¿Es S. boulardii + zinc la mejor alternativa en el manejo de la diarrea aguda y la gastroenteritis?

¿Es S. boulardii + zinc la mejor alternativa en el manejo de la diarrea aguda y la gastroenteritis (GDA) en la población infantil?

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Introducción Aunque se sabe de muchas intervenciones que han mostrado eficacia para reducir la duración de la diarrea aguda y la gastroenteritis en niños (GDA), los profesionales de la salud no cuentan con estudios de eficacia comparativa entre los distintos tipos de intervenciones que pueden ser mejores que el placebo y con ello tomar decisiones más acertadas para el tratamiento de la GDA. Por recomendación de la OMS, tratamientos tales como la solución de rehidratación oral (SRO), la alimentación continua y los suplementos de zinc, son considerados como los mejores para prevenir la deshidratación causada por la diarrea aguda y la gastroenteritis en los países de ingresos medio y bajo, mientras que, en países de ingresos altos, se ofrecen otros tratamientos como racecadotrilo (inhibidor de encefalinasa) la esmectita y los probióticos, desfavoreciendo el uso del zinc.

El Dr. Iván Darío Flórez Gómez, (Director de Cochrane capítulo Colombia) y el equipo de investigadores de Colombia, México, Canadá, España, Arabia Saudita y Grecia, llevaron a cabo un metaanálisis y revisión sistemática para comparar la efectividad y seguridad en episodios de diarrea aguda y gastroenteritis en niños (GDA), y determinar la efectividad comparativa y la seguridad de los medicamentos farmacológicos y nutricionales y las intervenciones locales para reducir la duración de la GDA en niños.

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Contexto del estudio Fuentes: Medline, Embase, CENTRAL, CINAHL, LILACS y Global Health hasta mayo de 2017.

Publicaciones elegibles: Compararon zinc, vitamina A, micronutrientes, probióticos, prebióticos, simbióticos, racecadotrilo, esmectita, loperamida, leche diluida, fórmula sin lactosa, o sus combinaciones, a placebo o tratamiento estándar (STND), o entre ellos.

Revisores: Dos revisores realizaron de forma independiente la selección, revisión, selección de estudios y extracción.

Las búsquedas se llevaron a cabo en MEDLINE, Embase, Global Health, CINAHL, LILACS y en Cochrane; de igual manera se hizo una revisión de literatura gris, incluyendo registros de ensayos, bases de datos de tesis, ensayos controlados aleatorizados y los ensayos controlados cuasi aleatorizados que hacían evaluaciones sobre las intervenciones llevadas a cabo con el objeto de reducir la diarrea en niños.

Asimismo, fueron seleccionados dos pares de revisores independientes y pares de los investigadores, para que examinaran de manera autónoma los resúmenes y los artículos de texto completo. Dichos pares, mediante un formulario de extracción preespecificado, separaron los datos e hicieron la evaluación del riesgo de sesgo con una versión modificada de la herramienta Cochrane.

Identificación

Registros identificados mediante búsqueda en bases de datos (n= 5.944)

Registros adicionales identificados a través de otras fuentes (n= 29)

Registros después de eliminar los duplicados (n= 3.942)

Registros excluidos (n= 3533)

Búsqueda Registros examinados (n= 3.942)

Elegibilidad

Artículos de texto completo evaluados para elegibilidad (n= 409)

Artículos de texto completo excluidos, con motivos (n= 235)

Estudios incluidos en síntesis cualitativa (n= 174)

Inclusión

Estudios incluidos en síntesis cuantitativa (metaanálisis en red) (n= 174)

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La selección de los ensayos se centró en la comparación en el uso de zinc (ZN), vitamina A, micronutrientes (MN), probióticos, prebióticos, simbióticos, racecadotrilo, esmectita (SM), loperamida, leche diluida, fórmula sin lactosa (LCF) o, sus combinaciones hasta placebo o tratamiento estándar (STND) o, combinaciones entre ellos. Un total de 174 estudios (32.430 niños) resultaron elegibles. Estos estudios se realizaron en 42 países, de los cuales la mayoría eran de bajos y medianos ingresos (LMIC). Las intervenciones fueron agrupadas en 27 categorías.

Impacto epidemiológico En la actualidad, las enfermedades diarreicas continúan como la tercera causa de muerte entre los niños menores de 5 años. La mayoría de estas muertes ocurren en países de bajos y medianos ingresos (LMIC por sus siglas en inglés); sin embargo, aunque en los países de ingresos altos (HIC, por sus siglas en inglés), la diarrea pocas veces es fatal, sí es una de las principales causas de hospitalización entre menores de edad.

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En este estudio, los investigadores armaron grupos de intervenciones para llevar a cabo el análisis en función de las características, de la siguiente manera: Grupo

Tratamiento incluido

Tratamiento estándar (STND)

Placebo; ningún tratamiento; “solo solución de rehidratación oral (SRO)” independientemente de la osmolaridad; tratamiento regular.

Ensayos comparativos de fórmula sin lactosa con la fórmula regular

Zinc (ZN); vitamina A; micronutrientes (MN); probióticos, prebióticos, simbióticos; racecadotrilo, esmectita (SM); loperamida; leche diluida; fórmula sin lactosa (LCF) o sus combinaciones incluidas S. boulardii + zinc; placebo o tratamiento estándar.

Como objetivo primario el estudio buscó evaluar la reducción de la duración de la diarrea en horas, iniciando en el momento del reclutamiento, en relación con los tratamientos utilizados.

Como objetivos secundarios, se abordaron evaluaciones sobre la disminución de la frecuencia de las deposiciones a los días dos y tres, el vómito y los efectos secundarios de los tratamientos.

El metaanálisis se hizo mediante la red bayesiana de efectos aleatorios, con el fin de combinar la evidencia directa e indirecta con el resultado; las variables por categorías se resumieron a través de frecuencias y proporciones, mientras que las variables continuas se resumieron mediante la media, desviación estándar y rangos. Por otra parte, se hizo el cálculo de las diferencias medias y el odds ratio (OR) con sus intervalos creíbles (Crl), así como la evaluación de supuestos de coherencia y transitividad. Por último, se hicieron análisis de meta regresión, subgrupos y sensibilidad para explorar el impacto de los modificadores del efecto.

Tabla 1. Resultados: el estudio presenta cinco áreas de resultados

Se calcularon los valores bajo la curva acumulada (SUCRA) con sus intervalos creíbles (CrI). Se evaluó la calidad de la evidencia y se clasificaron las mejores intervenciones mediante el enfoque GRADE, que incluye calificación de recomendaciones, valoración, desarrollo y evaluación, para cada comparación pareada. (Tabla 1)

Países objeto de estudio

42 países – 119 estudios en países de ingresos bajos y medios (68.4%); 51 estudios en países de ingresos altos (29.3%) y cuatro estudios en ambos (2.3%).

Media días con diarrea / media edad niños

La media de días con diarrea antes de reclutamiento: 2.19 (DE = 1,01, rango 0,35 a 6,58).

La media de la edad de los niños en todos los estudios: 16.9 meses. (DE = 10,88, rango: 0,6 a 85,7).

Tipo pacientes

Hospitalizados: 100 estudios (57.5%) Ambulatorios: 34 estudios (19.5%) Mixto: 22 estudios (12.6%) No fue claro: 20 estudios (11.5%)

Tratamientos

51 tratamientos, agrupados en 27 categorías: 16 intervenciones únicas, incluido el tratamiento estándar o placebo y 11 combinaciones de intervenciones.

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Duración de la diarrea La Tabla 2 muestra un resumen de los resultados del objetivo primario que integra las estimaciones del efecto de la duración de la diarrea en comparación con el tratamiento estándar o placebo (STND) y su calidad. Con alta certeza, S. boulardii + zinc (SB + ZN) y esmectita + zinc (SM + ZN) estuvieron entre las

mejores intervenciones, mientras que los simbióticos (SYM), el zinc solo; zinc + fórmula sin lactosa (ZN + LCF); la loperamida (LOP); y el zinc + micronutrientes (ZN + MN), fueron inferiores, aunque mejores que las peores intervenciones. Asimismo, los prebióticos (PRE), junto con el tratamiento estándar o placebo (STND), se mostraron entre los peores tratamientos.

En esta revisión sistemática y del modo de análisis normal de todas las intervenciones farmacológicas y

Tabla 2. Resumen de los resultados de la duración de la diarrea en horas Certeza sobre la evidencia

Clasificación GRUPO 1: Entre las mejores

Certeza alta (moderada a alta - calidad de la evidencia)

GRUPO 2: Inferior a lo mejor/ mejor que la peor intervención

Intervención vs. estándar/placebo MD (95% Crl)

SUCRA (95% Crl)

-39,4 (-52,4; -26,7)

0.92 (0.77; 1.00)

Esmectita + zinc (M)

-35.6 (-57.6; -13.2)

0,88 (0.35; 1.00)

*Zinc (pacientes hospitalizados)

-29.0 (-35.9; -22.1)

-

Simbióticos (H)

-26.3 (-36.1; -16.2)

0.77 (0.38; 0.92)

Intervención S.boulardii + zinc (M)

Zinc + LCF (M)

-21.4 (-36.5; -6.1)

0,61 (0,19; 0.92)

Zinc (todas) (M)

-18.4 (-23.4; -13.4)

0.50 (0.27; 0.69)

*Zinc (LMIC)

-20.0 (-25.0; -15.0)

0.46 (0.15; 0.85)

Loperamida (M)

-17.8 (-30.3;-5.6)

0.46 (0.15; 0.85)

Zinc + micronutrientes (M)

-17.8 (-31.8; -4.1)

0.46 (0.15; 0.85)

GRUPO 3: Entre las peores intervenciones

Prebióticos (M)

-15.3 (-12.0; 42.8)

0.38 (0.00; 0.96)

*Zinc (pacientes ambulatorios)

-12.4 (-18.4; -6.5)

-

*Zinc (HIC)

-11.4 (-3.3; 26.1)

-

GRUPO 1: Entre las mejores intervenciones

LGG + esmectita (VL)

-51.1 (-64.3; 37.8)

1.0 (0.92; 1.00)

*LGG (HIC)

-38.0 (-45.4; -30.5)

-

Zinc + probióticos (L)

-29.4 (-40.3; -18.6)

0.81 (0.5; 0.96)

Simbióticos + LCF

-32.1 (-53.0; -11.3)

0.85 (0.27; 1.00)

Esmectita (VL)

-23.9 (-30.8; -17.0)

0.69 (0.42; 0.88)

LGG (todas) (L)

-22.7 (-28.8; -16.7)

0.65 (0.38; 0.85)

Todos los probióticos (L)

-19.4 (-23.7; -15.1)

0.54 (0.31; 0.73)

Racecadotrilo (L)

-17.2 (-24.6; -9.8)

0.46 (0.23; 0.73)

S.boulardii (L)

-16.5 (-23.3; -9.7)

0,42 (0.19; 0.69)

Yogur (VL)

-16.4 (-30.5; -2.0)

0.42 (0.11; 0.85)

LCF (VL)

-12.5 (-19.0; -6.0)

0.31 (0.15; 0.54)

*LGG (LMIC)

-11.7 (-19.7; -3.8)

-

S.boulardii + Zinc + LCF (L)

-16.7 (-36.0; 2.7)

0.42 (0.08; 0.88)

Yogur + probióticos + zinc (VL)

-15.6 (-56.8; 26.6)

0.38 (0.00; 1.00)

GRUPO 2: Inferior a lo mejor/ mejor que la peor intervención

Certeza baja (baja a muy baja - calidad de la evidencia)

GRUPO 3: Entre las peores intervenciones

LCF + probióticos (VL)

-13.3 (-36.0; 9.2)

0.31 (0.00; 9.88)

S.boulardii + LCF (VL)

-12.3 (-30.0; 6.0)

0.27 (0.04; 0.81)

Vitamina A (VL)

-5.9 (-21.4; 9.3)

0.19 (0.00; 0.61)

Caolin-pectina (VL)

-5.3 (-33.8; 22.8)

0.15 (0.00; 0,89)

Micronutrientes (L)

-0.7 (-33.3; 32.8)

0.08 (0.00; 0.85)

-

0.08 (0.00; 0.19)

3.02 (-14.3; 8.4)

0.04 (0.00; 0.23)

Tratamiento estándar/placebo Leche diluida (VL)

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nutricionales estándar para reducir la duración de la gastroenteritis y de la diarrea aguda en niños, se hizo la combinación de evidencia directa e indirecta de 180 estudios conformados por una población de 32.832 niños. Se encontró que las intervenciones y las combinaciones S. boulardii fueron mejores que el placebo o el tratamiento estándar para reducir la duración de la diarrea.

Los prebióticos (PRE) demostraron, sobre la base de pruebas de calidad moderada, no ser mejores que el tratamiento estándar o placebo (STND).

Con alta certeza, las combinaciones S. boulardii + zinc (SB + ZN), esmectita + zinc (SM + ZN), fueron las únicas intervenciones que, sobre la base de evidencia de alta calidad o calidad moderada, demostraron ser superiores tanto a tratamiento estándar o placebo (STND) como a todas las demás intervenciones.

Por tanto, los resultados para el zinc y para esmectita + zinc (SM + ZN) y S. boulardii + zinc (SB + ZN), solo podrían aplicarse a pacientes de países con ingreso moderado (debido a que los resultados de SB + ZN y SM + ZN dependen de la evidencia que proviene de los estudios que comparan zinc vs el tratamiento estándar o placebo).

Los simbióticos, el zinc, la loperamida, el zinc + micronutrientes, y el zinc + fórmula sin lactosa (SYM, ZN, LOP, ZN + MN, ZN + LCF respectivamente), arrojaron evidencia de calidad moderada de superioridad al tratamiento estándar o placebo (STND) y no fueron diferentes de manera significativa entre sí.

En cuanto a la duración de la diarrea en horas, es un resultado sencillo desde la perspectiva clínica; sin embargo, no hay claridad sobre cuántas horas de diferencia en la reducción de la diarrea son óptimas tanto para los pacientes como para sus familiares; por tanto, queda en el aire la pregunta qué tan importante es la reducción de la diarrea en horas.

Con gran certeza se encontró que el efecto del zinc fue mayor en los países de ingresos moderados y bajos y sin impacto o ausente, en los países de ingresos altos; como también mayor en pacientes hospitalizados.

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Conclusiones •

Con alta certeza, solo S. boulardii + zinc y esmectita + zinc, fueron consideradas entre las mejores intervenciones.

•

Las combinaciones SB + ZN y SM + ZN se consideraron las mejores intervenciones bajo el enfoque GRADE, con reducción entre 35 a 40 horas, en la duración de la diarrea.

•

Los simbióticos, ZN, loperamida y combinaciones ZN + MN y ZN + LCF, reportan una reducción de 17 a 25 horas

•

Solo ZN produjo más vómitos, con alta calidad de la evidencia

•

La loperamida es la única intervención con efectos secundarios, con calidad de la evidencia moderada.

•

Los simbióticos y el zinc, fueron mejores que las peores, pero inferiores a las mejores intervenciones.

Sin embargo, los efectos son modestos, las diferencias entre las intervenciones son pequeñas o inexistentes y la calidad de la evidencia en su mayoría es baja o muy baja.

•

Todas las intervenciones analizadas, excepto vitamina A, micronutrientes, prebióticos, caolínpectina y combinaciones seleccionadas, fueron mejores que el placebo para reducir la duración de la GDA en niños.

•

El zinc mostró un efecto importante en los países de ingresos medios y bajos.

•

Conclusiones más confiables requieren de ensayos controlados y aleatorizados adicionales de alta calidad que comparen las intervenciones que han demostrado ser mejores que el placebo entre sí.

•

Los resultados deben interpretarse con cautela debido a la alta heterogeneidad encontrada en este estudio.

•

Se recomienda no llevar a cabo, en la población infantil, los nuevos estudios comparativos de intervenciones con: ningún tratamiento o placebo o tratamiento estándar o placebo; así como estudios con loperamida, micronutrientes, caolín-pectina, vitamina A, prebióticos y leche diluida.

Referencias Florez ID, Veroniki AA, Al Khalifah R, et. al. Comparative effectiveness and safety of interventions for acute diarrhea and gastroenteritis in children: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2018 Dec 5;13(12): e0207701.

Material exclusivo para profesionales de la salud ESPACIO PUBLICITARIO: La Sociedad Colombiana de Pediatría no es autora de este contenido e invita a que cada quien lo evalúe de acuerdo a la mejor evidencia.

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