Monografia Vanisto

MONOGRAFIA

Material elaborado e produzido pela Europa Press Comunicação Brasil Ltda. © EUROPA PRESS Produção editorial: Europa Press Jornalista responsável: Pedro S. Erramouspe 10021_GSK_BRA_TOM_v14

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Sumário 1. RESUMO EXECUTIVO 1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC)

2. VANISTO 2.1 INDICAÇÃO 2.2 APRESENTAÇÃO QUÍMICA E FARMACOLÓGICA

3. DISPOSITIVO ELLIPTA 3.1 MODO DE USAR 3.2 PREPARO DA DOSE 3.3 INALAÇÃO DO MEDICAMENTO 3.4 ERROS CRÍTICOS E PREFERÊNCIA 3.5 OUTROS DADOS CLÍNICOS

4. PROGRAMA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO 4.1 VANISTO VERSUS PLACEBO 4.2 VANISTO VERSUS TIOTRÓPIO 4.3 VANISTO VERSUS GLICOPIRRÔNIO

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

3

04 04 06 06 06 07 07 07 07 08 09 10 10 11 13 15

1. RESUMO EXECUTIVO a uma exacerbação. Tem-se discutido atualmente até que ponto o uso correto de inaladores pode impactar o número de exacerbações e, consequentemente, de hospitalizações.4

1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC) A DPOC é uma doença comum, passível de prevenção e tratável que se caracteriza pela presença de sintomas respiratórios persistentes e pela limitação do fluxo de ar devido a anormalidades alveolares e/ou de vias aéreas usualmente causadas pela exposição a partículas e gases nocivos.1

Em estudo recentemente publicado, observou-se que os pacientes que cometiam erros críticos, ou seja, erros capazes de resultar em inalação significativamente reduzida, mínima ou nenhuma inalação da medicação, apresentavam, aproximadamente, o dobro de chances de internação por exacerbações da DPOC.4

É a maior causa de mortalidade e morbidade crônica, fazendo com que muitos pacientes convivam por anos com a doença e venham a óbito por sua causa ou por suas complicações.1

Quando se analisam todas essas situações de maneira conjunta, pode-se observar o impacto nos custos da doença.2

A DPOC é atualmente a quarta causa de óbito no mundo, e 6 milhões de pessoas morreram em razão da doença até 2012, totalizando 6% de todos os óbitos.1

Em um período de dez anos, os custos gerais da DPOC aumentaram 1,85 vezes. Na avaliação desses valores por pessoa, chegou-se a um aumento de 39% de 2004 a 2013.2

A DPOC é uma doença crônica que atinge principalmente as pessoas idosas, portanto, os pacientes que têm essa condição apresentam um número alto de comorbidades.2

Apesar de ter grande representatividade no número de óbitos por doenças crônicas, a DPOC ainda sofre com o subdiagnóstico e o diagnóstico errôneo.5

A procura por atendimento médico se dá, normalmente, não por sintomas nem por complicações da DPOC, e sim em razão das condições associadas, como as doenças cardiovasculares. Nesses casos, os pacientes acabam por receber tratamento dos sintomas da DPOC de forma indireta.2

Em estudo realizado em cinco cidades da América Latina, inclusive em São Paulo, 88,7% dos pacientes com obstrução confirmada por espirometria (volume expiratório forçado no primeiro segundo/capacidade vital forçada [VEF1/ CVF] <0,7 pós-broncodilatador) não tinham recebido diagnóstico de DPOC anteriormente (subdiagnóstico).5

Entretanto, embora as doenças isquêmicas sejam hoje a maior causa de hospitalização, estima-se que em cinco anos as internações por DPOC ultrapassem essa marca.3

Na análise dos pacientes que tinham diagnóstico médico prévio de enfisema, bronquite crônica, asma ou DPOC (n=237), 63,7% apresentavam VEF1/CVF >0,7, e isso descaracteriza o diagnóstico de DPOC. Dentre esses 237 pacientes com diagnóstico de DPOC, apenas 34% haviam sido submetidos a espirometria antes do início do estudo.5 (Figura 1)

Além disso, o número de dias de hospitalização também tende a aumentar. Em 2010 os pacientes com DPOC ficavam, em média, 2,4 dias extras por paciente/ano no hospital. Espera-se um aumento de 182% de dias extras até 2030.3

Na avaliação das projeções futuras da DPOC, o número total de casos e o ônus dos cuidados hospitalares deverão aumentar nos próximos 15 anos.3

Os pacientes que procuram o ambiente hospitalar por complicações da DPOC normalmente o fazem devido 4

Esse aumento está diretamente ligado à influência das mudanças demográficas relativas ao ônus da doença, especialmente, o envelhecimento populacional.3

Diagrama de Venn mostra as relações entre diagnóstico prévio (bronquite crônica, enfisema, asma ou DPOC) e estudo de diagnóstico (VEF1 /CVF<70%) no estudo PLATINO Diagnóstico de DPOC com espirometria durante o estudo (n=758)

Embora a previsão da taxa de crescimento total da população seja menor que 25% até 2030, o número total de pacientes com diagnóstico de DPOC deverá aumentar 155%.3

Diagnóstico correto Diagnóstico médico prévio de DPOC (n=237)

n=672

n=86

Prevê-se que, até 2030, o ônus dos cuidados hospitalares cresça 182%, enquanto as hospitalizações por DPOC se elevem 210%.3

n=151

Por essas razões, prevê-se que a DPOC seja a terceira causa de óbito no mundo todo até 2020.1 Subdiagnóstico

Diagnóstico errôneo/ valores normais de espirometria

Total de pacientes com informações completas (n=5.303) Figura 1 - Adaptado a partir da referência 5.

5

2. VANISTO O DAG ativa a proteína quinase C (PKC), enquanto o IP3 mobiliza íons de cálcio (Ca2+) das vesículas intracelulares para o citoplasma por interação com receptores específicos do retículo endoplasmático.8

2.1 INDICAÇÃO Vanisto (brometo de umeclidínio [UMEC]) é indicado no tratamento de manutenção da broncodilatação para alívio dos sintomas associados à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).6

Ambos os eventos facilitam a interação actina-miosina, com a consequente contração da musculatura lisa das vias aéreas.8

• Para obter mais informações, consulte a bula completa do produto no final do material.

Na ligação ao receptor muscarínico, o brometo de umeclidínio inibe essa via, impedindo a broncoconstrição.9 (Figura 3)

2.2 APRESENTAÇÃO QUÍMICA E FARMACOLÓGICA Estrutura química de GSK573719

A estrutura química do brometo de umeclidínio se encontra na figura 2.7

GSK573719, ou 4-[hidroxi (difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, foi preparado como o sal de bromo cristalino.

O brometo de umeclidínio pertence à classe dos antagonistas dos receptores muscarínicos de ação prolongada, que por sua vez são ativados pela acetilcolina.8

O

N

Quando a acetilcolina se liga ao receptor M 3, o complexo da proteína G q é ativado, o que aumenta a atividade da fosfolipase C (PLC). Essa enzima catalisa a produção de mensageiros secundários (inositol 1,4,5-trifosfato [IP3] e diacilglicerol [DAG]) a partir da hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2).8

+

OH

Br

Figura 2 - Adaptado a partir da referência 7.

Vias centrais na contração da musculatura lisa das vias aéreas mediada pelo receptor muscarínico

Contração

Figura 3 - Adaptado a partir da referência 9.

6

3. DISPOSITIVO ELLIPTA 3.1 MODO DE USAR

BOCAL

O inalador Ellipta está disponível em uma bandeja com tampa laminada que contém dessecante.6 ENTRADA DE AR

A bandeja é necessária para proteção contra a umidade e só deve ser aberta quando o dispositivo for utilizado.6 Após a abertura, a bandeja e o dessecante devem ser descartados. Não há necessidade de verificar o funcionamento do dispositivo nem de prepará-lo para o uso.6

TAMPA Durante a abertura, uma dose do medicamento é preparada

A tampa do inalador Ellipta só deve ser aberta quando o paciente estiver pronto para administrar a dose.6

CONTADOR DE DOSES - Indica quantas doses do medicamento restam no inalador.

- A cada abertura da tampa, uma dose é descontada.

- O lado esquerdo do contador fica vermelho quando há menos de dez doses no dispositivo.

Caso a tampa seja aberta sem que haja inalação, esta será perdida. A dose será mantida no inalador, mas não estará mais disponível.6

Figura 4 - Adaptado a partir da referência 6.

O dispositivo Ellipta não permite a administração de dose extra (acidental) do medicamento em uma só inalação.6

3.3 INALAÇÃO DO MEDICAMENTO 5. O paciente deve sentar-se ou permanecer em posição confortável.6

3.2 PREPARO DA DOSE 1. Quando for retirado da caixa, o inalador Ellipta estará fechado.6

6. Segurando o inalador Ellipta longe da boca, deve soltar o ar lentamente, sem expirar sobre o inalador.6

2. A tampa somente deverá ser aberta quando o paciente estiver pronto para inalar a dose. O inalador não deve ser agitado.6

7. O paciente deve colocar o bocal entre os lábios e fecha-los firmemente em redor dele. Deve ter cuidado para não bloquear a entrada de ar com os dedos.6 (Figura 5)

3. O paciente deve deslizar a tampa para baixo até ouvir um clique.6 (Figura 4) 4. O medicamento estará pronto para ser inalado e o contador de dose mostrará um número a menos para confirmação.6

8. O paciente deve inspirar longa, constante e profundamente, retendo o ar por pelo menos 3 a 4 segundos, retirar o inalador da boca e expirar lenta e cuidadosamente.6 (Figura 6)

Se o contador de dose não mostrar a contagem regressiva ao som do clique, o inalador Ellipta não liberará o medicamento.6

O paciente talvez não sinta o gosto nem perceba a entrada do medicamento mesmo quando usar corretamente o inalador Ellipta.6 7

correto em pacientes com DPOC ou asma: comparação de Ellipta com outros dispositivos de inalação.

• Job van der Palen, Mike Thomas, Henry Chrystyn, Raj K Sharma, Paul DLPM van der Valk, Martijn Goosens, Tom Wilkinson, Carol Stonham, Anoop J Chauhan, Varsha Imber, Chang-Qing Zhu, Henrik Svedsater and Neil C Barnes.

Delineamento do estudo Estudo multicêntrico, randomizado, cruzado, controlado com placebo, aberto e de consulta única cujo objetivo foi avaliar os erros críticos (definidos como capazes de resultar em redução significativa da inalação, em nenhuma ou em inalação mínima) cometidos na utilização de dispositivos inalatórios.10

Figura 5 - Adaptado a partir da referência 6.

No caso dos pacientes com asma, foram avaliados os dispositivos Ellipta, Diskus, Turbuhaler® e MDI; no caso dos pacientes com DPOC, além dos já citados, foram incluídos HandiHaler® e Breezhaler®.10 Investigadores treinados avaliaram a técnica de inalação dos pacientes e, caso estes cometessem algum erro após a leitura do folheto de informações, demonstravam a forma correta de uso.10 • Nesta monografia, apenas os resultados relativos à DPOC serão apresentados.

Figura 6 - Adaptado a partir da referência 6.

Resultados 9. Para fechar o inalador, deslize a tampa para cima.6

Erros críticos Após a análise dos resultados, observou-se que um número significativamente menor de pacientes com DPOC cometeu erros críticos com Ellipta em comparação aos outros inaladores.10 (Figura 7)

Caso o paciente queira limpar o bocal antes do fechamento, deve utilizar um pano seco.6 • Para obter mais informações, consulte a bula completa do produto no final do material.

Preferência 3.4 ERROS CRÍTICOS E PREFERÊNCIA Além dos erros críticos, a preferência pelo dispositivo Ellipta em relação aos outros inaladores também foi avaliada.10 (Figura 8)

• A randomised open-label crossover study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices.

Observou-se que o inalador Ellipta foi o preferido dos pacientes, além de demandar menos tempo de utilização correta do paciente e de instrução de uso por parte do profissional de saúde.10

Estudo aberto, cruzado e randomizado sobre os erros no uso do inalador, as preferências e o tempo até o uso 8

3.5 OUTROS DADOS CLÍNICOS

Pacientes com DPOC que cometeram pelo menos um erro crítico após ler a bula (%)

Porcentagem de pacientes com DPOC que cometeram pelo menos um erro crítico após leitura da bula 70 60 50 40 30 20 10 0-

Ellipta

Ellipta vs.

Diskus (n=171)

Ellipta vs.

MDI (n=80)

• O Ellipta foi desenvolvido para melhorar o padrão dos dispositivos atuais disponíveis no mercado, pois se trata de um inalador pronto e fácil de usar.11

Comparador

• Promove a liberação consistente do medicamento nos pulmões independentemente da gravidade da doença.12

Ellipta vs.

Ellipta vs.

Ellipta vs.

Turbuhaler® HandiHaler® Breezhaler® (n=100) (n=118) (n=98)

• Um total de 94% dos pacientes preferiu o Ellipta em comparação ao Breezhaler® (n=98).10

p<0,001 em todas as comparações

• Entre 98% e 99% dos pacientes com DPOC avaliaram o Ellipta como “fácil ou muito fácil de usar” (n=655).13

Figura 7 - Adaptado a partir da referência 10.

Preferência global pelo dispositivo, conforme relatos de pacientes com DPOC

Ellipta

Comparador

Sem preferência

• Em relação ao contador de dose, 99% dos pacientes com DPOC o avaliaram como “fácil ou muito fácil de ler” (n=655).13

Participantes (%)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-

• Um total de 98% dos pacientes com DPOC usou o Ellipta corretamente na primeira vez, após uma única demonstração (n=655).13

Ellipta vs.

Diskus (n=171)

Ellipta vs.

MDI (n=80)

Ellipta vs.

Ellipta vs.

Ellipta vs.

Turbuhaler® HandiHaler® Breezhaler® (n=100) (n=118) (n=98)

p<0,001 em todas as comparações Figura 8 - Adaptado a partir da referência 10.

9

4. PROGRAMA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO com histórico de ≥10 maços-ano, ou prévios (≥6 meses de cessação), apresentar razão do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) <0,70 e VEF1 <70% do previsto, pós-salbutamol, e escore ≥2 no Modified Medical Research Council (mMRC) na visita 1.14

4.1 VANISTO VERSUS PLACEBO • Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study.

Uso de umeclidínio em pacientes com DPOC: estudo randomizado e controlado com placebo.

Desfechos de eficácia

• Roopa Trivedi, Nathalie Richard, Rashmi Mehta and Alison Church.

• Desfecho primário VEF1 pré-dose no dia 85 (definido como a média dos valores de VEF1 pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 do dia 84).14

Objetivo Comparar a eficácia e a segurança de UMEC 62,5 mcg e de UMEC 125 mcg*, uma vez ao dia, com placebo durante 12 semanas em pacientes com DPOC de moderada a muito grave.14

• Desfechos secundários Média do VEF1 seriado de 0 a 6 horas pós-dose nos dias 1, 28 e 84 e nas horas 1, 3, 6, 23 e 24 pós-dose dos dias 1 e 84; escore Transition Dyspnoea Index (TDI); proporção de respondedores com base no escore TDI (melhora ≥1 unidade); CVF pré-dose; CVF seriada; tempo de início de ação (aumento ≥100 mL do VEF1 em relação ao valor basal); e uso de resgate com salbutamol (porcentagem de dias livres de resgate e número médio de inalações por dia). A qualidade de vida foi avaliada pelo Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ).14

* A dose licenciada de Vanisto é de 62,5 mcg.

Delineamento do estudo Estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de grupos paralelos. Após a triagem e um período de cinco a nove dias de run-in para avaliação da estabilidade da doença, os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber, por 12 semanas, UMEC 62,5 mcg, UMEC 125 mcg ou placebo, uma vez ao dia, em dispositivos inalatórios idênticos.14

Resultados Um total de 206 pacientes foi randomizado (população ITT [Intent to Treat]), e 168 deles completaram o estudo. Dentre estes, 69 receberam UMEC 62,5 mcg, 69 receberam UMEC 125 mcg e 68 receberam placebo.14 (Tabela 1)

Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 40 anos de idade, histórico clínico de DPOC, ser fumantes atuais, Tabela 1 - Características demográficas e de referência Idade (anos), média ± DP Sexo Masculino, n (%) Feminino, n (%) Tabagismo, maços-ano, média ± DP % prevista VEF1 pós-salbutamol, média ± DP VEF1/CVF pós-salbutamol, média ± DP

Placebo (n=68) 62,5 ± 8,72

UMEC 62,5 mcg (n=69) 62,3 ± 9,50

UMEC 125 mcg (n=69) 64,6 ± 7,96

42 (62) 26 (38) 52,3 ± 30,2 47,0 ± 13,05 46,02 ± 10,66

44 (64) 25 (36) 45,2 ± 21,2 44,5 ± 13,99 47,97 ± 11,48

42 (61) 27 (39) 47,5 ± 18,6 47,9 ± 14,42 48,37 ± 10,58

DP: desvio padrão.

Adaptado a partir da referência 14.

10

• Gregory Feldman, François Maltais, Sanjeev Khindri, Mitra Vahdati-Bolouri, Alison Church, William A. Fahy, Roopa Trivedi.

No dia 85, observou-se melhora estatisticamente significativa (p<0,001) da alteração média em relação ao valor basal do VEF1 pré-dose com UMEC 62,5 mcg (127 mL; IC de 95%: 52-202 mL) e com UMEC 125 mcg (152 mL; IC de 95%: 76-229 mL) em comparação com placebo.14 (Figura 9)

Objetivo Demonstrar a não inferioridade, através de avaliação da eficácia e da segurança, do tratamento com UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia versus tiotrópio (TIO) 18 mcg em pacientes sintomáticos com DPOC de moderada a grave.15

Vanisto melhorou a função pulmonar em comparação ao placebo

Alteração média em relação ao valor inicial VEF1 (mL)

Vanisto vs. placebo VEF1 127 mL (p<0,001)

130

120

Delineamento do estudo

100

Estudo de 12 semanas, multicêntrico, randomizado, cego, double-dummy, de grupos paralelos. Os pacientes completaram um período de run-in de sete a 14 dias e foram randomizados na proporção de 1:1 para receber UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia, administrado via Ellipta, e placebo (PBO), via HandiHaler®, ou TIO 18 mcg uma vez ao dia, via HandiHaler®, e PBO, via Ellipta.15

70

40 10 -20

0

-7 Placebo n=68

Vanisto n=69

Figura 9 - Adaptado a partir da referência 14.

Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 40 anos de idade, com diagnóstico de DPOC de acordo com as definições da American Thoracic Society/ European Respiratory Society, serem fumantes atuais ou prévios com histórico de ≥10 maços-ano, razão VEF1/CVF <0,70 pré e pós-broncodilatador e VEF1 pósbroncodilatador de 30%, ou 70% do valor previsto.15

Segurança De modo geral, a incidência de eventos adversos (EAs) foi similar entre os grupos de tratamento (UMEC 62,5 mcg, 39%; UMEC 125 mcg, 41%; e placebo, 35%). O uso de UMEC 62,5 mcg e de UMEC 125 mcg foi bem tolerado durante as 12 semanas de tratamento, e não houve nenhuma diferença notável entre as doses.14

Os pacientes também deveriam apresentar mMRC ≥2 na visita 1.15

Conclusão Desfechos de eficácia O tratamento com UMEC 62,5 ou 125 mcg, uma vez ao dia, promoveu melhora significativa da função pulmonar, da dispneia e da qualidade de vida ao longo das 12 semanas do estudo. Além disso, ambas as doses desse ativo foram bem toleradas.14

• Desfecho primário VEF1 pré-dose no dia 85 (definido como a média dos valores de VEF1 pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 do dia 84) na população por protocolo* (PP).15

4.2 VANISTO VERSUS TIOTRÓPIO • Outros desfechos de função pulmonar • A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62,5 mcg compared with tiotropium 18 mcg in patients with COPD.

VEF1 pré-dose no dia 85 na população por intenção de tratar** (ITT); VEF1 pré-dose nos dias 2, 28, 56 e 84 (população ITT); CVF pré-dose nos dias 2, 28, 56 e 85 (população ITT); média ponderada de VEF1 de 0 a 12 horas, de 12 a 24 horas e de 0 a 24 horas pós-dose nos dias 1 e 84; e VEF1 seriado nos dias 1 e 84.15

Estudo randomizado e cego para avaliar a eficácia e a segurança do umeclidínio 62,5 mcg, em comparação com tiotrópio 18 mcg, em pacientes com DPOC. 11

• Desfechos reportados pelo paciente

Alteração da média dos mínimos quadrados no VEF1 em relação ao valor basal (mL) (população PP) Alteração da média dos mínimos quadrados (IC de 95%) em relação ao valor basal (mL)

Escore TDI e proporção de respondedores (definidos como melhora ≥1 unidade) nos dias 28, 56 e 84; pontuação no SGRQ e proporção de respondedores (definidos como redução ≥4 unidades) nos dias 28 e 84; e pontuação no COPD Assessment Test (CAT) e proporção de respondedores (definidos como redução ≥2 unidades) nos dias 28 e 84.

O uso de medicação de resgate também foi avaliado pelo número médio de inalações-dia e pela porcentagem de dias livres de resgate durante o estudo (1-12 semanas).15 * População por protocolo: todos os pacientes da população por intenção de tratar (ITT), incluindo aqueles que não completaram o estudo, que não cometeram nenhuma violação do protocolo.15

TIO 18 mcg (n=508)

145 (28) 364 (72) 41,2 ± 21,4 1,49 ± 0,41 48,9 ± 10,1

137 (27) 371 (73) 41,9 ± 21,9 1,51 ± 0,44 48,2 ± 10,1

Dias

56

84 85

Entretanto, no dia 84, a diferença entre UMEC 62,5 mcg e TIO 18 mcg favoreceu UMEC em todas as medições durante as 24 horas pós-dose, com diferenças estatisticamente significativas no pré-dose (p=0,005), nas 21 horas seguintes (21 horas pós-dose: 76 mL; IC de 95%: 11141; p=0,022; e nas 24 horas pós-dose: 67 mL; IC de 95%: 8-126; p=0,026). Resultados similares foram observados nos escores TDI, SGRQ e CAT e no uso de medicação de resgate com UMEC e com TIO.15

Tabela 2 - Características demográficas e de referência

64,1 ± 8,3

28

No dia 1, a diferença do VEF1 em relação ao valor basal de todos os grupos de tratamento foi similar em todas as medições feitas durante as 24 horas pós-dose.15

Mil e dezessete pacientes foram randomizados para receber o tratamento e integraram a população ITT, dos quais 941 completaram o estudo. A população PP era formada por 976 pacientes (UMEC=489, TIO=487).15 (Tabela 2)

64,4 ± 8,1

2

TIO 18 mcg

Resultados similares foram observados na análise do VEF1 pré-dose no dia 85 da população ITT (diferença de 53 mL; IC de 95%: 25-81; p<0,001).15

Resultados

Idade (anos), média ± DP Sexo Feminino, n (%) Masculino, n(%) Tabagismo maços-ano, média ± DP VEF1 pós-salbutamol, média ± DP VEF1/CVF pós-salbutamol, média ± DP

UMEC 62,5 mcg

Figura 10 - Adaptado a partir da referência 15.

** População por intenção de tratar: todos os pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo.15

UMEC 62,5 mcg (n=509)

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0-

Segurança A incidência global de eventos adversos (EAs) foi similar entre os grupos de tratamento (32% no grupo de UMEC e 30% no grupo de TIO), assim como a de eventos adversos de interesse especial. Os EAs mais comuns nos dois tratamentos foram cefaleia (6%) e nasofaringite (5%).15 (Tabela 3)

DP: desvio padrão.

Adaptado a partir da referência 15.

A alteração média em relação ao valor basal do VEF1 pré-dose foi maior com UMEC 62,5 mcg do que com TIO 18 mcg no dia 85 na população PP (diferença de 59 mL; IC de 95%: 29-88; p<0,001).15 (Figura 10)

Conclusão Os dados obtidos desse estudo apontam a eficácia superior do tratamento com UMEC versus TIO na avaliação do VEF1 pré-dose no dia 85.15

Com esse resultado, foi possível demonstrar não apenas a não inferioridade (margem de não inferioridade: -50 mL) como também a superioridade do UMEC versus TIO devido à análise estatística (diferença >0 mL).15

Ambos os tratamentos promoveram melhora clinicamente significativa nos resultados dos questionários aplicados aos pacientes.15 12

Os pacientes elegíveis tinham pelo menos 40 anos de idade, com diagnóstico de DPOC de acordo com as definições da American Thoracic Society/European Respiratory Society, razão VEF1/CVF <0,70 e VEF1 pós-broncodilatador de ≥30% e ≤70% do valor previsto na visita 1, eram fumantes atuais ou prévios, com histórico de ≥10 maços-ano, e apresentavam mMRC ≥2 na visita 1.16

Tabela 3 - Resumo dos resultados de segurança (população ITT) Medições de segurança

UMEC 62,5 mcg (n=509)

TIO 18 mcg (n=508)

Qualquer EA pela análise 165 (32) 153 (30) durante o tratamento, n (%) Os EAs mais comuns pela análise durante o tratamento relatados por ≥3% dos pacientes em cada grupo de tratamento, n (%) Cefaleia 30 (6) 32 (6) Nasofaringite 27 (5) 23 (5) Quaisquer EAGs não fatais pela 17 (3) 14 (3) análise durante o tratamento, n (%) Quaisquer EAGs fatais pela análise 0 2 (<1) durante o tratamento, n (%) Quaisquer EAGs relacionados à droga 17 (3) 8 (2) pela análise durante o tratamento, n (%) Número de pacientes com 58 (11) 48 (9) exacerbação da DPOC, n (%) Abreviações: ITT: intenção de tratar; EA: evento adverso; EAG: evento adverso grave.

Desfechos de eficácia • Desfecho primário VEF1 pré-dose no dia 85 (definido como a média dos valores de VEF1 pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 após a última dose do estudo) da população por protocolo (PP).16 • Outros desfechos de função pulmonar

Adaptado a partir da referência 15.

VEF1 pré-dose nos dias 2, 28, 56, 84 e 85 (população ITT) e CVF pré-dose nos dias 2, 28, 56, 84 e 85 (população ITT).16

Além disso, houve similaridade de perfis de tolerabilidade e segurança.15

• Desfechos reportados pelo paciente Escore TDI e proporção de respondedores (definidos como melhora ≥1 unidade) nos dias 28, 56 e 84; escore SGRQ e proporção de respondedores (definidos como redução ≥4 unidades); escore CAT e proporção de respondedores (definidos como redução ≥2 unidades). Uso de medicação de resgate (número médio de inalações-dia e porcentagem de dias livres de resgate) durante o estudo.16

4.3 VANISTO VERSUS GLICOPIRRÔNIO • A randomised, open-label study of umeclidinium versus glycopyrronium in patients with COPD. Estudo randomizado e aberto sobre o uso de umeclidínio versus glicopirrônio em pacientes com DPOC. • Tara Rheault, Sanjeev Khindri, Mitra VahdatiBolouri, Alison Church and William A. Fahy.

Resultados Mil e trinta e sete pacientes foram randomizados para receber os tratamentos. A população ITT compreendia 1.034 pacientes, enquanto a população PP tinha 986 pacientes (UMEC 62,5 mcg, n=494; GLYCO 50 mcg, n=492).16 (Tabela 4)

Objetivo Comparar a eficácia e a segurança de UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia com a de glicopirrônio (GLYCO) 50 mcg uma vez ao dia em pacientes com DPOC de moderada a grave.16

Tabela 4 - Características demográficas e de referência UMEC 62,5 mcg GLYCO 50 mcg (n=516) (n=518)

Delineamento do estudo

Idade (anos), média ± DP 64,1 ± 8,4 Sexo Masculino, n (%) 355 (69) Feminino, n (%) 161 (31) Tabagismo maços-ano, média ± DP 41,5 ± 24,1 VEF1 pós-salbutamol, média ± DP 1,49 ± 0,462 VEF1/CVF pós-salbutamol, média ± DP 48,9 ± 9,7 % prevista do VEF1 50,4 ± 10,6

Estudo multicêntrico, randomizado, aberto, com dois braços, de grupos paralelos, desenvolvido para demonstrar a não inferioridade de UMEC versus GLYCO.16 Os pacientes completaram um período de run-in de 7 a 14 dias antes de ser randomizados, na proporção de 1:1, para receber os seguintes tratamentos: UMEC 62,5 mcg, via Ellipta, ou GLYCO 50 mcg, via Breezhaler®.16

DP: desvio padrão.

Adaptado a partir da referência 16.

13

64,0 ± 8,3 350 (68) 168 (32) 42,0 ± 23,4 1,49 ± 0,450 48,1 ± 10,1 50,6 ± 10,5

Em relação ao desfecho primário de VEF1 pré-dose medido no dia 85 na população PP, o uso de UMEC 62,5 mcg atingiu o critério de não inferioridade porque o limite inferior do intervalo de confiança de 95% apresentou valor acima da margem de não inferioridade (-50 mL), com diferença de UMEC 62,5 mcg versus GLYCO 50 mcg de 24 mL e IC de 95% de -5 a 54. (Figura 11) Quando o VEF1 pré-dose foi analisado na população ITT, observaram-se resultados similares.16

Tabela 5 - Eventos adversos Pacientes (n) Categoria do evento adverso Qualquer EA Qualquer EA relacionado ao medicamento* Qualquer EAG não fatal* Qualquer EAG não fatal relacionado ao medicamento Qualquer EAG fatal EA reportado por ≥3% dos pacientes de qualquer grupo (por termo preferido) Cefaleia Nasofaringite EAG não fatal reportado por ≥2 pacientes (por termo preferido) DPOC** Pneumonia Fibrilação atrial EA de interesse especial (por termo preferido) Eventos cardiovasculares Pneumonia Infecções do trato respiratório inferior (exceto pneumonia)

Alteração no VEF1 pré-dose em relação ao valor basal (mL)

Alteração no VEF1 pré-dose em relação ao valor basal 200 - Tratamento: UMEC 62,5 mcg 180 160 140 120 100 80 60 40 20 056 28 2 Dias

GLYCO 50 mcg

84 85

UMEC 516

GLYCO 518

193 (37) 17 (3)

188 (36) 18 (3)

15 (3) 1 (<1)

13 (3) 0

2 (<1)

2 (<1)

42 (8) 42 (8)

51 (10) 39 (8)

7 (1) 2 (<1) 1 (<1)

5 (<1) 0 1 (<1)

12 (2) 4 (<1) 5 (<1)

11 (2) 4 (<1) 6 (1)

Os dados são apresentados como n (%), a menos que se determine de outra forma. * Os eventos adversos (EAs) ou os eventos adversos graves (EAGs) relacionados aos medicamentos foram definidos pelo investigador do estudo; ** a DPOC foi listada como EA pelo investigador participante e provavelmente deveu-se à piora das condições subjacentes.

UMEC: umeclidínio; GLYCO: glicopirrônio.

Figura 11 - Adaptado a partir da referência 16.

Os ganhos nos escores TDI obtidos com UMEC 62,5 mcg e GLYCO 50 mcg em cada medição foram similares (todos com p>0,05). Além disso, observou-se melhora similar nos escores SGRQ e CAT com ambos os tratamentos (p>0,05).

Em relação à medicação de resgate, os resultados foram semelhantes nos dois grupos.16

Adaptado a partir da referência 16.

Conclusão Em resumo, o tratamento com UMEC 62,5 mcg mostrou não inferioridade em relação ao tratamento com GLYCO 50 mcg em pacientes com DPOC de moderada a grave.

Com relação aos resultados dos questionários aplicados aos pacientes e ao perfil de segurança, houve similaridade entre os ativos.16

Segurança A incidência de eventos adversos foi similar com umeclidínio (37%) e glicopirrônio (36%).16 (Tabela 5)

14

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2017 Report. Disponível em: <http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/>. Acesso em: 05 Jun 2017.

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15

GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA. PÓ PARA INALAÇÃO 62,5 MCG

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1998947/17-4

2067052/17-4

Não aplicável

04/10/2017

09/01/2019

10451 – MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

10451 – MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

10458 – MEDICAMENTO NOVO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12

Dados da Submissão Eletrônica Nº Expediente A ssunto

20/09/2017

Data do Expediente

2452820/16-9

2067052/17-4

04/10/2017

04/11/2016

-

211838/31-0

1998947/17-4

1449MEDICAMENTO NOVO-Inclusão de Indicação Terapêutica Nova no País

10451 – MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

-

10458 – MEDICAMENTO NOVO – Inclusão – de Texto de Bula Inicial RDC 60/12 1436 MEDICAMENTO NOVO - Alteração de nome comercial

24/12/2018

04/10/2017

-

17/10/2016

20/06/2016

Dados da etição/notificação ue altera a bula Nº Expediente A ssunto Data da Aprovação

q Histórico de Alteração de Bula

-

26/07/2016

27/02/2014

Data do Expediente

p

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR -> Modo de uso 9. REAÇÕES ADVERSAS 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? > Modo de uso 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR -> Modo de uso 9. REAÇÕES ADVERSAS 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? > Modo de uso 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? 1. INDICAÇÕES 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Todos – inclusão inicial da bula aprovada no registro + alterações decorrentes da alteração do nome comercial

VP e VPS

VP e VPS

VP e VPS

VP e VPS

62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X30 62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X7

62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X30 62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X7

62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X30 62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X7

62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X30 62,5 MCG/ DOSE PO INAL OR CT STR X7

Dados das alterações de bulas Itens de bula V ersõ Apresentações Relacionadas es VP/V PS

PM-BR-UCB-LBND-190005-OCT/19