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Candidiasis invasiva en recién nacidos Fernando A. Silva H., MD1

La candidiasis es la micosis oportunista de mayor presencia a nivel mundial, la cual causa una alta morbilidad y mortalidad en recién nacidos, con una significativa mayor estancia hospitalaria y mayor costo hospitalario. Dentro de esta patología, la candidiasis invasiva (CI) es ahora una importante causa etiológica de infección en recién nacidos en las unidades de cuidado intensivo neonatal, con una alta morbimortalidad, especialmente en paciente prematuros. Esta es una de las principales causas de sepsis de origen tardío en el recién nacido. Su incidencia ha venido en aumento y ocupa el cuarto lugar como agente causal de infecciones del torrente sanguíneo durante la estancia hospitalaria del recién nacido, como se anota en una revisión de Cochrane del 2018. En revisiones recientes, principalmente asiáticas, como en Pakistán, Islamabad (2015), y China y Taiwán, Tsai (2014), Wu (2009), Lim (2012), está llegando a ocupar el tercer lugar como agente causante de sepsis tardía neonatal. De acuerdo con el sitio geográfico puede variar su incidencia; en Estados Unidos, los estudios epidemiológicos tienen incidencias 1. Pediatra Neonatólogo, Unidad Materno Infantil del Tolima. 2. Estudiante Medicina, Universidad de Antioquia.

reportadas entre 0,28 a 0,42 casos por cada 1000 ingresos. En Europa se ha reportado entre 0,20 y 0,38 por cada 1000 ingresos. En nuestra región, en el área de Latinoamérica (2013), se ha reportado una incidencia más elevada. En un estudio multicéntrico de 20 hospitales de 7 países de la región se halló un promedio de 1,18 casos por cada 1000 ingresos. En estos estudios, Colombia muestra una incidencia de 1,96 casos por cada 1000 ingresos, que es superior al promedio hallado para la región. Los recién nacidos muestran una incidencia de CI mayor a la población pediátrica y de adultos, la cual fluctúa entre 1%-4% del total de ingresos a la unidad de cuidado intensivo neonatal. Hay un aumento de la frecuencia en proporción inversa a la edad gestacional, siendo más comprometidos los recién nacidos de muy bajo peso (menores de 1500 g), donde la CI es responsable de cerca del 10% de los casos de sepsis tardía neonatal. La CI es causa de morbilidad en el 2%-5% de los recién nacidos de muy bajo peso al nacer y, si son recién nacidos de peso extremadamente bajo (menores de 1000 g), esta aumenta a 4%-16%. Es menos frecuente en los recién nacidos a término con peso adecuado a la edad gestacional.

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INTRODUCCIÓN

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La CI neonatal tiene asociada una alta mortalidad, siendo más comprometidos los prematuros con menor peso y con menor edad gestacional, con una tasa de mortalidad del 20%-30% en Estados Unidos, como las halladas en revisiones del 2016 (Benjamín y Botero-Calderón) y del NICHD en 2017; en los estudios de Lovero (2012) en EE. UU. se halló una mortalidad de 30% para los recién nacidos pretérmino extremos, con pesos menores de 1000 g; esta mortalidad puede incrementarse de acuerdo con la variabilidad geográfica. En Grecia, en 2012, en una revisión de 5 años, Spiliopoulou encontró una mortalidad de 35,7%, con mayor riesgo en pretérminos de edad gestacional extrema y de peso extremadamente bajo al nacer. En India se hallaron valores más elevados (44,4%) por Femitha (2013). En Islamabad, Pakistán, la mortalidad en infección por cándida es de 20%, pero si hay CI se incrementa en forma notable a 50%. En nuestra región, en Argentina, en una revisión de 16 años se halló una mortalidad en recién nacidos de 26,3%, con una edad promedio de 10 días al momento de morir. En Brasil se halló 20%-40% de mortalidad en una revisión sistemática en el año 2017 y en una revisión sobre equinocandinas en Colombia se refiere 40%-50% de mortalidad en CI en todas las edades. El aumento de estancia asociado con la cándida ha variado desde 21 días en 2010 a 24 días en reportes del 2018, contados a partir del inicio de la candidemia, con incremento de costos importante que varían entre 39 000 y 92 000 dólares, con una posibilidad de recurrencia del 15%.

PATOGÉNESIS FISIOPATOGENIA La anatomía y la fisiología del adulto son diferentes a los del paciente pediátrico, lo que da en estos últimos mayor morbilidad y mortalidad por ser más susceptibles, también hay diferencias en la toxicidad, en la farmacocinética y en las dosis de los medicamentos, entre otros.

Hay varios factores de riesgo para la infección nosocomial en recién nacidos, principalmente en pretérminos, entre los cuales destacan la presencia de infección bacteriana anterior, duración de catéteres centrales (incluidos los colocados desde las vías periféricas), haber recibido esteroides y duración de la nutrición parenteral, entre otros. Las bacterias Gramnegativas son los patógenos causantes de infección nosocomial más frecuentes, principalmente en recién nacidos pretérmino de bajo peso, con una incidencia del 54% del total de las infecciones nosocomiales. En este orden, los hongos ocupan un lugar cercano, que puede aumentar a 41% como germen causal, entre estos, las especies de cándidas son las más frecuentes. Se observa un predominio de la C. albicans, aunque hay un aumento cada vez mayor de otras especies de cándida denominadas no albicans, entre las que predomina la C. parapsilosis. La mayoría de las especies crecen únicamente en forma de levadura, las cuales se dividen por gemación. Durante los procesos infecciosos, algunas pueden formar hifas o pseudohifas, cadenas de levaduras alargadas, por no producirse la separación celular luego de la gemación. Hay cuatro especies de cándida causantes de cerca del 90% de las infecciones: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. glabrata. En general, a nivel mundial la cándida más frecuente es la C. albicans, que genera el 40%-60% de los episodios a nivel mundial. Sin embargo, las especies de cándidas no albicans vienen aumentando su frecuencia y, en algunas regiones, principalmente Asia, alcanzan valores hasta del 60% de las CI. Esto cobra relevancia en razón a que entre estas especies hay mayor incremento en la resistencia a algunos de los antifúngicos más usados, principalmente azoles. La C. albicans predomina en Italia y resto de Europa, Norte y Suramérica, mientras que la C. no albicans ahora tiende a predominar en Asia. Entre las distintas regiones del mundo hay

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La distribución de las especies de cándida no solo varía con la región geográfica, sino también con la edad de los pacientes y el ambiente hospitalario donde se halle, como hospitalización en piso, unidades de cuidado intensivo y áreas quirúrgicas. Conocer la prevalencia en una institución es importante para orientar las pautas de manejo institucional debido a la presencia de resistencia a los antifúngicos, principalmente fluconazol, al cual son altamente resistentes las cepas de C. krusei, C. glabrata, C. guilliermondii o C. rugosa. Esta resistencia a los azoles se ha venido atribuyendo a la exposición a su uso en los neonatos, tanto como tratamiento o como profilaxis, sin embargo, algunos estudios

El primer paso de la CI se inicia con la colonización, que puede ser inicialmente vertical, desde la madre en el paso por el canal de parto y, luego, en forma posnatal se puede continuar desde la madre en el contacto piel a piel materno o desde los cuidadores de salud que manejan el paciente. Luego de la colonización, la aparición de cuadros de infección por cándida depende de la combinación de factores de riesgo del paciente y de la virulencia del germen.

Factores de riesgo Del paciente

Recién nacido pretérmino extremo, con peso menor de 1500 g o edad gestacional menor de 32 semanas. Hay presencia de CI en 2,5% de estos pacientes, porcentaje que se aumenta si se toman solo los menores de 1000 g a 4%-16%. En líneas generales de los paciente pretérmino extremo de menos de 1500 g afectados por CI, el 86,7% es menor de 1000 g. A partir de los cuidados del paciente

•• Uso empírico indiscriminado de antibióticos de amplio espectro, principalmente cefalosporinas de tercera generación •• Uso de profilaxis antifúngica de rutina. Entre el 8,8% y 12% de los pacientes con CI tiene este antecedente •• Presencia de catéter venoso central (95% de los casos y como foco primario en el 19%) •• Lavado de manos no eficiente (C. parapsilosis es comensal de la piel). Del manejo del paciente

•• Exposición a antibióticos de amplio espectro (más dirigido por cultivos por patología) en 92% a 93,8% de los pacientes con CI. Se selecciona la flora

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La C. auris cobra relevancia porque requiere unos sistemas de diagnóstico más específicos para su identificación completa, lo que puede retardar su identificación. Esta especie tiene varios mecanismos de resistencia, la cual para los azoles es cercana al 90%, a anfotericina B hasta en un 30% e, inclusive, ya con la aparición de algún grado de resistencia a algunas equinocandinas, siendo estos últimos los medicamentos de elección para su tratamiento. Tiene una mortalidad descrita de 35,2% y si hay fungemia sube a 38,4%. En los casos descritos, en Colombia varias de estas cepas estaban identificadas como C. haemulonii, que es una especie cercana a la auris, también con alta resistencia.

actuales realizados en unidades de cuidado intensivo neonatales con poca exposición a estos muestran también un incremento de la resistencia de C. no albicans desde 60,8% hasta un 75% en el 2015, lo que sugiere otras causas adicionales para esta resistencia.

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diferencias en la incidencia y la distribución de las especies de C. no albicans. La C. parapsilosis se encuentra como el segundo agente de CI en el sur de Europa y en algunos países de Asia. En Latinoamérica, la C. parapsilosis y C. tropicalis ocupan el segundo y tercer lugar, respectivamente, y en Estados Unidos, la C. glabrata es la segunda en frecuencia. En Sudamérica, la C. glabrata es menos frecuente (4%-7%), aunque en Chile viene incrementando. En nuestra región también aparecen como causantes de CI otras especies como C. pelliculosa, C. famata y, últimamente, hay casos descritos de C. auris (Colombia, Chile, 2017) las cuales tienen incremento en la resistencia a antifúngicos.

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•• Catéteres permanentes diferentes a catéter venosos central en 30,1% •• Uso de esteroides en el paciente •• Uso de antagonistas de H2 e inhibidores de bomba de protones •• Neutropenia (menor de 500 neutrófilos) en 10,6% •• Intubación orotraqueal, ventilación mecánica, presente en 83,7% de los pacientes •• Cirugía cardíaca o abdominal reciente (27,4%, de las cuales 8% es abdominal) •• Presencia de enterocolitis necrosante neonatal •• Inmunocomprometidos •• Estancia hospitalaria prolongada (más de 14 días) 69,3% •• Infección bacteriana previa en 38,1% •• Diálisis •• Colonización materna por cándida •• Múltiples sitios de colonización del paciente por cándida, como piel, boca, zona rectal, perianal, meato urinario (Manzoni) •• Brote en la unidad de CI •• Uso de nutrición parenteral (entre 30%64,3%). A menor peso y edad gestacional, mayor necesidad de uso de nutrición parenteral por mayor tiempo •• Retardo en el retiro de los catéteres. Aunque Cochrane no es concluyente al respecto, los estudios acerca de este tema muestran que el retiro del catéter acorta el tiempo de la candidemia y disminuye la mortalidad, cuando esto es posible, principalmente en pacientes no neutropénicos; sin embargo, en los neutropénicos es menos claro el beneficio por la diseminación persistente de la enfermedad, asociado con el hecho de que recanalizar estos pacientes con un nuevo acceso es más difícil, igual que ocurre en los pretérminos de extremadamente bajo peso o extremadamente baja edad gestacional (menos de 1000 g, menos de 27 semanas de edad gestacional), por lo que hay que individualizar al paciente. Virulencia

La candiduria es un factor de alto riesgo de mortalidad. La cándida, principalmente la C. albicans,

presenta formación de filamentos, adhesinas y biopelícula; los recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer son más susceptibles, no solo por su inmadurez, sino porque necesitan terapias más agresivas e invasivas, como líneas centrales, intubación orotraqueal, ventilación mecánica, uso prolongado de nutrición parenteral y estancias más prolongadas. La cándida puede llegar a través del catéter venoso central (CVC) o del catéter central de inserción periférica (PICC), por el lumen del catéter o por el trayecto. La cándida se adhiere a las plaquetas y al fibrinógeno en la superficie o en el trayecto del catéter, lo que forma la biopelícula, que se convierte en un reservorio que favorece la diseminación sistémica. Esta queda protegida en la parte más profunda de esta estructura e inicia la colonización y luego la infección hacia el torrente sanguíneo. Se sugiere el uso de heparina para el manejo de estos catéteres, lo cual puede disminuir la obstrucción, pero no hay datos de que prevengan la infección. Hay evaluaciones que reportan mayor riesgo de infección si el catéter dura más de 14 días en relación con el uso de catéteres periféricos para el manejo de nutrición parenteral. En Cochrane no se hallaron diferencias, pero con el uso de catéteres periféricos hay más intervención y rupturas de piel, que favorecen infecciones en recién nacidos. Esta biopelícula desempeña un papel muy importante en la proliferación y diseminación de la CI. Los catéteres venosos centrales y la nutrición parenteral son los principales factores de riesgo para su formación. La morfogénesis de levaduras a pseudohifas es importante para la formación del mismo y los aminoácidos de la nutrición parenteral son esenciales para la diferenciación celular, esta es una de las razones por lo que la nutrición parenteral facilita la proliferación de la cándida. La C. albicans se adhiere bien, la C. parapsilosis sensu stricto es la que mejor se adhiere. La biopelícula se convierte en una barrera mecánica y un medio ambiente ideal para

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CLÍNICA La sepsis originada por gérmenes Gramnegativos y por cándida ocasiona síntomas más severos que la infección por Grampositivos. La candidemia se define como la obtención de un cultivo positivo para cándida en un líquido que normalmente es estéril. En los recién nacidos, el principal foco es el torrente sanguíneo (cerca del 70% de los casos), también se puede aislar del tracto urinario (15% por cateterismo vesical o punción suprapúbica) y del líquido cefalorraquídeo (LCR) (10%), el resto se halla en otros líquidos, como el peritoneal, articular, entre otros (5%). La CI pasa del torrente sanguíneo a los órganos blanco, lo que genera alteración de sus funciones, alta morbilidad e incluso falla de estos órganos. Los órganos blanco más afectados por la CI son los ojos, cerebro, pulmón, hígado, bazo, tracto urinario, articulaciones, hueso, hígado y sistema digestivo. Esto origina meningitis, ventriculitis, endoftalmitis, endocarditis, obstrucción urinaria, insuficiencia renal aguda, hepática, artritis y, en ocasiones, osteomielitis, lo que lleva al paciente a cuadros de shock séptico. La presentación clínica inicial puede ser insidiosa;

A mayor tiempo entre la toma de la muestra para cultivo y el inicio del tratamiento se incrementa progresivamente la posibilidad de candidemia persistente, la cual se define como persistencia de cultivos positivos a las 72 horas de iniciado el tratamiento. La C. albicans predomina en la candidiasis no persistente y la C. parapsilosis en la candidemia persistente. La C. parapsilosis da infecciones menos profundas que la C. albicans, pero no hay diferencias en la mortalidad. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) en CI se da en proporciones elevadas y llega a 30%-50% en los pretérminos de muy bajo peso al nacer. Por esta razón, siempre se debe realizar estudios de LCR en la CI. La meningitis se halla presente en 15% de las CI, de las cuales, el 50% puede tener LCR normal y 37% solo hemocultivo positivo con cultivo de LCR negativo y con cambios en el citoquímico. En algunas zonas puede aumentar la incidencia de meningitis hasta 21,9%, como en Asia menor. Si el recién nacido tiene un defecto del tubo neural o una derivación del ventrículo peritoneal, este tiene más riesgo de infección por cándida. En otros compromisos a nivel del SNC encontramos ventriculitis en el 6,2% de los casos, abscesos parenquimatosos, vasculitis o perivasculitis. Este compromiso del SNC se acompaña de síntomas de compromiso hemodinámico, en ocasiones, convulsiones, cambios neurológicos focales y aumento del perímetro cefálico. A nivel de corazón encontramos la endocarditis bacteriana, que se presenta hasta en 28,1%, con más riesgo en candidiasis persistente y

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En estudios de recién nacidos pretérmino de peso extremadamente bajo al nacer con CVC, el 56% de las candidemias se relacionaba con la biopelícula, si hay una siembra a órganos distales, estas requieren mayor tiempo de tratamiento.

esta puede presentarse como un recién nacido generalmente pretérmino, que empieza con apneas sin causa aparente o un recrudecimiento de las mismas, baja progresión de peso, retardo del vaciamiento gástrico, disminución en la tolerancia alimenticia, distensión abdominal, episodios de hiperglucemia sin causa justificada y alteraciones de la temperatura corporal.

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cambios genéticos que favorecen la resistencia, protegen de la eliminación, exposición a antifúngicos y de la respuesta innata de defensas del paciente. Se inicia desde las primeras 24 horas de inserción del catéter; así, la infección del torrente sanguíneo depende del número de microorganismos presentes en la punta del catéter; por esto, al retirar el catéter se elimina el foco primario y se evita las metástasis infecciosas, embolización y mantenimiento de la infección sistémica.

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uso de ventilación mecánica, de antibióticos de amplio espectro y de catéter umbilical. Esta aparece por adherencia de los microtrombos de cándida al endocardio. La forma más frecuente son vegetaciones a nivel de la aurícula derecha y puede llegar a formar bolas fúngicas intracardíacas. No hay sintomatología específica, en este caso, la clínica del paciente es de sepsis o puede semejar una cardiopatía congénita, con hallazgos de soplos, hiperdinamia y falla cardíaca. El tratamiento es prolongado, de 4 a 6 semanas, con indicación de anfotericina B o equinocandinas.

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A nivel oftálmico, la candidemia prolongada, de más de 4 días, aumenta la probabilidad de compromiso ocular. La endoftalmitis se presenta entre el 6% y 15,6% de los casos y no da mayor sintomatología, por lo que estos pacientes deben ser evaluados por el oftalmólogo pediatra bajo dilatación pupilar en búsqueda de lesiones por cándida.

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A nivel renal muchos pacientes presentan compromiso por la cándida, por lo que a este nivel también se debe hacer búsqueda exhaustiva. A nivel del tracto urinario puede presentarse compromiso en un 21,9% y abscesos renales en 6,2% de los casos, también formación de bolas fúngicas, principalmente a nivel de la unión pieloureteral, que pueden originar obstrucción del tracto urinario. El paciente puede estar asintomático o aparecer signos de obstrucción del tracto urinario, hipertensión arterial e insuficiencia renal aguda. A nivel ecográfico, al principio, las imágenes del tracto urinario pueden ser normales y luego puede verse la aparición de lesiones, como los abscesos, o la formación de las bolas fúngicas. Los neonatos que presentan infección sistémica por cándida se enfrentan a riesgos más altos de secuelas y alteraciones del neurodesarrollo que los pacientes pediátricos (47,8%), también mayor riesgo de shock séptico (34,5%), mayor mortalidad por sepsis (28,3%) y mayor mortalidad intrahospitalaria (42,7%). Los recién

nacidos sobrevivientes a cuadros de CI pueden presentar secuelas que van a afectar su calidad de vida ulterior. A nivel pulmonar aumenta el riesgo de enfermedad pulmonar crónica, neumopatía crónica y cuadro de hipertensión pulmonar persistente. La presencia de estos eventos se incrementa en pacientes de menor peso y edad gestacional, hasta un 53,5%. A nivel oftálmico hay riesgo de alteraciones de la visión, con ceguera bilateral o de visión no funcional. A nivel de la audición hay disminución o pérdida de la misma, con necesidad de uso de amplificación bilateral permanente por pérdidas auditivas o hay pérdida de la audición permanente no tan severa, pero que origina problemas de aprendizaje y atención porque no permite entender órdenes verbales de quien da la instrucción. También aparece retardo del desarrollo psicomotor moderado a severo, medido por diferentes escalas. Con Bayle II se encuentra un índice de desarrollo mental (MDI) frecuentemente menor de 70 y un índice de desarrollo psicomotor (PDI) menor de 70. Las alteraciones en el neurodesarrollo tienen una prevalencia alta entre los sobrevivientes y hay incremento de cuadros de parálisis cerebral, por lo que se considera una parálisis cerebral si hay pérdida de la función motora gruesa en dos o más de los sistemas afectados. Estas alteraciones del neurodesarrollo se incrementan notablemente en recién nacidos pretérmino extremo, con presencia de 30% a 70% de alteraciones en los sobrevivientes y aumento de la presencia de leucomalacia periventricular. Hay presencia de secuelas gastrointestinales, algunas de ellas con necesidad de corrección quirúrgica, principalmente en menores de 1000 g (alrededor del 23%), lo que afecta también la parte de adecuada progresión nutricional. Se presentan falla hepática y colestasis en el 3,5% de los casos. En menor proporción hay secuelas a nivel renal, con presencia de insuficiencia renal en cerca del 7,5% de los casos.

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El hemocultivo es el método de referencia para el diagnóstico de CI, pero solo se halla una positividad entre 28% y 30% de los casos y puede demorarse entre 3 y 5 días su identificación, lo que retarda el inicio del tratamiento o el ajuste del mismo. Se deben tomar por lo menos 2 hemocultivos para mejorar la recuperación de las formas micóticas. Si el paciente tiene catéter central, tomar uno por esta vía y el otro periférico. Un único cultivo positivo para cándida tomado de la vena periférica o del catéter central se considera como prueba de candidemia en el paciente. Lo ideal es realizar el hemocultivo en un sistema automatizado, tomando las muestras en botellas especiales para recién nacidos y mínimo con 1 mL de muestra para mejorar la recuperación de gérmenes (1-2 mL). No se toma en cuenta el tiempo entre la toma de muestra de cultivo del catéter y la muestra de cultivo periférico, ya que esto esta validado solo para infección bacteriana. La recomendación en recién nacidos con clínica sospechosa de infección invasiva por cándida es tomar 2 cultivos seriados de sangre y de urocultivo, si se toma por punción suprapúbica se considera positivo con solo una colonia, si se toma por sonda vesical se considera positivo con el hallazgo de más de 10 000 unidades formadoras de colonias por mL de cándida. Si se confirma la CI se recomienda realizar punción lumbar con citoquímico, tinción para hongos, cultivo (idealmente en agar sangre y Sabouraud) y evaluación por oftalmología pediátrica. Si luego de 72 horas los cultivos persisten positivos se

Se debe realizar estudio de susceptibilidad in vitro a toda cepa de cándida aislada para poder realizar ajustes en el manejo farmacológico. El diagnóstico temprano es crítico, ya que el inicio temprano del tratamiento antimicótico es fundamental. Ahora hay nuevas técnicas diagnósticas que favorecen una pronta identificación, como el sistema de espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y desorción/ionización mediante láser asistido por matriz (MALDI TOF MS), que permite identificar microorganismos mediante el análisis comparativo de proteínas, a través de la creación de un espectro de masas específico de género y especie. Los hallazgos se comparan con una biblioteca, donde se tienen registradas las proteínas características de cada especie, se identifica el microorganismo directamente de las muestras y se detecta rápidamente los mecanismos de resistencia. En Colombia, ya algunos centros cuentan con este identificador. La hibridación in situ fluorescente de proteínas de ácidos nucleicos (PNA-FISH) identifica secuencias específicas del ácido ribonucleico ribosomal y, así, reconoce rápidamente el germen causal. Otro método diagnóstico es el uso de PCR, que es la reacción en cadena de polimerasa. El uso de antígenos fúngicos en adultos está en desarrollo, pero en recién nacidos su uso es muy limitado por la falta de caracterización de resultados para niños y recién nacidos.

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Hay que evaluar los factores de riesgo que presente el paciente y realizar un examen físico detallado, incluido el fondo de ojo. El hemograma es poco específico, siendo la trombocitopenia (menos de 100 000 plaquetas/mL) el hallazgo más significativo. La hiperglucemia de inicio reciente a veces es uno de los primeros indicios del inicio de la invasión por cándida.

considera candidemia persistente y aumentan los riesgos de siembra o metástasis a distancia de la infección, por lo que se recomienda toma de ecocardiograma, además de ultrasonografía cerebral y de abdomen para evaluar el tracto urinario, hígado y bazo. Si después de 7 días persisten los cultivos positivos, tomar nuevamente imágenes de SNC (ultrasonografía, tomografía computarizada) y estudios para descartar compromiso óseo (radiología, otras imágenes diagnósticas).

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DIAGNÓSTICO

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TRATAMIENTO Las medidas preventivas y de control de diseminación son el primer paso en el manejo de estos pacientes, como el lavado de manos, uso de guantes y de antisépticos o desinfectantes, mantener en cuarto aislado o cohortizar la unidad, retirar o minimizar los riesgos.

Prevención en 4 pasos

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•• Evitar el uso de cefalosporinas de tercera generación, igual que la combinación de carbapenémicos y betalactámicos •• Evitar el uso prolongado de antibióticos •• Minimizar el uso de cuerpos extraños •• Política estricta de lavado de manos.

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La terapia empírica se puede considerar en pacientes de alto riesgo de infección sistémica por cándida, como en recién nacido con peso extremadamente bajo al nacer o edad gestacional extrema (25 semanas), con factores de riesgo, con trombocitopenia al momento de tomar muestras de cultivo con varios factores de riesgo y los expuestos a cefalosporinas de tercera generación o carbapenémicos en los últimos 7 días.

Pautas •• El catéter venoso o arterial central se debe retirar. Se podría usar el acceso periférico hasta la negativización de los cultivos (individualizando al paciente). Si hay compromiso del SNC se recomienda el retiro de equipos infectados, como válvulas de derivación ventrículo peritoneal, drenajes de ventriculostomía, entre otros •• Terapia de primera línea -- Anfotericina B deoxicolato 1 mg/kg/día -- Fluconazol 12 mg/kg/día (con 25 mg/kg de carga inicial) -- Micafungina 10 mg/kg/día (si se descarta compromiso ocular) -- La anfotericina liposomal se puede usar, pero solo si el urocultivo está negativo. Dosis de 5 mg/kg/día

•• El primer cultivo de búsqueda de negativización se debe tomar a las 48 horas de iniciado el tratamiento. Hacer 2 hemocultivos negativos separados por 24 horas, tomar LCR, urocultivo, examen de retina bajo dilatación por oftalmólogo pediatra, retinólogo y toma de ecocardiograma. Tomar imagen de SNC o de abdomen si hay sospecha de infección por la cándida en esas zonas (ultrasonido). El tiempo de tratamiento en neonatos sin lesiones metastásicas es de 14 días después de la negativización de los cultivos y mejoría de la sintomatología. Para candidemia complicada o candiduria, el tratamiento mínimo debe ser de 21 días después de su negativización. Si el cultivo continúa positivo a los 7 días de iniciado el tratamiento se debe pensar en adicionar un segundo agente y empezar a evaluar una opción de resistencia. •• Es fundamental que el paciente continúe en seguimiento de su neurodesarrollo para evaluar posibles alteraciones e iniciar en forma precoz su intervención. Los polienos tienen un mecanismo de acción en el cual se unen al ergosterol, que es un componente de la pared celular micótica, esto aumenta la permeabilidad de la pared celular micótica y lleva a la muerte celular. Encontramos en este grupo a la anfotericina B deoxicolato y las formas liposomales. La anfotericina B hace parte de los medicamentos de primera elección. Se debe tener en cuenta que esta penetra bien al SNC, al encéfalo, pero no penetra bien al LCR, por lo que se indica en meningoencefalitis hematógena, no funciona bien en ventriculitis, es efectiva en penetración en el tejido renal y tracto urinario, sin embargo, la farmacocinética en recién nacidos es muy variable, por tanto, el paciente puede tener probabilidad de falla del tratamiento o de efectos tóxicos secundarios. La anfotericina B deoxicolato es la que se halla disponible en la mayoría de las unidades de recién nacidos. La dosis recomendada es de 1 mg/kg/día, sin embargo, hay que tener en cuenta que en pacientes muy pequeños o de bajo peso se puede sobredosificar, igual que

riesgos de falla de tratamiento de la candidiasis y más morbilidad en razón a que tiene menor exposición en SNC y menor penetración en el tracto urinario, el cual es un sitio frecuente de infección por cándida. La recomendación es usarla para pacientes neutropénicos con fiebre persistente en micosis sistémica, con una eficacia del 80% al 94% reportada. La dosis en neonatos es de 2,5 a 5 mg/kg/día.

La respuesta al tratamiento con anfotericina B puede llegar al 75% de positividad en los recién nacidos, con dosis entre 0,5 y 1 mg/kg/ día. El tiempo de tratamiento es igual: 14 días después de la negativización de los cultivos y mejoría de la sintomatología o hasta alcanzar una dosis acumulada de 25-30 mg/kg. Si la infección está en zonas de difícil tratamiento, como en endocarditis o en masas fúngicas renales, el tratamiento puede llevarse hasta 4 o más semanas, hasta la desaparición de las lesiones o el retiro quirúrgico completo de la lesión. La anfotericina B deoxicolato tiene resultados similares al fluconazol, aunque puede elevar más las transaminasas y bilirrubinas, otros efectos secundarios muestran elevación de la creatinina en un 16% de los pacientes y de hipopotasemia en 17%. Puede inducir una tubulopatía renal, lo que lleva a pérdidas de sodio, potasio y magnesio por orina, con presencia de acidosis tubular renal, sin embargo, estos efectos secundarios se pueden disminuir y aun prevenir con una adecuada hidratación y una ingesta diaria de sodio de 4 mEq/kg/día. Estos cambios secundarios generalmente son transitorios y mejoran al ajustar las dosis o suspender el medicamento. También se reporta la presencia de anemia, trombocitopenia, náuseas, vómito y escalofríos, aunque es menos frecuente en recién nacidos.

Los triazoles son otros medicamentos usados en primera línea en estas infecciones. Estos actúan en el citocromo P450, a nivel de la enzima lanosterol 14-alfa-desmetilasa, lo que origina un acúmulo de esteroles tóxicos a nivel de la membrana celular del hongo. Los primeros azoles fueron el fluconazol y el itraconazol.

Debido a su asociación lipídica, la anfotericina B liposomal presenta menos toxicidad, tiene mejor perfil de seguridad, eleva menos las enzimas hepáticas y la creatinina sérica y hay menos presencia de hipopotasemia, sin embargo, diversos estudios muestran más

El fluconazol está aprobado por la European Medicines Agency (EMA) para el manejo de CI por C. albicans y C. parapsilosis. Es una alternativa en la primera línea de tratamiento contra CI con compromiso leve a moderado. Tiene una alta biodisponibilidad (90%), penetra bien al SNC (más del 80%) y se elimina activamente de forma renal, por lo que alcanza concentraciones altas a nivel renal, por lo que se indica en candidiasis urinaria. Su farmacocinética en adultos es diferente a la del recién nacido ya que en estos últimos tiene un mayor volumen de distribución, con un mayor aclaramiento sistémico, por lo que la dosis de carga es de 25 mg/kg y se continua con 12 mg/kg/día (máximo 400 mg/día). El Consenso Colombiano de Infectología recomienda usarlo en pacientes no expuestos con anterioridad a terapias con azoles, con aislamiento de cándida sensible al fluconazol. Si el paciente viene recibiendo anfotericina B, al día 5 se halla estable y el cultivo muestra sensibilidad al fluconazol se puede cambiar a fluconazol a 12 mg/kg/día. Es la terapia de elección si hay infección por cándida en el tracto renal. El uso de fluconazol como profilaxis en recién nacidos ha sido objeto de estudios y se ha llegado a un consenso actual de no usarlo en

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sucede en niños mayores y más pesados (riesgo de sobrepeso). Por esta razón, en menores de 1500 g, la dosis recomendada es de 0,5 mg/kg/ día. En pacientes adultos, la penetración al SNC es de 2%-4% de la concentración sérica, pero en recién nacidos pretérmino de 27 semanas o menos sube aproximadamente al 40% al 90%, posiblemente por inmadurez e inflamación de la barrera hematoencefálica.

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forma indiscriminada o de rutina para disminuir el riesgo de exposición a azoles que puedan favorecer la aparición de resistencia. Hay dos regímenes: 3 mg/kg o 6 mg/kg 2 veces a la semana, pero con 6 mg/kg/dosis 2 veces a la semana se obtiene una concentración terapéutica continua en sangre más estable (Kauffman y Manzoni). La recomendación actual es usarlo de forma individualizada para cada unidad y evaluar las características epidemiológicas locales y de cada unidad y el tipo de pacientes que maneja, usando una dosis de 6 mg/kg 2 veces a la semana por 6 semanas en pacientes pretérminos extremos menores de 1000 g, si la incidencia de cándida en la unidad es mayor del 10% (recomendaciones de la EMA, evaluaciones de Cochrane y de la Sociedad Colombiana de Infectología). La EMA también lo recomienda como profilaxis en pacientes inmunocomprometidos.

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En la actualidad hay aparición de resistencia al fluconazol en un 8% de los casos, principalmente por C. parapsilosis. Algunos tipos de cándida son resistentes a este medicamento, como C. glabrata, con una resistencia en el 50% de los casos. La C. krusei es inherentemente resistente al fluconazol, por lo que no se recomienda para su uso en estas especies. El itraconazol no tiene recomendación para uso en recién nacidos y el voriconazol tiene buena biodisponibilidad y se une bien a las proteínas. Su uso indicado es en infecciones por C. albicans, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. lusitaniae y C. parapsilosis. Para C. glabrata no se usa porque tiene resistencia cruzada con el fluconazol. Puede dar efectos dosis dependiente, alteraciones visuales y fotosensibilización en la piel. Tiene pocos estudios en recién nacidos y en pretérmino menores de 34 semanas y hay la posibilidad de generar alteraciones en el desarrollo de la retina, por lo que no se aconseja su uso. Las equinocandinas son medicamentos más recientes en el manejo antifúngico. Estas inhiben la enzima (1-3)-B-D glucano sintetasa, que es indispensable para la formación del glucano,

un carbohidrato que hace parte importante de la pared celular micótica, por lo que altera la formación de la pared celular y lleva a alteración osmótica y lisis celular. Las células humanas no tienen pared celular, entonces, no poseen esta enzima y así toleran mejor estos medicamentos. La C. albicans es la responsable del mayor porcentaje de CI, sin embargo, existe ahora un incremento en la incidencia de especies de C. no albicans, las cuales tienen mayor resistencia al fluconazol, por lo que cobra más importancia las equinocandinas. Entre estas encontramos tres medicamentos: la caspofungina, la micafungina y la anidulafungina. Están indicadas cuando la anfotericina B y el fluconazol no se pueden usar y se recomienda para pacientes con moderado a severo compromiso por cándida. No penetran bien al LCR, pero sí al tejido del SNC, por lo cual funcionan bien para la meningoencefalitis hematógena. No son efectivas para cándida en el tracto renal urinario porque no alcanzan buenas concentraciones terapéuticas en orina, igual que ocurre a nivel ocular. La anidulafungina no está indicada para manejo en recién nacidos. La caspofungina es activa contra especies de cándida que son resistentes a otros agentes antifúngicos, como fluconazol, anfotericina B y flucitosina. Es muy efectiva contra Candida spp., es menos nefrotóxica que la anfotericina B y tiene una farmacocinética linear, con una vida media de 10 horas, su eliminación principal es hepática. Se aconseja dejar en pacientes con enfermedad moderada a severa, en dosis de 25 mg/m2/día o 2 mg/kg/día. Puede generar efectos adversos, como fiebre, sarpullido, hipopotasemia y enzimas hepáticas elevadas, pero menos frecuente que con anfotericina B; estos mejoran al bajar la dosis o retirar el medicamento. La micafungina es recomendada por la FDA en mayores de 3 meses, asimismo, la EMA y la agencia regulatoria japonesa la aprueban para uso en recién nacido. Tiene alta unión a proteínas y llega bien al pulmón, bazo, hígado y otros tejidos, aunque los niveles oculares y

Fernando A. Silva H., Laura F. Silva L.

renales son más bajos. A menor edad y peso del paciente, este tiene mayor aclaramiento, por lo que las dosis recomendadas son mayores. La dosis recomendada es de 10 mg/kg/día. En SNC con 15 mg/kg/día puede llegar a 80% de los valores en suero. El uso prolongado de dosis altas de micafungina se ha relacionado con la aparición de tumores hepáticos, por lo que la EMA lo recomienda como tratamiento de segunda línea. La 5-fluorocitosina es un análogo de la pirimidina que inhibe la síntesis de ácido nucleico del hongo. Por su farmacocinética tiene poca unión

a proteínas y se distribuye bien en todos los tejidos y líquidos corporales, tiene una vida media de 3-5 horas. Tiene aclaramiento directamente proporcional a la tasa de filtración glomerular, por lo que en prematuros extremos puede acumularse hasta llegar a concentraciones altas, por lo que se debe seguir con niveles séricos del medicamento. El Consenso Colombiano de Infectología para el Tratamiento de la CI recomienda usarlo en dosis de 25 mg/kg 4 veces al día en infecciones con respuesta no adecuada a la anfotericina B y vigilar sus efectos secundarios. No se debe usar solo porque puede desarrollar rápido resistencia.

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EXAMEN CONSULTADO

12. 12. LLaa anfotericina anfotericina B B hace hace parte parte de de los los medicamentos medicamentos de de primera primera elección elección en en el tratamiento para Cándida en recién nacidos; además, está indicada el tratamiento para Cándida en recién nacidos; además, está indicada para para el el manejo de las siguientes patologías originadas por Cándida, excepto: manejo de las siguientes patologías originadas por Cándida, excepto: a a. Meningoencefalitis Meningoencefalitis hematógena. hematógena. b Ventriculitis. b. Ventriculitis. c c. Infección Infección de de tejido tejido renal renal yy tracto tracto urinario. urinario. d Candidiasis invasiva. d. Candidiasis invasiva. e e. Endocarditis Endocarditis bacteriana. bacteriana. 13. 13. LLuego uego de de la la colonización, colonización, la la aparición aparición de de cuadros cuadros de de infección infección por por Cándida Cándida dependen de la combinación de factores de riesgo del paciente dependen de la combinación de factores de riesgo del paciente yy de de la la virulencia del germen. En relación a esto, ¿cuál es la premisa que no es virulencia del germen. En relación a esto, ¿cuál es la premisa que no es verdadera?: verdadera?: a a. Es Es un un factor factor de de riesgo riesgo si si el el paciente paciente es es un un recién recién nacido nacido pretérmino pretérmino extremo con peso menor de 1500 gramos o edad extremo con peso menor de 1500 gramos o edad gestacional gestacional menor menor de de 32 32 semanas semanas b b. El El uso uso en en las las unidades unidades de de profilaxis profilaxis antifúngica antifúngica de de rutina rutina es es un un factor factor de de riesgo. riesgo. c Múltiples Múltiples sitios sitios de de colonización colonización del del paciente paciente por por Cándida Cándida como como la la piel, piel, la la c. boca, la zona rectal, la zona perianal y el meato urinario aumentan el riesgo boca, la zona rectal, la zona perianal y el meato urinario aumentan el riesgo de infección infección por por Cándida. Cándida. de d d. El El uso uso empírico empírico indiscriminado indiscriminado de de antibióticos antibióticos de de amplio amplio espectro, espectro, principalmente aminoglucósidos, es un factor de riesgo principalmente aminoglucósidos, es un factor de riesgo importante importante para para la la infección por Cándida. infección por Cándida. e Los e. Los catéteres catéteres venosos venosos centrales centrales yy la la nutrición nutrición parenteral parenteral son son los los principales principales factores de de riesgo riesgo para para la la formación formación del del Biofilm. Biofilm. factores

14. Las medidas preventivas y de control de diseminación son el primer paso en el manejo de la infección por Cándida en las unidades. De las siguientes premisas, ¿cuál no hace parte de la Política de 4 pasos para la prevención de la infección por Cándida?: a. Evitar el uso prolongado de antibióticos. b. Política estricta de lavado de manos. c. Evitar el uso de cefalosporinas de tercera generación, igual que la combinación de carbapenémicos y betalactámicos. d. Iniciar la administración del antimicótico profiláctico a todo recién nacido menor de 2500 gramos que ingrese a la unidad e. Minimizar el uso de cuerpos extraños. 15. A nivel de la clínica en la infección por Cándida, ¿cuál de las siguientes premisas no es correcta?: a. A nivel oftálmico, la candidemia prolongada de más de 4 días aumenta la probabilidad de compromiso ocular, y la endoftalmitis se presenta entre el 6% y el 15,6% de los casos. b. La candidemia persistente se define como la persistencia de cultivos positivos a las 120 horas de iniciado el tratamiento. c. A nivel del tracto urinario pueden presentarse compromiso difuso, abscesos renales y formación de bolas fúngicas principalmente a nivel de la unión pieloureteral. d. Los neonatos que presentan infección sistémica por Cándida se enfrentan a riesgos más altos de secuelas y alteraciones del neurodesarrollo que los pacientes pediátricos. e. La endocarditis bacteriana se presenta con más riesgo en Candidiasis persistente, el uso de ventilación mecánica, el uso de antibióticos de amplio espectro y el uso de catéter umbilical.

16. En relación con el diagnóstico de candidiasis invasiva, ¿cuál es la premisa correcta?: a. La recomendación es: en recién nacidos con clínica sospechosa de infección invasiva por Cándida tomar 2 cultivos seriados de sangre y una oma de urocultivo por sonda; además, realizar recolección por bolsa en recién nacidos extremos. b. Se debe realizar un estudio de susceptibilidad in vitro a toda cepa de Cándida aislada para poder realizar ajustes en el manejo farmacológico. c. El uso de antígenos fúngicos en adultos está en desarrollo y, en recién nacidos, su uso ahora es muy promisorio, ya que ahora hay suficiente información y resultados para niños y recién nacidos. d. El hemocultivo es el estándar de oro para el diagnóstico de Candidiasis invasiva; tiene una positividad entre 75% y 80% de los casos, y su identificación puede demorarse entre 3 y 5 días. e. Un único cultivo positivo para Cándida tomado de la vena periférica o del catéter central no puede considerarse como una prueba de candidemia en el paciente.