AccreDidact Apothekers 2015

APOTHEKERS | 1 | 2015

ISBN 978-90-8976-176-7

9 789089 761767

Geneesmiddelenallergie

missie

AccreDidact streeft ernaar kennis en inzicht bij medische beroepsbeoefenaren te verhogen en de ontwikkeling van het professioneel handelen te bevorderen door middel van onafhankelijke, geaccrediteerde nascholing.

verschijningsfrequentie

De AccreDidact-programma’s voor apothekers verschijnen zesmaal per jaar.

accreditatie

Dit programma is door de Commissie van Deskundigen voor paoFarmacie erkend en deelname levert openbare apothekers 3,5 uur op in het kader van de regeling herregistratie. Deze accreditatie onder id 206161 geldt tot 1 maart 2016.

redactie

Dr. F.A. (Floris) van de Laar, hoofdredacteur Dr. M.H. (Marco) Blanker C.M. (Margo) Briejer J.C.M. (Jolanda) van Hilten-Rensen Drs. A.J. (Arjan) Hoekstra Drs. W.G.M. (Wil) Toenders

auteur

Drs. T. Bruggink, allergoloog

didactische adviesraad

Dr. A.N. Goudswaard Dr. F.A. van de Laar Drs. C.J. in ’t Veld

uitgever

Léonie Kroos

zetwerk

CO2 Premedia, Amersfoort

© 2015 AccreDidact, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of op enig andere manier, zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. algemene voorwaarden

Leveringen en diensten geschieden volgens de Algemene Voorwaarden van AccreDidact, gedeponeerd bij de Kamer van Koophandel te Utrecht op 12 mei 2014 onder nummer 30232746. Een exemplaar van deze voorwaarden zal op verzoek worden toegezonden. De voorwaarden zijn te raadplegen via www.accredidact.nl.

programmaoverzicht Jaargang 2013 verschenen programma’s Evidence-based medicine Cardiovasculair risicomanagement Nieuwe antitrombotica Polyfarmacie Farmaceutische patiëntenzorg Jaargang 2014 verschenen programma’s Euthanasie Subfertiliteit Chronische nierschade Auto-immuunziekten adhd-medicatie Ziektemodificerende therapie van multipele sclerose Jaargang 2015 verschenen programma’s Geneesmiddelenallergie

accreditatienummer id 141845 id 151081 id 157339 id 162800 id 164920

accreditatie 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur

geaccrediteerd tot 01-04-2015 01-06-2015 01-09-2015 01-11-2015 01-12-2015

accreditatienummer id 173227 id 173734 id 185042 id 188232 id 195936 id 199738

accreditatie 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur

geaccrediteerd tot 01-02-2016 01-04-2016 01-07-2016 01-09-2016 01-11-2016 01-12-2016

accreditatienummer id 206161

accreditatie 3,5 uur

geaccrediteerd tot 01-03-2016

Disclaimer (Para)medische en farmaceutische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, procedures, materialen en (genees-) middelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit nascholingsprogramma correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelingsrichtlijnen.

Administratie van wijzigingen Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres verzoeken wij u ten behoeve van de abonnementenadministratie uw gegevens door te geven aan AccreDidact: De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten.

Abonnementen Een abonnement (incl. verzend- en administratiekosten) kost € 345 per jaar (prijswijzigingen voorbehouden).

Het abonnement kan op elk gewenst moment ingaan voor de duur van een kalenderjaar en wordt stilzwijgend met telkens een jaar verlengd tot wederopzegging. Een abonnement wordt eenmaal per jaar bij voorfacturering voor het aankomende jaar berekend.

AccreDidact legt de gegevens van abonnees vast voor uitvoering van de (abonnements)overeenkomst. De gegevens kunnen door ons worden gebruikt om u te informeren over relevante producten en diensten, tenzij u te kennen hebt gegeven hiertegen bezwaar te hebben.

Beëindiging van het abonnement kan uitsluitend schriftelijk en dient uiterlijk twee maanden voor afloop van het lopende kalenderjaar te zijn ontvangen bij AccreDidact.

Inhoudsopgave Inleiding

2

blok a Geneesmiddelenallergie en -intolerantie algemeen a1 Definitie, mechanisme en klinisch beeld van allergische reacties op geneesmiddelen 4 a2 Diagnostiek 10 a3 Behandeling en desensitisatie 16 blok b Geneesmiddelenallergie en -intolerantie specifiek b1 nsaid-overgevoeligheidsreacties en bètalactamallergie b2 Allergie voor perioperatieve geneesmiddelen 24

19

Actie en verantwoording Nadere bespreking van vragen en casuïstiek 27 Literatuur 30 Opdrachtblad ‘Invoering in de apotheek’ 31 Farmaceutische patiëntenzorg (fpz) 32 Bijlage Toets voor apothekers 2015/1, Geneesmiddelenallergie

1

Inleiding Reacties op geneesmiddelen kunnen worden onderverdeeld in voorspelbare (type A) en onvoorspelbare reacties (type B). Voorspelbare reacties zijn bijvoorbeeld toxische reacties, neveneffecten en geneesmiddeleninteracties.

Als de symptomen die optreden bij een geneesmiddelenreactie passen bij een allergische reactie, wordt gesproken van een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie, waarbij er sprake kan zijn van zowel een allergische als een niet-allergische reactie. Deze reacties vallen onder de type B- of onvoorspelbare reacties. Bij ongeveer 20% van de gedurende één week in het ziekenhuis verblijvende patiënten doet zich een overgevoeligheidsreactie op een geneesmiddel voor. Ongeveer 15% van de bijwerkingen op geneesmiddelen berust op een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie, waarbij 5-10% berust op een allergische reactie. Zeven procent van de bevolking maakt tijdens zijn leven een dergelijke reactie door.

De overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen kunnen op iedere leeftijd optreden. De symptomen kunnen variëren in ernst en zijn niet kenmerkend voor een specifiek geneesmiddel.

De reacties hangen samen met de intrinsieke eigenschappen van het geneesmiddel en de genetische predispositie van de patiënt. Een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie kan leiden tot een ziekenhuisopname (geneesmiddelovergevoeligheidsreacties vertegenwoordigen 5% van de ziekenhuisopnamen), tot verlenging van een ziekenhuisopname en tot wijzigen van medicatie in medicatie die vaak duurder en minder geschikt is.

Geneesmiddelovergevoeligheidsreacties worden zowel onder- als overgediagnosticeerd, omdat van veel reacties het pathomechanisme niet precies bekend is en voor veel geneesmiddelen de testen niet gestandaardiseerd zijn.

Een voorbeeld van overdiagnose zijn de milde reacties op bètalactamantibiotica, die niet altijd berusten op overgevoeligheidsreacties. Deze overdiagnose kan leiden tot het niet noodzakelijk gebruik van alternatieven die vaak duurder zijn, soms een breder spectrum hebben en meer risico geven op resistentie. Na de bètalactamantibiotica zijn quinolonen een belangrijke oorzaak van overgevoeligheidsreacties. Het is niet zeker of het altijd om een IgE-gemedieerd mechanisme gaat. Sommige quinolonen hebben een sterk histaminevrijmakend effect. nsaid’s zijn ook een belangrijke oorzaak van overgevoeligheidsreacties en zijn meestal niet gebaseerd op een IgE-gemedieerd mechanisme.

Contrastmedia kunnen zowel via een direct als via een niet-direct mechanisme histamine en andere mediatoren vrijmaken. Het is niet duidelijk of er in het eerste geval sprake is van een immunologisch mechanisme.

Doelstellingen van dit nascholingsprogramma Na afloop van dit nascholingsprogramma: • hebt u inzicht in de verschillende pathomechanismen van allergische reacties op geneesmiddelen; • kunt u de classificatie weergeven die opgesteld is in de International Consensus on drug allergy;

2

INLEIDING

• bent u op de hoogte met welke symptomen allergische of intolerantiereacties zich kunnen manifesteren; • weet u welke diagnostische mogelijkheden er zijn om een allergische of intolerantiereactie aan te tonen; • weet u meer over een aantal specifieke geneesmiddelen die vaak de oorzaak zijn van een allergische of intolerantiereactie.

Opmerking Dit nascholingsprogramma is in twee gedeelten, blok a en blok b, door te werken. U zult daar tweemaal ruim anderhalf uur voor nodig hebben. Mogelijk beklijft de stof beter als u het programma in twee gedeelten doorwerkt.

Afsluitende toets De knmp kent accreditatiepunten toe als u de bijbehorende toets succesvol (≥ 60% correct beantwoord) hebt afgerond.

Nota bene Houd bij hoe lang u met dit programma bezig bent geweest. Het is voor de redactie van AccreDidact en voor de Commissie van Deskundigen voor pao-Farmacie nuttig te weten hoeveel tijd u in totaal nodig hebt gehad om het gehele programma door te werken, de opdrachten uit te voeren, de vragen te beantwoorden en ten slotte alle vragen van de losse toets volledig en adequaat te beantwoorden. Als u de toets volledig hebt ingevuld, ga dan na hoeveel tijd u in totaal aan dit programma besteed hebt. Vul de totaal bestede tijd in bij de betreffende vraag op het toetsblad.

Over de auteur Timca Bruggink is sinds 1992 als allergoloog werkzaam in het Kennemer Gasthuis te Haarlem (na een recente fusie met het Spaarne Ziekenhuis nu het Spaarne Gasthuis). Zij heeft de opleiding allergologie gedaan aan de rug, onder professor K. de Vries en later onder professor J.G.R. de Monchy. Bruggink heeft tijdens haar opleiding onderzoek gedaan naar de invloed van voedselallergie op verschillende parameters bij patiënten met astma. Belangenconflicten: geen.

3

blok a a1

Definitie, mechanisme en klinisch beeld allergische reactie op geneesmiddelen

Opdracht De bedoeling van dit hoofdstuk is dat u de vragen beantwoordt met de kennis die u nu hebt, dus nog zonder de stof van het programma doorgenomen te hebben. U krijgt daardoor inzicht in uw eigen kennis en handelen.

Vragen 1

Het merendeel van de bijwerkingen op geneesmiddelen berust op een allergische reactie. juist/onjuist

2

Iemand die allergisch is voor penicilline houdt deze allergie zijn leven lang. juist/onjuist

3

Een geneesmiddelallergie wordt vooral overgediagnosticeerd. juist/onjuist

4 Wordt er regelmatig gevraagd aan de mensen die de apotheek bezoeken of er nog bijwerkingen of allergische reacties op geneesmiddelen zijn opgetreden? ja/nee 5

Zo ja, bestaat hier een protocol voor? ja/nee

4

A1 DEFINITIE, MECHANISME EN KLINISCH BEELD ALLERGISCHE REACTIE OP GENEESMIDDELEN

6 Wordt er gecontroleerd op welke manier deze bijwerkingen zijn onderzocht? ja/nee

Definitie Een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie wordt gedefinieerd als een ongewenst effect van een farmaceutische formulering (actief geneesmiddel of vulstof) die klinisch past bij een allergische reactie. De definitie van de World Health Organisation luidt: een niet-dosisafhankelijke, onvoorspelbare, schadelijke en onbedoelde reactie van een geneesmiddel gebruikt in een voor een mens normale dosering. Het behoort tot de type B-neveneffecten van geneesmiddelen.

Bij sommige geneesmiddelenreacties wordt echter wel een dosisafhankelijkheid waargenomen (bijvoorbeeld bij nsaid’s en anti-epileptica). Ook zijn sommige reacties wel voorspelbaar, bijvoorbeeld bij immuundeficiÍntiesyndromen en eerdere reacties op geneesmiddelen uit een chemisch verwante groep. Pas als een immunologisch mechanisme is aangetoond, kan er gesproken worden van een geneesmiddelenallergie.

Geneesmiddelovergevoeligheidsreacties kunnen in groepen onderverdeeld worden, mede met het doel verschillende klinische studies te kunnen vergelijken en de ontwikkeling en standaardisatie van diagnostische methoden te faciliteren.

Er wordt onderscheid gemaakt op basis van zowel het mechanisme als het klinisch beeld.

Mechanisme van de allergische geneesmiddelenreactie Bij het mechanisme van de allergische geneesmiddelenreacties wordt de indeling volgens Gell en Coombs gehanteerd. Gell en Coombs ontwikkelden in de jaren zestig van de vorige eeuw een indeling in vier verschillende reactiepatronen van allergische reacties.

Geneesmiddelen kunnen via alle typen van Gell en Coombs allergische reacties induceren, maar de typen i en iv zijn de meest voorkomende reactietypen.

De type i-reactie volgens Gell en Coombs wordt het onmiddellijke type genoemd.

Dit type reactie wordt gemedieerd door IgE-antilichamen die door antigen-specifieke B-cellen zijn geproduceerd en zijn gericht tegen oplosbare eiwitten. Eerst treedt binding op van IgEmoleculen aan Fc-receptoren op het oppervlak van mestcellen en basofiele cellen. Als het antigen bij een tweede contact via cross-linking aan het IgE op het membraan van de mestcellen en basofiele cellen bindt, worden effectorroutes in gang gezet. Histamine en enkele andere mediatoren komen hierbij direct vrij. Deze veroorzaken binnen enkele minuten een reactie, terwijl enkele uren later overige cytokinen vrijkomen (tabel 1).

Voorbeelden van dit reactietype zijn de allergische rinitis en de anafylaxie. De type i-reactie is de meest voorkomende vorm van overgevoeligheidsreactie op geneesmiddelen.

De type ii-reactie is de immunoglobuline-gemedieerde cytotoxiciteit. Bij dit type reageren IgG-antilichamen met antigenen op het celoppervlak. De interactie leidt via de complementroute en fagocytaire mechanismen tot het vrijkomen van cytotoxische stoffen. Voorbeelden van dit reactietype zijn anemie veroorzaakt door de interactie van IgG-antilichamen en een antibioticum gebonden aan het oppervlak van de erytrocyt.

5

GENEESMIDDELENALLERGIE

De type iii-reactie is de immuuncomplexreactie. Hierbij zijn IgG-antilichamen gericht tegen antigenen in de vorm van oplosbare eiwitten. De gevormde immuuncomplexen kunnen lokaal een reactie veroorzaken (de arthusreactie) of zich verspreiden. Er vindt complementactivatie plaats, stimulatie van monocyten en granulocyten, resulterend in weefsel- en vaatbeschadiging.

Voorbeelden hiervan zijn vormen van vasculitis, waarbij de huid, nieren en gewrichten kunnen zijn aangedaan en alveolitis (bijv. de boerenlong).

De type iv-reactie is de vertraagde reactie. Antigenen zoals metaalionen en laagmoleculaire stoffen worden via dendritische cellen en macrofagen of monocyten gepresenteerd aan T-cellen.

Uit deze geactiveerde T-cellen komen mediatoren vrij, die een ontstekingsreactie met een cellulair infiltraat veroorzaken.

Tabel 1 Allergische-reactietypen

type

I

II

III

IV

belangrijkste componenten

IgE, IgG, mestcellen, basofiele cellen

IgG, IgM, complement

IgG, IgM, complement immuuncomplexen

T-lymfocyten, macrofagen, langerhanscel

klinisch voorbeeld

urticaria, angiooedeem, shock

purpura, ten

vasculitis, purpura, koorts, vesicobulleuze beelden, le-achtige erupties

eczemateuze reactie, maculopapuleus exantheem, fixed drug eruption, fotoallergische reactie

tijdsrelatie

enkele minuten tot 2 uur na toediening

wisselend, niet exact bekend

wisselend, doorgaans 1-3 weken na toediening

12-72 uur na toediening

Uit: Van Joost, Bruynzeel, Huidafwijkingen door geneesmiddelen

ten = toxische epidermale necrolyse

Klinisch beeld De ernstigste (huid)reacties veroorzaakt door geneesmiddelovergevoeligheidsreacties zijn het stevens-johnsonsyndroom (sjs), de toxische epidermale necrolyse (ten), en drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (dress). De incidentie van deze reactietypen is laag, maar de mortaliteitsratio is hoog (30% bij de toxische epidermale necrolyse).

Het stevens-johnsonsyndroom en de toxische epidermale necrolyse zijn ernstige klinische beelden, waarbij voornamelijk de huid en de slijmvliezen zijn aangedaan. Het beeld wordt gekenmerkt door atypische laesies, blaarvorming en erosies. Bij een stevens-johnsonsyndroom is het huidgedeelte aangedaan met blaren en erosies kleiner dan 10%, in het geval van de toxische

6

A1 DEFINITIE, MECHANISME EN KLINISCH BEELD ALLERGISCHE REACTIE OP GENEESMIDDELEN

epidermale necrolyse is meer dan 30% van de huid aangedaan. Geneesmiddelen die het beeld kunnen veroorzaken zijn onder andere sulfonamiden, fenytoïne, carbamazepine, allopurinol en barbituraten. Het tijdsinterval tussen toediening van het geneesmiddel en het ontstaan van het stevens-johnsonsyndroom of de toxische epidermale necrolyse is 4-28 dagen. dress wordt ook wel aangeduid als het drug-induced hypersensitivity syndrome, anticonvulsant hypersensitivity syndrome en xxx-syndrome. Het beeld bestaat uit een rash, koorts, lymfadenopathie, systemische symptomen en eosinofilie. Het ontwikkelt zich twee tot acht weken na starten van de therapie. Medicamenten die het beeld kunnen veroorzaken zijn onder andere antiepileptica, allopurinol, antimicrobiële middelen, dapson en salazopyrine. Voor carbamazepine en allopurinol is in bepaalde bevolkingsgroepen een associatie met een specifiek humaan leukocytenantigeen-type vastgesteld. Carbamazepine leidt vaak tot allergische reacties zoals een maculopapulair exantheem, mogelijk in combinatie met koorts, lymfadenopathie, lever- en nierfunctiestoornissen, toxische epidermale necrolyse of het stevens-johnsonsyndroom.

Het ontstaan van een drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (dress) is mogelijk een resultaat van zowel genetische predispositie als geneesmiddelspecifieke kenmerken (zoals antigeniciteit en metabolisme) leidend tot T-celstimulatie en il-5-productie.

De symptomen kunnen na staken van de medicatie nog weken tot maanden aanhouden.

Met betrekking tot het klinisch beeld wordt onderscheid gemaakt naar directe en niet-directe reacties.

Directe reacties treden in het algemeen binnen één tot zes uur na inname van het geneesmiddel op en uiten zich als urticaria, angio-oedeem, rinitis, conjunctivitis, bronchospasme, gastrointestinale symptomen (zoals misselijkheid, braken, diarree) of anafylaxie mogelijk leidend tot een cardiovasculaire collaps.

Niet-directe reacties manifesteren zich als vertraagde-druk urticaria, maculopapulaire uitslag, fixed drug eruption, vasculitis, toxische epidermale necrolyse (ten), stevens-johnsonsyndroom (sjs), geneesmiddelenreacties gepaard gaande met eosinofilie en systemische symptomen (hepatitis, nierfalen, pneumonie, anemie, neutropenie, trombocytopenie) al dan niet gepaard gaand met huidsymptomen zoals vasculitis (dress), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (agep), of symmetrische exanthemen in plooien.

Directe reacties worden veelal veroorzaakt door een IgE-gemedieerd mechanisme en treden binnen één tot zes uur na de laatste inname van het geneesmiddel op, of in typische gevallen binnen één uur na de eerste inname van een nieuwe kuur van het geneesmiddel. Het meest onderzocht zijn de directe overgevoeligheidsreacties op bètalactamantibiotica.

Niet-directe of vertraagde geneesmiddelovergevoeligheidsreacties De meeste reacties van dit type zijn T-cel gemedieerd en manifesteren zich veelal op de huid, maar ook andere organen kunnen reageren. De reactie kan vanaf één uur na het begin van de behandeling optreden, maar treedt meestal pas na enkele dagen van behandeling op.

Hetzelfde geneesmiddel kan bij verschillende individuen verschillende reacties veroorzaken, terwijl het via dezelfde route toegediend is en in dezelfde dosis.

7

GENEESMIDDELENALLERGIE

niet-direct (>1uur)

direct (<1uur)

late

versnelde

exantheem (vertraagd)

urticaria angio oedeem (direct)

0

4

8

12

16

20

24

2

uren

4

dagen

Figuur 1 Directe en niet-directe reacties

Het geneesmiddel ondergaat via dendritische cellen een verandering en migreert vervolgens naar de lymfeklier, waar het in contact komt met T-cellen. Er ontstaan antigeenspecifieke T-cellen, die migreren naar bepaalde organen. Bij hernieuwd contact met het bewuste geneesmiddel worden deze T-cellen geactiveerd, waarbij cytokinen vrijkomen die schade aanrichten.

Geneesmiddelen kunnen wellicht geneesmiddelspecifieke T-cellen ook direct stimuleren.

Figuur 2 Toxische epidermale necrolyse (ten)

8

Figuur 3 Urticaria

A1 DEFINITIE, MECHANISME EN KLINISCH BEELD ALLERGISCHE REACTIE OP GENEESMIDDELEN

Figuur 4 Maculopapuleus exantheem

Van de niet-directe reacties zijn de maculopapulaire rash en vertraagde urticaria de meest voorkomende.

De fixed drug eruption (fde) is een geïsoleerde vorm van een vertraagde geneesmiddelenreactie waarbij de patiënt bij blootstelling aan een bepaald geneesmiddel ovaalronde, rode licht verheven plekken krijgt met daaromheen soms vesikels of blaren. Na stoppen met het geneesmiddel blijft een plek met hyperpigmentatie over en bij nieuwe blootstelling aan het geneesmiddel treedt de reactie opnieuw op dezelfde plek op.

Relatief frequent voorkomende oorzaken van geneesmiddelovergevoeligheidsreacties zijn nsaid’s en antibiotica. Factoren die het beloop van een reactie kunnen beïnvloeden zijn de route van toediening, door metabolisme ontstane producten, comedicatie en cofactoren als infectieuze mediatoren.

Opdracht Ga terug naar de vragen aan het begin van dit onderdeel. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren?

9

GENEESMIDDELENALLERGIE

Vragen 1

Wat is u speciaal opgevallen in de tekst van dit onderdeel en wilt u graag onthouden?

2

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw collega-apotheker(s) bespreken?

3

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw assistenten bespreken?

a2

Diagnostiek

Opdracht Beantwoord eerst de volgende vragen, voordat u de nascholing verder doorwerkt.

Vragen 1

Een nieuwe patiĂŤnt in de praktijk of apotheek laat een pasje zien van meer dan tien jaar geleden waarop zijn antibiotica-allergie vermeld staat.

O U neemt deze gegevens op in uw dossier O U acht het zinvol om deze allergie nogmaals onder de loep te nemen en diagnostiek te laten verrichten.

Casus 1 Mevrouw Janssen De 62-jarige astmapatiĂŤnte mevrouw Janssen ontwikkelde 20 minuten na inname van de eerste tablet floxapen een dikke tong, waardoor ze moeite kreeg met praten en slikken, en zich kort daarna niet lekker en duizelig voelde worden. Ze heeft 112 gebeld en is met de ambulance naar de spoedpost vervoerd, waar ze werd behandeld met tavegil, prednisolon en adrenaline. De reactie zakte langzaam af. Ze heeft daarna clindamycine gekregen, waarna ze maagklachten ontwikkelde.

Ze heeft haar dosering pantozol opgehoogd naar 2 dd 40 mg.

10

A2 DIAGNOSTIEK

a Welke vragen vindt u in haar geval van belang?

b Welke medicatie wordt als gecontraïndiceerd genoteerd?

De diagnose geneesmiddelovergevoeligheidsreactie wordt gesteld op basis van een anamnese, waarbij van belang zijn het klinisch beeld en het tijdsverloop, indien mogelijk op basis van in-vivotesten (bij voorkeur gestandaardiseerde huidtesten en provocatietesten). In sommige gevallen zijn in-vitrotesten mogelijk. Het is belangrijk de mogelijkheid te hebben in de internationale medische literatuur research te doen naar artikelen betreffende een bepaalde geneesmiddelovergevoeligheidsreactie.

Kernpunten bij het klinisch beeld De anamnese moet gericht zijn op de symptomatologie (symptomen mogelijk passend bij een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie), de chronologie (tijdsinterval tussen de aanvang van de symptomen en het begin van de kuur of ten opzichte van de laatst ingenomen dosis, eerdere reacties en het effect van staken van het bewuste geneesmiddel), andere medicatie (die ten tijde van de reactie ook werd ingenomen en het geneesmiddel dat vervolgens als alternatief is gebruikt), atopische status van de patiënt, overige medische voorgeschiedenis van de patiënt en aanwezigheid van chronische urticaria. Vanuit de eaaci (European Academy of Allergology and Clinical Immunology) is een vragenlijst opgesteld, vertaald in verschillende talen, om diagnostische procedures en gegevens te harmoniseren.

Het kan moeilijk zijn om door middel van een anamnese het beeld volledig in kaart te brengen; vaak komt de patiënt als de huidsymptomen al zijn verdwenen en zijn er geen foto’s voorhanden waaruit op te maken is welk type huidreactie de patiënt heeft ontwikkeld. Dikwijls worden er verschillende medicamenten tegelijkertijd gebruikt, en is het exacte moment van het begin van de reactie niet goed te achterhalen, bijvoorbeeld tijdens een operatie. De eerste symptomen zijn niet altijd direct als allergische symptomen te onderscheiden.

Omdat veel van de overgevoeligheidsreacties die geregistreerd staan in de medische dossiers alleen gebaseerd zijn op anamnestische gegevens, zijn de beschikbare epidemiologische data van veel geneesmiddelen onbetrouwbaar.

Vooral voor geneesmiddelen als bètalactamantibiotica, nsaid’s, en lokale anesthetica is verdere diagnostiek belangrijk om een zekere diagnose te kunnen stellen.

Indicatie voor het evalueren van een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie is er: • indien de anamnese aangeeft dat een eerdere overgevoeligheidsreactie op het geneesmiddel waarschijnlijk is, gebruik van het geneesmiddel geïndiceerd is en er geen structureel niet-

11

GENEESMIDDELENALLERGIE

verwant geneesmiddel is met een vergelijkbare effectiviteit en het ‘risk-benefit profile’ positief is; – voor het merendeel van de patiënten met een doorgemaakte overgevoeligheidsreactie op een bètalactamantibioticum, lokaal anestheticum of nsaid; – voor andere geneesmiddelen, indien deze geïndiceerd zijn; • indien de anamnese een eerdere ernstige geneesmiddelovergevoeligheidsreactie vermeldt voor andere geneesmiddelen.

Geen indicatie voor het evalueren van een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie is er: • indien de kans klein is dat er sprake is van een allergische reactie, omdat – de symptomatologie er niet bij past; – chronologie een allergische reactie onwaarschijnlijk maakt; – het geneesmiddel nog gebruikt is na de bewuste reactie; – er een identieke reactie geweest is, zonder dat het geneesmiddel gebruikt is; – er een alternatieve diagnose voor de reactie is vastgesteld.

• indien de reactie dermate ernstig was dat een provocatie gecontraïndiceerd is.

Huidtest Er zijn twee vormen van huidtesten.

Bij de huidpriktest wordt een druppel allergeenextract op de huid aangebracht. Vervolgens wordt er met een lancetnaaldje doorheen geprikt. Indien er een allergische reactie optreedt, is er na tien tot vijftien minuten een witte kwaddel met daaromheen een rode hof af te lezen.

Figuur 5 De huidpriktest bron: spreekuurthuis.nl

Figuur 6 Intracutane huidtest

12

A2 DIAGNOSTIEK

Bij de intracutane huidtest wordt er 0,03 ml allergeenextract in de opperhuid gespoten. Ook hierbij kan na tien tot vijftien minuten een witte kwaddel ontstaan. Bij de intracutane huidtest kan ook een late reactie optreden na vier tot acht uur, die wel 24 uur of langer zichtbaar kan zijn.

De kans op het ontwikkelen van een anafylactische reactie is bij een intracutane huidtest aanwezig. Daarom wordt bij de diagnostiek naar een geneesmiddelenallergie vaak eerst een huidpriktest uitgevoerd.

Diagnostiek zou idealiter uitgevoerd moeten worden vier tot zes weken nadat de patiënt volledig hersteld is van zijn reactie. Indien de diagnostiek eerder wordt uitgevoerd, is de kans op valsnegatieve reacties aanwezig en indien later dan zes tot twaalf maanden uitgevoerd, is de kans op negatieve huidtestreacties eveneens aanwezig; al dan niet vals-negatief.

De voorspellende waarde van de huidtest is niet voor ieder geneesmiddel hetzelfde.

De huidtesten voor bètalactamantibiotica, spierverslappers, platinazouten en heparine hebben de hoogste voorspellende waarde. Oorzaken voor het niet-aanwezig zijn van een betrouwbare huidtest zijn het niet bekend of beschikbaar zijn van de reactieve metaboliet van ieder geneesmiddel. Daarnaast is niet altijd bekend wat alle antigene determinanten zijn die ontstaan zijn door binding van de metabolieten aan serumproteïnes. Ook is niet voor ieder geneesmiddel bekend wat het meest geschikte vehikel zou moeten zijn voor de testvorm. En evenmin is de rol van T-celresponsen bekend. De test dient door daarvoor opgeleid personeel te worden uitgevoerd. Indien een IgE-gemedieerd mechanisme wordt verondersteld, wordt een huidpriktest uitgevoerd, eventueel gevolgd door een intradermale huidtest. De sensitiviteit van de intradermale huidtest is hoger dan van de priktest. Bij voorkeur dient de oplosbare vorm van het geneesmiddel te worden gebruikt voor de huidtest.

Om een T-cel gemedieerde reactie te onderzoeken wordt een plaktest uitgevoerd of een intradermale reactie die ook later wordt afgelezen.

Bij een plaktest wordt het testmateriaal op een daarvoor bestemd dragermateriaal aangebracht.

Het vehiculum is meestal vaseline of water. De test wordt op de bovenrug aangebracht en na 48 uur verwijderd. De aflezing vindt plaats 48 en 72 uur na applicatie.

Figuur 7 Plaktest bron: Deventer Ziekenhuis

13

GENEESMIDDELENALLERGIE

Provocatietest De gouden standaard voor diagnostiek naar geneesmiddelovergevoeligheidsreacties is de provocatietest, ook wel drug challenge of test dosing genoemd. De test is in de meeste gevallen bedoeld ter uitsluiting van een overgevoeligheidsreactie, maar in een enkel geval ook om een overgevoeligheidsreactie aan te tonen. De provocatietest is niet bedoeld om een allergische van een niet-allergische reactie te onderscheiden. Er moet altijd een afweging gemaakt worden of het doel van de provocatie opweegt tegen het risico van een mogelijk sterke reactie op de provocatie.

Factoren die voorafgaand aan een provocatietest overwogen dienen te worden: • Het klinisch beeld. Een provocatie is gecontraïndiceerd indien een stevens-johnsonsyndroom (sjs), toxische epidermale necrolyse (ten), een acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (agep) of een drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (dress) verwacht kan worden. Ook bij een te verwachten anafylactische reactie moet een ‘riskbenefit’ afweging gemaakt worden.

• Noodzaak voor het gebruik van het verdachte geneesmiddel. Er is geen indicatie voor een provocatie indien er geen noodzaak is voor het gebruik van het verdachte geneesmiddel en er voldoende structureel niet-verwante geneesmiddelen beschikbaar zijn.

• Indien er een ernstig onderliggend lijden bestaat of de patiënt zwanger is (tenzij er een strikte noodzaak is voor het gebruik van het geneesmiddel).

• Testomstandigheden. De provocatietest moet uitgevoerd worden door daartoe opgeleid personeel en onder gecontroleerde condities, waarin er mogelijkheden zijn voor het behandelen van levensbedreigende situaties.

De provocatietest kan waardevol zijn in de diagnostiek naar een overgevoeligheid voor nsaid’s, bètalactamantibiotica indien er een negatieve huidtest is geconstateerd, of voor niet-bètalactamantibiotica.

De provocatietest zou pas een maand na de overgevoeligheidsreactie moeten worden uitgevoerd.

In sommige gevallen, indien de anamnese een sterke verdenking geeft, is een direct uitgevoerde provocatietest met een alternatief geneesmiddel mogelijk. Er zijn voorstanders van een verlengde provocatietest, wat inhoudt dat de inname van het geneesmiddel thuis wordt voortgezet. Deze methode wordt vooral gepropageerd voor kinderen, indien er sprake is geweest van een nietdirecte, niet-ernstige reactie. Indien mogelijk wordt er geprovoceerd via de orale route. Er worden in de literatuur verschillende protocollen voor provocaties vermeld.

Beperkingen van de provocatietest zijn het risico op herhaling van het ziektebeeld dat de patiënt eerder heeft doorgemaakt en dat de uitkomst weliswaar waardevol is voor het moment dat de provocatie is uitgevoerd, maar geen garantie geeft op dezelfde uitslag in de toekomst na hernieuwde expositie aan het geneesmiddel. De negatief voorspellende waarde van de provocatie van bètalactamantibiotica wordt desalniettemin geschat op 94-98%, voor zowel kinderen als volwassenen. Een vergelijkbaar resultaat wordt vermeld voor de negatief voorspellende waarde van een provocatie met een nsaid.

Er is kans op zowel desensitisatie als resensitisatie ten gevolge van huid- en provocatietesten.

In het geval van bètalactamantibiotica is aangetoond dat de huidtest positief kan worden,

14

A2 DIAGNOSTIEK

nadat bij de patiënt een negatieve provocatie is geweest. Een mogelijkheid om hiermee om te gaan is bij patiënten die geëvalueerd zijn in verband met een ernstige allergische reactie op een bètalactamantibioticum, de huidtest twee tot vier weken na de negatieve provocatietest te herhalen.

In-vitrotesten Er zijn slechts enkele in-vitro IgE-bepalingen mogelijk.

Indien er sprake is geweest van een ernstige anafylactische reactie op een antibioticum, wordt aangeraden eerst een in-vitro IgE-bepaling te verrichten, alvorens huidtesten uit te voeren. Een negatieve specifieke IgE-bepaling sluit een type i allergische reactie voor het geneesmiddel niet uit.

Bij een histaminereleasetest wordt het vrijgekomen histamine gemeten wanneer het te onderzoeken geneesmiddel toegevoegd wordt aan het bloed (basofiele cellen) van de patiënt.

Deze test correleert met de huidtest en specifieke IgE-bepaling op een ‘neuromuscular blocking agent’, maar voor toepassing op overige geneesmiddelen is deze test onbetrouwbaar. Daarnaast is de test kostbaar en wordt niet in alle laboratoria uitgevoerd.

Een laboratoriumtest in de vorm van een serumtryptase bepaling kan waardevol zijn een half tot twee uur na het begin van een acute anafylactische reactie. Indien er een significant verhoogde waarde ten opzichte van de uitgangswaarde wordt gemeten, bevestigt dit betrokkenheid van basofiele cellen en mestcellen en kan dit een aanwijzing zijn voor een allergische reactie.

Opdracht Ga terug naar de vragen aan het begin van dit onderdeel en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren?

Vragen 1

Wat is u speciaal opgevallen in de tekst van dit onderdeel en wilt u graag onthouden?

2

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw collega-apotheker(s) bespreken?

15

GENEESMIDDELENALLERGIE

3

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw assistenten bespreken?

a3

Behandeling en desensitisatie

Opdracht Beantwoord weer eerst de vragen voordat u verder gaat met de nascholing.

Casus 2 De heer Pietersen De heer Pietersen (68) ondergaat een transurethrale resectie van de prostaat (turp). Hij heeft aangegeven allergisch te zijn voor amoxicilline en chloorhexidine.

De gegevens worden genoteerd. Als alternatief antibioticum wordt ciprofloxacin genoteerd. Tijdens de ok treedt plotseling een forse tensiedaling op. Alle resuscitatiemaatregelen blijken niet te kunnen voorkomen dat de patiënt overlijdt op de operatietafel. a Welke fout acht u dat er gemaakt kan zijn?

b Wordt er ook bij aankoop van ‘over the counter’ -middelen gecontroleerd op de aanwezigheid van ingrediënten die allergische reacties bij een bepaalde persoon kunnen opwekken?

Bij een acute anafylactische reactie of indien alarmsymptomen optreden tijdens een geneesmiddelenreactie, moet inname of toediening van alle verdachte geneesmiddelen direct worden gestaakt. Indien een niet-acute reactie optreedt, moeten de voordelen van continuering van het geneesmiddel opwegen tegen de risico’s van de optredende reactie.

In de acute fase van een ernstig vertraagde reactie moeten ook de verdachte geneesmiddelen en minder noodzakelijke geneesmiddelen worden gestaakt.

Om reacties op het geneesmiddel in de toekomst te voorkómen, krijgt patiënt een medicijnpasje mee. Daarop staat genoteerd welke geneesmiddelen vermeden moeten worden en welke geschikte alternatieven kunnen zijn. Ook worden de gegevens opgeslagen in het elektronisch

16

A3 BEHANDELING EN DESENSITISATIE

patiëntendossier. De gegevens zouden regelmatig geüpdatet moeten worden. De patiënt moet zijn gegevens bij de apotheek en bij de tandarts doorgeven en eveneens voorafgaand aan iedere ingreep.

Indien een patiënt een geneesmiddel toegediend moet krijgen waarop hij een milde allergische reactie heeft doorgemaakt en er is geen geschikt alternatief geneesmiddel voorhanden, is het soms mogelijk preventieve maatregelen te treffen. Zo kan men het geneesmiddel langzaam toedienen of premedicatie geven in de vorm van corticosteroïden en antihistaminica. Deze zijn alleen van nut voorafgaande aan niet-allergische geneesmiddelreacties (sommige neuromuscular blocking agents, vancomycine, gejodeerde röntgencontrastmiddelen en chemotherapeutica). Corticosteroïden en antihistaminica zijn niet geschikt als preventieve middelen om een anafylactische reactie te voorkómen.

Desensitisatie Desensitisatie voor een geneesmiddel wordt omschreven als de inductie van een tijdelijke staat van tolerantie voor een component van een geneesmiddel dat verantwoordelijk was voor de geneesmiddelovergevoeligheidsreactie. Desensitisatie is geïndiceerd indien er geen volwaardig alternatief is voor het beoogde geneesmiddel.

Voorbeelden zijn: sulfonamiden bij hiv-geïnfecteerde patiënten, quinolonen bij sommige patiënten met cystische fibrose, bètalactamantibiotica bij patiënten met een ernstige infectie, deferoxamine bij patiënten met hemochromatose, platinumzouttherapeutica bij patiënten met een maligniteit, monoklonale antilichamen bij patiënten met een hematologische of niethematologische maligniteit, tuberculostatica, tetanusvaccin, taxanen en nsaid’s.

Er zijn geen algemeen geaccepteerde protocollen. Aangeraden wordt gebruik te maken van in de literatuur succesvol gebleken desensitisatieprotocollen. Het betreft veelal protocollen toegepast in case reports of bij kleine aantallen patiënten. Protocollen voor niet-directe geneesmiddelovergevoeligheidsreacties worden weinig beschreven en zijn controversieel.

Voor vertraagde overgevoeligheidsreacties is er alleen een beperkte plaats voor desensitisatie bij een ongecompliceerd exantheem of voor een fixed drug eruption. Het resultaat van de desensitisatie in deze gevallen is niet volledig voorspelbaar.

Het natuurlijk beloop van veel geneesmiddelovergevoeligheidsreacties op de langere termijn is niet bekend.

De IgE-antilichaamspiegel kan in de loop van maanden tot jaren nadat de reactie heeft plaatsgevonden afnemen. Dit is bijvoorbeeld waargenomen bij een penicillineallergie. In het geval van spierverslappers kan de sensibilisatie echter jaren aangetoond worden. Wanneer een anafylactische reactie op een geneesmiddel is opgetreden, wordt geadviseerd dit geneesmiddel en hiermee kruisreagerende geneesmiddelen levenslang te vermijden.

17

GENEESMIDDELENALLERGIE

Opdracht Ga terug naar de vragen aan het begin van dit onderdeel en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren?

Vragen 1

Wat is u speciaal opgevallen in de tekst van dit onderdeel en wilt u graag onthouden?

2

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw collega-apotheker(s) bespreken?

3

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw assistenten bespreken?

18

blok b b1

nsaid-overgevoeligheidsreacties en bètalactamallergie

Opdracht De bedoeling van dit hoofdstuk is dat u de vragen beantwoordt met de kennis die u nu heeft, dus nog zonder de stof van het programma doorgenomen te hebben. U krijgt daardoor inzicht in uw eigen kennis en handelen.

Vragen 1

Overgevoeligheidsreacties voor nsaid’s zijn altijd niet-IgE-gemedieerde reacties. juist/onjuist

2

Bij een overgevoeligheidsreactie op diclofenac dienen alle nsaid’s altijd te worden vermeden. juist/onjuist

3

Patiënten die in het verleden een allergische reactie op een penicilline hebben gehad, maar niet meer allergisch blijken te zijn, kunnen na herhaalde toediening alsnog een allergie voor penicilline ontwikkelen. juist/onjuist

4 Patiënten die niet allergisch zijn voor penicilline, zullen ook niet allergisch zijn voor amoxicilline. juist/onjuist 5

Bij een allergie voor penicilline moeten alle bètalactamantibiotica worden vermeden. juist/onjuist

19

GENEESMIDDELENALLERGIE

Casus 3 Jantje De 10-jarige Jantje kreeg tijdens een kuur amoxicilline overal uitslag. Acht jaar tevoren had hij ook uitslag gekregen van een kuur amoxicilline. a Is het zinvol om deze reactie verder te laten uitzoeken?

nsaid-intolerantiereacties zijn type B-geneesmiddelenreacties, dat wil zeggen onvoorspelbaar en voorkomend bij daarvoor gevoelige personen. In tegenstelling tot type A-reacties, die wel voorspelbaar zijn, gebaseerd zijn op het farmacologisch mechanisme, bij ieder individu optredend en indien toegediend in een bepaalde dosering. De intolerantiereacties maken slechts een klein deel uit van de bijwerkingen die bij nsaid’s kunnen voorkomen, maar vanwege de ernst van de intolerantiereacties vormen de nsaid’s een belangrijk onderdeel in de diagnostiek naar geneesmiddelovergevoeligheidsreacties. De nsaid-intolerantiereactie kan zich uiten na verschillende tijdsintervallen, in verschillende orgaansystemen en wisselen in ernst.

De reacties kunnen onderverdeeld worden naar allergische (immunologisch gemedieerde) en niet-allergische reacties.

De meeste nsaid-overgevoelige patiënten reageren op meer dan één, chemisch niet-verwante nsaid, gebaseerd op het gemeenschappelijk mechanisme van remming van het enzym cyclooxygenase (cox-1). De synthese van tromboxaan en prostaglandine is geremd door de remming van het enzym cyclo-oxygenase (cox-1). Er treedt een verhoogde synthese van leukotriënen op (vooral het leukotrieen E4 wordt verhoogd in de urine uitgescheiden) met als gevolg activatie van mestcellen en eosinofiele cellen en het vrijkomen van inflammatoire mediatoren. Bij deze groep patiënten die reageren op meer dan één chemisch niet-verwante nsaid, is er sprake van een niet-immunologisch gemedieerd reactiemechanisme en spreekt men van kruisreactiviteit.

Zwakke cyclo-oxygenase-1-remmers en selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers worden vaak wel verdragen.

Er zijn ook patiënten die op slechts één (of soms meerdere van één chemisch identieke groep) nsaid reageren, terwijl andere, chemisch niet-verwante nsaid’s wel verdragen worden. Bij deze groep patiënten is er sprake van een immunologisch reactiemechanisme.

Het interval tussen inname van de nsaid en begin van de reactie kan een aanwijzing geven voor het onderliggend mechanisme van de reactie; dat wil zeggen immunologisch (IgE- of T-cel gemedieerd), of niet-immunologisch (kruisreactiviteit).

Door een taskforce voor nsaid-overgevoeligheid van de eaaci is recent een classificatie gemaakt van de verschillende vormen van overgevoeligheidsreacties voor nsaid’s. Het doel was een eerste aanzet te formuleren die in de toekomst kan leiden tot uniformiteit in definities, diagnosestelling en beleid ten aanzien van nsaid-overgevoeligheidsreacties.

20

B1 NSAID-OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES EN BĂ&#x2C6;TALACTAMALLERGIE

Tabel 2 Indeling van overgevoeligheidsreacties op nsaid

type reactie

klinische manifestatie

niet-immunologisch gemedieerd (kruisreactief) nsaids-exacerbated respiratory disease (nerd)

neus- en/of bronchusobstructie, dyspneu

nsaids-exacerbated cutaneous disease (necd)

urticaria en/of angio-oedeem

nsaids-induced urticaria/angioedema (niua)

urticaria en/of angio-oedeem

immunologisch gemedieerd (niet-kruisreactief) single-nsaid-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis (sniuaa)

urticaria/angio-oedeem/anafylaxie

single-nsaid-induced delayed reactions (snidr)

verschillende symptomen en organen betrokken (bijv. ten, sjs, fde)

Tabel 3 Indeling van nsaidâ&#x20AC;&#x2122;s op basis van chemische structuur

chemische groep

geneesmiddel

salicylzuurderivaten

aspirine (acetylsalicylzuur), natriumsalicylaat, salsalaat, diflunisal, sulfasalazine

para-aminofenol

acetaminofen

propionzuurderivaten

ibuprofen, naproxen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, oxaprozine

aceetzuurderivaten

diclofenac, etodolac, ketorolac, indometacine, sulindac, tolmetine, nabumeton

enolzuurderivaten

pyrazolon, fenylbutazon, dipiron, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam

fenaminezuurderivaten

mefenaminezuur, meclofenaminezuur, flufenaminezuur, tolfenaminezuur

selectieve cox-2-remmers

celecoxib

De diagnose wordt gesteld op basis van de anamnese, waarna provocatietesten worden uitgevoerd, eventueel voorafgegaan door een huidtest, in geval van verdenking op een mogelijk immunologisch gemedieerd mechanisme.

21

GENEESMIDDELENALLERGIE

Beslisboom bij nsaid-intolerantie Tabel 4 Acute reactie op een nsaid (< 24 uur, maar meestal < 1-2 uur) Kortademigheid Loopneus Dichte neus

Urticaria Angio-oedeem Anafylactische reactie

Vraag naar het klinisch patroon

Vraag naar onderliggende ziekten Astma Rhinosinusitis Neuspoliepen

Kruisreacties

Urticaria Angio-oedeem

Geen chronische urticaria of angio-oedeem

Vraag naar reacties op andere NSAID’s Kruisreactie

Kruisreactie

Geen kruisreactie

NECD

NIUA

SNIUAA

Geen huidtest

Geen huidtest

Wel huidtest

NERD

Geen huidtest

De groep van bètalactamantibiotica bestaat uit penicillines, cefalosporines, monobactam en carbapenem. De prevalentie van een penicillineallergie wordt geschat op 0,7-8%.

Penicillineallergie is daarmee de meest vermelde vorm van geneesmiddelenallergie. Tien procent van de patiënten rapporteert zelf een penicillineallergie. Een groot deel van de klachten die deze groep patiënten aangeeft blijkt te bestaan uit bijwerkingen als diarree, overgeven of een aspecifieke rash, en wordt ten onrechte als allergie gekwalificeerd. De prevalentie van type ii-, iii- en iv-reacties is niet bekend, vanwege het ontbreken van gestandaardiseerde testmethoden om deze typen allergie vast te stellen. Aanvullende diagnostiek is noodzakelijk wanneer er anamnestisch sprake is geweest van een anafylactische reactie, urticaria of een andere reactie binnen enkele uren na toediening of inname van het antibioticum. Een maculopapulaire rash kan veroorzaakt zijn door een type iv-reactie of via een niet-immunologisch mechanisme.

De diagnostiek naar een type i-allergie voor penicilline geschiedt door middel van prik- en intracutane huidtesten met de belangrijkste allergene determinanten. De rast-test is weinig sensitief, en wordt alleen bepaald indien er sprake is geweest van een ernstige anafylactische reactie.

Plakproeven zijn relevant voor de diagnostiek naar contactallergische reacties; type iv allergische reacties en hebben een redelijk negatief voorspellende waarde.

Ongeveer 10% van de patiënten met een aangetoonde allergie voor penicilline ontwikkelt ook op een cefalosporine een allergische reactie. Deze kruisactiviteit berust op de gemeenschappelijke bètalactamring, of op een vergelijkbare zijketen. Bij een negatieve huidtest op ppl (penicilloylpolylysine) of mdm (minor determinant mixture) is de kans op een de-novo cefalosporineallergie aanwezig. De waarde van de huidtest met cefalosporines is onbekend.

De kans op kruisreactiviteit voor de eerstegeneratie cefalosporines is groter dan voor de latere generaties als ceftriaxon en cefepime op basis van een vergelijkbare bètalactamring. Een

22

B1 NSAID-OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES EN BÈTALACTAMALLERGIE

kruisreactiviteit van 10% wordt vermeld. Bij patiënten met een penicillineallergie wordt bij veelvuldig gebruik van aztreonam, bijvoorbeeld patiënten met cystische fibrose, kruisreactiviteit tegen aztreonam waargenomen. De kans op kruisreactiviteit tussen penicilline en monobactam in het algemeen is laag.

Bij kinderen is er in de meeste gevallen sprake van een maculopapuleus exantheem of een nietdirect urticariële reactie tijdens gebruik van bètalactamantibiotica. Een mild maculopapuleus exantheem kan ook veroorzaakt worden door een virale infectie. Diagnostiek naar een penicillineallergie is noodzakelijk om het onderscheid te kunnen maken. Bij kinderen wordt hetzelfde protocol gehanteerd als bij volwassenen. Evenals bij volwassenen komen bij kinderen allergische reacties op clavulaanzuur voor.

Opdracht Ga terug naar de vragen aan het begin van dit onderdeel en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren?

Vragen 1

Wat is u speciaal opgevallen in de tekst van dit onderdeel en wilt u graag onthouden?

2

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw collega-apotheker(s) bespreken?

3

Welke punten uit dit onderdeel wilt u graag met uw assistenten bespreken?

23

GENEESMIDDELENALLERGIE

b2

Allergie voor perioperatieve geneesmiddelen

Opdracht De bedoeling van dit hoofdstuk is dat u de vragen beantwoordt met de kennis die u nu heeft, dus nog zonder de stof van dit onderdeel doorgenomen te hebben. U krijgt daardoor inzicht in uw eigen kennis en handelen.

Vraag 1

Uit de anesthesierapporten is meestal al duidelijk welk medicament een anafylactische reactie tijdens operatie heeft veroorzaakt. Aanvullende testen zijn niet betrouwbaar en niet zinvol. juist/onjuist

Perioperatieve anafylaxie is een belangrijke oorzaak voor morbiditeit en mortaliteit. De geschatte incidentie varieert tussen 1 : 6000 en 1 : 20.000 anesthesieën. Waarschijnlijk vindt zowel onder- als overrapportage plaats. Omdat er vooral in de inductiefase in korte tijd verschillende geneesmiddelen toegediend worden, is het vaak moeilijk direct een verdacht geneesmiddel aan te wijzen. Tegelijkertijd worden er ook latexproducten en antiseptische middelen als chloorhexidine gebruikt, en intraveneuze colloïdoplossingen toegediend.

Het klinisch beeld van de reactie kan variëren van mild en voorbijgaand, naar ernstig tot onbehandelbaar. Cardiovasculaire symptomen kunnen op de voorgrond staan, en in andere gevallen juist respiratoire symptomen. Het is niet altijd mogelijk om direct onderscheid te maken tussen een allergische reactie, een bijwerking van een geneesmiddel of een complicatie van de operatie.

De route van toediening is van invloed op de ontwikkeling van de symptomen. Indien een geneesmiddel via de intraveneuze route wordt toegediend, treden allergische reacties veelal acuut op. Geneesmiddelen die via de huid of slijmvliezen toegediend worden, veroorzaken trager optredende reacties. Kleurstoffen, zoals patentblauw, geven vaak een langdurige reactie.

Hetzelfde geneesmiddel, toegediend via verschillende wegen, bij dezelfde patiënt, kan verschillende reacties veroorzaken.

Latexallergie In 1984 werd de eerste perioperatieve anafylactische reactie op latex beschreven. Door preventieve maatregelen is het aantal reacties op latex enorm gedaald. In 1996 werd nog een incidentie van 20% gemeld, en gaf een Noorse studie een percentage van nog slechts 3,6 aan.

Risicogroepen zijn mensen met een atopische aanleg, mensen die veel met latex in aanraking komen, bijvoorbeeld beroepshalve, en kinderen die veel operaties hebben moeten ondergaan of bij wie frequent een latexkatheter gebruikt is. Voor de diagnostiek wordt gebruikgemaakt van

24

B2 ALLERGIE VOOR PERIOPERATIEVE GENEESMIDDELEN

een serum-IgE-meting of een huidtest, eventueel aangevuld met een basofiele activatietest of provocatietest.

Antibiotica Penicillines en cefalosporines zijn in 70% de oorzaak van de perioperatieve reacties op antibiotica.

Vancomycine kan oorzaak zijn van een anafylactische reactie en kan ook het red man syndrome veroorzaken. Bij het red man syndrome ontstaan er binnen vijf tot tien minuten na toediening jeuk en roodheid die uitbreiden van het gelaat naar de hals en thorax. In enkele gevallen ontstaan ook brochusobstructie, angio-oedeem en hypotensie. Het wordt veroorzaakt door een te snelle toediening van de vancomycine, waarbij er een aspecifieke histaminerelease optreedt.

Quinolonen komen als derde verantwoordelijk antibioticum naar voren. IgE-antilichamen tegen quinolonen zijn aangetoond. Kruisreactiviteit komt frequent voor.

Er zijn geen gestandaardiseerde huidtesten of in-vitrotesten voor deze antibiotica.

Ook lokaal toegediende antibiotica als bacitracine en rifamycine kunnen een anafylactische reactie veroorzaken.

Hypnotica De prevalentie van een allergie voor thiopental is afgenomen, door de afname van het gebruik hiervan. Een kruisreactiviteit met barbituraatanalogen komt voor.

Anafylactische reacties op midazolam zijn zeldzaam. Voor de diagnostiek van een allergie voor midazolam worden huidtesten gedaan.

Opiaten Opiaten, zoals morfine, code誰ne en meperidine, kunnen een niet-specifieke mestceldegranulatie veroorzaken, waarbij er met name jeuk en urticaria kunnen optreden. Vooral de huidmestcellen zijn hiervoor gevoelig. Omdat de mestcellen van het hart, de longen en darmen of de basofiele cellen hier niet gevoelig voor zijn, treedt er zelden een anafylactische shock op.

Fentanyl heeft niet dezelfde eigenschap om histamine vrij te maken als morfine.

IgE-gemedieerde reacties op opiaten zijn zeldzaam. Slechts in zeldzame gevallen zijn anafylactische reacties op opiaten beschreven. De diagnostiek is moeilijk; de meeste zekerheid wordt verkregen door middel van een placebo-gecontroleerde provocatie.

Chloorhexidine, povidonjodium Het antisepticum chloorhexidine kan een irritante contactdermatitis, een allergische contactdermatitis alsook urticaria en anafylaxie veroorzaken. Anafylactische reacties kunnen optreden na toediening op de huid, de slijmvliezen of parenteraal. Voorbeelden hiervan zijn toediening via urethrale gels, antibacterieel chirurgische hechtdraad, chloorhexidine gecoate centraal veneuze katheters. Een allergische contactdermatitis kan voorafgaan aan een anafylactische reactie op chloorhexidine. De anafylactische reactie berust op een IgEgemedieerde reactie en kan worden aangetoond door middel van een huidpriktest of een serum-IgE-bepaling.

Een anafylactische reactie op povidonjodium is zeldzaam.

25

GENEESMIDDELENALLERGIE

Lokale anesthetica Bijwerkingen van lokale anesthetica (benzoĂŤ-esters en amidederivaten) treden frequent op, maar het betreffen zelden immunologisch gemedieerde reacties. Bijwerkingen die vaak optreden bij lokale anesthetica, al dan niet gecombineerd met een adrenergicum, zijn: tachycardie, duizeligheid, trillen en neiging tot flauwvallen. Ook de conserveringsmiddelen in het lokaal anestheticum als bisulfiet, parabeen of para-aminobenzoĂŤzuur kunnen oorzaak zijn van een allergische reactie.

In de diagnostiek is de subcutane challenge uiteindelijk de gouden standaard.

Protamine en heparine Protamine is een eiwit met een laag moleculair gewicht. Het kan een dermate sterke histaminerelease veroorzaken, dat er een ernstige hypotensie en bronchusobstructie kan optreden.

Daarnaast kunnen symptomen als urticaria, angio-oedeem en een contactdermatitis ontstaan.

Ook is er kans op het ontwikkelen van een pulmonale hypertensie. Er zijn geen factoren bekend die het risico op deze reacties kunnen voorspellen. Bij de diagnostiek kan gebruikgemaakt worden van een serum-IgE-bepaling of er kan een huidtest worden verricht. De voorspellende waarde van deze huidtest is echter niet volledig duidelijk.

Heparine kan directe reacties veroorzaken: bronchospasme, urticaria, rinitis, conjunctivitis en anafylactische shock, en daarnaast vertraagde allergische reacties. Voor de diagnostiek wordt gebruikgemaakt van een priktest en een intracutane huidtest die zo nodig ook verlaat moet worden afgelezen. Een plaktest kan ook worden uitgevoerd, de sensitiviteit hiervan is lager.

Kleurstoffen Patentblauw is een kleurstof die, naast toepassingen in de kleding-, papier-, cosmetische en voedingsindustrie, gebruikt wordt bij de lymfangiografie. Allergische reacties op methyleenblauw zijn zeldzaam, maar urticaria, bronchospasme en anafylactische reacties worden beschreven. Er kan een huidpriktest worden verricht, de waarde hiervan is niet duidelijk.

Een afgeleide van methyleenblauw is isosulfaanblauw, dat ook anafylactische reacties kan veroorzaken. Anafylactische reacties op methyleenblauw en indigocarmijn zijn zeldzaam.

26

Nadere bespreking van vragen en casuïstiek

A1 Vragen 1 Onjuist. Slechts 15% van de bijwerkingen van geneesmiddelen berust op een overgevoeligheidsreactie, waarbij slechts 5% berust op een allergische reactie.

2 Onjuist. Een deel van de patiënten met een penicillineallergie kan na een bepaalde tijd penicillines wel verdragen. Het is zinvol om de diagnostiek te herhalen bij patiënten bij wie in het verleden een penicillineallergie is vastgesteld.

3 Onjuist. Er is sprake van zowel over- als onderdiagnose. Bijwerkingen van geneesmiddelen krijgen vaak ten onrechte het predicaat allergie, zonder dat er diagnostiek is verricht.

4-6 Eigen ervaring.

a2 Vraag 1 De sensibilisatie voor bijvoorbeeld bètalactamantibiotica kan in de tijd verdwijnen. Daarom kan het zinvol zijn de diagnostiek hiernaar in het verloop van de tijd te herhalen. Ook als er sprake is van oude medicijnpasjes waarop diverse antibiotica vermeld staan, is het zinvol de diagnostiek te herhalen. Het is vaak niet duidelijk op welke manier de diagnostiek in het verleden is verricht en of deze voldeed aan de huidige richtlijnen.

Indien er reacties zijn geweest op verschillende antibiotica, is het belangrijk diagnostiek te verrichten om duidelijkheid te verkrijgen bij welke antibiotica er daadwerkelijk sprake is geweest van een geneesmiddelovergevoeligheidsreactie en overzichtelijk te maken welke antibiotica nog wel gebruikt kunnen worden.

Als het gaat om perioperatieve reacties of reacties op lokale anesthetica, is het belangrijk om diagnostiek te verrichten. De patiënt kan dan een medicijnpasje tonen als hij opnieuw een ingreep onder lokale of algehele anesthesie moet ondergaan.

Bij reacties op nsaid’s is het belangrijk beleid af te spreken afgestemd op de patiënt. Het reactietype, de leeftijd, comedicatie en comorbiditeit spelen hierbij een rol. Provocatietesten kunnen geïndiceerd zijn.

27

GENEESMIDDELENALLERGIE

De diagnostiek naar geneesmiddelovergevoeligheidsreacties moet idealiter uitgevoerd worden in centra waar ervaring is met deze diagnostiek. De diagnostiek bestaat uit huidtesten, meestal bestaande uit diverse verdunningen van de te testen geneesmiddelen, die geleverd worden door de apotheek. In specifieke gevallen worden plakproeven uitgevoerd.

Provocatietesten kunnen nodig zijn. Deze worden volgens protocol en onder gecontroleerde omstandigheden uitgevoerd.

Casus 1 Mevrouw Janssen a U vraagt of er bij mevrouw al onderzoek is verricht. Mogelijk heeft mevrouw een verkeerde conclusie getrokken en ziet zij andere factoren, bijvoorbeeld tegelijkertijd ingenomen medicatie of voeding, over het hoofd. b Zolang er geen diagnostiek is verricht, is het raadzaam ook de kruisreagerende medicatie\ als cefalosporines, imipinemen en eventueel aztreonam als gecontraïndiceerd te noteren.

In latere instantie, als meer gegevens bekend zijn, zou deze informatie aangepast kunnen worden.

Bij deze patiënt werd in eerste instantie een rast-bepaling ingezet, vanwege haar astma en het potentiële risico op een anafylactische reactie bij een huidtest. Een provocatietest zou om dezelfde reden afgeraden worden.

Indien de rast negatief zou zijn, zou een huidtest overwogen kunnen worden.

a3 Casus 2 De heer Pietersen a De kans dat er een fout gemaakt is bij de keuze van het antibioticum is niet groot. Een eerste reactie op ciprofloxacin is mogelijk, maar bij een fatale afloop moet zeker aan andere oorzaken gedacht worden. Hoewel meneer aangegeven heeft waarvoor hij allergisch is, is toch aan de aandacht ontsnapt dat de vloeistof waarmee de blaas gespoeld werd chloorhexidine bevatte. Essentieel voor het voorkómen van een allergische reactie tijdens een ok is, dat de gegevens betreffende allergieën voor alle medewerkers zichtbaar zijn en dat alle middelen die gebruikt worden gecontroleerd worden. b Mogelijk ontsnapt chloorhexidine ook aan de aandacht als er niet specifiek naar overgevoeligheid voor het middel gevraagd wordt. Zo zou een patiënt bij bijvoorbeeld een ‘over the counter’ -mondspoeling in de problemen kunnen komen.

b1 Vragen 1 Onjuist. In het geval van een single-nsaid-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis (sniuaa) of single-nsaid-induced delayed reaction (snidr) (zie tabel) betreft het een immunologisch gemedieerde reactie.

28

NADERE BESPREKING VAN VRAGEN EN CASUÏSTIEK

2 Onjuist. In de reactietypen sniuaa treden reacties op één (bijv. diclofenac) of meerdere nsaid’s op die tot dezelfde chemische groep behoren. Deze groep patiënten kan nsaid’s uit een chemisch niet-verwante groep meestal wel verdragen.

3 Juist. In een onderzoek van een groep van 568 patiënten met een mogelijk allergische reactie op penicilline in het verleden en een negatieve huidtest, bleek 11,4% alsnog een reactie te ontwikkelen bij hernieuwde blootstellingen. Bij minder dan de helft van deze patiënten betrof het een mogelijk IgE-gemedieerde reactie. Gemiddeld trad deze op na 2,8 kuren.

4 Onjuist. Een allergie voor amoxicilline kan berusten op een allergische reactie op de zijketen van het penicillinemolecuul. Bij negatieve huidtesten op de penicillinedeterminanten dient ook een huidtest met amoxicilline of ampicilline te worden verricht.

5 Onjuist. Ongeveer 10% van de patiënten met een aangetoonde allergie voor penicilline ontwikkelt ook een allergische reactie op een cefalosporine.

Casus 3 Jantje a Het is bij kinderen niet altijd duidelijk of een reactie veroorzaakt geweest is door een onderliggende virale infectie of door een allergie voor amoxicilline. Om te voorkomen dat er ten onrechte vermeld wordt dat Jantje allergisch is voor amoxicilline, is het zinvol diagnostiek te laten verrichten. Omdat de huidtesten bij Jantje negatief bleken, is op de polikliniek een orale provocatie uitgevoerd, die ook negatief bleek. Vervolgens is er een verlengde provocatie thuis verricht, waarbij Jantje alsnog dezelfde uitslag ontwikkelde.

b2 Vraag 1 Onjuist. Vaak worden er in korte tijd verschillende medicamenten toegediend en is niet direct met zekerheid vast te stellen welk medicament de oorzaak van de reactie is geweest. Testen op onder andere spierverslappers en penicillinederivaten hebben een grote voorspellende waarde. Het is van belang diagnostiek te verrichten om recidief in de toekomst te vermijden.

29

Literatuur • Demoly P, Adkinson K, et al. International consensus on drug allergy. Allergy 2014;69(4):420-37.

• Ebo DG, Fisher MM, Hagendorens MM, Bridts CH, Stevens WJ. Anaphylaxis during anaesthesia: diagnostic approach. Allergy 2007;62:471-87.

• Fernandez TD, et al. Contributions of pharmacogenetics and transcriptomics to the understanding of the hypersensitivity drug reactions. Allergy 2014;69(2)februari.

• Groot H de, Mulder WMC. Richtlijn penicilline allergie. Ned Tijdschr Allergie 2003;5:219-23.

• Gruchalla RS. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111(2 part 3)suppl:S548-S559.

• Joost TH van, Bruynzeel DP. Huidafwijkingen door geneesmiddelen. Zeist, Glaxo; 1995.

• Kowalski ML, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2013;68(10):1219-32.

• Yilmaz O, et al. Challenge-proven nonsteroidal anti inflammatory drug hypersensitivity in children. Allergy 2013;68(12):1555-63.

• Zambonino MA, Corzo JL, et al. Diagnostic evaluation of hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics in a large population of children. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:80-7.

30

Opdrachtblad â&#x20AC;&#x2DC;Invoering in de apotheekâ&#x20AC;&#x2122; Opdracht Dit opdrachtblad is bedoeld om u te stimuleren de voorgenomen veranderingen in praktijk te brengen. Gebruik hiervoor de punten die u hebt opgeschreven aan het einde van de onderdelen.

Geef in steekwoorden door u zelf te veranderen of in te voeren praktijkpunten aan. blok a Geneesmiddelenallergie en -intolerantie algemeen

blok b Geneesmiddelenallergie en -intolerantie specifiek

Wanneer evalueert u de resultaten van de invoering van voorgaande veranderingen?

Datum:

Geef in steekwoorden aan wat uw behandelteam, praktijkondersteuner(s) en/of assistent(en) moet(en) weten of doen of afspreken met betrekking tot dit programma.

1

2

3

31

Farmaceutische patiëntenzorg (fpz) Veel aspecten van dit programma lenen zich goed voor een discussie in overleg- of samenwerkingsverbanden van apothekers.

Als voorbeeld treft u hierna 3 punten aan die u kunt meenemen naar dit overleg. Ook kunt u vragen die voor nader overleg, verdere uitwerking of verdieping in aanmerking komen in dit overleg inbrengen. Door uitwisseling van meningen en discussie met collega’s wordt uw eigen mening aangescherpt.

Te bespreken onderwerpen 1 Het is lastig te beoordelen of bijvoorbeeld rode vlekken en jeuk een bijwerking of een allergie zijn. Probeer binnen uw FTO afspraken te maken hoe daar mee om te gaan.

2 Spreek af wie vastlegt in het HIS/AIS of er sprake is van een allergie en op welke manier dit genoteerd wordt.

3 Veel adrenaline pennen (Epipen/Anapen) zijn kort houdbaar. Bedenk een manier in uw apotheek (Via uw HIS) hoe u dit bijhoudt voor de patiënt.

Eigen vragen aan collega’s Hierna kunt u uw eigen vragen invullen die u aan collega’s wilt stellen naar aanleiding van dit nascholingsprogramma. Zoek een gelegenheid om deze vragen aan uw collega’s te stellen.

1

2

3

4

5

32

missie

AccreDidact streeft ernaar kennis en inzicht bij medische beroepsbeoefenaren te verhogen en de ontwikkeling van het professioneel handelen te bevorderen door middel van onafhankelijke, geaccrediteerde nascholing.

verschijningsfrequentie

De AccreDidact-programma’s voor apothekers verschijnen zesmaal per jaar.

accreditatie

Dit programma is door de Commissie van Deskundigen voor paoFarmacie erkend en deelname levert openbare apothekers 3,5 uur op in het kader van de regeling herregistratie. Deze accreditatie onder id 206161 geldt tot 1 maart 2016.

redactie

Dr. F.A. (Floris) van de Laar, hoofdredacteur Dr. M.H. (Marco) Blanker C.M. (Margo) Briejer J.C.M. (Jolanda) van Hilten-Rensen Drs. A.J. (Arjan) Hoekstra Drs. W.G.M. (Wil) Toenders

auteur

Drs. T. Bruggink, allergoloog

didactische adviesraad

Dr. A.N. Goudswaard Dr. F.A. van de Laar Drs. C.J. in ’t Veld

uitgever

Léonie Kroos

zetwerk

CO2 Premedia, Amersfoort

© 2015 AccreDidact, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of op enig andere manier, zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. algemene voorwaarden

Leveringen en diensten geschieden volgens de Algemene Voorwaarden van AccreDidact, gedeponeerd bij de Kamer van Koophandel te Utrecht op 12 mei 2014 onder nummer 30232746. Een exemplaar van deze voorwaarden zal op verzoek worden toegezonden. De voorwaarden zijn te raadplegen via www.accredidact.nl.

programmaoverzicht Jaargang 2013 verschenen programma’s Evidence-based medicine Cardiovasculair risicomanagement Nieuwe antitrombotica Polyfarmacie Farmaceutische patiëntenzorg Jaargang 2014 verschenen programma’s Euthanasie Subfertiliteit Chronische nierschade Auto-immuunziekten adhd-medicatie Ziektemodificerende therapie van multipele sclerose Jaargang 2015 verschenen programma’s Geneesmiddelenallergie

accreditatienummer id 141845 id 151081 id 157339 id 162800 id 164920

accreditatie 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur

geaccrediteerd tot 01-04-2015 01-06-2015 01-09-2015 01-11-2015 01-12-2015

accreditatienummer id 173227 id 173734 id 185042 id 188232 id 195936 id 199738

accreditatie 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur 4 uur

geaccrediteerd tot 01-02-2016 01-04-2016 01-07-2016 01-09-2016 01-11-2016 01-12-2016

accreditatienummer id 206161

accreditatie 3,5 uur

geaccrediteerd tot 01-03-2016

Disclaimer (Para)medische en farmaceutische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, procedures, materialen en (genees-) middelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit nascholingsprogramma correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelingsrichtlijnen.

Administratie van wijzigingen Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres verzoeken wij u ten behoeve van de abonnementenadministratie uw gegevens door te geven aan AccreDidact: De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten.

Abonnementen Een abonnement (incl. verzend- en administratiekosten) kost € 345 per jaar (prijswijzigingen voorbehouden).

Het abonnement kan op elk gewenst moment ingaan voor de duur van een kalenderjaar en wordt stilzwijgend met telkens een jaar verlengd tot wederopzegging. Een abonnement wordt eenmaal per jaar bij voorfacturering voor het aankomende jaar berekend.

AccreDidact legt de gegevens van abonnees vast voor uitvoering van de (abonnements)overeenkomst. De gegevens kunnen door ons worden gebruikt om u te informeren over relevante producten en diensten, tenzij u te kennen hebt gegeven hiertegen bezwaar te hebben.

Beëindiging van het abonnement kan uitsluitend schriftelijk en dient uiterlijk twee maanden voor afloop van het lopende kalenderjaar te zijn ontvangen bij AccreDidact.

APOTHEKERS | 1 | 2015

ISBN 978-90-8976-176-7

9 789089 761767

Geneesmiddelenallergie