Psyfar inkijkexemplaar

jaargang 9 | nummer 3 | september 2014 | www.psyfar.nl

Psyfar Nascholingstijdschrift over psychofarmacologie

Interview met dr. J.P.A.M. Bogers Invloed van benzodiazepines, zolpidem en zopiclon op de slaap Het nut van taperingstrips Interacties tussen anti-epileptica en anticonceptiva Downbeating nystagmus tijdens het gebruik van lithium Ziekte van Parkinson: behandeling van nietmotorische symptomen Ervaringen met aripiprazol bij kinderen en adolescenten lingula

Protonpompremmers en psychofarmaca

Voorkwab

Switchen van psychofarmaca Antipsychotica en rijvaardigheid Hoe te corrigeren voor bias en confounding

Achterkwab

uvula paraflocculus

flocculus nodulus

Colofon

HOOFDARTIKEL

Psyfar Praktische nascholing over psychofarmacologie www.psyfar.nl Het tijdschrift Psyfar verschijnt 4 maal per jaar

Redactie Dr. H. Mulder (hoofdredacteur), ziekenhuisapotheker, hoofd afd. Klinische Farmacie, Wilhelmina Ziekenhuis, Assen. Tevens wetenschappelijk directeur van Psyfar, kenniscentrum voor psychofarmacologie Dr. E. Beers, arts-klinisch farmacoloog Dr. T.K. Birkenhäger, psychiater, Erasmus mc, Rotterdam J.P.A.M. Bogers, A-opleider ggz Midden-Holland en ggz Duin- en Bollenstreek en beleidspsychiater High Care Klinieken ggz Leiden, alle onderdelen van Rivierduinen Dr. D. Cohen, psychiater, fact-team, ggz-nhn, Heerhugowaard Dr. G.J.H. Dumont, Hoofd Farmacologische Onderzoeksunit, capri, Universiteit Antwerpen, België en Senior Lecturer Farmacologie, Hogeschool Zuyd, Heerlen Dr. E.R. Heerdink, apotheker en farmaco-epidemioloog aan het Instituut Farmaco-epidemiologie en Farmacotherapie van de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen van de Universiteit Utrecht Dr. R.M. Kok, Psychiater, Epidemioloog B, Parnassia Bavo Groep, Den Haag Dr. G.M.A. Westermann, kinder- en jeugdpsychiater, Orbis ggz, Sittard-Geleen

6 INTERVIEW

‘Het gaat in ons vak over kwaliteit van behandeling’

Redactieadviesraad van Psyfar Prof.dr. A.J.L.M.Van Balkom, ggz Ingeest Amsterdam, Dr. A.L. van Bemmel, ggz Eindhoven, Prof.dr. L. de Haan, amc De Meren/uva Amsterdam, Dr. G.W.K. Hugenholtz, Diakonessenhuis, Utrecht, Prof.dr. R.W. Kupka, ggz Ingeest Amsterdam, Prof.dr. A.J.M. Loonen, Delta Psychiatrisch Centrum, Poortugaal, Prof.dr. A.H. Schene, amc – uva Amsterdam, Dr. P.F. Schothorst, umc Utrecht, Prof.dr. F.C. Verhulst, Erasmus mc Rotterdam, Prof. dr. F.G. Zitman, lumc Leiden

‘Nascholing is daarbij noodzaak.

Maar ook een psychiateropleiding in huis is echt een kwaliteitsinstrument.

Een eigen opleiding geeft een grote impuls. Er wordt natuurlijk een inves­ tering gevraagd en de eisen zijn pittig, maar dat is ook terecht. Dat houdt je scherp, dat houdt je organisatie scherp.’

Redactieadres Psyfar, M. Helmers (redactiecoördinator) Postbus 545, 3990 GH Houten, helmers@prelum.nl Uitgever Prelum Uitgevers, Drs. L.H. Doedens De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten Tel: 030-63 55 060; fax: 030-63 55 069, www.prelum.nl, info@prelum.nl Fotografie interview Kees Wollenstein, Audiovisuele Media, Culemborg Medische tekeningen Ron Slagter, Haarlem

J.P.A.M. Bogers

Advertentieacquisitie D. Nagelkerke, accountmanager, nagelkerke@prelum.nl De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten, Telefoon: 06-20195299, L.J.J.M.S. Bogaers, medewerker mediaorder Tel: 030-63 55 060; fax: 030-63 55 069, Psyfar-mediaorder@prelum.nl Advertenties behoeven de goedkeuring van de redactie.

Abonnementen Leden van Psyfar ontvangen het Vaktijdschrift als onderdeel van hun jaarabonnement.

Instituten en bedrijven kunnen een abonnement nemen op het nascholingstijdschrift Psyfar, inclusief toegang tot het besloten deel van de website www.psyfar.nl. Informatie hierover wordt verstrekt door de uitgever: doedens@prelum.nl.

Vanwege de aard van de uitgave wordt de abonnee geacht het abonnement in het kader van zijn beroeps- of bedrijfsuitoefening te ontvangen (met uitzondering van studenten en gepensioneerden). Mocht dit anders zijn, dan is de abonnee gehouden dit binnen één maand na ontvangst van de bevestiging van het abonnement per e-mail, telefonisch of schriftelijk aan de uitgever door te geven.

Disclaimer Medische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, procedures, materialen en het gebruik van geneesmiddelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit tijdschrift correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelingsrichtlijnen.

Auteursrecht Prelum Uitgevers, Houten. Zie de standaard publicatievoorwaarden op www.prelum.nl. Overname van artikelen uitsluitend met voorafgaande schriftelijke toestemming van Prelum Uitgevers.

Citeren Voorbeeld: Moleman P. Antidepressiva. Psyfar Nascholingstijdschrift over psychofarmacologie 2005;1:12-15.

ISSN: 1872-1559 (tijdschrift) 1876-3758 (website)

10 Invloed van benzodiazepines, zolpidem en zopiclon op de slaap Dit artikel geeft een overzicht van de effecten van hypnotica – benzo­ diazepines, zolpidem en zopiclon – op de slaap. Al deze hypnotica kunnen, afhankelijk van de halfwaardetijd en dosis, het inslapen en/of doorslapen verbeteren. Nadelig is echter dat ze leiden tot gewenning, afhankelijkheid en reboundinsomnie.

M. Lancel, J. Karsten

18 Onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de afbouw van anti­ depressiva: het nut van taperingstrips Stoppen met antidepressiva leidt nog te vaak tot onttrekkings­ verschijnselen waar patiënten veel last van kunnen hebben. De meeste problemen kunnen worden voorkomen door voldoende geleidelijk af te bouwen, maar in de praktijk gebeurt dat in veel gevallen niet. Hoe dat komt en wat hieraan zou kunnen worden gedaan is het onderwerp van dit artikel.

P. Groot

media voor vak & wetenschap

2

Psyfar | september 2014 | nummer 3

INHOUD

Verder in dit nummer

45

1

Van de redactie

4

Korte berichten

H. Mulder

SOMATIEK

Protonpompremmers en psychofarmaca

E.R. Heerdink

In dit artikel worden de werking en de bijwerkingen van protonpompremmers (ppi’s) beschreven. Daarnaast worden bijwerkingen en interacties beschreven die van belang zijn voor de dagelijkse psychiatrische praktijk.

N.A. ten Berge

WERKINGSMECHANISME

27 Interacties tussen anti-epileptica en anticonceptiva G.J.H. Dumont

CASUS

31 Downbeating nystagmus tijdens het

55

gebruik van lithium L.A.W. de Jong

WISSELEND

OUDEREN/RICHTLIJN

Antipsychotica en rijvaardigheid

36 Farmacotherapeutische behandeling van niet-motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson

Antipsychotica kunnen, onder andere door duizeligheid, sufheid en afgenomen concentratie, de patiënt (tijdelijk) rijongeschikt maken. In dit artikel wordt besproken hoe u verkeersveilig kunt voorschrijven en uw patiënt kunt helpen zijn verkeersgedrag indien nodig aan te passen.

W. Garenfeld

KINDEREN EN JEUGDIGEN

40 Ervaringen met aripiprazol K.N. Hoogerheide

WISSELEND

51 Switchen van psychofarmaca W.J. Broekema, M.J. de Roo

S.M. de Vries

METHODOLOGIE SERIE

62 Hoe te corrigeren voor bias en confounding E.R. Heerdink

OVERIGE RUBRIEKEN

67 Q&A

U kunt de vier e-learningmodules bij dit nummer vinden op www.psyfar.nl. Als u een module met een voldoende resultaat hebt voltooid kunt u een certificaat afdrukken.

Iedere e-learning is geaccrediteerd voor één punt; in totaal kunt u dus vier nascholingspunten behalen.

De toets is geaccrediteerd door de nvvp, vsr en de nvza.

Psyfar | september 2014 | nummer 3

3

HOOFDARTIKEL Samenvatting Insomnie is de meest voorkomende categorie slaapstoornissen. Gezien de negatieve invloed van een slaaptekort op het functioneren overdag en de kwaliteit van leven, is het belangrijk chronische insomnie te diagnosticeren en te behandelen. In de klinische praktijk worden hiervoor vaak hypnotica voorgeschreven. Dit artikel geeft een overzicht van de effecten van hypnotica – benzodiazepines, zolpidem en zopiclon – op de slaap. Al deze hypnotica kunnen, afhankelijk van de halfwaardetijd en dosis, het inslapen en/of doorslapen verbeteren. Nadelig is echter dat ze leiden tot gewenning, afhankelijkheid en reboundinsomnie. Over het algemeen treden tolerantie, afhankelijkheid en reboundverschijnselen minder snel op bij langer werkende benzodiazepines en zolpidem en zopiclon. Bij langwerkende benzodiazepines en zopiclon moet echter rekening worden gehouden met ‘hangover’-effecten die het functioneren overdag ernstig kunnen hinderen. Met het oog op de nadelige gevolgen wordt geadviseerd hypnotica in zo laag mogelijke dosis en voor een zo kort mogelijke tijdsperiode of intermitterend voor te schrijven.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel • begrijpt u het belang van de behandeling van insomnie • kent u verschillende behandelstrategieën voor insomnie • kent u de invloed van een kort, intermediair en langwerkende benzodiazepine en van zolpidem en zopiclon op de slaap • weet u hoe u de farmacologische behandeling kunt aanpassen aan de patiënt en diens specifieke slaapprobleem

Invloed van benzodiazepines, zolpidem en zopiclon op de slaap Inleiding

M. Lancel, psycholoog en senior onderzoeker, Divisie Forensische Psychiatrie, Slaapcentrum voor Psychiatrie Assen,

ggz

Drenthe, Assen

J. Karsten, psycholoog en onderzoeker, Divisie Forensische Psychiatrie,

ggz

Drenthe, Assen

Zie voor de cv’s van de auteurs: www.psyfar.nl

10

Psyfar | september 2014 | nummer 3

Eén op tien volwassenen – vooral vrouwen en oude­ ren – heeft last van ernstige insomnie.1­3 Insomnie is een categorie slaapstoornissen die volgens de International Classification of Sleep Disorders­2 gekenmerkt wordt door klachten over slapeloosheid die minstens drie keer per week en al langer dan een maand optreden. De slaapklach­ ten betreffen problemen met het inslapen, doorslapen, te vroeg wakker worden en/of een gestoorde slaapkwaliteit.

Daarnaast hebben de slaapproblemen negatieve effecten op het functioneren overdag, zoals het optreden van slape­ righeid, neerslachtigheid en cognitieve tekorten. Insomnie kan primair zijn, maar kan onder meer ook veroorzaakt worden door medische en psychiatrische aandoeningen of het gevolg zijn van het gebruik of misbruik van genees­ middelen, bijvoorbeeld ssri’s (selectieve serotonineher­ opnameremmers) en bètablokkers, en genotmiddelen, zoals alcohol. Vaak heeft insomnie een chronisch beloop.

Longitudinale studies wijzen erop dat in ongeveer 50% van de gevallen insomnie een jaar of langer aanhoudt.4 Mede door de chroniciteit heeft insomnie grote gevolgen: zo leidt het bijvoorbeeld tot een aanzienlijke verhoging van de kans op ongelukken op de werkvloer5 en in het ver­ keer.6 Ook hangt insomnie samen met een lagere werkpro­ ductiviteit7,8 en kwaliteit van leven.9 Mensen met ernstige insomnie gaan gemiddeld 50% vaker naar de huisarts dan mensen zonder slaapproblemen.10 Ten slotte is insomnie een risicofactor voor de ontwikkeling van bepaalde psy­ chiatrische stoornissen, zoals stemmingsstoornissen11 en somatische ziekten, bijvoorbeeld hart­ en vaatziekten.12 Gezien de impact van insomnie op levenskwaliteit en de samenhang met somatische en psychiatrische aandoe­ ningen is een effectieve behandeling van groot klinisch belang. Hoewel non­farmacologische interventies, zoals cognitieve gedragstherapie, werkzaam zijn gebleken,13­15 wordt insomnie vaak farmacologisch behandeld.16 De praktijk wijst uit dat hierbij meestal gebruik wordt gemaakt van hypnotica: benzodiazepines en de zoge­ naamde ‘Z­drugs’ zolpidem en zopiclon.17 Uit de voor­ schrijfgegevens van het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg uit 2009 blijkt dat aan 59% van de patiën­ ten, voor het eerst gediagnosticeerd met een slaapstoornis, benzodiazepines werden voorgeschreven.18 Hoewel hypnotica de slaap kunnen bevorderen, hebben ze tevens een aantal nadelen. Ze interacteren met andere hypnoticum

middelen, zoals alcohol, kunnen de volgende dag het functioneren verslechteren (‘hangover’­effecten), leiden tot gewenning en afhankelijkheid en kunnen na het stop­ pen van de medicatie reboundinsomnie veroorzaken, dat wil zeggen dat de slaapproblemen tijdelijk erger zijn dan voor hypnoticagebruik.19 Daarom is het advies hypnotica slechts voor korte duur of intermitterend te gebruiken.

Wanneer de arts toch kiest voor een behandeling met hypnotica, is het daarom van belang het slaapmiddel en de dosering af te stemmen op de specifieke slaapproblemen van de individuele patiënt en de noodzaak om bepaalde bijwerkingen te voorkomen.

In dit artikel wordt de invloed van benzodiazepines en de Z­drugs op de slaap belicht. De benzodiazepines zijn ingedeeld op basis van halfwaardetijd (zie tabel 1); per categorie is er één middel ter illustratie uitgelicht, name­ lijk brotizolam als voorbeeld van een benzodiazepine met korte halfwaardetijd (≤ 6 uur), temazepam met interme­ diaire halfwaardetijd en flunitrazepam met een lange half­ waardetijd (> 11 uur). Dit artikel geeft een overzicht van onderzoeken naar de slaapeffecten van de geselecteerde benzodiazepines, zolpidem en zopiclon bij volwassen zon­ der slaapklachten en mensen met chronische insomnie.

Omdat gezonde mensen vaak zo goed slapen dat het moei­ lijk is om hypnotische effecten te kunnen meten, wordt in de slaapfarmacologie veelvuldig gebruikgemaakt van

Tmax in uren

T½ in uren

dagdosering volwassenen (ouderen)

brotizolam (Lendormin)

1-2

3-9

0,25 mg (0,125 mg)

midazolam (Dormicum)

0,5-1,5

2,1-3,5

7,5-15 mg (7,5 mg)

zolpidem (Stilnoct)

0,5-3

1,5-2,4

10 mg (5 mg)

loprazolam (Dormanoct)

1

6-8

0,5-1 mg (0,5 mg)

temazepam (Normison)

0,8

7-11

10-20 mg (10 mg)

zopiclon (Imovane)

0,75-2

5-7

7,5 mg (3,75 mg)

diazepam (Valium)

0,5-1,5

20-48

2,5-20 mg (2,5-5 mg)

flunitrazepam (Rohypnol)

0,4-1,9

16-35

0,5-1 mg (0,25-0,5 mg)

lorazepam (Temesta)

2

12-16

1-2 mg (0,5-1 mg)

lormetazepam (Noctamid)

2

12

1-2 mg (0,5-1 mg)

nitrazepam (Mogadon)

2

18-40

2,5-10 mg (2,5-5 mg)

korte halfwaardetijd (≤ 6 uur)

intermediaire halfwaardetijd (7-11 uur)

lange halfwaardetijd (> 11 uur)

Tabel 1 Benzodiazepines geïndiceerd voor slaapproblemen, zolpidem en zopiclon

Psyfar | september 2014 | nummer 3

11

HOOFDARTIKEL

situationele insomnie gecreëerd door de slaapverstorende werking van bijvoorbeeld een eerste nacht slapen in een slaaplaboratorium, een verschuiving van de slaapperiode (phase advance en phase delay) of akoestische stress.

Effecten van hypnotica op de slaap

Zowel benzodiazepines als Z­drugs zijn allosterische, agonistische modulatoren van gabaa­receptoren. Het gabaa­receptorcomplex bestaat uit een chloride ionkanaal omgeven door vijf aparte en deels verschillende subunits (a, b, g, d, e, p, q en r), meestal twee alfa­, twee bèta­ en één gamma­subunit. Twee configuraties komen relatief vaak voor: type i (a1, b2 en g2) is vooral betrokken bij sedatie, amnesie en ataxie en type ii (a3, b2 en g2) bij anxiolyse en spierverslapping. Binding van hypnotica aan de benzodiazepinebindingsplaats versterkt de respons op gaba. Hypnotica hebben een vergelijkbare farmacodyna­ mische werking, maar verschillen in mate van selectiviteit voor gabaa­receptoren. Terwijl benzodiazepines weinig discriminatief zijn, hebben de Z­drugs een verhoogde selectiviteit voor type­i­receptoren. Hypnotica verschillen onderling sterk wat betreft de farmacokinetische eigen­ schappen, zo varieert de halfwaardetijd van een uur tot meerdere dagen.

Kortwerkende benzodiazepines: brotizolam

Brotizolam behoort tot de kortwerkende benzodiazepines (halfwaardetijd 3­9 uur). Bij volwassenen zonder slaappro­ blemen kan het een slaapbevorderende werking hebben.

Een onderzoek onder 44 gezonde vrouwen wees uit dat 0,25 mg brotizolam al na 30 minuten een versuffende wer­ king had.20 Twaalf uur na inname waren geen ‘hangover’­ effecten meetbaar. In een kleine studie waarin gezonde vrouwen eenmalig 0,25 mg brotizolam werd toegediend, werden geen effecten op de slaap waargenomen,21 maar veertig ziekenhuispatiënten vielen met 0,25 mg brotizolam gemiddeld sneller in slaap, werden minder vaak wakker, sliepen langer en voelden zich beter uitgerust.22 Ook bij insomniepatiënten bevordert brotizolam de slaap.

Er zijn echter aanwijzingen dat het stoppen gepaard kan gaan met reboundverschijnselen. Yan et al. vonden een subjectieve verbetering van de slaapefficiëntie onder 126 mannen en vrouwen gedurende twee weken gebruik van 0,25 mg brotizolam. Van hen had 5,8% last van rebound­ insomnie.23 Een polysomnografisch onderzoek liet zien dat 0,25 mg brotizolam gedurende drie nachten geen invloed had op de tst (totale slaaptijd) van twaalf insomnie­ patiënten.24 Wel werden zij minder vaak wakker en hadden 12

Psyfar | september 2014 | nummer 3

zij zelf het gevoel eerder in slaap te zijn gevallen, minder vaak wakker te zijn geworden, beter en meer uren te heb­ ben geslapen dan tijdens de nachten ervoor. Sommigen hadden last van slaperigheid de volgende dag, zoals bleek uit een slaaplatentietest en subjectieve rapportage. Ook traden er reboundeffecten op gedurende de eerste twee nachten na het staken van brotizolam.

Resumerend: Brotizolam verkort de slaaplatentie en verbe­ tert het doorslapen, zowel objectief als subjectief. Mensen geven aan meer uitgerust wakker te worden. ‘Hangover’­ effecten lijken minimaal, wel moet er rekening worden gehouden met reboundinsomnie na abrupt stoppen.

Middellang werkende benzodiazepines: temazepam

Temazepam is een benzodiazepine met een intermediaire halfwaardetijd (halfwaardetijd 7­11 uur). Bij gezonde vol­ wassenen lijkt het een slaapbevorderende werking te heb­ ben, zonder ‘hangover’­effecten overdag. In een multicen­ teronderzoek van Erman et al. onder 631 gezonde mannen en vrouwen van wie de slaapperiode twee uur naar voren verschoven was (phase advance), leidde 15 mg temazepam niet tot een kortere slaaplatentie, maar wel tot een hogere slaapefficiëntie en meer S2.25 Ook de subjectieve slaapbe­ leving verbeterde: mensen gaven aan makkelijker in slaap te zijn gevallen, langer en beter te hebben geslapen en min­ der vaak wakker te zijn geworden. Temazepam had geen invloed op de slaperigheid of het concentratievermogen de volgende dag. Simons et al. vonden vergelijkbare resulta­ ten in hun studie met 20 mg temazepam onder elf gezonde mannen.26 Achttien gezonde ouderen rapporteerden na 7,5 mg temazepam op een subjectieve schaal een kortere slaaplatentie, een langere tst en minder ontwakingen dan na placebo, zonder ‘hangover’­effecten.27 Om ‘hangover’­ effecten te voorkomen, is het wel van belang aandacht te hebben voor de dosering, vooral bij ouderen. Hoewel 15 mg temazepam bij veertien gezonde oudere mannen en vrouwen geen significant effect had op de psychomoto­ riek en slaperigheid overdag, had 30 mg dat wel.28 Het is daarom van belang om met een lage dosering te begin­ nen, te meer omdat een lage dosering vaak al voldoende is om de slaap te verbeteren. Zo vonden Erman et al. in een onderzoek onder 131 gezonde mannen en vrouwen geen verschil tussen 7,5 en 15 mg temazepam wat betreft slaap­ efficiëntie en het aantal ontwakingen.29 Ook bij insomniepatiënten heeft temazepam een gunstig effect op de slaap, zonder duidelijke ‘hangover’­effecten.

Zo verminderde 20 mg temazepam de waaktijd bij 21

patiënten met primaire insomnie, in vergelijking met placebo.30 Dezelfde dosering temazepam had bij achttien vrouwen met insomnie geen invloed op de rijvaardigheid vijfenhalf uur na inname.31 In een onderzoek onder acht oudere insomniepatiënten bleek de inname van 7,5 mg temazepam gedurende zeven dagen niet de slaaplatentie, maar wel de totale waaktijd te verminderen, de subjectieve slaapduur te laten toenemen en het subjectief ervaren aantal ontwakingen te laten afnemen.32 De onderzoekers vonden geen toename in slaperigheid overdag. Glass et al. vonden vergelijkbare effecten onder twintig oudere insom­ niepatiënten op subjectieve slaapparameters: twee weken 15 mg temazepam verbeterde de slaapkwaliteit, verkortte de slaaplatentie, verhoogde de tst en reduceerde het aan­ tal ontwakingen.33 Wel ervoer de helft van de patiënten reboundinsomnie na het staken van temazepam.

Resumerend: Temazepam kan het in­ en doorslapen verbe­ teren, met minimale ‘hangover’­effecten. Er kan rebound­ insomnie optreden na het staken van temazepam.

Langwerkende benzodiazepines: flunitrazepam

Flunitrazepam is een langwerkend hypnoticum (half­ waardetijd 16­35 uur). Misaki et al. vonden bij zes gezonde mannen geen eenduidige effecten van 1 en 2 mg flunitraze­ pam op de slaaplatentie, tst en het aantal ontwakingen.34 De hoogste dosis leidde echter wel tot een verminderde werking van het geheugen de volgende dag, wat wijst op een dosisafhankelijk ‘hangover’­effect. In een onderzoek onder zes gezonde proefpersonen van wie de slaap werd verstoord door een phase advance van zes uur van de slaap­ periode, leidde 1 mg flunitrazepam wel tot een verkorting van de inslaaplatentie en een toename in de tst en slaap­ efficiëntie.35 Bij twaalf mannelijke insomniepatiënten ging een enkele dosis van 1 mg flunitrazepam samen met een langere tst, een kleiner aantal ontwakingen en een lager percentage remslaap vergeleken met placebo. De onderzoekers von­ den echter dat het cognitief functioneren de volgende dag significant was afgenomen.36 In een studie van Scharf et al. verbeterde 2 mg flunitrazepam de slaapefficiëntie, ver­ minderde het aantal ontwakingen, de totale waaktijd en de remslaap (%) bij zes insomniepatiënten, maar alleen gedu­ rende de eerste van vier weken, wat duidt op gewenning.37 Bij het staken van de medicatie traden reboundverschijn­ selen op. Declerck et al. vonden bij achttien vrouwelijke insomniepatiënten die drie dagen werden behandeld met 2 mg flunitrazepam geen verbetering in de tst. Wel vonden

zij een verkorting van de slaaplatentie, een toename in S2 en een afname in remslaap.

Resumerend: De ondersteuning vanuit de literatuur voor het slaapbevorderende effect van flunitrazepam is niet eenduidig. Gezien de lange halfwaardetijd moet boven­ dien rekening worden gehouden met residuele ‘hangover’­ effecten en interacties met bijvoorbeeld alcohol, meer dan bij kort­ en middellangwerkende hypnotica.

Zolpidem

Zolpidem is een imidazopyridine met een hoge affiniteit voor het type i gabaa­receptor (halfwaardetijd 0,5­3 uur).

Bij jonge, gezonde volwassenen heeft zolpidem slechts matige effecten op de nachtslaap.39­42 Uit twee onderzoe­ ken met vrijwilligers van middelbare leeftijd (45­52 jaar) en ouder (60­80 jaar) komen duidelijkere effecten naar voren: zolpidem leidt consistent tot een dosisafhankelijke reductie van de subjectieve en objectieve inslaaplatentie, een verhoging van de slaapefficiëntie en S2, een verlenging van de remslaaplatentie en/of afname van de remslaap, evenals een verbetering van de subjectieve slaapkwali­ teit.42,43 In geen van beide studies werden ‘hangover’­ effecten gevonden. Roth et al. onderzochten de invloed van 7,5 en 10 mg zolpidem op de slaap van een grote groep proefpersonen tijdens hun eerste nacht in een slaaplabora­ torium.44 Beide doseringen veroorzaakten een significante verkorting van de slaaplatentie, een reductie van het aantal ontwakingen, een toename in de tst en een verhoging van de subjectieve slaapkwaliteit. Een andere studie toonde dat zolpidem (10, 15 en 20 mg) bij personen wier slaap verstoord was door een phase advance van drie uur het inslapen verbeterde, het aantal ontwakingen verminderde en de tst verhoogde.45 Gedurende een nacht met akoes­ tische stress leidde zolpidem 10 mg tot een verkorting van de inslaaplatentie en een toename van tst en S2.46 Bij een kleine groep jonge insomniepatiënten veroorzaakte een enkele dosis van 10 mg zolpidem een significante afname in het aantal ontwakingen en waaktijd, en een

Psyfar | september 2014 | nummer 3

13

HOOFDARTIKEL

toename in slaapefficiëntie en S4.47 Zolpidem (10 mg) leidde bij een groep vrouwelijke insomniepatiënten tot een verkorting van de slaaplatentie.38 Zolpidem (10 en 20 mg) leidde bij wat oudere (47­69 jaar) slechte slapers tot een dosisafhankelijke verkorting van de slaaplatentie, toename in tst, afname in de waaktijd na inslapen, een verlenging van de remslaaplatentie en een verhoging van de subjec­ tieve slaapkwaliteit.48 Verschillende onderzoeken laten zien dat deze effecten meerdere weken persisteren en dat er geen duidelijke reboundeffecten optreden na het stop­ pen.49­53 Resumerend: Zolpidem versnelt het inslapen, verbetert het doorslapen en verlengt de slaapduur. Tevens onderdrukt het de remslaap. Zolpidem veroorzaakt geen slaperigheid overdag. Meta­analyses suggereren dat zolpidem mogelijk minder snel tot gewenning en afhankelijkheid leidt dan kortwerkende benzodiazepines en dat het geen tot slechts kleine reboundeffecten heeft gedurende de eerste nacht na het stoppen met de medicatie.3,16,19,54,55

reductie van het aantal ontwakingen en een verhoging van de slaapefficiëntie.61,62 Vergelijkbare effecten werden gevonden bij een groep vrouwen in de menopauze63 en een groep ouderen met insomnie.64 In geen van deze stu­ dies was het stoppen van de medicatie geassocieerd met reboundinsomnie. Er zijn echter meerdere aanwijzingen dat het staken van zopiclon kan leiden tot matige rebound­ verschijnselen.19,54 Hoewel experts de kans op ‘hangover’­ effecten van zopiclon laag inschatten, tonen experimentele en epidemiologische onderzoeken dat zopiclon het func­ tioneren de ochtend na inname wel degelijk kan beïnvloe­ den, zoals blijkt uit een afgenomen rijvaardigheid en een groter risico op auto­ongelukken.3,65,66 Resumerend: Bij mensen met insomnie verbetert zopiclon het inslapen en doorslapen, verlengt de totale slaapduur, reduceert de remslaap en kan de slaperigheid de volgende dag verhogen. Waarschijnlijk leidt zopiclon minder snel tot tolerantie en afhankelijkheid dan benzodiazepines. Ook de kans op het optreden van reboundinsomnie bij disconti­ nuatie is kleiner, maar wel degelijk aanwezig.3,19,54,55

Zopiclon

Zopiclon is een cyclopyrrolonverbinding met een korte tot intermediaire werkingsduur (halfwaardetijd 5 uur).

Het heeft weinig invloed op de slaap van gezonde volwas­ senen: zopiclon (3,75­10 mg) verlengt de tst, meestal geassocieerd met een toename in S2.21,56­59 Bevindingen met betrekking tot sws (slow-wave sleep) en remslaap zijn inconsistent. Bij een groep gezonde mannen van mid­ delbare leeftijd leidde zopiclon (5, 7,5 en 10 mg) tot een afname in het aantal ontwakingen, een toename van S2 en een tijdelijke onderdrukking van remslaap.60 Alleen na de hoogste dosis werden enige ‘hangover’­effecten waarge­ nomen. Bij een kleine groep vrijwilligers zijn de effecten van zopiclon 10 mg getest in een zesuurs phase advance en phase delay van de slaapperiode.35 In beide condities leidde zopiclon tot een significante verkorting van de inslaapla­ tentie, een verlenging van tst en een verhoging van de slaapefficiëntie. Tijdens de advance ging zopiclon gepaard met een toename van S2 en tijdens de delay met een toe­ name van sws en een onderdrukking van de remslaap.

Gedurende akoestische stress verbeterde zopiclon 7,5 mg het inslapen en verhoogde tst, S2 en sws bij gezonde proefpersonen van middelbare leeftijd.46 Onderzoeken waarbij insomniepatiënten gedurende twee tot drie weken werden behandeld met zopiclon 7,5 mg tonen een persisterende verkorting van de slaaplaten­ tie, een toename van tst en S2 en/of sws, evenals een 14

Psyfar | september 2014 | nummer 3

Discussie

Klachten over slapeloosheid komen vaak voor. Wanneer deze klachten langere tijd aanhouden, zijn cognitieve gedragsinterventies de aangewezen behandelmethode.16 Cognitieve gedragstherapie voor insomnie is een effec­ tieve, langdurig werkzame behandeling voor slapeloosheid en bestaat uit verschillende componenten: informatie over slaapregulatie, stimuluscontrole, slaaprestrictie, slaap­ hygiëne, relaxatie en cognitieve therapie.67 Cognitieve gedragstherapie vereist echter getraind personeel, dat meestal niet voorhanden is. Daarbij duurt het bij deze behandeling meestal enige tijd voordat de slaap merkbaar verbetert, terwijl de patiënt onmiddellijke verlichting van zijn slaapklachten verwacht, liefst in de vorm van een pil.

Huisartsen kiezen daarom vaak voor een behandeling met slaapmiddelen.10,18 De effecten van benzodiazepines, zolpidem en zopiclon op de slaap komen sterk overeen: ze verbeteren de slaap­ initiatie en ­continuïteit, stimuleren non­remslaap met alle eeg­kenmerken van S2 (veel slaapspindels en weinig slowwaveactiviteit), en onderdrukken sws en remslaap.68 De sterkte van deze effecten hangt vooral af van de dosis en werkingsduur van de hypnotica.

Bij het voorschrijven van een slaapmiddel is het van belang het soort en de dosering af te stemmen op de patiënt en de symptomen van diens slaapprobleem. Hypnotica met

Polysomnografie van de slaap Al meer dan zestig jaar worden nachtelijke polysomnografi-

een korte halfwaardetijd, zoals brotizolam, triazolam en zolpidem, kunnen het best worden ingezet bij inslaappro­ blemen of wanneer ‘hangover’­effecten, zoals concentra­ tieproblemen en slaperigheid, in de ochtend voorkomen moeten worden.3,19,69,70 Bij kortwerkende benzodiaze­ pines kan snel gewenning en afhankelijkheid optreden.

Ook is er een aanzienlijke kans op reboundinsomnie na het staken van kortwerkende benzodiazepines.19 Het is wenselijk de patiënt te informeren dat dit een normale en tijdelijke reactie op discontinuatie is. Zolpidem lijkt tot nu toe een lagere incidentie van tolerantie, afhankelijkheid en reboundinsomnie te hebben dan benzodiazepines.66 Slaapmiddelen met een intermediaire halfwaardetijd, zoals temazepam, loprazolam en zopiclon, kunnen wor­ den gebruikt bij doorslaapproblemen en te vroeg wakker worden. De kans op afhankelijkheid is mogelijk kleiner, maar op ‘hangover’­effecten groter dan bij korter wer­ kende hypnotica. Ondersteuning voor het gebruik van de benzodiazepines met een lange halfwaardetijd, zoals flunitrazepam, nitrazepam en lorazepam, voor insomnie is beperkt. Bovendien moet door de lange halfwaardetijd en accumulatie rekening worden gehouden met langdurige ‘hangover’­effecten die het functioneren overdag ernstig kunnen hinderen.

Met het oog op de ontwikkeling van tolerantie en afhan­ kelijkheid is het dringende advies om hypnotica zo laag mogelijk te doseren en voor een zo kort mogelijke periode (maximaal 4 weken) of intermitterend te gebruiken. In praktijk blijken de meeste hypnoticagebruikers echter minstens drie keer per week en al langer dan een jaar ach­ tereen hypnotica te consumeren.10,71 Een onderzoek onder patiënten van meerdere huisartspraktijken in Duitsland benadrukt nog eens dat een behandeling van chronische insomnie met hypnotica op de lange termijn geen ade­ quate strategie is: slechts een kwart van de langdurige gebruikers ervoer nog een significante verbetering van de slaap door het hypnoticum.10 Ook bleken alle hypnotica­ gebruikers voorheen geprobeerd te hebben de dosis te ver­ lagen of geheel te stoppen, wat bij 81% resulteerde in een verslechtering van de slaap.

Hypnotica zijn niet voor alle patiënten even geschikt.

Vanwege het spierverslappende effect vormen slaapapneu en andere respiratoire problemen een contra­indicatie voor benzodiazepines en, in mindere mate, ook voor zol­ pidem en zopiclon. Ook is voorzichtigheid geboden bij patiënten met (een geschiedenis van) middelenmisbruik, ten eerste omdat hypnotica bij hen eerder kunnen leiden tot afhankelijkheid, ten tweede vanwege de mogelijke

sche registraties, minimaal bestaande uit eeg-, emg- en eogsignalen (resp. elektro-encefalogram, elektromyogram en elektro-oculogram), gebruikt voor het bestuderen van de neurofysiologie van de slaap. Deze registraties werden tot voor kort systematisch geëvalueerd aan de hand van criteria van Rechtschaffen en Kales.74 Recentelijk zijn nieuwe scoringsregels opgesteld.75 De slaap bestaat uit twee verschillende typen: non-rapid eye movement (non-rem)slaap en remslaap. Aan de hand van karakteristieke eeg-signalen wordt non-remslaap onderverdeeld in de lichte slaapstadia S1 en S2 en de diepe slaapstadia S3 en S4 (volgens Rechtschaffen en Kales74), samen slow-wave sleep (sws) genoemd. Non-remslaap en remslaap volgen elkaar op, vormen cycli van 80-100 minuten (zie figuren 1 en 2).

Gedurende de nacht wordt de non-remslaap over het algemeen lichter en worden de remslaapepisoden langer.

De volgende groepen slaapparameters worden onderscheiden: slaapinitiatie, slaapcontinuïteit en slaaparchitectuur. Slaapinitiatie ofwel slaaplatentie is de tijd die verstrijkt tussen ‘licht uit’ en het eerste optreden van S2 (volgens Rechtschaffen en Kales74). Remslaaplatentie is de tijd tussen het inslapen en het eerste optreden van remslaap.

Continuïteitsvariabelen zijn onder meer de totale slaaptijd (tst), het aantal malen wakker worden, de totale waaktijd na het inslapen en de slaapefficiëntie (%): de ratio van tst en totale bedtijd. De remslaap- en non-remslaapstructuur zijn het aantal minuten of het percentage tijd doorgebracht in ieder afzonderlijk slaapstadium.

Er zijn grote individuele verschillen in de slaap.

Desalniettemin worden de volgende waarden bij volwassenen als ‘normaal’ aangemerkt: een totale tijd in bed > 7 uur; slaaplatentie < 30 minuten; slaapefficiëntie > 90%; aantal ontwakingen < 4; totale waaktijd na inslapen < 30 minuten; S1 1-7% van tst; S2 45-55% van tst; sws en remslaap 15-25% van tst.

Figuur 1 Hypnogram van een gezonde, 37­jarige man

Figuur 2 Hypnogram van een 53­jarige vrouw met chronische in­ en doorslaapproblemen

Psyfar | september 2014 | nummer 3

15

HOOFDARTIKEL

interacties met alcohol of andere sederende middelen.

Ouderen hebben een andere spier­vetverhouding en soms een trager metabolisme dan volwassenen, waardoor de gewenste werkingen, maar ook de bijwerkingen sterker zijn. Dit kan ernstige gevolgen hebben, zoals een grotere kans op desoriëntatie, vallen en botbreuken gedurende de nacht.69 Zeker bij ouderen is het daarom van belang de laagst werkzame dosis vast te stellen. Ten slotte kunnen met name zolpidem en zopiclon bij sommige patiënten leiden tot een toename in activiteit gedurende de nacht, met bizarre en complexe gedragingen als gevolg, zoals eten en zelfs autorijden gedurende de slaap.66 Gezien de nadelen die kleven aan het gebruik van benzo­ diazepines en, in mindere mate, aan de zogenaamde Z­drugs, is het niet verwonderlijk dat artsen voor de behandeling van insomnie in toenemende mate off­label sederende psychofarmaca voorschrijven. Hoewel bepaalde psychofarmaca, zoals quetiapine72 en mirtazapine73, gun­ stige acute effecten hebben op de slaap, is er nog weinig bekend over hun invloed op de slaap en het waken op zowel de korte als de lange termijn. In afwachting van verder onderzoek is het raadzaam terughoudend te zijn met het voorschrijven van psychofarmaca voor slaap­ problemen.

TOETSVRAGEN 1

2

3

a

antwoord 1 is juist

b

antwoord 2 is juist

c

beide antwoorden zijn juist

d

beide antwoorden zijn onjuist

Na staken van zopiclon kan reboundinsomnie optreden a

dit is juist

b

dit is onjuist

Welke kenmerken passen bij een normale slaap?

1 minder dan dertig minuten wakker zijn gedu­ rende de nacht 2 binnen zestig minuten in slaap vallen a

antwoord 1 is juist

b

antwoord 2 is juist

c

beide antwoorden zijn juist

d

beide antwoorden zijn onjuist

Literatuur

Welk middel heeft uw voorkeur als u een patiënt met doorslaapstoornissen farmacologisch wilt behandelen?

1

Neubauer DN. Chronic insomnia. Continuum 2013;19:50-66.

a

midazolam

Vermeeren A. Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical

b

zopiclon

c

flunitrazepam

d

lormetazepam

3

4

Voor brotizolam geldt het volgende: 1 het verkort de slaaplatentie 2 het kan reboundinsomnie geven na abrupt stoppen

implications. CNS Drugs 2004;18:297-328.

10 Hohagen F, Rink K, Käppler C, et al. Prevalence and treatment of insomnia in general practice: a longitudinal study. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1993;242:329-36.

16 Kirkwood CK. Management of insomnia. J Am Pharm Assoc 1999;39:688-96.

5

55 Parrino L, Terzano MG. Polysomnographic effects of hypnotic drugs.

A review. Psychopharmacology 1996;126:1-16.

65 Proctor A, Bianchi MT. Clinical pharmacology in sleep medicine.

ISRN Pharmacology 2012, article ID 914168, 14 pages.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

Hoe kan de kans op gewenning aan benzodiazepi­ neagonisten zo klein mogelijk worden gehouden?

1 niet langer dan vier weken gebruiken 2 intermitterend gebruiken 3 kortwerkende middelen voorschrijven 4 zo laag mogelijk doseren a

antwoorden 1 en 2 zijn juist

b

antwoorden 3 en 4 zijn juist

c

antwoorden 1, 2 en 4 zijn juist

d

alle antwoorden zijn juist

Relevante artikelen in het Psyfardossier

Lancel M, Karsten J. Antidepressiva: effecten op de slaap.

Voor langwerkende benzodiazepineagonisten geldt dat het onduidelijk is of ze een slaapbevorderend effect hebben

Psyfar 2013;8(2):20-6.

a

dit is juist

b

dit is onjuist

Lancel M, Storm NJ. Effecten van antipsychotica op de slaap. Psyfar 2012;7(2):16-21.

16

Psyfar | september 2014 | nummer 3

6

CASUS HOOFDARTIKEL Samenvatting Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontving vier meldingen van downbeating nystagmus tijdens het gebruik van lithium. Deze vorm van nystagmus kan zich presenteren als duizeligheid, een instabiele gang, dubbelzien, wazig zien en oscillopsie (het beeld dat iemand heeft van de omgeving zodra het hoofd wordt bewogen). Bij de beschreven patiënten waren deze klachten (gedeeltelijk) aanwezig. Twee patiënten herstelden volledig na het staken van de behandeling of na dosisverlaging. Eén patiënt was herstellende nadat de behandeling werd gestaakt. Bij de laatste patiënt waren de klachten vier jaar na het staken van de behandeling nog steeds aanwezig. In de literatuur worden verschillende casus beschreven over downbeating nystagmus in samenhang met het gebruik van lithium. Indien een patiënt die behandeld wordt met lithium zich presenteert met klachten van downbeating nystagmus, dient er rekening mee te worden gehouden dat het een bijwerking betreft.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel • weet u dat downbeating nystagmus als bijwerking kan optreden bij het gebruik van lithium • weet u dat dosisverlaging of staken van lithium kan leiden tot herstel van de klachten

Downbeating nystagmus tijdens het gebruik van lithium Inleiding

L.A.W. de Jong, apotheker, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ‘s-Hertogenbosch Zie voor het cv van de auteur: www.psyfar.nl

Langdurig lithiumgebruik kan gepaard gaan met een scala aan bijwerkingen, waaronder gastro­intestinale, neurolo­ gische, cardiovasculaire en renale bijwerkingen. Lithium heeft een smalle therapeutische breedte. Bij serumspiegels van 1,5­2 mmol/l kunnen lichte tot matige toxische ver­ schijnselen optreden en bij serumspiegels boven 2 mmol/l kunnen ernstige neurologische symptomen optreden, waaronder apathie, sufheid, fasciculatie, spierhypotonie en mogelijk braken en diarree. Overdosering kan leiden tot insulten, bewustzijnsdaling, verhoogde spiertonus, extra­ piramidale aandoeningen, eeg­ en ecg­veranderingen, atrioventriculair blok en coma.1 Een andere, minder bekende, maar in de literatuur beschreven bijwerking van lithium is downbeating nys­ tagmus. Nystagmus is een heen en weer gaande, ritmische beweging van de ogen, veelal bestaande uit een snelle en een langzame fase. Als de snelle fase een neergaande bewe­ ging is, dan is er sprake van een downbeating nystagmus.

De meest voorkomende symptomen van deze vorm van nystagmus zijn een instabiele gang en duizeligheid. Vaak worden ook klachten van wazig zien en de optische illusie

Psyfar Psyfar | september | september 20142014 | nummer | nummer 3 3

31

CASUS HOOFDARTIKEL

a

cerebellum

van het bewegen van stilstaande objecten tijdens het lopen of tijdens hoofdbewegingen (oscillopsie) waargenomen.2 Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb verzamelt meldingen van vermoede bijwerkingen nadat een genees­ middel op de markt is toegelaten. Zowel zorgverleners als patiënten kunnen een vermoede bijwerking melden. Lareb heeft als doel het tijdig opsporen van nog onbekende bij­ werkingen en het verspreiden van kennis daarover. Lareb ontving vier meldingen van downbeating nystagmus bij het gebruik van lithium, die in dit artikel worden bespro­ ken. Tevens wordt een mogelijk mechanisme beschreven voor het optreden van downbeating nystagmus.

b

cerebellum

c

spinocerebellum

Downbeating nystagmus

Nystagmus is een onwillekeurige, ritmische en repetitieve heen­en­weerbeweging van de ogen die zowel horizontaal, verticaal, rotatoir (een ritmische draaiing van de ogen rond de lengteas) kan zijn of een gecombineerde beweging.3 De prevalentie van nystagmus wordt geschat tussen de 0,1%4 en 0,2%5.

Verticale nystagmus kan voorkomen als downbeating (met de snelle fase naar beneden) en als upbeating (met de snelle fase naar boven) nystagmus. In dit artikel wordt uitsluitend ingegaan op downbeating nystagmus.

Wanneer de nystagmus alleen optreedt in één bepaalde blikrichting, dan spreekt men van eerstegraads nystagmus.

Indien de nystagmus ook aanwezig is – met de snelle fase in dezelfde richting – bij recht vooruit kijken, dan is er sprake van een tweedegraads nystagmus. Blijft de nystag­ mus in dezelfde richting aanwezig bij het kijken naar de tegengestelde kant, dan is er sprake van een derdegraads nystagmus.6 In een Duits onderzoek naar het voorkomen van verschil­ lende vormen van nystagmus blijkt dat er in 41% van de gevallen sprake is van downbeating nystagmus.7 Dit maakt downbeating nystagmus de meest frequent voorkomende, verworven vorm van nystagmus.7,8 Een verticale nystagmus heeft veelal een centrale oor­ zaak. De meest voorkomende oorzaak van downbeating nystagmus zijn laesies van het vestibulocerebellum en de medulla (figuur 1).2 Ook kan downbeating nystagmus voorkomen als bijwerking van geneesmiddelen, waaron­ der carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, lithium, felba­ maat en intraveneuze of epidurale analgetica.2 Daarnaast worden verscheidene andere oorzaken voor downbeating nystagmus beschreven, waaronder laesies in andere her­ sengebieden, infecties en demyelinisering. In 40% van de gevallen is de oorzaak onbekend.2,7 32

Psyfar | september 2014 | nummer 3

cerebrocerebellum

vestibulocerebellum

lingula

d

Voorkwab Achterkwab

uvula paraflocculus

flocculus nodulus

Figuur 1 Anatomie van het cerebellum a, b Cerebellum (kleine hersenen); c de drie delen van het cerebellum (uitgevouwen weergave): spinocerebellum (controle van spierspanning en coördinatie), cerebrocerebellum (motorische planning, leren en geheugen) en vestibulocerebellum (evenwicht, houding, coördinatie van de oogbeweging); d het vestibulocerebellum kan worden onderverdeeld in de flocculus en de nodulus.

Mechanisme

Het exacte mechanisme van downbeating nystagmus is onbekend. De belangrijkste hypothese focust zich op een verminderde activiteit van gaba­erge (gamma­aminobo­ terzuur) purkinjecellen in de flocculus, een deel van het vestibulocerebellum.9,10 De vestibulo­oculaire reflex, de reflexmatige oogbeweging die het beeld op het netvlies stabiliseert als het hoofd beweegt, speelt in deze hypo­ these een belangrijke rol.

Casus

mogelijke bijwerking van lithium, wordt de dosering van lithium verlaagd, om vervolgens verder uit te sluipen. Na

Casus A

dosisverlaging van 1000 mg naar 800 mg per dag verdwijnt

Patiënt A is een vrouw van 52 jaar, die sinds zes jaar

de nystagmus. Het verdwijnen van de klachten na dosisver-

lithium gebruikt vanwege een bipolaire stoornis, momen-

laging ondersteunt een causaal verband; het herstel na een

teel in een dosering van 800 mg per dag. Verder gebruikt

dergelijke minimale dosisverlaging is opmerkelijk.

zij venlafaxine in een dosering van 75 mg per dag. Patiënte heeft haar hele leven lang al last van hoofdpijn. Ze rookt,

Casus C

en drinkt enkele malen per week drie à vier glazen bier.

Patiënt C is een 60-jarige vrouw, bekend met een bipo-

Patiënte presenteert zich met klachten van schudden van

laire stoornis, een depressieve stoornis en soms suïcidaal

het hoofd wanneer zij een paar minuten aan het lezen is,

gedrag. Voor de bipolaire stoornis wordt ze al geruime

wat verder lezen onmogelijk maakt. Ook heeft zij moeite

tijd behandeld met lithium in een dosering van 600 mg

met het lezen van tekst op een computerscherm. Verder

per dag. Patiënte gebruikt diverse comedicatie. Ongeveer

is bij het lezen van de ondertiteling op televisie de boven-

zestien jaar na de start van lithium ontstaat een down-

ste regel goed leesbaar, maar lijkt de onderste regel te

beating nystagmus. Op het moment dat de nystagmus op

vervloeien. Wanneer de regels verder uit elkaar staan, lukt

de voorgrond treedt, is er sprake van schommelende lithi-

het lezen wel. Ze heeft geen last van dubbelbeelden; wel

umspiegels (waarden onbekend). Andere oorzaken voor de

heeft ze moeite met het schatten van diepte. In de periode

klachten worden door de oogarts en neuroloog uitgesloten.

waarin de klachten optreden, zijn de lithiumspiegels al

De behandeling met lithium wordt gestaakt en de patiënte

enkele maanden laag. Of hiermee subtherapeutische of

wordt behandeld met olanzapine, mirtazapine en zopiclon.

laagtherapeutische spiegels worden bedoeld is onduidelijk.

Vier jaar na het staken van lithium is de nystagmus nog

Oogheelkundig onderzoek levert geen aanknopingspunten

steeds aanwezig. Het optreden van de klachten tijdens lithi-

op; de visus blijkt ongestoord. Neurologisch onderzoek

umgebruik en afwezig zijn van andere oorzaken zijn aanwij-

toont een downbeating nystagmus, zonder afwijkingen aan

zingen voor een causale relatie. Het niet herstellen van de

de hersenzenuwen. Een mri-scan (magnetic resonance

klachten vier jaar na staken kan duiden op een irreversibele

imaging) van het cerebellum en de achterste schedel-

bijwerking of op niet ontdekte andere oorzaken.

groeve laat geen afwijkingen zien. Op basis van het ontbreken van andere oorzaken voor de nystagmus wordt gedacht

Casus D

aan een bijwerking van lithium. De patiënte wordt overge-

Patiënt D is een man van 67 jaar, die wordt behandeld met

zet op valproïnezuur, waarna de nystagmus verdwijnt. Het

lithium in een dosering van 400 mg per dag na een suïcide-

verdwijnen van de klachten na staken geeft een aanwijzing

poging. Tijdens de behandeling worden regelmatig bloed-

voor een causale relatie.

spiegels bepaald, die steeds binnen de therapeutische grenzen liggen. Tevens wordt jaarlijks tsh (thyroïdstimule-

Casus B

rend hormoon) geprikt, waarbij geen afwijkingen worden

Patiënt B is een 52-jarige vrouw die wordt behandeld met

gevonden. Als comedicatie gebruikt patiënt nitrazepam,

lithium in een dosering van 1000 mg per dag voor een niet

trazodon, omeprazol, salbutamol, fluticason/salmeterol en

nader gespecificeerde psychotische stoornis. Patiënte heeft

macrogol. Achttien jaar na aanvang van de behandeling

eenmalig een psychose doorgemaakt, waarvoor lithium

ontstaat een verticale nystagmus. Patiënt klaagt over wazig

was gestart, en mogelijk een depressieve periode tijdens

zien en niet kunnen lezen, maar heeft geen klachten van

haar jeugd. Haar comedicatie bestaat uit paracetamol, para-

bewegende beelden. De oogarts denkt in eerste instantie

cetamol/codeïne en rizatriptan zo nodig in verband met

aan een congenitale nystagmus. Patiënt ervaart in de jaren

migraineachtige hoofdpijn, waarvan ze sinds haar twintigste

daarna een steeds slechtere visus bij een toenemende

last heeft.

nystagmus. Tijdens uitgebreid onderzoek (inclusief een

Ruim elf jaar na de start van lithium heeft patiënte last van

mri-scan)

minder scherp zien op de grond, met als gevolg misstappen

afwijkingen gevonden. Ruim drie jaar na het ontstaan van

en scheef lopen. Ook moet ze goed naar beneden kijken

de klachten besluit de oogarts, na uitgebreid overleg met

om niet te struikelen, en kijkt ze televisie met het hoofd

de huisarts, apotheker en patiënt, het gebruik van lithium

achterover.

te staken. Op het moment van staken is de lithiumspiegel

De oogarts stelt een licht verminderde visus vast (visus met

0,87 mmol/l. In de periode na staken van de behandeling

correctie 0,8). De neuroloog vindt geen coördinatiestoornis-

neemt de nystagmus af en verbetert de visus. De patiënt is

sen van de benen of evenwichtsklachten, maar constateert

vijf maanden na het staken nog herstellende. Deze verbete-

een geïsoleerde, derdegraads verticale nystagmus. Een mri-

ring na staken is een aanwijzing voor een causaal verband.

bij de neuroloog worden geen neurologische

scan toont geen afwijkingen. Omdat wordt gedacht aan een

Psyfar | september 2014 | nummer 3

33

CASUS HOOFDARTIKEL

patiënt

tijd tussen start

lithiumspiegel tijdens

(geslacht,

lithium en optre-

optreden klachten

leeftijd)

den nystagmus in

actie

uitkomst

jaren A (♀, 52)

6

laagtherapeutisch

staken

hersteld

B (♀, 52)

11

onbekend

dosisverlaging

hersteld

C (♀, 60)

16

schommelend

staken

niet hersteld

D (♂, 67)

18

0,87 mmol/l

staken

herstellende

Tabel 1 Samenvatting meldingen Lareb

De reflexmatige oogbeweging zorgt ervoor dat het beeld op het netvlies stabiliseert wanneer het hoofd beweegt.

Hierdoor is men in staat met een bewegend hoofd goed te kunnen fixeren. De labyrinten detecteren de hoofd­ stand en hoofdbewegingen en geleiden deze informatie via de evenwichtszenuw naar de vestibulaire kernen in de hersenstam. Vanuit deze kernen worden de signalen doorgestuurd via oculomotore kernen naar de bovenste en onderste oogspieren. Deze oogspieren coördineren de verticale oogbeweging.9,10 In de normale situatie wordt vanuit het cerebellum een remmende werking uitgeoefend op de bovenste vestibulaire kernen. Deze remmende wer­ king verloopt via gaba­erge purkinjecellen in de flocculus die continu actief zijn. De remming is van belang voor een juiste afstemming van de opwaartse oogbeweging.11 Vermindering van de activiteit van purkinjecellen in de flocculus zou theoretisch aanleiding kunnen geven tot een ongeremde opwaartse oogbeweging. Deze opwaartse oogbeweging wordt vervolgens gecompenseerd door een snelle neerwaartse oogbeweging: downbeating nystag­ mus.10 Een andere mogelijke hypothese is dat nystagmus kan ontstaan ten gevolge van hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie is een vaak voorkomende bijwerking van lithium.1 In een artikel uit 1988 van Bichsel et al. worden neurologische afwijkingen, waaronder verticale nystagmus, beschreven bij vier honden met hypothyreoïdie.12 Een ander artikel beschrijft dat bij 10% van de patiënten die vóór de leeftijd van 2 jaar werden behandeld voor hypothyreoïdie, op latere leeftijd nystagmus werd gevonden.13 In een artikel uit 1969 is sprake van een mogelijke associatie tussen congenitale nystagmus en hypothyreoïdie. Dit artikel werd geschreven nadat er in één ziekenhuis vier patiënten werden gezien met zowel congenitale nystagmus als hypo­ 34

Psyfar | september 2014 | nummer 3

thyreoïdie.14 Ondanks dat het om oudere publicaties gaat, wekken ze de suggestie van een mogelijk verband tussen hypothyreoïdie en het ontstaan van nystagmus.

Literatuur

In de literatuur is lithium meerdere malen in verband gebracht met het optreden van downbeating nystag­ mus.15­24 Downbeating nystagmus is beschreven als bijwer­ king na langdurig gebruik en kan optreden bij therapeu­ tische lithiumserumconcentraties.15,19,24,45 Er zijn echter ook situaties beschreven waarbij acute overdosering heeft geleid tot het ontstaan van downbeating nystagmus.15,18,20 In de literatuur worden predisponerende aandoeningen genoemd. Dit zijn hypomagnesiëmie,17 structurele afwij­ kingen van het achterhoofdsgat (Chiari­malformatie)21 en onderliggende neurologische afwijkingen, waaronder cerebellaire degeneratie15. Er zijn casus beschreven waar­ bij de nystagmus verdween na het staken van lithium,17,22 maar ook gevallen waarbij er sprake was van irreversibele klachten.15,23 Lithium beïnvloedt verschillende gebieden van het visuele systeem.25 Het is onduidelijk op welke wijze lithium een effect uitoefent op het centrale zenuwstelsel.

Waarschijnlijk heeft lithium een stabiliserende werking op verstoorde neurotransmissie in de hersenen. In de litera­ tuur is een casus beschreven waarbij lithiumtoxiciteit heeft geleid tot neuronale schade en gliosis (verdichting van gliaweefsel) in het cerebellum, waarin zich onder andere de purkinjecellen bevinden.26 Deze neurologische schade kan de activiteit van purkinjecellen in het cerebellum verlagen en op die manier de reflexmatige oogbeweging beïnvloeden. Een verlaagde activiteit van purkinjecellen zou aanleiding kunnen geven tot het optreden van down­ beating nystagmus.

Beschouwing

Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontving vier meldingen van downbeating nystagmus tijdens het gebruik van lithium. De belangrijkste kenmerken bij deze meldin­ gen zijn weergegeven in tabel 1. Bij de patiënten A en B wer­ den na neurologisch onderzoek geen afwijkingen gevonden.

Van de andere twee patiënten is het onbekend of er aanvul­ lend neurologisch onderzoek heeft plaatsgevonden. Patiënt A werd na staken behandeld met valproïnezuur en patiënt C werd overgezet op olanzapine, mirtazapine en zopiclon.

Bij de twee andere patiënten werd geen vervangende the­ rapie gestart. De meldingen bij Lareb laten zien dat deze mogelijke bijwerking van lithium lange tijd na start van de behandeling kan optreden. De klachten zijn in sommige gevallen reversibel na staken of na dosisverlaging, maar kun­ nen ook irreversibel zijn, zoals bij patiënt C. De klachten kunnen optreden bij therapeutische lithiumspiegels.

Het optreden van downbeating nystagmus bij het gebruik van lithium kan erg hinderlijk zijn voor de betreffende patiënt. Wanneer downbeating nystagmus optreedt, dient het gebruik van lithium heroverwogen te worden.25 Behandeling

Het belangrijkste doel bij de behandeling van nystagmus is het reduceren van de visuele klachten, zoals wazig zien en oscillopsie.27 Dit doel kan worden bereikt door de snel­ heid en intensiteit van de nystagmus te verlagen. In de literatuur worden verschillende behandelingen beschre­ ven, waaronder farmacologische, optische en chirurgische behandelingen.28 Farmacologische behandelingen zijn het meest effectief gebleken bij de behandeling van verworven vormen van nystagmus.27 Twee case series (n = 7 en n = 10) beschrijven positieve effecten van de behandeling met clonazepam bij patiën­ ten met idiopathische nystagmus.29,30 Ook baclofen gaf positieve resultaten in een case serie (n = 5) en een case report.31,32 In een dubbelblind cross­overonderzoek met baclofen en gabapentine werd echter geen positief effect gevonden.33 In een case report is een positief effect van val­ proïnezuur beschreven.22 In een prospectieve, placeboge­ controleerde, dubbelblinde cross­overstudie werd gevon­ den dat een eenmalige toediening met amifampridine (20 mg) een significante verbetering van downbeating nystag­ mus gaf. Aminopyridines (amifampridine en fampridine) verlagen de intensiteit van de nystagmus, verminderen de oscillopsie en hebben een positief effect op de stabiliteit.

Het veronderstelde mechanisme is dat aminopyridines de activiteit en prikkelbaarheid van purkinjecellen verhogen

en daarmee zorgen voor remming van de contractie van de rechte oogspieren. Dit veronderstelde mechanisme is eer­ der in dierexperimenteel onderzoek aangetoond.35 Vooral bij patiënten met structurele laesies van het cerebellum en/of de hersenstam is de therapie met aminopyridines effectief gebleken.34 Momenteel wordt behandeling met aminopyridines gezien als behandeling van eerste keuze. Indien deze behandeling niet effectief is, kan behandeling met clonazepam worden overwogen. Chirurgische ingrepen kunnen eventueel een rol spelen bij de behandeling van ernstige oscillopsie bij patiënten met downbeating nystagmus, zowel afzonderlijk als in combinatie met farmacologische therapie. Klinische onderzoeken moeten echter nog worden uitgevoerd.36 Conclusie

De vier gemelde casus van downbeating nystagmus tijdens gebruik van lithium illustreren een mogelijke bijwerking.

Het mechanisme achter deze bijwerking is vooralsnog onbekend. De belangrijkste hypothese gaat uit van een verstoring van de vestibulo­oculaire reflex, waarbij sprake zou zijn van een verminderde activiteit van gaba­erge pur­ kinjecellen in de flocculus.

Indien een patiënt bij het gebruik van lithium aangeeft last te hebben van klachten die kunnen passen bij down­ beating nystagmus, waaronder duizeligheid, een instabiele gang, dubbelzien, wazig zien en oscillopsie, wees dan bedacht op een mogelijke bijwerking. Een verwijzing naar de neuroloog is in dit geval zinvol voor het uitsluiten van andere oorzaken. Wanneer deze zijn uitgesloten en de betreffende patiënt ondervindt hinder van de nystagmus, dient het gebruik van lithium heroverwogen te worden.

Literatuur 2

Lee AG, Brazis PW. Localizing forms of nystagmus: symptoms, diagnosis, and treatment. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6(5):414-20.

8

Strupp M, Hufner K, Sandmann R, et al. Central oculomotor disturbances and nystagmus: a window into the brainstem and cerebellum. Dtsch Arztebl Int 2011;108(12):197-204.

9

Nakamagoe K, Fujizuka N, Koganezawa T, et al. Downbeat nystagmus associated with damage to the medial longitudinal fasciculus of the pons: a vestibular balance control mechanism via the lower brainstem paramedian tract neurons. J Neurol Sci 2013;328(1-2):98-101.

10 Leigh RJ. Potassium channels, the cerebellum, and treatment for downbeat nystagmus. Neurology 2003;61(2):158-9.

34 Strupp M, Schuler O, Krafczyk S, et al. Treatment of downbeat nystagmus with 3,4-diaminopyridine: a placebo-controlled study. Neurology 2003;61(2):165-70.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

Psyfar | september 2014 | nummer 3

35

Q&A

A. Risselada

Bupropion bij eetstoornis in combinatie met sumatriptan

In verband met recidiverende depressieve episoden bij een 21-jarige vrouw kwam de vraag naar hernieuwd inzetten van antidepressiva. Zij is verder bekend met migraineklachten en een eetstoornis. In het verleden heeft mevrouw fluoxetine gebruikt, waarop zij heftige

Atomoxetine en groeistilstand

hoofdpijn ontwikkelde. In verband met gelijktijdig gebruik van sumatriptan 50 mg (zeer wisselende frequentie) is mijn vraag of bupropion een optie zou zijn.

Een jongetje van 8 jaar met adhd werd na een behandeling met methylfenidaat vanwege onvoldoende effect ingesteld op atomoxetine (25 mg). Het effect lijkt goed, maar sinds de start met atomoxetine (sinds ruim 4 maanden) is zijn groei gestagneerd. Hij is altijd klein geweest, maar zijn groei is wel altijd volgens een normale groeicurve verlopen, nu buigt deze af naar beneden. Wanneer beslis je om de behandeling met atomoxetine te stoppen? Is er een kans dat hij met de medicatie de groei weer oppakt? In het geval van stoppen: kan tijdens de afbouw clonidine al opgebouwd worden? Wat zijn eventuele betere alternatieven?

De absolute invloed van atomoxetine op de groei lijkt klein te zijn. Toename in gewicht en lengte bij kinderen die met atomoxetine behandeld worden loopt achter ten opzichte van kinderen die geen atomoxetine krijgen, ook vanwege een verminderde eetlust, gedurende de eerste 9­12 maanden van de behandeling. Daarna herstelt dat meestal weer in de daaropvolgende twee jaren van de behandeling (na 3 jaar behandeling was het verschil 0,4 cm tussen beide groepen (bij een toename van circa 19­20 cm)). Bij poor metabolizers voor cyp2d6 lijkt dat verschil iets groter te zijn (1,1 cm minder groei dan verwacht), dus er lijkt wel een dosis­effectrelatie te zijn.

Er is mijns inziens niet meteen een reden voor ongerust­ heid. U zou het eventueel met een kinderarts kunnen kortsluiten die hier ook ervaring mee heeft, maar ik denk niet dat de atomoxetine meteen gestopt hoeft te worden, omdat de groei dus meestal herstelt.

Clonidine zou een mogelijk alternatief zijn voor de ato­ moxetine. Datzelfde geldt mogelijk voor nortriptyline.

Atomoxetine hoeft niet afgebouwd te worden. Mocht u toch willen afbouwen, dan kan tijdens dat traject al gestart worden met clonidine.

Bupropion zou inderdaad een optie kunnen zijn in ver­ band met de depressieve episoden. Ten behoeve van de eetstoornis is de evidence voor bupropion klein, en gaat de voorkeur uit naar een heropnameremmer van seroto­ nine. Overigens zie ik weinig bezwaren tegen het kiezen van een ssri in dit geval, ondanks de aanwezigheid van sumatriptan. Er wordt inderdaad gewaarschuwd voor een toegenomen risico op het serotoninesyndroom, maar de kans daarop is zeer klein, aangezien beide middelen op een vergelijkbare manier de serotonerge activiteit verhogen.

Indien er bijvoorbeeld gestart zou worden met een mao­ remmer (monoamineoxidase) zou deze interactie veel relevanter zijn omdat de serotonerge activiteit dan via een ander mechanisme wordt verhoogd. Mocht dit (of toch de hoofdpijn door de fluoxetine) toch een belemmering zijn, dan zou u in eerste instantie de bupropion kunnen proberen.

Kan gynaecomastie een bijwerking zijn van dosulepine?

Het betreft een 34-jarige man, die sinds vier jaar dosulepine neemt, eerst opbouwend tot 150 mg, nu sinds een jaar 75 mg/dag. Patiënt merkt nu borstontwikkeling op.

Ik zie bij de mogelijke bijwerkingen wel seksuele functiestoornissen staan, echter geen verhoogd prolactine.

Kan de gynaecomastie bij deze man veroorzaakt worden door de dosulepine?

Psyfar | september 2014 | nummer 3

67

Q&A

Het is niet ondenkbaar dat het inderdaad door de dosule­ pine komt. Borstgroei bij gebruik van tricyclische anti­ depressiva en ssri’s is vaker beschreven. Men weet niet precies hoe het kan, maar waarschijnlijk heeft het met de serotonerge heropnameremming te maken. Serotonine beïnvloedt de prolactineproductie en zou zo indirect gynaecomastie kunnen veroorzaken (zie: Egberts AC, Meyboom RH, De Koning FH, et al. Non­puerperal lac­ tation associated with antidepressant drug use. Br J Clin Pharmacol 1997;44:277­81.). Daarnaast is bekend dat serotonine een regulerende rol speelt op de ontwikkeling van het borstklierweefsel tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode.

Uiteindelijk draait het om de testosteron/oestrogeenba­ lans. Als die doorslaat naar de oestrogenen kan er gynae­ comastie ontstaan. Aangezien oestrogenen voornamelijk gevormd worden in vetweefsel, kan gynaecomastie ook samenhangen met een (relatieve) toename van de vet­ massa.

Wat ik wel merkwaardig vind is dat het ontstaan van de gynaecomastie lijkt te volgen op een daling van de dose­ ring dosulepine. Als dat inderdaad zo is, lijkt een associatie met dosulepine minder voor de hand te liggen.

Methylfenidaat en heel veel drinken (5­6 liter per dag)

Patiënt (20 jaar) klaagt over heel veel drinken gedurende het gebruik van methylfenidaat. Patiënt heeft geen diabetes. Het vele drinken stopt op het moment dat er geen methylfenidaat wordt gebruikt. Patiënt heeft last van een droge mond, maar ook echt dorst. Is dat een bekende bijwerking? En is er iets aan te doen?

In de verschillende databanken die ik tot mijn beschik­ king heb kon ik geen melding vinden van polydipsie bij gebruik van methylfenidaat (ik raad aan deze dus wel te melden aan het Lareb). Secundair drinken ten gevolge van de droge mond is wel een voor de hand liggende asso­ ciatie. Dat zou je eventueel op kunnen lossen door gebruik te maken van kunstspeeksel. Dan ziet u meteen of dat ook invloed heeft op het drinkgedrag.

Ervan uitgaande dat hij nu nog methylfenidaat zonder gereguleerde afgifte gebruikt, zou u eventueel nog een pro­ duct met gereguleerde afgifte kunnen proberen. Wellicht is 68

Psyfar | september 2014 | nummer 3

dan de adrenerge component die verantwoordelijk is voor de droge mond iets minder nadrukkelijk aanwezig. Indien dit allemaal niet helpt zou een switch overwogen kunnen worden, hoewel de meeste middelen tegen adhd wel een droge mond kunnen veroorzaken vanwege sympathicus­ stimulatie.

Haaruitval en fluoxetine

Patiënte gebruikt sinds zeven weken fluoxetine voor depressieve klachten. Na het starten van de behandeling klaagt zij over haaruitval. De overige bijwerkingen zoals misselijkheid worden minder, maar de haaruitval persisteert. Patiënte vindt dit dermate storend dat ze om een alternatief vraagt.

Er zijn bij de meeste ssri’s op de site van het Lareb (www. lareb.nl) wel meldingen van haarverlies/alopecia. Als het inderdaad door de heropname van serotonine komt, dan zou ik uitgaan van een groepseffect. Afhankelijk van de indicatie zou een ander antidepressivum/anxiolyticum dat niet op de serotonineheropname aangrijpt dan geschikt zijn, zoals mirtazapine, nortriptyline of bupropion.

Uw patiënte moet zich wel realiseren dat, zelfs als ze nu zou stoppen met de fluoxetine, het wel even duurt voordat ze verbetering zal zien. Al was het maar vanwege de lange halfwaardetijd van het middel.

Overigens hoeft het niet door het middel te komen. Het kan ook een hormonale verandering zijn, met name wan­ neer de oestrogeenconcentratie daalt. Dan moet je denken aan de overgang, het stoppen met de pil en bijvoorbeeld na de zwangerschap. Aangezien ik geen leeftijd weet van uw patiënte of de hoedanigheid waarin het middel werd voorgeschreven kan ik hiervan geen inschatting maken.