Errores innatos de la inmunidad en pediatría: un nuevo panorama clínico y diagnóstico Diego Gerardo Prado-Molina1 Alejandro Restrepo C.2
Los errores innatos de la inmunidad (EII), previamente conocidos como inmunodeficiencias primarias, corresponden a trastornos congénitos asociados a variantes o mutaciones genéticas que codifican para diferentes componentes del sistema inmune que dan como resultado una mayor susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad, enfermedades autoinflamatorias, alergias y neoplasias. En la década de 1950, se identificaron los primeros EII. Kostmann describió los primeros pacientes con neutropenia congénita grave, pero fue Bruton en 1952 quien describió la primera inmunodeficiencia primaria con su alteración genética, una variante en la tirosina quinasa de Bruton (BTK), ubicada en el brazo largo del cromosoma X que produce niveles bajos de inmunoglobulinas, que recibe el nombre de agammaglobulinemia ligada al X.
Aproximadamente 550 entidades clínicas se clasifican como EII y este número va en aumento. La incidencia y prevalencia pueden variar significativamente entre regiones y defectos genéticos. Se estima que a nivel mundial se presentan entre 1:1000 a 1:5000 nacidos vivos. En el Medio Oriente y África del Norte se estima una tasa de incidencia entre 0,02 a 7,58 por 100.000 habitantes; mientras que en Europa oscila entre 1:16.000 a 1:50.000; y en Estados Unidos oscila entre 1-6:10.000 habitantes, y las más comunes son las deficiencias predominantes de anticuerpos. En Latinoamérica, en el año 2009, se consolidó la Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias (LASID), a la cual pertenecen 18 países, y recopilan hasta la fecha actual un total de 9789 casos, con Argentina, México, Brasil y Colombia como los países con mayor número de casos registrados, como se describe en la Figura 1. No obstante, se considera que existe un
1. Residente de Pediatría. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Icesi; Cali, Colombia. 2. Residente de Pediatría. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Icesi; Cali, Colombia. 3. Departamento de Pediatría, Servicio de Alergología e Inmunología Pediátrica, Fundación Valle de Lili, Cali, Colombia.
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INTRODUCCIÓN
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Manuela Olaya Hernández3
Errores innatos de la inmunidad en pediatría: un nuevo panorama clínico y diagnóstico
importante subregistro, que podría ser explicado por la gran diversidad de patologías que están incluidas dentro de los EII y su retraso en el diagnóstico. Figura 1.Total de pacientes con EII registrados por país a septiembre del 2024. Adaptada de: Registro LASID [Internet]. LASID. [citado el 7 de noviembre de 2024]. Disponible en: https://lasidregistry.org/view/ statistics/general/2024-10 3500 Número de casos
3000 2500
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2266
2153
2000 1500
1156
1000 500 0
48
3019
Argentina
México
Brasil
Colombia
En 1970, se conformó el Comité de EII de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IEI-IUIS), integrado por expertos en el área encargados de clasificar y mantener una nomenclatura actualizada, que ayudando con la identificación, diagnóstico y tratamiento; además de brindar asesoramiento a entidades gubernamentales incluyendo la Organización Mundial de la Salud (OMS), entre otras funciones alrededor de la promoción de los EII. En 2024, se realizó la última actualización de los EII que los clasificó en 10 categorías basándose en el tipo de defecto inmunológico y el mecanismo patogénico; cada una de ellas con características propias respecto a los tipos de infección, autoinmunidad o inflamaciones asociadas.
SISTEMA INMUNE El sistema inmunológico está constituido por una red de células, tejidos y órganos que funcionan en conjunto para defender al cuerpo de patógenos como bacterias, virus, hongos y parásitos. Sus principales componentes son los órganos linfoides primarios (médula ósea y
timo), órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo, y tejido linfoide asociado a mucosas [MALT]), células inmunitarias (células T, células B, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas) y moléculas como anticuerpos y citocinas. A su vez, la respuesta inmune se divide en respuesta inmune innata y adaptativa.
Sistema inmune innato La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa del organismo frente a patógenos, y opera de manera rápida y no específica. Tiene la capacidad de reconocer patrones moleculares comunes a muchos microorganismos invasores, denominados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), mediante receptores específicos en las células inmunitarias, como los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Este sistema está compuesto por barreras físicas y químicas (como la piel, las mucosas, pH y las secreciones antimicrobianas), células especializadas como los macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y células natural killer (NK), así como proteínas plasmáticas como el sistema de complemento y los interferones. Los macrófagos y neutrófilos fagocitan y destruyen microorganismos, mientras que las células dendríticas ayudan en la activación de la inmunidad adaptativa al presentar antígenos a las células T. A su vez, el sistema del complemento contribuye a la destrucción directa de patógenos por lisis y facilita la opsonización al marcar los patógenos para su posterior eliminación.
Sistema inmune adaptativo La inmunidad adaptativa tiene la capacidad de reconocer características específicas de los agentes patógenos, lo que permite una respuesta más eficiente en encuentros posteriores. Está compuesta por dos tipos de células: los linfocitos B y los linfocitos T. Estos últimos se dividen en T helper (Th), que coordinan la respuesta inmune mediante la liberación de citocinas, y T citotóxicas (Tc),
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CLASIFICACIÓN DE LOS EII El comité IEI-IUIS actualizó y clasificó en 2024 los EII en 10 categorías, basándose en el tipo de defecto inmunológico y el mecanismo patogénico, de la siguiente forma: 1. Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral. 2. Inmunodeficiencias combinadas asociadas con hallazgos sindromáticos. 3. Deficiencias predominantemente de anticuerpos. 4. Enfermedades de disregulación inmune. 5. Defectos en fagocitos en número función o en ambos. 6. Defectos en la inmunidad intrínseca e innata. 7. Desórdenes autoinflamatorios. 8. Deficiencias del complemento.
Las más comunes son las deficiencias predominantemente de anticuerpos, dentro de las que se encuentra con mayor frecuencia la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A; en segundo lugar, se ubica la inmunodeficiencia común variable.
Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral Este grupo incluye dos subcategorías: inmunodeficiencias combinadas graves (SCID) e inmunodeficiencias combinadas no tan graves (CID). En ambas existe una disfunción combinada de los linfocitos T o linfocitos B, que predispone a infecciones recurrentes y graves, bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias. Generalmente, se manifiestan a través de infecciones recurrentes, ya sea del tracto respiratorio, gastrointestinal u otras localizaciones. También presentan una mayor susceptibilidad a infecciones por microorganismos oportunistas. Ambos subgrupos se diferencian principalmente por el grado de afectación del sistema inmune. En las SCID existe un compromiso grave con ausencia o reducción grave de los linfocitos T (CD3+) inferior a 300/uL; y se relaciona con una muerte más temprana debido a infecciones por microorganismos oportunistas durante los primeros dos años de vida. Por otro lado, las CID son menos graves, con un grado de deficiencia de células T que suele ser menos profundo con una mejor supervivencia.
Inmunodeficiencias combinadas asociadas con hallazgos sindromáticos Estas inmunodeficiencias combinadas no se limitan solo a la disfunción del sistema inmunológico. Se presentan también con características adicionales como problemas en el desarrollo, malformaciones congénitas, alteraciones en el crecimiento o defectos metabólicos. Se clasifican nueve subgrupos: trombocitopenia
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Al entrar en contacto con un patógeno, los linfocitos B y T se activan generando clones de células específicas para ese agente infeccioso. Los linfocitos B secretan anticuerpos que pueden neutralizar el patógeno o activar el sistema de complemento para su eliminación. Mientras tanto, los linfocitos T citotóxicos destruyen directamente las células infectadas. La memoria inmunológica, generada principalmente por linfocitos B y T de memoria, garantiza una respuesta más rápida y potente ante futuras exposiciones al mismo patógeno. Este sistema no solo es clave en la defensa frente a infecciones, sino que también juega un rol en la protección contra células tumorales y en la respuesta a la vacunación, donde se generan respuestas inmunes específicas sin causar enfermedad.
9. 9Falla en la médula ósea. 10. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias.
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que eliminan células infectadas o tumorales mediante mecanismos de citotoxicidad. Por otro lado, están los linfocitos B, responsables de la producción de anticuerpos que se unen a antígenos específicos en los patógenos, para marcarlos para su destrucción, representando la memoria inmunológica.
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congénita, defectos de reparación del ADN, defectos tímicos con anomalías congénitas adicionales, displasias inmunoóseas, síndromes de hiper-IgE, defectos en el metabolismo de la vitamina B12 y del folato, displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia, CID debido a defectos en los canales de calcio, y otros. Es importante recalcar el síndrome de DiGeorge como una patología común en este grupo que siempre se debe descartar.
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Deficiencias predominantemente de anticuerpos
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Son las más frecuentes entre los EII con un espectro clínico grande que puede variar desde una reducción grave de las inmunoglobulinas séricas y de linfocitos B como en la agammaglobulinemia de Bruton, incluso puede ser más leve y afectar de manera selectiva cierto tipo de anticuerpos, como en la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A (IgA). Este grupo de inmunodeficiencias se divide en diferentes subtipos: déficit selectivo de IgA, inmunodeficiencia común variable, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton), agammaglobulinemia autosómica recesiva, deficiencia de subclases de IgG, deficiencia de anticuerpos específicos con niveles normales de inmunoglobulinas, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia; con los tres primeros como los más frecuentes. Si bien tienen ciertas características distintivas entre cada subtipo, entre todas comparten un fenotipo clínico con rasgos similares, y pueden presentar infecciones bacterianas recurrentes de las vías respiratorias superiores e inferiores, como infecciones de oído, senos paranasales y neumonía recurrente, generalmente asociadas a bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis o Haemophilus influenzae. También son comunes las infecciones gastrointestinales recurrentes por Giardia o Salmonella; infecciones en piel como impétigo o celulitis; así como también sepsis, meningitis y osteomielitis. Hay que tener en cuenta el retraso
en el crecimiento y neurodesarrollo, historia familiar de inmunodeficiencias o enfermedades autoinmunes, y respuesta inadecuada a vacunas. En ocasiones, las primeras manifestaciones no son necesariamente las infecciones: la dermatitis recurrente o un asma de difícil control, que no responde a los manejos convencionales, puede ser la primera manifestación; en estos casos, ocurre un retraso diagnóstico importante de los EII. El déficit selectivo por IgA es el EII con mayor prevalencia, se caracteriza por una reducción del nivel sérico de IgA por debajo de 7 mg/dL con concentraciones normales de las otras inmunoglobulinas con recuento de anticuerpos normales. Pueden presentar infecciones recurrentes respiratorias y gastrointestinales, alergias y alteraciones autoinmunes; sin embargo, la gran mayoría de los pacientes suelen ser asintomáticos y su diagnóstico puede ser casual. La inmunodeficiencia común variable es la inmunodeficiencia primaria grave de mayor frecuencia en diagnóstico. Es de origen poligénico, se caracteriza por presentar reducción sérica de IgG, IgA o IgM, con alteración en la diferenciación de los linfocitos B y en la producción de anticuerpos. Se suele presentar con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes, pero también puede diagnosticarse en la edad pediátrica, cuando el paciente tiene más de 4 años, por lo que existen unos criterios clínicos de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID) que intentan reunir variables para poder definir esta entidad. En la agammaglobulinemia ligada al X, de orden monogénico, hay un defecto en la tirosina quinasa de Bruton, que se asocia a una reducción sérica de los linfocitos B por debajo del 2%. Comúnmente, presentan infecciones respiratorias por microorganismos encapsulados y gastrointestinales como Giardia lamblia, así como también hay riesgo de presentar infecciones virales por enterovirus. Se asocia también a
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neutropenias y se presenta en pacientes masculinos en el primer año de vida, usualmente con cursos graves.
por ejemplo, enfermedad granulomatosa crónica. Otros defectos no linfoides. Tienen una función fagocítica defectuosa, pero la prueba de estallido oxidativo de neutrófilos (ensayo DHR) es normal, por ejemplo, proteinosis alveolar pulmonar.
• Neutropenia congénita. Presentan neutropenia congénita grave e infecciones, por ejemplo, neutropenia cíclica o congénita grave. • Defectos de la motilidad. Presentan neutrofilia grave e infecciones, pero también presentan características sindrómicas de la enfermedad, como dismorfias, retraso del desarrollo y otras características clínicas no inmunitarias. • Defectos del estallido respiratorio. Sufren infecciones recurrentes debido a una reducción del estallido oxidativo de los neutrófilos,
Enfermedades de disregulación inmune Se caracterizan por presentar una respuesta inmunitaria anormal que puede llevar a autoinmunidad, inflamación y susceptibilidad a infecciones. Se dividen en siete subgrupos: síndromes de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL), síndrome de FHL con hipopigmentación, defectos de las células T reguladoras, autoinmunidad con o sin linfoproliferación, desregulación inmunitaria con colitis y síndrome linfoproliferativo autoinmune. Cada uno de estos cuenta con características clínicas particulares, pero pueden sospecharse si hay presencia de fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenias, exantema, retraso en el crecimiento, historia familiar de trastornos inmunológicos.
Tabla 1. Características de las inmunodeficiencias más frecuentes dentro de la clasificación IUIS Defecto inmunitario Inmunodeficiencias combinadas (linfocitos T y B)
Subtipos
SCID (ligada al X, autosómica recesiva Deficiencia de JAK3 Deficiencia de adenosina deaminasa Deficiencia de ZAP 70) Deficiencia de RAG1/2 Disgénesis reticular
Tipo de patógeno
Historia y manifestaciones clínicas
Otros hallazgos Comienzo desde pocos meses después del nacimiento (2 a 6 meses).
- Micobacterias
- Trombocitopenia
- Pneumocystis jirovecii
- Hipocalcemia del recién nacido
- Citomegalovirus refractario al tratamiento
- Enfermedad injerto contra huésped
- Epstein-Barr Virus (EBV) - Enterovirus - Candidiasis mucocutánea extensiva y sistémica - Varicela complicada
- Eccema moderado a grave desde el nacimiento - Infecciones graves y oportunistas - Pobre ganancia de peso y talla - Diarrea crónica intratable
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En este grupo se ven afectadas las células fagocíticas, las cuales actúan como primera línea de defensa para proteger al organismo de bacterias y hongos. Se dividen en cuatro subgrupos:
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Defectos congénitos del número o la función de los fagocitos, o de ambos
Errores innatos de la inmunidad en pediatría: un nuevo panorama clínico y diagnóstico
Tabla 1. Características de las inmunodeficiencias más frecuentes dentro de la clasificación IUIS (continuación) Defecto inmunitario Asociadas a síndromes bien definidos
Subtipos
Tipo de patógeno
Historia y manifestaciones clínicas
Síndrome Wiskott-Aldrich
- Staphylococcus aureus
Trombocitopenia con plaquetas pequeñas, disentería, eczema, infecciones bacterianas y virales recurrentes, linfoma, enfermedad autoinmune, y nefropatía por IgA
Según cada síndrome
- Infecciones respiratorias recurrentes
Inicio después de los 6 meses
- Infecciones del tracto gastrointestinal recurrentes
Pico en la edad preescolar, adolescencia y adultez temprana
Ataxiatelangiectasia
- Aspergillus - Pneumocystis jirovecii
Síndrome de Bloom Síndrome de DiGeorge Síndrome de CHARGE
Otros hallazgos
Ataxia, telangiectasias, hipoparatiroidismo, discapacidad intelectual, malformación cardíaca conotruncal, insuficiencia velopalatina, facies anormal
Hipoplasia cartílago pelo Displasia de Schimke
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Síndrome hiper IgE
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Defectos de vitamina B12 y folatos Inmunodeficiencia humoral
Agammaglobulinemia congénita Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Déficit de subclases de IgG Déficit selectivo de anticuerpos polisacáridos Síndrome de hiper IgM. Déficit de la cadena alfa. Inmunodeficiencia común variable Déficit selectivo de IgA
- Streptococcus spp. - Staphylococcus spp. - Haemophilus spp. - Campylobacter spp. - Giardia Lamblia - Cryptosporidium.
- Artritis séptica - Meningoencefalitis Relación con neoplasias y enfermedades autoinmunes.
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Tabla 1. Características de las inmunodeficiencias más frecuentes dentro de la clasificación IUIS (continuación) Defecto inmunitario Defecto de fagocitos
Subtipos
Tipo de patógeno
Historia y manifestaciones clínicas
Otros hallazgos
Neutropenias congénitas (cíclica frente a grave)
- Staphylococcus spp.
Dermatitis crónica grave
Inicio precoz dependiendo del defecto (meses - años)
Defectos en la motilidad de los leucocitos Síndrome SchachmanDiamond
- Pseudomonas spp. - Serratia - Klebsiella spp. - Cándida spp. - Nocardia spp. - Aspergillus spp.
Impétigo de difícil manejo Celulitis Adenitis supurativa Abscesos
Enfermedad granulomatosa crónica
Osteomielitis Retardo en la caída del cordón umbilical Dificultad en la cicatrización
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) Linfohistiocitosis hemofagocítica con hipopigmentación (HLH) IPEX (poliendocrinopatía con inmunodeficiencia y enteropatía) Síndromes linfoproliferativos autoinmunes (ALPS) Autoinmunidad con o sin linfoproliferación Asociado a colitis
Elaboración propia.
Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Mycobacterium tuberculosis Salmonella spp. Neisseria meningitidis Epstein-Barr Virus (EBV) Cytomegalovirus (CMV) Herpes Simplex Virus (HSV) Varicela-Zóster Virus (VZV) Influenza (virus de la gripe)
Fiebre prolongada Hepatoesplenomegalia Citopenias Exantema cutáneo Hipertrigliceridemia Infecciones recurrentes
desde recién nacido hasta años
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Defectos en la disregulación
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Neumonías de difícil manejo infecciones micóticas
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Defectos en la inmunidad intrínseca e innata Los defectos en estas vías de la inmunidad afectan la capacidad de reconocer y responder a patógenos de manera efectiva, lo que ocasiona una susceptibilidad mayor a infecciones bacterianas y fúngicas, pero en especial a infecciones virales. Estas se clasifican en nueve grupos que se muestran en la Tabla 2.
Desórdenes autoinflamatorios En este grupo de trastornos existe una alteración y sobreactivación de las vías inflamatorias
innatas, con una liberación excesiva de citocinas proinflamatorias, que causa fiebre recurrente y daño en los tejidos sin que se pueda evidenciar otra causa. Se clasifican en tres grupos: 1. Interferonopatías tipo 1 con un patrón inflamatorio asociado a un aumento en la producción de interferón, que suelen caracterizarse por tener compromiso neurológico, dentro de los que se encuentran el síndrome de Aicardi-Goutières, deficiencia en ADN polimerasa alfa 1, la proteinosis alveolar y deficiencia de adenosina deaminasa 2. 2. Los defectos del inflamasoma están asociados a una sobreexpresión de citocinas
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Tabla 2. Defectos en la inmunidad intrínseca e innata
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Susceptibilidad mendeliana a infecciones micobacterianas
Pueden ser graves como es el caso de la enfermedad diseminada por Bacilo Calmette-Guérin y micobacterias no tuberculosas; pero también puede ser moderada, como en el caso de la deficiencia del receptor de IL-12 y IL-23 y deficiencia de tirosina quinasa.
Epidermodisplasia verruciforme
Mutaciones en genes implicados en la inmunidad de los queratinocitos, lo que provoca susceptibilidad a infecciones por betapapilomavirus humano como el VPH, que desencadena la aparición de verrugas planas, máculas escamosas hipo o hiperpigmentadas que inician en la infancia.
Predisposición a infecciones virales graves
Se deben a la disminución en producción de interferones tipo 1. Se caracteriza por infecciones virales graves como influenza, varicela, herpes, citomegalovirus, entre otros.
Encefalitis por herpes simple
Existe una marcada disminución por parte de los fibroblastos para producir interferón alfa y beta en respuesta a la infección por el virus herpes simple tipo 1.
Predisposición a enfermedades fúngicas invasoras.
Principalmente hay una predisposición a presentar infección particularmente en el sistema nervioso central.
Predisposición a candidiasis mucocutánea
Existe un defecto en la inmunidad de las mucosas, como en ganancia de función de STAT1, deficiencia de IL-17F, y deficiencia de IL-17RA.
Predisposición a infecciones bacterianas invasivas con deficiencia en la vía de señalización TLR
Existe una predisposición a sufrir infecciones bacterianas invasivas como artritis, sepsis, meningitis, osteomielitis, o abscesos. Los patógenos más comunes son S. pneumoniae, S. aureus y Pseudomonas aeruginosa.
Otros errores innatos de la inmunidad con tejidos no hematopoyéticos.
Asplenia congénita aislada, encefalopatía necrotizante aguda, osteoporosis e hidradenitis supurativa. Puede haber susceptibilidad a infección parasitaria como tripanosomiasis.
Otros errores innatos relacionados con los leucocitos.
Hepatitis viral fulminante, enfermedad de Whipple.
Elaboración propia.
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El sistema del complemento es crucial para el control de enfermedades mediadas por patógenos bacterianos, principalmente los extracelulares encapsulados, dado que los controla a través de diversos mecanismos como la opsonización y el complejo de ataque a la membrana. El lupus eritematoso sistémico y las microangiopatías trombóticas presentan consumo de estas proteínas. Clínicamente, los pacientes presentan susceptibilidad a bacterias encapsuladas (deficiencia en proteínas C1q, C1r, C1s, C2, C4, C3); existe también la susceptibilidad aumentada a infección meníngea por Neisseria (deficiencias en las proteínas C5, C6, C7, C8, C9), el fenotipo de síndrome hemolítico urémico atípico; y susceptibilidad a infecciones por Neisseria (eficiencia en factor H y factor I), el angioedema hereditario y el lupus like.
Falla en la médula ósea En este grupo de patologías se presenta una disminución de uno o más componentes hematopoyéticos, generalmente de manera progresiva y larvada. Se pueden manifestar de diversas formas; por lo general, suele haber anemia macrocítica. Dentro de estos trastornos se encuentran la anemia de Fanconi, disqueratosis
La anemia de Fanconi se caracteriza por una insuficiencia medular, ocurre cerca de los 7 años, se asocia además a anomalías óseas congénitas y predisposición a leucemia mieloide aguda y tumores sólidos. La disqueratosis congénita presenta una alteración en el mantenimiento de los telómeros, no solamente puede ocasionar una insuficiencia medular, sino también distrofia ungueal, alopecia, alteraciones de la pigmentación en piel, fibrosis pulmonar y enteropatía. Los síndromes de insuficiencia de la médula ósea se pueden expresar con falla medular y sordera congénita, o pueden presentarse también con hipoplasia eritroide, deficiencia de linfocitos B, microcefalia, retraso en el desarrollo y convulsiones.
Fenocopias de inmunodeficiencias primarias En estos trastornos, las variantes pueden presentarse en la línea somática o también pueden asociarse a autoanticuerpos frente a citocinas u otros componentes de las vías inmunitarias. Se presentan con mayor frecuencia en adultos y se pueden dividir en síndrome linfoproliferativo autoinmune, criopirinopatía (inmunodeficiencia de la edad adulta con susceptibilidad a micobacterias), síndrome hipereosinofílico, síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E1, XL, autoinflamatorio, somático) y mutación en receptor tipo toll 8.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de los EII representa un reto, dada su amplia gama de etiologías, que hacen que el panorama clínico sea extremadamente variado. Cada uno de ellos cuenta con diferentes signos y síntomas incluyendo síndromes asociados. Con el objetivo de aumentar la probabilidad diagnóstica, se han realizado estudios para determinar la frecuencia de diferentes signos y
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Deficiencias del complemento
congénita, síndromes de insuficiencia de la médula ósea, entre otros.
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proinflamatorias como TNF, IL-8, IL-1β. Estos se caracterizan por presentar fiebre, artralgias, artritis, erupción cutánea, dolor abdominal; por ejemplo, fiebre mediterránea familiar. 3. Las alteraciones no asociadas al inflamasoma en las que no hay una alteración directa del inflamasoma; su patrón inflamatorio se debe a diversos impactos en la biología celular, por ende, su clínica es variada. Las lesiones en la piel como las psoriasis son más comunes en este grupo. Dentro de estos se encuentran el PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso, y acné), síndrome de Blau, cierto tipo de psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, pustulosis palmoplantar, síndrome H.
Errores innatos de la inmunidad en pediatría: un nuevo panorama clínico y diagnóstico
síntomas que pueden estar presentes en mayor o menor proporción en las EII. De estos estudios de frecuencia clínica, sumado a la acción combinada de múltiples fundaciones y grupos de estudios, nacen los signos de alarma de inmunodeficiencias primarias, signos de alarma de la Fundación Jeffrey Modell, que han cambiado conforme hay nuevas entidades clínicas. Se debe recordar que inicialmente solo se consideraban las patologías de susceptibilidad a infecciones, pero al ampliar el espectro a la autoinmunidad, las neoplasias y atopia grave aparecen nuevos signos de alarma que se resumen en la Tabla 3. La sospecha de un paciente con un error innato de la inmunidad se puede presentar en varios escenarios: desde pacientes críticos hasta pacientes con una larga historia de infecciones y otros trastornos del sistema inmune que llegan a la consulta externa. Existen una serie
de estudios que debemos ir realizando para lograr orientar el diagnóstico en estos pacientes. Tradicionalmente, se ha hablado de líneas diagnósticas, para así optimizar los recursos.
LÍNEAS DIAGNÓSTICAS La primera línea se ha considerado el hemograma completo, cultivos, estudios imagenológicos y estudios dirigidos específicamente a los errores innatos de la inmunidad, entre estos están los niveles de inmunoglobulinas. Cuando encontramos niveles alterados de inmunoglobulinas, usualmente dos desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad, se orienta a las inmunodeficiencias por deficiencias predominantes de anticuerpos, pero también a las entidades combinadas de inmunidad celular y humoral y tendrán relevancia
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Tabla 3. Signos de alarma de EII
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Signos de alarma de EII
Frecuencia
4 otitis media o más en un año
68%
Necesidad de antibióticos endovenosos
33,8%
2 neumonías graves o más en un año
31,4%
Eczema grave
20%
2 o más meses de tratamiento antibiótico con poco efecto
15%
Desórdenes hematológicos y oncológicos
13%
Alergias
12,5%
Muguet persistente o candidiasis cutánea después del año de vida
11%
Fallo del medro
9%
2 sinusitis grave o más en un año
6%
2 o más infecciones sistémicas incluyendo septicemia
5%
Historia familiar de inmunodeficiencia primaria
5%
Autoinmunidad
3,5%
Abscesos profundos en órganos o piel
2%
Adaptada de: Peinador M, et al. Niño con infecciones recurrentes [Internet]. Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria. 2016 [citado el 15 de octubre de 2025]. Disponible en: https://aepap.org/wp-content/ uploads/2024/02/Nino-con-infecciones-recurrentes.-GPI-2017.pdf
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crónica, por alteraciones genéticas de la función de la mieloperoxidasa de los neutrófilos.
TRATAMIENTO El abordaje terapéutico de estas patologías debe ser transversal y multidisciplinario, comenzando por un buen soporte nutricional con adecuado seguimiento en crecimiento y desarrollo, ya que muchas de estas patologías, principalmente aquellas que conllevan a infecciones graves o a manifestaciones autoinmunes, pueden generar desórdenes malabsortivos como diarrea crónica y fácilmente llegar a la desnutrición.
Existen estudios con alta sensibilidad y especificidad para unas entidades únicas, como el estudio de estallido respiratorio de los neutrófilos, también llamado estudio de dihidrorodamina, donde se evalúa la función destructora de los neutrófilos después de fagocitar microorganismos; que se ve alterada en la enfermedad granulomatosa
Un pilar importante en el tratamiento de estas patologías es el uso de profilaxis antibiótica como se muestra en la Tabla 6. Esta depende de la patología, las infecciones a las que está asociada y la epidemiología local debido a que no hay consensos por la gran variabilidad de entidades clínicas a tratar. Precop SCP
En el escenario de niveles normales de inmunoglobulinas (Tabla 4), pero que la sospecha clínica se sostiene, consideramos una segunda línea de estudios para tener en cuenta, dentro de los que se incluyen las subclases de IgG, la respuesta vacunal proteica y polisacárida, las subpoblaciones de linfocitos (niveles en la Tabla 5) y los estudios del complemento, cuando el diagnóstico nos orienta más a una entidad autoinmune.
Tabla 4. Niveles de inmunoglobulinas Edades
IgG (mg/dL)
IgM (mg/dL)
IgA (mg/dL)
Cordón
1121 (636-1606)
13 (6,3-25)
2,3 (1,4-3,6)
IgE (UI/mL)
57
1 mes
503 (251-906)
45 (20-87)
13 (1,3-53)
2 meses
365 (206-601)
46 (17-105)
15 (2,8-47)
3 meses
334 (176-581)
49 (24-89)
17 (4,6-46)
4 meses
343 (196-558)
55 (27-101)
23 (4,4-73)
5 meses
403 (172-814)
62 (33-108)
31 (8,1-84)
6 meses
407 (215-704)
62 (35-102)
25 (8,1-68)
2-34
7 - 9 meses
475 (217-904)
80 (34-126)
36 (11-90)
2-34
10 - 12 meses
594 (294-1069)
82 (41-149)
40 (16-84)
2-34
1 año
679 (345-1213)
93 (43-173)
44 (14-106)
2-97
2 años
685 (424-1051)
95 (48-168)
47 (14-123)
2-97
3 años
728 (441-1135)
104 (47-200)
66 (22-159)
2-199
4 - 5 años
780 (463-1236)
99 (43-196)
68 (25-154)
2-307
6 - 8 años
915 (633-1280)
107 (48-207)
90 (33-202)
2-403
9 - 10 años
1007 (608-1572)
121 (52-242)
113 (45-236)
2-696
Adultos
994 (639-1349)
156 (56-352)
171 (70-312)
2-214
Adaptada de: Martins TB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):589-91.
Volumen 24 Número 3
según la edad del paciente. Se debe realizar una valoración completa del paciente en diferentes momentos en el tiempo para una aproximación diagnóstica más certera
Errores innatos de la inmunidad en pediatría: un nuevo panorama clínico y diagnóstico
Precop SCP
Tabla 5. Niveles de subpoblaciones de linfocitos Edades
CD3+
CD3+ CD4+
CD3+ CD8+
CD4/ CD8
CD19+
CD16+ CD56+
Neonatos
0-6500 (28%-76%)
400-3500 (17%-52%)
200-1900 (10%-41%)
1-2,6
40-1100 (5%-22%)
100-1900 (6%-58%)
Hasta 2 meses
2300- 7000 (60%-85%)
1700-5300 (41%- 68%)
400-1700 (9%-23%)
1,3-6,3
600-1900 (4%-26%)
200-1400 (3%-23%)
2-5 meses
2300-6500 (48%- 75%)
1500-5000 (33%- 58%)
500-1600 (11%- 25%)
1,7-3,9
600-3000 (14%- 39%)
100-1300 (2%-14%)
5-9 meses
2400-6900 (50%- 77%)
1400-5100 (33%-58%)
600-2200 (13%- 26%)
1,6-3,8
700-2500 (13%- 35%)
100-1000 (2%-10%)
9-15 meses
1600-6700 (54%- 76%)
1000-4600 (31%- 54%)
400-2100 (12%- 28%)
1,3-3,9
600-2700 (15%- 39%)
200-1200 (3%-17%)
15-24 meses
1400-8000 (39%- 73%)
900-5500 (25%- 50%)
400-2300 (11%- 32%)
0,9-3,7
600-3100 (17%- 41%)
100-1400 (3%-16%)
2-5 años
900-4500 (43%- 76%)
500-2400 (23%- 48%)
300-1600 (14%- 33%)
0,9-2,9
200-1600 (14%- 44%)
100-1000 (4%-23%)
5-10 años
700-4200 (55%- 78%)
300-2000 (27%- 53%)
300-1800 (19%- 34%)
0,9-2,6
200-1600 (10%- 31%)
90-900 (4%-26%)
10-16 años
800-3500 (52%- 78%)
400-2100 (25%- 48%)
200-1200 (9%-35%)
0,9-3,4
200-600 (8%-24%)
70-1200 (6%-27%)
Adultos
700-2100 (55%- 83%)
300-1400 (28%- 57%)
200-900 (10%- 39%)
1-3,6
100-500 (6%-19%)
90-500 (7%-31%)
Adaptada de: Comans-Bitter WM, et al. J Pediatr. 1997;130(3):388-93.
Tabla 6. Profilaxis antibiótica
Volumen 24 Número 3
58
Nombre del antibiótico
Dosis recomendada
Amoxicilina
10-20 mg/kg/día una o dos veces al día
Trimetoprima/sulfametoxazol
5 mg/kg una vez al día
Azitromicina
10 mg/kg dosis semanal
Claritromicina
7,5 mg/kg/día una o dos veces al día
Doxiciclina
25-50 mg al día en mayores de 8 años
Elaboración propia.
En formas leves de hipogammaglobulinemia transitoria o déficit de IgA, el uso de profilaxis antibiótica es suficiente junto al manejo de soporte; no obstante, para patologías como la agammaglobulinemia ligada al X o los déficits
predominantes de anticuerpos, la profilaxis antibiótica ayuda en períodos cortos de tiempo, mientras el paciente alcanza niveles adecuados con la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas.
Diego Gerardo Prado-Molina; Alejandro Restrepo C.; Manuela Olaya Hernández
OTRAS TERAPIAS Otra terapia muy importante es la terapia inmunomoduladora, principalmente en los desórdenes de la regulación inmune; que utiliza medicamentos como los inhibidores de la calcineurina, los inhibidores de Janus cinasa (JAK) y los esteroides. Sin embargo, estos tratamientos son terapia puente para llevar a estos pacientes a las opciones de tratamiento curativo. Las opciones curativas para los EII dependen de la entidad clínica, pero principalmente es el trasplante de progenitores hematopoyéticos en las inmunodeficiencias combinadas, los desórdenes de la fagocitosis y los desórdenes de la regulación inmune en los que los estudios han demostrado que entre más temprano y en mejores condiciones nutricionales se encuentre el paciente, mejores desenlaces con vida libre de
VACUNACIÓN La vacunación en estos casos entra en la categoría de situaciones especiales debido a que existen restricciones del uso de vacunas con agente vivo atenuado en ciertas entidades. También se difieren algunos agentes vacunales si el paciente se encuentra en terapia de reemplazo de inmunoglobulinas, principalmente de aplicación endovenosa, debido a que perderán efectividad. Es importante hacer asesoramiento con los grupos de infectología para lograr esquemas de vacunación acordes por cada enfermedad específica.
CONCLUSIÓN Los EII son un grupo heterogéneo de trastornos que representan una causa importante de comorbilidad en pediatría, e incluso en la población adulta, con un amplio espectro de fenotipos clínicos que hacen que su diagnóstico sea difícil y que en muchas ocasiones sea tardío; de ahí la importancia de hacer hincapié en puntos clave como los signos de alarma que le permitan al médico general y al pediatra en contacto con el paciente sospechar de estas entidades y realizar un diagnóstico precoz que pueda impactar en el pronóstico.
Precop SCP
Las terapias que mayor impacto han tenido en la supervivencia de estos pacientes han sido las terapias de reemplazo con inmunoglobulinas con dosis entre 400-800 mg/kg/mes, ya sean subcutáneas o endovenosas. Esta estrategia disminuye ostensiblemente los eventos de infecciones graves como la neumonía y meningitis, al igual que la inflamación persistente, con mayor impacto en morbimortalidad en los pacientes. Su vía de administración, sus componentes y su periodicidad dependen mucho de las preferencias del paciente, acorde a su vivencia y actividades, siempre considerando las indicaciones médicas respectivas para cada patología.
eventos tendrá. La terapia génica se encuentra actualmente en estudios que son alentadores para evitar los efectos adversos y complicaciones del trasplante como la enfermedad injerto contra huésped y los desórdenes metabólicos y neoplásicos asociados al trasplante: no obstante, aún hay camino por recorrer para su implementación clínica.
59 Volumen 24 Número 3
REPOSICIÓN DE INMUNOGLOBULINAS
Errores innatos de la inmunidad en pediatría: un nuevo panorama clínico y diagnóstico
LECTURAS RECOMENDADAS 1.
2.
Abbas AK, Pober JS, Lichtman AH. Inmunología
8.
Notarangelo LD, Bacchetta R, Casanova JL, et al. Human
celular y molecular. McGraw-Hill; Interamericana de
inborn errors of immunity: An expanding universe. Sci
España: 1995.
Immunol. 2020;5(49):eabb1662.
Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, et al.
9.
Peinador M, Jiménez R, Suárez A, Berghezan A,
Consensus Middle East and North Africa Registry
Morillo B, Morales D. Niño con infecciones recurren-
on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol.
tes [Internet]. Asociación Española de Pediatría de
2021;41(6):1339-1351.
Atención Primaria. 2016 [citado el 15 de octubre de 2025]. Disponible en: https://aepap.org/wp-content/
3.
4.
Baloh CH, Chong H. Inborn Errors of Immunity. Prim
uploads/2024/02/Nino-con-infecciones-recurrentes.-
Care. 2023;50(2):253-268.
GPI-2017.pdf
Comans-Bitter WM, de Groot R, van den Beemd R,
10.
Registro LASID [Internet]. LASID. [citado el 7 de
Neijens HJ, Hop WC, Groeneveld K, et al. Immu-
noviembre de 2024]. Disponible en: https://lasidregistry.
nophenotyping of blood lymphocytes in childhood.
org/view/statistics/general/2024-10
Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr. 1997;130(3):388-93.
11.
Rider NL, Truxton A, Ohrt T, et al. Validating inborn error of immunity prevalence and risk with nationally
5.
IUIS. Inborn Errors of Immunity Committee (IEI)
representative electronic health record data. J Allergy
[Internet]. IUIS. 2019 [citado el 7 de noviembre de
Clin Immunol. 2024;153(6):1704-1710.
2024]. Disponible en https://iuis.org/committees/iei/
Precop SCP
12. 6.
Volumen 24 Número 3
Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the
of immunity (primary immunodeficiencies). Allergy
Classification from the International Union of Immu-
Asthma Clin Immunol. 2025;20(Suppl 3):76.
nological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022;42(7):1473-1507.
7.
60
Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human
Kim VHD, Upton JEM, Derfalvi B, et al. Inborn errors
Martins TB, Bandhauer ME, Bunker AM, Roberts WL, Hill HR. New childhood and adult reference intervals for total IgE. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):589-91.