47_3

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual Erika Jhohanna Arenas Contreras1 Jeymi Andrea Natera Fernández2

El término de enfermedades autoinflamatorias (EAS) se utilizó por primera vez en el año 1999 por el doctor Daniel Kastner para describir al grupo de enfermedades caracterizadas por una desregulación del sistema inmunitario innato que genera episodios de inflamación sistémica en ausencia de infecciones. En el año 2018, la Organización Internacional de Ensayos de Reumatología Pediátrica (PRINTO) la definió como el grupo de trastornos clínicos causados ​​por defecto(s) o desregulación del sistema inmune innato, caracterizados por la inflamación recurrente o continua y la falta de un papel patogénico primario para el sistema inmune adaptativo.

La fisiopatología es compleja, se conoce hasta la fecha que muchas son causadas por mutaciones en genes involucrados en la inmunidad innata; otras, por el contrario, son poligénicas,

asociadas a factores ambientales en pacientes genéticamente susceptibles. Se diferencia de las enfermedades autoinmunes en que estas últimas están asociadas a un mal funcionamiento del sistema inmune adaptativo, que estará mediado por linfocitos B y T. El 90% de los pacientes tienen debut de la enfermedad durante la infancia o niñez y alrededor del 10% presentan sus primeras manifestaciones clínicas después de los 30 años (Figura 1).

Las enfermedades autoinflamatorias deben sospecharse en pacientes con episodios de fiebre recurrentes o periódicas, con manifestaciones inflamatorias durante períodos prolongados, compromiso cutáneo, articular e incluso en el sistema nervioso, duración variable de intervalos libres de síntomas, sin causa infecciosa o neoplásica identificable.

Estas pueden ser desencadenadas por diversos factores, entre los que se encuentran estrés,

1. Médico residente de Pediatría, Universidad del Norte; Barranquilla, Colombia. ORCID: 0009-0006-6389-1121.

E-mail: erikaarenas@uninorte.edu.co.

2. Médico residente de Pediatría, Universidad Libre de Barranquilla, Colombia.

3. Medicina interna pediátrica, Hospital Universidad del Norte. Docente de posgrado, Universidad Libre y Universidad del Norte.

33 Volumen 24 Número 3

INTRODUCCIÓN

Precop SCP

Cristina Muñoz Otero3

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

Figura 1. Edad común de presentación de los trastornos autoinflamatorios sistémicos.Tomada de: Borges T, et al. Reumatismo. 2020;71(4):177-188 FMF TRAPS DITRA PAPA, PAPASH*, PAC*

0,5 CAPS FCAS2 Majeed*

1

1

3

4

Blau* PFAPA*

Dehcet Sweet

5

10 CRMO

Precop SCP

compuestos orgánicos volátiles (VOC) y estimulación antigénica después de la vacunación o infecciones virales.

Volumen 24 Número 3

34

La EAS incluye trastornos monogénicos y poligénicos, como fiebre mediterránea familiar (FMF), artritis idiopática juvenil sistémica (AIJ), síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis), enfermedad de Behçet, osteomielitis multifocal recurrente crónica (CRMO), entre otros.

MECANISMO MOLECULAR DE LA INFLAMACIÓN Y AUTOINFLAMACIÓN El sistema inmune innato es la primera línea de defensa que proporciona una amplia gama de receptores de señalización, llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los receptores se pueden encontrar a nivel de membrana, como receptores tipo Toll (TLR) y los receptores de lectina tipo C (CLR), caracterizados por su dominio de unión a carbohidratos.

De igual manera, se encuentran los sensores intracelulares, como los receptores con dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) (NLR), los receptores tipo ausencia en melanoma 2 (AIM2) (ALR) y la pirina que

20

30

40

SAPHO

SpA Crohn´s

PG Schnitzler`s

50

Gout Pseudogout AOSD

60

70

Years

Crohn,s IgG4-RD

forman parte de los andamiajes proteicos multiméricos denominados inflamasomas.

Todos estos receptores tienen la función de detectar y responder a patógenos, reconociéndolos a través de los patrones moleculares asociados a patógenos microbianos (PAMPP) o los patrones moleculares asociados a daños no microbianos (DAMP), que son estructuras concretas en los agentes patógenos, que realmente son activadores microbianos de la respuesta inmune innata.

El inflamosoma es un complejo multiproteico que promueve la oligomerización, maduración y activación de caspasa-1 para posterior liberación de citocinas como IL-1β y IL-18, lo que desencadena una respuesta inflamatoria con producción de reactantes de fase aguda, elevación de la temperatura y activación de neutrófilos. Cuando las proteínas reguladoras del inflamasoma se alteran, cambian su funcionamiento normal, lo que da lugar a un estado anormal de hiperinflamación.

Las enfermedades autoinflamatorias están dominadas por tres vías inflamatorias, entre las que se encuentran: • Síndromes relacionados con el inflamasoma.

Son los más frecuentes; entre ellos se encuentra la FMF, el síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS) y los síndromes periódicos

Clínica

MONOGÉNICAS

Los pacientes con FMF presentan una inflamación subclínica continúa; esta situación puede predisponer al desarrollo de amiloidosis sistémica, la complicación más grave de la enfermedad y causa de mortalidad en estos pacientes.

Fiebre mediterránea familiar La FMF es la enfermedad autoinflamatoria hereditaria más común en el mundo. Se presenta de forma habitual por episodios recurrentes de fiebre e inflamación de las serosas. Tiene un patrón de herencia autosómica recesiva, con mutaciones en el gen MEFV (gen de la fiebre mediterránea), localizadas en el cromosoma 16; este gen codifica una proteína de 781 aminoácidos llamada pirina, proveniente de la palabra griega pyros, que significa fiebre. La pirina tiene un papel clave en el control de la inflamación a través de su relación con otras proteínas que conforman el inflamasoma, produciéndose un aumento de la activación de caspasa-1 y producción de IL-1β.

Suele debutar en la infancia, con una edad media de inicio de los síntomas a los 9 ± 8,6 años. La fiebre puede ser a veces la única manifestación, especialmente en niños pequeños. Se caracteriza por una aparición brusca, que alcanza hasta los 40 °C y suele estar presente durante todo el episodio inflamatorio (2 a 3 días). Los síntomas abdominales suelen acompañar a la fiebre y se presentan en casi el 90% de los pacientes. Se manifiesta desde dolor abdominal leve hasta simular un abdomen agudo (Figura 2). Asimismo, las manifestaciones articulares se pueden presentar hasta en el 70% de los pacientes y pueden ser el síntoma primordial de enfermedad, manifestándose con artralgias, especialmente a nivel de los tobillos. También puede aparecer artritis, mono-, oligo- o poliarticular que puede llevar a la confusión con una AIJ. De igual forma, el dolor muscular es una de las manifestaciones clásicas, sobre todo en los períodos de fiebre más elevada. Aparece después del esfuerzo físico y disminuye con el descanso o antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza a partir de los síntomas clínicos y en ocasiones es respaldado por los antecedentes familiares. Durante los ataques, se evidencia un aumento de reactantes de fase aguda como la proteína C-reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), amiloide A sérico (SAA) y complemento. También se puede encontrar leucocitosis con neutrofilia.

Recientemente, PRINTO ha propuesto unos criterios clasificatorios para la FMF; unos con

35 Volumen 24 Número 3

asociados a la criopirina (CAPS). Provocan una excesiva señalización de interleucina 1 (IL-1) y su bloqueo será crucial para el tratamiento.

• Interferonopatías Se caracterizan por una producción excesiva y desmesurada de interferones de tipo I (IFN tipo I), mediadores claves para el control de virus y otros patógenos, lo que provoca inflamación crónica y daño a órganos, como el Aicardi-Goutières y el síndrome de vasculopatía inducida por interferón con necrosis (SAVI).

• Desregulación en la señalización de la activación del factor nuclear kappa B (NFκB) del factor de necrosis tumoral (TNF).

Abarca un grupo de patologías en las que la inflamación crónica se presenta sin la participación directa del inflamasoma, como alteraciones en el control de TNF (en el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral [TRAPS]), desórdenes en la activación del NF-κB (síndrome de Blau y querubismo) y en la activación de los macrófagos (querubismo).

Precop SCP

Erika Jhohanna Arenas Contreras; Jeymi Andrea Natera Fernández; Cristina Muñoz Otero

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

Figura 2. Manifestaciones clínicas de la FMF. Adaptada de: Bittermann V, et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020;2:379-389.

Fiebre

Derrame pleural Disnea Proteinuria Amiloidosis Escroto agudo

Precop SCP

Mono-, oligo- o poliartritis Artralgias Sacroilitis

Volumen 24 Número 3

36

criterios solo clínicos y otros combinados para aquellos pacientes con un genotipo confirmatorio y otro para pacientes con genotipo no confirmatorio (Tabla 1). Estudios informaron que este nuevo conjunto de criterios es más sensible (96%) y menos específico (73,1%) que los criterios de Tel Hashomer y YalcinkayaOzen. No obstante, es fundamental recordar que el diagnóstico de FMF se basa en la clínica.

Si el cuadro fenotípico coincide con FMF, el diagnóstico no debe descartarse incluso en ausencia de confirmación genética.

Tratamiento

Tiene como objetivo prevenir las recurrencias y prolongar los períodos intercrisis, reducir la gravedad de los ataques y controlar las secuelas a largo plazo de la enfermedad, como la amiloidosis. El pilar del tratamiento es la colchicina, que es eficaz no solo para controlar los ataques, sino también para prevenir la

Cefalea Meningitis aséptica

Pericarditis Esplenomegalia Dolor abdominal Estreñimiento Peritonitis estéril Inflamación apendicular Mialgia

Eritema erisipeloide Vasculitis cutánea (vasculitis IgA, poliarteritis nodosa)

amiloidosis secundaria. La dosis recomendada de colchicina es 0,5 mg/día en menores de 5 años, 0,5-1 mg/día en pacientes de 5 a 10 años y de 1-1,5 mg/día en mayores de 10 años y en adultos; es necesario su ajuste en función de la respuesta clínica y los niveles de PCR o SAA intercrisis. La dosis máxima recomendada en niños es de hasta 2 mg/día.

Se describe entre el 5% al 10% de resistencia a pesar de un tratamiento correcto. La resistencia a la colchicina se define como >1 ataque por mes en pacientes que cumplen la dosis máxima tolerada durante >6 meses. En pacientes con FMF, dado que es una enfermedad autoinflamatoria mediada por IL-1, se ha demostrado que los fármacos inhibidores de IL-1 son efectivos. Aquellos pacientes tratados con estos biológicos suelen lograr remisión tanto clínica como analítica. En todos los casos, se recomienda mantener el tratamiento con colchicina, y es posible reducir su dosis si la

Erika Jhohanna Arenas Contreras; Jeymi Andrea Natera Fernández; Cristina Muñoz Otero

Tabla 1. Nuevos criterios de clasificación Eurofever/PRINTO para FMF Criterios de clasificación.

Criterios clínicos

Presencia de genotipo MEFV confirmatorio y al menos uno de los siguientes: - Duración de los episodios 1-3 días.

Al menos seis de los siguientes nueve: Presencia de - Etnia mediterránea oriental.

- Artritis.

- Episodios de 1 a 3 días de duración.

- Dolor torácico.

- Dolor en el pecho.

- Dolor abdominal.

- Dolor abdominal.

- Artritis.

O presencia de genotipo MEFV no confirmatorio y al menos dos de los siguientes: - Duración de los episodios 1-3 días.

Ausencia de - Estomatitis aftosa.

- Artritis.

- Erupción maculopapular.

- Dolor torácico.

- Dolor abdominal.

- Urticaria.

- Linfadenopatía dolorosa.

Adaptada de:Yıldız M, et al. Balkan Med J. 2020;37(5):236-246.

Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral Denominado anteriormente como fiebre hiberniana familiar, el TRAPS es un trastorno poco frecuente, con una prevalencia de aproximadamente un caso por millón de habitantes. Se presenta por una mutación en el gen que codifica el receptor para el TNF, conocido como TNFR1 (miembro 1A de la superfamilia del receptor de TNF), con una herencia autosómica dominante.

La mayoría de los pacientes debutan con síntomas en la infancia, con una media de 4 años, y es poco común en adolescentes o adultos.

Se caracteriza por fiebre recurrente durante meses o años, sin infecciones identificables.

Los episodios ocurren cada 5 a 6 semanas, sin factores desencadenantes claros, sin embargo, algunos pacientes o sus cuidadores identifican que el estrés físico o emocional podría predisponer a la aparición de los ataques.

Son frecuentes las mialgias migratorias, dolor abdominal con vómitos, erupciones eritematosas en extremidades, linfadenopatía, artritis monoarticular, hepatomegalia y esplenomegalia.

Diagnóstico

Es de exclusión, luego de haber descartado otras causas de fiebre recurrente. Entre las características claves para sospechar de TRAPS se incluyen episodios de larga duración (al menos seis días, aunque típicamente más), mialgias, erupción migratoria y edema periorbitario. La

Precop SCP

En un paciente que solo presenta genética positiva para FMF, pero se encuentra totalmente asintomático, no es preciso iniciar el tratamiento. No obstante, se recomienda llevar a cabo un control clínico y analítico estrecho para detectar de forma temprana la posible aparición de amiloidosis secundaria.

Clínica

37 Volumen 24 Número 3

respuesta clínica es adecuada. Por otro lado, la artritis en estos pacientes debe manejarse con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), como el metotrexato, infiltraciones articulares o tratamiento biológico.

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

Tabla 2 enumera los criterios diagnósticos.

No existen pruebas de laboratorio específicas, fuera de las pruebas genéticas, que puedan establecer el diagnóstico.

Tabla 2. Criterios diagnósticos de TRAPS Presencia de variantes patógenas (o probablemente patógenas) de TNFRSF1A (heterocigotos) y al menos uno de los siguientes: 1. Duración de los episodios >7 días.

En caso de que el paciente presente ataques frecuentes (más de tres o cuatro ataques por año), respuesta inadecuada a los corticoides, elevación persistente de los marcadores inflamatorios o mutaciones de TNFR1 clasificadas como patógenas o probablemente patógenas, se sugiere terapia profiláctica con canakinumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-1β.

Deficiencia de mevalonato quinasa

2. Mialgia.

3. Erupción migratoria.

4. Edema periorbitario.

5. Familiares afectados. o Presencia de una variante de significado incierto de TNFRSF1A y al menos dos de los siguientes: 1. Duración de los episodios >7.

2. Mialgia.

3. Erupción migratoria.

4. Edema periorbitario.

5. Familiares afectados.

Precop SCP

Adaptada de:Yıldız M, et al. Balkan Med J. 2020;37(5):236246.

Volumen 24 Número 3

38

Tratamiento

El manejo dependerá de la frecuencia y la intensidad de la presentación. En pacientes con brotes leves, caracterizados por fiebre y malestar tolerable, se recomienda el uso exclusivo de un AINE por un período de tres a cinco días. No obstante, si los síntomas se intensifican, se aconseja añadir un glucocorticoide oral al tratamiento.

En pacientes que presentan un ataque clásico, caracterizado por fiebre, mialgia, erupción migratoria, edema periorbitario o dolor abdominal, se sugiere iniciar manejo con glucocorticoides orales, como prednisona con una dosis inicial de 1 mg/kg/día hasta un máximo de 60 mg/día administrado al inicio del cuadro y se debe disminuir de manera progresiva hasta suspender en un plazo de 7 a 10 días.

También conocida como síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS), la deficiencia de mevalonato cinasa (MKD) presenta una herencia autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen responsable de codificar la enzima mevalonato cinasa, fundamental para la vía de síntesis del colesterol, que desempeña un papel crucial en diversos procesos celulares.

Estas mutaciones provocan una disminución del producto de la vía del mevalonato cinasa, lo que provoca la secreción de IL-1β con la consiguiente autoinflamación.

Clínica

Se presenta típicamente durante el primer año de vida y muchas veces los episodios son desencadenados por las vacunas, traumatismos menores y estrés. Se caracteriza por fiebre persistente que dura varios días acompañados de linfadenopatía, esplenomegalia, compromiso articular, dolor abdominal y exantema, que van atenuando con el cese de la fiebre. No obstante, las manifestaciones cutáneas y articulares son la excepción, ya que suelen persistir, aunque generalmente resuelven antes de que comience el siguiente episodio. Los períodos intercrisis suelen ser de cuatro a ocho semanas, en las que el paciente se encuentra completamente asintomático.

Diagnóstico

Se sospecha a partir de una clínica sugestiva y hallazgo de laboratorios, en los que se

Erika Jhohanna Arenas Contreras; Jeymi Andrea Natera Fernández; Cristina Muñoz Otero

encuentran neutrofilia y elevación de IgD sérica (Tabla 3). Sin embargo, en ausencia de datos clínicos sugerentes de HIDS, las posibles causas de aumento de IgD se encuentran linfoma de Hodgkin, sarcoidosis, tuberculosis, aspergilosis, ataxia-telangiectasia o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

sistema inmune innato. Se caracteriza por la producción excesiva de citocinas proinflamatorias como la IL-1, la IL-6 y la IL-18, comparada con otros subtipos como la oligoarticular y la poliarticular, que están mediadas por respuestas adaptativas, incluyendo activación de células T autorreactivas.

Tratamiento

Clínica

El uso de corticosteroides sistémicos en ciclos cortos es eficaz para reducir los síntomas. En presentaciones leves, el paciente puede responder al manejo antiinflamatorio con AINE. En caso de refractariedad, se debe considerar el tratamiento con un agente biológico como los agentes antiIL-1 o anti-TNF.

Entre las manifestaciones clínicas se encuentran la artritis, fiebre periódica, linfadenopatías, pericarditis y peritonitis. Entre las complicaciones potencialmente mortales se encuentra el síndrome de activación macrofágica (SAM).

Dentro de los hallazgos de laboratorio, los leucocitos la mayoría de las veces estarán elevados, habrá marcada trombocitosis reactiva; los marcadores de respuesta inflamatoria como PCR y VSG suelen estar aumentados. Los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide son casi siempre negativos.

Dentro de sus subtipos, la AIJ sistémica es considerada una enfermedad autoinflamatoria debido a su predominante activación del

Tratamiento

El objetivo del manejo se basa en controlar la inflamación, prevenir complicaciones y mejorar

Tabla 3. Características del síndrome de hiperinmunoglobulina D General - IgD alta (>14 mg/dL), medida en 2 ocasiones, con al menos 1 mes de diferencia.

- IgA elevada (>260 mg/dL).

- Ataques recurrentes.

- Mutaciones en el gen MVK (HIDS clásico).

- Disminución de la actividad de MVK (HIDS clásico).

Durante los ataques - Marcadores inflamatorios elevados (VSG, PCR, SAA y leucocitosis).

- Aparición repentina de fiebre (>38,5 °C o 101,3 °F).

- Linfadenopatía (predominantemente cervical).

- Malestar abdominal (vómitos, diarrea, dolor).

- Manifestaciones cutáneas (máculas eritematosas variables, pápulas, petequias y púrpura).

- Artralgias/artritis.

- Esplenomegalia.

- Concentración de ácido mevalónico urinario levemente elevada (HIDS clásico).

IgA: inmunoglobulina A; IgD: inmunoglobulina D; MVK: mevalonato cinasa; PCR: proteína C-reactiva; SAA: amiloide sérico A; VSG: velocidad de sedimentación globular. Adaptada de:Yıldız M, et al. Balkan Med J. 2020;37(5):236-246.

Precop SCP

Artritis idiopática juvenil

39 Volumen 24 Número 3

POLIGÉNICAS

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

la calidad de vida del paciente. En presentaciones leves, se recomienda manejo con AINE. El uso de agentes biológicos como los inhibidores de interleucinas como anakinra y canakinumab ha demostrado ser altamente efectivo para controlar la inflamación y reducir la dependencia de corticoides.

Síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical

Precop SCP

El síndrome de PFAPA se presenta principalmente en niños menores de 5 años, con una edad media a los 11 meses. Su etiología y base genética siguen sin estar claras y no se ha podido determinar un gen causal en estudios de secuenciación de exoma. Sin embargo, se ha sugerido que esta patología está relacionada con la herencia poligénica o compleja de varios factores genéticos y ambientales.

Volumen 24 Número 3

40

Algunos estudios han reportado mutaciones en el gen MEFV en un 8% a un 66%. Estos pacientes se caracterizan por tener episodios más cortos, intervalos interepisódicos más largos y un menor requerimiento de dosis de corticosteroides para el cese de los ataques de la enfermedad. Asimismo, se ha reportado diferentes mutaciones genéticas que se encuentran cerca de los genes de IL-12A, transductor de señales y activador de la transcripción 4 (STAT4), IL 10 y receptor de quimiocinas CC 1- CC 3 (CCR1-CCR3), generando una producción elevada de IL-12, una expresión elevada de STAT4, una producción reducida de IL-10 y una expresión reducida de CCR1, respectivamente; lo que provoca una mayor activación de las células presentadoras de antígenos y de las células T CD4+.

Clínica

Entre las manifestaciones clínicas se encuentra la fiebre periódica que puede alcanzar los 41 °C, que normalmente no responde a los antipiréticos, acompañada de estomatitis

aftosa, faringitis y adenitis cervical a menudo bilateral y dolorosa. Los episodios tienen una duración aproximada de siete días y rara vez duran más de una semana; se repiten cada 2 a 8 semanas. Los episodios cesan alrededor de los 10 años. No obstante, una minoría de pacientes continúa teniendo episodios hasta la edad adulta. Los niños afectados crecen y se desarrollan normalmente y no experimentan secuelas a largo plazo.

Diagnóstico

El ΡFAPA es un diagnóstico de exclusión que se realiza con base en la historia clínica del paciente y los hallazgos al examen físico.

Durante el curso de la enfermedad, se puede presentar leucocitosis moderada (14 ± 4,5 × 109 células/L) y elevación de la velocidad de sedimentación globular y de la PCR. Los criterios de diagnóstico más utilizados para el síndrome PFAPA son los criterios de Marshall modificados de 1999; sin embargo, en el 2019, Eurofever/PRINTO sugirió nuevos criterios de clasificación para el síndrome PFAPA con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 93% (Tabla 4).

Tratamiento

El abordaje del síndrome PFAPA se enfoca principalmente en aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los niños afectados y de sus familias. Los glucocorticoides, como la prednisona, en dosis única 1-2 mg/kg por vía oral suele aliviar los síntomas rápidamente, al reducir la fiebre y mejorar los síntomas sistémicos en pocas horas. Sin embargo, no se recomienda su uso a largo plazo debido a que algunos estudios sugieren que el uso frecuente de esteroides podría acortar el intervalo entre episodios en un 19% a un 50% de los pacientes.

La mayoría de los pacientes resuelven el episodio con una dosis de glucocorticoide, pero aproximadamente del 20% al 25% requiere una segunda dosis de 12 a 24 horas después.

Erika Jhohanna Arenas Contreras; Jeymi Andrea Natera Fernández; Cristina Muñoz Otero

Tabla 4. Criterios diagnóstico síndrome PFAPA Criterios de Marshall modificados (1999)

Criterios Eurofever/PRINTO (2019)

- Fiebre recurrente a intervalos regulares (inicio <5 Al menos siete de los siguientes ocho: años de edad) Presencia de - Síntomas constitucionales con uno de los siguien- - Faringoamigdalitis. tes tres:

- Episodios de 3-6 días de duración.

- Estomatitis aftosa.

- Adenitis cervical.

- Adenitis cervical.

- Periodicidad.

- Faringitis.

- Ausencia de neutropenia cíclica - Intervalos asintomáticos entre episodios

Ausencia de - Diarrea.

- Dolor torácico.

- Ausencia de retraso en el desarrollo o restricción - Exantema. en el crecimiento - Artritis.

Osteomielitis multifocal recurrente crónica También conocida como osteomielitis no bacteriana crónica, la CRMO es un trastorno inflamatorio crónico en niños que afecta principalmente huesos, lo que genera destrucción ósea en caso de no tratarse a tiempo. Tiene una edad de aparición entre los 8 a 12 años, y el sexo femenino se ve ligeramente más

afectado comparado con el masculino. Es poco frecuente la presentación antes de los 3 años; en caso de ocurrir, es necesario descartar una enfermedad autoinflamatoria monogénica, como el síndrome de Majeed o el síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) con base genética.

Se desconoce la patogenia exacta de la enfermedad; sin embargo, se reconoce una predisposición genética en un patrón poligénico, especialmente, cuando se encuentra asociado a otras enfermedades poligénicas como la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis. Los monocitos/macrófagos presentan una hiperreactividad con liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, TNF-α e IL-20, con escasa producción de moléculas antiinflamatorias; en consecuencia, generan activación del inflamosoma que contiene el dominio de pirina 3 de la familia NLR (NLRP3), que a su vez aumenta IL-1β e induce osteoclastogénesis a través de la vía del ligando activador del receptor del NF-κB (RANK).

Clínica

Se caracteriza por ataques recurrentes de dolor óseo acompañados algunas veces con

41 Volumen 24 Número 3

Las terapias alternativas incluyen profilaxis con colchicina o tonsilectomía. Se ha demostrado que la colchicina (dosis objetivo de 0,5 a 1,2 mg/día en niños de cuatro a seis años y de 1 a 1,8 mg/día en niños mayores de seis años) es eficaz para reducir la frecuencia de los episodios, con un efecto más destacado en pacientes con mutación MEFV. Para algunos pacientes con PFAPA, especialmente aquellos con episodios muy frecuentes y de difícil manejo, la amigdalectomía puede ser efectiva para reducir o incluso eliminar los episodios de fiebre recurrente, con una eficacia descrita en la literatura de hasta 92%. Sin embargo, esta intervención no es necesaria en todos los casos y debe considerarse en función de la gravedad y la frecuencia de los episodios, así como del impacto en la calidad de vida.

Precop SCP

Adaptada de:Yıldız M, et al. Balkan Med J. 2020;37(5):236-246.

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

inflamación. La osteomielitis puede ser recurrente (episódica) o persistente (crónica); puede afectar cualquier hueso, y afecta solo una zona (unifocal) o varios huesos (multifocal), en un promedio de tres a cuatro. Los sitios frecuentes de afectación incluyen metáfisis de huesos largos de las extremidades inferiores, seguido de pelvis, clavícula, mandíbula y cuerpos vertebrales. La afectación del cráneo es rara, por lo que se deben buscar diagnósticos diferenciales.

Precop SCP

Puede presentarse manifestaciones extraóseas con compromiso cutáneo (psoriasis, aftosis recurrente, hidradenitis supurativa, acné grave), articular (sacroileitis, entesitis, artritis) o intestinal como (colitis). En raras ocasiones, puede presentarse compromiso renal, con proteinuria asociada o compromiso ocular con uveítis anterior.

Volumen 24 Número 3

42

para realizar la biopsia ósea, lo que optimiza así su eficacia.

La biopsia ósea es útil para descartar diagnósticos diferenciales como osteomielitis infecciosa y procesos neoplásicos. Sin embargo, en niños con una presentación clásica caracterizada por un estado general adecuado, parámetros de laboratorio normales, lesiones múltiples y simétricas en sitios típicos como las metáfisis de los huesos largos, o la presencia de condiciones asociadas puede considerarse innecesaria antes de iniciar el tratamiento.

Existen dos propuestas principales de criterios diagnósticos para CRMO: los criterios de Jansson y los de Bristol. Estos criterios se basan en los hallazgos clínicos y paraclínicos descritos anteriormente (Tabla 5).

Diagnóstico

Tratamiento

Como ocurre con la mayoría de las enfermedades autoinflamatorias, el diagnóstico es de exclusión. Este proceso implica descartar infecciones y procesos neoplásicos mediante la evaluación de laboratorios, estudios de imágenes y, en algunos casos, biopsia ósea. En niños con sospecha de CRMO, es fundamental solicitar hemograma completo, PCR y VSG.

Debe ser multidisciplinario; el objetivo estará enfocado en aliviar el dolor y evitar la progresión de la enfermedad. Los medicamentos de primera línea serán los AINE. Hasta el 50% de los pacientes logran la remisión clínica dentro del primer año de comenzar con un AINE, pero la recaída es común y pueden desarrollarse nuevas lesiones. A pesar de ello, en ocasiones son necesarios tratamientos adicionales que incluyan FAME, inhibidores del TNF o bifosfonatos. Entre los inhibidores del TNF-α, el infliximab ha demostrado una mejoría en muchos pacientes, especialmente con curso concomitante de enfermedad inflamatoria intestinal; asimismo, el etanercept ha mostrado resultados significativos en mejoría de manifestaciones cutáneas, sumado a su buena tolerancia.

Entre los bifosfonatos, el pamidronato es el de elección para población pediátrica.

En la mayoría de los casos, los niños presentan un hemograma normal, con niveles de PCR y VSG normales o ligeramente elevados.

En cuanto a los estudios imagenológicos, las radiografías convencionales pueden mostrar lesiones inespecíficas, como osteólisis o esclerosis, aunque en ocasiones no revelan alteraciones. Por ello, la resonancia magnética de cuerpo entero es considerada el estándar de oro para el diagnóstico por imágenes y el seguimiento de la enfermedad. Este método tiene alta sensibilidad para detectar lesiones, incluidas aquellas “silenciosas” o asintomáticas.

Además, permite diferenciar el edema óseo agudo del crónico e identificar el mejor sitio

Enfermedad de Behçet La enfermedad de Behçet es una enfermedad inflamatoria caracterizada por vasculitis, que

Erika Jhohanna Arenas Contreras; Jeymi Andrea Natera Fernández; Cristina Muñoz Otero

Tabla 5. Criterios diagnósticos CRMO Criterios de Jansson (2007)

Criterios de Bristol

Criterios mayores Requerido - Lesión ósea osteolítica/esclerótica comprobada 1. Presencia de hallazgos clínicos típicos (dolor óseo +/– hinchazón localizada sin características locales radiológicamente. o sistémicas significativas de inflamación o infec- Multifocalidad de las lesiones óseas. ción).

- Dermatosis palmoplantar.

2. Presencia de hallazgos radiológicos típicos (prefe- Biopsia ósea estéril con signos de inflamación y/o riblemente resonancia magnética STIR que muesfibrosis, esclerosis. tra edema de médula ósea +/– expansión ósea, áreas líticas y reacción perióstica o radiografía simCriterios menores ple que muestre una combinación de áreas líticas, - Recuento sanguíneo normal y buen estado general esclerosis y formación de hueso nuevo). de salud.

- PCR y VSG niveles leves a moderados.

- Tiempo de observación superior a 6 meses.

- Hiperostosis.

Más uno de los siguientes a. Más de un hueso (o solo clavícula) afectado sin PCR significativamente elevada (PCR <30 g/L).

- Asociado con otras enfermedades autoinmunes b. Enfermedad unifocal distinta a la de la clavícula, o PCR >30 g/L, con biopsia ósea que muestra camaparte de la PPP o la psoriasis. bios inflamatorios (células plasmáticas, osteoclas- Antecedentes familiares de I o II grado con entos, fibrosis o esclerosis) sin crecimiento bacteriafermedad autoinmune o autoinflamatoria o con no mientras no se recibe terapia con antibióticos. osteomielitis no bacteriana.

Diagnóstico: ≥2 criterios mayores o 1 criterio mayor más 3 menores.

Diagnóstico: tanto 1 como 2, más A o B.

del sistema inmune, a través de un mecanismo de mimetismo molecular que desencadenan producción de proteínas de choque térmico con la posterior activación del sistema inmune innato. Esta respuesta inflamatoria lleva a un aumento en los niveles circulantes de citocinas como IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α. Los neutrófilos activados son capaces de mejorar la quimiotaxis y su respuesta efectora, aumento de la fagocitosis y secreción de citocinas capaces de inducir una respuesta inmune mediada por Th1.

Asimismo, hay un incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno, capaces de generar disfunción endotelial y, a través de la modificación de la estructura del fibrinógeno, al desarrollo de trombosis.

El mecanismo patogénico de la enfermedad no está claro y se propone una susceptibilidad genética asociada a factores ambientales que, a través de un desencadenante externo (virus, bacterias, polución), lleva a la activación descontrolada

Clínica

La enfermedad se caracteriza por presentar úlceras orales recurrentes, úlceras genitales e inflamación ocular; también se ha reportado

43 Volumen 24 Número 3

afecta tanto a vasos pequeños como grandes, con mayor compromiso de las venas, clasificándose como una vasculitis de vaso variable. Se ha demostrado una predisposición genética de tipo poligénica. Alrededor del 50% al 70% de los pacientes con Behçet resultaron positivos para el alelo de histocompatibilidad HLA-B51.

Sin embargo, actualmente se ha identificado una asociación entre la enfermedad y varios genes no HLA, entre ellos, genes involucrados en la respuesta inmune innata, como en la producción, función y señalización de citocinas, como es el caso de los genes IL-10, IL-23R y STAT. De esta manera, se considera que la enfermedad tiene tanto una faceta autoinflamatoria como autoinmune.

Precop SCP

STIR: recuperación de inversión con tiempo de inversión corto. Adaptada de: Sergi CM, et al. Front Immunol.

2022;13:959575.

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

Precop SCP

en la literatura casos de compromiso neurológico, gastrointestinal y articular. Los síntomas mucocutáneos no son específicos, sin embargo, el carácter recurrente de una lesión tiene significancia clínica. Se presenta en una edad media de 8 a 9 años. Las úlceras orales más frecuentes se caracterizan por ser de menos de un centímetro de diámetro, localizadas en el revestimiento mucoso de mejillas labios lenguas y encías y desaparecen sin dejar cicatriz, sin embargo, también se pueden presentar úlceras orales mayores o herpetiformes. Las úlceras genitales son muy específicas para el diagnóstico, a pesar de que son menos comunes que en los adultos. En la infancia, las niñas tienen una tasa más alta de aftas genitales que los niños, estas se pueden localizar en región escrotal como en los labios mayores, en niños como en niñas, respectivamente. Se han descrito lesiones en región perineal en el 7% de los pacientes y deben diferenciarse de la aftosis anal que se puede encontrar en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Volumen 24 Número 3

44

Las manifestaciones cutáneas son frecuentes, entre ellas se encuentran eritema nodoso, frecuente en mujeres y lesiones papulopustulosas, foliculitis necrótica con mayor frecuencia en varones. Es importante mencionar que las lesiones tipo acné no solo se limitan a áreas típicas como cara y parte superior del tronco, sino que también se pueden encontrar en las extremidades inferiores.

Dentro de la presentación musculoesquelética, se ubica la artritis que puede ser monoarticular como oligoarticular no deformante. La afectación poliarticular de pequeñas articulaciones puede ser predominante en aproximadamente el 5%.

Otras presentaciones clínicas con las que puede cursar el paciente son el compromiso ocular, que es una de las manifestaciones más problemáticas, con peor pronóstico debido a que ambos ojos se pueden afectar en corto tiempo. Alrededor del 70% de los niños pueden presentar uveítis y su afectación puede

conducir a una pérdida grave de la visión en el 25% de los casos. El compromiso neurológico se caracteriza por hemiplejía, parálisis de nervios craneales, meningoencefalitis y trastornos neuropsiquiátricos. Finalmente, la afectación vascular con trombosis es secundaria al proceso inflamatorio.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la recopilación de signos y síntomas clínicos que hagan sospechar de la entidad. En 2014, el Equipo Internacional para la Revisión de los Criterios Internacionales para la Enfermedad de Behçet (ITR-ICBD) propuso nuevos criterios basados en un sistema de puntuación, con el fin de aumentar la sensibilidad de criterios previos (Tabla 6), donde las aftas orales recurrentes no son obligatorias y no se incluye la prueba de patergia.

Las imágenes y ayudas diagnósticas pueden ayudar a identificar el grado de afectación de órganos en el síndrome de Behçet, entre las que se encuentra la ecografía Doppler en la que se puede realizar diagnóstico de trombosis venosa y aneurismas arteriales en las extremidades; angiografía y tomografía de abdomen y tórax para diagnóstico de afectación de vasos proximales más grandes; y ecocardiografía para trombosis intracardiaca.

Tratamiento

El manejo farmacológico dependerá de los mecanismos patogénicos subyacentes y las manifestaciones individuales de la enfermedad.

Los corticosteroides constituyen una alternativa efectiva tanto en la fase aguda como en las recaídas de la enfermedad, lo que ha demostrado ser útil en el abordaje de las manifestaciones mucocutáneas y de la monoartritis, a través de la artrocentesis infiltrativa. Por otro lado, los corticosteroides sistémicos, frecuentemente en combinación con otros agentes inmunosupresores (azatioprina), se recomiendan para pacientes que presentan uveítis posterior,

Erika Jhohanna Arenas Contreras; Jeymi Andrea Natera Fernández; Cristina Muñoz Otero

Tabla 6. Criterios diagnósticos de enfermedad de Behçet pediátrica Manifestación clínica

Definición

Valor

Aftas orales recurrentes

Al menos tres episodios durante 1 año

1

Ulceración genital

Generalmente con cicatriz

1

Compromiso cutáneo

Foliculitis necrótica, lesiones acneiformes, eritema nodoso

1

Compromiso ocular

uveítis anterior, uveítis posterior, vasculitis retiniana

1

Signos neurológicos

Con excepción de dolores de cabeza aislados

1

Signos vasculares

Trombosis venosa, trombosis arterial, aneurisma arterial

1

Se requieren tres de seis elementos para clasificar a un paciente como portador de la enfermedad de Behçet pediátrica.

Adaptada de: Costagliola G, et al. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:495-507.

De igual modo, los biológicos han mostrado eficacia en casos específicos, el uso de antiTNF-α, como infliximab y adalimumab, útiles

CONCLUSIÓN Las enfermedades autoinflamatorias pueden ser un desafío clínico dada su baja prevalencia como su heterogeneidad tanto en la presentación como su etiología, que no debemos pasar por alto y se debe sospechar ante hallazgos clínicos de fiebre recurrente en la infancia y manifestaciones inflamatorias específicas.

LECTURAS RECOMENDADAS 1.

An J, Marwaha A, Laxer RM. Autoinflammatory

4.

Diseases: A Review. J Rheumatol. 2024;51(9):848-861.

Costagliola G, Cappelli S, Consolini R. Behçet’s Disease in Children: Diagnostic and Management Challenges.

Ther Clin Risk Manag. 2020;16:495-507.

2.

Bittermann V, Antón López J. Fiebre mediterránea familiar. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020;2:379–389.

5.

Krainer J, Siebenhandl S, Weinhäusel A. Systemic autoinflammatory diseases. J Autoimmun. 2020;109:102421.

3.

Borges T, Barbosa A, Silva S. Adult-onset systemic autoinflammatory disorders: a clinical approach. Reumatismo. 2020;71(4):177-188.

6.

Llobet Agulló MP, Moure González JD. Diagnóstico y manejo de las enfermedades autoinflamatorias en pediatría. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2019;2:453–469.

Precop SCP

Se recomienda como tratamiento de primera línea para pacientes con artritis el uso de colchicina. Este fármaco ha demostrado eficacia como terapia preventiva para limitar la recurrencia de las manifestaciones mucocutáneas y reducir la frecuencia de exacerbaciones de las úlceras genitales.

en el tratamiento de la uveítis y la enfermedad gastrointestinal grave; mientras que estudios aleatorizados respaldan el uso de etanercept para manejar las manifestaciones mucocutáneas.

45 Volumen 24 Número 3

trombosis venosa profunda aguda, trombosis venosa cerebral, compromiso arterial y compromiso gastrointestinal grave.

Enfermedades autoinflamatorias en pediatría: avances y perspectivas desde la evidencia actual

7.

Precop SCP

8.

Volumen 24 Número 3

46

Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic auto-

9.

Verbsky JW. Síndromes hereditarios con fiebre periódica

inflammatory disorders: Conceptual overview, phe-

y otras enfermedades autoinflamatorias sistémicas. En:

notype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol.

Kliegman RM, editor. Tratado de pediatría. 21.ª edición.

2020;146(5):925-937.

Elsevier; 2020. p. 1292-1304.

Sergi CM, Miller E, Demellawy DE, Shen F, Zhang M.

10.

Yıldız M, Haşlak F, Adrovic A, Barut K, Kasapçopur Ö.

Chronic recurrent multifocal osteomyelitis. A narrative

Autoinflammatory Diseases in Childhood. Balkan Med

and pictorial review. Front Immunol. 2022;13:959575.

J. 2020;37(5):236-246.