fasciculo 4 2021

Curso continuo de actualización en Pediatría CCAP

ISSN 2145-4590

Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2 Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2

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Edición especial - 2021

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

Curso continuo de actualización en Pediatría CCAP Edición especial 2021

Curso continuo de actualización en Pediatría CCAP Edición especial 2021

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Contenido Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2

4

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

16

COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención

31

Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2

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Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

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Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA

Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD

Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD María Paula Guerrero, MD Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA

Al final de cada artículo encontrarán las preguntas del examen consultado sin sus respectivas respuestas, las cuales serán publicadas en el siguiente número.

Cada fascículo PRECOP está disponible de forma online y sus evaluaciones podrán ser resueltas solamente por miembros de la SCP a través de este medio, ingresando a: www.scp.com.co/precop.

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Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD

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Alejandro Díaz Díaz, MD

Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2 Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD1 Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA2

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INTRODUCCIÓN

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La pandemia por la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) es una amenaza global en la actualidad. El conocimiento filogenético del virus permitió conocer datos del mismo, claves para su detección y control. La proteína S es el objetivo de terapias, anticuerpos, métodos diagnósticos y generación de vacunas.

La vigilancia genómica ha permitido identificar la emergencia de variantes del virus. La reinfección indica que la infección natural puede no conferir inmunidad de rebaño. La COVID-19 tiene una presentación clínica heterogénea, desde un estado asintomático hasta un curso grave, multisistémico y un pronóstico sombrío.

Para el diagnóstico es esencial la realización de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) o antígeno.

Cientos de medicamentos nuevos o en reúso se han utilizado; sin embargo, no existe hasta la fecha una terapia farmacológica específica para el tratamiento o la prevención. La vacunación

contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) es un objetivo esencial para el control de la pandemia.

VIRUS DEL SARS-CoV-2 (MUTACIONES, VARIANTES, REINFECCIÓN) El virus del SARS-CoV-2 es un virus envuelto, esférico con un diámetro entre 80 y 120 nm, genoma de ácido ribonucleico (ARN), monocatenario de sentido positivo y longitud de 30 000 nucleótidos. Pertenece a la familia Coronaviridae, subfamilia Orthocoronavirinae, género Betacoronavirus y subgénero Sarbecovirus.

Los coronavirus se han caracterizado por causar infecciones en animales y aves. Cuatro de ellos, coronavirus humano 229E (HCoV-229E), coronavirus humano NL63 (HCoV-NL63), coronavirus humano OC43 (HCoV-OC43) y coronavirus humano HKU1 (HCoV-HKU1), son causantes de infecciones en los humanos en

1. Pediatra infectólogo, medicina tropical, Universidad de Cartagena. Comité de infecciones y vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

2. Pediatra infectólogo, Universidad El Bosque, Bogotá. 2018-2022 visiting senior lecturer, Institute of Child Health, Londres. Miembro del comité de vacunas, Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE). Comité de infecciones y vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

Wilfrido Coronell Rodríguez, Carlos Torres Martínez

Como el epicentro de este artículo es las vacunas contra el SARS-CoV-2, se realiza una descripción en esta primera parte de puntos claves del virus para comprender y entender el funcionamiento de las vacunas.

El 11 enero de 2020 se conoció filogenéticamente el virus del SARS-CoV-2, con similitud genómica de 79 % y 50 % con SARS-CoV y el MERS-CoV, respectivamente, pero con 96 % de similitud con el coronavirus de murciélago.

El genoma del SARS-CoV-2 posee 6-11 marcos de lectura abierta ORF (open reading frame).

Los ORF1ab codifican para 16 proteínas no estructurales (PNE). El genoma codifica para 4 proteínas estructurales: la proteína de nucleocápside (N), de matriz (M), de envoltura (E) y de superficie (S). Esta proteína S es una glicoproteína de fusión trimérica de clase I, que juega un papel fundamental en la entrada del virus a la célula huésped.

La proteína S ha sido el objetivo para el desarrollo de terapias, anticuerpos, métodos diagnósticos y, por supuesto, la generación de vacunas.

Contiene 1285 aminoácidos aproximadamente y está compuesta por dos subunidades, la 1 (S1) y la 2 (S2). La S1, a través del dominio de unión del receptor o RBD (receptor-bindingdomain), en su estado de perfusión, se une al receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA-2) de la célula huésped para mediar su entrada. La S2 tiene un sitio de clivaje polibásico, que se une con la proteasa

VARIANTES DEL VIRUS SARS-CoV-2 En el inicio de la pandemia, análisis filogenéticos tanto de Wuhan como de otros lugares del mundo demostraron dos tipos de virus con respecto a polimorfismos del gen ORF1ab, dando lugar a los tipos L y S. Reportes han mencionado que el tipo L tenía un poder de transmisibilidad y de virulencia mayor, y que el tipo S era ancestral, y ambos tipos tienen una variación en su distribución temporal y espacial.

Como la proteína S es una pieza clave en la entrada del virus a la célula, se han desarrollado líneas de análisis de seguimiento de mutaciones de la proteína S en tiempo real. Korber B. y colaboradores identificaron 14 mutaciones del gen que codifican para la proteína S. Las mutaciones desde el punto de vista filogenético deben ser seguidas o vigiladas geográfica y temporalmente, con el fin de identificar aquellas que confieran ventajas al virus con respecto a la transmisión, resistencia a intervenciones terapéuticas e inclusive probablemente a la presión por vacunas en un futuro próximo. Por intermedio de esta estrategia de vigilancia, se identificó la mutación D614G en el gen de la proteína S y, en los inicios de la pandemia, esta variante reemplazó la forma original del virus originado en Wuhan y fue la dominante en el mundo. Esta mutación se denominó como preocupante, debido a que pudo aumentar la transmisibilidad del virus, afectar la gravedad de la enfermedad y ser resistente a anticuerpos protectores, lo que convierte a las personas más susceptibles a nuevas formas o variantes virales.

El 14 de diciembre el Reino Unido reportó una variante del SARS-CoV-2, el linaje B.1.1.7, también conocida como VOC 202012/01 o 201/501Y. V1. Esta variante encontrada en al menos 75

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BASES BIOLÓGICAS

TMPRSS-2 y escinde la proteína S del virus, lo que permite que las membranas del virus y de la célula huésped se fusionen.

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10 %-30 %, y otros 3, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) de 2002, con tasa de mortalidad de 9,6 %, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) de 2012, con tasa de mortalidad del 35,5 %, y el SARS-CoV-2 de 2019, han puesto en jaque al mundo en las últimas dos décadas.

Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2

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países fue dominante en el Reino Unido y 30 países más. La evidencia indicó que se transmitía de manera más eficiente que otras variantes y que su mortalidad también era más alta.

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El conocimiento de secuencias del genoma del SARS-CoV-2 ha permitido la detección y el seguimiento casi en tiempo real de las variantes en evolución y ha permitido saber qué mutaciones emergen, cuáles retroceden y cuáles confieren una ventaja selectiva a una variante, incluida una transmisibilidad mejorada, de tal forma que pueda dominar en una forma temprana a otras circulantes. A finales del 2020 y principios del 2021 varios países reportaron la detección de otras variantes que se dispersaron más eficientemente: la variante sudafricana de linaje B.1.351 y una reciente subclase identificada como B1.1.28, llamada también P.1, detectada en cuatro viajeros procedentes de Brasil en el aeropuerto de Haneda (Tokio). Estas variantes tienen un conjunto de mutaciones, no solo contra la proteína S sino también contra el RBD y pueden aumentar la transmisibilidad del virus, afectar el rendimiento y el desempeño de pruebas diagnósticas en tiempo real como la RT-PCR, y reducir la susceptibilidad a los anticuerpos neutralizantes, lo que expone a las personas a una reinfección. En Brasil se reportó el primer caso de reinfección por SARS-CoV-2 con una variante que contenía la mutación E484K, la cual ha demostrado reducir la neutralización por suero convaleciente y anticuerpos monoclonales.

Las variantes del SARS-CoV-2 se clasificaron inicialmente en: •• Variantes de interés (brotes locales): como las variantes B.1.525 y B.1.526 reportadas en Nueva York, las B.1.427 y B.1.429 reportadas en California, y P.2 reportada en Brasil.

•• Variantes de preocupación (VOC): distribución global, mayor transmisibilidad y gravedad de la enfermedad, disminución de anticuerpos e impacto en el rendimiento diagnóstico, el tratamiento y las vacunas, como la B.1.1.7 en

Reino Unido: con mutaciones N501Y, D614G; la B.1.351 en Sudáfrica: mutaciones N501Y, D614G, E484K, K417N y la P.1 en Brasil: mutaciones K417N/T, E484K, N501Y, D614G. •• Variantes de alta/grandes consecuencias o preocupación (demuestran fallas en el diagnóstico y tratamiento, reducen la efectividad de las vacunas y baja protección contra enfermedad grave): hasta la fecha de la realización de este artículo no se han reportado variantes de alta preocupación en el mundo. Posteriormente, las variantes son renombradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de acuerdo con el alfabeto griego, en especial, las variantes de preocupación (Tabla 1).

•• La variante B.1.1.7 se denominó alfa, con mutaciones N501Y, D614G; la variante B.1.351 se denominó beta, con las mutaciones N501Y, D614G, E484K, K417N; la variante P.1 se denominó gamma, con mutaciones K417N/T, E484K, N501Y, D614G; y la variante B.1.167.2 se denominó delta, con mutaciones en la proteína S: T19R, (V70F), T95I, G142D, E156-, F157-, R158G, (A222V), (W258L), (K417N), L452R, T478K, D614G, P681R, D950N, detectada en diciembre de 2020 en la India.

•• Variante de preocupación delta: reportada como 60 % más transmisible que la variante alfa, con un comportamiento más grave de la enfermedad y mayor riesgo de hospitalización, con escape parcial al efecto de las vacunas y posible reducción en la neutralización con algunos tratamientos de anticuerpos monoclonales o por sueros posvacunación.

Los linajes genéticos del SARS-CoV-2 se monitorizan de manera rutinaria y la vigilancia de la secuencia genética del virus ha permitido la designación de las variantes en categorías o clases. A raíz de lo anterior, se añade una nueva clase de variantes de SARS-CoV-2, que se designó como variantes bajo monitorización (VBM). A continuación, se describe la nueva clasificación de las variantes del SARS-CoV-2.

Se designan 4 clases (Tabla 1):

Wilfrido Coronell Rodríguez, Carlos Torres Martínez

Tabla 1. Clasificación actual de las variantes del SARS-CoV-2 (2021) Clases de variantes VBM

Linajes y mutaciones -- Alfa (linajes B.1.1.7 y Q) -- Beta (linajes B.1.35 y descendientes) -- Gamma (linajes P.1 y descendientes) -- Épsilon (B.1.43 y B.1.43) -- Eta (B.1.52) -- Iota (B.1.53) -- Kappa (B.1.617.1) 1.617.3 -- Mu (B.1.621, B.1.621.1) -- Zeta (P.2)

Variante de interés

Actualmente, no hay variantes del SARS-CoV-2 designadas como de interés.

Variante de preocupación

Actualmente, la única variante de preocupación designada es la delta (linajes B.1.617.2).

Variante con grandes consecuencias

En la actualidad no hay variantes del SARS-CoV-2 que lleguen al nivel de grandes consecuencias.

•• Variante de interés: actualmente, no hay variantes del SARS-CoV-2 designadas como de interés.

•• Variante de preocupación: hasta el momento de escribir este artículo, la única variante de preocupación designada es la delta (linajes B.1.617.2).

•• Variante con grandes consecuencias: en la actualidad no hay variantes del SARS-CoV-2 que lleguen al nivel de grandes consecuencias.

REINFECCIÓN POR SARS-CoV-2 Uno de los interrogantes es ¿qué tan eficiente y duradera es la respuesta inmune para protegernos de una reinfección? Para los coronavirus estacionales se ha determinado que la inmunidad protectora es de corta duración, para el SARS-CoV-2 hasta el momento es desconocida.

Akiko Iwasaki recopiló las características clínicas y de laboratorio de los primeros casos de reinfección por SARS-CoV-2 confirmados,

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•• VBM: esta clase incluye variantes de preocupación y de interés designadas anteriormente, las cuales ya no se detectan o están circulando a niveles bajos y, por tanto, no representan un riesgo significativo o inminente para la salud pública de los países: alfa (linaje B.1.1.7), beta (linajes B.1.35 y descendientes), gamma (linajes P.1 y descendientes), épsilon (B.1.43 y B.1.43), eta (B.1.52), iota (B.1.53), kappa (B.1.617.1), 1.617.3, mu (B.1.621, B.1.621.1) y zeta (P.2).

Una variante de interés o de preocupación puede ser retirada de esta clase de VBM cuando se haya producido una reducción significativa y sostenida de sus notificaciones a nivel nacional o regional en el tiempo o cuando no represente un riesgo significativo para la salud pública. Si durante la monitorización una VBM justifica un mayor nivel de preocupación, se modifica la clasificación de acuerdo con la evaluación que se haga de la variante.

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VBM: variante bajo monitorización. Tabla elaborada por los autores.

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un hombre de 25 años de Nevada (Estados Unidos), un hombre de 33 años de Hong Kong, una mujer de 51 años de Bélgica y un hombre de 46 años de Ecuador. Lo que se resalta de esta revisión es que la reinfección puede resultar en un cuadro clínico con peor desenlace que la primera infección, que la preexistencia de anticuerpos después de la primera infección es desconocido y, de acuerdo con estudios de secuenciación genómica, esta reinfección es por una cepa distinta a la causante de la primera infección. Entonces, tener pruebas serológicas positivas, que pueden estar indicando exposición previa al SARS-CoV-2, no necesariamente indican que haya anticuerpos neutralizantes que puedan bloquear la infección. Por esto, la clave es determinar el nivel y la especificidad de los anticuerpos neutralizantes contra la proteína S en el momento de la reinfección y poder determinar un correlato de protección inmune.

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Con los datos que se tienen hasta la fecha, la inmunidad producto de una primera infección no protege necesariamente a un individuo de una reinfección. La reinfección es subdiagnosticada, se conocen a los que se reinfectan si presentan sintomatología, ya sea leve, moderada o grave, pero la prevalencia de individuos asintomáticos que se reinfectan es desconocida. Además, se han reportado casos de reinfección con valores inferiores de carga viral por RT-PCR. Christian Hansen y colaboradores, en el estudio danés, reportaron una protección del 80 % o más contra la reinfección en una población menor de 65 años después de una infección natural. Sin embargo, en personas mayores de 65 años esta protección contra la reinfección es menor del 50 %, por lo cual la reinfección está indicando que no se puede confiar en la inmunidad adquirida por la infección natural para conferir inmunidad de rebaño o colectiva, ya que no solo es una estrategia peligrosa sino también ineficaz. Estos datos indican que se debe vacunar a las personas previamente infectadas ya que no se puede confiar en la protección natural. Para obtener una inmunidad de rebaño, se requieren vacunas

seguras, eficaces y efectivas; una estrategia de implementación vacunal acelerada, y estrictas medidas de prevención (aislamiento obligatorio, cuarentena, uso de tapabocas, distanciamiento físico, lavado de manos, evitar aglomeraciones, entre otras) incluso en aquellas personas que se sabe que estuvieron infectadas.

CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD La COVID-19 se caracteriza por heterogeneidad en su transmisión y en su presentación clínica.

La clínica es variable y la fiebre, tos seca y persistente, fatiga, anosmia, disgeusia, anorexia y disnea son las manifestaciones más comunes.

Otros signos y síntomas menos frecuentes son cefalea, odinofagia, mialgias, dolor abdominal, diarrea y manifestaciones cutáneas, neurológicas y oculares. El cuadro grave conduce a hospitalización por evolución rápida a la hipoxia y a la dificultad respiratoria, que requiere soporte de oxígeno o ventilatorio. Este cuadro grave es más frecuente en personas mayores de 65 años o con comorbilidades como hipertensión arterial (HTA), diabetes, enfermedad coronaria y obesidad, entre otras. Aún no es claro por qué algunos pacientes son asintomáticos mientras que otros presentan un curso clínico tórpido con un desenlace fatal.

Se ha aprendido el compromiso multisistémico con disfunción de órganos y alteración endotelial en la COVID-19. Los casos moderados a graves exhiben linfopenia, aumento de marcadores inflamatorios como proteína C-reactiva, interleucina 6 (IL-6) y un estado procoagulante con elevación del dímero-D; esto es indicativo de una respuesta inmune fuera de control conocida como tormenta de citocinas.

Al inicio de la pandemia, se reportaron pocos casos en la población pediátrica, con manifestaciones leves en su mayoría, sin necesidad de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI), ni necesidad de soporte ventilatorio ni complicaciones graves. Sin embargo, al transcurrir

Wilfrido Coronell Rodríguez, Carlos Torres Martínez

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Datos claves para el diagnóstico de la COVID19 han sido el conocimiento del período de incubación de 5-6 días con un rango de 1-14 días, la identificación y duración del ARN viral en muestras respiratorias, desde 1-2 días antes y hasta 8 a 11 días después del inicio de los síntomas, además del conocimiento genético del SARS-CoV-2 al inicio de la pandemia. Hasta el momento se cuenta con tres tipos de pruebas para el diagnóstico de la COVID-19. En la fase aguda de la enfermedad, el método diagnóstico estándar es la prueba de referencia RT-PCR. Existen varios protocolos de RT-PCR avalados por la OMS, y los más conocidos son: •• el protocolo del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de China, el cual amplifica las regiones genómicas ORF1ab y proteína N del SARS-CoV-2; •• el protocolo de París, que amplifica dos regiones de la RdRp; •• el protocolo de Berlín, que amplifica regiones genómicas RdRp, la proteína E y N del SARS-CoV-2.

Este último protocolo (Berlín) es el más usado en la mayoría de los países. El origen y el momento de la toma de la muestra son fundamentales en la realización de estas pruebas

Hay 3 aspectos a considerar en la toma de la muestra para la RT-PCR (Figura 1): •• El sitio de mayor sensibilidad es las muestras tomadas por lavado broncoalveolar o aspirado traqueal, con 93 %; esputo, con 72 %; hisopado nasofaríngeo, con 65 %, e hisopado faríngeo, con 32 %.

•• El sitio con mayor carga viral, es decir, si la carga viral se detecta en un umbral de ciclo (CT) < 40, se considera positiva y, cuanto menor sea el ciclo, mayor es la carga viral. Si se halla en un CT > 40 es negativa o los virus no son infectantes. Por esto, es ideal reportar el CT para poder interpretar su resultado en positiva o negativa o no infectante. Con base en lo anterior, el sitio en el que mayor carga viral se identifica es la nasofaringe, donde se ha reportado que la carga viral se detecta en hisopado nasofaríngeo en CT de 24,3 comparado con CT de 31,1 y 32,1 para lavado broncoalveolar e hisopado faríngeo, respectivamente. Tomar muestras de varios sitios mejora la sensibilidad y disminuye falsos negativos.

•• El momento de la enfermedad en que se toma la muestra es tan importante como conocer el sitio con mayor sensibilidad. Si la RT-PCR se realiza, ya sea por hisopado nasofaríngeo, lavado broncoalveolar o aspirado traqueal, una semana después del contacto estrecho comunitario o intrahospitalario, es poco probable que se encuentre el virus, ya que la carga viral es mínima e indetectable.

La preocupación en esta situación es que 48 %-62 % de las personas en esta etapa asintomática o presintomática pueden transmitir el virus. El mejor período para realizar la RT-PCR en hisopado nasofaríngeo o lavado broncoalveolar o aspirado traqueal es entre las dos semanas siguientes al inicio de los síntomas. En el caso de muestras de

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Se ha descrito una presentación inusual en niños y adolescentes similar a la enfermedad de Kawasaki, denominado síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C), que se describe posteriormente y que plantea importantes interrogantes inmunológicos, particularmente cuando se inicie la vacunación en niños.

moleculares y su rendimiento. La OMS tiene avaladas las muestras provenientes de hisopados nasofaríngeos, faríngeos y aspirado orotraqueal o broncoalveolar en pacientes intubados.

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la pandemia se reportó que 5,7 %-20 % de los niños se hospitalizaban, 0,58 %-2 % ameritaron ingreso a las unidades de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) y los menores de 1 año fueron los más comprometidos y con mayores complicaciones.

Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2

aspirado orotraqueal o lavado broncoalveolar (paciente intubado) y en esputo se pueden obtener resultados positivos hasta la tercera semana después del inicio de los síntomas; pero no es así con la RT-PCR en hisopado nasofaríngeo, donde después de la segunda semana de iniciados los síntomas hay una probabilidad alta de obtener resultados negativos.

tiempo más corto. Es ideal realizarla en personas sintomáticas y entre el 5.º al 11.º día de iniciados los síntomas, ya que en este período su sensibilidad oscila alrededor del 58 %-63 %.

La prueba rápida de anticuerpos permite detectar si en el plasma o en el suero de los pacientes que han sufrido la infección ya se han formado anticuerpos tipo inmunoglobulina M (IgM) e inmunoglobulina G (IgG); por tanto, son útiles para detectar los individuos con infección previa. Dentro de la cinética de los anticuerpos, la mediana del tiempo de seroconversión para la IgM es el día 12 y para la IgG, el día 14, después del inicio de los síntomas. Se ha determinado la sensibilidad de los anticuerpos por técnica de enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA; no

Otro tipo de pruebas de apoyo diagnóstico es las pruebas de inmunocromatografía, las cuales se dividen en pruebas rápidas directas (detección de antígeno del SARS-CoV-2) e indirectas (detección de anticuerpos antiSARS-CoV-2). La prueba de antígeno detecta al SARS-CoV-2 de una persona infectada y da resultados en un

Figura 1. Detección del virus SARS-CoV-2 por RT-PCR y antígeno en muestras clínicas.

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Detección improbable

Probabilidad de RT-PCR positiva RT-PCR

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Mayor carga viral CT

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10

Probabilidad de RT-PCR negativa

RT-PCR

20

48-72 h

RT-PCR

25

RT-PCR

30 35

Ag SARS-CoV-2

40

-1a

RT-PCR CT < 40: positivo CT > 40: negativo

1a

5d

2a

11d

3a

4a

5a

Semanas

Inicio de síntomas

6a Detección de la partícula viral no viable

RT-PCR en aspirado nasofaríngeo

Anticuerpo tipo IgM

RT-PCR en lavado broncoalveolar/esputo

Anticuerpo tipo IgG

La detección de la carga viral (RT-PCR) en un CT < 40 es positiva y entre menor CT se detecte, mayor es la carga viral.

Por lo anterior, el sitio para encontrar mayor carga viral es en el aspirado nasofaríngeo, seguido del lavado broncoalveolar y el esputo. Sin embargo, el momento de encontrar esa mayor carga viral es en la primera semana después de iniciados los síntomas. Si una primera RT-PCR realizada en ese período es negativa, se recomienda realizar un control en 48-72 h. A la segunda semana de iniciados los síntomas aún es probable detectar el SARS-CoV-2 tanto en lavado broncoalveolar y esputo como en aspirado nasofaríngeo, y a partir de la tercera semana solo en lavado broncoalveolar y esputo. El antígeno tiene mayor sensibilidad entre el 5.º y el 11.º día de iniciados los síntomas. La RT-PCR detectada en CT > 40 es negativa.

Ag: antígeno; CT: umbral de ciclo. Imagen elaborada por los autores a partir de las siguientes referencias: Wang W et al. JAMA. 2020;323(18):1843-1844.; Zou L et al. N Engl J Med. 2020;382(12):1177-1179.; Sethuraman N et al. JAMA. 2020;323(22):2249-2251.

Wilfrido Coronell Rodríguez, Carlos Torres Martínez

No existe hasta la fecha una terapia farmacológica específica para el tratamiento o la prevención de la COVID-19. Cientos de medicamentos nuevos o en reúso están siendo sometidos a ensayos clínicos en la actualidad. En el inicio de la pandemia, con el conocimiento del curso clínico y sus fases se propusieron diferentes estrategias de potenciales terapias de acuerdo con la evidencia que existía en ese momento. Una de las estrategias giró en torno a la hidroxicloroquina (medicamento antimalárico, de uso en enfermedades autoinmunes y propiedades antivirales); sin embargo, hasta la fecha se ha demostrado que este fármaco no ofrece beneficio alguno para la resolución de la COVID-19.

El remdesivir, fármaco antiviral con uso de emergencia por la Food and Drug Administration (FDA), ha mostrado un beneficio modesto en la reducción de los síntomas y algunos resultados controvertidos. Se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo y los resultados demostraron que un curso de 10 días resultó en un tiempo de recuperación más corto con una mediana de 10 días frente a 15 días con placebo. Sin embargo, no hubo reducción en la mortalidad. Hay estudios de

El interferón (INF-α2b) parece prometedor en la reducción de la carga viral, así como la proteína C-reactiva y la IL-6, pero hasta el momento no ha demostrado beneficio clínico.

La inmunoterapia ha mostrado efectividad en el tratamiento de algunas enfermedades infecciosas. Anticuerpos monoclonales que se unen al receptor de la ECA-2 podrían bloquear la entrada del virus a la célula.

En la actualidad, varios ensayos clínicos se están llevando a cabo en pacientes complicados con COVID-19. El anticuerpo monoclonal tipo bamlanivimab (LY-CoV555) es un anticuerpo que se une al dominio de unión del receptor de la proteína S, tanto en su estado activo como en reposo. Se ha usado en el ámbito ambulatorio en adultos con COVID-19 leve a moderado, disminuyendo la carga viral, hospitalizaciones o ingresos a urgencias. No se ha demostrado su utilidad en adultos hospitalizados, ni hay datos publicados de su eficacia en niños.

Estudios en pacientes ambulatorios con COVID19 han mostrado que el uso de interferón lambda (IFN-λ) acelera la eliminación de la carga viral particularmente en pacientes con alta carga viral basal, teniendo el potencial de prevenir el deterioro clínico y acortar la duración de la diseminación viral.

La terapia con plasma de convaleciente fue recientemente evaluada en un ensayo clínico aleatorizado en adultos hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 en la que no se observaron diferencias significativas ni en el

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Con respecto a la determinación de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, en zonas endémicas para dengue se debe considerar como diagnóstico diferencial por su cuadro clínico similar, lo que conlleva a un desafío en el diagnóstico. Una preocupación es la dificultad en la distinción diagnóstica entre la COVID-19 y la fiebre por dengue no solo por la clínica, sino también por la posibilidad de reacción cruzada entre los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y el virus del dengue. La detección de anticuerpos puede dar resultados falsos positivos para ambos virus en países o regiones donde coexistan la COVID-19 y el dengue.

fase II/III evaluando la eficacia en la población pediátrica; sin embargo, hay un reporte de uso en pediatría en casos graves de SARS-CoV-2, con una duración de 5 días de tratamiento. La FDA ha aprobado el uso de remdesivir en la población pediátrica. Hasta la fecha, no hay estudios publicados sobre la evaluación de la eficacia y seguridad del remdesivir en población menor de 12 años o menor de 40 kg.

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por inmunocromatografía) de un 89 % y 100 % si estos se realizan entre la segunda y tercera semanas después de iniciados los síntomas.

Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2

estado clínico ni en la mortalidad frente a los pacientes que recibieron placebo. A la fecha, dos estudios en adultos han mostrado impacto en la mortalidad por COVID-19: el estudio RECOVERY, uso de dexametasona en pacientes hospitalizados, demostró disminución de la mortalidad a los 28 días en aquellos pacientes que recibieron ventilación mecánica u oxígeno, frente a los que no recibieron soporte respiratorio. La seguridad y eficacia de la dexametasona no se ha evaluado lo suficientemente en niños, aunque esta puede ser benéfica en niños que requieren ventilación mecánica.

El otro estudio es un ensayo clínico controlado aleatorizado que evaluó el uso de tocilizumab,

anticuerpo monoclonal antirreceptor de la IL-6, en pacientes hospitalizados con COVID19 con hipoxia y respuesta inflamatoria sistémica de abril de 2020 a enero de 2021.

4116 adultos fueron evaluados y se observó el beneficio del tocilizumab en la mejoría de algunos desenlaces clínicos y disminución en la mortalidad, además del beneficio del esteroide sistémico. Muy recientemente se publicó un ensayo clínico en el cual no se apoya el uso de ivermectina para el tratamiento de la COVID-19 leve.

Este panorama permite ver la prioridad en la generación de una vacuna preventiva, segura y eficaz.

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EXAMEN CONSULTADO

1. Con respecto a la infección por SARS-CoV-2, es correcto que: a. Hay menor mortalidad asociada que la reportada con MERS-CoV de 2012 o SARS-CoV de 2002. b. Su genoma codifica 4 proteínas estructurales (N, M, E, S). c. La proteína S es objetivo de estrategias de desarrollo de métodos diagnósticos, tratamientos y vacunas. d. Todas las anteriores son ciertas.

2. Actualmente, la variante delta del SARS-CoV-2 se clasifica como: a. Una variante de interés. b. Una variante de preocupación. c. Una variante bajo monitorización. d. Una variante de alta o gran preocupación.

3. La COVID-19 se ha relacionado con mayor gravedad o complicación en: a. Mayores de 65 años. b. Adultos con comorbilidades. c. Adolescentes con presencia de síndrome inflamatorio multisistémico (SIMS). d. Niños menores de 1 año de edad. e. Todas son correctas.

4. Para mejorar el rendimiento de la RT-PCR, se debe tener en cuenta en el momento de tomar la muestra que: a. Los sitios de mayor sensibilidad, en orden descendente, son lavado broncoalveolar, esputo e hisopado nasofaríngeo. b. Es ideal tomar la muestra 1 semana después del contacto estrecho. c. Si el paciente no se encuentra en ventilación mecánica, es ideal tomar la muestra de hisopado nasofaríngeo, sobre todo si está en las primeras dos semanas de la enfermedad. d. Todas son ciertas.

5. Hasta la fecha, cuál de estas estrategias tiene impacto en la mortalidad asociada con la COVID-19: a. El uso de hidroxicloroquina/cloroquina e ivermectina. b. El uso de anticuerpos monoclonales. c. El uso de plasma convaleciente. d. El uso de remdesivir. e. El uso de esteroides (dexametasona) en pacientes hospitalizados que ameriten ventilación mecánica u oxígeno.

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA1 Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD2

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GENERALIDADES Y PROCESO DE DESARROLLO

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La estrategia de vacunación tiene como objetivo superar la pandemia a través de la generación de una inmunidad robusta que disminuya las consecuencias de la enfermedad a nivel individual y colectivo, y que interrumpa la circulación y transmisibilidad del virus.

El desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 a partir del conocimiento del genoma viral ha tenido un progreso rápido y sostenido. El paradigma de desarrollo vacunal tradicional se basa en que, una vez identificado y aislado, el inmunógeno se somete a una fase exploratoria y de diseño preclínica a partir de la cual se pasa al desarrollo de procesos y estudios de toxicología y de modelos animales, para evaluar la inmunogenicidad y la seguridad preclínicas.

Esta fase puede durar entre dos y cuatro años.

Luego, la vacuna candidata entra a las tres fases de estudios clínicos que pueden tomar entre cuatro y siete años. Si los resultados son favorables, esta información se presenta a una

evaluación por parte de los entes regulatorios (seis meses a un año) y, una vez aprobada, se inicia la producción a gran escala y la distribución. El proceso en total toma entre ocho a doce años típicamente.

En contraste, para las primeras vacunas aprobadas contra el SARS-CoV-2, el proceso completo se hizo en nueve a diez meses. Esta evolución acelerada se ha apalancado en el conocimiento en genómica, biología estructural, inmunología, diseño de antígenos, secuenciamiento de próxima generación y en la experiencia adquirida previamente con otras vacunas (SARS-CoV, MERS-CoV y Ébola). La producción de vacunas a gran escala, simultáneamente con los estudios clínicos, ha permitido contar con un importante número de biológicos para su aplicación tan pronto se han aprobado. Los entes regulatorios han evolucionado para lograr autorizaciones de uso de emergencia (ASUE), con el cumplimiento de los requisitos legales y de seguridad.

Al 31 de octubre de 2021 tres vacunas han recibido autorización de emergencia para su

1. Docente, Universidad El Bosque, Bogotá; 2018-2022 Visiting Senior Lecturer, Institute of Child Health, Londres; miembro del Comité de Vacunas, SLIPE; Comité de Infecciones y Vacunas, Sociedad Colombiana de pediatría.

2. Pediatra infectólogo, Medicina Tropical, Universidad de Cartagena; Comité de Infecciones y Vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

cuadro clínico. Las células T y B de memoria específicas se desarrollan progresivamente en el 100 % de los individuos y son más abundantes entre seis y ocho meses posinfección. Por otro lado, las células B isotipo IgG continúan persistentemente elevadas al octavo mes. Por tanto, las pruebas serológicas de rutina no reflejan la riqueza ni la durabilidad de la respuesta inmune.

Estudios previos con otros coronavirus humanos mostraron que los anticuerpos neutralizantes pueden persistir por años y proteger contra la reinfección, o atenuar la enfermedad ante la reinfección.

CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE NATURAL/VACUNAL

Durante los siete a diez días posinicio de los síntomas se desarrollan células TCD4+ (100 %) y CD8+ (70 %) específicas para epítopos de la proteína S. En la infección por SARS-CoV-2 existe correlación entre los niveles de las células TCD4+ y los anticuerpos neutralizantes. En el convaleciente se aprecia un predominio de la respuesta Th1 dirigido a las proteínas S, M y N, así como a un marco abierto de lectura (open reading frame, ORF) 1a/b, 7a y b, y 8 con patrón de citocinas con predominio de interferón gamma (IFN-γ) en los casos menos severos en contraposición al fenotipo Th2 asociado con inmunopatología. Por estas razones, se considera que el control de la reinfección es predominantemente dependiente de las células T.

En la infección natural, el virus suprime la activación del sistema inmune innato disminuyendo la respuesta antiviral de interferón I/III, lo cual lleva a una replicación incontrolada y a altos niveles de carga viral. Si la respuesta inmune es poco regulada, habrá un incremento de macrófagos y neutrófilos en sangre, de citocinas inflamatorias y de células CD14+/CD16+/ macrófagos en la vía aérea.

A nivel de la inmunidad humoral y de memoria, se genera un patrón de seroconversión robusta una a dos semanas luego del inicio de los síntomas, lo que incrementa los niveles de anticuerpos neutralizantes. Los blancos moleculares de estos anticuerpos se han evidenciado hacia diferentes epítopos de la proteína S. Los niveles de anticuerpos iniciales son más altos entre más sintomática sea la enfermedad. La inmunoglobulina G (IgG) neutralizante se eleva desde la tercera semana en más del 90 % de pacientes. Similar a otras infecciones virales, los títulos séricos totales de anticuerpos específicos disminuyen luego de la depuración de la infección activa. Publicaciones recientes muestran que los títulos de anticuerpos permanecen estables por diez a doce meses en más del 90 % de los pacientes y son funcionalmente neutralizantes dependiendo de la intensidad del

La recuperación de la infección natural debe generar una respuesta inmune protectora balanceada, con inducción de anticuerpos neutralizantes a la proteína S y, específicamente, al dominio de unión al receptor (receptor binding domain, RBD) con un patrón de células T de predominio Th1. Este es el tipo de respuesta que se busca generar con las vacunas contra el SARS-CoV-2.

En el momento, no se tiene un correlato de protección, aunque algunos estudios recientes asocian ciertos niveles de anticuerpos con la eficacia clínica. Por otro lado, la respuesta celular podría ser un correlato más confiable de protección. El papel de la inmunidad mucosa

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uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA), cuatro por la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA) y una ya tiene aprobación completa para su aplicación desde los 16 años; en total ocho vacunas tienen aprobaciones para uso sin restricción y 14 más están en utilización temprana o uso en otros países. Adicionalmente, 31 están en fase III o II/III, 37 en fase II o I/II y 27 en fase I; más de 75 biológicos están en fase preclínica.

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Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

debe tenerse en cuenta en el desarrollo de vacunas de uso intranasal u oral.

Finalmente, la aparición de variantes virales debe ser tenida en cuenta dado su impacto potencial en la implementación exitosa de los programas de vacunación.

PLATAFORMAS VACUNALES

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El antígeno escogido en la mayoría de vacunas es la proteína S o, al menos, una fracción de la misma (S1 o RBD) dada su capacidad de inducción de anticuerpos neutralizantes.

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Las plataformas vacunales incluyen las vacunas genéticas (ARN mensajero/ADN), las de vectores virales (replicativos/no replicativos), inactivadas, atenuadas y de proteínas o subunidades proteicas. La elección de la plataforma determina la fortaleza inmunogénica relativa del antígeno viral, si se requiere un adyuvante y la naturaleza de la inmunidad generada. Algunas características diferenciales que determinan las ventajas y limitaciones de cada plataforma se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Características diferenciales en las vacunas contra el SARS-CoV-2

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Perfil de inmunogenicidad humoral, celular y tisular Duración de la inmunidad Seguridad y reactogenicidad Estabilidad y requerimientos de cadena de frío Régimen y ruta de aplicación Velocidad y flexibilidad de producción Costos Fuente: autoría propia.

Vacunas de ARN mensajero (ARNm) Es una plataforma innovadora desarrollada desde la década de 1990. A comienzos del

presente siglo, la innovación tecnológica y la inversión en investigación la posicionaron como una herramienta en el desarrollo de vacunas y de terapia de reemplazo de proteínas.

Exhibe cuatro ventajas sobre otras plataformas vacunales: 1. seguridad, ya que es no infecciosa y no implica integración genética, sumado al hecho de que el ARNm se degrada rápidamente (20 minutos) dentro del proceso celular normal; 2. eficacia y entrega eficiente del antígeno por moléculas transportadoras que mejoran su estabilidad y captación; 3. no se genera inmunidad antivector, por lo que podría aplicarse repetidamente, y 4. la producción es rápida, menos costosa y escalable.

La molécula de ARNm que se inocula contiene una instrucción para que las células fabriquen el antígeno, la expresen y generen los anticuerpos protectores. El proceso es complejo e implica que una vez determinada la secuencia del gen, se sintetice el constructo que carga el ARNm. Un sistema de nanopartículas lipídicas (LNP) se utiliza para proteger el constructo de la degradación y para promover la captación celular de este. El ARNm encapsulado en LNP es atrapado por la célula y reconocido por los receptores toll-like. Ulteriormente es traducido en los ribosomas y genera la proteína que se procesa para ser presentada al sistema inmune de manera convencional, lo que crea una respuesta inmune balanceada con la producción de anticuerpos neutralizantes y un patrón celular de predominio Th1. Dos de estas vacunas han conseguido la aprobación para su uso de emergencia a nivel global.

Vacuna ARNm-1273 (Moderna)

Codifica la proteína S del SARS-CoV-2 en conformación prefusión en LNP. En estudios fase I-II se indujo una respuesta inmune robusta: 100 % de los individuos desarrollaron anticuerpos neutralizantes e inducción de la respuesta

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Basada en ARNm modificado por nucleósidos, codifica la proteína S de longitud completa. Los niveles de anticuerpos neutralizantes inducidos fueron 1,8-2,8 veces por encima de los encontrados en suero de convalecientes. Fue la primera vacuna que publicó resultados del estudio fase III con dos dosis de 30 mcg aplicadas con un intervalo de 21 días y la primera que recibió autorización sanitaria de uso de emergencia (ASUE) por la FDA. La EV fue 95 % (IC del 95 %, 90,3 %-97,6 %). Esta eficacia no varió por edad, sexo, grupo racial, comorbilidades, serostatus basal ni índice de masa corporal. La capacidad estimada de producción para el 2021 es de 2100 millones de dosis. El 23 de agosto de 2021 la FDA le dio aprobación completa para mayores de 16 años, y el 22 de septiembre se autorizó una dosis de refuerzo para mayores de 65 años y otras poblaciones en alto riesgo.

Las vacunas de ARNm requieren ultracongelación para su almacenamiento, lo cual plantea un desafío para su aplicación particularmente en regiones con climas cálidos o lejanas. BNT162b2 requiere -25 ºC y -15 ºC (modificado de una recomendación inicial de -70 ºC) y la ARNm1273 requiere -20 ºC.

Avances en la entrega del ADN sintético a las células (electroporación, pulsos eléctricos y otros), mejor tolerabilidad y diseño genético (optimización del ARN y codones, mayores concentraciones de ADN, cambios en las secuencias líderes) y formulación para hacerlas más potentes han mejorado el rendimiento de esta plataforma. A diferencia de la plataforma ARNm, la molécula de ADN se lleva al núcleo celular, de allí se transcribe a ARNm y luego se traduce a proteína. Al momento, tres vacunas ADN están fases II/III: la Ino-4800 (Inovio), la AG302 (Anges-Universidad de Osaka) y la ZyCoV-D (Zydus-Cadila). Esta última tiene un uso limitado en la India.

Vacunas de vectores virales Esta plataforma está basada en la modificación e inserción por ingeniería genética del gen que codifica la proteína S o su fracción S1. El vector viral puede ser replicativo (virus de estomatitis vesicular [VSV] y virus de sarampión) o no replicativo (adenovirus humanos o de chimpancé). El virus no replicativo penetra al núcleo e integra su ADN, e induce a la célula a fabricar el gen. Los vectores virales replicativos lo hacen lentamente; generan el ARNm y producen la proteína S en su superficie. Al expresar la proteína basada en este vector modificado, se induce una respuesta humoral y celular de predominio Th1. Durante la última década se diseñaron vacunas experimentales de vectores virales contra influenza, malaria, zika, chikunguña y meningococo B con adenovirus de chimpancé y contra el virus de la inmunodeficiencia (VIH), virus sincicial respiratorio (VSR) y virus de Epstein-Barr (VEB) con adenovirus humano.

Actualmente existen dos vacunas basadas en vectores virales (VSV, Ad26) contra el Ébola, las cuales han demostrado importante EV. Dos vacunas de vectores virales han sido aprobadas por la FDA y la EMA (ChAdOx1 y Ad26.CoV2.

S2) y dos más (Gamaleya, CansinoBio) en Rusia, China, México y otros países.

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Vacuna BNT162b2, Comirnaty (tozinamerán) (Pfizer-BioNTech)

Vacunas de ADN

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de las células TCD4+ predominio Th1. Los resultados de su estudio pivotal fase III, que incluyó 30 420 individuos aleatorizados 1:1 contra placebo con dos dosis de 100 mcg separadas por 28 días, se publicaron en diciembre 2020. La eficacia de la vacuna (EV) para el punto final primario (COVID-19 confirmado por reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RT-PCR] >14 días postsegunda dosis) fue 94,1 % (intervalo de confianza [IC] del 95%, 89,3 %-96,8 %) y 100 % contra enfermedad severa/muerte.

Fue similar en personas >65 años y no varió con la presencia previa de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. La vacuna está siendo aplicada en los EE. UU., la Unión Europea y Canadá.

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Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

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Vacuna AZD1222, Vaxzevria (Universidad de Oxford-AstraZeneca)

de acuerdo con los estudios, que oscilan entre 1:26 000 hasta 1:533 333 pacientes vacunados.

Diseñada en la plataforma de adenovirus de chimpancé (ChADOx1) reportó, en su estudio fase II con 1077 voluntarios, un perfil balanceado de respuesta inmune con dos dosis completas de 5x1010 partículas virales, lo que induce anticuerpos neutralizantes en 91 % y 100 % de los individuos con cada dosis. En el análisis interino de cuatro ensayos clínicos fase III, que incluyó 11 363 voluntarios en el Reino Unido y Brasil con dos dosis separadas por 28 días, la EV para el punto final primario (enfermedad confirmada virológicamente en seronegativos >14 días postsegunda dosis) fue del 70,4 % (IC del 95 %, 54,8 %-80,6 %). Un error en uno de los estudios llevó a que se aplicara la mitad de la dosis (2,2x1010 partículas virales) en la primera dosis. En el grupo de primera dosis reducida seguida de segunda dosis completa, la EV fue mayor que en el grupo de dos dosis completas (90 % frente a 62 %). La vacuna ha sido aprobada en el Reino Unido, la Unión Europea, Asia y en algunos países de Latinoamérica. En Colombia recibió autorización de emergencia el 24 de febrero, y se estima que se van a producir 3000 millones de dosis en 2021.

Vacuna Ad26.CoV2.S1 (Johnson & Johnson/Janssen)

Durante la segunda mitad de marzo se han publicado estudios con una EV mayor (82 %) si el intervalo entre dosis es de doce semanas.

Por otro lado, la eficacia es muy baja (10 %) contra la variante B.1.351. Recientemente se publicó el estudio fase III en los Estados Unidos, Chile y Perú con una EV total del 74,0 %, y del 83,5 % en mayores de 65 años. En la tercera semana de marzo se informó acerca del desarrollo de casos de enfermedad trombótica con trombocitopenia (VITT) en al menos 30 recipientes de la vacuna en Europa. La asociación se ha documentado más frecuentemente en personas menores de 50 años y en el sexo femenino, y es causada por anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (CXCL4) que se liga a las plaquetas. La incidencia ha sido muy variable

Se publicaron resultados de la fase I/II y de su estudio ENSEMBLE de fase III. Este ensayo incluyó 43 783 voluntarios con la administración de una sola dosis. La EV para la enfermedad moderada/severa 28 días posdosis fue variable (72 % en Estados Unidos, 66 % en Latinoamérica y 57 % en Suráfrica, donde >95 % de las infecciones fueron por la variante B.351). La protección se observó desde el día 14 y fue incrementando con el tiempo de seguimiento.

Más del 30 % de pacientes incluidos tenían más de 65 años y la EV no varió con la edad. La protección contra la enfermedad severa fue de 87 %. Esta vacuna recibió autorización de emergencia por la FDA a finales de febrero y por la EMA en marzo de 2020.

Vacuna Sputnik V (Gam-CovidVac) (Instituto Gamaleya)

Está basada en la combinación de adenovirus humanos no replicativos 26 (primera dosis) y 5 (segunda dosis), en un esquema llamado inducción-refuerzo (prime-boost). En su estudio fase III se demostró una EV total del 91,6 % (IC del 95 %, 85,6 %-95,2 %) en 21 977 pacientes con dos dosis separadas por 21 días, contra un punto final de desarrollo de enfermedad confirmada virológicamente 21 días posprimera dosis. La EV contra la enfermedad moderadasevera fue del 100 %. La EV 14 días posprimera dosis fue 87 % (IC del 95 %, 81,1 %-94 %). Este biológico se está utilizando en más de 50 países, incluyendo Rusia, países de Asia y Latinoamérica.

Vacuna Ad5-nCoV, Convidecia (Cansino Bio-China)

Han publicado estudios fase II y III con seroconversión del 97 % de los voluntarios inoculados

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Con estas vacunas se está a la espera de resultados adicionales con diferentes intervalos entre dosis, dosis reducidas particularmente con la primera aplicación, esquemas reforzados o simplificados, y esquemas de inducciónrefuerzo (prime-boost) con diferentes vectores.

La refrigeración convencional es suficiente para mantener su viabilidad.

Contienen proteínas del SARS-CoV-2 sin material genético e incluyen una diversidad de ingeniosos enfoques que hacen que sea el grupo con más candidatos vacunales en desarrollo.

Algunas contienen proteínas completas, otras solamente fragmentos. Si bien las proteínas y los péptidos son pobremente inmunogénicos, el uso de poderosos adyuvantes está previsto para superar este obstáculo. Por su diseño específico, la respuesta inmune puede ser “dirigida” hacia la inducción de anticuerpos neutralizantes y respuesta celular CD4+ Th1, buscando evitar la inmunopatología.

Cuatro vacunas proteicas con procesos diferentes de fabricación están en fase III. La EpiVacCorona se utiliza de manera limitada en Rusia. La vacuna de Medicago/GSK (Canadá) se produce a través de una plataforma que permite entregar la estructura viral en forma de partículas (VLP) en las hojas de una planta relacionada con el tabaco. De esta forma, las células de la planta crean la estructura proteica que simula al virus cuando se presenta al sistema inmune con la ayuda del adyuvante ASO3. La vacuna de Clover/Dynavax en fase III tiene un diseño de la proteína en forma trimérica con alta afinidad por el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), lo que genera altos títulos de anticuerpos neutralizantes; recientemente se divulgó que tuvo una eficacia del 67 % contra la COVID-19 y el del 70 % contra la variante delta.

Estos datos no han sido publicados. Al menos 21 vacunas proteicas de tecnologías diferentes están en fases clínicas I/II.

NVX-CoV2373 (Novavax)

Vacunas inactivadas

Es la más avanzada de este grupo; parte de la síntesis del gen modificado, el cual se inserta en

Esta tecnología más tradicional se ha utilizado para la fabricación de biológicos que ya están

Vacunas de subunidades proteicas

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Nueve vacunas de vectores virales están en fases I/II. Dos de ellas para utilización nasal y una oral con vectores diferentes (VSV, virus vaccinia modificado de Ankara [MVA] y adenovirus 35). Dos vacunas candidatas desarrolladas por Merck, que utilizaban VSV y virus del sarampión, debieron ser abandonadas al no lograr la inducción de la respuesta inmune esperada para continuar con los estudios.

un virus (baculovirus) de insectos. Las células del insecto infectadas producen la proteína que se une espontáneamente en forma trimérica de manera similar a lo que sucede en el virus natural. Estas proteínas son “cosechadas” y ensambladas en forma de nanopartículas pegadas a una matriz M compuesta por partículas de 40 nm, que contienen saponina extraída de Quillaja saponaria del roble con colesterol y fosfolípidos; esto mejora y optimiza su presentación al sistema inmune. Este método ha sido utilizado en vacunas licenciadas contra influenza y el virus del papiloma humano (VPH). El 23 de septiembre se publicó el estudio fase III en el Reino Unido con 5 mcg de NVX-CoV2373 en dos dosis separadas por 21 días, en más de 15 000 participantes entre 18 y 84 años (27 % >65 años). La EV es 89,7 % (IC del 95 %, 80,2 %-94,6 %). La eficacia contra la variante B.1.1.7 fue del 86,3 %.

21 Edición especial - 2021

con datos favorables de inducción de inmunidad humoral y celular. Sin embargo, se ha encontrado una interferencia inmune en aquellas personas que poseían inmunidad previa contra el vector viral. El 25 de febrero China autorizó el uso general en el país y reportó una EV de 65,25 % contra la enfermedad sintomática.

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Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

Edición especial - 2021

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en fase III; algunas vacunas están en utilización clínica con aprobaciones limitadas. Solo una de ellas está siendo desarrollada por un fabricante occidental.

interino. Otras seis vacunas inactivadas están en fase I/II de desarrollo clínico.

Vacuna Sinovac (CoronaVac)

Codagenix ha desarrollado COVI-VAC, cuya producción comienza con la reescritura del genoma viral introduciendo cientos de mutaciones. Luego se fabrican moléculas ARN que codifican los genes reescritos y, en células de hospederos especiales, las moléculas producen virus completos vivos. Debido a las mutaciones, estos virus son incapaces de producir COVID-19. Los experimentos animales han sido exitosos en la generación de una respuesta inmune robusta, no solo a la proteína S sino a todas las proteínas del SARS-CoV-2. Esta vacuna está en estudios fase I en Reino Unido con la aplicación de una dosis única intranasal.

Proveniente de la cepa CZ02 del SARS-CoV-2, cultivada en células Vero e inactivada químicamente con β-propiolactona. Ha demostrado la inducción de altos niveles de anticuerpos neutralizantes luego de dos dosis separadas por 28 días. Luego de la presentación pública de sus resultados en Brasil y Turquía está siendo aplicada masivamente. Se ha informado una EV de 50,38 % (IC del 95%, 35,26 %-61,98 %) en Brasil, 65 % en Indonesia, 86 % en Emiratos Árabes Unidos y 91 % en Turquía. El estudio en Brasil incluyó 9242 voluntarios trabajadores de la salud; la EV para la enfermedad leve-severa fue de 77,96 % (46,15 %-90,44 %) y para la enfermedad severa, hospitalización y muerte fue del 100 % sin alcanzar significancia estadística.

La vacuna se está aplicando masivamente en varios países del mundo, incluyendo Latinoamérica y Colombia. El estudio de efectividad de Chile ha sido publicado recientemente y será discutido en el artículo de efectividad. El laboratorio productor estima una capacidad en 1000 millones de dosis durante el 2021.

Sinopharm (China)

Tiene dos vacunas inactivadas que contienen adyuvantes. Una de ellas, conocida como BBIBPCorB, fue aprobada para su uso en China, Emiratos Árabes Unidos y otros 15 países. Se ha aplicado a cientos de miles de personas en China y ha reportado una EV entre 79 % y 86 %.

La actividad contra la variante B.1.351 se ha reportado como “baja”.

En India y otros dos países se ha aprobado el uso de la vacuna de Bharat (Covaxin) o BBV152 con dos dosis, sin tener aún la publicación de los estudios, con una EV de 80,6 % en un análisis

Vacunas atenuadas

La Tabla 2 resume algunas de las principales características de las vacunas líderes aprobadas.

RIESGOS DE INMUNOPOTENCIACIÓN EN VACUNAS CONTRA EL SARS-COV-2 Potenciación dependiente de anticuerpos (ADE) Se presenta cuando la infección o la vacuna generan altas cantidades de anticuerpos no neutralizantes (heterotípicos) que, ante un contacto nuevo con el virus, facilitan una mayor penetración viral a las células a través de la interacción con los receptores de la fracción Fc o con complemento. La replicación viral incrementada induce una activación mayor de macrófagos, monocitos, células B e incremento de citocinas inflamatorias como IL-6, TNF-α e IL-10 con apoptosis masiva. Este evento ha sido demostrado in vitro en infecciones como el dengue, y probablemente ha tenido un efecto de menor protección en pacientes vacunados que no tienen inmunidad preexistente. El ADE

Tabla 2. Características clave de las vacunas líderes, utilizadas y aprobadas, contra el SARS-CoV-2 Vacuna, fabricante y aprobaciones

ARNm proteína S completa, sustituciones de prolina

BNT162b2 ARNm proteína S, Pfizer sustituciones de Comirnat prolina (tozinamerán) AUE: EE.UU., UE y RU

Dosis, #, intervalo, muestra (fase III)

Resumen de la eficacia vacunal

Eficacia contra COVID-19 severa

Almacenamiento, Producción Precio cadena de frío 2021 por (capacidad esquema estimada)

Datos de efectividad vacunal (vida real)

100 mcg Dos dosis, 28 días. n=30 428

94,1 % (IC del 95 %, 89,3 %- 100 % 14 días 96,8 %) 14 días posdosis 2. posdosis 2 EV sin variación por edad o seroestatus.

EV 14 días posdosis 1: 92,1 %

-25 ºC a -15 ºC; 2 ºC-8 ºC por 30 días; ºTA: <12 horas

1000 millones

31 USD

Sin datos

30 mcg Dos dosis 21 días. n=43 548

94,6 % (IC del 95 %, 90,3 %- 88,9 % (20,1 97,6 %) posdosis 2. %-99,7 %) EV sin variación por posdosis 1 edad, sexo, raza, IMC, comorbilidades, serostatus basal.

EV posdosis 1: 52 % (IC del 95%, 29,5 %68,4 %)

-80 ºC a -60 ºC; 2 ºC-8 ºC por 5 días, ºTA <2 horas

2000 millones

14 USD

Israel: 7 días.

Posdosis 2: 94 % para infección sintomática; 87 % para hospitalización En enfermedad severa: 62 % 14-20 días. Posdosis 1: 80 % 21-27 días, y 92 % durante >7 días posdosis 2 EE.UU. Trabajadores de la salud: 80 % (59-90) ≥14 días después de la primera dosis y 90 % (68-97) ≥14 días después de la segunda dosis

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Edición especial - 2021

Precop SCP

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

ARNm-1273 Moderna AUE: EE.UU., UE y RU

Plataforma y antígeno

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Edición especial - 2021

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Tabla 2. Características clave de las vacunas líderes, utilizadas y aprobadas, contra el SARS-CoV-2 (continuación) Vacuna, fabricante y aprobaciones

Plataforma y antígeno

Dosis, #, intervalo, muestra (fase III)

Resumen de la eficacia vacunal

Vector viral (adenovirus chimpancé, replicación deficiente) Codifica la proteína S estabilizada completa

5x1010 partículas virales.

Dos dosis; 28 días.

RU hasta 12 semanas de intervalo n=11 636

70,4 % (54,8 %-80,6 %) posdosis 2.

64,1 % (IC del 95 %, 50,5 %73,9 %) luego de la primera dosis.

SD-SD 90 % (IC del 95 %, 67,4 %-97,0 %) MD-SD 62,1 % (IC del 95 %, 41 %-75,7 %) Estudio en EE.UU.: 76 % en enfermedad sintomática, 85 % en >65años

Gam-COVID-Vac Sputnik V Gamaleya AUE: Rusia, Argentina, EAU, Serbia y otros

Vector viral (rAD26 primera dosis, rAD5 segunda dosis) Codifica la proteína S completa

1011 partículas virales.

Dos dosis; 21 días. n=21 977

Ad26.CoV2.S JNJ-78436735 Johnson & Johnson AUE: EE.UU.

Vector viral rAD26 replicación deficiente.

Codifica la proteína S completa estabilizada

5x1010 partículas virales.

Una dosis n= 43 783

Almacenamiento, Producción Precio cadena de frío 2021 por (capacidad esquema estimada)

100 % 21 días 2 ºC-8 ºC por 6 posdosis 1 meses Estudio en EE.UU.: 100 % en enfermedad severa/ hospitalización

Datos de efectividad vacunal (vida real)

3000 millones

5 USD

Sin datos

91,6 % (IC del 95 %, 85,6 %- 100 % (94,4 %- -18 ºC (líquida), 95,2 %) posdosis 2.

100 %) 21 días 2 ºC-8 ºC (polvo) 87,6 % (IC del 95 %, 81,1 %- posdosis 1 hasta por 6 meses 91,8 %) 14 días posdosis 1.

EV sin variación por edad

1000 millones

6 USD

Sin datos

Total: 66 %, 72 % en EE.UU., 66 % en Latinoamérica, 57 % en Suráfrica (95,1 % B.1.351) EV sin variación por edad

1000 millones

9 USD

Sin datos

85 % luego del -20 ºC, 2 ºC-8 ºC día 28, por 3 meses 100 % luego del día 49

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

ChAdOx1 AZS122 AstraZeneca/ Oxford Vaxzevria AUE: OMS/ Covax, RU, India, México y Argentina

Eficacia contra COVID-19 severa

Tabla 2. Características clave de las vacunas líderes, utilizadas y aprobadas, contra el SARS-CoV-2 (continuación) Vacuna, fabricante y aprobaciones

Resumen de la eficacia vacunal

Proteína prefusión 5 mcg prot., 50 completa mcg adyuvante recombinante (matriz M) Dos dosis; 21 días. n=“más de 15 000”

CoronaVac Virus inactivado, Sinovac cepa CN02 creada AUE: China, en células Vero Brasil, Colombia, Chile, Bolivia, Uruguay,Turquía, Indonesia y otros

BBIBP-CoV Sinopharm AUE: China, EAU, Bahréin, Perú y otros

Dosis, #, intervalo, muestra (fase III)

3 mcg con adyuvante de hidróxido de aluminio Dos dosis; 14 días. n=9242 (Brasil) trabajadores de la salud

Virus inactivado, 4 mcg con cepa HB02 creada adyuvante de de células Vero hidróxido de aluminio Dos dosis; 21 días

Eficacia contra COVID-19 severa

Almacenamiento, Producción Precio cadena de frío 2021 por (capacidad esquema estimada)

89,3 % (IC del 95 %, 75,2 %- Sin datos 95,4 %) en el RU luego de 2 dosis, 95,6 % B1.1.7; Suráfrica 60 % (IC del 95 %, 19,9 %-80,1 %), 92 % B.1.351

2 ºC-8 ºC por 6 meses

2000 millones

6 USD

Sin datos

Brasil: 50,38 % (IC del 95 %, 100 % 14 días 35,26 %-61,98 %) para posdosis 2 enfermedad leve; 77,96 % (IC del 95 %, 46,15 %90,44 %) para enfermedad leve-severa, 14 días posdosis 2.

Indonesia 65 % Turquía 91 % EAU 86 %

2 ºC-8 ºC

1000 millones

21 USD

Sin datos

79 %-86 %

2 ºC-8 ºC

1000 millones

62 USD

Sin datos

Sin datos

AUE: autorización para uso de emergencia; EAU: Emiratos Árabes Unidos; IMC: índice de masa corporal; RU: Reino Unido; ºTA: temperatura ambiente.

Adaptado de las lecturas 10-15.

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Edición especial - 2021

Datos de efectividad vacunal (vida real)

Precop SCP

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

NVX-COV2373 Novavax AUE: en planeación

Plataforma y antígeno

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

se indujo en modelos animales de vacunas contra el SARS-CoV.

Enfermedad respiratoria potenciada asociada con la vacuna (VAERD)

Precop SCP

Demostrada en vacunas VSR inactivadas contra VSR y sarampión. En este evento, la respuesta inmune inducida se desvía al predominio de células Th2 estimulando la formación y depósito de complejos inmunes con complemento a nivel tisular pulmonar, y la inducción de citocinas inflamatorias (IL-4, IL-5, IL-13).

Edición especial - 2021

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Definiciones de puntos finales (endpoints) y de los objetivos de EV en el diseño e interpretación de los ensayos clínicos Una vacuna puede ser eficaz contra la infección (inmunidad esterilizante), la enfermedad y la severidad clínica resultante (inmunidad modificadora de enfermedad), o la transmisión (disminución de la duración de la infectividad).

El objetivo más importante es la protección contra severidad/muerte (difícil de evidenciar con estudios fase III).

Estos eventos pueden ser evitados optimizando el diseño de las vacunas al seleccionar epítopos que induzcan una respuesta robusta de anticuerpos neutralizantes y el predominio de Th1. Las vacunas genéticas y de vectores virales tienen bajo riesgo de inducción de inmunopotenciación.

Por el contrario, al menos en teoría, el riesgo podría ser mayor con vacunas inactivadas, de allí la importancia de monitorizar el evento a nivel inmunológico y clínico, particularmente ante el advenimiento de nuevas variantes virales.

La evaluación en ensayos clínicos controlados de cada uno de estos objetivos está sujeto a múltiples y complejos factores como los criterios de inclusión escogidos para definir la infección clínicamente y por laboratorio, el diseño de los estudios, el tamaño de la muestra (sujeta a factores como la distribución etaria y la incidencia de la enfermedad) y el desenlace a medir, los cuales son heterogéneos y dependientes de variables que incluyen sexo, edad, raza, factores de comportamiento, comorbilidades y otros.

DESAFÍOS EN LA EVALUACIÓN DE LA EFICACIA VACUNAL (EV)

Es necesario establecer claros criterios de los puntos finales (de eficacia para permitir una comparación entre biológicos aprobados).

Estos puntos finales deben estandarizarse, cuantificarse y aplicarse rutinariamente en los ensayos clínicos. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) ha definido la COVID-19 confirmada virológicamente como el endpoint primario en la evaluación de la EV. Es fundamental que los criterios clínicos escogidos para la confirmación por laboratorio posean una sensibilidad balanceada con la especificidad para obtener la mayor precisión posible. Las pruebas diagnósticas deben reconocer las dificultades en la sensibilidad de la RT-PCR (por variables como la carga viral, el tipo y el tiempo de la muestra en relación con la dinámica de la diseminación viral entre otros).

La disponibilidad de vacunas eficaces es esencial para prevenir la morbimortalidad asociada, controlar la transmisibilidad viral y, eventualmente, la pandemia. No basta con tener vacunas efectivas y seguras; la evaluación de la EV es compleja: el cómo evaluar esta eficacia en la vida real y el impacto subsecuente plantea importantes desafíos que deben ser afrontados y resueltos en un corto plazo.

El perfil requerido por la OMS para la utilización de emergencia de las vacunas contra la COVID-19 incluyen: EV al menos 50 %, utilización efectiva y sin eventos adversos serios en adultos mayores, régimen de máximo de dos dosis y protección de al menos seis meses.

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Una vacuna con buena EV podría inducir protección por un mecanismo diferente al que induce la infección natural. La respuesta humoral es un marcador de exposición, pero no es claro si los anticuerpos neutralizantes son suficientes o si existe algún nivel de concentración de los mismos para proveer protección o alguna función efectora inmune innata que dependa de la acción de los anticuerpos. La respuesta celular es fundamental en la protección, pero no sabemos si existe una firma (signature) inmunológica específica de protección. Es más, este correlato podría depender de ciertas características de la vacuna como: estructura del antígeno vacunal, método de aplicación, el procesamiento y la presentación del antígeno, y otros.

Los niveles de anticuerpos neutralizantes son altamente predictivos de protección inmune

BARRERAS PARA LA VACUNACIÓN Las barreras para la administración han sido el gran desafío desde que se cuenta con vacunas eficaces. La disponibilidad insuficiente, las ineficiencias en la entrega vacunal, la voluntad política, la sostenibilidad financiera y el compromiso de la sociedad completa a través de la colaboración entre el Estado, los particulares y la desconfianza vacunal son y serán algunos de los factores más difíciles de superar. Todos estos factores limitan la posibilidad de alcanzar alguna medida de inmunidad poblacional, especialmente en países de bajo y mediano ingreso. El manejo y la superación de estas barreras determinarán el curso de la pandemia en las semanas y meses por venir.

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Precop SCP

Es prioritario encontrar uno o varios correlato(s) inmunológico(s) o surrogados de protección para evaluar la EV sin tener que medir los desenlaces clínicos, hacer el puente inmunológico en grupos de población diferente y acelerar el desarrollo de las vacunas candidatas.

hacia la enfermedad sintomática. Estudios recientes sugieren que existe una correlación entre el nivel de neutralización inducido por las vacunas y la eficacia demostrada en los estudios.

Vacunas como ARN-1273, NVX-CoV2373 y BNT162b2 inducen mayores niveles de neutralización y eficacia que vacunas vectoriales inactivadas.

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Correlatos o surrogados de protección

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EXAMEN CONSULTADO

6. Referente a la inmunidad inducida por la infección natural/vacunal, solo una de las siguientes afirmaciones es falsa: a. Luego de una a dos semanas del inicio de síntomas se genera un patrón de seroconversión robusta que incrementa los niveles de anticuerpos neutralizantes. b. La magnitud y la duración de los anticuerpos neutralizantes no se relaciona con la intensidad de los síntomas. c. Los títulos de anticuerpos permanecen estables por diez a doce meses en más del 90 % de los pacientes y son funcionalmente neutralizantes dependiendo de la intensidad del cuadro clínico. d. La respuesta que la vacuna debe provocar debe consistir en la inducción de anticuerpos neutralizantes a la proteína S y, específicamente al RBD, con un patrón de células T de predominio Th1. e. No se ha definido un correlato de protección a nivel celular ni humoral.

7. Las vacunas de ARNm tienen ciertas ventajas sobre las otras plataformas vacunales. ¿Cuál de las siguientes propiedades no sería una ventaja de esta plataforma? a. Seguridad, ya que es no infecciosa y no implica integración genética. b. Eficacia y entrega eficiente del antígeno por moléculas transportadoras que mejoran su estabilidad y captación. c. El constructo fue muy fácil de producir y no requirió manipulación química adicional. d. No se genera inmunidad antivector. e. La producción es rápida, menos costosa y escalable.

8. En cuanto a las vacunas de vectores virales solo una de las siguientes es correcta: a. No hay riesgo de interferencia inmune con anticuerpos previamente inducidos por el vector. b. Se han utilizado sobre vectores adenovirales humanos. c. El cuadro de enfermedad trombótica con trombocitopenia asociada se ha visto exclusivamente con AZD122. d. Todas las vacunas de vectores virales han inducido excelente respuesta de anticuerpos y han logrado pasar a fase III. e. Existe experiencia clínica con estas vacunas previamente en otras enfermedades infecciosas.

9. Si asociáramos una característica a cada una de las plataformas vacunales, ¿cuál sería errónea? a. Inactivadas=seguridad. b. Atenuadas=aplicación no parenteral. c. ARNm=facilidad de producción. d. Vectores virales=una dosis. e. Proteínas=diseño y adyuvantes.

10. Existen algunos factores que ofrecen características diferenciales en las diversas plataformas vacunales, ¿cuál no sería uno de ellos? a. Posibilidad de aplicación masiva. b. Seguridad y reactogenicidad. c. Régimen y ruta de aplicación. d. Duración de la inmunidad. e. Estabilidad y requerimientos de cadena de frío.

COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) es el agente causal de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19). La pandemia iniciada en 2019 ha afectado a más de 240 millones de personas en todo el mundo y ha causado alrededor de 5 millones de muertes. Las mujeres gestantes en todas las etapas del embarazo y durante los meses de la lactancia también han sufrido las consecuencias de la pandemia, no solamente por las situaciones clínicas directamente relacionadas con el virus, sino también por las alteraciones ocurridas en la atención gestacional, perinatal y puerperal, derivadas de las medidas restrictivas establecidas. El objetivo de este artículo es resumir la evidencia relacionada con la epidemiologia, aspectos clínicos y de inmunoprevención de COVID-19 durante el embarazo y la lactancia.

EPIDEMIOLOGÍA EN COLOMBIA: ENFERMEDAD Y COBERTURAS VACUNALES En la primera semana de octubre de 2021 había cerca de 5 millones de casos reportados de

infección por SARS-CoV-2. El momento epidemiológico para esa fecha era una situación de valle sostenida luego de la tercera ola, con disminución sostenida en la cantidad diaria de casos y muertes, pero con circulación de la cepa original y de diferentes variantes de interés o preocupación como la B1.621 y 625, gamma, lambda, mu y delta. Del total de casos, 17 812 (0,4 %) correspondían a mujeres gestantes, principalmente entre los 25 y 30 años, de las cuales fallecieron 217 (1,2 %). El 15 %, 36 % y 46 % de los casos fueron documentados en el primer, segundo y tercer trimestre del embarazo, respectivamente. El 97 % de las mujeres manifestó síntomas relacionados.

Ocurrió morbilidad materna extrema en el 23 % y pérdidas gestacionales en el 1,1 %.

En cuanto al desenlace neonatal, del total de embarazadas afectadas, el 66,6 % había llegado al final del embarazo. Esta cifra incluyó 55 % de los bebés que nacieron a término, 11 % que fueron prematuros, 0,5 % que tuvieron muerte neonatal y 0,1 % que fallecieron durante el primer año. Hasta la misma fecha, se habían reportado 1540 casos de COVID-19 en neonatos, de los cuales el 30 % ocurrió durante los primeros 7 días de vida, 94 % de los casos fue clasificado como leve y solo 0,4 % falleció a causa de la infección.

1. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas, Universidad CES, Medellín, Colombia. Nationwide Children’s Hospital, Columbus, Ohio, Estados Unidos

31 Edición especial - 2021

INTRODUCCIÓN

Precop SCP

Alejandro Díaz Díaz, MD1

COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención

En cuanto al Plan Nacional de Vacunación, se habían distribuido alrededor de 50 millones de dosis de vacunas. De los biológicos aprobados en el país, las mujeres embarazadas han recibido únicamente la vacuna de Pfizer-BioNTech. En esta población se habían administrado cerca de 500 000 dosis, pero la cobertura solo alcanzaba el 26 % para la primera dosis y el 14 % para la segunda dosis. En cuanto a la población total, la cobertura se situaba en el 40 %. Estas cifras no consideran la cantidad de personas que han adquirido inmunidad natural al sufrir la infección.

Sin embargo, ambas están muy distantes de la tasa de cobertura vacunal ideal para lograr la inmunidad de rebaño, estimada en 70 %.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS DURANTE EL EMBARAZO

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Las mujeres embarazadas no presentan un mayor riesgo de contraer la infección por SARS-CoV-2 en comparación con la población general. La infección es asintomática en más de dos tercios de las mujeres. Algunas de las manifestaciones pueden confundirse con síntomas normales durante el embarazo, lo cual puede resultar confuso en el control prenatal y en mujeres sin fiebre. Los síntomas en la gestante son usualmente similares a los de la población general. En el registro reportado por los Centros para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC), que incluyó a cerca de 25 000 mujeres embarazadas y más de 380 000 no embarazadas, los síntomas en ambos grupos fueron muy similares. Los más comunes fueron la tos (50 %), cefalea (43 %), mialgias (37 %), fiebre (32 %), odinofagia (28 %), dificultad respiratoria (26 %), anosmia y ageusia (21 %). Otros síntomas descritos incluyen las molestias gastrointestinales y respiratorias altas. Actualmente se desconoce si el embarazo tiene algún efecto en la aparición de los síntomas prolongados asociados con COVID-19 (conocido en inglés como long-COVID).

La evidencia actual sugiere que, aunque el embarazo no incrementa la susceptibilidad a infectarse, sí parece existir un riesgo mayor de enfermedad grave al compararse con la mujer no embarazada, especialmente en el tercer trimestre. Más del 90 % de las mujeres se recupera completamente y no necesita hospitalización, pero puede haber deterioro clínico rápido.

Los factores de riesgo para enfermedad grave y muerte durante el embarazo incluyen la edad mayor a 35 años, raza afroamericana o asiática (sobre todo en países donde estas etnias tienen dificultades de acceso a los sistemas de salud), pertenencia a grupos étnicos minoritarios, condiciones médicas preexistentes (particularmente hipertensión y diabetes) o presencia de más de una comorbilidad. En el registro del Reino Unido, PregCOV-19, se encontró que de las más de 60 000 embarazadas con sospecha o COVID-19 confirmado, 17 % presentaba neumonía; 13 %, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); 11 %, enfermedad grave, y 3,3 % requirió ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI; riesgo dos veces mayor que en mujeres no embarazadas). De forma similar, en Estados Unidos, al comparar con mujeres no embarazadas encontraron mayor probabilidad de ingreso a la UCI (10,5 frente a 3,9/1000 casos; relación de riesgo ajustada [RRa]: 3,0), necesidad de ventilación mecánica (2,9 frente a 1,1/1000; RRa: 2,9), necesidad de ventilación extracorpórea (0,7 frente a 0,3/1000; RRa: 2,4) y muerte (1,5 frente a 1,2/1000 casos; RRa: 1,7). El mayor riesgo de ingreso a la UCI debe interpretarse con precaución, ya que el umbral para ingresar una materna a estas unidades en general es más bajo por su condición. Otras manifestaciones graves como las arritmias e inflamación cardíaca, eventos tromboembólicos, coinfecciones, lesión renal aguda, manifestaciones neurológicas, cutáneas o psiquiátricas y síndrome inflamatorio por tormenta de citocinas también pueden ocurrir durante el embarazo, pero ninguna se ha descrito con mayor frecuencia que en la población general.

Alejandro Díaz Díaz

La transmisión vertical (in utero, intraparto o posnatal) aún no está completamente establecida. La evidencia es limitada, pero sugiere que ocurre y que es rara. Además, parece no verse afectada por la vía del parto, tiempo de pinzamiento de cordón, contacto piel a piel, modo de alimentación o estancia conjunta.

En una revisión sistemática de neonatos hijos de 936 mamás infectadas con SARS-CoV-2, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue positiva en 2,9 % de las muestras nasofaríngeas tomadas inmediatamente después de nacer o en las 48 horas posteriores, en 1/34 muestras de cordón y en 2/26 muestras de placenta. Adicionalmente, 3/82 neonatos tuvieron serología de inmunoglobulina M (IgM) positiva. Se han publicado muy pocos casos de transmisión probable y bien documentada.

Otros casos posibles de infección congénita han ocurrido dentro de los primeros 14 días del parto, lo que representaría una adquisición horizontal y no vertical. La transmisión in utero ocurre por vía hematógena y ocasionalmente por vía ascendente. Aunque la mayoría de los estudios no ha encontrado signos de infección

Actualmente no existen criterios diagnósticos universalmente aceptados como evidencia definitiva de infección congénita y esto supone una barrera para confirmar la transmisión maternofetal. Sin embargo, existe un sistema de clasificación propuesto por Shah y colaboradores, quienes consideran la infección congénita adquirida in utero cuando se detecta el virus por PCR, cultivo viral o microscopia electrónica en tejido fetal o placentario; y de infección congénita en el recién nacido, en los que tengan SARSCoV-2 detectado en el cordón umbilical, en la sangre recolectada en las primeras 12 horas de vida, o en el líquido amniótico recolectado antes de la ruptura de membranas.

EFECTOS DE LA COVID-19 EN EL BINOMIO MADRE-HIJO El aumento en la tasa de partos prematuros o cesáreas parece limitarse a maternas con casos graves o críticos. En mujeres sintomáticas, el riesgo de parto prematuro es dos a tres veces mayor; sin embargo, no se ha establecido si esto es debido a la infección o a una complicación iatrogénica. La preeclampsia con o sin manifestaciones graves también ha tenido una frecuencia mayor en mujeres infectadas. Un metaanálisis de estudios observacionales, con sus limitaciones usuales, encontró una probabilidad 1,6 veces mayor. Sin embargo, es difícil esta interpretación, pues muchos de los estudios paraclínicos alterados en la COVID-19 grave también hacen parte de las alteraciones de la preeclampsia grave y el síndrome HELLP. La edad gestacional en el momento de la infección materna podría afectar negativamente los desenlaces obstétricos cuando ocurre luego de la semana 20 y los desenlaces neonatales cuando ocurre luego de la semana 26, mientras que no hay riesgo aumentado con infecciones más

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INFECCIÓN CONGÉNITA

placentaria, sí se ha detectado el virus por medio de biología molecular en la placenta. También se ha identificado en secreciones vaginales y en materia fecal que contamina el área perineal.

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La tasa de mortalidad materna atribuida a COVID-19 se ha situado en 0,1 %-0,8 %. En una revisión sistemática, se encontró que la posibilidad de muerte era mayor en embarazadas que en la población general, pero similar a las mujeres no embarazadas en edad reproductiva. Aunque la mortalidad por COVID-19 se mantiene baja, los datos muestran que la mortalidad materna global ha aumentado durante la pandemia. Por ejemplo, en el Reino Unido se estima que es 20 % superior a años anteriores, y no atribuido en su totalidad a la COVID-19. Otros estudios han encontrado que el aumento en las muertes maternas ocurre principalmente en países de bajo a mediano ingreso, donde el acceso a la salud se vio más profundamente afectado por las restricciones y cuarentenas.

COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención

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tempranas. Finalmente, las tasas de trastorno mental, incluidas la ansiedad y depresión en la etapa perinatal, también se han incrementado durante la pandemia.

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En cuanto al feto/recién nacido, a la fecha no se ha reportado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Datos emergentes sustentan observaciones iniciales de que la infección materna por SARS-CoV-2 no se asocia con un mayor riesgo de morbilidad neonatal. Aunque la COVID-19 durante el embarazo se asocia con un riesgo al menos dos veces mayor de aborto y mortinato, y parece estar relacionada con una incidencia elevada de peso bajo para la edad gestacional, más del 95 % de los recién nacidos hijos de madres contagiadas ha tenido una condición adecuada al nacer y en su mayoría son asintomáticos. Los que han desarrollado síntomas en general muestran infecciones leves.

Algunos reportes observacionales retrospectivos han notado un pequeño incremento en la frecuencia de problemas respiratorios en hijos de madres infectadas. La morbilidad neonatal se ha relacionado principalmente con las consecuencias derivadas de la prematuridad y no de la infección por SARS-CoV-2. Varios países reportaron tasas de mortalidad neonatal temprana de 0,2 %-0,3 %, la cual no es mayor que la esperada, según datos prepandémicos.

Se ha demostrado que la adquisición posnatal es por vía respiratoria y su presentación no es diferente a las infecciones respiratorias por otros virus como la influenza o el virus respiratorio sincitial.

INMUNOPREVENCIÓN Las mujeres embarazadas deben seguir las mismas recomendaciones no farmacológicas que la población general para disminuir el riesgo de contagio, entre ellas la higiene de manos, el uso de mascarilla facial, el distanciamiento social, evitar espacios concurridos o con aglomeración de personas y preferir actividades en

espacios abiertos. Además, debe considerarse la vacunación como estrategia fundamental.

Actualmente, en el mundo existen 8 vacunas contra SARS-CoV-2 aprobadas para el uso en humanos. Estas incluyen dos vacunas de ARN mensajero (ARNm), tres vacunas vectoriales y tres vacunas inactivadas a base de partes o subunidades proteicas. Todas han sido estudiadas ampliamente en la población adulta y han demostrado ser seguras y muy efectivas en la prevención de enfermedad grave y muerte, no solamente para la cepa original, sino también para las variantes que han emergido hasta la fecha (Tabla 1). Ninguna de estas vacunas es replicativa; por tanto, no causan la enfermedad. Por un lado, tanto mujeres embarazadas como lactantes fueron excluidas de los ensayos clínicos de las vacunas. Sin embargo, por datos preclínicos preliminares y evidencia disponible con vacunas similares para otras enfermedades, la mayoría de los expertos coincide en que ninguna de las vacunas contra COVID-19 supone un riesgo adicional para la mujer embarazada y lactante, el feto y el recién nacido. Por otro lado, algunas de las vacunas inactivadas pueden contener adyuvantes o potenciadores de la respuesta inmune. Muchos de ellos se han utilizado ampliamente en el embarazo con otras vacunas y tienen un buen perfil de seguridad.

Otros adyuvantes son nuevos y no existen datos suficientes de seguridad durante el embarazo, por lo que el uso de vacunas que contengan estos componentes debe sopesar el riesgobeneficio con las complicaciones de COVID-19 y considerar el riesgo teórico de daño.

Para finales de agosto de 2021, más de 200 000 mujeres en el Reino Unido y en Estados Unidos habían recibido vacunación contra COVID-19 en el embarazo, sin preocupación por daño maternofetal. Sin embargo, datos recientes sugieren que menos del 20 % de las mujeres embarazadas en los Estados Unidos se ha vacunado, a pesar de la evidencia creciente de seguridad y eficacia, que se muestra en la Tabla 1.

Alejandro Díaz Díaz

Tabla 1.Vacunas contra COVID-19 aprobadas para la población general en Colombia

Población

Pfizer-BioNTech* Moderna Janssen BNT162b2 ARNm-1273 Ad26.COV2.S

OxfordAstraZeneca ChAdOx1

≥ 12 años

Sinovac Coronavac

≥ 12 años

≥ 18 años

≥ 18 años

≥ 18 años

Esquema, dosis 2 (0-21) (días)

2 (0-28)

1

2 (0-60 a 90)

2 (0-21 a 28)

Eficacia

95 %

94 %

86 % (grave)

63 %

83 %

Efectos secundarios

Más comunes: dolor local, fatiga, cefalea, mialgias, dolor articular, fiebre Más comunes luego de la segunda dosis Raros: reacciones alérgicas, miocarditis/pericarditis

Raros:VITT, síndrome de GuillainBarré

Seguridad en el Estudios en animales: sin problemas de seguridad embarazo y la Estudios en humanos: sin riesgo de pérdidas gestacionales o lactancia malformaciones congénitas

No descritos ND ND

embarazo y hubo 10 pérdidas fetales, la mitad en los grupos de placebo.

Usualmente, la población gestante y lactante no es incluida en las investigaciones de vacunas, principalmente por preocupaciones en cuanto a la seguridad para la mamá y el bebé. Sin embargo, esta exclusión sistemática de una población vulnerable conlleva a tener datos limitados sobre la seguridad y eficacia de las vacunas en esta población. De los más de 300 ensayos clínicos que han explorado medicamentos o vacunas contra la COVID-19 actualmente, ninguno ha incluido mujeres embarazadas. Esto se espera que cambie a futuro y que, cada vez más, luego de conocer los datos preliminares de los estudios en la población general, se permita la inclusión de embarazadas. De todos modos, hubo algún número inadvertido de mujeres en diferentes etapas de la gestación que fueron reportadas durante los ensayos clínicos. De los más de 120 000 participantes en los estudios de Pfizer-BioNTech, Moderna, Janssen y AstraZeneca, 65 mujeres se reportaron en

En general, la aprobación del uso de vacunas en gestantes se ha basado en la revisión crítica de estudios observacionales, reportes de caso, datos de grandes bases de registro y ensayos clínicos que han evaluado que la vacuna sea segura (sin desenlaces negativos en el embarazo, o daño al binomio) y eficaz (reducción de la morbimortalidad en la gestante o el feto).

Estas evaluaciones son conducidas mediante esfuerzos colaborativos que incluyen diferentes entidades alrededor del mundo.

Específicamente con las vacunas contra SARSCoV-2, existen datos de estudios de toxicología reproductiva y del desarrollo en animales, conducidos por las compañías Pfizer-BioNTech, Moderna y Janssen, que no encontraron problemas de seguridad o efectos adversos en la reproducción femenina, fertilidad, desarrollo fetal, embrionario o posnatal, o pérdidas fetales. Además, algunos estudios preliminares en

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IMPACTO EN LA MUJER EMBARAZADA

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*Única vacuna aprobada en Colombia para su uso durante el embarazo. ND: no hay datos;VITT: síndrome de trombosis y trombocitopenia inducido por vacunación. Tabla adaptada y modificada de Garg I et al. Infect Dis Rep. 2021;13(3):685-699.

COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención

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humanos con vacunas de ARNm contra el virus del Zika, influenza, rabia e incluso SARS-CoV-2 han mostrado un buen perfil de seguridad e inmunogenicidad. Por ejemplo, en un estudio prospectivo de 131 mujeres en edad reproductiva (84 embarazadas, 31 lactantes y 16 no embarazadas), Gray y colaboradores reportaron que las vacunas de ARNm contra COVID-19 fueron inmunogénicas y reactogénicas durante el embarazo y la lactancia, en niveles comparables a la mujer no embarazada. Los títulos de anticuerpos fueron incluso superiores a los inducidos por la infección natural.

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En cuanto a los datos analizados en los registros de vigilancia, Shimabukuro y colaboradores analizaron todos los datos incluidos en los sistemas norteamericanos de registro: “V-SAFE” y el sistema de reporte de eventos adversos (VAERS) desde diciembre de 2020 hasta febrero de 2021. Se incluyeron cerca de 36 000 mujeres embarazadas. Similar a lo reportado para población no embarazada, los síntomas locales o sistémicos más comunes luego de la aplicación de vacunas de ARNm incluyeron dolor en el sitio de la infección, fatiga, cefalea, mialgia y fiebre. Con la segunda dosis se reportaron náuseas y vómito con mayor frecuencia.

No hubo reporte de eventos graves. Aunque en el estudio los datos no eran comparables de forma directa, la proporción calculada de eventos adversos en el embarazo en mujeres vacunadas con embarazo completo fue similar a la incidencia reportada en estudios con mujeres embarazadas antes de la pandemia.

Existe alguna evidencia de que la vacuna de ARNm Pfizer BNT162b2 reduce el riesgo de infección durante el embarazo. Goldshtein y colaboradores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo del sistema de registro de vacunación en Israel, donde solo se aplicó la vacuna de Pfizer-BioNTech. Se evaluaron 7530 mujeres embarazadas vacunadas y 7530 no vacunadas emparejadas por edad, edad gestacional y otras variables demográficas desde diciembre de 2020

hasta febrero de 2021. El 46 % y 33 % de las mujeres se encontraban en el segundo y tercer trimestre, respectivamente. Durante el período de seguimiento, ocurrieron 10 infecciones en el grupo vacunado y 46 infecciones en el grupo no vacunado. El riesgo de infección fue de 0,33 % frente a 1,64 %, lo que representó una razón de riesgo ajustada de 0,22 (intervalo de confianza [IC] 0,11-0,43; p < 0,001).

Los autores concluyeron que la vacunación se asoció con un riesgo significativamente menor de infección. Hubo 68 pacientes con eventos adversos relacionados con la vacuna, ninguno de ellos fue grave. Por su parte, Dagan y colaboradores ampliaron la cohorte y analizaron la efectividad de la vacuna en más de 10 000 mujeres embarazadas vacunadas, emparejadas con igual cantidad de mujeres no vacunadas.

La efectividad vacunal estimada desde el día 7 hasta el 56 después de la segunda dosis fue de 96 % (89 %-100 %) para cualquier infección documentada, 97 % (91 %-100 %) para infecciones sintomáticas y 89 % (43 %-100 %) para hospitalización, por lo que se concluyó que, similar a la población general, la vacuna fue altamente efectiva en embarazadas.

La información con otras vacunas diferentes a las de ARNm es muy escasa. El síndrome de trombosis y trombocitopenia inducido por vacunación (VITT), reportado con las vacunas vectoriales (AstraZeneca y Janssen), es una reacción idiosincrática impredecible y muy poco frecuente, descrita 5-28 días luego de la primera dosis, especialmente en adultos menores de 50 años. Aunque el embarazo incrementa el riesgo de coagulopatía, no existe evidencia de que mujeres gestantes o en posparto tengan un riesgo mayor de este fenómeno que las mujeres no gestantes.

Finalmente, no existen datos suficientes en cuanto a seguridad y eficacia en relación con la vacuna inactivada Sinovac-Coronavac en embarazadas y lactantes. Sin embargo, esta vacuna es similar a otras inactivadas y cuenta con un adyuvante usado frecuentemente con

Alejandro Díaz Díaz

La vacunación durante el embarazo puede producir protección a la mamá y al lactante. Esto es conocido con vacunas como la influenza y tosferina. La mayoría de los expertos coincide en que las vacunas contra la COVID-19 de ARNm o vectoriales no representan riesgo para el feto o neonato lactante. Algunos estudios pequeños han mostrado que pequeños componentes nanoparticulados o de ARNm no son capaces de atravesar la placenta o no han sido encontrados en la leche materna. Los desenlaces en el embarazo luego de la vacunación con ARNm parecen similares a grupos comparadores antes del inicio de la pandemia y la evidencia de la seguridad de estas vacunas en este grupo poblacional crece rápidamente.

Los datos acumulativos hasta septiembre de 2021 en el sistema de registro V-SAFE de los Estados Unidos muestran que no hay evidencia de aumento en la tasa de abortos espontáneos o de desenlaces negativos neonatales en las mujeres que reciben vacunas de ARNm durante el embarazo. En un estudio de cerca de 2500 embarazadas, el riesgo acumulado de aborto fue de 12,8 % en mujeres que recibieron vacunas de ARNm preconcepcional o antes de las 20 semanas de gestación, lo cual es similar a la tasa esperada en la población general. En el análisis de Kharbanda y colaboradores del registro Vaccine Safety Datalink de los Estados Unidos, en el que se identificaron cerca de 13 000 abortos

Por su parte, en el estudio de Shimabukuro, las pérdidas gestacionales (mortinato, aborto espontáneo, aborto inducido) ocurrieron en 13,9 % de las participantes. Además, de los 221 eventos adversos relacionados con el embarazo reportados al VAERS, lo más frecuente fue el aborto espontáneo (46 casos). Los desenlaces neonatales adversos incluyeron parto prematuro en 9 %, peso bajo para la edad gestacional en 3,2 % y anomalías congénitas mayores en 2,2 %, incidencias similares a datos publicados previamente. Ninguna de las maternas cuyos bebés nacieron con malformaciones congénitas había recibido la vacuna durante el primer trimestre o en el período periconcepcional.

Finalmente, Magnus y colaboradores, en un estudio de casos y controles realizado en mujeres escandinavas durante el primer trimestre del embarazo, demostraron que la vacunación contra COVID-19 no se asoció con mayor riesgo de pérdida fetal. En cuanto a la vacuna de Oxford-AstraZeneca, se analizaron 121 de 9755 participantes mujeres que reportaron estar en embarazo durante los estudios de fase I, II y III llevados a cabo en tres países (Brasil, Sudáfrica y Reino Unido), y tampoco se encontró evidencia de asociación entre vacunación y fertilidad reducida, pérdidas fetales o mortinatos.

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IMPACTO EN EL FETO Y EN NEONATOS LACTANTES

en más de 109 000 embarazos registrados, se encontró que 8 % de las mujeres había recibido la vacuna de Pfizer-BioNTech; 6 %, la vacuna de Moderna, y 0,5 %, la vacuna de Janssen. La probabilidad de aborto fue mayor en mujeres mayores de 35 años independientemente del estado vacunal (38 % frente a 22 %). Sin embargo, la proporción de mujeres vacunadas con embarazo en curso y con aborto fue similar (8,6 % frente a 8 %). Adicionalmente, el riesgo de sufrir aborto espontáneo en pacientes con exposición a la vacunación de COVID-19 en los 28 días siguientes a la vacunación no fue superior al de las mujeres no vacunadas (Odds ratio [OR] ajustado: 1,02; IC: 0,96-1,08), independientemente del tipo de vacuna o edad gestacional.

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otras vacunas que tienen un perfil conocido de seguridad y eficacia como las vacunas de hepatitis B o de tétanos, incluso durante el embarazo. Sería esperable que la seguridad y eficacia de esta vacuna fuese comparable a la observada en mujeres no embarazadas de la misma edad. Actualmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el uso de este biológico en mujeres embarazadas dado que el beneficio supera los riesgos potenciales.

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COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención

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Aunque se han encontrado restos del virus en la leche materna, no hay evidencia contundente que compruebe que el virus se transmite por esta vía. Se han encontrado anticuerpos contra SARS-CoV-2 de origen natural (posinfección materna) y vacunal en la sangre del cordón umbilical y en la leche materna, por lo que podría conferir inmunidad pasiva. Un estudio de cohorte con 2312 mujeres lactantes en los Países Bajos reportó 23,1 % de mujeres con inmunoglobulina A (IgA) en la leche, con títulos detectables hasta por 10 meses luego de la infección. Por su parte, al menos 3 estudios observacionales norteamericanos (Gray, Trostle, Shimabukuro) con más de 100 mujeres vacunadas con Pfizer-BioNTech o Moderna mostraron la presencia de anticuerpos vacunales en la sangre del cordón o en la leche materna, y se demostró la transferencia inmunitaria por ambas vías (placentaria y horizontal).

Finalmente, en mujeres que no recibieron la vacuna durante el embarazo, pero sí durante el período de lactancia, también se ha demostrado que las vacunas de ARNm son capaces de inducir niveles aumentados de IgM e IgG contra SARS CoV-2 en el plasma y de IgA en la leche materna.

Aún no hay claridad sobre cuál es el mejor momento durante la gestación para recibir la vacuna y tener efecto máximo en la inmunidad pasiva conferida al neonato, pero se sabe que la producción de inmunoglobulina G (IgG) es mejor luego de la segunda dosis. También se ha documentado que, aunque la respuesta humoral posvacunal es similar en el embarazo tardío y la lactancia al compararse con mujeres no gestantes, la cinética y velocidad para tener una respuesta efectiva es más demorada, especialmente luego de la primera dosis. Esto resalta la importancia del esquema completo e incluso la posible necesidad de dosis de refuerzo en el futuro para garantizar una protección óptima.

Aunque aún no existen datos del efecto a corto o largo plazo de la inmunidad pasiva en la salud de los bebés, la mayoría de los expertos y todas las sociedades científicas coinciden en

recomendar la lactancia materna como única fuente de alimentación para lactantes hijos de maternas vacunadas o infectadas.

IMPACTO EN LA FERTILIDAD Ninguna de las vacunas contra la COVID-19 ha mostrado afectación de la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Tampoco se han reportado eventos adversos, alteraciones en las variables embriológicas, de estimulación o reserva ovárica, o de respuesta a la fertilización en personas que reciben tratamiento de fertilización in vitro desde 7 hasta 85 días después de recibir las vacunas de ARNm.

RECOMENDACIÓN DE LAS SOCIEDADES CIENTÍFICAS SOBRE LA VACUNACIÓN La escasez de datos sobre las vacunas en mujeres embarazadas y lactantes ha generado que la recomendación universal sea compleja y que exista un porcentaje importante de duda o campañas promovidas por los movimientos antivacunas. Sin embargo, la mayoría de las sociedades científicas ofrece recomendaciones basadas en la evidencia disponible para asesorar al personal de salud y a las mujeres para que tomen decisiones informadas. Internacionalmente, el comité de expertos de los CDC, la OMS, la Academia Estadounidense de Obstetricia y Ginecología, y las sociedades de medicina maternofetal y de lactancia materna recomiendan que todas las mujeres embarazadas y lactantes puedan elegir ser vacunadas.

La Federación Colombiana de Obstetricia y Ginecología (FECOLSOG), en un documento técnico del Comité De Salud Materna y Perinatal de junio de 2021, reportó que los posibles beneficios superan a los posibles riesgos de la vacunación; por tanto, recomienda ofrecer la vacunación a todas las embarazadas desde los 12 años y a partir de la semana 12 de gestación, independientemente de las enfermedades

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Varias compañías desarrolladoras de las vacunas contra la COVID-19 adelantan ensayos clínicos en mujeres embarazadas que evalúan aspectos de inmunogenicidad, seguridad y eficacia, así como el esquema óptimo para proteger al binomio. Existe un ensayo clínico global financiado por Pfizer, varios estudios patrocinados por los institutos de salud del Reino Unido, Israel y Estados Unidos, en los que se aleatorizarán mujeres embarazadas para recibir vacunas de ARNm o placebo. El estudio HORIZON I, planeado por Janssen, evaluará esta vacuna de forma observacional. Finalmente, está el estudio PregCOV-19LSR, en el que las embarazadas recibirán diferentes vacunas en diferentes esquemas según la edad gestacional al momento de reclutamiento, con el objetivo de identificar el esquema más efectivo para proteger a las embarazadas y evaluar si las

CONCLUSIONES El embarazo incrementa el riesgo de enfermedad grave y muerte por COVID-19, y esta se asocia con desenlaces negativos en la gestante y el recién nacido. A pesar de contar con vacunas contra SARS-CoV-2 que han demostrado ser muy seguras y efectivas en la población general y que están aprobadas para el uso durante el embarazo, la cobertura vacunal en esta población es baja. Actualmente, la vacunación es la medida de prevención más efectiva para combatir la pandemia. Los datos disponibles en mujeres embarazadas y lactantes, aunque limitados, son muy alentadores en cuanto a seguridad, disminución en el riesgo de infección, transferencia inmune por vía placentaria y por leche materna. Por tanto, la vacunación contra COVID-19 se recomienda en todas las mujeres mayores de 12 años en edad reproductiva, en embarazadas independientemente de la edad gestacional o que estén lactando. Se espera que, en el futuro cercano, se cuente con más información científica que sustente el uso de estas vacunas, y que se realicen ensayos clínicos que incluyan a esta población vulnerable.

El personal de la salud que atiende población gestante y lactante debe incentivar la vacunación y brindar educación con información actualizada para que la mujer pueda tomar una decisión consciente, a la luz de la evidencia científica disponible.

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INVESTIGACIONES EN CURSO

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intercurrentes o las actividades laborales. En cuanto a las mujeres con menos de 12 semanas de gestación, aunque existen datos en este trimestre, hasta que se publiquen más datos recomiendan hacerlo solo si la mamá lo decide o si presenta una comorbilidad que aumente el riesgo de enfermedad grave. También se recomienda la vacunación en mujeres durante los 40 días posparto por el riesgo elevado que mantienen las mujeres durante este período y, finalmente, se aconseja no posponer el inicio de la lactancia ni interrumpirla como consecuencia de la vacunación.

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Precop SCP

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EXAMEN CONSULTADO

11. Con respecto a la infección por SARS-CoV-2 en el embarazo, señale el enunciado incorrecto: a. La mujer embarazada tiene mayor riesgo de infectarse que la mujer no embarazada. b. La frecuencia de malformaciones congénitas es muy baja. c. Existe mayor riesgo de enfermedad grave en mujeres que presentan otras comorbilidades asociadas como hipertensión o diabetes. d. La mortalidad por COVID-19 en el embarazo es similar a la de la población general.

12. De las vacunas disponibles en Colombia para la prevención de COVID-19, señale la o las que se encuentran aprobadas para su uso durante el embarazo y la lactancia: a. Pfizer-BioNTech b. AstraZeneca c. Sinovac d. Moderna e. A y D son correctas 13. De acuerdo con las recomendaciones por las diferentes sociedades científicas, la vacunación contra COVID-19 en la mujer embarazada se recomienda a partir de qué semana de la gestación: a. 10 b. 12 c. 20 d. 26

14. Una mujer de 35 años acaba de tener un bebé que nació a término y sin complicaciones. Lo está alimentando con lactancia exclusiva. Ella recibió la primera dosis de vacuna de ARNm contra COVID-19 a la semana 30 de gestación. A la pregunta de si puede o no ponerse la segunda dosis ahora que está lactando, la respuesta más adecuada es: a. Debe esperar que pasen 12 semanas entre la primera y segunda dosis. b. No debe aplicarse ninguna vacuna mientras esté lactando. c. Puede vacunarse en el momento que lo desee. d. No requiere más dosis, porque en el embarazo una dosis es suficiente.

15. Con respecto a los efectos secundarios de las vacunas contra COVID-19, señale la respuesta correcta: a. La frecuencia de efectos secundarios es mayor en el embarazo. b. Las vacunas vectoriales no incrementan el riesgo de trombosis y coagulopatía relacionado con el embarazo. c. Los datos disponibles sugieren que las vacunas incrementan el riesgo de aborto. d. Las vacunas vivas contra COVID-19 están contraindicadas durante el embarazo por riesgo de desarrollo de enfermedad y malformaciones congénitas.

Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2 Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA1 Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD2

Precop SCP

INTRODUCCIÓN

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La vacunación contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) está en pleno despliegue y progreso en el mundo entero. Esta circunstancia plantea una situación sin precedentes en la que frecuentemente hay nuevos conocimientos y desafíos para los que el médico, y particularmente el pediatra, debe estar preparado. En este artículo se revisan temas fundamentales como la efectividad vacunal o de la vida real luego de más de 10 meses de estarse aplicando los diferentes biológicos aprobados a nivel global. Este tema plantea actualización continua debido a los desarrollos de la respuesta inmunitaria tanto a la infección natural como a las vacunas y la evolución de las variantes virales. El tema particular de la efectividad en adolescentes será revisado en otro artículo de este volumen especial de la Revista PRECOP.

Adicionalmente, se revisa el conocimiento sobre el refuerzo vacunal y los esquemas heterólogos derivados. Finalmente, se mencionan los esquemas con intervalos incrementados y la aplicación de 1 sola dosis en los pacientes que han sido infectados por el virus.

EFECTIVIDAD VACUNAL Los estudios de efectividad vacunal o de la vida real con vacunas contra SARS-CoV-2 han venido apareciendo de manera acelerada durante los últimos meses demostrando más allá de toda duda que las vacunas son altamente efectivas en la prevención de los desenlaces más graves (hospitalización, admisión a la unidad de cuidados intensivos [UCI] y muerte). La evaluación de la efectividad es compleja ya que depende de varios factores, entre ellos, el desenlace clínico de la enfermedad, el tiempo desde la

1. Pediatra infectólogo, Universidad El Bosque, Bogotá. 2018-2022 visiting senior lecturer, Institute of Child Health, Londres. Miembro del comité de vacunas, Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE). Comité de infecciones y vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

2. Pediatra infectólogo, medicina tropical. Universidad de Cartagena. Miembro del comité de investigaciones, SLIPE. Comité de infecciones y vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Los primeros estudios poblacionales provinieron de Israel debido a su campaña de vacunación exitosa y rápida con la vacuna BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) y fueron publicados tan tempranamente (febrero de 2021) en medio de uno de los picos más altos de la enfermedad.

En la Tabla 1 se puede apreciar cómo la evaluación de la efectividad desde el día 14 luego de la primera dosis fue desde el 46 % en el caso de infección documentada (sintomática o asintomática) hasta el 74 % para hospitalización.

Después de 7 días luego de la segunda dosis, osciló entre 87 % (hospitalización) hasta 94 % para infección sintomática.

Estos resultados alentadores se evidenciaron con coberturas vacunales que oscilaron entre el 60 % (en menores de 40 años) y el 80 % (en mayores de 60 años). Pronto aparecieron datos provenientes de Inglaterra que mostraban una reducción de casos con el esquema vacunal completo por encima del 90 %, fundamentalmente en personas mayores de 80 años con la vacuna BNT162b2 y con la ChAdOx1. En personal de salud, varios estudios en

Recientemente se publicaron los estudios de efectividad vacunal con la vacuna Coronavac en Chile en los que se evaluaron cerca de 5 millones de personas vacunadas. La efectividad en aquellos completamente vacunados fue del 63,7 % para infección, 86,5 % para hospitalización, 90,2 % para admisión a la UCI y 86,7 % para muerte. Es de anotar que aquellos con 1 sola dosis lograron niveles de efectividad mucho más bajos (17,2 %, 40,3 %, 45,3 % y 46 %, respectivamente). Finalmente, en estos estudios iniciales se encontró una reducción de infección asintomática o de transmisión entre el 75 % y 90 %.

Efectividad luego de mayo de 2021 Con el paso del tiempo, se ha encontrado que esta efectividad ha ido bajando particularmente en lo referente a los escenarios clínicos más benignos como infección asintomática e infección leve o moderada, aunque se mantienen niveles alentadores de protección contra enfermedad grave, hospitalización y muerte.

Varias razones han contribuido a esta caída en efectividad, pero las 2 principales son el declive

Tabla 1. Efectividad vacunal con BNT162b2 contra diferentes desenlaces de acuerdo con el tiempo y la cantidad de dosis aplicadas en Israel (diciembre de 2020-febrero de 2021) Infección

Infección sintomática

Hospitalización

COVID-19 grave

Muerte

%

IC 95 %

%

IC 95 %

%

IC 95 %

%

IC 95 %

%

IC 95 %

14-20 días de luego de 1.a dosis

46

40-51

57

50-63

74

56-86

62

39-80

72

19-100

> 7 días de luego de 2.a dosis

92

88-95

94

87-98

87

55-100

92

75-100

NA

IC: intervalo de confianza. Adaptada de: Dagan et al. N Engl J Med. 2021;384(15):1412-1423.

Precop SCP

Efectividad inicial (diciembre de 2020-abril de 2021)

los Estados Unidos mostraron una caída en la cantidad de nuevas infecciones en las personas vacunadas con un riesgo entre 50 y 60 veces menor en aquellas completamente vacunadas con vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm; BNT162b2 y mRNA-1273).

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aplicación vacunal, la edad del paciente y sus condiciones de riesgo físicas u ocupacionales, la aparición de nuevas variantes virales y la plataforma vacunal evaluada, entre otros.

Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2

de la respuesta y la protección inmunitaria (waning), y la aparición de variantes virales con capacidad de generar evasión inmunológica.

Precop SCP

En el caso de las infecciones sintomáticas, la efectividad total de la vacuna BNT162b2 (en todos los grupos de edad) ha caído del 92 % al 65 %; mientras que para la vacuna mRNA-1273, la caída consolidada ha sido del 95 % al 70 % luego de 200 días de la 1a dosis. A pesar de ello, debe aclararse que la protección vacunal sigue siendo mucho más alta en los vacunados (particularmente los que tiene su esquema completo) que en aquellos que no lo están. Datos recientemente publicados por la COVID-NET (enero 24-julio 27) muestran que las tasas de hospitalización son 22-23 veces más altas en los no vacunados entre 18 y 64 años, y en los mayores de 65 años no vacunados la tasa es 13 veces más alta.

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Al momento de escribir este artículo, la evidencia apunta a que el fenómeno de declive inmunológico es la primera causa de las caídas en efectividad asociado con la disminución en los niveles de anticuerpos neutralizantes y es la principal razón para la aplicación de refuerzos vacunales (ver adelante). Sin embargo, la respuesta inmunitaria por células T efectoras y de memoria mantienen la protección contra los desenlaces más graves.

La efectividad vacunal en los adolescentes se ha reportado recientemente y será analizado a fondo en el artículo correspondiente de la Revista.

IMPACTO DE LAS VARIANTES VIRALES EN LA DISMINUCIÓN DE LA EFECTIVIDAD La evolución de las mutaciones del SARSCoV-2 y su impacto epidemiológico, clínico y terapéutico han sido objeto de gran interés científico. Los estudios genómicos han permitido monitorizar y conocer cómo el virus ha

ido generando cambios en ciertos residuos de aminoácidos claves que han incrementado su transmisibilidad, gravedad y evasión inmunitaria en relación con las cepas ancestrales que primaban cuando se iniciaron las campañas masivas de vacunación.

En lo que atañe a esta revisión de efectividad vacunal, conviene puntualizar que, aunque la infección por la variante alfa (B.1.1.7) se asoció con una transmisibilidad al menos 3 veces más alta y probablemente a una mayor gravedad, tuvo un efecto discreto sobre la capacidad de neutralización de la respuesta inmunitaria inducida por el virus y, en consecuencia, no afectó de manera importante la efectividad vacunal. La aparición de la variante beta (P.1) y, particularmente, la variante gamma (B.1.351) se asoció con una importante caída en la actividad neutralizante humoral inducida por las vacunas, pero probablemente sin impacto clínico sustancial. La excepción es la caída en efectividad de ChAdOx1 con la variante gamma. Estas 2 variantes, así como otras que emergieron en diferentes regiones del mundo (iota, eta, épsilon, mu), no se han vuelto dominantes a nivel global. Caso diferente ha sido la variante delta (B.1.617.2), que ha sido dominante en extensas regiones del mundo durante los últimos 4 meses. La gran mayoría de estudios ha logrado demostrar una mayor gravedad clínica y de riesgo de hospitalización con la variante delta. El riesgo de generar desenlaces graves comparando la variante delta frente a la alfa ha sido sustanciado entre 1,85 y 2,83 en países europeos (agosto a septiembre de 2021).

La capacidad de evasión inmunitaria se ha asociado con la reducción de neutralización relacionada con ciertas mutaciones específicas de la proteína S: la mutación E484K aislada (eta, iota y R1) disminuye la neutralización entre 2,0 y 3,8 veces; la mutación L452R (delta, kappa, iota, épsilon, mu), entre 2,5 y 4,1; y, finalmente, la asociación de E484K y N501Y/T (gamma, beta) es la de mayor impacto (4,6-6,0).

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

El estudio más grande de la vida real en Inglaterra mostró una reducción de efectividad vacunal contra enfermedad sintomática del 20 % de la variante delta en comparación con la alfa con 1 sola dosis de la vacuna (BNT162b2: 51,1 % frente a 33,2 % y ChAdOx1: 51,4 % frente a 32,9 %). Con la segunda dosis, la disminución fue del 5,9 % (aunque con más impacto sobre ChAdOx1). En resumen, la variante delta es más transmisible y agresiva clínicamente, induce evasión inmunitaria y afecta la efectividad vacunal para infección e infección sintomática (leve-moderada) para las vacunas estudiadas (BNT162b2 y ChAdOx1) en un 5 %-10 %. En el caso de las infecciones graves, la efectividad vacunal se mantiene sin modificación en 80 % con 1 dosis y 95 % con 2 dosis.

fue del 90 % antes de la variante delta y 85 % durante la variante delta; y en obesidad, 92 % y 90 %, respectivamente.

EFECTIVIDAD POR VACUNA

REFUERZO VACUNAL

Adicional a lo discutido en el Reino Unido con las vacunas BNT162b2 y CHAdOx1, recientemente han aparecido al menos 3 evaluaciones del impacto en la vida real del esquema completo por la vacuna aprobada en los Estados Unidos para evitar la hospitalización. BNT162b2 tuvo una efectividad entre el 81 % y 88 %, mRNA1273 de 91 %-96 % y Ad26.CoV2.S de 60 %-71 %.

La efectividad en general fue mayor en personas de 18-74 años (89 %) que en > 75 años (76 %). Estas diferencias se han asociado con los niveles de anticuerpos inducidos por cada una de las vacunas.

La cinética de la respuesta inmunitaria vacunal ha sido caracterizada durante los últimos meses y varía de acuerdo con la edad, condición subyacente, tipo de vacuna, esquema de aplicación y, por supuesto, el tipo de evaluación y prueba utilizada. Mientras que la respuesta celular CD4+ y CD8+ se mantiene de manera estable 8 meses después de la aplicación de BNT162b2, mRNA-1273 y Ad26.CoV2.S, existe una importante diferencia en las respuestas humorales de la inmunoglobulina G (IgG) a la proteína S, dominio de unión del receptor (RBD) y la actividad neutralizante por vacuna, y es mayor para las vacunas de ARNm y menor para las de vectores virales.

Aunque no se tienen datos para cada condición subyacente, varios estudios han mostrado que en adultos con > 1 condición subyacente, la efectividad se mantiene alta, aunque entre 5 % y 10 % menor que en los que no las padecían.

Por ejemplo, en adultos con hipertensión arterial, la efectividad contra hospitalización

Por su parte, la presencia de picos de enfermedad por la variante delta en países con buenas coberturas vacunales asociada con el declive inmunológico ha llevado a la recomendación sobre la aplicación de refuerzos que varía de acuerdo con el país y la población estudiada.

Por un lado, Israel autorizó la tercera dosis desde el mes de julio inicialmente en inmunocomprometidos y luego en mayores de 70 años.

Precop SCP

En general, se ha mantenido una alta efectividad en los 2 grupos particularmente para enfermedad grave. Como se discutió previamente, la efectividad va declinando y, dado que este grupo de población fue vacunado prioritariamente y de manera más temprana, este impacto será mayor y, por tanto, es un grupo de prioridad para el refuerzo.

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EFECTIVIDAD POR CONDICIONES SUBYACENTES Y COMORBILIDADES

EFECTIVIDAD EN TRABAJADORES DE LA SALUD Y PERSONAL DE PRIMERA LÍNEA DE ATENCIÓN

Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2

Precop SCP

Finalmente, a finales de agosto se empezó a aplicar en todos los mayores de 12 años. Esta estrategia ha demostrado ser altamente efectiva generando una disminución en la cantidad de casos, hospitalizaciones y muerte. La eficacia vacunal incremental en la cantidad de casos de infección nuevos ha sido estimada en 91,2 % (90,4 %-91,9 %) en mayores de 60 años. Por otro lado, el riesgo de infectarse comparando personas con 3 frente a 2 dosis se sitúa entre 8 y 16 veces menos en todas las edades. En el caso de enfermedad grave, se logra una reducción entre 6 y 20 veces (disminución mayor del 80 % en la razón de tasas [o rate ratio]) en mayores de 60 años y entre 3 y 20 veces (disminución mayor del 60 % en la razón de tasas) entre 40 y 59 años. Finalmente, la razón de tasas 12 días luego de la tercera dosis frente a la segunda dosis fue 14,7 (9,4-23,1) en mayores de 60 años.

Edición especial - 2021

48

Un tema importante en la aplicación del refuerzo es la monitorización de los eventos adversos. Con la dosis de refuerzo, la tasa de eventos adversos sistémicos, locales y alérgicos ha sido menor que con las 2 dosis iniciales, con excepción de la linfadenopatía.

Debido a la importancia de la miocarditis y la perimiocarditis, se ha realizado una vigilancia proactiva de la condición en la que se encontró una menor incidencia con la dosis de refuerzo que con la segunda dosis, incluidos los varones adolescentes y adultos jóvenes.

En los Estados Unidos, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) recomendó la dosis de refuerzo de la vacuna BNT162b2 a partir del 27 de septiembre de 2021 inicialmente en personas mayores de 65 años, residentes de centros de atención a largo plazo mayores de 18 años, en personas con condiciones médicas subyacentes mayores de 50 años y también en personas de 18-64 años en riesgo incrementado ocupacional o institucional (en los menores se individualizará cada caso).

En todos los casos, la aplicación de la tercera dosis debe ser al menos 6 meses luego de la segunda dosis. El 21 de octubre se aprobaron

los refuerzos tanto de vacuna mRNA-1273 (> 6 meses luego de la segunda dosis) como de la Ad26.CoV2.S (> 2 meses luego de la dosis).

Los individuos elegibles pueden optar por cualquier vacuna para el refuerzo (este tema se ampliará en la siguiente sección).

REFUERZO HETERÓLOGO O ESQUEMAS DE MIX AND MATCH Los esquemas que incluyen diferentes vacunas o plataformas vacunales (vacunas de vectores virales, particularmente ChAdOx1 seguido de vacunas de ARNm) se han venido evaluando en ensayos clínicos desde el primer semestre de 2021.

Una de las razones iniciales fue el entendimiento de que las vacunas de vectores virales inducen una fuerte respuesta de células T, pero una menor respuesta de anticuerpos neutralizantes; mientras que las vacunas de ARNm inducen una fuerte y robusta inmunidad humoral asociada con la prevención de la infección. Además, la presencia de la trombocitopenia trombótica inducida por la vacuna (VITT), que es una complicación rara asociada con las vacunas de vectores virales, llevó a la renuencia de alguna parte de la población en ciertos países de Europa y Canadá a aplicarse una segunda dosis de ChAdOx1. Esto generó recomendaciones para la utilización del esquema heterólogo ChAdOx1-BNT162b2 (y en menor cantidad de casos, mRNA-1273). El Comité Nacional en Inmunizaciones de Canadá recomendó el esquema heterólogo a partir del 1 de junio de 2021. Al menos 6 publicaciones sobre este esquema se conocieron entre mayo y julio. En resumen, el esquema heterólogo induce más altos títulos de anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.17, B.1.351 y P1, y mayores frecuencias de células CD4+ y CD8+ específicas para la proteína S. La razón de los anticuerpos IgG contra RBD del esquema heterólogo frente al homólogo (ChAdOx1/ChAdOx1) fue de 77,69.

En los Estados Unidos se realizó el Heterologous Platform Boost Study, cuyos datos fueron presentados el 14 de octubre, en el cual se

ESQUEMAS DE 1 SOLA DOSIS EN PACIENTES PREVIAMENTE INFECTADOS La infección natural por el SARS-CoV-2 induce una respuesta inmunitaria amplia y robusta a nivel humoral y celular. Por un lado, diversos estudios han mostrado que los componentes de memoria inmunológica de corto y largo plazo tanto de células B como de células T son estimulados de manera eficiente por la infección viral. Por otro lado, el declive de anticuerpos ya citados se ha asociado con el tiempo desde la infección, con la edad del paciente, con su patología de base y particularmente con el tipo de infección que ha desarrollado. Los pacientes con enfermedad asintomática o con síntomas leves o moderados desarrollan una respuesta humoral de menor intensidad y duración, tanto que hasta el 40 % puede seronegativizarse a las 8 semanas de la infección y hasta el 36,5 % no produce anticuerpos neutralizantes.

Una cantidad importante de estudios publicados entre marzo y julio de 2021 mostraron que una dosis única de una vacuna de ARNm generaba

una respuesta inmunitaria rápida en personas seropositivas (asumiendo infección previa) con títulos de anticuerpos que en ocasiones excedían a los generados por las 2 dosis vacunales. Esta inmunidad, llamada híbrida, se ha demostrado consistente con el tiempo. Sin embargo, el declive de la inmunidad (waning) ya citado, así como la capacidad de evasión de ciertas variables plantea desafíos para que se adopte una vacuna única en pacientes previamente infectados. Algunos países, entre ellos Colombia, han adoptado este esquema único si el paciente ha tenido infección en los 90 días previos a la vacuna. Aun así, este tema es objeto de gran controversia y de incertidumbre científica, y en la mayoría de países con suministro de vacunas suficiente no se considera aceptable.

La situación se complica con la necesidad de refuerzos ya analizada particularmente y no es aplicable con vacunas de una plataforma diferente a ARNm o si la infección ha sido leve. En conclusión, es un aspecto que debe ser reevaluado a la luz de los nuevos hallazgos y, claramente, sin correlato de protección es difícil recomendar de manera confiable una variación en los programas de inmunización.

ESQUEMAS CON INTERVALO EXTENDIDO ENTRE DOSIS Este es otro tema sujeto de gran controversia. En lo que respecta a los alcances de este artículo nos limitamos a plantear los diferentes escenarios estudiados tanto a nivel de modelos matemáticos como de la vida real. Para comenzar, se ha demostrado que un esquema extendido entre las 2 dosis genera una mejor respuesta inmunitaria y un título más alto de anticuerpos con vacunas como la ChAdOx1 y, por ello, desde su aprobación se recomendó por la mayoría de autoridades regulatorias un intervalo entre 8 y 12 semanas entre las dosis.

En el caso particular de las vacunas inactivadas, existen muy pocas publicaciones que permitan recomendar la extensión entre las dosis más allá de 4 semanas. En el caso de las vacunas

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midió la actividad de las 3 vacunas aprobadas como refuerzo para cada uno de los esquemas primarios. En conclusión, la utilización de mRNA-1273, Ad26.CoV2.S y BNT162b2 como refuerzo generó respuesta anamnésica serológica en los pacientes que habían recibido cualquiera de las vacunas inicialmente. En todas las ramas del estudio, el refuerzo heterólogo indujo respuestas similares o mayores en comparación con las del refuerzo homólogo correspondiente. Las vacunas de ARNm resultaron en títulos más altos de anticuerpos en los 28 días después del refuerzo. Además, las 3 vacunas de refuerzo indujeron respuesta de anticuerpos a las variantes ancestrales: alfa y delta. Finalmente, los eventos adversos no generaron preocupaciones de seguridad. Con base en estos datos, se aprobó el refuerzo con cualquiera de las 3 vacunas.

Precop SCP

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2

Precop SCP

de ARNm, los entes reguladores referentes (Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA], Agencia Europea de Medicamentos [EMA]) no recomiendan alargar el intervalo de 21 días entre dosis con BNT162b2 y de 28 días con mRNA-1273. En Inglaterra, el esquema extendido se aprobó tempranamente y las publicaciones previas a la aparición de la variante delta mostraban una favorable respuesta con una conveniencia desde el punto de vista logístico y epidemiológico. La aparición y diseminación de variantes con capacidad de evasión inmunitaria han desafiado estos esquemas.

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50

La ventaja en modelos innumoepidemiológicos del esquema de intervalos alargados entre dosis puede ser útil en escenarios de escasez de vacunas: aplicar una primera dosis al doble de individuos, en teoría, protegería a una mayor proporción de población de manera más rápida. Por supuesto, factores como la fortaleza y duración de la respuesta inmunitaria con 1 dosis, la velocidad de la tasa de vacunación de la región o el país en cuestión y la presencia de variantes con capacidad de evasión inmunitaria influencian el impacto de esta ventaja inicial del esquema de intervalos alargados. Los estudios iniciales mostraron que este esquema sería muy favorable si la efectividad vacunal fuera mayor del 80 % contra infección y las tasas de vacunación fueran menores de 0,3 % población/ día. Al mismo tiempo, los mismos autores cuestionaban su conveniencia si la inmunidad con 1 dosis es débil (vacunas inactivadas) y el período interdosis muy largo (mayor de 8 semanas). La disminución de la carga de enfermedad a corto plazo podría generar un incremento peligroso a largo plazo y un potencial mucho más alto de evolución viral. La cuestión permanece en controversia, pero se aconseja conveniente estar midiendo de manera muy cuidadosa la carga de la enfermedad y garantizar que los intervalos no se alarguen más de 8-12 semanas, así como la monitorización extensa y confiable de las variantes virales por estudios genómicos representativos de la realidad del país o región.

Un ejemplo claro de la vida real fue el hallazgo

en Inglaterra de que una dosis protegía de manera muy parcial para enfermedad grave por la variante delta tanto con BNT162b2 como con ChadOx1.

INVESTIGACIÓN FUTURA: PREGUNTAS SIN RESPUESTA Y ESTUDIOS PROPUESTOS •• Conocer cuáles son los niveles mínimos de anticuerpos neutralizantes protectores: necesidad de estudios de desafío humanos.

•• Estudiar la inmunidad natural protectora contra una reinfección: sobre esto hay estudios previos a la variante delta que muestran un riesgo menor de reinfección en el paciente previamente infectado (77 %-83 %).

Sin embargo, en mayores de 65 años la protección baja al 47 %. No se tienen datos conclusivos de la protección en caso de una reinfección heteróloga (por una variante diferente a la primera). Se requieren estudios muy cuidadosos, extensos y con análisis tanto serológico como genómico.

•• Conocer si la respuesta inmunitaria de memoria provee protección duradera contra una reinfección: entender por qué algunas reinfecciones causan una enfermedad menos grave y en otros casos sucede lo contrario.

•• Cómo contribuirán las vacunas actuales a la transición de la fase pandémica a la endémica: importancia de coberturas vacunales altas con esquemas completos.

•• Cuál será la frecuencia y necesidad de refuerzos subsecuentes, qué factores influenciarán esta necesidad ulterior: tener presente a futuro el impacto de las vacunas de segunda generación, las cuales ya se encuentran con estudios avanzados.

•• El enfoque que se adopte en cada país y a nivel global para el problema de la reticencia/vacilación vacunal: varios países han adoptado medidas rigurosas para tratar de disminuir esta amenaza catalogada como la más grave para poder minimizar el impacto de la pandemia.

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NEJMoa2107058

Edición especial - 2021

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EXAMEN CONSULTADO

16. La medición de efectividad vacunal a partir de febrero de 2021 ha mostrado ciertas características importantes. Entre las siguientes opciones, seleccione la que es falsa: a. Inicialmente superó el 90 % para enfermedad grave y muerte. b. Inicialmente fue menor del 50 % para enfermedad asintomática. c. La disminución observada en los últimos meses puede ser debida a una mezcla entre el declive de la respuesta inmunitaria y la aparición de variantes con capacidad de evasión. d. A octubre de 2021, el riesgo de hospitalización en no vacunados es más de 20 veces mayor que en vacunados. e. Existe un gran impacto de la adherencia de las medidas no farmacológicas.

17. En cuanto al impacto de las variantes en la efectividad, cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera: a. la variante delta no tiene una capacidad de transmisibilidad más alta que la variante alfa. b. La variante alfa no es más infecciosa que las cepas ancestrales que predominaron durante el 2020. c. Existe una correlación entre la mutación específica y la mayor capacidad de evasión al sistema inmunitario. d. La mutación L452R asociada con la variante delta es la que más evasión inmunitaria genera. e. Las vacunas no funcionan contra las variantes que tienen la mutación E484K ni contra las que tienen N501Y.

18. Con respecto a las vacunas contra SARS-CoV-2 en las evaluaciones de la vida real, una de las siguientes opciones es falsa: a. Los niveles de anticuerpos neutralizantes tienden a correlacionarse con la efectividad vacunal. b. Las vacunas son muy efectivas en los pacientes con condiciones subyacentes como obesidad e hipertensión. c. La efectividad vacunal en el personal de la salud es consistentemente alta. d. La vacuna que mayores niveles de anticuerpos genera es la Ad26.CoV2.S. e. Todas las vacunas aprobadas tienden a disminuir su efectividad con el tiempo.

19. Las siguientes precisiones sobre las recomendaciones vacunales son sujetas a controversia académica con excepción de (en la que no habría controversia): a. Las personas que han padecido la enfermedad solo requieren 1 dosis de la vacuna. b. Se pueden intercambiar plataformas vacunales. c. El refuerzo es una necesidad inmediata para toda la población. d. El incremento de los intervalos entre dosis es conveniente para todas las vacunas. e. Las vacunas inactivadas son las únicas con estudios confiables de seguridad.

20. En cuanto a los refuerzos vacunales, cuál opción es falsa: a. Su necesidad es creciente, en la medida que la respuesta inmunitaria se debilita con el tiempo. b. Son necesarios en la población de mayor riesgo por edad, condición subyacente o inmunosupresora o actividad laboral y exposición. c. Deben ser siempre luego de 6 meses de aplicada la serie inicial. d. En la vacuna Ad26.CoV2.S (Janssen) se deben aplicar 2 dosis de refuerzo. e. C y D son falsas.

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19 Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD1 María Paula Guerrero, MD2 Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA3

En vista de lo dinámicos y cambiantes que pueden ser los conceptos sobre esta patología en el tiempo, y a medida que vayamos entendiendo esta enfermedad, queremos decirles a los lectores de este PRECOP que muchos de los aspectos que se exponen en este documento podrían haberse analizado nuevamente y haber cambiado al momento de leer esta publicación, o pueda que cambien en el futuro.

COVID-19 EN LOS NIÑOS Los niños todavía representan un pequeño porcentaje del número total de casos de la COVID-19. En el inicio de la pandemia en China,

1. Pediatra infectólogo, Medicina Tropical, de la Universidad de Cartagena y miembro del Comité de Investigaciones, SLIPE, Comité de Infecciones y Vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

2. Pediatra, Universidad Nacional y fellow de Infectología Pediátrica, Universidad del Valle.

3. P ediatra infectólogo, Universidad del Bosque, Bogotá; Visiting Senior Lecturer, Institute of Child Health, Londres (20182022); miembro del Comité de Vacunas, SLIPE, Comité de Infecciones y Vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

Precop SCP

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2, más conocido como COVID-19, desde su debut en diciembre de 2019 en China hasta la fecha, ha puesto en jaque al mundo. Es difícil identificar una parte de la población mundial que no se haya visto afectada por la COVID-19; de hecho, las vidas de prácticamente todas las personas en todos los países del mundo han sido afectadas por la COVID-19. Es importante abordar las consecuencias de la pandemia en todas las subpoblaciones, pero más especialmente en los niños, ya que dentro de las estrategias tanto preventivas como de tratamiento se incluyen áreas como la médica, económica, educativa, emocional y del desarrollo. Además, hasta la aparición de las nuevas variantes de COVID-19, se tenía una percepción errónea de que los niños se veían menos afectados que los adultos

mayores; sin embargo, no se ha caracterizado correctamente la vulnerabilidad de los niños a todas las consecuencias de esta enfermedad.

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INTRODUCCIÓN

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

solo el 2 % de los casos de COVID-19 fueron casos pediátricos. Datos similares reportados en una revisión sistemática mostraron que los niños representaron entre el 1 % y el 5 % de los casos de COVID-19 notificados. A finales de 2020, en Estados Unidos, se habían notificado 2 128 587 casos de COVID-19 en niños, lo que representa el 12 % de todos los casos reportados. La diferencia en la prevalencia de la COVID-19 en pediatría puede deberse a múltiples factores, por ejemplo, la definición de caso utilizada, el acceso a las pruebas diagnósticas, la sensibilidad de las diferentes pruebas, diferencias en el sitio anatómico del muestreo, la presencia de casos en la población o comunidad, y factores del huésped y del patógeno.

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Los síntomas en los niños son más leves que en los adultos

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Los síntomas por la COVID-19 en los niños son más leves en comparación con los adultos; desde el inicio de la pandemia, los niños parecen experimentar síntomas más leves. En una serie de casos de 2135 pacientes pediátricos en China, 55 % eran asintomáticos o tenían síntomas leves, mientras que solo el 6 % se clasificaron como graves o críticos.

Este número es menor que lo reportado en la población adulta, que fue alrededor del 18,5 %.

Según datos del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) de Estados Unidos, el 73 % de los casos pediátricos tienen síntomas como fiebre, tos, dificultad para respirar en comparación con el 93 % de los adultos entre los 18-64 años; solo el 6 % de los casos pediátricos requiere hospitalización. Por lo anterior, la mayoría de los casos de COVID-19 a nivel pediátrico son asintomáticos o leves.

Evidencia sobre la presencia de síntomas más leves en los niños Son múltiples las teorías que tratan de explicar por qué los niños pueden tener una

presentación clínica más leve que los adultos.

En una revisión sistemática y un metaanálisis que incluyó 32 estudios, se reportó que los niños y adolescentes menores de 20 años tenían un 44 % menos de probabilidad de infección por SARS-CoV-2 que los adultos de 20 años o más. Davies y colaboradores, en su estudio de modelado, sugirieron un gradiente de edad donde el riesgo de enfermedad grave aumenta con la edad. Puntualmente, encontraron que el 79 % de los pacientes pediátricos en el grupo de 10 a 19 años son asintomáticos, y que los de 20 años o más son dos veces más susceptibles que los menores de 20 años. Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta baja notificación de casos en pediatría puede corresponder a un sesgo de notificación debido a una menor asistencia a la consulta médica por tener un cuadro clínico leve, por lo cual puede que haya una menor probabilidad de que los casos se confirmen y se notifiquen.

Otra explicación a la presentación leve de la COVID-19 en pediatría es que esta población contrae frecuentemente infecciones virales que comprometen el tracto respiratorio superior, incluyendo infecciones por coronavirus, que inducen algo de inmunidad a los niños; es decir, una protección cruzada frente a infecciones por coronavirus, lo que los hace menos susceptibles al SARS-CoV-2. La coinfección por otros virus podría competir con el SARS-CoV-2 y disminuir su replicación y, por consiguiente, tener una presentación clínica más leve.

Otra explicación es la expresión más baja de ACE-2 (receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2) en los niños. Un estudio de cohorte de 305 individuos entre los 4 a 60 años encontró que la expresión genética de los ACE-2 en el epitelio nasal era más baja en los niños menores de 10 años, y que esto aumentaba con la edad. Una expresión más baja de los ACE-2 podría limitar la entrada del SARS-CoV-2 en las células del huésped, conducir a un menor riesgo de infección y a una presentación clínica más leve.

colaboradores en su revisión, nueve pacientes (3 %) de 333 niños requirieron ingresar a una unidad de cuidados intensivos (UCI), y dos de estos niños tenían condiciones preexistentes (leucemia e hidronefrosis).

Muchos casos pediátricos están relacionados con un miembro de la familia infectado. Un estudio de 34 casos pediátricos encontró que 13 (38 %) tenían una exposición o contacto con un familiar. Si un adulto transmite el SARSCoV-2 a un niño, esta infección sería causada por una segunda o tercera generación del virus, y la infección puede ser más leve debido a una menor patogenicidad.

Para marzo de 2020, dos muertes en pacientes pediátricos habían sido reportadas. En una revisión sistemática de 29 estudios con 4300 niños incluidos, el 19 % eran asintomáticos y el 37 % no presentaban anomalías radiográficas.

El 0,1 % requirió ingreso a una UCI y cuatro muertes fueron notificadas. Una red de vigilancia de COVID-19 en Estados Unidos reportó que entre 208 niños hospitalizados por COVID-19, el 33 % ingresaron a una UCI; de estos, el 6 % requirió ventilación mecánica invasiva y un niño (0,5 %) murió. Se reportaron también condiciones comórbidas como obesidad (38 %), enfermedad pulmonar crónica (18 %) y prematuridad (15 %).

Manifestaciones clínicas Los síntomas más frecuentes en los niños son: fiebre, síntomas respiratorios superiores y gastrointestinales, lo cual va en consonancia con la presencia de los ACE-2 en células epiteliales del pulmón y los intestinos. En una revisión de 333 pacientes pediátricos se encontró que los síntomas más frecuentes fueron: tos (48 %), fiebre (42 %), odinofagia (42 %) y un 35 % fue asintomático, datos muy similares a los recolectados en un estudio de Wuhan, China.

Otros síntomas reportados han sido: rinorrea, congestión nasal, mialgia, fatiga, sensación de falta de aire, disnea, dolor abdominal, diarrea, vómito, náuseas, cefalea, mareos, inapetencia y erupción o brote. Los datos de anosmia y ageusia reportados en adultos han sido informados con menos frecuencia en la población pediátrica.

Cuadro clínico crítico o grave en pediatría Se han notificado casos, aunque pocos, de infección grave e incluso muerte en pediatría.

Los síntomas más descritos en los casos con compromiso grave son: hipoxia (menos de 92 %), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), choque, falla orgánica, encefalopatía, insuficiencia cardíaca, alteración de la coagulación y lesión renal aguda. Según Zimmerman y

En general, los niños tienen un buen pronóstico.

Sin embargo, se ha descrito una condición grave conocida como síndrome inflamatorio multisistémico en niños, que a continuación describimos.

SÍNDROME INFLAMATORIO MULTISISTÉMICO EN NIÑOS Al inicio de la pandemia generada por el SARSCoV-2, los pacientes pediátricos no se habían visto tan afectados por manifestaciones severas como los adultos, donde más o menos se reportaron manifestaciones graves en un 2 %-6 % de los niños, con una mortalidad 0,1 %-0,6 %.

Sin embargo, desde mediados de abril de 2020 se comenzaron a diagnosticar casos de hiperinflamación sistémica y choque asociados epidemiológicamente con la COVID-19, con presentación 4-6 semanas posterior al pico de la enfermedad aguda en la población adulta.

Riphagen y colaboradores fueron los primeros en describir la serie de casos de pacientes pediátricos previamente sanos que presentaron, de manera posterior, cuadro hiperinflamatorio,

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La presencia de menos comorbilidades en los niños (diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar crónica, entre otras) puede contribuir a un curso clínico más leve en comparación con los adultos.

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Wilfrido Coronell Rodríguez, María Paula Guerrero, Carlos Torres Martínez

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

disfunción ventricular y choque con disfunción multiorgánica, con características similares al síndrome de Kawasaki.

Precop SCP

Este cuadro clínico se denominó síndrome inflamatorio multisistémico temporalmente asociado con la COVID-19 (SIMS-TAC), caracterizado por fiebre que suele persistir por más de 72 horas, síntomas gastrointestinales como diarrea, vómito y dolor abdominal, hipoxemia como signo respiratorio más frecuentemente observado, alteraciones en la piel y las mucosas, incluyendo rash de diferentes presentaciones, inyección conjuntival y cambios en la mucosa oral. Dado que más de la mitad de los pacientes se presentan con hipotensión y/o choque, es relevante descartar otras causas como sepsis bacteriana (choque tóxico por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes) y otras infecciones virales asociadas con la miocarditis.

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Se han descrito varias definiciones dentro de las cuales las más conocidas son la del Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH), CDC y la Organización Mundial de la Salud (OMS); las tres definiciones incluyen presencia de fiebre, evidencia paraclínica de inflamación y compromiso orgánico multisistémico sin diagnósticos alternativos plausibles.

Esto relacionado con la evidencia de infección por COVID-19 (actual o pasada) o exposición reciente a un caso de COVID-19.

Se han identificado tres grupos de pacientes con diversas características clínicas: •• Clase 1: donde presenta en su mayoría compromiso multisistémico de hasta 6 o más órganos, donde el más frecuente es el cardiovascular (100 %) y gastrointestinal (97,5 %), en el que su presentación se caracteriza por dolor abdominal, choque, miocarditis, linfopenia y marcadores inflamatorios elevados (proteína C-reactiva, ferritina, etc.).

La positividad para la reacción en cadena

de la polimerasa (RT-PCR) en tiempo real de SARS-CoV-2 está presente en baja proporción (0,5 %).

•• Clase 2: incluye pacientes con síntomas respiratorios en una proporción adecuada (76,3 %); se presentan con síntomas respiratorios como tos, disnea, neumonía y SDRA, lo cual se asocia con la COVID-19 aguda o con el SIMS-TAC. La positividad de RT-PCR para SARS-CoV-2 puede ser hasta del 84,0 %.

•• Clase 3: presenta una mayor prevalencia de lesiones en la piel (62,6 %) y en la región mucocutánea (44,9 %). La dilatación coronaria es más frecuente que en los otros grupos (18,2 %); este grupo presenta los criterios de enfermedad de Kawasaki, con una proporción de positividad de RT-PCR para SARS-CoV-2 del 2 %.

Es frecuente encontrar dilatación o aneurismas descritos en 6 %-24 % de los pacientes, y arritmias en el 7 %-60 %. Para su manejo es fundamental el soporte cardiovascular, el manejo inmunomodulador y la anticoagulación.

Aún se desconocen las implicaciones a futuro; se cuenta con evaluaciones de las 8 semanas a los 6 meses del cuadro agudo y manejo inmunomodulador con hallazgos que muestran una mejoría de la función sistólica del ventrículo derecho y resolución de las anomalías coronarias. Una minoría de los pacientes muestran disfunción diastólica a las 8 semanas (4,9 %) y a los 6 meses (1,4 %). Por lo anterior, el abordaje adecuado y diagnóstico temprano son relevantes para evitar complicaciones a futuro y los riesgos de mortalidad.

Desde agosto de 2020 se comenzaron a describir casos no solo en la población pediátrica, sino también en los pacientes adultos, donde el cuadro agudo presentaba compromiso multiorgánico con afectación cardíaca relevante; por esto, hay que enfatizar la importancia del reconocimiento de este cuadro clínico en esta población.

Wilfrido Coronell Rodríguez, María Paula Guerrero, Carlos Torres Martínez

Por otro lado, se ha establecido una relación entre la disbiosis generada por la infección en el intestino, que ocasiona liberación de zonulina, y la pérdida resultante de uniones estrechas; esto conlleva un aumento del ingreso de antígenos del SARS-CoV-2 al torrente sanguíneo, el cual superestimula la respuesta hiperinflamatoria patógena, teniendo en cuenta que la proteína S (Spike) se puede comportar como un superantígeno, dadas las características similares a la enterotoxina B del S. aureus del sitio de unión S1/S2.

En pediatría, al evidenciarse los casos de compromiso multisistémico se comenzaron a establecer diferencias en la presentación en comparación con la infección aguda por SARSCoV-2. En la cohorte del Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad (Morbidity and Mortality Weekly Report, MMWR) con SIMS-TAC, la fiebre se presentó en el 100 % de los pacientes, la tos se encontró en el 28 %, la diarrea y el dolor abdominal en el 53 % y en el 61 % de los casos, respectivamente, hallazgos de rash en el 60 % y hallazgo de muerte en el 1,8 % de los

En el Reino Unido se describió hipotensión en un 87 % de los pacientes, que requirió la administración de un inotrópico y un vasopresor en el 60 % de los casos. Se ha determinado que por lo menos un niño presenta compromiso cardíaco, principalmente ventricular, con una posibilidad de anormalidad ecocardiográfica en el 80 % de los pacientes.

En las cohortes con SIMS-TAC pediátrico se evidenciaba un aumento de los parámetros inflamatorios de manera relevante, sobre todo con incremento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), el dímero D, la ferritina, el fibrinógeno, el péptido natriurético tipo B, la troponina, la deshidrogenasa láctica (LDH) y la proteína C-reactiva, al igual que en la procalcitonina (PCT), interleucina 6 (IL-6) y 8 (IL-8), con una reducción de conteo de hemoglobina, plaquetas, hiponatremia e hipoalbuminemia como marcadores inflamatorios negativos.

Las múltiples definiciones indican como caso probable a un paciente menor de 18 años con fiebre por más de 24 horas, positivo para infección actual por SARS-CoV-2 evidenciada por RT-PCR en tiempo real o serología inmunoglobulina G/inmunoglobulina G (IgM/IgG), o contacto estrecho con algún caso confirmado para COVID-19 en las últimas 4 semanas, y que presente alguno de los siguientes síntomas: dolor abdominal, vómito, conjuntivitis bilateral no purulenta, eritema en palmas o edema de mucosas, dolor de cabeza o alteración del estado de conciencia y ausencia de diagnóstico alternativo u otras posibles causas que expliquen el cuadro clínico. El caso confirmado sería un paciente con compromiso clínico en ≥2 órganos (gastrointestinal: dolor abdominal,

Precop SCP

Se ha tratado de esclarecer la fisiopatología de esta respuesta inflamatoria similar al Kawasaki. En diversos estudios, como el de Gruber y colegas, encontraron que la respuesta de citocinas es marcadamente elevada, sobre todo las proinflamatorias (IL-17A, CD40) y las quimiocinas (CXCL5, CXCL11, CXCL1, CXCL6) que se encargan de recluir o reclutar células T y natural killer (NK). Adicionalmente, se encontró un incremento en la expresión del CD64 en los neutrófilos y del CD16 en los monocitos, patrón que suele verse en la patología autoinmune y autoinflamatoria. Gruber también determinó la presencia de gran cantidad de péptidos de origen endotelial, cardíaco y gastrointestinal que se comportan como autoantígenos, lo cual, asociado con la disregulación inmune y la alteración en el eje interferón gamma (IFN-γ), provocan la alteración sistémica descrita.

casos. Esto a diferencia de los pacientes con COVID-19 de la cohorte del CDC MMWR, donde la fiebre se presentó en un 64 % de los pacientes, tos descrita en 54,3 % de los casos, diarrea y dolor abdominal en una menor proporción (12,7 % y 5,8 %, respectivamente) y muerte en el 0,1 %.

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SIMS-TAC pediátrico

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

vómito, diarrea; mucocutáneo: rash cutáneo, conjuntivitis bilateral no purulenta, eritema en plantas o palmas, o edema de mucosas; neurológico: cefalea o alteración del estado de la conciencia; cardiológico: disfunción miocárdica, pericarditis, anormalidades en las coronarias; hematológico: evidencia de coagulopatía renal o respiratoria) y elevación en al menos un hallazgo clínico de los siguientes: neutrofilia, VSG, fibrinógeno, PCR, ferritina, LDH, dímero D, IL-6, trombocitopenia o linfopenia.

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Recién nacidos y lactantes: sintomatología

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60

En China, a principios de la pandemia, fueron hospitalizados nueve lactantes entre 1 y 9 meses de edad, donde cuatro tenían fiebre, dos tenían infección leve del tracto respiratorio superior, uno era asintomático y no había información en dos lactantes. Dentro de las complicaciones neonatales que se han reportado en los recién nacidos producto de madres con infección por SARS-CoV-2 encontramos: bajo peso al nacer, erupción o rash, coagulación intravascular diseminada, asfixia y muerte.

La gravedad de la COVID-19 en la población general parece aumentar con la edad; sin embargo, en la población pediátrica el grupo etario más susceptible de enfermedad grave o crítica son los lactantes menores de 1 año, con un 10,6 %. Se ha documentado una gravedad decreciente al avanzar la edad, reportándose en 7,3 % en el grupo de edad entre 1 a 5 años, 4,2 % entre los de 6 a 10 años, 4,1 % en el grupo de 11-15 años y 3 % en el grupo de 16 años o más.

VACUNAS CONTRA EL SARSCOV-2 EN PEDIATRÍA A enero de 2021, once meses después del inicio de la pandemia, 64 vacunas se encontraban en fase clínica y 173 en evaluación preclínica. En los apartes II y III de este PRECOP se habla

sobre las diferentes vacunas contra SARSCoV-2, sus datos de efectividad y de la vida real; sin embargo, en este aparte haremos énfasis en la población pediátrica. Dentro de las vacunas recomendadas en esta población pediátrica tenemos:

Pfizer-BioNTech (BNT162b2), vacuna de ARNm Los ensayos de fase I/II de esta vacuna se llevaron a cabo en Alemania y en los Estados Unidos con dos vacunas candidatas (BNT162b1 y BNT162b2), para evaluar la seguridad e inmunogenicidad. Los ensayos de fase I/II involucraron adultos sanos entre los 18 a 55 años y de 65 a 85 años. La vacuna BNT162b2 se asoció con una menor reactogenicidad, y los ensayos en Alemania demostraron una fuerte respuesta inmunitaria tanto humoral como mediada por células. Por su perfil de seguridad, la vacuna BNT162b2 pasó a estudios de fase III, en los que se incluyeron 43 448 individuos de 16 años o más para recibir un esquema de dos dosis con un intervalo de 21 días. Los resultados demostraron una eficacia del 95 % siete días después de la segunda dosis para prevenir la COVID-19 sintomática, con una incidencia baja de eventos adversos graves similar al placebo.

El 11 de diciembre de 2020 la vacuna recibió la aprobación para el uso de emergencia por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) en personas de 16 años o más.

En mayo de 2021 salen publicados los datos del estudio de vida real de Israel, en donde, en su estrategia de vacunación, se incluyen los adolescentes de 16 años y más. 14 días después de la segunda dosis se reportaron, en el grupo de edad de 16 a 44 años, una efectividad de 97,1 % para la infección por SARS-CoV-2, 95,2 % para la infección asintomática, 97,8 % para COVID-19 sintomática, 98,1 % para hospitalización relacionada con la COVID-19, 99,0 % para hospitalización relacionada con la COVID-19

Wilfrido Coronell Rodríguez, María Paula Guerrero, Carlos Torres Martínez

Posteriormente, en mayo de 2021 se publica en el MMWR de mayo 21 de 2021 que la vacuna de Pfizer-BioNTech (BNT162b2) recibe la aprobación para su aplicación en adolescentes de 12 a 15 años.

Ali y colaboradores publican datos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna de ARN mensajero (ARNm-1273) en la población de 12 a 17 años en 3732 participantes. Se encontró la presencia de dolor en el sitio de la inyección (93,1 %-92,4 %), fatiga (47,9 %-67,8 %) y cefalea (44,6 %-70,2 %). No hubo eventos adversos graves reportados, títulos de anticuerpos neutralizantes (GMR) frente a los adultos en 1,08 % (0,94 %-1,24 %). No se presentaron casos de COVID-19 en el grupo vacunado frente a cuatro casos en el grupo placebo.

La otra vacuna que tiene datos en pediatría es CoronaVac, vacuna inactivada contra el SARSCoV-2. Han y colaboradores publicaron en la revista The Lancet Infectious Diseases de 2021 los resultados del ensayo clínico doble ciego, fase I/II en individuos de 3 a 17 años, datos de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad.

En la fase I incluyeron 71 adolescentes y en la fase II incluyeron 479 para recibir dos dosis de la vacuna con un intervalo de 0 a 28 días. Se dividieron en dos grupos para recibir 1,5 ug frente a 3 ug. La tasa de seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 fue del 100 % en el grupo que recibió 3 ug.

El reporte de eventos adversos a los 28 días posterior a la segunda dosis fue muy similar en ambos grupos. Datos sobre eficacia vacunal con esta vacuna en el grupo etario de 12 a 15 años no han sido publicados hasta la fecha.

En un documento publicado en la revista Pediatrics de 2021, la Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda la vacunación contra la COVID-19 para todos los niños, niñas y adolescentes de 12 años y mayores que no tengan ninguna contraindicación para recibirla.

Datos de la vida real Israel fue uno de los primeros países en establecer la vacunación contra la COVID-19 en el mundo, incluyendo su población adolescente.

Datos actualizados hasta el 20 de octubre de 2021 muestran que la efectividad de la vacuna BNT162b2 en la población de 12 a 15 años para proteger contra casos severos de la COVID-19 es de 100%, con un reporte de casos severos de 1,0/100 000 en la población de 12 a 15 años no vacunados frente a 0/100 000 en los vacunados.

El 3 de septiembre de 2021 se publican en el MMWR los datos tomados de “COVID NET”: red de vigilancia de hospitalización por

Precop SCP

En mayo 27 de 2021, Frenck y colaboradores publican los datos del estudio de no inferioridad de la respuesta inmune de BNT162b2 en adolescentes entre 12 a 15 años en comparación con los de 16 a 25 años (estudio de seguridad, inmunogenicidad y eficacia de BNT162b2 en adolescentes). En el material suplementario de este estudio se describen los eventos adversos encontrados en este grupo etario hasta 1 mes después de la segunda dosis, y se encontró cualquier evento adverso en un 6,0 % en el grupo de 12 a 15 años en comparación con un 10,8 % en el de 16 a 25 años. Cualquier evento severo se presentó en un 0,6 % en los de 12 a 15 años y de 1,7 % entre los 16 a 25 años. El reporte de cualquier evento adverso que conllevara descontinuar la vacunación se presentó en un 0,2 % para ambos grupos y no se reportó mortalidad en ninguno de los dos grupos. La eficacia vacunal contra COVID-19 reportada siete días después de la segunda dosis fue de 100 % (intervalo de confianza [IC] del 95 % = 75,3-100).

CoronaVac

61 Edición especial - 2021

grave o crítica y 100 % para mortalidad relacionada con la COVID-19.

Precop SCP

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

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la COVID-19 en niños y adolescentes entre 0 a 17 años en Estados Unidos. En este se evaluó la gravedad de la COVID-19 entre niños y adolescentes hospitalizados en el entorno de amplia circulación de la variante delta, midiendo la proporción de enfermedad grave por medio de la comparación entre los períodos antes (1 de marzo de 2020 a 19 de junio de 2021) y después (20 de junio a 31 de julio de 2021), donde la variante delta se convirtió en la cepa predominante. Las tasas de hospitalización semanal estuvieron en su nivel más bajo en 2021 durante las semanas del 12 de junio al 3 de julio (0,3 por cada 100 000 niños y adolescentes cada semana). El período posterior al que la variante delta se volviera predominante, las tasas de hospitalización aumentaron cada semana (1,4). A finales de agosto de 2021, la tasa de hospitalización fue 4,7 veces más que la tasa reportada en junio de 2021. El aumento más pronunciado se produjo entre los niños de 0 a 4 años, en quienes la tasa de hospitalización a final de agosto de 2021 fue de 1,9, casi 10 veces más que la reportada a final de junio de 2021, que fue de 0,2. Este incremento coincidió con la circulación de la variante delta.

de las infecciones en la población general. De los 184 905 adolescentes vacunados, 130 464 cumplieron con los requisitos de elegibilidad y 94 354 de estos vacunados se emparejaron con 94 354 controles no vacunados. La efectividad estimada de la vacuna contra la infección documentada por SARS-CoV-2 fue de 59 % (IC del 95 % = 52-65) en los días 14 a 20 después de la primera dosis, 66 % (IC del 95 % = 59-72) en los días 21 a 27 después de la primera dosis, y de 90 % (IC del 95% = 88-92) sobre los días 7 a 21 después de la segunda dosis. La efectividad estimada para la forma sintomática de la COVID-19 fue del 57 % (IC del 95% = 39-71) los días 14 a 20 después de la primera dosis, 82 % (IC del 95% = 73-91) los días 21 a 27 después de la primera dosis y del 93 % (IC del 95 % = 88-97) en los días 7 a 21 después de la segunda dosis.

La tasa de hospitalización entre los adolescentes no vacunados fue 0,8 por 100 000 personas-semanas (IC del 95 % = 0,6-0,9) en comparación con 0,1 (IC del 95% = 0,0-0,1) en adolescentes completamente vacunados (razón de tasas de hospitalización = 10,1; IC del 95% = 3,7-27,9); esto indica que la vacunación con esquema completo es altamente efectiva para evitar hospitalización entre los adolescentes.

Miocarditis posvacunación contra la COVID-19

En vista de que la vacuna de BNT162b2 fue aprobada en adolescentes (>12 años) antes de que circulara la variante delta en el mundo, era necesario conocer la efectividad vacunal frente a esta variante. En una carta al editor escrita por Reis y colaboradores, publicada en la revista New England Journal of Medicine (NEJM), se muestran los datos del estudio en Israel donde la variante delta fue responsable de más del 95 %

Hasta la fecha en la que se elaboró este documento, la vacuna de ARNm BNT162b2 ha sido altamente efectiva tanto para la infección documentada por SARS-CoV-2 como para la infección sintomática por la variante delta entre adolescentes de 12 a 18 años.

Hasta la fecha en la que se elaboró este documento, la miopericarditis está asociada con las plataformas vacunales de ARNm. El compromiso cardíaco transitorio es uno de los eventos posvacuna contra la COVID-19 que nos mantiene en constante discusión actualmente.

Snapiri y colaboradores publicaron, en los datos de vacunación en Israel, 7 de 11 casos de miopericarditis en adolescentes que recibieron la vacuna BNT162b2 ARNm. Todos los casos fueron hombres; 6 de 7 pacientes presentaron un compromiso cardíaco dentro de los primeros 7 días después de la segunda dosis, con un aumento de troponinas entre 252-13 720, con estancia hospitalaria entre 3 a 6 días, sin mortalidad y con egresos sin complicaciones.

Wilfrido Coronell Rodríguez, María Paula Guerrero, Carlos Torres Martínez

Shimabukuro publicó el 25 de octubre de 2021, en el Sistema de Reporte Sistémico de Eventos Adversos de Vacunación (Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS), los datos de miopericarditis ocurridos después de la aplicación de las vacunas de ARNm contra la COVID-19. La tasa de reporte (por 1 millón de dosis administradas) de miocarditis entre los hombres después de la aplicación de vacunas ARNm (169 740 953 dosis) fue, en el grupo etario de 12 a 15 años, postsegunda dosis de Pfizer, de 39,9; entre los de 16 a 17 años de 69,1, y en la población de 18 a 24 años de 36,8. Para la vacuna de Moderna solo se tienen datos en la población de 18 años y más; en el grupo etario de 18 a 24 años se encontró una tasa de 38,5 después de la segunda dosis, la cual fue disminuyendo a medida que la edad aumentaba. El reporte de la tasa de miopericarditis en mujeres fue mucho más bajo tanto para la vacuna de Pfizer como para la de Moderna; en el grupo de 12 a 15 años fue de 3,9, en el de 18 a 24 años fue de 2,5 después de la segunda dosis de Pfizer y de 5,3 en el grupo de 18 a 24 años para Moderna.

Hasta el momento, el balance riesgo-beneficio favorece a los beneficios, lo que permite recomendar la vacunación en la población pediátrica.

Hasta la fecha en la que se escribió este documento están siendo llevados a cabo ensayos clínicos por varios laboratorios que evalúan la seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y eficacia de vacunas de plataforma de ARNm e inactivadas contra el SARS-CoV-2, en el grupo de edad menor de 12 años (6 meses a 12 años).

Se debe tener en cuenta que entre el 10 %-12 % de los casos de COVID-19 se presentan en la población pediátrica y que, a pesar de que en una forma general la presentación de la COVID-19 es más leve, algunos pueden presentar una forma grave de la enfermedad. Pero, además de esto, la población pediátrica se ha visto afectada no solo por la pandemia, sino por sus consecuencias como el cierre de escuelas, la falta de contacto físico con los compañeros o compañeras y una menor o nula actividad que estimule el desarrollo de su bienestar físico y emocional. Por esta razón, la recomendación y aplicación de las vacunas contra el SARS-CoV-2 debe dirigirse no solo a la población adulta, sino también a la población pediátrica.

Precop SCP

Klein, en su estudio de cohorte de 2021, informó sobre eventos de las vacunas de ARNm (BNT162b2, ARNm-1273) en mayores de 12 años desde el 14 de diciembre de 2020 hasta el 26 de junio de 2021. Se confirmaron 34 casos de miopericarditis entre los 0 a 21 días posteriores a la vacunación. El 53 % de los casos se encontraban entre los 12 a 24 años, el 85 % eran hombres y el 82 % fueron hospitalizados. Los casos se presentaron entre los 0 y 7 días posteriores a la vacunación. Se reportaron 6,3 casos por millón de dosis (IC del 95 % = 4,9-6,8).

El 27 de octubre de 2021 se publica una carta al editor en el NEJM escrita por Dagan y colaboradores, donde exponen que el riesgo de miocarditis, que se considera el evento adverso asociado con la vacuna más potencialmente grave, aumentó después de la vacunación y la infección por SARS-CoV-2. Después de la vacunación, el riesgo aumentó principalmente entre los adolescentes varones jóvenes y adultos (de 16 a 39 años de edad), con un exceso de 8,62 eventos por 100 000 personas (IC del 95 % = 2,82 a 14,35). Después de la infección por SARS-CoV-2, el riesgo aumentó en ambas categorías de edades (<40 y >40 años) y en adolescentes y adultos, tanto hombres como mujeres, con un exceso de 11,54 eventos por 100 000 personas (IC del 95 % = 2,48 a 22,55) en adolescentes varones jóvenes y adultos.

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La miopericarditis posvacunas de ARNm es predominante en personas jóvenes, la mayoría en varones; ocurre después de la segunda dosis, en las primeras 12-72 horas posvacunación, de una clínica aguda, con una evolución benigna y una recuperación completa.

Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

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EXAMEN CONSULTADO

21. Con respecto a la infección por SARS-CoV-2 en los niños, señale la respuesta incorrecta: a. Los niños se ven afectados en menor porcentaje que los adultos. b. Las manifestaciones clínicas son más leves que en los adultos. c. La tasa de mortalidad es mayor que en los adultos. d. La presencia de menos comorbilidades en los niños puede conllevar un curso de la enfermedad más leve.

22. Con respecto al SIMS, ¿cuál de los siguientes enunciados es verdadero?: a. La mayor característica del SIMS clase 1 es su compromiso sistémico, y la positividad de las pruebas de RT-PCR es alta. b. El mayor compromiso del SIMS clase 2 es respiratorio, y la positividad de las pruebas de RT-PCR es alta. c. El mayor compromiso del SIMS clase 3 es mucocutáneo, y la positividad de las pruebas de RT-PCR es alta. d. Los ítems a y c son verdaderos.

23. De las vacunas disponibles en Colombia para la prevención de la COVID-19, señale la o las que se encuentran aprobadas para su uso en niños de 12 a 15 años. a. Pfizer-BioNTech. b. AstraZeneca. c. Sinovac. d. Moderna.

24. Con respecto a la vacuna de Pfizer-BioNTech en los niños, ¿cuál de las siguientes respuestas es la correcta?: a. Está recomendada en niños y niñas de 12 a 15 años, en dos dosis con cuatro semanas de diferencia. b. Está recomendada en niños y niñas de 12 a 15 años, en dos dosis con tres semanas de diferencia. c. Está recomendada en niños y niñas de 12 a 15 años de edad, en una sola dosis. d. Está recomendada en niños y niñas de 3 a 11 años, en dos dosis con tres semanas de diferencia.

25. Con respecto a los efectos secundarios de las vacunas contra la COVID-19, en especial con la miopericarditis, señale la respuesta correcta: a. La miopericarditis está relacionada con la aplicación postsegunda dosis de vacunas de ARNm. b. La miopericarditis se presenta casi en un 100 % en hombres. c. La miopericarditis se presenta con mayor frecuencia en la población de 16 a 39 años, que en la población de 12 a 15 años. d. La miopericarditis en general tiene un buen pronóstico y evolución benigna. e. Todas son ciertas.

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Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

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68 Clave de respuestas Volumen 20 Número 3 1: D

6: D

11: B

16: A

21: B

2: B

7: A

12: D

17: B

22: C

3: C

8: D

13: A

18: D

23: A

4: E

9: C

14: C

19: B

24: D

5: C

10: D

15: D

20: E

Curso continuo de actualización en Pediatría CCAP

ISSN 2145-4590

Fundamentos de la infección por SARS-CoV-2 Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica COVID-19 en el embarazo y lactancia. Aspectos clínicos e inmunoprevención Avances, controversias y desarrollos en la estrategia global de vacunación contra el SARS-CoV-2

Sociedad Colombiana de Pediatría www.scp.com.co

precop Coordinación general e información Calle 83 n.o 16A-44, Oficina 701 Edificio Cima. Bogotá, D.C. Teléfonos: (1) 6495352 - 7464706/07 info@scp.com.co

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Particularidades de la infección por SARS-CoV-2 en pediatría, SIMS y vacunas contra la COVID-19

Curso continuo de actualización en Pediatría CCAP Edición especial 2021