de alta luego de unos días de observación. El estudio histopatológico de la pieza operatoria muestra hallazgos compatibles con una enfermedad de Leo Buerguer (Figuras 5-7). DISCUSION El paciente del caso descrito presentó un cuadro clínico compatible con TAO, cumpliendo 2 de 5 criterios de Shinoya y 5 de 6 criterios de Olin, presentando: - Historia actual de consumo de tabaco - Isquemia distal de extremidades: dolor de reposo, gangrena y documentada por EVNI. - Exámenes que excluyen enfermedades autoinmunes y diabetes mellitus, aunque no se realizó estudio de trombofilias por motivos económicos. - Exclusión de fuente proximal de embolia por ecocardiograma normal. - No se realizó arteriografía de las demás extremidades pero el EVNI de la extremidad superior izquierda se encontró patológico (extremidad no comprometida clínicamente). Después de los dos episodios previos de características similares a este último, se le aconsejó al paciente abandonar el hábito tabáquico. Finalmente este admitió que nunca pudo dejarlo por completo, lo que concluyó lamentablemente en la amputación de su extremidad superior izquierda. En la pieza amputada se encontraron hallazgos histopatológicos de fase aguda (trombo oclusivo inflamatorio altamente celular) y de fase crónica (trombosis organizada con recanalización) compatibles con el cuadro reciente y los cuadros anteriores, confirmándose el diagnóstico de TAO. Consideramos que aunque la TAO es una enfermedad poco frecuente, es importante sospecharla, diagnosticarla y tratarla a tiempo principalmente por su predominio en pacientes jóvenes y la severidad de sus consecuencias a largo plazo. AGRADECIMIENTOS Se agradece al equipo de cirugía vascular del Hospital Barros Luco Trudeau por facilitarnos el acceso a este interesante caso clínico.

Evoluciona con persistencia y aumento del dolor a pesar de manejo con opioides a altas dosis por lo que se decide realizar exploración quirúrgica con intención de revascularizar, encontrándose arteria radial trombosada y cubital con reacción vasoespástica, sin arterias viables para bypass a distal, por lo cual no se realiza

Correspondencia Nicole Claramunt T. Dirección postal: Av. Sucre 2515, Ñuñoa, Santiago, Chile. Email: nicole.claramunt@gmail.com

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ARTICULO CLINICO

Fascitis Eosinofílica: Reporte de un caso en paciente minero. Eosinophilic Fascitis: A case report in a mining patient. Alejandro Jankelevich S.¹, Sergio Benavente C.², Gonzalo Labarca T.³, Paloma De Alvarado R.4, Cristián Labarca S.5 (1) Alumno Quinto Año, Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo, Chile. (2) Alumno Cuarto Año, Universidad Andrés Bello, Chile. (3) Alumno Cuarto Año, Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo, Chile. (4) Alumna Cuarto Año, Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo, Chile. (5) Tutor. Reumatólogo, Clínica Alemana - Hospital Padre Hurtado - Universidad del Desarrollo, Chile.

Recibido el 18 de Octubre de 2009. Aceptado el 10 de Noviembre de 2009. INTRODUCCION Fascitis Eosinofílica (FE) es una enfermedad de etiología y fisiopatología desconocida, se piensa que podría ser un subtipo de la esclerodermia pero, a diferencia de esta, responde al tratamiento con corticoides. La FE se ha asociado a múltiples causas, principalmente la realización de trabajos físicos extenuantes, la ingesta de L-tryptófano, infecciones por Borrelia burgdorferi, entre otras. No se ha descrito en la literatura relación con productos de la minería. (1-8) El cuadro clínico clásico consiste en induración de las extremidades, tronco y cuello, sin comprometer manos ni pies, la piel afectada adquiere un aspecto de “piel de naranja”. Característicamente no compromete vísceras ni presenta Raynaud (7). Dentro de los síntomas acompañantes, se puede encontrar debilidad y artralgias de brazos y piernas, inflamación de articulaciones periféricas y Túnel del carpo. Muy rara vez pueden presentar alteraciones hematológicas como anemia aplástica, anemia hemolítica o trombocitopenia. El laboratorio característico consiste en hemograma con Eosinofília (entre 20-30%), presente en el 90% de los casos, la VHS normal o alta (en el 80% de casos), Hipergamaglobulinemia policlonal (en el 75% de casos), PCR alta, Factor reumatoide y ANA negativos. La Biopsia muestra fibrosis de la fascia muscular, comprometiendo capas profundas de piel y ocasionalmente músculos. Es frecuente encontrar infiltrado inflamatorio, compuesto por eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas e histiocitos. (1-8) Para plantear el diagnóstico, se deben cumplir los siguientes criterios (3): 1) esclerosis y fibrosis de tejidos blandos, con un desarrollo inicial en las extremidades, respetando manos y pies. 2) ausencia de signo de Raynaud y compromiso visceral. 3) infiltrado linfoplasmocitario en la fascia muscular con un número variable de eosinófilos, sin una lesión vascular necrótica . No existen pautas de tratamiento, se ha utilizado Prednisona, hidrocloroquina, azathioprina y metrotrexato. El pronóstico de estos pacientes es favorable, mejoran generalmente entre los 3-5 años post inicio de la terapia. Presentamos el caso de un paciente con FE característica, con una asociación a la minería. Dentro de la etiología de las enfer-

medades autoinmunes, se ha encontrado una fuerte relación con minerales y compuestos no orgánicos presentes en la biósfera. Keywords: Fascitis Eosinofílica - Autoinmunidad - Minería REPORTE DEL CASO Paciente hombre de 42 años, minero de Calama. Sin síntomas o patología previa, y sin antecedentes familiares de conectivopatías, que comienza en Febrero del 2004 con un cuadro de empastamiento de antebrazos y muslos, sin compromiso de manos ni pies, además, presenta acroparestesias, poliartritis de carpos, metacarpofalángicas y rodillas. De 3 meses de evolución. No acusa Raynaud, disfagia, ni poliserositis. En la anamnesis refiere exposición a cesio, arsénico, vanadio, ácido sulfúrico y sulfato de cobre, durante 15 años. En el examen físico se encuentra empastamiento de antebrazos, muslos, tórax, piel con aspecto de naranja e hipoestesia digital. EL laboratorio presentó un Hematocrito de 43.6%, leucocitos de 11.300, eosinófilos de 20%, VHS de 11mm, PCR de 9.3 (máximo 1), Perfil bioquímico normal, ANA, ENA (scl70,Jo -1),DNA, FR, ANCA y RPR negativos. Se solicitaron imágenes, radiografía de tórax normal, ante la sospecha del cuadro, se solicitó una RNM la que mostró engrosamiento de la fascia muscular. Se tomó una biopsia piel y músculo, la que arrojó una epidermis normal, un infiltrado linfoplasmocitario y aumento de colágeno en hipodermis y perimuscular. Diagnosticándose Fascitis Eosinofílica o Síndrome de Shulman, diagnóstico diferencial de Esclerodermia y reacción a contaminantes ambientales. El tratamiento consistió en prednisona 1mg/Kg. y colchicina 0.5 mg/d, a las cuatro semanas presentó una favorable respuesta con disminución de la sintomatología. DISCUSION La clínica de la FE ocurre, principalmente, en hombres entre 50 a 60 años, después de realizar un trabajo físico, la ingesta de L-tryptófano e infecciones por Borrelia burgdorferi. El curso clínico se caracteriza por presentar 3 etapas: en la primera, existe edema depresible en las extremidades, eritema, dolor y contractura articular por inflamación de la fascia y del tejido celular subcutáneo. En la segunda, la piel tiene aspecto de “piel de naranja”, mientras que en la tercera hay induración duro leñosa de la piel afectada. Se comprometen las extremidades, puede extenderse REVISTA ANACEM. VOL.3 Nº2 (2009)

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Enfermedad de Vogt Koyanagi Harada en una Serie Clínica de Pacientes en Red de Salud UC: Clasificación y Evolución Clínica

al tronco y suele respetar la cara, las manos y los pies. El signo del surco es positivo (al elevar la extremidad, se evidencian los trayectos de las venas superficiales entre los músculos). En áreas severamente afectadas, la piel y el tejido celular subcutáneo se adhieren al músculo y al hueso subyacente (7). Nuestro paciente presentaba la clínica, laboratorio, imágenes e histología compatibles con la patología descrita, aunque no fue posible encontrar el dato de la realización de alguna fuerza física fuera de lo normal que explique el inicio del cuadro, ni tampoco antecedentes de picaduras de garrapatas (principal vector de Borrelia burgdorferi). Por otro lado se ha reportado una fuerte asociación entre minerales y elementos no orgánicos como agentes causales o gatillantes de autoinmunidad, de los que destacan el mercurio, el yodo, sílice, entre otros. (9,10). Nuestro paciente estaba expuesto principalmente a cesio y arsénico, el cesio se ha visto relacionado con alteraciones autoinmunes en tiroides, mientras que el arsénico, en estudios experimentales en ratas, recientemente se ha comprobado que altera la función de los linfocitos T reguladores, lo que hace a los pacientes más susceptibles para desarrollar enfermedades autoinmunes (10). Es de suma importancia dar a conocer esta enfermedad y estandarizar criterios con respecto a su tratamiento, ya que siendo diagnosticada en forma oportuna y tratada correctamente, tiene una favorable respuesta con remisión total del cuadro, asegurando la calidad de vida a nuestros pacientes.

Figura 2. Fotografía de antebrazo derecho del paciente, a mayor aumento, con el compromiso cutáneo con aspecto de piel de naranja.

Figura 3. RNM de extremidades inferiores del paciente, se ve engrosamiento de la fascia muscular.

Correspondencia Sergio Benavente C. Email: charquie72@hotmail.com Figura 1. Fotografía de los antebrazos del paciente con empastamiento.

Figura 4. Biopsia con infiltrado linfoplasmocitario en hipodermis.

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Tuberculosis Gástrica. Reporte de un caso.

ARTICULO CLINICO

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MIEMBROS ACTIVOS Y ACREDITADOS ANACEM CHILE

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REsumen instRuccion ARticulos oRiginales

REVISTA ANACEM ISSN 0718-5308

RESUMEN INSTRUCCION ARTICULOS ORIGINALES

Los trabajos enviados a la Revista ANACEM, deben ceñirse a las normas publicadas en las instrucciones a los autores, en conjunto a las Normas de Vancouver para la edición de artículos científicos. La Revista ANACEM se reserva el derecho a hacer modificaciones de forma a los artículos originales. Los artículos que cumplan con los requisitos formales, serán sometidos a un sistema de arbitraje por pares según lo estipulado en nuestras normas de evaluación, las que son de público conocimiento (http://revista.anacem.cl).

words del artículo, tanto en español como en inglés) que mejor indiquen el contenido del artículo. Debe utilizarse para este fin los términos del tesauro* Medical Subject Headings (MeSH) del Index Medicus.

EN CUANTO A LA EDICION DE LOS ARTICULOS

5. MATERIAL Y METODO o PACIENTES Y METODOS Descripción del material en estudio y el método empleado para su análisis entrando en detalles solo cuando sea nuevo. Describa la selección de los sujetos estudiados. Identifique los métodos, instrumentos o aparatos y procedimientos empleados. Explicite si corresponde la concordancia de los procedimientos con las normas éticas de la Declaración de Helsinki (actualizada en 2004). Indique siempre el número y porcentaje de pacientes o de observaciones, los métodos estadísticos empleados y el nivel de significación elegido previamente para juzgar los resultados.

Los Artículos de Investigación no deben sobrepasar las 2.500 palabras pudiendo agregar 5 Tablas y/o Gráficos y 1 Figura con no menos de 10 y no más de 40 referencias. Las Revisiones de Temas y Artículos Especiales pueden extenderse hasta 3.000 palabras pudiendo agregar hasta 5 tablas y/o Figuras y entre 20 y 50 referencias. Los Artículos Clínicos no deben exceder las 1.500 palabras, pudiendo agregar hasta 2 Tablas y 4 Figuras con no menos de 5 y no más de 20 referencias. Las Cartas al Editor no deben exceder las 1.000 palabras, pudiendo agregar hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura. Se debe enviar todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras en formato MS Word vía mail a director-revista@anacem.cl. La RESPONSABILIDAD DE AUTORIA deberá ser enviada por todos los artículos a través de correo físico, a la dirección que se detalla en http://revista.anacem.cl, la cual deberá estar completa según las instrucciones propias de dicho documento, su no inclusión es condición de rechazo del artículo sin apelación. Para las Figuras que muestren imágenes (fotografías, radiografías, histología, etc.) se deben adjuntar en formato jpg, en resolución no menor de 300 dpi (y tamaño no inferior a 800x600 pixeles). las fotografias de inferior calidad provocarán el rechazo del artículo.

EL ORDENAMIENTO DEL TRABAJO DEBE SER EL SIGUIENTE: 1. TITULO DEL ARTICULO Debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicación (máximo 20 palabras). En español e inglés. 2. AUTORES Los autores deben identificarse por su nombre, apellido paterno e inicial del materno. Corresponde la autoría a los que idearon y ejecutaron la mayor parte de la investigación, mencionando la profesión, grado académico y/o cargo, institución a la que pertenece y país de origen. Además deberá consignarse en “agradecimientos” a los que hicieron contribuciones sustantivas al trabajo. La fuente de financiamiento, si procede, se señalará al pie de la primera página. La dirección postal del autor principal irá al final del trabajo. 3. RESUMEN Tanto en español como en ingles. Se deberá anotar en forma breve (no más de 250 palabras) el objetivo de la investigación, método empleado y resultados obtenidos, precisando las conclusiones, si las hubiere. Incluir a continuación un resumen en inglés (Summary) y una lista de no más de tres palabras claves (Key 60

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4. INTRODUCCION Breve exposición de los objetivos de la investigación realizada y de la literatura estrictamente pertinente. Limite su extensión, en lo posible, a no más de 2 páginas.

6. RESULTADOS Presente sus resultados con una secuencia lógica la que debe aparecer concordante con el texto, tablas y figuras. No repetir en el texto los resultados expuestos en las Tablas y Gráficos, mencione solamente lo importante. 7. DISCUSION Se trata de una discusión de los resultados obtenidos en su trabajo y no una revisión del tema. Discuta y destaque únicamente los aspectos nuevos e importantes que aporte su artículo, con respecto a la literatura existente. Coloque las conclusiones que Ud. propone a partir de ellos. Cuando sea apropiado proponga recomendaciones. 8. BIBLIOGRAFIA Limite las referencias a las más relevantes, no más de 20. Numere las citas bibliográficas en el orden en que se mencionan en el texto, por primera vez, identificándolas mediante un número colocado entre paréntesis al final de la frase o párrafo en que se las alude. Abrevie los títulos de las revistas según el estilo que utiliza el Index Medicus. Consulte, la List of Journals Indexed in Index Medicus (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/jrbrowser. cgi) Mayores detalles se encuentran en documento Oficial de la Revista ANACEM disponible en http://revista.anacem.cl

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