Modern_pharmacy_2012_04_web

№ 4/2012

Ðåãóëÿòîðíàÿ ïîëèòèêà ôàðìðûíêà Õàðüêîâñêèé Ïàñòåðîâñêèé èíñòèòóò (÷àñòü IV)

Ðåôåðåíòíîå öåíîîáðàçîâàíèå

Ñíîòâîðíûå ïðåïàðàòû

Ïîðîøêè ex tempore Èíôîðìàöèÿ ïî ðåãèñòðàöèè öåí íà ËÑ Öâåòîê, ïîáåæäàþùèé ïå÷àëü

Гречиха посевная: неизвестное об известном

Таблетки Паракод ІС® содержат парацетамол — анальгетик и антипи-

ретик (обезболивающее и жаропонижающее средство) и кодеина фосфат — опиоидный анальгетик, который действует через центральную нервную систему. Парацетамол и кодеина фосфат оказывают взаимно усиливающее анальгезирующее действие. Фармакокинетика парацетамола и кодеина фосфата не изменяется при одновременном применении этих компонентов.

1 таблетка препарата содержит парацетамола 500 мг и кодеина фосфата гемигидрата 8 мг. Паракод ІС® применяется для кратковременного лечения острой умеренной боли, которая не снимается парацетамолом, ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой (головная боль, мигрень, периодическая боль, зубная боль, невралгия, ревматическая и мышечная боль, боль в спине). Препарат имеет противопоказания и требует надлежащих мер безопасности при применении. Не применяют в период беременности и кормления грудью, а также у детей в возрасте до 12 лет (см. инструкцию для медицинского применения). Таблетки Паракод IC® принимают внутрь, запивая водой. Назначают взрослым и детям старше 12 лет по 1–2 таблетки в зависимости от интенсивности болевого синдрома 1–3 раза в сутки. Интервал между повторными приемами должен быть не менее 4 часов, но более оптимальным является интервал 6 часов. Максимальная суточная доза — 8 таблеток. В случае выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) интервал между приемами препарата должен быть не менее 8 часов. В качестве жаропонижающего средства Паракод ІС® нельзя принимать без консультации врача более 3 суток, в качестве анальгезирующего средства — не более 5 суток. Если в течение 4–5 дней лечения болевой синдром сохраняется, следует пересмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата. При одновременном приёме с другими лекарственными средствами необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия (см. инструкцию для медицинского применения). Производитель: ОДО «ИНТЕРХИМ». Украина, 65080, г. Одесса, Люстдорфская дорога, 86 Лицензия АВ № 501335; АГ № 507818

П      

И   

Журнал «Современная Фармация»® Журнал «Современная фармация»® №4

•

апрель

•

2012

Медицинский редактор: ШТРЫГОЛЬ Сергей Юрьевич, зав. кафедрой фармакологии Национального фармацевтического университета, д.м.н., профессор Медицинский редактор: ШТРЫГОЛЬ Сергей Юрьевич, зав. кафедрой фармакологии Национального Главный редактор: РЕДЬКИН Руслан Григорьевич, канд. фарм. наук, старший научный сотрудник ГУ «Институт проблем энфармацевтического университета, д.м.н., профессор докринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» Главный редактор: РЕДЬКИН Руслан Григорьевич, канд. фарм. наук, старший научный сотрудник ГУ «Институт Руководитель отдела маркетинга и рекламы: ГРИНЕНКО Наталья Юрьевна проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» Учредитель и издатель: «Pride Pharma» Руководитель отдела маркетинга и LTD рекламы: ГРИНЕНКО Наталья Юрьевна Почтовый адрес редакции: Украина, 61072,LTD г. Харьков, пр. Ленина, 58 Учредитель и издатель: «Pride Pharma» Переписка с редакторами: editor.modern.pharmacy@gmail.com Почтовый адрес редакции: Украина, 61072, г. Харьков, пр. Ленина, 58 Отдел рекламы и подписки: +38 (057) 780-70-77 Переписка с редакторами: editor.modern.pharmacy@gmail.com Отдел рекламы и подписки: 780-70-77 Материалы, помеченные знаком +38 « », (057) публикуются «на правах рекламы». Ответственность за содержание, достоверность и орфографию рекламных материалов рекламодатель. может не Ответственность разделять мнение за авторов публикаций. Редакция Материалы, помеченные знаком «несет », публикуются «на Редакция правах рекламы». содержание, не несет ответственности за сообщения информационных агентств, размещенных в номере. Перепечатка материалов журнала достоверность и орфографию рекламных материалов несет рекламодатель. Редакция может не разделять мнение «Современная фармация» только не по несет согласованию с редакцией. авторов публикаций. Редакция ответственности за сообщения информационных агентств, размещенных Все права защищены. Издание распространяется по подписке. Издание зарегистрировано в Министерстве Юстиции Украины. в номере. Перепечатка материалов журнала «Современная фармация» только по согласованию с редакцией. Регистрационное свидетельство: серия КВ №18433-7233Р от 15.12.2011 г. Все права защищены. Издание распространяется по подписке. Издание зарегистрировано в Министерстве юстиции Отпечатано в типографии ООО «Типография Мадрид», 61002, Харьков, ул. Ольминского, 18.г.Цена договорная. Украины. Регистрационное свидетельство: серия КВ №18433-7233Р от 15.12.2011 Формат 210×295, полноцвет. ООО Периодичность – 1 номер в месяц. Тираж 7 000 экземпляров. Отпечатано в типографии «Типография Мадрид», 61002, Харьков, ул. Ольминского, 18. Цена договорная. Формат 210x295, полноцвет. Периодичность — 1 номер в месяц. Тираж 7 000 экземпляров. © «Pride Pharma» LTD Подписной индекс издания в любом отделении Укрпочты — 89952 © «Pride Pharma» LTD

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ ЧЕКМАН Иван Сергеевич, член-кор. НАН Украины и НАМН Украины, зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Национального медицинского университета им. А.А.Богомольца, д.м.н., профессор ГОРЧАКОВА Надежда Александровна, д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца ПАРНОВСКИЙ Борис Людомирович, зав. кафедрой организации и экономики фармации Львовского Национального медицинского университета имени Данила Галицкого, д.фарм. н., профессор

КЕЧИН Игорь Леонидович, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №1 Запорожского государственного медицинского университета ГЛАДЫШЕВ Виталий Валентинович, зав. кафедрой технологии лекарств Запорожского государственного медицинского университета, д. фарм. н., профессор ВОЛОХ Дмитрий Степанович, зав. кафедрой организации и экономики фармации Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, д. фарм. н., профессор, заслуженный работник здравоохранения Украины

ЗИМЕНКОВСКИЙ Андрей Борисович, зав. кафедрой клинической фармации, фармакотерапии и медицинской стандартизации Львовского Национального медицинского университета имени Данила Галицкого, д.м.н., профессор

СОКОЛОВА Людмила Владимировна, декан фармацевтического факультета Тернопольского государственного медицинского университета имени И.Я. Горбачевского, заведующая курсом технологии лекарств, кандидат фарм. наук, доцент

КАБАЧНЫЙ Владимир Иванович, зав. кафедрой физической и коллоидной химии, заслуженный изобретатель Украины, д.фарм. н., профессор действительный член EUROPÄISCHE AKADEMIE der NATURWISSENSCHAFTEN

ТРОХИМЧУК Виктор Васильевич, заведующий кафедрой организации и экономики фармации, декан фармацевтического факультета Одесского национального медицинского университета, д.фарм. н., профессор

ПРИСЯЖНЮК Петр Васильевич, декан фармацевтического факультета Буковинского государственного медицинского университета, кандидат хим. наук, доцент ДАВТЯН Лена Левоновна, зав. кафедрой фармацевтической технологии и биофармации Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, д.фарм.н., профессор ПОНОМАРЕНКО Николай Семенович, зав. кафедрой организации и экономики фармации Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, д.фарм. н., профессор КВАСНИЦКАЯ Галина Мирославовна, заслужений работник фармации Украины, директор Тернопольского областного производственно-торгового аптечного объединения МАРЧИШИН Светлана Михайловна, зав. кафедрой фармакогнозии с курсом медицинской ботаники Тернопольского государственного медицинского университета имени И.Я. Горбачевского

СОДЕРЖАНИЕ

№ 4 / апрель 2012

Пульс времени: новости и события 05 Глобальные изменения в регуляторной политике фармрынка: взгляд юристов и чиновников 11 Фармакотерапия в фокусе врача и фармацевта

Хронограф 21 Харьковский Пастеровский институт: страницы предыстории (часть IV)

В фарватере отрасли 27 Референтное ценообразование на лекарственные средства: «Справедлива ли цена?»

31 Украинцы готовы тратить на лекарства от простуды больше

Consilium 34 Аллергические риниты. Особенности терапии 40 Эффективность и безопасность применения снотворных препаратов различных групп 56 Запоры при беременности

Натур modern...

63 Гречиха посевная: неизвестное об известном 66 Фитотерапия гиповитаминозов 69 Порошки в современной экстемпоральной рецептуре

Лекарство и закон 73 Генпрокуратура порушила 412 кримінальних справ у сфері охорони здоров’я 74 Інформація щодо реєстрації цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення

Арсенал знаний 76 Cимптоматическое лечение головной боли 85 Будьте здоровы!

88 Цветок, побеждающий печаль

Глобальные изменения в регуляторной политике фармрынка: взгляд юристов и чиновников

Фармакотерапия в фокусе врача и фармацевта

События

Сегодня в отечественном здравоохранении действует модель, при которой большую часть расходов на лечение несет сам пациент. Рыночные аналитики говорят о том, что затраты государства на обеспечение пациентов лекарствами снижаются. По словам заместителя генерального директора компании SMD Евгения Живодерникова, в 2011 году расхо-

ды государства на ЛС в госпитальном сегменте снизились на 7,61%, в то время как розничный сегмент фармрынка за тот же период вырос на 13,2% в денежном выражении. Кроме того, по словам эксперта, пациенты часто вынуждены приобретать самостоятельно в аптеках препараты госпитальной группы. В то же время государство стремится построить систему, подобную европейской, когда львиную долю затрат на лечение берет на

Современная фармация

•

Пульс времени: новости и события

•

Ценовое регулирование и референтные цены

себя государство (в европейских странах расходы государства на реимбурсацию составляют около 80% стоимости лечения). Как отметил исполнительный директор Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPМ) в Украине Владимир Игнатов, в таких условиях фармкомпаниям крайне сложно выстраивать ценовую политику, которая бы предполагала понятные и прозрачные механизмы ценового регулирования. В мае-июне нынешнего года в Украине начнется эксперимент по введению референтных цен на препараты для лечения гипертонической болезни и сахарного диабета. Как рассказал руководитель Гослекслужбы Алексей Соловьев, по мнению организаторов эксперимента, в качестве референтных стран могут быть выбраны Польша, Лат ви я, Б ол г ари я, Мол дов а и Словакия, а также, возможно, Сербия и Чехия. Критериями выбора именно этих государств, по словам чиновника, послужило то, что у большинства из них уровень экономического развития, доходов на душу населения, расходов на лекарственное обеспечение пациентов

•

В начале апреля Ассоциация юристов Украины провела свой II Ежегодный форум по фармацевтическому праву, который был посвящен теме глобальных изменений в регуляторной политике фармацевтического рынка. В форуме участвовали представители крупных фармкомпаний, таких как GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Abbot Laboratories, Pfizer, Ипсен Фарма, Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM Ukraine), юридических компаний Arzinger, «Паритет», «Правовой Альянс», «Василь Кисиль и партнеры» и другие. Участники конференции изложили свое видение ситуации на украинском фармрынке и определили круг актуальных проблем. А также смоги узнать последние новости и ответы на свои вопросы от руководителя Государственной службы лекарственных средств Алексея Соловьева и начальника отдела рынков промышленности Управления исследований производственных рынков Антимонопольного комитета Украины Элизы Терещенко.

№ 4 / апрель 2012

ГЛОБАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В РЕГУЛЯТОРНОЙ ПОЛИТИКЕ ФАРМРЫНКА: ВЗГЛЯД ЮРИСТОВ И ЧИНОВНИКОВ

5

События

Глава Гослекслужбы Украины Алексей Соловьев: Препараты европейского производства для лечения гипертонической болезни и сахарного диабета в сравнении со всеми референтными странами в Украине в среднем на 40-50% дороже».

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Пульс времени: новости и события

•

« и т.п. несколько выше, чем в Украине. И, учитывая более благоприятную, по сравнению с отечественной, экономическую ситуацию, цены на ЛС там должны быть несколько выше, чем в Украине. «Мы проработали полностью всю рыночную номенклатуру, 9 молекул, которые будут входить в этот пилотный проект, — сказал Алексей Соловьев. — И были очень удивлены, что в сравнении со всеми референтными странами, эти ЛС производства европейских компаний в Украине в среднем на 40-50% дороже». В связи с изложенным представителей фармбизнеса интересовало, почему в список референтных стран не попала Россия, которая

Фармацевтический рынок Украины в целом

Доминирующая позиция розничного сегманта в денежном и натуральном выражении на протяжении 2004-2011 годов, по данным SMD

Деньги (USD)

6

в референтном ценообразовании собирается ориентироваться в том числе и на Украину. По словам Соловьева, Российская Федерация не попала в перечень референтных стран, поскольку там нет достаточного опыта по применению системы референтных цен на ЛС, а именно отсутствует адекватно сформированный реестр референтных цен, механизмы ценового регулирования до последнего времени были схожи с украинскими, существуют те же, что и в Украине, проблемы с возможностью продвижения препаратов и т.п. Как считает управляющий партнер юридической фирмы «Паритет» Борис Даневич, велика вероятность того, что на начальном

этапе референтные цены будут вводиться без системы реимбурсации, что создает определенный дисбаланс на рынке. «Если ограничения по уровню розничных цен на ЛС будут введены без компенсаторного механизма, которым является система реимбурсации, может возникнуть ряд проблем, — считает Борис Даневич. — Ведь когда государство стремится довольно жестко регулировать ценообразование, будет вполне логичным, если оно одновременно будет в значительной степени финансировать рынок через прямые закупки препаратов или компенсацию их стоимости пациентам». Также Даневич отметил, что если на определенные группы генерических препаратов с общим международным непатентованным наименованием будет зафиксирована максимально допустимая отпускная цена, то теоретически с украинского рынка могут исчезнуть те препараты данной группы, цена на которые будет превышать установленную. И в таком случае аптечные учреждения не смогут отпускать эти ЛС даже если потребитель будет согласен платить за них дороже, поскольку привык именно к этим препаратам. Кроме того, участники рынка высказывают опасения, что препараты, цена которых будет несколько ниже референтной, со временем могут подорожать, т.е. сравняться по цене с предельной, в том числе и за счет ослабления конкуренции после ухода с рынка более дорогих ЛС. Также в процессе контроля цен регуляторам необходимо помнить о случаях, когда из-за чрезмерного ценового регулирования фармкомпании, работающие на рынках развитых стран, вынуждены были отказаться от производства той или иной продукции. «Желая как можно больше снизить цену, регуляторы создали такие условия, при которых

Объем в 2011 году

Прирост объема, %

Доля в 2011, %

Дельта доли, %

2 470 647

13,2 %

83,0 %

-0.,8 %

157 201

11,0 %

5,3 %

-0,2 %

Лекарственные средства

225 963

-7,61 %

88,86 %

0,2 %

Изделия медицинского назначения

28 314

-9,66 %

11,14 %

-0,2 %

1 204 550

-2,3 %

64,0 %

-0,4 %

534 098

-3,3 %

28,4 %

-0,5 %

Лекарственные средства

60 279

-23,09 %

35,51 %

1,3 %

Изделия медицинского назначения

10 9479

-27,49 %

64,49 %

-1,3 %

USD (тыс.) Розничный сегмент

Госпитальный сегмент

Розничный сегмент Лекарственные средства Изделия медицинского назначения Госпитальный сегмент

фармкомпании уже не в состоянии производить некоторые препараты, поскольку при продаже не могут возместить даже их себестоимость, — рассказывает Владимир Игнатов. — По этой причине ситуация с нехваткой базовых препаратов известна, например, в США уже более 5 лет, таким же образом в Европейских странах ряд ЛС попали в разряд дефицитных. Например, такая ситуация сложилась с недорогим онкологическим препаратом Метотрексат». И если подобные тенденции будут усугубляться, государство легко может поставить себя в ситуацию, когда, чтобы лечить пациентов, придется соглашаться на любую цену просто для того, чтобы тот или иной препарат был в наличии. По словам Алексея Соловьева, все названные риски обсуждались в процессе работы над проектами по введению референтных цен. «И мы бы очень хотели ввести параллельно с этим систему реим-

бурсации, поскольку уже получено подтверждение того, что будет выделено финансирование на этот пилотный проект», — сказал он. Однако, по словам Соловьева, пока что нет необходимой инфраструктуры, которая позволила бы адекватно ввести систему возмещения пациентам стоимости ЛС, а также отсутствует понимание того, как государство может бороться с рисками, которые существуют при внедрении системы компенсации. «Я сторонник системы, которая работает в странах Европы, когда параллельно существуют фиксированная цена на ЛС, и фиксированный уровень возмещения, — говорит Соловьев. — При этом, думаю, на начальном этапе не имеет большого значения сколько именно будет составлять этот уровень возмещения. Главное, чтобы мы создали эффективный механизм, который позволит минимизировать все возможные риски. Дальше

останется лишь вопрос наполнения этот системы средствами». Кроме того, как заверил всех присутствующих Алексей Соловьев, регулирование цен в Украине не коснется инновационных препаратов. «Мы понимаем, что производитель вложил большие деньги в разработку новой молекулы и имеет абсолютное право определять цену на нее такой, как считает нужным», — сказал Соловьев.

События Современная фармация

•

Упаковки (тыс.)

•

Изделия медицинского назначения

№ 4 / апрель 2012

Лекарственные средства

Пульс времени: новости и события

•

Госпитальный и розничный сегменты фармрынка Украины по итогам 2011 года (отрицательная динамика госпитального сегмента), по данным компании SMD

Регистрация цен и регулирование розницы Как напомнили эксперты, уже с 1 апреля 2012 года на государственных тендерах запрещается закупать ЛС и изделия медназначения, если цены на них не зарегистрированы. В тоже время на эту же дату в Украине были зарегистрированы цены лишь на 10% ЛС и ИМН, которые могут закупаться государством. Среди прочих проблем участники мероприятия отметили,

7

События № 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Пульс времени: новости и события

•

Исполнительный директор Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPМ) в Украине Владимир Игнатов: Желая как можно больше снизить цену, в некоторых странах регуляторы создали такие условия, при которых фармкомпании уже не в состоянии производить некоторые препараты, поскольку при продаже не могут возместить даже их себестоимость».

8

« что уже стало ясно, что процедура регистрации цен на ЛС оказалась очень медленной и неэффективной. «Некоторые компании столкнулись с тем, что им после подачи документов приходится ждать не 1 месяц, как это было обещано ранее, а до 4 месяцев», — сказал Борис Даневич. Также участники рынка отмечают, что некоторые компании сталкиваются с необоснованными отказами в регистрации цен. По мнению Даневича, это связано с тем, что, с одной стороны, процедура не обязывает заявителя как-либо ограничивать цену ЛС, а с другой стороны, чиновники вынуждены с осторожностью относится к тем ценам, которые превышают аналогичные в соседних странах, поскольку если они утвердят такие расценки, к ним могут возникнуть вопросы со стороны правоохранительных органов. В то же время Даневич отмечает, что сама процедура не позволяет чиновникам оценивать адекватность заявленных к регистрации цен. Также юрист адвокатского объединения Arzinger Лана Синичкина отметила, что до сих пор не ясно, как будет действовать механизм регулирования розничных цен, который заложен в последних изменениях к лицензионным условиям деятельности по торговле ЛС. А именно, по каким именно критериям будет определяться, что розничная цена на ЛС необоснованно завышена, и является ли этот

факт нарушением лицензионных условий. Как пояснил Алексей Соловьев, инспектора Гослекслужбы будут контролировать выполнение лицензионных условий в прежнем порядке. Санкции, связанные с невыполнением лицензионных условий, будут применяться, если в Гослекслужбу поступит информация из фискальных органов о том, что субъект реализовал какое-либо ЛС с превышением установленной законодательством наценки. «В таком случае Гослекслужба будет проводить внеплановую проверку этого субъекта на предмет указанных нарушений, вполне, возможно, совместно с налоговыми органами, и по ее результатам будет приниматься решение об аннулировании лицензии», — рассказал Алексей Соловьев.

Сертификция GMP Как писала «Современная фармация» еще в конце 2011 года, согласно постановлению КМУ № 1165 от 14.12.2011 года уже до июля 2012 года все подзаконные акты Минздрава и регистрационные материалы участников фармрынка должны быть приведены в соответствие с новыми требованиями, касающимися обязательного соблюдения надлежащей производственной практики. Еще тогда специалисты сомневались, что все это можно успеть за чуть более чем полгода. В частности, говорилось о том, что Гослекслужба

может не успеть за отведенное время провести экспертизы по всем имеющимся препаратам и выдать всем производителям необходимые документы. Как же обстоят дела сейчас? Как рассказал глава Гослекслужбы Украины Алексей Соловьев, по состоянию на начало апреля 2012 года в Гослекслужбу было подано 122 заявки на получение документов, подтверждающих соответствие условий производства требованиям GMP. Это касается производств, которые либо находятся на территории стран, входящих в зону PIC/S, либо же имеют сертификат, выданный органом из страны, входящей в зону PIC/S. Из общего числа заявок 97 поступили от европейских производителей. По результатам рассмотрения Гослекслужба выдала 43 заключения, 34 из которых предназначались производителям из ЕС. Отказано в выдаче подтверждения лишь одному производителю из Индии, поскольку он предоставил недостоверные данные. Также в текущем году в Гослекслужбу Украины поступило 15 заявлений на проведение инспекционных проверок на предмет соответствия производства требованиям GMP. По их результатам было выдано лишь 4 подтверждающих документа, из которых 2 предназначались индийским и 2 европейским производителям. Как рассказал Алексей Соловьев, очереди на проведение экспертиз и инспекций в Гослекслужбе нет.

По информации Гослекслужбы Украины, 11 производителей, которым было отказано в выдаче документов на подтверждение GMP, в 2011 году поставили в Украину своей продукции на 460 млн грн. Алексей Соловьев согласился, что со сроками подтверждения GMP по упрощенной процедуре действительно есть проблемы, и в скором времени они будут устранены. Относительно срока действия иностранных сертификатов GMP, чиновник подчеркнул, что в Гослекслужбе вполне пони-

События • Пульс времени: новости и события • Современная фармация

в PIC/S. А именно речь идет о том, что экспертиза документов в этом случае затягивается на 35 дней, вместо 5, как предписывает приказ МЗ №391 от 30.10.2002 г. Кроме того, пока что остается неразрешенным вопрос о сроке действия иностранных сертификатов GMP на территории Украины, поскольку все они выдаются на несколько лет. «По окончании срока действия сертификата GMP производитель подает заявку на получение нового сертификата, и для этого требуется некоторое время. Но пока неясно, что будет происходить в Украине с продукцией такого производителя в этот промежуток», — говорит Даневич.

•

тики, и их место неизбежно займут конкуренты. К примеру, по информации Гослекслужбы, 11 производителей, которым было отказано в выдаче документов на подтверждение GMP, в 2011 году поставили в Украину своей продукции на 460 млн. грн. По словам Алексея Соловьева, продукция этих производителей — исключительно генерические препараты, которые также выпускают и европейские, и украинские производители. Что же касается изменений в подзаконные акты Минздрава, то, по словам главы Гослекслужбы, в июле-августе нынешнего года должны быть приняты изменения в постановление КМУ №902 от 14.09.2005, которым утвержден порядок госконтроля качества импортируемых в Украину ЛС. Также «Современная фармация» уже писала о том, что необходимы дополнительные изменения в постановление КМУ №376 от 25.05.2005, которым утверждена процедура государственной регистрации ЛС. Управляющий партнер ЮФ «Паритет» Борис Даневич отметил, что сейчас также есть сложности с действующей процедурой получения подтверждения сертификатов GMP для компаний, чье производство находится в странах, входящих в зону PIC/S или же имеет сертификат, выданный контролирующим органом, входящим

№ 4 / апрель 2012

«У нас достаточно обученных должным образом инспекторов, — говорит Соловьев. — Напротив, я хочу отметить, что со стороны производителей до сих пор нет особой активности в этом отношении». Также, по его словам, сейчас рассматривается возможность продления сроков для внесения изменений в регистрационные материалы, указанных в постановлении КМУ №1165. «Но если это и будет сделано, то на незначительный срок. Поэтому хочу обратить ваше внимание, что нет необходимости надеяться на то, что эти требования не вступят в фазу обязательного исполнения», — подчеркнул Соловьев. Он заметил, что согласно реестру лекарственных средств в Украине сегодня свою продукцию представляют более 954 европейских компаний. В то же время пока что из стран Европы подано лишь 97 заявлений на подтверждение соответствия условий производства требованиям GMP, что составляет лишь 10% от общего числа производителей. Участники конференции заметили, что в свете новых требований к производству ЛС украинский фармрынок может претерпеть значительные изменения. А именно: с рынка будут вынуждены уйти компании, чье производство не соответствует требованиям надлежащей производственной прак-

По состоянию на 6 апреля 2012 г. в Гослекслужбу Украины поступило 122 заявки на получение документов, подтверждающих соответствие условий производства требованиям GMP, от компаний, чье производство либо находится на территории стран, входящих в зону PIC/S, либо же имеет сертификат, выданный органом из страны, входящей в зону PIC/S. Из общего числа заявок 97 поступили от европейских производителей. По результатам рассмотрения Гослекслужба выдала 43 заключения, 34 из которых предназначались производителям из ЕС. Отказано в выдаче подтверждения лишь одному производителю из Индии, поскольку он предоставил недостоверные данные. Также в текущем году в Гослекслужбу Украины поступило 15 заявлений на проведение инспекционных проверок на предмет соответствия производства требованиям GMP. По их результатам было выдано лишь 4 подтверждающих документа, из которых 2 предназначались индийским и 2 европейским производителям.

9

События • Пульс времени: новости и события • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

10

мают, что если прямо соблюдать существующее законодательство, то на время смены производителем сертификата придется полностью прекращать поставки его ЛС. Поэтому в скором времени в постановление КМУ 391 от 30.10.2002 г. будут внесены изменения, которые предусмотрят переходный период в полгода для этой процедуры. Также представители фармобщественности обратили внимание на проблемы, которые есть в проекте изменений к постановлению №902, которое регулирует ввоз импортных ЛС на территорию Украины. А именно: проект документа предусматривает специальную форму для сертификата качества, который производитель должен выдавать на свою продукцию. Как говорят юристы, поскольку этот документ составляется производителями самостоятельно, каждый из них имеет свою собственную форму, и если она не будет соответствовать той, что будет зафиксирована в новом варианте постановления, это может создать немалые проблемы на границе. Поэтому юристы считают, что правильнее было бы, чтобы требования к этим сертификатам носили не обязательный, а рекомендательный характер. Однако Алексей Соловьев отметил, что Гослекслужба в этом вопросе остается при своем мнении,

Антимонопольный комитет Украины начал углубленное расследование деятельности четырех крупнейших фармдистрибьюторов Украины: БАДм, Оптима фарм, Альба Украина, Фра-М. По результатам I полугодия 2011 года совокупная доля этих компаний составила 71%, а это значит, что в соответствии со ст.12 Закона Украины «О защите экономической конкуренции» они занимают монопольное, доминирующее положение на рынке. и что требования к содержанию сертификатов качества останутся обязательными. При этом он подчеркнул, что не важно, в каком порядке будут изложены данные в этом документе, главное, чтобы они там были. При этом чиновник пообещал, что некоторые из пунктов будут не обязательными для европейских производителей, имеющих сертификат GMP из PIC/S.

Новости от АМКУ Особое внимание организаторы и участники конференции уделили деятельности Антимонопольного комитета Украины на фармацевтическом рынке. Как отметили юристы, последние несколько лет АМКУ стал по-настоящему строгим рыночным регулятором. «Еще несколько лет назад, когда юристы обращали внимание клиентов на то, что в том или ином случае могут возникнуть какие-то замечания со стороны АМКУ, нередко можно было услышать в ответ, что они практически ничего не знают

об этом госоргане, — рассказывает управляющий партнер адвокатского объединения Arzinger Тимур Бондарев. — Сегодня же все могут видеть, что комитет активно работает не только на украинском рынке, но и на рынках стран СНГ, и стал эффективным регулятором в области экономической конкуренции» Как сообщила начальник отдела рынков промышленности Управления исследований производственных рынков Элиза Терещенко, недавно Антимонопольный комитет завершил первый этап углубленного исследования фармацевтического рынка. По его итогам практически во всех регионах Украины были выявлены коллективные либо индивидуальные монопольные образования в розничном сегменте рынка. А именно: признаки коллективной монополии — на 16 региональных рынках, признаки индивидуальной — на 94.

A Антонина Бажан

сации. Это в свою очередь ведет к тому, что зачастую пациенты, минуя врача, стремятся получить лечение прямо в аптеке. Да, действительно, не стоит преуменьшать роль квалифицированной фармацевтической помощи и концепции ответственного самолечения, однако и доверие граждан к отечественной медицине нуждается в серьезной реабилитации. Но на сегодняшний день граждане всетаки стремятся по-возможности свести к минимуму пребывание в очередях лечебных учреждений и получить «свое лекарство» прямо из рук фармацевта. Поэтому на фармацевтических работников ложится большая ответственность. В сложившейся ситуации глубокие клинические знания фармацевта, которые дает университет своим выпускникам, приобретают важное значение в повседневной деятельности аптекарей. В Украине сложилась негативная практика, когда лишь серьезные проблемы со здоровьем заставляют граждан обращаться к врачу, когда заболевание уже хронизировалось или перешло в запущенную форму.

Валентин Черных

На лечении таких пациентов само государство также теряет средства, что наносит прямой ущерб и здоровью нации, и экономике страны. Все эти факторы в совокупности значительно снижают эффективность отечественной системы здравоохранения, что и отражается на продолжительности и качестве жизни украинцев, которые живут меньше, чем европейцы, американцы или японцы, — отметил профессор Черных. По мнению ректора Национального фармацевтического университета, отечественному здравоохранению следует ориентироваться на страны Запада, где здоровый образ жизни пропагандируется на государственном уровне. В Европе

События • Пульс времени: новости и события • № 4 / апрель 2012

Конференция собрала специалистов практического здравоохранения, ученых фармакологов, клиницистов, а также студентов фармацевтов и медиков. С первым докладом к собравшимся обратился Валентин Черных, ректор Национального фармацевтического университета, член-корреспондент НАН Украины, доктор химических наук, доктор фармацевтических наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины, лауреат Государственной премии Украины, заведующий кафедрой органической химии, с докладом «Фокус на пациента. Медицина и фармация XXI века». Профессор Черных акцентировал внимание участников на проблеме качества и доступности медицинской помощи в Украине, выделив целую цепочку взаимосвязанных вопросов между врачом, пациентом и фармацевтом. Он отметил, что в нашей стране граждане несут все бремя затрат на лечение, оплачивая и лекарства и услуги врача, ввиду отсутствия национальной системы реимбур-

•

15 марта 2012 г. кафедра фармакотерапии НФаУ принимала XXIX Всеукраинскую научнопрактическую конференцию с международным участием «Лекарства — человеку», которая стала уже традиционной. Конференция традиционно сосредоточила свое внимание на вопросах рациональной, эффективной и безопасной фармакотерапии, с учетом современных реалий функционирования треугольника «пациент-врач-фармацевт» отечественного здравоохранения. Докладчики подняли актуальные вопросы создания, изучения и клинической апробации лекарственных средств. Особенностью конференции является ее традиционная «камерность», которая позволяет специалистам из различных областей медицины услышать друг друга. Конференция стала платформой для обмена опытом и научными наработками между представителями двух ключевых звеньев отрасли здравоохранения — врачами и фармацевтами. Это мероприятие позволило присутствующим шире посмотреть на свою деятельность и услышать мнение коллег относительно той или иной группы препаратов, основанное не только на результатах клинических исследований, но и непосредственно на собственном клиническом опыте применения.

Современная фармация

ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ФОКУСЕ ВРАЧА И ФАРМАЦЕВТА

11

События • Пульс времени: новости и события • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

12

в обязательном порядке проводятся профилактические осмотры и диспансеризация населения в среднем 1 раз в 6 мес. Жители европейских стран, начиная с 30-летнего возраста, принимают профилактические средства, большая часть населения регулярно занимается спортом. Профессор Черных высказал мнение, что в XXI в. медицина должна выйти на качественно новый уровень технологии, которую по аналогии с технологией 3D условно можно назвать «4 П». Медицина будущего станет предсказательной (основанной на генетическом тестировании, способной прогнозировать возможное развитие заболеваний), профилактической, поляризованной (индивидуальный подход с учетом пола человека, его биоритмов и т.д.), с пациентом в роли активного участника процесса лечения. «Фокус на заболевании, а не на пациенте — это стратегия вчерашнего дня. Стандартные схемы, дозы, подбор «наугад» часто приводят лишь к затратам времени, средств и ухудшению состояния здоровья пациента. Задачей современной медицины является переход от «бомбежки» организма лекарственными средствами к индивидуально подобранной терапии», — подчеркнул В. Черных.

Он также назвал хронофармакологию одним из перспективных направлений современной фармации, изучающим зависимость фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств от времени суток и других периодических колебаний биологических ритмов, с целью повышения эффективности назначаемой фармакотерапии. Другим важнейшим направлением персонализированной медицины, по мнению профессора Черных, является фармакогенетика, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства. Первый шаг на пути внедрения данной технологии в широкую практику — генная диагностика и фармакогенетический паспорт. В ряде стран уже начинают использовать паспортизацию по фенотипам метаболизирующих систем. В Европе и США влияние генотипа учитывается и является обязательным с 2000 г., а в России — с 2007 г. Фармакогенетическое тестирование — новая технология, которая позволяет значительно повысить эффективность лечения, предотвратить назначение потенциально опасных препаратов, определять индивидуально переносимые дозы лекарственных средств, снизить

расходы на здравоохранение, усовершенствовать разработку новых лекарств. «Только в США затраты на купирование осложнений после приема лекарственных средств составляют более 3 млрд дол. США в год. Проведение фармакогенетического теста до начала лечения позволит снизить затраты на терапию побочных эффектов более чем в 2 раза», — сообщил профессор Черных. В. Черных напомнил, что, например, скорость ацетилирования микросомальными ферментами гепатоцитов детерминирована генетически. При этом существуют быстрые и медленные ацетиляторы. Быстрые ацетиляторы — это 80–90% японцев и канадских эскимосов. У представителей данного типа метаболизм, например, изониазида происходит чрезвычайно быстро, вследствие чего они плохо поддаются лечению. Медленными ацетиляторами являются порядка 40–60% представителей европеоидной расы и до 80% — египтян и евреев. У таких ацетиляторов изониазид медленно разрушается, накапливается в организме, что приводит к токсическим проявлениям — полиневриту, гепатиту. Определение скорости ацетилирования и других индивидуальных метаболических особенностей

Эдуард Ходош

Доклад Эдуарда Ходоша, пульмонолога, кандидата медицинских наук, доцента кафедры фтизиатрии и пульмонологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, был посвящен проблеме рациональной фармакотерапии внебольничных пневмоний. В качестве примера докладчик привел данные Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration), согласно которым количество новых антибиотиков в мире уменьшается. Если с 1983 по 1987 г. было зарегистрировано 16 инновационных антибактериальных препаратов, то в 2003–2007 гг. — лишь 4. Сегодня в основном производятся лекар-

События • Пульс времени: новости и события • Современная фармация

на 4 континентах, в ходе которого была изучена чувствительность более чем 300 штаммов микроорганизмов к 24 различным антибиотикам. Его результаты показали, что основными возбудителями инфекций дыхательных путей являются: zz Streptococcus pneumonia; zz Haemophilus influenza; zz Moraxella catarrhalis. Среди изученных антибиотиков в отношении пневмококка, ведущего возбудителя внегоспитальной пневмонии, высокая чувствительность была выявлена только у 2 антибактериальных препаратов для перорального применения: амоксициллина (95,1%) и амоксициллина/клавуланата (95,5–97,9%). Около 98% штаммов H.influenza также обладают чувствительностью к амоксициллину/клавуланату. Химиопрепараты этих классов эффективны в 87–94,2% случаев пневмоний. Э. Ходош остановился на том, что очень часто выбор антибиотика врачом осуществляется без учета современных данных о резистентности. По этой причине большая часть назначений приходится на гентамицины (порядка 29%). Однако известно, что спектр их действия — грамотрицательная флора, поэтому они не могут быть эффективными при респираторных заболеваниях. Докладчик отметил, что в ближайшее время ожидаются изменения в законодательстве, направленные на индивидуализацию лечения внегоспитальной пневмонии.

•

ственные средства на основе уже существующих молекул. Новые классы антибиотиков находятся на стадии разработки, и сроки их выпуска на рынок пока неизвестны. В силу того, что современные антибиотики — это в большинстве случаев часто и широко применяемые лекарственные средства, нередко имеет место перекрестная резистентность. Важной проблемой является повсеместный рост устойчивости пневмококка к антибиотикам, в частности к пенициллинам и макролидам (включая азитромицин). Для решения этих проблем необходима рациональная антибактериальная терапия. Г-н Ходош отметил, что резистентность — естественный биологический процесс, который происходит даже при правильном назначении лекарственных средств. Однако такие явления, как неточный диагноз, неправильно подобранный препарат, дозировка или способ применения, приводят к ускорению появления устойчивых штаммов. Таким образом, рациональная антибактериальная терапия — совокупность подходов, которые помогут сохранить эффективность различных классов препаратов, уменьшить риск развития антибиотикорезистентности и улучшить динамику выздоровления пациентов. Г-н Ходош также рассказал о масштабном исследовании «Alexander Project», охватившем 26 стран

№ 4 / апрель 2012

чрезвычайно важно при необходимости проведения терапии оральными антикоагулянтами (варфарином, аценокумаролом, фенилином), применение которых почти в 30% случаев становится причиной побочных реакций, в частности кровотечения. Однако применение индивидуального подхода во многих случаях позволяет предупредить серьезные кровотечения и тем самым экономить средства на терапии осложнений. По завершении своего доклада, профессор Черных призвал присутствующих специалистов уже сегодня в Украине проводить фармакотерапию с учетом индивидуальных особенностей пациентов, а также еще раз акцентировал внимание на важности профилактической медицины.

В соответствии с приказом МЗ Украины от 19.03.2007 г. № 128 «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности пульмонология» к препаратам, отвечающим критериям выбора антибиотикотерапии для лечения внегоспитальной пневмонии, относятся: zz защищенные пенициллины; zz современные макролиды; zz респираторные фторхинолоны; zz цефалоспорины II–III поколения.

13

Австралия

Западная Еврропа

Восточная Европа

Азия

Африка

Мексика Центральная/ Южная Америка

США и Канада

Рис. 1. Распространенность инфекции Helicobacter pylоri в мире по данным World Gastroenterology Organisation

% 50

49,9

40

40,7

30

29,3

20

18,9 0,8 Нидерланды

Европа

Япония

Малайзия

Америка

1,5 Швеция

11,1

2,1

0

Испания

10

Азия

События • № 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Пульс времени: новости и события

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Распространенность (%)

Рис. 2. Выделение % устойчивых штаммов H. pylori к кларитромицину в различных регионах мира 1

100 80 60 40 20 0

Развивающиеся страны Развитые страны

10

20

30

40

50

60

70 80 Возраст, годы

Рис. 3. Диагностика H. Pylori в различных возрастных группах в зависимости от уровня экономического развития 2

Доклад Татьяны Звягинцевой, доктора медицинских наук, профессора, заведующей кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, назывался «Осложнения язвенной болезни — опасность инфекции Helicobacter pylоri». Докладчик отметила, что язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки диагностируют у около 10–15% всего взрослого населения мира. В Украине на учете стоят порядка 1 млн пациентов с пептической язвой. Впервые выявляют 70 тыс. случаев данного заболевания в год. При этом показатель заболеваемости язвенной болезнью неуклонно растет. Ведущим этиологическим фактором развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является инфекция Helicobacter pylоri (70 и 92% случаев соответственно). Распространенность данного возбудителя в мире достаточно высока (рис. 1). Часто у переболевших уже в течение одного года происходит повторное инфицирование Helicobacter pylori. Cреди причин — реинфекция новыми штаммами, неудачная эрадикация и отсутствие каких-либо руководств по предотвращению распространения инфекции. Возможным решением в сложившейся ситуации является разработка вакцины. С целью эрадикации H. pylori необходим одновременный прием ингибиторов протонной помпы, кларитромицина, амоксициллина в течение не менее чем 7 дней. Если эрадикационная терапия оказалась неудачной, причиной этого может быть устойчивость штамма к антибиотикам, низкая приверженность к терапии, а также особенности метаболизма конкретного пациента. Основным же фактором в большинстве случаев является возросшая

1 Feldman RA. Epidemiologic observations and open questions about disease and infection caused by Helicobacter pylori. In: Achtman M, Suerbaum S, eds. Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, United Kingdom: Horizon Scientific Press, 2001:29-51.

2 Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // BMJ 2001.

14

События • Пульс времени: новости и события •

возникновения инфекций мочеполовых путей (ИМПП) имеют различную социальную тяжесть по причине различий в уровне систем здравоохранения. Известно, что ИМПП — наиболее частая патология, обусловленная бактериальной флорой. В США ежегодно 7 млн визитов к врачу связаны с ИМПП, из них 2 млн — относительно цистита. Около 15% всех назначений антибактериальных препаратов приходятся на данную патологию и обходятся населению США приблизительно в 1 млрд дол. Как правило, цистит — это заболевание наиболее часто поражающее женщин, которое диагностируется у порядка 50% взрослых женщин. Д. Сидоров отметил, что если у пациентки возникало не менее 2 случаев обострения цистита в течение 6 месяцев, то он считается рецидивирующим и требующим антибактериальной профилактики. Антибиотики и химиопрепараты (уросептики) должны назначаться строго по показаниям и согласно протоколам, с учетом возраста, со-

Современная фармация

муномодуляторы и антиоксиданты. По словам П. Потейко, для достижения стабильного клинического эффекта и снижения частоты рецидивов длительность применения гормонов должна составлять не менее 9–10 мес. Через 2 месяца с момента начала терапии глюкокортикоидами необходимо провести курс анаболиков. Очень важно, что часто врачи недифференцируют его от туберкулеза и ставят диагноз туберкулез, направляя таких пациентов на лечение в тубдиспансеры, где они инфицируются микобактериями, что в дальнейшем усложняет терапию таких пациентов. Поэтому нужно совершенствовать диагностику саркоидоза. Дмитрий Сидоров, врачтерапевт высшей категории, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии № 2 Харьковской медицинской академии последипломного образования, представил доклад, посвященный профилактике рецидивирующего цистита. Он сообщил о том, что экономические и социальные аспекты

Дмитрий Сидоров

•

устойчивость штаммов H. pylori к кларитромицину (рис. 2, 3). По мнению докладчика, устойчивость к метранидазолу может быть частично преодолена путем повышения дозы и увеличения периода лечения. Средняя устойчивость к левофлоксацину невысока и составляет 16,2%, однако она возрастает большими темпами. «Выбирая приемлемые схемы эрадикации, нужно учитывать тот факт, что антибиотикорезистентность отличается в различных странах и географических областях», — подчеркнула профессор Звягинцева. В качестве надежного средства в эрадикационных схемах она отметила эзомепразол. Петр Потейко, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, кандидат медицинских наук, профессор, рассказал о диагностике и фармакотерапии саркоидоза. Он напомнил, что саркоидоз — это мультисистемное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся накоплением во многих органах активированных Т-лимфоцитов и макрофагов и образованием в них эпителиоидноклеточных неказеифицирующих гранулем, нарушением нормальной архитектуры пораженного органа или органов. Средний показатель распространенности саркоидоза в разных странах составляет 10–20 случаев на 100 тыс. населения. Для лечения этого заболевания применяют глюкокортикоиды, им-

Петр Потейко

№ 4 / апрель 2012

Татьяна Звягинцева

ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЦИСТИТА У ЖЕНЩИН: zz короткая уретра; zz наружная треть уретры постоянно содержит микроорганизмы из влагалища и прямой кишки; zz женщины не опорожняют свой мочевой пузырь столь полно, как мужчины; zz поступление бактерий в мочевой пузырь при половом акте; zz частота бессимптомной бактериурии значительно возрастает с началом половой жизни и далее растет примерно на 1% каждое последующее десятилетие; zz примерно 75% всех повторных эпизодов инфекции у женщин возникают в пределах 24 часов от полового акта.

15

События • Пульс времени: новости и события № 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Европейское руководство по лечению больных с инфекциями мочевой системы (Guidelines on the Management Urinary and Mail Genital Tract Infections, 2008) и протокол лечения инфекций мочевой системы у детей МЗ Украины (ноябрь, 2008)3 предполагает лечение острого цистита в течение 5 дней, допуская назначение препаратов от 3 до 7 дней. Доказательная медицина определяет целесообразность терапии при остром цистите 5-дневным курсом уроантисептика, а в случае рецидива цистита — 7-дневным. Среди уроантисептиков называют сульфаметаксазол/триметоприм, фуразидин.

Игорь Киреев

путствующих инфекций и других заболеваний. Эти особенности может и должен учитывать доктор, поэтому самолечение в этом случае не уместно. Ряд исследований выявили, что прием антибиотиков не оказывает долгосрочного влияния на исходную частоту инфекций. После прекращения даже длительной антибиотикотерапии около 60% женщин повторно инфицируются в течение 3–4 мес. В первую очередь это связано со сложностью подбора нужного антибиотика в каждом отдельном случае. Докладчик пояснил, что выбор препарата должен быть индивидуализированным и основываться на аллергическом анамнезе, переносимости лекарственного средства, превалировании бактериальной резистентности в конкретном регионе, доступности и стоимости препарата, а также на предпочтениях пациента. Резистентность штаммов E. coli значительно варьирует между странами, поэтому специфические рекомендации не могут быть универсальными. Длительность

первичной профилактики должна составлять 6 мес. Если же развивается рецидив, профилактика возобновляется сроком на 1–2 года или до момента, пока является эффективной. «Хорошие результаты в профилактике рецидивирующего цистита демонстрирует употребление клюквы в течение 1 года. Но открытыми остаются вопросы, какое количество клюквенного сока и в какой концентрации следует использовать», — поделился опытом Д. Сидоров. Г-н Сидоров рассмотрел вакцинацию как вариант борьбы с рецидивирующим циститом, он сообщил, что по сравнению с плацебо вакцины (Uro-Vaxom, Strovac) проявляют большую эффективность. Так как сравнения с антибиотиками не проводилось, то о достоверном преимуществе этого метода говорить пока рано. Он отметил хорошие результаты использования эстрогенов у женщин в постменопаузальный период, которые способствуют уменьшению рецидивов цистита почти в 12 раз и по эффективности превосходят антибиотики. Резюмируя, В. Сидоров подчеркнул, что эффективность большинства стратегий профилактики рецидивов ИМПП редко подтверждалась доказательными методами, и до сих пор не проводилось исследований, в которых напрямую

сравнивалась бы эффективность различных методик. Игорь Киреев, заведующий кафедрой фармакотерапии Национального фармацевтического университета, доктор медицинских наук, профессор, выступил с докладом «Проведение инфузионной терапии в структуре оказания медицинской помощи пациентам терапевтического профиля» и резюмировал ряд выступлений, посвященных инфекционной патологии. Профессор Киреев отметил, что, изучая проблемы проведения инфузионной терапии в отечественных лечебно-профилактических учреждениях, он выявил несколько неверных подходов, которые приводят к неправильному выбору лекарственного средства. Так, на фоне тяжелых инфекционных заболеваний у пациентов часто может возникать токсический шок, гиперосмоляльность плазмы и гиповолемия. Причем последняя развивается вследствие потери жидкости из-за усиленного потоотделения, рвоты, диареи, лихорадки и других сопутствующих симптомов, а также отсутствия обеспечения должного водно-солевого режима. И. Киреев напомнил, что во время недавней пандемии гриппа в нашей стране инфекция H1N1 стартовала диарейным синдромом. В результате в Украине отмечено 1250 случаев смерти, в то время как в 52 странах Европы зафиксирова-

3 Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча нефрологія»: протокол лікування дітей з інфекціями сечової системи і тубулоінтерстиціальним нефритом. Наказ МОЗ України № 627 від 3.11.2008.

16

События • Пульс времени: новости и события • Современная фармация •

но лишь 4500 таких случаев. То есть, практически каждый четвертый умерший от гриппа был украинцем. Причиной этого стали недостатки проведения инфузионной терапии, основными задачами которой являются увеличение объема циркулирующей крови, улучшение микроциркуляции, оксигенации тканей, поддержание адекватного уровня коллоидно-осмотического давления плазмы. В частности, при инфекционных заболеваниях в организме человека в среднем отмечается недостаток порядка 1 л воды в сутки. По словам докладчика, для обеспечения адекватного уровня содержания жидкости необходимы инфузионные растворы с осмоляльностью 290 мосмоль/кг H2O. Часто с целью восстановления и поддержания водного баланса используются кристаллоидные растворы, однако они не содержат макромолекул и не создают онкотического давления, а значит, не могут удерживать жидкость в сосудистом русле и провоцируют риск возникновения отеков. По мнению профессора Киреева, необходимо применять коллои-

паратов, имеющих разную эффективность и стоимость. Как известно, их механизм действия связан с угнетением синтеза холестерина, посредством блокады активности фермента 3-гидрокси-3метилглютарил-S-КоА-редуктазы. Целевой уровень холестерина находится в пределах 2 ммоль/л. Профессор Яковлева представила участникам конференции результаты систематического обзора статинов при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф (острая коронарная недостаточность, инсульт, гипертонический криз, сердечная недостаточность), обобщившего результаты 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в которых сравнивалась эффективность терапии статинами с плацебо или другими статинами. Согласно данным обзора применение статинов снижает общую смертность на 30–40%, частоту инфаркта миокарда — на 37%, необходимость аорто-коронарного шунтирования — на 37%. С точки зрения обывателя, они не дают быстрого результата. Их эффективность можно определить только по результатам ряда исследований на протяжении длительного периода наблюдения. «Как объяснить пациенту необходимость приема таких препаратов?!» — обратилась с риторическим вопросом к присутствующим профессор Яковлева. Тем не менее, необходимо формировать четкое понимание и сре-

№ 4 / апрель 2012

Лариса Яковлева

ды, которые могут поддерживать необходимый объем циркулирующей плазмы длительное время. Докладчик отметил преимущества растворов на основе гидроксэтилкрахмала, которые могут длительно удерживаться в сосудистом русле и являются наиболее физиологичными полусинтетическими макромолекулами. Лариса Яковлева, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармакоэкономики Национального фармацевтического университета, заслуженный деятель науки и техники Украины, представила фармакоэкономический анализ гиполипидемических средств — статинов. Она подчеркнула ведущую роль сердечно-сосудистой патологии в структуре смертности в мире и в Украине в частности. Так, по данным ВОЗ, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти, инвалидизации и утраты трудоспособности около 17 млн человек/год в мире. Около 70% всех смертей сердечно-сосудистой этиологии приходится на долю ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта. По прогнозам ВОЗ, до 2020 г. эти заболевания выйдут на первый план и станут основной причиной смерти и инвалидизации в мире. В свете этого особый интерес вызывают статины — гиполипидемические препараты, снижающие концентрацию холестерина в крови. Эта фармакологическая группа насчитывает 4 поколения пре-

17

События • Пульс времени: новости и события

Таблица

Эффективность затрат на терапевтически эквивалентные дозы некоторых статинов4 Розувастатин Аторвастатин Симвастатин 10–20 мг 10–40 мг 10–80 мг

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Показатель Стоимость лечения в год на 1 пациента (дол. США)

427

556

659

463

Доля пациентов, достигших целевого уровня холестерина (%)

89

84

82

55

Фактические затраты на лечение 1 пациента, достигшего целевого уровня холестерина (дол. США)

480

662

804

842

ди врачей общей практики, и среди фармацевтов, и среди пациентов, что длительное применение статинов с учетом их достаточно высокой стоимости в конечном итоге обходится дешевле, чем расходы на лечение ИБС, инсульта или сопровождение инвалидизированных пациентов. «При определении фармакоэкономических показателей неправильно учитывать только разницу в цене. Необходимо проанализировать соотношение цены и эффективности лекарственного средства. Сложность состоит в том, чтобы найти исходные показатели, правильно их выбрать и суммировать», — пояснила Л. Яковлева. В качестве примера она привела исследование эффективности затрат на терапевтически эквивалентные дозы ряда статинов (таблица). Как следует из таблицы, более дешевый препарат мо4

18

Правастатин Липостат) 10–40 мг

жет быть экономически менее выгодным по сравнению с более высокостоимостным. Профессор Яковлева сообщила о том, что согласно данным фармакоэпидемиологических исследований применение статинов на 30–40% снижает риск общей смертности, на 42% — риск смерти в результате ИБС, на 37% — от инфаркта миокарда. Однако применение статинов требует высокой комплаентности. При определении фармакоэкономических показателей неправильно учитывать только разницу в цене. Необходимо проанализировать соотношение цены и эффективности препарата по главным контрольным точкам. Согласно данным исследования кафедры фармакоэкономики на фармацевтическом рынке Украины сегодня находятся 6 статинов (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин,

розувастатин), представленных 109 торговыми наименованиями, 92 из которых производятся зарубежными компаниями, и лишь 17 — отечественными. Сегодня статины изготовляет 41 фармацевтическая компания-производитель. Количество проданных упаковок — 1 546 250 за 2010 год. Цены на статины варьируют от 10 до 360 грн. за упаковку. Согласно результатам исследования широкий ассортимент лекарственных средств этого класса и большой диапазон цен позволяют выбрать препарат с учетом эффективности, безопасности, экономической целесообразности и финансовых возможностей пациента. Кроме того, кафедра провела анализ потребления статинов в структуре препаратов, применяемых при сердечно-сосудистой патологии, на основании данных одной из аптек г. Харькова. АВСанализ показал, что большинство

Яковлева Л.В. Доповідь «Фармакоекономічний аналіз гіполіпідемічних засобів — статинів». — «ЛІКИ — ЛЮДИНІ» — м. Харків, 15 березня, 2012.

Ольга Цодикова

проблеме фармакотерапии кетонурического синдрома при метаболических расстройствах у детей. Профессор Цодикова напомнила собравшимся, что «ацетонемический синдром» (АС) — это совокупность симптомов, обусловленных повышенным содержанием в крови продуктов неполного окисления жирных кислот, образующихся при распаде кетогенных аминокислот: ацетона, ацетоуксусной кислоты и γ-гидроксимасляной кислоты. АС характеризуется повышенной возбудимостью нервной

События • Пульс времени: новости и события • Современная фармация

точной информации об истинной природе патологии приводит к постановке неправильного диагноза либо к неверной оценке эффективности проводимого лечения. Абдоминальный болевой синдром возникает в силу разных причин. Считается, что правильно поставить диагноз в гастроэнтерологии и хирургии можно только с помощью компьютерной томографии. И. Киреев отметил, что на данный момент в аптеках есть скрининговые тесты, которые способны помочь в постановке диагноза. По данным докладчика, в США до 30% анализов проводится с помощью скрининг-тестов. Эффективность этого метода обеспечивается специфической тест-системой на основе моно- либо поликлональных антител. Результат можно получить уже через 5–10 мин. Существует несколько видов диагностических тестов: с поликлональными антителами, моноклональными антителами, которые фиксированы на подложке. Они представлены в виде тест-полосок и систем с окошком. Для быстрых тестов чувствительность и специфичность должны находиться на уровне 99%. Современные тесты позволяют любому специалисту, не используя дополнительного оборудования, в течение 15 минут после забора крови предварительно диагностировать заболевание. Важно наличие у этой продукции встроенного контроля качества, международного сертификата и возможности хранения при комнатной температуре. Данные тесты рекомендованы МЗ Украины. По окончанию конференции Игорь Киреев от лица организаторов поблагодарил всех ее участников и отметил, что мероприятие было интересным и полезным как для врачей, так и для фармацевтов.

•

системы и периодическими метаболическими нарушениями, во многих случаях — кризами с развитием гипогликемии, кетоацидоза, гиперкетонемии, кетонурии. АС может быть как самостоятельной патологией, так и входить в структуру того или иного заболевания. Эта патология характерна не только для детского возраста, а может манифестировать и в последующие периоды жизни в виде ранних дебютов заболеваний сердечно-сосудистой системы и нарушений обмена веществ. Причинами появления данного синдрома могут быть экологические факторы, эмоциональные нагрузки, увеличение в рационе сублимированных трансгенных, а также перенасыщенных белками и жирами продуктов. Этиопатогенез АС обусловлен повышением в крови уровня кетоновых тел — токсичных веществ, избыточное количество которых раздражает слизистую оболочку желудка, вызывает спазмы и рвоту, оказывает наркотическое действие на центральную нервную систему, вызывает нарушение сознания и даже кому. Лечение АС включает прием спазмолитиков, энтеросорбентов, седативных фитопрепаратов. Необходимо также проведение инфузионной терапии для восстановления водно-электролитного баланса в организме ребенка. По мнению О. Цодиковой, хорошие результаты в лечении АС показывают препараты, содержащие малат L-цитруллина, который активизирует механизм образования энергии на клеточном уровне за счет полной утилизации ядовитых кетонов до нетоксичных продуктов метаболизма и тем самым обеспечивает детоксикацию организма. Профессор Киреев свой второй доклад посвятил методам скрининговой диагностики в гастроэнтерологии. Он отметил, что проблема диагностики в Украине сегодня стоит остро. Отсутствие

№ 4 / апрель 2012

статинов находятся в группе А, что указывает на их высокую цену, а значит, и больший доход для аптечного учреждения. В ходе частотного анализа выявлено, что статины не входят в пятерку лидеров продаж препаратов, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях, представленную Валидолом, Корвалолом, Но-шпой и Аспаркамом. Процент продажи статинов не зависит от сезонных колебаний. Несмотря на всю перспективность, исходя из данных исследования, на данный момент статины не пользуются большим спросом. Это в свою очередь показывает низкий уровень профилактики гипохолестеринемии, что, безусловно, вносит весомый вклад в структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в Украине. Ольга Цодикова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии Харьковской медицинской академии последипломного образования, посвятила свой доклад

Информационная служба «Современной фармации»

19

Хронограф

Харьковский Пастеровский институт: страницы предыстории (часть IV)

Люди и даты • Хронограф Н. А. Протопопов

затормозило дело, и министр просвещения лишь с 01.01.1886 г. оставил Протопопова стипендиатом на 2 года — «ввиду отсутствия свободных сумм в министерстве». Формально к маю 1886 г., когда ХМО послало его к Пастеру для изучения предохранительных прививок против водобоязни, Н. А. Протопопов имел максимум 4 месяца на «микроскопические и бактериологические исследования». Но коллеги-то знали, что за его пле-

чами — 5 лет занятий медицинской наукой и целый ряд публикаций (у Ю. Ю. Мотте, интересовавшегося иными вещами, еще долго не было не одной). Молодой ученый и внешне разительно отличался от своего напарника — лощеного купеческого сына. Глядя на официальный портрет, не веришь, что этот человек с суровым взглядом фанатика под ленинским лбом прожил всего 33 года.1 Обращение к другим источникам сверх традиционно используемых историками Харьковского Пастеровского института (ХПИ) существенно изменяет традиционные представления о Н. А. Протопопове. «Списки студентов Императорского Харьковского университета по медицинскому факультету» свидетельствуют о том, что два первых курса Николай учился за собственный счет, и лишь на третьем стал получать стипендию им. проф. Е. С. Гордеенко. Не был он не только бедняком, но и «казанским сиротой» — заискивающим послушником, знающим свой шесток.

•

Николай Андреевич Протопопов (1858–1891) был совершенно не похож на своего напарника по поездке в Париж. Юбилейные издания начала ХХ века (100 лет медицинскому факультету университета, 50 лет Харьковскому медицинскому обществу — ХМО) сообщали: Н. А. Протопопов родился в семье священника и к 10 годам потерял родителей. Но сирота, проявив волю и талант, выучился на врача: окончив в 1878 г. Владимирскую духовную семинарию, Протопопов поступил в Харьковский университет, откуда вышел в 1883 г. лекарем с отличием и золотой медалью за сочинение «К вопросу об уремии» (1882). Затем он работал внештатным ординатором Харьковской городской Александровской больницы (ХГАБ) под руководством проф. И. Н. Оболенского, ходатайствовавшего в мае 1884 г. о назначении Н. А. Протопопова штатным стипендиатом для подготовки к профессуре по кафедре общей патологии. Факультет поддержал ходатайство, но несоблюдение формальностей

№ 4 / апрель 2012

Часть IV. Начало см. в №№ 12 2011, 01, 02, 03 2012.

Современная фармация

•

A Валерий Продан

1 Рождается подозрение: а не была ли перепутана фотография в юбилейном сборнике ХМО? Ведь в Харькове в 1880-е гг. были и другие врачи Протопоповы, старшие по возрасту — Михаил Васильевич, ординатор военного госпиталя (1838 г. рождения), Михаил Николаевич, член ХМО с 1882 г., и т. д.

21

Люди и даты • Хронограф • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

В работе по уремии, награжденной университетом и опубликованной летом 1882 г.2 , студент дерзко усомнился в выводах профессора Л. В. Попова (1845–1906): заведующий госпитальной терапевтической клиникой в Варшаве счел наблюденные им микроскопически в мозгах мочекровных собак и кроликов гиалиновые глыбки за причину мозговых явлений при уремии. Работая в кабинете общей патологии, Н. А. Протопопов превзошел профессора числом опытов с собаками, гусями и курами, у которых вызывал мочекровие перевязкой мочеточников или вырезыванием почек. Он изучал под микроскопом и мозги людей, умерших от хронической уремии, но обнаружил пресловутые глыбки лишь у части собак, хотя «мозговые припадки» наблюдал у всех без исключения мочекровных животных, птиц и людей. Значит, профессор был неправ! Чтобы выяснить истинный механизм отравления мозга, студент задумал новые опыты над хроническим мочекровием, вызываемым «периодическим и постепенным прижатием мочеточников маленьким снарядом, мною же придуманным для этой цели». Впрочем, тема не была доведена Протопоповым до конца — как и следующая, увлекшая его летом 1882 г.: оптимальный способ резекции кишечного канала. Более полугода Николай Андреевич ставил опыты в том же кабинете кафедры общей патологии И. Н. Оболенского «над резекцией здорового кишечного канала, с целью разъяснить — как и какой должен быть наложен шов, чтобы способствовать скорейшему заживлению, но с минимально возможной стриктурой кишечной трубки»3. Студент анонсировал еще и резекцию омертвелых кишок, но до нее дело не дошло.

2

Все 6 собак, у которых Протопопов вырезал от 40 до 65 см тонкой кишки, выжили после операции, и экспериментатор заметил: «во всех случаях мы получили сращения сальника с местом наложения кишечного шва и в некоторых случаях ­ — с брюшной стенкой на месте ранения. На эти сращения нужно смотреть как на весьма благоприятный момент в смысле окончательного исхода операции». На заседании ХМО 02. 04. 1883 г. студент-выпускник советовал хирургам пришивать сальник к брюшной ране при всякой лапаротомии. Врач В. М. Захаревич, профессора В. Ф. Грубе и И.Н.Оболенский высказались против его рекомендации, и продолжения опыты не имели. Год спустя, 21. 04. 1884 г., врач (но еще не член ХМО) Протопопов сообщил коллегам свои наблюдения над способом лечения язвы по Гамильтону — «путем привития на последнюю турецкой губки». С оратором снова дискутировал д-р Захаревич, что не помешало собранию рекомендовать и это сообщение к публикации4: «В ХГАБ мне пришлось иметь богатый материал для лечения язвенных процессов, где я и применил в 7 случаях способ Гамильтона с целью узнать, насколько он удобен, и выяснить значение губок

в процессе заживления. Выбрав самые лучшие, какие есть в Харькове, турецкие мелкопористые губки, я вымачивал их в 1% растворе соляной кислоты в течение суток и вываривал в продолжение 2 часов. Затем, выжав, резал острой бритвой на микротоме на пластинки величиною в двухкопеечную монету и толщиною до 2 мм. Эти пластинки тотчас же бросал в 5% раствор карболовой кислоты на сутки. Выжав их пред употреблением пальцами, я прикладывал губки на язву, предварительно промытую карболовым раствором и оживленную разрезами скальпелем с небольшим кровотечением. Потом накладывалась обыкновенная карболовая повязка». Далее подробно описаны 3 истории болезни; турецкие губки прорастали насквозь грануляциями, и их нельзя было оторвать без кровотечения. До полного заживления застарелых язв не доходило, но Протопопов не терял оптимизма: «Хотя полученные результаты и неутешительны в смысле окончательного излечения, можно думать, что, будучи применен в более свежих случаях язв, способ Гамильтона даст хорошие результаты. Желательно сравнительное исследование над лечением язв по разным способам, чтобы наблюдеТурецкая губка

Протопопов Н.А. Об изменении черепного мозга при мочекровии // Врач. — 1882. — Т.3, №26. — С.424–425. Протопопов Н. Резекция кишечного канала (экспериментальное исследование) // Приложения к протоколам ХМО. ­— 1884. — Вып. 2. — С.1–9.

4 Протопопов Н. Лечение язв по способу Hamilton’а // Там же. — С.10-17.

3

22

5

Несмотря на это и на тяжесть заболевания (в продолжение 5 суток ущемлена правая паховая грыжа, выделилось значительное количество круглых глист), операция дала хороший исход. Председатель ХМО В. Ф. Грубе заметил, что сообщенный докладчиком случай он не может причислить к тяжелым — ему случалось оперировать на 13-й день со дня ущемления, и дело обходилось без резекции кишки. Что до неблагоприятной обстановки в больнице, то, по мнению проф. Грубе, в подобных условиях важна личная энергия врача: как бы ни были скудны средства, можно многого достигнуть чистотою и употреблением для перевязок самых простых и дешевых средств, как песок, опилки, торф, с применением недорогого дезинфицирующего средства — сулемы. Одно из достоинств хорошего врача — суметь обходиться самыми простыми средствами. Между тем многие не обладают этим качеством потому, что, обучаясь в клиниках и госпиталях, привыкли видеть только сравнительно роскошную обстановку.

Люди и даты • Хронограф • Современная фармация

А. Г. Подрез

Редкий случай необычного для В. Ф. Грубе многословия! А вот как Протопопов, не смущаясь, «срезал» ученика председателя ХМО — А. Г. Подреза (1852-1900), уже приват-доцента: «2 февраля 1885 г. г. Подрез сделал сообщение о бленорейной контагии и демонстрировал микроскопические препараты гонококков в различных формах бленнореи, а также чистую культуру гонококков, полученную им на твердом субстрате. Г. Протопопов заметил, что г. Подрез не описал макроскопического вида колоний микробов, что могло бы дать ценные указания на специфичность микроба, и спросил, какой метод окраски микробов употреблял г. Подрез в представленных им микроскопических препаратах. Получив разъяснение, что микробы фиксировали парами йода и подвергали окраске фуксином или метил-анилином, или же двойной окраске Эрлиха, г. Протопопов заметил, что при поворотах винта окраска микробов меняется: цвета переходят от темного к прозрачному и розовому, а это служит доказательством, что микробы вовсе не окрашены. На это г. Подрез ответил, что он, занявшись более практическою стороною вопроса, мало обращал внимания на его бактериологическую сторону». Может быть, те, кто отправил Протопопова к Пастеру, втайне надеялись, что этот нахал и там вылезет с чем-нибудь подобным? Так или иначе, но в ХМО трудно было найти более несхожих друг с другом членов, чем Мотте и Протопопов, которым предстояло

•

Поэтому господин Грубе вводит в своей клинике не только применение простых перевязочных средств параллельно с более дорогими, но и приготовление их под наблюдением ординаторов».

№ 4 / апрель 2012

ния были произведены над язвами одинакового размера. Всего удобнее произвести ряд экспериментов над животными». Но дорогостоящие животные внештатному ординатору не полагались — приходилось обходиться дешевыми больными. На заседании ХМО 01. 09. 1884 г. речь зашла о лапаротомии, произведенной в ХГАБ по поводу ущемления тонкой кишки хирургом Л. Ф. Шульцем в присутствии д-ров Кисличенко, Протопопова и Масловского. Спустя 3 дня больной скончался, но интерес к этому случаю был вызван другим: Протопопов зачитал протокол патолого-анатомического исследования, которое он произвел через сутки после смерти и обнаружил необыкновенно длинные петли кишок. Н. А. Протопопов высказал свои предположения относительно механизма ущемления, однако проф. И. Н. Оболенский указал на полную невозможность подобного механизма.

29. 09. 1884 г., став, наконец, полноправным членом ХМО (избран при 1 голосе против), Н. А. Протопопов сделал сообщение «Случай герниотомии в сельской земской практике» — ординатор, не замыкаясь в стенах ХГАБ, практиковал как хирург на селе: «Операцию г. Протопопов производил в сельской земской больнице, где соответственные случаи или оставляются на произвол судьбы, или же отсылаются в большие города. Больница содержится крайне неопрятно, ощущается большой недостаток в прислуге и в белье, в перевязочных средствах и инструментах. Вместо герниотома пришлось довольствоваться тупоконечным бистури5. При попытках к вправлению грыжи нельзя было назначить ванны за неимением таковой в больнице, и пришлось ограничиться согревающими компрессами.

Бистури (франц.) – малый нож хирурга с подвижным скрывающимся лезвием.

23

Люди и даты • Хронограф • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

работать вместе в Париже, а потом развертывать Пастеровский институт в Харькове! Пока они добивались разрешения работать во французской лаборатории (Пастер, как мы помним, при всей его необыкновенной любезности харьковчан к себе не пустил), 18.06.1886 г. «Южный край» сообщил: мальчик Подпрядов благополучно вернулся в Харьков в сопровождении д-ра Рафаэлова из Бердянска. Гг. Мотте и Протопопов остались в Париже еще на месяц, получив от ХМО субсидию в 400 руб. А за неделю до этого та же газета писала: «В Харькове бешеная собака укусила женщину. Городской голова Фесенко обратился по телеграфу в Одесское городское управление — может ли укушенная быть принятой их бактериологической станцией? Ответ положителен. Станция открывается 12 июня». Действительно, в тот день в Южной Пальмире И. И. Мечников, Н. Ф. Гамалея и Я. Ю. Бардах привили первых 12 пациентов. С 22 февраля, когда Гамалея прибыл в Париж (тоже при мальчике), прошло менее 4 месяцев. За это время он сумел «обаять» Пастера, разрешившего ему не только работать в лаборатории, но и отправить в Одессу кроликов, зараженных virus fixe. А коллеги Гамалеи сами оборудовали лабораторию и ударными темпами вели подготовительные работы с полученными кроликами, пока он был в Париже. Они успели выбить финансирование открываемой Пастеровской станции в городской управе, Думе и бизнесструктурах, отправить в столицу ходатайство на производство прививок людям. Разрешение пришло 11 июня 1886 г., когда укушенные уже ждали «отмашки»6 . В Харькове же рискнули привить людей 20 апреля 1887 г., через 6

вдвое больший срок после приезда Мотте и Протопопова в Париж. И в лаборатории не ХМО, а университета: Общество открыло и освятило свое помещение для ХПИ в марте 1888 г. Контраст налицо; к его причинам мы еще вернемся. Пока же посмотрим, о чем поведали коллегам вернувшиеся в город напарники. «На экстренном заседании ХМО 16 августа 1886 г. гг. Мотте и Протопопов, изучившие в Париже метод пастеровских прививаний, прочитали доклад об этом методе и результате своих работ в лаборатории Пастера. В заключение они присовокупили, что одни инструменты для простой станции, которая ограничивалась бы только одними прививаниями, не имея в виду дальнейшей разработки темных сторон вопроса о прививаниях по методу Пастера, потребуют не менее 600 руб.». Больше ничего о докладе, сверх наличия в методе Пастера темных сторон, «Протоколы ХМО» не сообщили. Кое-что о его содержании находим в «Истории»7, изданной также отдельной брошюрой тиражом 1200 экземпляров: в докладе были подробно изложены результаты многолетних работ Пастера по бешенству, а также методика приготовления и применения материала для инокуляций. Относительно же собственного вклада авторы «Истории» ограничились следующим:

«В день нашего отъезда из Парижа Пастер любезно сообщил нам последние сведения относительно тех больных, которые, несмотря на сделанные им прививки, умерли от бешенства. Из этих случаев особенно интересен маленький Пейтель, мальчик 6 лет, которого мы наблюдали в течение его болезни, так как он лежал в лаборатории проф. Гранше, где мы занимались. Этот мальчик получил первую инокуляцию через 48 часов после укуса. После окончания второй серии инокуляций у него появились признаки бешенства, и спустя три дня он умер. Посещая больного, Пастер не был в состоянии объяснить нам неудачу лечения Пейтеля». Можно думать, что этот неприятный инцидент надолго задал напарникам негативную психологическую доминанту.

Аржанов Н.П. Одесская прелюдия /// Украинская медицинская газета. — 2007. — №2. История возникновения Пастеровского прививочного института и бактериологической станции ХМО // Труды ХМО. — 1887. — Вып. 1. — С.46-80.

7

24

Люди и даты • Хронограф • Современная фармация • 8 9

Итак, virus fixe харьковчанам в Париже все-таки выдали. Но, вернувшись назад, они встретили прохладный прием в ХМО, долго уклонявшегося от реальной поддержки проекта ХПИ. И работы были продолжены в университете, где осенью 1886 г. И.Н.Оболенского сменил у руля кафедры общей патологии проф. С.Д.Костюрин. В заключение — фрагмент из работы Н. А. Протопопова 9, приоткрывающий завесу над его отношениями с напарником: «Большинство сделанных мной опытов, число которых простирается до тысячи, сделано мной совместно с д-ром Ю. Ю. Мотте, которому весь этот материал принадлежит столько же, сколько и мне. Для моих личных целей было сделано до 200 опытов, в которых д-р Ю. Ю. Мотте часто принимал деятельное участие, особенно

в первое время моих занятий, оказывая мне большую помощь при производстве трепанаций, за что я приношу здесь мою благодарность уважаемому товарищу. Для трепанации нет надобности хлороформировать даже и собак: животные хуже переносят хлороформ, чем трепанацию. Какую угодно собаку можно трепанировать вдвоем; вся операция на собаке с увязыванием отнимает 15 минут, а на кролике — 3-5 минут». Что вдвоем с Юлием Юлиевичем не страшно было выйти на «увязывание» голыми руками, какой угодно собаки (даже зараженной virus fixe!) — такое признание Николая Андреевича много стоит. Далеко не столь доверительными были отношения напарников с верхушкой ХМО, где царили разброд и шатания. Но об этом — в следующий раз.

№ 4 / апрель 2012

Сообщение другого источника также немногословно, но красноречиво 8: «По возвращении из Парижа, где мы изучили профилактический метод лечения бешенства в лабораториях Пастера и проф. Гранше, мы продолжили наши занятия в кабинете общей патологии университета благодаря любезному согласию сначала со стороны проф. И. Н. Оболенского, а потом проф. С. Д. Костюрина, причем мы имели возможность пользоваться всеми необходимыми аппаратами и приспособлениями. Ближайшею нашею задачею было сохранение яда кроличьего бешенства, взятого из лаборатории Пастера, посредством непрерывного перенесения яда от одного кролика к другому».

Мотте Ю.Ю., Протопопов Н.А. Отчет о занятиях по бешенству с августа 1886 г. по январь 1887 г. // Там же. — С.1–10. Протопопов Н.А. Основы предохранительных прививок против бешенства // Труды ХМО. — 1888. — Вып. 2. — С.1–102.

25

Референтное ценообразование на лекарственные средства: «Справедлива ли цена?»

Украинцы готовы тратить на лекарства от простуды больше

Обозрение • В фарватере отрасли

ВОЗ), и быстро, как кролики, они не народятся. Те же общие соображения подсказывают, что странам бывшего СССР, где вопросы ценообразования традиционно решаются административными методами, а технологии рыночной экономики укореняются слабо, потребуются бóльшие затраты времени и средств, чем, к примеру, европейцам, прежде чем РЦО даст экономический эффект. Но все это, кажется, забыли, когда в конце минувшего года переход Украины к системе РЦ как инструменту госрегулирования в лекарственном секторе вдруг стал предметом резонансных заявлений политиков и опубликованных постановлений — официальных и виртуальных (т. е. проектов, имитирующих социальный диалог). В сообщениях СМИ привлекают внимание прежде всего анонсируемые сроки этого перехода, живо напоминающие планы буденовских

•

структура и квалифицированный персонал. Этот персонал должен владеть соответствующими методиками и средствами, знать особенности многочисленных версий системы РЦ, быть способным обосновать оптимальный для своей страны выбор модели РЦО. И, что не менее важно, — выбор референтной группы стран, близких к своей по экономическому и социальному развитию: усредненный уровень цен на ЛС в этих странах-«ровнях» служит тем базисом, исходя из которого государство устанавливает РЦ, которую оно согласно возмещать (например, Греция должна равняться не на Германию, а на коллег по клубу PIGS 1). Ясно также, что в нашем Минздраве кадров с такой квалификацией нет (не случайно ведь Кабмин в постановлении №932 возложил сбор информации о ценах за рубежом на заявителя, а исследовать цены на некоторые препараты в стране пригласили экспертов

Современная фармация

До недавнего времени о таком феномене, как референтное ценообразование (РЦО) на лекарственные средства (ЛС), закупаемые за бюджетные средства, у нас вспоминали лишь изредка — как тему, для Украины абстрактную. Вероятно, ввиду этого авторы тех познавательных статей, констатируя, что в ряде стран мира с 1990-х гг. действует система референтных цен (РЦ), позволяющая сэкономить бюджетные средства на «лекарственное» медицинское страхование, не касались конкретных вопросов о затратах государства на создание и поддержание такой системы, о сопоставимости этих затрат с размерами экономии от применения РЦ. Из общих соображений ясно, что на Западе сбор и анализ больших объемов информации о ценах на ЛС на своей территории и за рубежом, об уровне реальных доходов населения и др. статистических сведений выполняют специально созданная

•

«СПРАВЕДЛИВА ЛИ ЦЕНА?»

№ 4 / апрель 2012

РЕФЕРЕНТНОЕ ЦЕНООБРАЗОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА:

1 PIGS — сокращение, введенное в 2008 г. журналистами и финансовыми аналитиками для обозначения Португалии (P), Италии (I), Греции (G) и Испании (S). Сокращение соответствует английскому слову свиньи и демонстрирует негативное отношение к финансовой политике этих стран.

27

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

В фарватере отрасли

•

Обозрение

конников — за три месяца 1920 г. взять с налета польскую столицу.

Даешь Варшаву!

4 декабря Минздрав утвердил приказом № 901 «План заходів щодо виконання Протоколу наради від 17.11.2011 «Про забезпечення доступності для населення ЛЗ і медичних виробів». Сразу было замечено, что «цей документ має суперечливий характер та викликає багато запитань» (см. www.aptekagal.com.ua). Мы, однако, сосредоточимся лишь на одном абзаце Плана: «Розробити та запровадити систему зовнішніх і внутрішніх РЦ, а також опрацювати на їх підставі та за результатами переговорів з виробниками механізмів визначення обґрунтованої ціни для визначеного переліку препаратів». Разработка и внедрение системы РЦ должны быть завершены, согласно Плану к 25.02.2012 г. — ­ за 2 или 3 месяца, смотря откуда считать. На следующий день вопрос обсуждался на заседании правления Объединенной организации работодателей медицинской и микробиологической промышленности Украины, поддержавшем идею внедрения РЦО, однако лишь «в случае разработки адекватного механизма его реализации» (показательная оговорка!). А в своем проекте постановления Кабмина работодатели сформулировали задачи по переходу Украины к РЦО уже не столь обязывающе, отнеся сам переход на неопределенное будущее: «Міністерству охорони здоров’я України разом з Міністерством економічного розвитку та торгівлі: 1. у тримісячний строк вжити заходів щодо розробки механізму запровадження РЦ на ЛЗ і вироби медичного при-

значення, що закуповуються за рахунок коштів державного та місцевих бюджетів; 2. відповідно до Закону України від 23.12.2010 р. №2862—VI «Про соціальний діалог в Україні» утворити робочу групу із залученням представників Об’єднання організацій роботодавців медичної та мікробіологічної промисловості». В «социальный диалог», не медля, включился и сам Минздрав, опубликовав свой проект постановления Кабмина «Деякі питання удосконалення державного регулювання цін на ЛЗ і вироби медичного призначення». Он воспроизвел вышеприведенные осторожные формулировки, однако дальновидно отодвинул себя в списке ответственных ведомств на второе место, «разбавив» его еще тремя соучастниками — Государственной службой Украины по ЛС, Антимонопольным комитетом и Государственной таможенной службой Украины. Общее нежелание возглавить список выразилось также и в том, что главным поборником нового подхода к госрегулированию цен на ЛС выступил глава несуществующего ведомства — М.Ю.Бродский, пока «правительственный уполномоченный по вопросам дерегуляции хоздеятельности». Как всегда, высказывания Михаила Юрьевича отличала категоричность и безальтернативность 2: «В Украине нужно сделать, как в Европе и во всем цивилизованном мире ­— ввести РЦ. Нужно брать среднюю цену 5 стран и, будьте любезны, господа, выше нельзя. А у нас цены катастрофически завышены — некоторые лекарства в 3 раза дороже, чем в Европе. Наши люди умирают от того, от чего в Европе уже давно не умирают.

Регулированием цен занимаются практически во всех странах, и Украина не должна стать исключением. РЦ должны быть введены для всех лекарств. Это социально и честно. Наше законодательство уже позволяет вводить РЦ. И это однозначно надо делать». Позволяет ли наше законодательство такую дерегуляцию — вопрос к юристам. А 24 января М.Ю.Бродский заявил, что ждать РЦО Украине осталось совсем недолго 3: «Николай Янович (Азаров) уже дал поручение ввести РЦ в стране. За месяц, думаю, этот вопрос решится. По опыту России и всех европейских стран, могу сказать, что такая мера на 25-30% снизит стоимость на все лекарства». За все европейские страны не скажем, но посмотрим, однако, что на самом деле происходит в России, где, по мнению правительственного уполномоченного, РЦО уже дает госбюджету большую экономию. Нет, гусарство там не в чести.

Россия долго запрягает Соседи занялись подготовкой перехода к системе РЦ за полгода до Украины, но основательно ­— без нашей необыкновенной легкости в мыслях и решениях. Российские СМИ систематически растолковывали выгоды РЦО даже домохозяйкам. А у нас не торопятся объяснять даже термины, словно это вещи общеизвестные, как таблица умножения. Реально же они пока общенеизвестные, а не объясняют их потому, что уверены: все начинания нашей власти, как обычно, уйдут в песок… Итак, в апреле 2011 г. президент РФ дал поручение — к январю 2012 г. подготовить предложения по совершенствованию методов регулирования цен на ЛС. Цель совер-

2 Госкомпредпринимательства уже упразднен, а Государственная служба по вопросам регуляторной политики и развитию предпринимательства, которую велено создать взамен, все никак не родится – см. news.liga.net›interview/economics/579939-brodskiy… .

3 www.rbc.ua/rus/newsline/show/v-ukraine-v-techenie-mesyatsa-budut-vvedeny-referentnye-tseny-24012012150900.

28

1. Введение понятий взаимозаменяемых ЛС (в том числе биологических и иммунобиологических), разработка порядка установления взаимозаменяемости ЛС, создание и ведение реестра взаимозаменяемых ЛС.

5

Обозрение • В фарватере отрасли • Современная фармация •

2. Введение упрощенного порядка регистрации воспроизведенных ЛС.

3. Осуществление перехода фармпроизводителей на требования GMP. 4. Расширение перечня рецептурных ЛС.

5. Модернизация мониторинга качества, эффективности и безопасности ЛС с последующей отменой регистрации в случае неподтверждения.

6. Перевод на систему РЦО в рамках лекарственного страхования только существующих льготников и только по действующим перечням (жизненно необходимых и важнейших ЛС и т. п.).

7. Введение полноценной системы РЦО в рамках лекарственного страхования, при которой получателями возмещения будут являться все граждане, а также граждане в рамках отдельных госпрограмм, предусматривающих обеспечение определенных льготных категорий населения ЛС из соответствующих перечней. В ноябре проблему еще раз обстоятельно прокомментировал

№ 4 / апрель 2012

шенствования — переход страны к всеобщему лекарственному страхованию (и борьба с дороговизной). Пока в России действует возмещение цен для льготников, а стоимость препаратов из перечня жизненно необходимых и важнейших государство ограничивает административно, устанавливая предельные отпускные цены. В августе главы Минздрава, Минэкономразвития, Минфина, Федеральной службы по тарифам и Федеральной антимонопольной службы (ФАС) получили задание разработать методику РЦО на фармрынке. В конце октября решили сначала проанализировать недостатки и преимущества существующих в мире моделей РЦО и выбрать наиболее эффективную для России. Утвердили и этапы перехода страны на систему РЦ (без конкретизации сроков):

правительственный официоз 5. Так, представитель Минэкономразвития напомнил, что отдельные элементы РЦО в России уже существуют: сравнению с ценами за рубежом подлежат заявленные к регистрации цены на зарубежные ЛС, ранее не поступавшие на российский рынок. Это позволяет не допустить реализации в России зарубежных лекарств по ценам, существенно превышающим их цены в иных странах. Конечно, внедрение РЦО потребует перехода на единые правила организации производства и контроля качества ЛС, определения принципов признания их взаимозаменяемости (эквивалентности), но зато определение четких правил признания взаимозаменяемости позволит повысить конкуренцию между препаратами-аналогами, а конкуренция должна привести к снижению цен. Значительную экономию может дать и метод формирования РЦ на основе клинико-экономического подхода, предполагающего закупку государством не самых дешевых, а наиболее эффективных лекарств по критерию оптимального соотношения «результативность и безопасность — стоимость лечения». По мнению Минэкономразвития, при РЦО расходы государства в расчете на упаковку ЛС так или иначе уменьшатся. Представитель ФАС полагает, что теперь возглавить и объединить работу надлежит Минздравсоцразвитию, поскольку именно это министерство должно быть главным бенефициаром и организатором перехода к РЦ. Ведомство считает необходимым двигаться в сторону РЦО в рамках лекарственного страхования: это будет способствовать развитию конкуренции на рынке ЛС и снижению цен на них — так произошло в большинстве стран Европы, в которых эта система уже внедре-

«Российская газета» от 15.11.2011, спецвыпуск «Фармацевтика» №5632 (256) (см. www.rg.ru/gazeta/rg-spec/2011/11/15).

29

Обозрение • В фарватере отрасли • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

на. Суть ее сводится к следующему: любой гражданин приобретает право получить назначенное ему врачом лекарство бесплатно. Если же ему этот препарат не нравится, гражданин сможет получить иной, более дорогой из группы агрегированных (взаимозаменяемых) препаратов, доплатив разницу между его стоимостью и РЦ. Но самое главное недавно сообщила глава Минздравсоцразвития России Татьяна Голикова — в течение 2012 г. эксперты должны просчитать РЦ по каждой группе международного непатентованного наименования (МНН). «Отсечь самую дорогую и самую дешевую и, учитывая разные предложения, определить эту цену. Это цена возмещения, по которой государство готово предоставить ЛС», — добавила министр 6 . На один только предварительный расчет РЦ экспертам выделен весь текущий год, а не куцый остаток зимы. А переход к полноценному лекарственному страхованию Голикова отнесла аж на 2015 г. Говоря проще, россияне, в отличие от нас, твердо знают, чем отличаются от того самого «большинства стран Европы».

Окинь проблему трезвым взглядом Вот как объясняет разницу профессор Финансового университета при правительстве РФ7: «В мировой практике применяются внешние и внутренние РЦ. Система внешних РЦ предполагает международные сравнения цен на один и тот же препарат внутри страны и за рубежом. Это — единственная возможность оценки обоснованности цен оригинальных препаратов в период действия патентной защиты. Отрадно, что и в России внешние РЦ начали применяться к зарубежным лекарствам, ранее 6 7 8

30

ria-ami-tass.ru/news/16016; www.rg.ru/gazeta/rg-spec/2011/11/15). См. www.profi-forex.org/news/entry1008101109.

не поступавшим на российский рынок. Ведь в мировой истории бывали случаи, когда вроде бы почтенные фармфирмы «дурили» не какие-нибудь банановые республики, а, скажем, Канаду. Существенно бóльшие проблемы существуют в России с внутренним РЦО — инструментом лекарственного страхования. Устанавливаемые государством размеры страхового возмещения за ЛС не должны превышать преобладающих цен на аналогичные препараты, присутствующие на внутреннем рынке. Государство оплачивает только внутреннюю РЦ, что бы ни значилось на ценнике в аптеке. А если конкретный вариант лекарства стоит дороже (знаменитый производитель, раскрученный бренд и т. п.), то пациент, желающий купить именно его, должен доплатить из собственного кармана. Тут-то и возникает главная проблема применения данного инструмента в России. Внутреннюю РЦ у нас применяют не к размерам возмещения, а к регистрируемым ценам препаратов. Но тогда все препараты-аналоги должны стоить в аптеке одинаково. И если принуждать производителей знаменитых брендов, считающихся (оправданно или нет ­— другой вопрос) наиболее качественными, продавать товар дешевле, они уйдут с рынка. Вот потому-то внутренние РЦ — эффективный инструмент экономии бюджетных средств — реально у нас не внедряются». Добавим от себя ­эффективный инструмент для профессиональной работы, а не для дилетантских наскоков, не может стоить дешево. И нам всем хотелось бы знать, во сколько Украине обойдется эта роскошь — ценообразование на ЛС как в Европе. И тут важно вспомнить: западные страны строили и отлаживали

свои системы РЦО в богатые годы, когда можно было потратиться даже на это. Мы же беремся в два счета решить очень трудную проблему (все готовое и работающее всегда кажется легко доступным для воспроизведения, но легкость эта обманчива…) в разгар мирового кризиса, когда не только страны PIGS, но и многие другие волевыми решениями — тут уж не до дерегуляции, быть бы живу! — урезают расходы бюджетов на возмещение ЛС. Взять хоть ту же Грецию, и без того с 2010 г. равнявшую свои РЦ на ЛС по трем беднейшим странам ЕС, а теперь решившую сократить годовые расходы на здравоохранение с 10,6 млрд евро сразу на треть — до 7 млрд. 8 Тамошние фармацевты забастовали сразу после Нового года, отказываясь предоставлять лекарства без предоплаты лицам, застрахованным во всех страховых фондах, поскольку не получили от этих фондов (которым государство «срезало» субсидии) десятки и сотни миллионов за уже выписанные препараты. Они протестуют против опускания верхней планки прибыли до 15%, административного снижения цен и проч. Эксперты констатируют: многие лекарства, даже самые необходимые, исчезают в Греции из аптек и со складов, потому что их предпочитают продавать за рубежом, где цены выше — ведь даже поляки платят теперь за аспирин дороже, чем греки. И РЦО от этого кошмара не спасает! В общем, трезвый взгляд на кризисную Европу, куда мы стремимся вступить с не корректируемым по реальной обстановке усердием, наглядно учит: главное — жить по средствам, а не по заемным системам.

A Валерий Продан

•

карства от простуды и гриппа 100– 200 грн и еще 7% — ­ более 200 грн. за холодный сезон. Около 25% респондентов готовы выделить до 100 грн. на противопростудные препараты. Если сравнивать с 2011 годом, то показатель увеличился на 4%. Так, северный и центральный регионы оказались самыми платежеспособными. Сумму до 60 грн., согласны отдать за лекарства 23% жителей Украины. Чаще всего — это жители больших городов западного региона.

№ 4 / апрель 2012

По окончании очередного эпидемического периода холдинг STADA CIS огласил результаты исследования, целью которого было узнать, какую сумму украинцы готовы потратить при покупке лекарств от простуды, а также сравнить с данными прошлого года. Примерно 78% опрошенных, потратили на лекарства сумму до 200 грн, что на 14% больше по сравнению с 2011 годом.

По официальным данным размер прожиточного минимума жителей нашей страны в 2011–2012 годах составляет приблизительно тысячу гривен. В то время как средняя стоимость препарата находится в пределах 15 грн. за упаковку. Уровень потребления лекарственных средств на душу населения в нашей стране достигает всего лишь 60 грн в год. Несмотря на низкие финансовые возможности, 17% украинцев не жалеют средств на свое здоровье: 10% тратят на ле-

Современная фармация

•

В фарватере отрасли

•

Мнение эксперта

Украинцы готовы тратить на лекарства от простуды больше

Сколько денег вы готовы потратить на противовирусные преператы от гриппа?  

2011 2012

Больше 200 грн. Больше 100 грн.

6,72 % 8,43 % 10,86 % 11,15 % 25,26 % 21,06 %

До 100 грн.

22,71 % 17,36 %

До 60 грн. До 30 грн. Не покупают

11,98 % 16,42 % 22,35 % 25,57 %

31

Мнение эксперта • В фарватере отрасли • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

Комментирует Станислав Дьяченко, глава украинского представительства группы компаний STADA:

«

К сожалению, в нашей стране далеко не каждый может позволить себе купить дорогостоящее противовирусное лекарство. Как показывают данные исследования, это напрямую зависит от уровня благосостояния населения. Существующие доходы не позволяют украинцам выделять необходимую сумму на дорогое лечение. Хотя на отечественном рынке есть выбор препаратов для любого кошелька, предпочтение должно отдаваться генерикам, как более доступным и, вместе с тем, качественным. Кроме того, следует внедрять комплекс мероприятий, направленных на повышение осведомленности о современных возможностях профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. Немаловажную роль здесь играет реклама лекарственных препаратов, которые помогут справиться с простудными недугами».

32

В тоже время каждый восьмой житель страны готов оставить в аптеке на лечение простуды минимальную сумму — до 30 грн. В основном это жители маленьких городов. Подтверждают тенденцию семьи со средним и низким уровнем достатка, 15% которых отдают предпочтение минимальным затратам. Каждый пятый украинец заявляет, что ни разу не болел вирусными заболеваниями в эпидемический период и не покупал лекарства от простуды. Женщины все так же охотнее мужчин отдают деньги, чтобы приобрести необходимые препараты, но ограничиваются при этом средней стоимостью. Мужчины реже тратят деньги на лекарства, полагаясь на силы собственного организма. Практически 30% мужчин полностью отказываются от применения медикаментов при лечении респираторных заболеваний. Как показывает статистика, с 2011 года разница между мужской и женской половиной населения при выборе противопростудных медицинских препаратов практически не изменилась. Исследование в Украине проводила компания GfK Ukraine по заказу холдинга STADA CIS. Выборка составила 1000 украинцев из всех регионов Украины.

По материалам компании STADA CIS

Аллергические риниты. Особенности терапии

Эффективность и безопасность применения снотворных препаратов различных групп

Запоры при беременности

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

34

Аллергические риниты Особенности терапии

А. Добра A Е. канд.фарм.наук, кафедра фармакотерапии НФаУ, клинический провизор ХГСБ

Аллергические расстройства являются наиболее распространенными заболеваниями среди населения планеты. Согласно данным Европейской ассоциации специалистов по аллергологии (EAACI) количество лиц с аллергическими заболеваниями удваивается каждые 10 лет, и к 2015 году каждый второй житель Европы будет страдать от аллергии. Украина не является исключением, например, поллинозу, аллергическому заболеванию из группы атопических, подвержено до 8% населения. Следует отметить, что понятия атопии и аллергии часто используются как синонимы, но по сути они отличаются. Атопия является IgEопосредованным иммунным ответом, все атопические расстройства основаны на реакции гиперчувствительности I типа. Аллергия — это ЛЮБОЙ преувеличенный иммунный ответ на чужеродный антиген, независимо от механизма. Таким образом, все атопические расстройства являются аллергическими, но многие аллергические заболевания (например, аллергический пневмонит) атопическими не являются. Атопические расстройства чаще всего влияют на нос, глаза, кожу и легкие. Реакции гиперчувствительности первого типа (I типа) обусловлены взаимодействием аллергена с IgE, сорбированным на мембранах тучных клеток и базофилов (поэтому эти реакции также называют IgE-опосредованными). Когда аллерген связывается IgE-сенсибилизированными туч-

ными клетками и базофилами, гистамин освобождается из внутриклеточных комплексов. Тучные клетки есть по всему организму, но большинство сосредоточено в коже, легких и слизистой оболочке ЖКТ. Гистамин является медиатором воспаления и основным посредником клинической атопии. Физическое разрушение тканей и различных веществ (например, опиоидов, поверхностно-активных веществ, компонентов комплемента C3a и С5а) может вызвать высвобождение гистамина напрямую, независимо от IgE. Влияние гистамина на органы и системы организма zz Местное расширение кровеносных сосудов (вызывает эритему). zz Повышенная проницаемость капилляров и отек (появляются волдыри). zz Стимуляция нервных окончаний (вызывая зуд). zz Стимуляция гладкой мускулатуры в дыхательных путях (бронхоспазм) и в желудочнокишечном тракте (усиление моторики ЖКТ). zz Увеличение слюнного и бронхиального секретов желез. zz Гистамин является мощным расширителем артериол и может вызвать обширные периферические отеки и гипотензию; влияние на сосуды мозга может быть фактором сосудистой головной боли. zz Гистамин повышает проницаемость капилляров, в результате потери плазмы и белков из сосудистого пространства состо-

яние может ухудшиться. Эта потеря вызывает компенсационный всплеск катехоламинов из надпочечников хромаффинных клеток. Обычно симптомы атопических заболеваний включают насморк, чихание и заложенность носа (со стороны верхних дыхательных путей), свистящее дыхание и одышку (со стороны нижних дыхательных путей), а также зуд кожи и глаз. В данной статье мы уделяем особое внимание атопическому заболеванию, которое для многих людей ассоциируется с цветением растений, а в мировой медицине именуется термином аллергический ринит. Аллергический ринит может протекать сезонно (поллиноз, сенная лихорадка) или круглогодично (многолетние риниты). По крайней мере, 25% многолетних ринитов имеют неаллергическое происхождения. Триггерами сезонного ринита весной является пыльца деревьев (например, дуба, вяза, клена, ольхи, березы); летом — пыльца злаковых (например, тимофеевки) и сорняков (например, чертополоха); осенью — пыльца других сорняков (например, амброзии). Перечень аллергенов варьирует в зависимости от региона, а также сезонный ринит иногда может вызваться спорами грибков в воздухе. Многолетние риниты обусловлены круглогодичной экспозицией в помещении ингаляционных аллергенов (например, пылевых клещей, тараканов, шерсти животных,

I. Удаление или ограничение аллергенов Как только пациенту поставлен диагноз «аллергический ринит», то он должен быть проинструктирован: по возможности избегать

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний • Современная фармация

II. Фармакотерапия аллергических ринитов Наиболее эффективными средствами первой линии являются пероральные антигистамины плюс пероральные противоотечные и назальные кортикостероиды.

1. Антигистаминные препараты. Существует 2 поколения антигистаминных лекарственных средств. Первое поколение проявляет седативный эффект, тем не менее, они остаются весьма эффективными в симптоматическом лечении аллергических

ринитов. Второе поколение антигистаминных препаратов имеет хорошее соотношение эффективность/безопасность и проявляет быстрый эффект (устраняет симптомы чихания, зуда, и водянистого насморка). Эти антигистаминные препараты не очень эффективны против заложенности носа. Местные антигистаминные в виде назального спрея и различных глазных капель также эффективны короткое время — менее чем 30 минут.

2. Интраназальные кортикостероиды являются наиболее эффективными средствами для лечения аллергического ринита, поскольку они оказывают прямое противовоспалительное действие на слизистую оболочку носа и обладают способностью снижать ее гиперреактивность . Лекарственные препараты этой группы являются безопасными и эффективными и значительно улучшают качество жизни, если пациент использует их ежедневно.

3. Пероральные кортикостероиды — это мощные препараты, которые эффективно уменьшают воспаление слизистой носа и гиперреактивность, но могут иметь серьезные побочные эффекты при использовании в течение длительного периода. В мировой практике краткий конический курс кортикостероидов рекомендуется только для

•

конкретного аллергена. На первый взгляд это просто, однако на практике часто оказывается неосуществимо. Пациенты не могут избавиться от плесени в доме или на рабочем месте, пылевых клещей в жилом помещении, или от домашнего животного. Некоторые эффективные меры включают в себя: zz упаковывать все матрацы и подушки в аллерген-непроницаемые чехлы; zz стирать все постельное белье в горячей воде; zz удаление животных (домашних животных и чучел), а также ковров из спальни; zz минимизация количества мягкой мебели; zz использование HEPA фильтров в спальне; zz сушка одежды в вентилируемых сушилках, а не на улице.

№ 4 / апрель 2012

плесени) или сильной реакцией на пыльцу растений в предыдущем сезоне. Аллергический ринит зачастую сопутствует бронхиальной астме. Симптомы аллергического ринита: зуд носа и глаз, чихание, насморк, обструкция синуса, а иногда и конъюнктивит, вызванный воздействием пыльцы и других аллергенов. Синусовая обструкция может вызвать головные боли, синуситы являются частым осложнением. Могут возникнуть кашель и одышка, особенно если присутствует астма. Наиболее характерной чертой многолетних хронических ринитов является постоянная заложенность носа, которая у детей может приводить к хроническим средним отитам, симптомы варьируются по степени тяжести в течение всего года. Зуд является менее заметным, чем при сезонном рините. Аллергический ринит почти всегда можно диагностировать на основе жалоб пациента. Лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита, как правило, одинаковое, однако методы экологического контроля (т.е., устранение пылевых клещей и тараканов) рекомендуются для многолетних ринитов. Направления терапии I. Удаление или ограничение аллергенов II. Фармакотерапия аллергических ринитов (применение комбинаций антигистаминных препаратов, противоотечных средств, назальных кортикостероидов) III. Иммунотерапия сезонного ринита1

Назальные кортикостероиды и стабилизаторы тучных клеток МНН

Торговое название

Доза (в каждую ноздрю)

Назальные кортикостероиды Беклометазон

Беконазе 50 мкг

> 18 лет: 2 дозы 2 раза в день

Флутиказон

Фликсоназе 50 мкг

–11 лет: 1 доза 1 раз в день > 12 лет: 2 дозы 2 раза в день

Стабилизаторы тучных клеток Кромолин

Кромогексал 2,8 мг

≥ 1 года: 1 доза 4 раза в день

1 http://www.merckmanuals.com/professional/immunology_allergic_disorders/allergic_and_other_hypersensitivity_disorders/atopic_and_ allergic_disorders.html#v995653

35

5.

Optimum medicamentum — лучшее лкарство № 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Арсенал знаний

•

4.

6.

7.

серьезных обострений аллергического ринита. Стабилизаторы тучных клеток (кромолин) особенно эффективны у пациентов с сезонной аллергией. Они, как правило, продаются без рецепта, и их применение следует начинать за 3–4 недели до ожидаемого пика сезона аллергии. Терапевтическое влияние на слизистую носа таких препаратов кратковременно, в день необходимо несколько доз — от 4 до 6. Глазные капли также эффективны. Пероральные деконгестанты (фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин) — распространенные препараты, реализуются без рецепта, очень эффективны в лечении заложенности носа. Они, однако, противопоказаны многим пациентам, имеющим различные сопутствующие заболевания, в том числе при гипертонической болезни, пролапсе митрального клапана, аритмии, олигурии, и глаукоме. Они также имеют много побочных эффектов, которые могут ограничить их использование. Интраназальные деконгестанты (оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и др.) являются эффективными средствами для устранения симптомов аллергического ринита, но их длительное применение (более трех дней) является неоправданным из-за возможности развития состояния, известного как медикаментозный ринит. Это появление стойкого отека, обильной ринореи, изменение морфологической структуры слизистой оболочки носа. Интраназальные антихолинергические препараты, со-

держащие ипратропия бромид отдельно (Атровент назальный) или в комбинации (Ксимелин Экстра), часто используются пациентами с острыми ринитами. Они эффективны против выделений из носа, однако не проявляют противовоспалительное действие.

8. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) недавно одобрены для использования в лечении аллергического ринита, ранее эти средства были успешно использованы для пациентов с бронхиальной астмой. Рекомендуется применение антилейкотриенов в комбинации с другими препаратами, особенно при заложенности носа, которая не уменьшается при применении других методов. Как только состояние пациента находится под контролем, проведение дальнейшего лечения рекомендуется с использованием минимума лекарственных препаратов, что дает возможность быстро купировать обострения. Это поэтапный подход похож на подход, используемый при менеджменте астмы 2 .

III. Иммунотерапия сезонного ринита показана следующим группам пациентов: zz недостаточный контроль фармакотерапии; zz недостаточный контроль симптомов; zz желание не принимать лекарства; zz лекарства производят нежелательные побочные эффекты, а также zz желание избежать долгосрочных фармакотерапии. Аллерген-специфическая иммунотерапия ведет свою историю с 1911 года, когда она была использована для лечения поллиноза.

Этот метод состоит во введении в организм пациента возрастающих доз водно-солевого экстракта того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена — специфическая гипосенсибилизация 3. Десенсибилизация экстрактами аллергенов, например, амброзии, злаков, микроклещей и эпидермиса кошек устраняет симптомы аллергического ринита или делает их менее выраженными. Продолжительность курса десенсибилизации обычно составляет 3–5 лет. Показанием к его прекращению служит частичная или полная ремиссия, сохраняющаяся не менее 2 лет, несмотря на контакты с аллергеном. Обычно экстракты аллергенов вводят 1 раз в 1–2 нед., постепенно повышая дозу до поддерживающей, с увеличением которой возрастает эффективность десенсибилизации. Поскольку п/к введение экстрактов аллергенов может вызвать анафилактическую реакцию, после инъекции за больным наблюдают не менее 20 мин. Однако чаще развивается местная реакция на введение экстракта аллергена в виде эритемы и уплотнения, которые могут сохраняться 1–3 сут. Противопоказаниями к десенсибилизации служат тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и тяжелая бронхиальная астма. На фоне применения β-адреноблокаторов десенсибилизацию проводят с крайней осторожностью, поскольку возникающие анафилактические реакции плохо поддаются лечению.

2 What Are the New Management Guidelines for Classifying Allergic Rhinitis? Judith Shannon Lynch, MS, MA, APRN-BC, FAANP. Posted: 04/15/2004 http://www.medscape.com/viewarticle/472979 3 Гущин И. С. Аллерген-специфическая иммунотерапия (гипосенсибилизация) http://www.health-energy.com.ua/index.php?option= com_content&task=view&id=74&Itemid=2

36

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

38

Сравнительная характеристика блокаторов

Седативные

Международное название

Мебгидролин

Хлоропирамин

Хифенадин

Цетиризин

Торговое название

Диазолин

Супрастин

Фенкарол

Алерза Зодак Цетиризин Цетрин

Холинолитический эффект

есть

есть

слабый

отсутствует

Угнетающее влияние на ЦНС

отсутствует

умеренное

слабое

умеренное

Терапевтический эффект развивается через

1ч

15–30 мин

30 мин

20 мин

Максимальный через

2ч

1ч

1ч

1ч

Продолжается в течение

4–6 ч

3–6 ч

4–6 ч

24 ч

по 1–3 драже (100–300 мг/сут)

0,025–0,05 г 3–4 раза в сутки

0,02–0,05 г 3–4 раза в день

10 мг в день (1 таблетка или 20 капель) однократно

У детей 7–11 лет

по 1–2 драже (100-200 мг/сут)

0,01–0,015 г 2–3 раза в сутки

0,01–0,015 г 2–3 раза в день

10 мг в день (1 таблетка или 20 капель в день)

У детей до 6 лет

В виде суспензии — по 50-150 мг/сут

0,005 г 2–3 раза в сутки

по 0,01 г 2 раза в день

5 мг в день (10 капель) однократно

Можно применять с возраста

до 3 лет

до 3 лет

до 3 лет

2 года

Применение У взрослых и детей старше 12 лет

Левоцетиризин

Акривастин

Терфенадин

Лоратадин

Фексофенадин (метаболит терфенадина)

Дезлоратадин (метаболит лоратадина)

Телфаст Тигофаст

Дезлоратадин Лоратек Эриус

Семпрекс

Трексил

отсутствует

слабый

слабый

отсутствует

отсутствует

отсутствует

слабое

слабое

слабое

отсутствует

отсутствует

отсутствует

12 мин

30 мин

1–2 ч

30 мин

1ч

20 мин

1ч

1–2 ч

3–4 ч

8–12 ч

1–3 ч

4–6 ч

24 ч

6–12 ч

12 ч

24 ч

24 ч

24 ч

5 мг (1 таблетка) в сутки

по 1 капсуле (8 мг) 3 раза в сутки

по 1 таблетке 2 раза в сутки

10 мг (1 таблетка) 1 раз в день

120 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки

по 5 мг в день

5 мг (1 таблетка) в сутки

—

по 30-60 мг 2 раза в сутки.

по 5 мг (1/2 таблетки) 1 раз в сутки

1 таблетка (30 мг) 1 раз в сутки

2.5 мг/сут (5 мл сиропа)

В виде капель по 1,25 мг 2 раза в сутки (2 раза по 5 капель); суточная доза — 2,5 мг (10 капель)

—

В виде суспензии — 15 мг 2 раза в сутки

по 5 мг (1/2 таблетки или 5 мл сиропа) 1 раз в сутки

—

1.25 мг/сут (2,5 мл сиропа)

2 года

12 лет

3 года

2 года

6 лет

1 год

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Алерзин

Агистам Кларитин Лорано Лоратадин

Optimum medicamentum — лучшее лкарство

Метаболиты

•

Неседативные

Арсенал знаний

Н1-гистаминовых рецепторов

39

Редькин A Руслан канд. фарм. наук, старший научный сотрудник ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Consilium

•

Лекция

Эффективность и безопасность применения снотворных препаратов различных групп

40

Нарушения сна или бессонница — одна из часто встречающихся дисфункций в клинической практике, являющаяся самостоятельной патологией, но чаще обладающая коморбидностью с другими соматическими и психическими расстройствами. Одним из направлений терапии таких проявлений является фармакотерапия различными группами препаратов, обладающих снотворно-седативным действием. Пул этих препаратов является весьма гетерогенным и требует учета их свойств и характеристики причин нарушения сна при включении в протокол терапии пациента. В данном обзоре мы попытались

систематизировать уже известные и новые данные о свойствах различных групп препаратов, которые могут применяться в клинической практике для нормализации сна.

1. Введение Суточная периодика сна и бодрствования является объективным законом всего живого, который подразумевает, что после периода активности должен наступать период сна, позволяющий организму восстановить ресурсы для нового периода активности. В физиологическом смысле современная наука рассматривает роль сна как психическую защиту макроорганизма

от стресса и важный компонент циркадианных ритмов. Сон является одним из проявлений, так называемых интегральных функций ЦНС. Поскольку эндогенные ритмы ЦНС лишь приблизительно соответствуют суточному ритму, их и назвали циркадианными (околосуточными) от латинского circa — около и dies — день. Греческое слово hypnos означает сон, поэтому лекарственные средства, способные вызывать сон, называют гипнотиками, или снотворными средствами. Нарушения сна могут быть первичным проявлением определенных патологий, но часто выступают коморбидно

30 20

группа заболеваний, таких как инсомния, гиперсомния и нарушения ритма сна, определяются как «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна» [2]. Характерным для инсомнии является трудность засыпания, частые спонтанные пробуждения, уменьшение длительности сна и ухудшение его качества. Последствиями плохого сна является низкая повседневная активность пациента, несмотря на сохраненную возможность сна и благоприятные для него условия [3, 4]. Существует четкий диагностический критерий — «маркер инсомнии»: задержка в наступлении сна более чем на 30 мин (увеличение времени засыпания) и эффективность сна — менее 85%. Эффективность сна вычисляется, как отношение времени сна ко всему времени пребывания в кровати. Однако в клинической практике наиболее важным остается субъективное мнение пациента о качестве и количестве своего сна. По клиническим критериям инсомнию разделяют на приходящую (транзиторную), длящуюся менее одной недели, кратковременную продолжительностью от одной до четырех недель и хроническую [5]. Хроническая инсомния — расстройство сна длительностью более одного месяца, распространенное

у 10–15% лиц в популяции, чаще развивается у женщин детородного возраста, пожилых людей и пациентов с хроническими соматическими или психическими нарушениями [6]. Обычно хроническая инсомния развивается после нескольких эпизодов острой, особенно у предрасположенных лиц. Расстройства сна становятся хроническими, когда существуют предрасполагающие психические и поведенческие факторы, такие как тревога, беспокойство, искаженные представления о «хорошем сне». Характерными последствиями хронической инсомнии являются: длительно существующая усталость, частые расстройства настроения, проблемы межличностных отношений, «непривычные трудности» выполнения профессиональной работы, сниженное качество жизни [7]. Для установления диагноза важным является тщательный сбор анамнеза заболевания. Это позволит правильно установить причины инсомнии, определить путь дальнейшей коррекции. Чрезвычайно полезным является заполнение пациентом дневника «бодрствование/сон» с регистрацией в нем времени засыпания и пробуждения в течение четырех недель. Полисомнография (ночное исследование сна) в таких случаях не требуется. Тем не менее, полисомнография как важнейшая

Лекция • Consilium •

Рис. 1. Длительность REM-фазы в зависимости от возраста

Современная фармация

70–85 лет

50–70 лет

19–30 лет

14–18 лет

10–13 лет

33–45 лет

Взрослые

•

Дети

№ 4 / апрель 2012

Новорожденные

5–9 лет

3–5 лет

2–3 года

0

6–23 мес

10 3–5 мес

Нормальный сон имеет следующие стадии: дремота (I стадия составляет 5%), фаза медленного сна (ФМС), которая состоит из поверхностного сна (II стадия — 50%) и глубокого сна (III и IV стадии — 20%); фаза быстрого сна (ФБС), или парадоксальная, или REM-фаза (25%). Наиболее важные стадии сна — глубокий сон и REM-фаза. Диаграмма (рис.1) указывает на снижение (%) доли REM-фазы с возрастом, по H.P.Roffwarg и соавт. [1]. Глубокий сон или дельта-сон, при котором на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются δ-волны, выполняет анаболическую функцию: в организме вырабатываются пролактин, мелатонин, соматотропный гормон, идет накопление фосфатергических связей, происходит загрузка долговременной памяти. Нарушение этой стадии сна приводит к развитию апатии, депрессии, снижению памяти и внимания, ухудшению запоминания информации. В REM-фазе происходит переработка полученной за день информации и построение программы на будущее, адаптация к стрессам, психологическая защита. Нарушение этой фазы сна сопровождается развитием неврозов. С возрастом архитектура сна перестраивается и доля REM-фазы в общей структуре сна постепенно уменьшается (рис. 1). Как же определяет инсомнию (синоним — «бессонница») современная медицинская наука? В Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (DSM–4) инсомния определяется как дефицит качества и количества сна, необходимых для нормальной дневной деятельности. В МКБ–10

40

1–15 дн

2. Клиническое определение инсомнии

50 % REM-фаза

с другими патологическими проявлениями (например, болевым синдромом) или психическими расстройствами (например, тревогой и/или депрессией).

41

Первичная инсомния

Вторичная инсомния

yyИдиопатическая инсомния — инсомния неустановленной причины, возникающая в детстве или подрастковом возрасте с регулярно повторяющимися эпизодами.

yyИндуцированная инсомния — инсомния, вызванная активными психологическими стрессами или неврологическим расстройством.

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Consilium

•

Лекция

Классификация инсомнии

42

Таблица 1

yyПсихофизиологическая инсомния — адаптационная инсомния, вызванная плохими условиями для сна с формированием порочного круга нежелательных психофизиологических реакций и частыми пробуждениями в период сна. yyПарадоксальная инсомния — «инсомния несоответствий», характеризуется существенным несоответствием между собственными ощущениями пациента о качестве и количестве сна и реальными данными в ходе проведения полисомнографии.

диагностическая процедура будет необходима для проведения у пациентов с инсомнией при подозрении на наличие у них расстройств дыхания в период сна (синдром обструктивного апноэ сна), нарушений двигательной активности в период сна (синдром периодического движения конечностей) или при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии [8, 9]. В соответствии с причинным фактором инсомнию классифицируют на первичную и вторичную (табл. 1). На сегодняшний день не существует неоспариваемой лечебной доктрины инсомнии. Однако повсеместно признано, что основными способами коррекции расстройств сна являются поведенческая психотерапия и фармакологическое лечение.

yyИнсомния неправильной гигиены сна — «инсомния неправильного образа жизни», вызванная искусственным нарушением распорядка бодрствование/сон. yyИнсомния психических расстройств — инсомния в активный период психических заболеваний (например, тревожные состояния, депрессия). yyИнсомния злоупотреблений — инсомния при приеме/отмене лекарственного препарата или злоупотреблении алкоголем, кофеином.

3. Фармакотерапия инсомнии Фармакологическая коррекция инсомнии активно проводится со времен Гиппократа и включает различные группы лекарственных препаратов. Выбор снотворного лекарственного средства следует делать с учетом причин и характера нарушений сна, а также свойств самого препарата (например, длительности действия). Короткодействующий препарат почти не вызывает кумуляции, но сон может быть пролонгирован недостаточно. Средства, обладающие снотворно-седативным действием, разделяют на несколько групп: 1. непрямые гипнотики (бромиды, спирты, альдегиды, сульфоны); 2. прямые гипнотики (барбитураты, амиды и уреиды карбоновых

кислот, пиперидиндионы, хиназолины, [1,4]-бензодиазепины, небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов — пирроло[3,4-b]пиразины, пиразоло[1,5-a]пиримидины, имидазо[1,2-a]пиридины); 3. производные различных структур, обладающие гипно-седативным действием (алкиламины, агонисты мелатониновых рецепторов, трициклические антидепрессанты, нейролепки); 4. седативные и гипнотические ЛС природного происхождения. Непрямые гипнотики сегодня практически не применяются и составляют, скорее, теоретический интерес в историческом аспекте фармакологии. Седативные средства и гипнотические ЛС природного происхождения способствуют восстановлению сна, угнетая повышенную активность ЦНС, и оказывают успокаивающий эффект. Общей чертой всех перечисленных выше средств является способность в той или иной мере вызывать угнетение ЦНС и приводить к нормализации процессы анализа и синтеза. Группа прямых гипнотиков также объединяет разнообразные по строению и механизмам действия препараты, ряд из которых (например, уреиды, амиды карбоновых кислот и барбитураты, хиназолины) утрачивают свое значение как монопрепараты ввиду малой терапевтической широты и набора побочных явлений [10]. По доступности для самостоятельного использования пациентом лекарственные средства этой группы подразделяются на препараты рецептурного и безрецептурного отпуска. К препаратам рецептурного отпуска относят группу бензодиазепинов, непрямых агонистов бензодиазепиновых рецепторов и антидепрессантов с седативным действием. Эта группа остается

Лекция • Consilium • Современная фармация

Прямые гипнотики из группы [1,4]-бензодиазепинов оказывают воздействие через ГАМК А/ бензодиазепиновые 1 и 2 рецепторы (БД1 и БД2), открывая хлорные каналы ГАМК А-ергического комплекса постсинаптической мебраны нейронов для ионов Cl- (рис. 2). Снотворный эффект [1,4]-бензодиазепинов связывают с тропностью их молекул к БД1-рецепторам. При этом [1,4]-бензодиазепины не связываются с ГАМКС рецепторным комплексом. Непрямые агонисты бензодиазепиновых рецепторов воздействуют аналогично, но отличаются другой степенью сродства к БД1-рецептору [11]. Все производные [1,4]-бензодиазепинов обладают общими чертами фармакологического действия, в той или иной мере сочетают в своей фармакодинамике транквилизирующее, анксиолитическое, миорелаксантное (мышечнорасслабляющее), противосудорожное и снотворное действие. Однако для [1,4]-бензодиазепинов, отнесенных к группе снотворных, гипно-седативное действие является наиболее выраженным. Основные фармакокинетические характеристики «одобренных» [1,4]-бензодиазепиновых снотворных приведены в табл. 2.

отнесена к группе транквилизаторов, противосудорожных препаратов, и лишь некоторые представители этого класса применяются как снотворные средства, что обусловлено определенными критериями: 1) фармакодинамический профиль; 2) фармакокинетические параметры. Так, триазолам (triazolam) и эстазолам (estazolam) содержат в молекуле гидрофильный 1,3,4-триазольный фрагмент и относятся к группе триазоло[1,4]-бензодиазепинов, что обусловливает их относительно короткий период полувыведения (Т½), а близость структур — идентичный метаболический путь окисления системой цитохрома Р450. Поэтому триазолам относится к препаратам короткого действия (Т½ — до 6 ч), а эстазолам — средней продол-

•

3.1. Снотворные препараты — агонисты бензодиазепиновых (БД-) рецепторов: бензодиазепины

Структуры молекул [1,4]-бензодиазепинов, применяемых в качестве снотворных средств, приведены на рис. 3. Особенности фармакокинетики [1,4]-бензодиазепинов (период полувыведения, время достижения пика концентрации в плазме крови, биодоступность), а следовательно, клинического профиля переносимости и безопасности зависят от структуры молекул препаратов. По длительности гипно-седативного эффекта [1,4]-бензодиазепины разделяют на следующие группы: короткого периода — 2–10 ч (оксазепам, триазолам, темазепам), среднего — 10–15 ч (альпразолам, бротизолам, бромазепам, лоразепам) и длительного периода действия — 20–30 ч (нитразепам, флуразепам, квазепам, диазепам) [13]. Часть [1,4]-бензодиазепинов

№ 4 / апрель 2012

наиболее актуальной в современной фармакотерапии инсомнии. Среди снотворных средств выделяются препараты с коротким (менее 5 ч), средним (5–15 ч) и длительным (более 15 ч) периодом полувыведения. Так, группу бензодиазепинов составляют препараты длительного, среднего и короткого периода полувыведения, тогда как непрямые агонисты бензодиазепиновых рецепторов включают в себя только лекарственные средства короткого и ультракороткого периода полувыведения (табл. 2).

Рис. 2. Схема участков связывания различных препаратов с ГАМКА и ГАМКС рецепторным комплексом. Гипно-седативные препараты не связываются с ГАМКС рецепторным комплексом, адаптировано по С. Gottesmann [12]

43

44 •

Современная фармация

•

Consilium

•

Лекция

Таблица 2

Суточная доза, мг

Доза для пожилых пациентов, мг Т ½, ч

Пик накопления в плазме после приема, ч Возможные побочные эффекты

Dalmane, Dalmadorm

Doral, Dormalin

Restoril, Normison

Хальцион

Флуразепам (Flurazepam)

Квазепам (Quazepam)

Темазепам (Temazepam)

Триазолам (Triazolam)

Lunesta

Имован

Sonata, Starnoc

Ивадал, Adormix, Ambien, Edluar, Damixan, Hypnogen,

Эсзопиклон (Eszopiclone)¤

Зопиклон (Zopiclone)*~

Залепнон (Zaleplon)

Золпидем (Zolpidem)

Левана (Levana) ~¤ Левана IC

Estazolam

0,5–1

0,125–0,250

7,5

7,5

15

0,5

10–14

1,5–6

6–18

25–40

48–100

10–24

1

2

1

1 ,5

2

2

Утром в первые дни приема препарата возможно возникновение ощущения сонливости, которое обычно проходит после 2–3 дней лечения

См. эстазолам

См. эстазолам

См. эстазолам

См. эстазолам

10–20

3,75–7,5

2–3

5–10

7,5

1–2

1

5

5–6

1

>2

1

Длительное применение золпидема может вызвать привыкание и зависимость. Рекомендуется использовать лекарство только в течение коротких промежутков времени, применяя самые

Дневная сонливость, головокружение, головная боль

См. эсзопиклон

Неприятный вкус, сухость во рту, головокружение, сонливость, амнезия, желудочно-кишечные симптомы. Является S-изомером зопиклона

Снотворные — небензодиазепиновые агонисты БД-рецепторов

0,5–2

0,25–0,50

7,5–30

7,5–15

15–30

1–2

Сонливость, общая слабость, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушение мышления, ослабление памяти и концентрации внимания

Снотворные препараты — непрямые агонисты бензодиазепиновых (БД-) рецепторов: бензодиазепины

Синонимы

Эстазолам (Estazolam)

INN

Название препарата

Сравнительная характеристика современных препаратов различных групп, обладающих снотворно-седативным действием

№ 4 / апрель 2012

45

50–100

75–100

Elavil, Tryptizol, Laroxyl, Sarotex, Lentizol

Adapine, Doxal (Orion), Deptran, Sinquan and Sinequan (Pfizer)

Surmontil, Rhotrimine, Stangyl

Амитриптилин# (Amitriptyline)* включая метаболит нортриптилин

Доксепин# (Doxepin)

Тримипрамин# (Trimipramine)*

2,5

1,6

6–12

2–3

Возможна сонливость в дневное время, сухость во рту, парез аккомодации, запор, задержка мочи (М1-холинолитическое действие)

8

–

2

1–2,6

1–2

3,5–4

4–8

1–2

3

Сонливость, головокружение, спутанность сознания, нечеткость зрения, сухость во рту, запор, задержка мочи, аритмии, ортостатическая гипотензия, увеличение массы тела, обострение синдрома беспокойных ног, быстрые движения глаз во сне, расстройство поведения

Может повышать активность печеночных ферментов; необходимо контролировать функции печени до начала и через 6, 12, 24 недель от начала лечения, и в дальнейшем периодически тошнота, головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство, боль в животе, боли в спине, взаимодействие с флувоксамином

Головная боль, фарингит, боль в спине, астения, раздражительность, нервозность, головокружение, сонливость, боли в животе, запор

Агонисты мелатониновых рецепторов

25

Антигистаминные препараты группы алкиламинов

5

низкие эффективные дозы. Прекращение приема препарата после длительного его применения может вызвать судороги или другие последствия, особенно, если он использовался в течение длительного времени и при высоких дозах. Для снятия физической зависимости от золпидема обычно используют постепенное снижение дозы в течение месяца, с тем чтобы свести к минимуму симптомы отмены

25–200

11–23

8–24

10–28

№ 4 / апрель 2012

25–100

25–50

20

•

•

См. амитриптилин

См. амитриптилин

Современная фармация

2

2–3

4–8

Consilium

•

Лекция

Сонливость, головокружение, спутанность сознания, нечеткость зрения, сухость во рту, запор, задержка мочи, аритмии, ортостатическая гипотензия, увеличение массы тела, обострение синдрома беспокойных ног, быстрые движения глаз во сне, расстройство поведения

Антидепрессанты с выраженным депримирующим действием

8

Rozerem

25–50

2

6,25–25

10

Рамелтеон (Ramelteon)¤

Агомелатин, (Agomelatine)*~

Circadin, Вита-мелатонин

Мелатонин (Melatonin), ЛФ длительного высвобождения*~

Мелитор, Valdoxan, Melitor, Thymanax

Донормил

Доксиламин (Doxylamine)

Ivedal, Lioran, Myslee, Nytamel, Sanval, Stilnoct, Stilnox, Sucedal, Zoldem, Zolnod и Zolpihexal

46 0,25-0,50 300–600

4–8

5–10

Rivotril, Clonex, Paxam, Kriadex

Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin

Gabitril

Zyprexa, Zalasta, Zolafren, Olzapin, Oferta, Zypadhera

Seroquel, Ketipinor

Тразодон (Trazodone)*

Клоназепам (Clonazepam)

Габапентин (Gabapentin)

Тиагабин (Tiagabine)

Оланзапин (Olanzapine)

Кветиапин (Quetiapine)

не одобрен FDA (Food and Drug Administration) как снотворное средство;

не зарегистрирован в США;

не зарегистрирован в странах ЕС;

ингибирования МАО не вызывает

~

¤

#

7

20–40

Т ½, ч

•

1

2

Пик накопления в плазме после приема, ч

25

5

4

300

0,25

0–75

2–4

1–4

6

21–54

15

6

Нейролептики *

7–9

5–7

30–40

•

Consilium

•

Лекция

Сонливость, головокружение, головная боль, ухудшение зрения, сухость во рту, аритмии, ортостатическая гипотензия, приапизм

Сонливость, головокружение, повышение аппетита, запоры, увеличение массы тела

Возможные побочные эффекты

Современная фармация

См. оланзапин

Сонливость, головокружение, тремор, возбуждение, астения, экстрапирамидные симптомы, сухость во рту, диспепсия, запор, ортостатическая гипотензия, увеличение веса, впервые выявленным сахарным диабетом

Сонливость, головокружение, атаксия, тремор, впервые выявленного припадков у пациентов без эпилепсии, трудности в концентрации или внимания, нервозность, астения, боль в животе, диарея, тошнота

Сонливость, головокружение, эмоциональная лабильность, атаксия, тремор, нарушение зрения, диплопия, нистагм, миалгия, периферические отеки

Сонливость, головокружение, атаксия, депрессия, нервозность, снижение интеллектуальных способностей

Противосудорожные препараты*

150

7,5–15

Доза для пожилых пациентов, мг

*

Примечания:

150–400

Desyrel, Oleptro, Beneficat, Deprax, Desirel, Molipaxin, Thombran, Trazorel, Trialodine, Trittico

25–200

15–45

Remeron, Avanza, Zispin, Miro

Синонимы

Суточная доза, мг

Миртазапин (Mirtazapine)*

INN

Название препарата

№ 4 / апрель 2012

O N H O Cl

Br

O

Cl

OH

O N

Br

H2N N H

Estazolam N

O O

N N

Br

CF3 O

N

N Cl

Cl

N

N

Triazolam

Левана

H N

Cl

N

Cl

N

F

N F

H3C 8

Cl

9

7 6

Гидазепам H3C N

O

N

1 2 3 5 4

N

Flurazepam

OH Cl

Temazepam

Quazepam

O N

Diazepam

Рис. 3. Структуры некоторых препаратов из группы [1,4]-бензодиазепинов

периода полувыведения. К сожалению, резкое возрастание побочных эффектов становится возможным при использовании высоких доз препаратов, например, триазолама [18]. Побочные эффекты чаще наблюдаются у пожилых пациентов и обычно требуют лишь снижения дозы (табл. 2). Темазепам (temazepam) является одним из первых представителей моногалогенированных [1,4]-бензодиазепинов, синтезирован в 1964 году и также содержит 3-гидрокси группу (чем и отличается по структуре от транквилизатора диазепама), которая обусловливает его основной метаболический путь — образование 3-О-глюкуронидов в печени (до 90% введенной дозы), лишь 7% введенной дозы выводятся в виде N-дезметилтемазепама. Темазепам относится к снотворным препаратам со средним

периодом полувыведения (Т½ — до 18 ч) и выраженным гипно-седативным действием. Препарат используется в качестве снотворного с конца 60-х гг., наиболее частым побочным явлением при применении темазепама является повышенная сонливость у 9% пациентов. Темазепам относится к первому поколению [1,4]-бензодиазепинов и по структуре близок к сибазону, что обусловливает выраженное депримирующее воздействие на ЦНС. Основным недостатком темазепама является потенцирование действия алкоголя и как следствие — угроза интоксикации при передозировке, а также низкий терапевтический индекс среди всех [1,4]-бензодиазепинов [19]. Темазепам занимает промежуточное место между [1,4]-бензодиазепиновыми транквилизаторами и снотворными. Согласно Британскому нацио-

•

Феназепам

Современная фармация

•

Cl

S

N

Лекция

N

N N

•

N

O

Consilium

H N

№ 4 / апрель 2012

жительности действия (Т½ — от 8 до 24 ч). Вследствие этого триазолам рекомендуется при нарушении процесса засыпания, а эстазолам ­— при инсомнии с ранними эпизодами пробуждения [14]. Следует отметить, что пик концентрации триазолама и эстазолама в плазме крови практически одинаков по времени наступления, что обусловливает и практически равную скорость наступления гипнотического эффекта. Однако во время приема эстазолама пациент должен иметь возможность спать не менее 8 ч, также может наблюдаться сонливость в дневные часы. Поэтому пациентам, принимающим этот препарат, следует отказаться от вождения машины (особенно в первые дни терапии) и с осторожностью выполнять те виды деятельности, которые требуют повышенного внимания. Имеются сообщения о нескольких случаях антероградной амнезии на следующий день после назначения триазолама у пожилых пациентов, однако распространенность этого побочного эффекта неизвестна. Несмотря на то, что ряд исследований демонстрируют различную степень выраженности дефицита памяти при использовании бензодиазепинов [15], клинически значимая амнезия присуща лишь препаратам короткого периода полувыведения. Амнезия, включая ассоциированную со сном булимию, чаще наблюдается при использовании небензодиазепинового снотворного золпидема [16, 17] и намного реже при назначении более продолжительного по периоду полувыведения триазолама. Наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепинов длительного периода полувыведения являются избыточная дневная сонливость и нарушение координации движений [18]. Крайне редко они отмечаются у препаратов среднего периода полувыведения. Практически никогда они не наблюдаются у препаратов короткого

47

H N

OH N H

Br

Br

Cl O O N H O Cl

Норциназепам

O OH

эстераза

O HO

OH

Левана

O Янтарная кислота

Рис. 4. Механизм биотрансформации Левана® IC в активный метаболит

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Consilium

•

Лекция

H N

O

нальному формуляру темазепам не рекомендуется назначать для купирования инсомнии более четырех недель. К группе фторсодержащих [1,4]-бензодиазепинов относятся флуразепам (flurazepam) и квазепам (quazepam). Отличительной особенностью этих препаратов является удлиненный период полувыведения (Т½): 100 ч — у флуразепапа и до 40 ч — у квазепама, что позволяет относить эти препараты к снотворным средствам длительного действия. На примере этих структур можно проследить, как повышение количества атомов галогена в молекуле [1,4]-бензодиазепинов уменьшает выраженное угнетающее действие этих препаратов на ЦНС. Так, в молекуле квазепама содержатся 4 атома фтора и один атом хлора, тогда как у флуразепама — 1 атом хлора и 1 атом фтора, что практически в 2 раза понижает длительность снотворного действия квазепама по сравнению с флуразепамом. Квазепам — единственный из этой группы препарат,

содержащий 2-тиксогруппу вместо оксо-группы (рис. 3) и обладающий выраженным снотворным действием без нарушения архитектоники сна [20]. Одновременное присутствие в структуре атома брома в 7-положении [1,4]-бензодиазепиновой системы и атома хлора в о-положении 1-фенильного радикала приводит к укорочению Т½ с 36 ч для диазепама до 18 ч — для феназепама. Феназепам, так же как и диазепам, относится к транквилизаторам, однако этот препарат открыл путь к целой серии родственных препаратов из группы 7-бромпроизводных [1,4]-бензодиазепинов, обладающих лучшей переносимостью и более мягким гипно-седативным действием по сравнению с диазепамом. Дальнейшие работы, проводимые в НТК «Физико-химический институт им. А. В. Богатского Национальной академии наук Украины», по синтезу и изучению этой группы [1,4]-бензодиазепинов привели к созданию нового снотворного препарата — моно-[7-бром-

Среди 7-бромпроизводных этой группы — дневной отечественный транквилизатор гидазепам, который за счет модификации структуры практически утратил выраженное миорелаксантное и снотворное действие, но сохранил успокаивающий эффект. Поэтому гидазепам относится к транквилизаторам и широко применяется для купирования тревоги.

48

2-оксо-5-(2-х лорфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[1,4]диазепин-3-ил] сукцината, зарегистрированного и выпускаемого фармацевтической компанией ОДО «ИнтерХим» под названием Левана® IC, в форме таблеток по 0,5 мг, 1 мг и 2 мг. Молекула Леваны® IC содержит атом брома в 7-положении [1,4]-бензодиазепиновой системы и атом хлора в о-положении 1-фенильного радикала, однако отличается наличием 3-ОН-группы, ацилированной остатком янтарной кислоты. За счет этого молекула Левана® IC имеет высокую биодоступность (около 80%) и относится к препаратам со средним периодом полувыведения (Т½ — 10–14 ч). Левана® IC является пролекарством: всасываясь в кишечнике, препарат гидролизуется тканевыми ферментами с образованием активного 3-ОН метаболита (норциназепама) и янтарной кислоты, поэтому активный метаболит препарата определяется в концентрациях в 4–6 раз больших, чем исходная молекула [21]. Левана® IC за счет полярного остатка янтарной кислоты хорошо растворяется в плазме крови, не связываясь с белками, что обеспечивает отсутствие кумулятивного эффекта [22]. Кроме того, за счет высвобождения свободной янтарной кислоты при гидролизе эстеразами тканей Левана® IC оказывает антигипоксантное действие. В результате ряда исследований в НИИ фармакологии РАМН (г. Москва) и ГУ «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины» было установлено, что действующее вещество Левана® IC является не токсичным, не кумулирует даже при длительном применении. За счет модификации структуры исследователям удалось создать препарат, отвечающий требованиям современного снотворного средства. Так, Левана® IC, в отличие от препаратов короткого действия, обеспечивает полноценный 8-часовой сон, однако при этом

Лекция • Consilium • Современная фармация •

соответствовала 1–2 градациям «Чувство бодрости. Полное пробуждение» и «Самочувствие на высоком уровне. Высокая способность концентрировать внимание», наблюдалась у большинства пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом. В исследовании переносимости препарата выраженность синдрома отмены оценивалась на 7-й день после прекращения двухнедельного приема препарата Левана® ІС. Согласно полученным данным ни у одного из пациентов, прошедших полный курс лечения, не было зарегистрировано симптомов синдрома «отмены». Данная особенность препарата Левана® IC является значимым преимуществом, принимая во внимание побочные реакции, присущие снотворным препаратам. В многоцентровом, рандомизированном, параллельном исследовании по оценке эффективности и переносимости лекарственного средства Левана® IC в сравнении с препаратом доксиламина на фоне достоверной эффективности препарата Левана® IC как снотворного средства были доказаны анксиолитический, вегетостабилизирующий эффекты Левана® IC, способствовавшие обратному развитию общеневротической симптоматики,

№ 4 / апрель 2012

ческой этиологии было оценено как «высокоэффективное». Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата Левана® IC была доказана в ходе двойного слепого, плацебоконтролируемого, рандомизированного, параллельного исследования с участием 100 пациентов в возрасте от 20 до 66 лет, страдающих инсомнией неорганической этиологии [25]. Показано, что у 100% пациентов, получавших 14-дневный курс терапии препаратом Левана® IC, эффективность лечения оценена как «высокая», в то время как у пациентов группы-плацебо эффективность лечения отсутствовала. Статистический анализ переносимости препарата на основании показателей гемодинамики, лабораторных показателей общего анализа крови и мочи, б/х анализа крови показал отсутствие отрицательного влияния лекарственного средства Левана® IC на исследуемые показатели. В оценке переносимости учитывалось также состояние пациента на следующий день после приема препарата по данным Самоопросника сонливости (SSS). Основываясь на результатах статистического анализа данных, можно констатировать, что выраженность сонливости, которая

18 16 Циназепам (Левана)

14 12 1/ЕД50

не вызывает дневной сонливости. Особенностью снотворного действия Левана® IC является способность увеличивать продолжительность не только медленно волнового, но и парадоксального сна (REM-фазы) при неизменном количестве его эпизодов, что делает снотворный эффект препарата физиологичным. В ходе доклинических исследований в НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН (Москва) было показано, что Левана обладает выраженным снотворным действием (рис. 5) [23]. По результатам открытого, сравнительного, рандомизированного, последовательного клинического исследования переносимости и предварительной оценки эффективности оригинального препарата Левана® IC было показано, что препарат в диапазоне доз 0,5–1,0–2,0 мг обладает выраженным снотворным действием [24]. У всех пациентов с инсомнией неорганической этиологии на фоне нейроциркуляторной дистонии в процессе лечения отмечалось положительное влияние препарата Левана® IC в исследуемых дозировках на качество сна: на 3-й день лечения все пациенты отмечали выраженный положительный эффект терапии, заключавшийся в уменьшении времени засыпания, увеличении продолжительности сна, уменьшении количества ночных пробуждений, улучшении качества сна и пробуждения (среднее значение симптомов инсомнии на 3-й день лечения в сравнении с исходным значением свидетельствовало об отсутствии нарушений сна). Выраженный положительный эффект сохранялся на 7-й и 10-й дни приема препарата Левана® IC. Также все пациенты отмечали улучшение настроения, исчезновение симптомов астении, тревоги и беспокойства в дневное время. На основании результатов исследования применение препарата для лечения инсомнии неоргани-

10

Феназепам

8

Нитразепам

6 4 2 0

Клоназепам

Дианазепам

Хлордиазепоксид Оксазепам

Рис. 5. Сравнительная снотворная активность препаратов бензодиазепинового ряда по показателю 1/ЕД50 (тест потенцирования гексеналового сна у мышей) по Т.А. Ворониной (НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва, Россия) [23]

49

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Consilium

•

Лекция

ВРАЧ И ПРОВИЗОР ПОМНИ!

50

Левану® IC следует принимать однократно за 30–60 мин до сна. Разовая доза составляет 0,5–2 мг (устанавливают индивидуально, начиная с минимальной дозы 0,5 мг, до достижения терапевтического эффекта). Максимальная разовая и суточная доза — 2 мг. Для пациентов пожилого возраста, ослабленных больных и больных с органическими поражениями головного мозга, нарушениями печеночной и почечной функций, легочной недостаточностью, хроническими обструктивными заболеваниями легких разовая доза составляет 0,5–1 мг. Продолжительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и течения заболевания. Курс лечения при аномальной бессоннице — 3–5 дней, при транзиторной бессоннице — 14–30 дней. Максимальная продолжительность курса лечения — 30 дней. быстрому купированию вегетативных проявлений у больных с нейроциркуляторной дистонией с синдромом нарушения сна [25]. Снотворные группы бензодиазепина — практически единственная группа препаратов, которая не нарушает REM-фазу, а наличие у препаратов этой группы, кроме собственно гипнотического действия еще и анксиолитического эффекта, по-прежнему оставляет эту группу препаратов средствами первой линии в терапии инсомнии. Большинство рандомизированных клинических исследований демонстрируют эффективность бензодиазепинов в устранении кратковременной бессонницы. Интерес представляет мета-анализ, включающий 22 рандомизированных клинических исследования, изучавших действие бензодиазепинов и непрямых агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Данные убедительно показывают достоверное улучшение латентности ко сну, возрастание общего времени сна, уменьшение количества пробуждений и улучшение качества сна [25]. Пациенты исследуемых групп, получивших данный класс препаратов, имели процентный прирост по многим основным показателям. Так, они на 29% быстрее засыпали, на 24% дольше спали, на 28% реже просыпались и имели на 27% более высокое качество сна. Препараты с коротким периодом полувыведения оказывали преимущественное действие на латентность ко сну, тогда как препараты со средним

и продолжительным периодом полувыведения достоверно увеличивали общее время сна. В другой мета-анализ, оценивающий эффективность терапии бензодиазепинами, были включены препараты короткого, среднего и длительного периодов полувыведения. Обнаружено положительное влияние данного класса препаратов на общее время сна [26, 27]. При лечении длительной невротической бессонницы, в которой ведущую роль играют тревожные переживания, хороший результат дает однократное (на ночь) применение бензодиазепинов со средним периодом полувыведения (Левана®

IC) [23]. При транзиторных или временных нарушениях сна, связанных с эмоционально-стрессовыми переживаниями, смещением циркадианных ритмов, в ночь перед хирургическим вмешательством, например, часто используют снотворные с коротким (мидазолам, зопиклон, золпидем и др.) или средним периодом полувыведения (Левана® IC).

3.2. Снотворные — небензодиазепиновые агонисты БД-рецепторов Имидазопиридины и циклопироллоны известны с 1987 года. Эти препараты являются снотворныCl

Cl

N

O

N

O

H O

N N

O

N N

O

N N

N

N

Эсзопиклон (Eszopiclone) S-энентиомер зопиклона

H

O

N

N

Зопиклон (Zopiclone) рацемат N

N O

N

N N N

O N N

Залеплон (Zaleplon)

Золпидем (Zolpidem)

Рис. 6. Снотворные препараты — небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых (БД) рецепторов: «z-drugs»

N

N *

*

O

N

Рис. 7. Структура блокаторов H1-гистаминовых рецепторов — доксиламина и димедрола

препарата. Решение о назначении того или иного препарата во многом будет зависеть от периода его полувыведения и дозы, длительности курсового лечения и характера инсомнии (острая или хроническая) [55]. Рядом исследований оценивалась переносимость снотворных препаратов короткого и среднего периода полувыведения в течение курса терапии до 12 недель. Так, средняя продолжительность в 22 РКИ, включенных в упомянутый выше мета-анализ, составила всего 12 дней (максимальный период — 35 дней). Кратковременная устойчивость к препарату, измеряемая как ухудшение сна во время его назначения, не отмечалась при 8-недельном назначении темазепама, 5-недельном ежедневном [34, 43] или 12-недельном периодическом назначеним золпидема [35] или залеплона [36, 37]. Наиболее продолжительное наблюдение (6-месячное исследование эсзопиклона) продемонстрировало положительные эффекты на сон без развития толерантности к препарату [28].

3.3. Антидепрессанты с выраженным депримирующим действием В последнее время участились случаи назначения антидепрессантов с седативным эффектом при инсономии [38], несмотря на малочисленность данных РКИ в поддержку такой практики. Так, лишь некоторые рандомизированные исследования отмечают эф-

фективность тразодона (trazodone) при лечении вторичной инсомнии у пациентов с депрессией [38, 39]. В 14-дневном исследовании латентности и длительности сна у пациентов с первичной инсомнией назначение золпидема оказывало больший положительный эффект, чем тразодон и плацебо [40]. Исследование трициклического антидепрессанта доксепина в течение четырех недель у пациентов с первичной инсомнией продемонстрировало достоверное влияние препарата на: латентность ко сну (уменьшение на 21% от исходного); эффективность сна (повышение на 13% от исходного); общее время сна (повышение на 13% от исходного) [41]. Однако трициклические антидепрессанты обладают спектром побочных эффектов, таких как сухость во рту, ортостатическая артериальная гипотензия, сонливость, сердечные аритмии, увеличение массы тела, запоры и приапизм. Тетрациклический антидепрессант миртазапин, обладающий свойствами адренергического и серотонинергического антагониста, уменьшает время бодрствования, увеличивает эффективность сна, увеличивает продолжительность медленно-волнового сна у здоровых людей [42]. Однако относительно него отсутствуют убедительные данные об эффективности при первичной инсомнии. Трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина оказывают негативное влияние на структуру сна,

•

Димедрол

Consilium

Доксиламин

Лекция

R-энантиомер

•

S-энантиомер

Современная фармация

O

H O

•

N

N

№ 4 / апрель 2012

ми средствами короткого действия и относятся к небензодиазепиновым агонистам БД-рецепторов (рис. 6, табл. 2). В англоязычной литературе эта группа препаратов получила название «z-drugs». Исследование непрямого агониста бензодиазепиновых рецепторов залеплона (zaleplon) обнаружило снижение показателя латентности ко сну на 50% по сравнению с исходным уровнем, но не выявило достоверного изменения общего времени сна. Выявленное действие объясняется коротким временем полувыведения препарата. Шестимесячное исследование непрямого агониста рецепторов бензодиазепина со средним периодом полувыведения эсзопиклона (eszopiclone) выявило 50% снижение латентности ко сну и 65% снижение времени пробуждений в период сна по сравнению с исходным уровнем. В исследовании было показано, что использование препарата с регулярностью 3–5 раз в неделю эффективно при хронической бессоннице. Интересно, что ухудшение сна не происходило даже в те дни недели, когда препарат не назначался [28, 29]. Отмена лекарственной терапии может провоцировать «рикошетную инсомнию». Такие случаи крайне редки при отмене терапии бензодиазепинами длительного периода полувыведения, редко встречаются после отмены бензодиазепинов среднего периода полувыведения [18, 30]. Однако обнаружена выраженная рикошетная инсомния после отмены бензодиазепина короткого периода полувыведения триазолама, назначенного длительностью от одной до трех ночей [31]. В тоже время терапия препаратом короткого периода полувыведения золпидемом может вызывать рикошетную инсомнию при отмене препарата [32, 33]. Аналогичный результат наблюдался при исследовании залеплона [25, 27]. Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости индивидуального подбора лекарственного

51

Лекция • Consilium • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

52

главным образом за счет уменьшения REM-фазы и ее латентности, а так как REM-фаза зависит от циркадианных ритмов, то ее нарушение при применении данных групп препаратов вызывает большие нарушения со стороны циркадианных ритмов, чем со стороны сна [43]. Еще одним негативным аспектом длительного применения антидепрессантов является изменение в тканях гипоталамуса отношения MT1- и MT2-рецепторов, которое было зарегистрировано и при нейродегенеративных расстройствах (например, болезни Альцгеймера) [44]. О подобных изменениях сообщается в работе E.Hirsch-Rodriguez и соавт., описывающей изменения в популяции MT1- и MT2-рецепторов гипоталамуса после хронического применения антидепрессантов у пациентов с инсомнией [45].

3.4. Антигистаминные препараты группы алкиламинов Доксиламин (doxylamine) — блокатор H1-гистаминовых рецепторов из группы алкиламинов, известен с 1948 года. По структуре доксиламин является структурным аналогом родоначальника блокаторов H1-гистаминовых рецепторов — димедрола (рис. 7). В отличие от последнего, доксиламин содержит в молекуле хиральный центр и представляет собой смесь двух энантиомеров. Доксиламин, как и димедрол, кроме собственно антигистаминного, также оказывает и выраженное М-холинолитическое действие, что проявляется в виде сухости во рту, возможными нарушениями мочеиспускания и влиянием на внутриглазное давление. Препараты М-холинолитичского действия оказывают отрицательное влияние на М-холинергическую систему [12, 14]. Донормил сокращает время засыпания, повышает длительность сна. Препарат проходит гистогематические барьеры (включая ГЭБ) и распределяется по тканям и ор-

ганам, метаболизируется в печени и экскретируется почками (60% в неизмененном виде). Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с 3 параллельными группами и участием 338 пациентов в возрасте от 18 до 73 лет сравнивалась эффективность и переносимость доксиламина (15 мг) с золпидемом (10 мг) и плацебо при лечении инсомнии (с изучением синдрома отмены). Исследование подтвердило преимущество доксиламина над плацебо в отношении снотворного действия. Доксиламин был эффективнее плацебо в отношении большинства симптомов инсомнии (время засыпания, качество и продолжительность сна, частота пробуждений) и не отличался от золпидема по влиянию на дневную сонливость. Однако терапевтический эффект доксиламина, тем не менее, сопровождался незначительными побочными эффектами, не требовавшими отмены лекарственного препарата и самостоятельно проходящими при прекращении курсовой терапии. Так, сонливость, астения, усталость были отмечены у 13,5% пациентов, получавших доксиламин, и у 6,7% пациентов, получавших золпидем. Функциональные гастроинтестинальные нарушения чаще отмечались при приеме золпидема (9,3%), чем плацебо (7,3%) и доксиламина (7,2%). Общая оценка исследователей в отношении переносимости препаратов после 2 недель терапии была положительной в 85% случаев. При приеме доксиламина не обнаружен «синдром отмены» [46]. Учитывая высокую безопасность доксиламина, возможно рекомендовать его в качестве препарата «первой линии» в лечении первичной инсомнии при отсутствии у пациента очевидных противопоказаний к его назначению (гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания различного генеза,

CH3 HN

NH2

O HO

H3CO

O

H3C

H

HN

O

NH H3CO

H N

CH3 O

Агомелатин (Agomelatine) Servier, EU

O

NH

CH3

O

Тазимелтион (Tasimelteon) Vanda Pharmaceuticals, USA

H3CO Cl

N H

TIK-301 (PD-6735, LY-156, 735) Tikvah Pharmaceuticals, USA

Рис. 8. Мелатонин и его аналоги (выделены общие структурные фрагменты, в том числе алкиламиновый фармакофор)

беременность, кормление грудью, возраст до 15 лет) [21, 47].

3.5. Агонисты мелатониновых рецепторов В последнее время эта группа препаратов привлекает к себе внимание, как эндокринологов, фармакологов, так и практических клиницистов. Основным представителем этих препаратов является эндогенный гормон эпифиза (псевдопептидной структуры) — мелатонин (рис. 8). Вместе с тем мелатонин относится к индоламинам и по структуре близок к нейромедиатору серотонину. Доказана фундаментальная роль этого гормона в регуляции циркадианных ритмов у человека и животных. Основной точкой приложения мелатонина в ЦНС являются мелатониновые рецепторы (МТ-рецепторы — MT1 и MT2 и MT3) спрахиазмального ядра. У млекопитающих внутренние водители циркадных ритмов локализованы в супрахиазмальном ядре гипоталамуса. Эксперименты показали, что двустороннее раз-

рушение супрахиазмального ядра приводит к утрате циркадных ритмов. Восстановить их удается только с помощью трансплантации. Физиологический ночной подъем концентрации мелатонина в плазме потенцирует засыпание, снижает температуру тела и уменьшает бодрствование [48]. Свет, попадая на сетчатку глаз, резко снижает продукцию мелатонина [49]. В норме циркадные ритмы синхронизированы с 24-часовым циклом «день-ночь»: подстройку внутренних водителей ритма обеспечивает ретиногипоталамический путь — моносинаптический путь от сетчатки к супрахиазмальному ядру гипоталамуса. Мелатонин снижает уровень секреции гонадотропинов за счет снижения чувствительности клеток передней доли к гонадотропин-рилизинг фактору и может подавлять его секрецию. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других тропных гормонов передней доли гипофиза — кортикотропина, тиротропина, соматотропина.

Рандомизированные исследования мелатонина при инсомнии включали малое количество пациентов, имели кратковременный период наблюдения и разнообразие в дозах. Кроме того, они продемонстрировали достаточно противоречивые результаты, показавшие недостаточную эффективность при терапии инсомнии [50]. Мелатонин улучшал качество сна у пациентов с инсомнией в возрасте старше 55 лет на фоне циркадианных нарушений [51, 52]. Этот факт хорошо согласуется с данными об уменьшении уровня продукции мелатонина эпифизом с возрастом. Поэтому применение мелатонина вполне оправдано у пациентов после 55 лет в качестве гормон-замещающей терапии и может носить профилактический характер нейродегенеративных возрастных изменений [53], что пока не имеет четких клинических доказательств. Однако следует подчеркнуть, что сам мелатонин не является «снотворным», а потенцирует сон, участвуя в продукции «эндогенных

•

CH3

Consilium

O

•

H3C

Современная фармация

Рамелтион Takeda Pharmaceutical Company, Japan, USA

•

Серотонин

№ 4 / апрель 2012

Мелатонин (Melatonin) Neurim Pharmaceuticals, EU

Лекция

N H

N H

53

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Consilium

•

Лекция

В качестве базовой медикаментозной терапии хронической инсомнии рекомендован индивидуальный подбор разрешенных лекарственных средств: бензодиазепинов короткой и средней продолжительности действия и агонистов мелатониновых рецепторов — рамелтеон, одобренный FDA в 2005 г. [56]. факторов сна». В качестве препарата мелатонин был одобрен в ЕС в 2007 году под названием «Circadin». В результате поиска новых молекул с мелатонинергической активностью были найдены препараты — агомелатин (agomelatine) и рамелтеон (ramelteon), тазимелтеон (tasimelteon), которые являются «безиндольными» структурными аналогами мелатонина (содержат алкиламиновый фармакофор, хотя не являются индоламинами) и воздействуют на MT1 и MT2 (рис. 8). Агомелатин содержит в своей структуре, кроме алкиламинового остатка, еще и ядро нафталина, обладает, помимо собственно МТ1 и МТ2-активности, еще и антагонизмом к серотониновым рецепторам 5-HT2C, чем объясняется его оригинальный антидепрессантный механизм действия. В опубликованном недавно обзоре в журнале «Lancet», указывается, что в дозе 25–50 мг в сутки агомелатин вызывает такие побочные эффекты, как головная боль (13,3%), сонливость (9,1%), головокружение (7,3%), диарея (7,3%), тошнота (6,1%), утомляемость (5,8%), седативный эффект

(5,2%), назофарингит (5,2%) [54]. Единственным индол-содержащим аналогом мелатонина является препарат под кодом TIK-301, проходящий 2-ю фазу клинических исследований в США. TIK-301, в отличие от мелатонина, содержит β-метильную группу в алкиламиновом фрагменте и атом хлора в 6-положении индольного ядра (рис. 8). Одной из проблем синтетических аналогов мелатонина является их низкая биодоступность: около 2% — для рамелтеона и 5% — для агомелатина. Место мелатонина и его аналогов в терапии инсомнии продолжает изучаться. Очевидно, данные препараты показаны при нарушении акта засыпания и расстройствах ритма день-ночь, например, связанных с особенностями трудовой деятельности, перелетами в другие часовые пояса.

алгоритмы диагностики и лечения хронической инсомнии, основанные на большой доказательной базе [55]. Указанная терапия включала фармакологические и нефармакологические методы коррекции. В нефармакологической терапии инсомнии рекомендовались мультикомпонентная поведенческая психотерапия, использующая методики контроля стимулов, прогрессирующая мышечная релаксация, метод аутотренинга с обратной связью. В Украине критериям выбора снотворных препаратов для фармакотерапии инсомнии согласно рекомендациям AASM удовлетворяет Левана® IC. Антидепрессанты с депремирующим действием строго показаны только при инсомнии на фоне установленной депрессии.

3.6. Руководства профессиональных собществ по лечению инсомнии В 2006 году Американская академия медицины сна (American Academy of Sleep Medicine — AASM) опубликовала рекомендуемые ею

Литература 1. Roffwarg, H.P., Muzio, H.P., & Dement, W.C. (1966). Ontogenetic development of the human sleep-dream cycle. Science, 152, 604–619.

2. Drake L.C., Roehrs T., Roth T. Insomnia causes, consequences, and therapeutics: an overview //DEPRESSION AND ANXIETY 18:163– 176 (2003).

3. Morin CM, Hauri PJ, Espie CA, Spielman AJ, Buysse DJ, Bootzin RR. Nonpharmacologic treatment of chronic insomnia: an American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 1999; 22: 1134–56.

4. Costa e Silva JA, Chase M, Sartorius M, Roth T. Special report from a symposium held by the World Health Organization and the World Federation of Sleep Research Societies: an overview of insomnias and related disorders — recognition, epidemiology, and rational management. Sleep 1996; 19: 412–6.

54

5. The international classification of sleep disorders, revised: diagnostic and coding manual. Rochester, Minn.: American Sleep Disorders Association, 1997.

6. Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta–analysis of treatment efficacy.

Am J Psychiatry 1994; 151:1172–80.

7. Spielman AJ, Caruso LS, Glovinsky PB. A behavioral perspective on insomnia treatment. Psychiatr Clin North Am 1987; 10:541–53.

8. Littner M, Hirshkowitz M, Kramer M, et al. Practice parameters for using polysomnography to evaluate insomnia: an update. Sleep 2003; 26:754–60.

9. The international classification of sleep disorders: diagnostic & coding manual, ICDS–2. 2nded. Westchester, Ill.: American Academy of Sleep Medicine, 2005.

Лекция • Consilium • Современная фармация •

34. Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late–life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281:991–9.

35. Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK. Long–term, non– nightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia. J Clin Psychiatry 2004; 65:1128–37.

36. E lie R, Ruther E, Farr I, Elilien G, Salinas E. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. J Clin Psychiatry 1999; 60:536–44.

37. Walsh JK, Pollak CP, Scharf MB, Schweitzer PK, Vogel GW. Lack of residual sedation following middle-of-the-night zaleplon administration in sleep maintenance insomnia. Clin Neuropharmacol 2000; 23:17–21.

38. Walsh JK, Schweitzer PK. Ten–year trends in the pharmacological treatment of insomnia. Sleep 1999; 22:371–5.

39. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M. Trazodone for antidepressant–associated insomnia. Am J Psychiatry 1994;151:1069–72.

40. Walsh JK, Erman M, Erwin CW, et al. Subjective hypnotic efficacy of trazodone in DSM3–R primary insomnia. Hum Psycho pharmacol 1998;13:191–8.

41. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia: a placebo–controlled, double–blind, polysomnographic study. J Clin Psychiatry 2001;62:453–63.

42. Aslan S, Isik E, Cosar B. The effects of mirtazapine on sleep: a placebo controlled, double–blind study in young healthy volunteers. Sleep 2002; 25:677–9.

43. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trakht I, et al. Pathophysiology of depression: role of sleep and the melatonergic system // Psychiatry Res 2009; 165: 201−14.

44. Brunner P, Sцzer-Topcular N, Jockers R, et al. Pineal and cortical melatonin receptors MT1 and MT2 are decreased in Alzheimer’s disease. Eur J Histochem 2006; 50: 311–16.

45. Hirsch-Rodriguez E, Imbesi M, Manev R, Uz T, Manev H. The pattern of melatonin receptor expression in the brain may influence antidepressant treatment. Med Hypoth 2007; 69: 120–24.

46. Hausser–Hauw et al. Effect on sleep architecture and residual effect of a dose of 15 mg of Doxylamine versus triazolam treatment in persistent sleep–onset insomnia. Sep Hop Paris 1995; 71: no 23–24, 742–750.

47. Richardson GS, Roehrs TA, Rosenthal L, Koshorek G, Roth T. Tolerance to daytime sedative eff ects of H1 antihistamines. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 511–15.

48. Wright KP Jr, Rogers NL. Endogenous versus exogenous eff ects of melatonin. In: Pandi-Perumal SR, Cardinali DP, eds. Melatonin: from molecules to therapy. New York: Nova Science Publishers, 2007: 547−69.

49. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, et al. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways. Prog Neurobiol 2008; 85: 335−53.

50. Rogers NL, Dinges DF, Kennaway DJ, Dawson D. Potential action of melatonin in insomnia. Sleep 2003; 26:1058–9.

51. Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. //J Sleep Res 2007; 16: 372–80.

52. Wade AG, Ford I, Crawford G, et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55–80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes // Curr Med Res Opin 2007; 23: 2597–605.

53. Pappolla, MA; Sos, M; Omar, RA; Bick, RJ; Hickson-Bick, DL; Reiter, RJ; Efthimiopoulos, S; Robakis, NK (1997). «Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide». The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 17 (5): 1683–90. PMID 9030627 54. Ian B Hickie, Naomi L Rogers Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression// Lancet 2011; 378: 621–31 Published Online May 18, 2011 DOI:10.1016/ S0140-6736(11)60095-0 55. Charles M Morin, Ruth Benca Chronic insomnia// Lancet. Published Online January 20, 2012 DOI:10.1016/S0140–6736(11)60750-2 56. Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, Dorsey C, Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med 2008; 4: 487–504.

№ 4 / апрель 2012

10. Клиническая фармакология / Под ред. акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса. — Москва: Издательская группа «ГЭОТАР–Медиа», 2008. —С. 972–979.

11. España R. A.. Thomas E. Scammell T. E. Sleep Neurobiology from a Clinical Perspective // SLEEP 2011;34(7):845-858. DOI: 10.5665/ SLEEP.1112.

12. C. Gottesmann Gaba mechanisms and sleep //Neuroscience Vol. 111, No. 2, pp. 231–239, 2002.

13. Sadzot, B., Frost, J.J., 1990. Benzodiazepine receptors. In: Frost, J.J., Wagner, H.N. (Eds.), Quantitative Imaging: Neuroreceptors, Neurotransmitters and Enzymes. Raven Press, New York, pp.

109-127.

14. Sateia M.J., Nowell P.D. Insomnia// Lancet 2004; 364: 1959–73.

15. Roth T, Hartse KM, Saab PG, Piccione PM, Kramer M. The effects of flurazepam, lorazepam, and triazolam on sleep and memory.

Psychopharmacology (Berl) 1980; 70:231–7.

16. Canaday BR. Amnesia possibly associated with zolpidem administration. // Pharmacotherapy 1996;16:687–9.

17. Morgenthaler TI, Silber MH. Amnestic sleep–related eating disorder associated with zolpidem. // Sleep Med 2002; 3:323–7 18. Roth T, Roehrs TA. A review of the safety profiles of benzodiazepine hypnotics. J Clin Psychiatry 1991; 52: Suppl:38–41.

19. Buckley N.A., Dawson A.H., Whyte I.M., O’Connell D.L. (1995).

Relative toxicity of benzodiazepines in overdose // BMJ 310 (6974): 219–21. doi:10.1136/bmj.310.6974.219. PMC 2548618.

20. Roth T, Tietz EI, Kramer M, Kaffeman M (1979). «The effect of a single dose of quazepam (Sch-16134) on the sleep of chronic insomniacs». J. Int. Med. Res. 7 (6): 583–7.

21. Головенко Н.Я, Ларіонова В.Б., Овчаренко Н.В., Павловський В.І. Розподіл снодійного препарату «Левана ІС» в організмі білих мишей // Фармакологія та лікарська токсикологія. — 2009.

— № 2(9). — C. 26–30.

22. Головенко М. Я., Борисюк І. Ю. Кінетика всмоктування снодійного засобу «Левана ІС» та його комплексу з циклодекстрином у шлунково-кишковому тракті мишей // Журнал АМН України. — 2010. — Т. 16, № 2. — С. 323–333.

23. Воронина Т.А. Cпектр фармакологической активности циназепама // «Вісник психіатрії та психофармакотерапії». — 2010. — № 2 (18). — C. 13–24.

24. Отчет о результатах клинического исследования «Двойное слепое исследование по оценке эффективности и переносимости препарата Левана ІС, таблетки по 0,5 мг производства ОАО «ИнтерХим», в сравнении с плацебо у пациентов с инсомнией неорганической этиологии».

25. Отчет о результатах клинического исследования «Открытое исследование по оценке эффективности и переносимости препарата Левана ІС, таблетки по 0,5 мг производства ОАО «ИнтерХим», в сравнении с препаратом Донормил, таблетки п/о по 15 мг производства «Bristol-Myers Squibb», у пациентов с инсомнией неорганической этиологии».

26. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta– analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000;162:225–33.

27. Helena Vorma Benzodiazepine discontinuation treatment in outpatients with complicated dependence/ Academic dissertation. — Helsinki 2003. — Department of Psychiatry, Institute of Clinical Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Finland 28. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, et al. Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomized, double– blind, placebo–controlled study of adults with chronic insomnia.

Sleep 2003; 26:793–9.

29. Walsh JK, Roth T, Randazzo A, et al. Eight weeks of non-nightly use of zolpidem for primary insomnia. Sleep 2000; 23:1087–96.

30. Soldatos CR, Dikeos DG, Whitehead A. Tolerance and rebound insomnia with rapidly eliminated hypnotics: a meta–analysis of sleep laboratory studies. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:287–303.

31. Mendelson WB. Clinical distinctions between long–acting and short–acting benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1992; 53: Suppl: 4–7.

32. Toner L.C., Tsambiras B. M., Catalano G., Catalano M. C., Cooper D.S. Central Nervous System Side Effects Associated with Zolpidem Treatment // Clinical Neuropharmacology: January/February 2000 — Volume 23 — Issue 1 — pp 54–58.

33. Zolpidem («Stilnox») — updated information — February 2008.

Australian Government. Department of Health and Ageing Therapeutic Goods Administration. web: www. tga.gov.au

55

при беременности

В. Майоров A М. Е. А. Жуперкова

(Харьковская городская поликлиника № 5) О. Л. Черняк канд. мед. наук (кафедра перинатологии и гинекологии ХМАПО) врачи высшей категории

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Consilium

•

Медицинская наука — практике

Запоры

56

«Naturalia non sunt turpia» («Естественное не постыдно», Эврипид, лат.) Согласно Энциклопедическому словарю медицинских терминов, запор (З.) — ­ замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечника. З. бывают хроническими и эпизодическими (ситуационными). Эпизодические З. возникают часто и при определенных условиях: у туристов, беременных женщин, у людей, принимающих некоторые лекарства, в результате употребления отдельных продуктов, как следствие психических перегрузок, депрессии и других эмоциональных факторов. Такой З. не относят к заболеваниям, т.к. каждый человек индивидуален и частота опорожнения кишечника может значительно варьировать. Большинство людей ведут малоподвижный образ жизни, употребляют в пищу рафинированные продукты, не содержащие клетчат-

ки, зато перенасыщенные сахаром и жирами; для большинства является нормальным употребление пищи 1­–2 раза в день. Все остальное — «перекус» всухомятку или с большим количеством кофе, хронический стресс и «блага цивилизации» в виде автомобилей, лифтов и пультов дистанционного управления — и вы получите идеальные условия для развития З. Кроме того, многим людям просто некогда посетить туалет, из-за чего со временем изменяется чувствительность нервных окончаний прямой кишки, и человек просто не чувствует позыва на дефекацию. Но, как говорили древние римляне, «Necessarium est quod non potest aliter se habere» («То необходимо, что не может быть иначе», лат.). Что же именно помогает человеку вовремя опорожнить кишечник? Акт дефекации зависит от следующих факторов: 1. Микрофлора кишечника. Основу микрофлоры кишечника составляют защитные микробы, представленные бифидобактериями и лактобактериями, образую-

щими на поверхности слизистой оболочки защитную биопленку, а также кишечной палочкой. Нормальное количество защитной микрофлоры обеспечивает расщепление белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот, регулирует всасывание воды и питательных веществ, а также моторику желудочно-кишечного тракта.

2. Моторная деятельность желудочно-кишечного тракта. Благодаря этой функции, содержимое кишечника в норме без задержки передвигается по желудочно-кишечному тракту.

В норме позывы на дефекацию возникают при наполнении ампулы прямой кишки. У каждого человека есть свой биоритм освобождения кишечника — нормальная частота дефекаций разнообразна: от 3 раз в неделю до 2 раз в сутки. Поэтому следует уточнить, какое состояние можно считать З. Его признаками являются: увеличение интервалов между актами дефекации по сравнению с индивидуальной физиологической «нормой»; вынужденное натуживание; систематическое недостаточное опорожнение кишечника, ощущение «неполного опорожнения»; отхождение малого количества кала повышенной плотности (при условии полноценного питания). Для диагностики З. определяющим является не частота стула, а уменьшение его количества, появление твердого, сухого кала и отсутствие чувства полного опорожнения кишечника после дефекации. Эпизодический З. возникает в результате действий каких-либо причин, имеющих временный характер. Он может быть связан с поездкой, стрессом, изменением рациона, необходимостью ограничить двигательную активность, например, из-за болезни, а также при отсутствии надлежащих условий для посещения туалета. При воз-

Причины запоров во время беременности и после родов У беременных женщин З. возникают по нескольким причинам. Постоянно растущий уровень прогестерона приводит к задержке воды в организме, отечности тканей и подавлению моторики кишечника. По мнению Березовской

Медицинская наука — практике • Consilium • Современная фармация

Е. П. (2), проблема З. актуальна не только для беременных, но и для всего современного общества, питающегося рафинированной пищей и ведущего чрезвычайно малоподвижный образ жизни. Рацион питания беременных женщин часто содержит весьма мало клетчатки, которая очень важна для моторики кишечника, прием жидкости многие часто ограничивают из-за страха возникновения отеков, что является заблуждением, так как природа периферических отеков, чаще всего, не зависит от количества принятой жидкости. Могут ли постоянные З. негативно повлиять на протекание беременности, на общее состояние матери и ребенка? В условиях беременности, когда все органы «обслуживают» двоих, дополнительная нагрузка в виде токсических веществ заставляет организм работать «на пределе». Возможно нарушение работы других отделов пищеварительного тракта, весьма вероятно повышение тонуса матки и развитие угрозы прерывания беременности. Упоминаний о непосредственном вредном влиянии З. на состояние внутриутробного плода не имеется, но, любое нарушение состояния здоровья будущей матери влияет на ее эмоциональный настрой и опосредованно способно оказывать отрицательное воздействие на еще не родившегося ребенка. Во время беременности для профилактики и лечения анемии нередко назначают препараты, содержащие железо, которые в той или иной мере способствуют возникновению З. Усугубляют З. седативные и мочегонные средства; первые применяются для лечения токсикоза первой половины беременности, угрозы прерывания беременности и в других случаях, а мочегонные препараты иногда используются для лечения гестоза второй половины беременности. Может усугублять запор и примене-

•

ного раза в неделю, а то и реже. Кал может быть лентовидным, шнурообразным или бобовидным, а также в виде сухих уплотненных шариков. Встречаются случаи так называемого «запорного поноса», который образуется вследствие задержки опорожнения кишечника и разжижение кала слизью, образованной как реакция на раздражение стенки кишки. З. может вызывать чувство распирания или вздутия живота вследствие медленного продвижения кала и повышенного газообразования, что нередко сопровождается болями в сердце, учащенным сердцебиением, как результат рефлекторной реакции. При длительном З. снижается аппетит, появляется отрыжка и неприятный вкус во рту, наблюдается снижение трудоспособности, появление головных и мышечных болей, нервозность, бессонница, кожа может стать дряблой, бледной, с желтоватым оттенком. При воспалении тонкой кишки (энтерит) З. возникает у каждого пятого больного, а при воспалении толстой кишки (хронический колит) — у каждого второго. Длительный З. может быть причиной различных осложнений: проктосигмоидита, вторичного колита. Длительный застой содержимого в слепой кишке может вызвать обратное его проталкивание в тонкую кишку; не исключено развитие рефлюкс — энтерита, заболеваний желчевыводящих путей или гепатита. В условиях выраженного З. нередко появляются различные болезни прямой кишки: геморрой, ректальные трещины, парапроктит.

№ 4 / апрель 2012

вращении к нормальному образу жизни функция кишечника полностью восстанавливается. Однако эпизодический З. может переходить в хронический, если действие вредных факторов продолжается довольно длительное время. В этом случае в кишечнике происходят определенные изменения, требующие применения некоторых мер для их устранения. В норме пища, попавшая в организм, эвакуируется из кишечника в течение 24 часов; при хроническом З. это происходит в течение 60–120 часов и более. В результате замедленного продвижения кишечного содержимого всасывается большое количество жидкости, вследствие чего каловые массы становятся сухими и плотными, усиливаются процессы гниения и брожения, рост болезнетворных бактерий, а токсические вещества, образующиеся в результате этого, поступают в кровь. Это повышает нагрузку на печень, которая должна обезвреживать токсины, увеличивается поступление токсических веществ к органам и тканям, что нарушает их работу, приводя к ухудшению самочувствия. Изменение привычного ритма и частоты испражнений также свидетельствует о З., который может быть самостоятельным заболеванием, но чаще — одним из симптомов гастрита, спастического или атонического колита, холецистита и др. заболеваний. Наиболее значимыми элементами патогенеза З. являются задержка продвижения содержимого толстой кишки, органические или функциональные сужения просвета ободочной кишки, слабость мышц стенок самой кишки и мощное сопротивление спазмированного заднепроходного сфинктера, уплотненным каловым комкам. Симптомы З. могут быть различными и зависят от характера болезни, которая его вызвала. Частота дефекаций в этих случаях варьирует от одного раза в 3 дня — до од-

57

Медицинская наука — практике • Consilium • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

58

ние некоторых спазмолитических препаратов (таких, как дротаверина гидрохлорид, фенпивериния бромид, папаверина гидрохлорид и др.). Проблемы, приводящие к З., не исчезают и после родов; перерастянутые во время беременности мышцы живота недостаточно поддерживают кишечник и внутренности. З. также могут являться следствием приема обезболивающих препаратов, которые назначают в послеродовом периоде для анестезии послеоперационных швов или болезненных послеродовых схваток. Причиной З. в послеродовой период может оказаться и просто страх перед тем, что напряжение повредит швам. Пациенткам следует разъяснять, что избавиться от З. «сразу и навсегда» невозможно. Ощутив проблемы с опорожнением кишечника, необходимо прежде всего немедленно изменить рацион и образ питания. Лечение должно проводиться строго индивидуально под контролем врача. З. часто сопровождаются боязнью возникновения позывов на дефекацию, что усугубляет состояние. Чтобы избежать этого, нужно, даже при отсутствии позывов на дефекацию, в одно и то же время ходить в туалет, лучше утром. Страх З., как и любой страх и стресс, может служить причиной затрудненной дефекации, поэтому необходима уверенность, что это не тяжелая болезнь. З. вполне управляем при соблюдении определенных рекомендаций. В рацион беременных, страдающих З., обязательно должна входить грубая клетчатка: овощи, фрукты, бобовые, зерновые культуры, но эти продукты противопоказаны при обострениях заболеваний желудка, печени, кишечника. Из меню исключаются шоколад, кофе, рис, манная крупа, копчености, консервы. Следует отметить, что многие из этих продуктов (за исключением риса и манной крупы)

вообще нежелательны во время беременности. Мясо ограничивается до одного раза в день, рыбу и морепродукты есть можно, но, учитывая способность данных продуктов провоцировать аллергию у мамы и малыша, их рекомендуется употреблять не чаще раза в неделю. Из каш предпочтительны гречневая, перловая, овсяная, пшеничная, а из масел — подсолнечное, оливковое, соевое, рапсовое. Овощи и неаллергенные фрукты можно есть в любом виде и в достаточном количестве. Предлагаемые рецепты салатов помогут наладить работу кишечника. Количество ингредиентов зависит от индивидуального вкуса, исключением являются грецкие орехи, обладающие аллергенным потенциалом. Хорошей заправкой для всех салатов является растительное масло. Послабляющим действием обладают однодневный (свежий) кефир, простокваша, ряженка. Можно утром выпивать стакан холодной воды с ложечкой сахара или съедать банан, пару яблок. Благотворно влияют на работу кишечника следующие смеси: zz размоченные в молоке овсяные хлопья, смешанные с яблоками, тертой морковью и любыми орехами; zz чернослив, сушенная дыня, брусника с медом; zz инжир, яблоки, курага, отварная свекла с медом; zz чернослив, инжир, изюм, любые орехи и сок алоэ; zz отвар из 1 ст. ложки льняного семени, 1 ст. ложка меда и сок алоэ (отвар принимают на ночь, запивая его 1/2 стакана настоя «чайного гриба»). Принимать вышеуказанные смеси лучше на ночь по 2–3 столовые ложки. Не менее эффективен для лечения З. и настой чернослива с инжиром. Его готовят так: по 10 ягод чернослива и инжира промывают и заливают 1 стаканом крутого кипятка, закрывают крышкой и

выдерживают до утра. Жидкость выпивают натощак; по 5 ягод чернослива и инжира съедают за завтраком, остальное — вечером. Борьбе с З. может помочь и фитотерапия, стандартные слабительные сборы трав. Например: 1) александрийский лист, кора крушины, плоды жостера, аниса, корни солодки; 2) кора крушины, донник, листья крапивы; 3) кора крушины, листья вахты, донник, тмин. Лекарственные сборы можно составить и самим пациенткам. Кипрей, мелиссу, пижму, донник, подорожник, ромашку, тмин, укроп, фиалку — 3–4 любых из перечисленных трав надо взять в равных пропорциях, затем заварить 1 ст. ложку сбора 1-м стаканом кипятка, настоять, принимать по утрам по 1 стакану до еды. Лечебным действием обладают также некоторые овощи и фрукты. Чеснок, тыква, репа, арбуз, красная смородина, сок сырой картошки, капусты способствуют размягчению кала, а черная смородина, черемуха, черника обладают противоположным действием. Определенное место в лечении запора отводится лечебной физкультуре, плаванию, массажу и двигательной активности в целом (если этому не препятствуют срок беременности и состояние беременной). Полезен и самомассаж кишечника. В положении стоя или лежа легкими движениями ладони надо «пройти» от правого паха вверх до печени, затем провести ладонь выше пупка и спуститься к левому паху. Время от времени движения следует ускорять, придавая им вид легкой вибрации и волнообразности. Массаж длится 10–15 минут, его лучше приурочить к тому времени, когда появляется желание опорожнить кишечник, чтобы выработать условный рефлекс на дефекацию. В этом может помочь и введение в задний проход свечи с глицерином. Спустя 20 минут после этой процедуры надо обязательно идти в туалет, даже если нет

В настоящее время существует большое количество слабительных препаратов для лечения З., все они могут быть разделены на несколько групп: zz Размягчающие слабительные средства: вазелиновое масло. При регулярном употреблении эти препараты накапливаются в стенке кишечника, печени, селезенке, что может привести к развитию воспаления. Кроме того, нарушается всасывание жирорастворимых витаминов в кишечнике. zz Препараты осмотического действия: комбинации неорганических солей, препараты лактулозы, препараты макрогола. Они действуют за счет увеличения содержания жидкости в кишечнике, в результате чего каловые массы размягчаются, облегчается акт дефекации. Сами препараты в кишечнике не всасываются, поэтому не оказывают влияния на работу других органов. Соли магния и карловарская соль при беременности не используются, т.к. могут провоцировать угрозу ее прерывания за счет выраженной стимуляции деятельности кишечника.1 zz Препараты, растительного происхождения, способствующие

Медицинская наука — практике • Современная фармация

•

Лекарственные препараты, допустимые для лечения З. во время беременности

Consilium

нировании кишечника. Кроме того, физическая активность вызывает образование в организме «гормонов радости» — эндорфинов, которые помогают бороться со стрессом. Нередко рекомендуется полежать на боку, с частой переменой положения тела. Клизмы при запорах у беременных не рекомендуются, однако, если вздутие живота сопровождается болью и задержкой кала, тогда можно воспользоваться клизмой.

•

ем каловых масс, и стимулируют деятельность кишечника. Отруби также содержат витамины группы В и являются пищевым субстратом для бактерий, в норме заселяющих кишечник. Полезны растительные жиры: при расщеплении они образуют жирные кислоты, усиливающие перистальтику кишечника. Салаты следует заправлять растительным маслом и использовать его для приготовления горячих блюд. На ночь перед сном можно выпивать стакан любого кисломолочного продукта, желательно, обогащенного бифидобактериями. Стоит ограничить употребление рафинированных продуктов, жирной и сладкой пищи, «фаст-фуда». Кофеин, содержащийся в кофе и чае, черника, брусника обладают вяжущим действием и тоже могут провоцировать З. Необходимо принимать достаточное количество жидкости, т.к. ее недостаток приводит к формированию плотных сухих каловых масс, затрудняющих дефекацию. Для активации работы пищеварительного тракта рекомендуется выпивать утром натощак стакан воды. Если З. сопровождается вздутием живота, можно принимать активированный уголь, отвар из цветов ромашки и листьев мяты; по назначению врача целесообразен и дополнительный прием пищевых ферментов, которые безопасны для беременных женщин. Наряду с применением диеты полезно выполнять специальные гимнастические упражнения, соответствующие сроку беременности, если это не противопоказано по состоянию здоровья, полезны также плавание, прогулки на свежем воздухе. Любая двигательная активность повышает общий тонус организма, увеличивает поступление кислорода к тканям, укрепляет мышцы, что, в свою очередь, благоприятно сказывается на функцио-

№ 4 / апрель 2012

позывов на дефекацию. Просидеть в нем необходимо 10–15 минут с осторожным натуживанием и попыткой опорожнить кишечник. Когда рефлекс восстанавливается, свечи отменяются. Если стула нет несколько дней, то допустима очистительная клизма из 1,5 литров теплой воды с добавлением 1–2 ст. ложек растительного масла. Однако следует помнить, что частые клизмы вредны. Принимать пищу необходимо 4–5 раз в день, небольшими порциями, что полезно для пищеварительного тракта в целом. Ибо не зря сказано Цицероном: «Magna pars libertatis est bene moratus venter» («Желудок, довольствующийся немногим, освобождается от очень много», лат.). Нельзя допускать больших перерывов между приемами пищи, а также переедания, необходимо ежедневно включать в свой рацион продукты, содержащие клетчатку. В первую очередь это сырые фрукты и овощи, а также соки из них с мякотью (при хорошей их переносимости). При непереносимости можно использовать фрукты и овощи, прошедшие тепловую обработку. Если какие-то продукты вызывают повышенное газообразование (чаще всего, это бобовые, капуста, лук, чеснок, редька, редис, а также яблочный и виноградный соки), следует воздержаться от их употребления. Рекомендуются также чернослив и курага, которые содержат большое количество органических кислот и облегчают за счет этого опорожнение кишечника. Сухофрукты (3–5 штук) можно на ночь заливать кипятком, а утром натощак съедать. Хлеб лучше есть не из белой муки, желательно, с отрубями. Отруби также можно добавлять в небольшом количестве в пищу или употреблять в виде хлебцев, т.к. они содержат большое количество клетчатки, которая увеличивает объ-

1 Свинцицкий А.С., Соловьева Г.А., Кваченюк Е.Л., Долгая Н.Е. Дефенорм в лечении синдрома раздраженного кишечника с запорами/ Национальный медицинский университет им.А.А. Богомольца, кафедра внутренней медицины №3, Диагностический центр, г. Киев // http://www.vitamin.com.ua

59

Медицинская наука — практике • Consilium • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

увеличению объема кишечного содержимого: Дефенорм — безопасный растительный препарат, содержащий гидрофильные волокна из оболочек семян подорожника. Доказана эффективность и безопасность применения данных волокон у беременных. Дефенорм не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника: наоборот, образующиеся слизи после набухания гидрофильных волокон оболочек семян подорожника оказывают обволакивающее и сорбирующее действие, поэтому препарат безопасен для беременной женщины. Дефенорм не абсорбируется и не вызывает привыкания, возможно его длительное применение. Слабительный эффект Дефенорма максимально физиологичен и наступает через 6–10 часов после приема. На фоне лечения Дефенормом наблюдается нормализация моторно-эвакуационной функции кишечника. Запрещается использовать во время беременности слабительные средства, вызывающие химическое раздражение слизистой

кишечника. К ним относятся: препараты сенны, крушины, ревеня, алоэ, пикосульфат натрия и др. Их использование нередко сопровождается схваткообразными болями в животе, стул становится частым, жидким, что может привести к обезвоживанию и потере необходимых для организма солей. Указанные препараты могут провоцировать рефлекторные сокращения кишечника и способствовать развитию угрозы прерывания беременности. Они вызывают «привыкание», снижение тонуса кишечника, что усугубляет ситуацию. Устранение З. является основной профилактической мерой в отношении возникновения геморроя. Совершенно неправильно поступают женщины, которые сильно тужатся во время опорожнения кишечника. Это противопоказано как беременным, так и небеременным женщинам, потому что приводит к появлению, выпадению, иногда даже к ущемлению и тромбированию выпавших геморроидальных узлов, образованию трещин прямой кишки, что вызывает боли в этой зоне. Наоборот, важно научиться расслабляться при акте дефекации. Эффективное и результативное устранение З. у беременных

Специалисту на заметку 1. Дефенорм является эффективным препаратом в лечении запоров, в том числе и у беременных и кормящих женщин.

2. Дефенорм способствует уменьшению боли и ликвидации запора у подавляющего числа пациентов с синдромом раздраженного кишечника на 3-й день лечения в дозе 2 капсулы 3 раза в день.

3. На фоне лечения Дефенормом наблюдается нормализация микробного профиля фекалий: повышение количества бифидо- и лактобактерий, снижение условно-патогенной флоры.

4. Дефенорм способствует нормализации продвижения каловых масс по кишечнику.

возможно только при тщательном соблюдении индивидуально назначенных врачом лечебно-профилактических мероприятий. Как сказал Гиппократ: «Sublata causa, tollitur morbus» («Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», лат).

Литература 1. Абрамченко В. В. Фармакотерапия беременности, родов и послеродового периода, Санкт-Петербург, СОТИС, 2003, 384 с.

2. Березовская Е. П. Запоры у беременных женщин — ­ http://www.uaua.info/ planirovaniye-semjiarticle-11396-zaporyiu-beremennyih/ 3. Гилязутдинова З. Ш. (ред.) Экстрагенитальная патология и беременность. Практическое руководство., Москва, МЕДпресс, 1998, 448 с.

4. Карпов О. И., Зайцев А. А. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Справочное руководство, БХВ — Санкт-Петербург, 1998, 352 с.

5. Клінічні протоколи надання медичної допомоги. Акушерство, гінекологія, неонатологія. Збірник нормативних документів, Київ, Медінформ, 2007, 456 с.

6. Кьюмерле К. П., Брендел К. (ред.) Клиническая фармакология при беременности в двух томах, пер. с англ., Москва, 1987.

60

7. Майоров М. В., Жученко С. И. Беременность и экстрагенитальная патология: заболевания печени и жёлчевыводящих путей // Провизор, 2009, № 22, с. 10–14.

8. Майоров М. В. Беременность и лактация — проблемы и особенности фармакотерапии //Провизор, 2001, № 11, июнь, с.

19–22.

9. Майоров М. В. Беременность без проблем. Профилактическая и лечебная фармакотерапия беременных. Вопросы целесообразности и безопасности, // Линия здоровья, Фармитэк, Харьков, 2005, с. 45–52.

10. Майоров М. В. Негинекологические лекарства в практике акушера-гинеколога // Новости медицины и фармации, 2006, № 7 (189), апрель, с. 26.

11. Медведь В. И. Введение в клинику экстрагенитальной патологии беременных, Киев, Авиценна, 2004, 168 с.

12. Михайлов И. Б., Ярославский В. К. Основы фармакотерапии в акушерстве

и гинекологии. Руководство для врачей, Санкт-Петербург, Фолиант, 2001, 256 с.

13. Назарова С. В. Запоры у беременных женщин // 9 месяцев, 2010, ноябрь.

14. Нисвандер К., Эванс А. (ред.) Акушерство. Справочник Калифорнийского университета, пер. с англ., Москва, Практика, 1999, 703 с.

15. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных, Москва, Триада — Х, 2003, 816 с.

16. Шехтман М. М., Бурдули Г. М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных, Москва, Триада — Х, 1997, 302 с.

17. Rustig V. K. et al. Endoscopy in the Pregnant Patient. In V. K. Rustig, J. N. Cooper (eds.), Gastrointestinal and Hepatic Complications in Pregnancy. New York: Wiley, 1986.

18. Scott L. D. Gastrointestinal Disease in Pregnancy. In W. J. Creasy, R. Resnik (eds.), Maternal-Fetal Medicine, Principles and Practice (3rd ed.). Philadelphia: Saunders, 1994.

Гречиха посевная: неизвестное об известном

Фитотерапия гиповитаминозов

Порошки в современной экстемпоральной рецептуре

Национальный фармацевтический университет

Сияет луна, и гречиха под ней Цветы – словно выпавший снег. Бо Цзюйи, ХI век В последние годы резко повысился интерес к лечебным средствам растительного происхождения. Причиной является то, что природные биологически активные вещества обладают низкой токсичностью, они способны воздействовать на физиологические процессы, протекающие в организме человека и, следовательно, повышать естественную защиту организма [1,5]. Кроме того, процесс получения лекарственных средств растительного происхождения в большинстве случаев выгоднее химического синтеза. Наибольший интерес вызывают сельскохозяйственные культуры, которые обладают достаточной сырьевой базой. В этом аспекте наше

внимание привлекла традиционная украинская крупяная культура гречиха посевная [6]. «Щи да каша — пища наша». «Каша — мать наша». «Гречневая каша — матушка наша, а хлебец ржаной — отец родной». Кому неизвестны эти выражения! Они существуют с давних времен. Если в украинских былинах, песнях, сказках, пословицах, поговорках, а также в летописях вам встретится слово «каша», то будьте уверены — речь идет о каше гречневой, а не о какой-либо иной. Это не просто пищевой продукт, она своего рода символ национального украинского своеобразия. Особая практическая ценность гречихи состоит в том, что она не нуждается ни в каких удобрениях, тем более в химических. Наоборот, они лишь портят вкус зерен. Кроме того, гречиха, пожалуй, единственное сельскохозяйственное растение, которое не только не боится сорняков, но и успешно борется

с ними — вытесняет сорняки, глушит, убивает их уже в первый год посева; на втором — вообще оставляет поле идеально чистым от сорных трав без всякого вмешательства земледельца. И, наконец, гречиха, как известно, превосходный медонос. Соседство гречишных полей и пасек ведет к экономическим выгодам, убивая двух зайцев: с одной стороны, резко увеличивается продуктивность пасек, выход товарного меда, с другой — в результате опыления значительно повышается урожай гречихи. Не следует забывать, что гречка, мед, воск всегда были национальными продуктами Украины. Родиной гречихи является Северная Индия, где ее называют «черным рисом». На западных отрогах Гималаев (Непал, Кашмир, Бирма) сосредоточены дикие формы растения до высоты 3600 м над уровнем моря. В более высоких районах растет лишь татарская гре-

Натур modern...

• Современная фармация

Е. Гарбуз A А. Н. Ф. Орловецкая

•

неизвестное об известном

№ 4 / апрель 2012

Гречиха посевная:

63

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Натур modern...

ВСЕГО-НАВСЕГО

64

В плодах гречихи находится 294 мг фосфора на 100 г продукта. Для сравнения, в твороге его около 140 мг, в мясе около 250 мг. Фосфор участвует не только в образовании костной ткани, но и в энергетическом обмене и является жизненно необходимым элементом. чиха — кырлык (дикуша). Гречиха введена в культуру более 5 тысяч лет назад. Следы культуры гречихи обнаружены в памятниках исчезнувших цивилизаций Гоби, Синьцзяна и Ферганы. В XV веке до н. э. она проникла в Китай, Корею и Японию, затем в страны Средней Азии, Ближнего Востока, на Кавказ и только потом в Европу. Во Франции, Бельгии, Испании и Португалии ее некогда величали «арабским зерном», в Италии и самой Греции — турецким, а в Германии — попросту языческим зерном. Гречневой ее стали называть славяне, и только потому, что к ним ее завезли из Византии в VII веке, вероятно, поэтому и получила на Руси свое имя — «гречиха» — «греческий злак». Возделывать гречиху древние славяне тоже, скорее всего, научились у греков, живших на берегах Черного моря. Довольно быстро «черная каша» полюбилась и знати, и простолюдинам. Уже в XVI веке гречиха наряду с пшеницей экспортируется из России за рубеж. Сведения о гречихе содержит «Домострой» Сильвестра (XVI век). В XVIII веке Карл Линней придумал для гречихи латинское название — фагопирум, то есть «орешек букоподобный». И во многих европейских странах ее вскоре стали называть «буковой пшеницей» [7]. Существуют 3 разновидности гречихи: культурный вид — гречиха посевная Fagopyrum sagittatum, и 2 дикорастущих вида — Fagopyrum

tataricum и Fagopyrum suffruticosum [10]. Лекарственным сырьем является семена и трава — верхушки цветущих олиственных стеблей гречихи посевной. Сбор сырья производится во время цветения, семян — по мере созревания. Сушится сырье на воздухе, в тени или сушилках при температуре 30–40°С [2]. Гречиха содержит белки, крахмал, сахарозу, жиры (невысыхающее линолевое масло), клетчатку, значительное количество минеральных солей железа, кальция, фосфора, присутствуют также соли меди, цинка, йода, бора, никеля, кобальта; витамины — группы В, РР, Р (рутин), Е, каротин; органические кислоты — лимонная, щавелевая, малеиновая, яблочная [5]. В последнее время особый интерес в качестве источника получения антиоксидантов привлек околоплодник гречихи посевной, который является отходом крупя-

ного производства. Исследования, проведенные в Национальном фармацевтическом университете и Ярославском медицинском институте выявили возможность использования комплексов биологически активных веществ из околоплодника гречихи для создания лекарственных препаратов желчегонного, гепатопротекторного, цитопротекторного и адаптогенного действия[3]. Верхушки цветущих растений служат сырьем для получения рутина, используемого в медицинской практике для лечения заболеваний, сопровождающихся повышенной проницаемостью и ломкостью капилляров. На современном фармацевтическом рынке существуют такие препараты, содержащие рутин, как «Аскорутин», «Троксерутин», «Венорутон», «Рутозид». В народной медицине отвар или настой травы гречихи посевной показан при геморрагическом диатезе, гипертонической болезни совместно с препаратами, снижающими кровяное давление, при лечении ревматизма, кори, скарлатины, сыпного тифа, при атеросклерозе, лучевой болезни а также для профилактики и лечения поражения сосудов. Гречиха используется при варикозном расширении вен, геморрое, ревматических заболеваниях, артритах и для профилактики склероза. Высокое содержание лецитина обусловливает ее при-

ВСЕГО-НАВСЕГО Крупа гречневая является одним из рекордсменов по содержанию витамина РР. Он необходим для обеспечения процессов биологического окисления в организме. Его недостаток приводит к расстройству углеводного и белкового обмена, известному как пеллагра.

ВСЕГО-НАВСЕГО Обмен фосфора тесно переплетается с обменом магния. Гречневая крупа является одним из лидеров по содержанию солей магния — 114 мг на 100 г. Взрослому человеку требуется 0,3-0,5 г магния в день.

Натур modern...

• Современная фармация

кухонь. Во Франции традиционные бретонские блинчики делаются из гречишной муки. Традиционным блюдом восточноевропейских евреев является «каша варнишкес» — гречневая каша, смешанная с вермишелью. В горах Индии гречиха — хлебное растение, в долинах — овощное (стебли и листья). Иногда муку гречихи применяют как ингредиент при изготовлении дешевых сортов шоколада. Гречневая крупа и мука долго хранится, поскольку входящие в их состав жиры стойки к окислению [6]. Отруби гречихи являются ценным концентрированным кормом для животных. Свиньи, откармливаемые гречишными отрубями, дают вкусное и твердое сало, мясо птицы получается жирное и белое, цыплята быстро растут и прибавляют в весе. Мякина и солома — корм и подстилка для животных, а также топливо. Зола гречихи, получаемая от сжигания соломы и лузги, богата углекислым калием (в золе соломы содержится от 32 до 40 % калия оксида ) и поэтому является очень ценным калийным удобрением [9]. Таким образом, велика роль гречихи, как одного из экономически доступных и полноценных продуктов питания, имеющего важное стратегическое и народнохозяйственное значение. Перспективным является использование гречихи с целью получения рутина как капилляроукрепляющего средства, а также разработка новых методов использования отходов производства крупы.

•

пластырь и носят, не снимая, в течение трех дней. Специалисты в области рефлексотерапии рекомендуют приклеить гречишные зерна к резиновому коврику и ходить по нему босиком несколько минут в день для профилактики любых заболеваний. Ведь известно, что на подошвах ног находится множество активных точек, воздействуя на которые, можно наладить работу внутренних органов. Еще один совет. Когда будете готовить гречку, не торопитесь всю класть в кастрюлю. Положите горсть острых зернышек на ладонь — врачи рекомендуют потереть гречку между пальцами и ладонями — это улучшает кровоток в пальцах, что весьма полезно [8]. Плоды гречихи — ценный пищевой продукт. Крупа используется для приготовления каш, запеканок, пудингов, котлет, супов. Зерно гречихи мелют на муку, но из-за отсутствия клейковины она непригодна для выпечки хлеба, и ее используют для блинов, оладий, лепешек, галушек. Лапша, макаронные изделия из гречихи традиционны для японской и альпийской (итальянской)

№ 4 / апрель 2012

менение при заболеваниях печени, сосудистой и нервной систем. Гречиха способна поднимать уровень допамина (нейрогормон, влияющий на двигательную активность и мотивацию). Гречневая каша входит в меню страдающих ожирением. Ее включают в укрепляющую диету для пожилых людей и больных, перенесших тяжелое заболевание. Больным ревматизмом народная медицина рекомендует во время сезонных обострений «сесть» на гречневую диету. Результаты очевидны: исчезают отеки, значительно быстрее ослабевает боль в суставах. Наши бабушки знали, что растертые в порошок цветки — замечательная присыпка для грудных детей [4]. В Китае и в Индии гречиха с давних пор считается крупой, способной подпитывать человека жизненной энергией, поскольку заостренная форма ее зерен делает воздействие микроэлементов, содержащихся в зерне, на биологически активные точки организма более эффективным. С этой целью гречишные зерна накладывают под

Литература 1. Баробой В. А. Растительные фенолы и здоровье человека.— М.: Наука, 1984.— С. 160.

2. Бендер К. И., Гоменюк Г. А., Фрейдман С. Л. Указатель по применению лекарственных растений в научной и народной медицине.— Саратов: Изд-во Саратов. ун-та, 1988.— 111 с.

3. Журавель И. А. Фенольные соединения околоплодника гречихи посевной и синтез их аналогов//Автореф. дис. ... канд. фарм. наук.— Харьков, 1991.— 23 с.

4. Иванов В.И. Лекарственные средства в народной медицине. — М.: Воениздат, 1992. — 446 с.

5. Кисилев В. Е., Коваленко В. Е., Минаева В. Г. Гречиха как источник флавоноидов.— М.: Наука, 1995. — 96 с.

6. Лекарственные свойства сельскохозяйственных растений/Б. М. Коршиков, Г. В. Макарова, Н. Л. Налетько.— Урожай, 1989. — 279 с.

7. Лікарські рослини: Енцикл. довід./ За ред. А.М.Гродзинського. — К.: Українська Радянська Енциклопедія, 1990. — 543 с.

8. Похлебкин В. В. «История важнейших пищевых продуктов» — 2008, Центрполиграф, 553 с.

9. Хлеба второй группы: кукуруза, просо, сорго, гречиха: Методические указания для выполнения лабораторно-практических работ / Белорусская государственная сельскохозяйственная академия; Сост. А. Ф. Т аранова, А.А. Пугач, М. . Аникеев, Горки, 2006. 28 с.

10. Флора СССР: Т №5/ Под ред. В.Л.Комарова. — М., Л.: Изд-во АН СССР, 1941.

65

66

Пример ЛРС

Направления фитотерапии

1

Краткая характеристика заболевания (нозологии)

A

•

Современная фармация

•

Натур modern

•

Фитотерапия

Недостаточность витаминов группы В:

zz Фасоль обыкновенная zz Подсолнечник обыкновенный zz Черника обыкновенная

zz Облепиха крушиновидная zz Брусника обыкновенная zz Крапива двудомная zz Малина обыкновенная zz Арония черноплодная zz Морковь zz Тыква zz Календула лекарственная

3

Недостаточность витамина А (ретинола):

2

zz Шиповник zz Смородина черная zz Брусника обыкновенная zz Клюква четырехлепестная zz Земляника лестная zz Одуванчик лекарственный zz Рябина обыкновеная

Недостаточность витамина С (аскорбиновой кислоты):

4

zz Подсолнечник обыкновенный zz Клевер луговой

Недостаточность витамина Е (токоферола):

5

zz Гречиха обыкновенная zz Софора японская

zz Брусника обыкновенная zz Клюква четырехлепестная zz Земляника лестная zz Боярышник кроваво-красный

zz Крапива двудомная zz Кукуруза обыкновенная zz Пастушья сумка обыкновенная zz Калина обыкновенная

8

Недстаточность Недостаточность фолиевой кислоты: витамина Р:

7

Недостаточность витамина К:

6

Гиповитаминоз — патологическое состояние, возникающее при нарушении соответствия между потребностью в витаминах и поступлением их в организм. Различают первичные гиповитаминозы, обусловленные недостаточным поступлением витаминов с пищей, и вторичные, развивающиеся в результате нарушения всасывания витаминов в ЖКТ, плохой усвояемости, повышенной потребности.

Фитотерапия гиповитаминозов

Н. Ф. Орловецкая, А. Е. Гарбуз, Е. А. Орловецкая

№ 4 / апрель 2012

67

Сборы на основе вышеуказанного ЛРС

Химичекий состав

В плодах фасоли содержатся белки, углеводы, азотистые вещества (в том числе и незаменимые аминокислоты), флавоноиды, стерины и органические кислоты. Содержит витамины: пиридоксин, тиамин, пантотеновую и аскорбиновую кислоты

Листья черники — 3 ч.л. Листья цикория, листья шелковицы черной — по 2 ч.л.

Применяют масло облепихи или готовят перетертое варенье с сахаром (1:1)

Створки фасоли — pericarpium Phaseoli

В мякоти плодов содержится до 8% жирного масла, в косточках-семенах — до 12%. Масло плодов содержит сумму каротиноидов (до 300 мг%), витамин E (100-160 мг%). Мякоть плодов растения содержит витамины B1, B2, C, E, K, P, каротиноиды, фолиевую кислоту, холин (50110 мг%).

Плоды облепихи — Fructus hippophaes

№ 4 / апрель 2012

Плоды шиповника — 50 г Плоды брусники (черной смородины) — 50 г

Шиповник относится к поливитаминному сырью. Среднее содержание аскорбиновой кислоты в плодах, поступающих на заводы, ­— 1200–1500 мг%. Изучение состава флавоноидных веществ показало наличие кверцетина, кемпферола, изокверцитрина. Кроме аскорбиновой кислоты в плодах шиповника обнаружены каротин, витамины B2, K1

Плоды шиповника — Fructus rosae

•

•

•

Трава крапивы, трава, листья гамамелиса, листья конского каштана, трава фиалки трехцветной, цветки календулы

Гречиха содержит достаточно много хорошо усвояемых, углеводов, жиров, органических кислот, а также витаминов (витамины B1, B2, Р, РР, фолиевая кислота, каротин). Из минеральных веществ — соли железа, фосфора, кальция, меди, йода. В цветущих побегах гречихи содержится до 2,5% рутина

Цветки гречихи — Flores fagopyri

Фитотерапия

Плоды брусники — 2 ч Листья смородины черной. Листья малины, плоды шиповника — по 1 ч.

Листья брусники содержат до 9% гликозида арбутина, вакцинин, ликопин, гидрохинон, урсоловую, винную, галловую, хинную и элаговую кислоты; танин, гиперозид (гиперин). Ягоды брусники содержат идеинхлорид (Зbгалактозид-бензолхлорид), до 10,37% сахаров, 15–30 мг% аскорбиновой кислоты, 520–600 мг% Р-активных веществ, 0,1% каротина, пектины

Листья брусники — Folia vitis-idaeae

Натур modern

Кровохлебка лекарственная (корень), Манжетка обыкновенная (трава) Горец птичий (трава) Тысячелистник (соцветия или трава), Пастушья сумка (трава), Крапива двудомная (листья), Бадан (корень)

Листья крапивы имеют богатый поливитаминный состав. Они содержат аскорбиновую кислоту (до 269 мг%), витамин K (42–45 мкг/г), пантотеновую кислоту; каротиноиды (b-каротин, ксантофилл, виолаксантин)

Листья крапивы — Folia urticae

Современная фармация

Применяется масло семян подсолнечника, сырые семена подсолнечника

В семенах подсолнечника содержится до 35% жирного масла, много углеводов (24–27%), белковых веществ (13-20%); присутствуют фитин (около 2%), хлорогеновая кислота (около 2%), немного дубильных веществ и органических кислот. В листьях содержится до 11 мг/100 г каротина

Подсолнечное масло — Oleum helianthi

68

2

Готовые фитопрепараты

Совместимость с аллопатическим лечением

Масло облепиховое

Масло применяют 2 раза в день Особен- (утром и вечером) ности за 15–20 минут пригодо еды по 1 ч. товления ложке. Варенье иссборов пользуют для приготовления чаев

1

Смесь измельчить и разделить на 2 части. ½ сбора залить 300 мл кипятка, кипятить 10 мин, настаивать 1 ч. Принимать по 65 мл 3 раза в день за 20 мин до еды

3

5

6

•

Витаминный чай №1, №2

Витаминный сбор

•

7

8

Рутин, Аскорутин

2 ч.л. сбора залить 1 стаканом кипятка, накрыть и дать настояться 10–15 минут. Принимать по 2 стакана чая в день в течение 2 недель

Фитотерапия

2 ст. л. сбора залить 400 мл воды, кипятить 10 мин, настаивать 3 ч, профильтровать. Принимать по 30 мл после еды.

Натур modern

2 столовые ложки сбора на 0,5 л кипятка, 15 минут подержать на водяной бане или 2 часа в термосе. Принимать по 1/2 стакана 7-10 дней.

Современная фармация

Рекомендуется регулярно употреблять в пищу

•

Применяется в составе комплексной терапии

1 ст л сбора залить 400 мл кипятка, настаивать 2 ч, профильтровать, добавить по вкусу мед или сахар. Пить по 70-100 мл теплого настоя 3-4 раза в день

4

№ 4 / апрель 2012

ПОРОШКИ

Натур modern...

•

Ex tempore

В СОВРЕМЕННОЙ ЭКСТЕМПОРАЛЬНОЙ РЕЦЕПТУРЕ A

Современная фармация

(размером частиц); пахучестью; гигроскопичностью; медицинским назначением порошка. Для обеспечения требований ДФУ необходимо соблюдать определенный порядок смешивания сложных порошков. При приготовлении в аптечных условиях технология порошков зависит от многих факторов, указанных выше, но прежде всего от количественного соотношения компонентов прописи. Во всем многообразии прописей сложных порошков можно различить 2 случая: zz1-й случай — когда лекарственные компоненты порошка выписаны в равных или примерно равных количествах; zz2-й случай — когда лекарственные компоненты порошка выписаны в разных количествах (разница в массе отдельных ингредиентов больше, чем 1:5). Если прописанные количества веществ одинаковы, а физико-химические свойства их отличаются, выполняют следующие правила смешивания: zz первым всегда измельчают индифферентное вещество; zz при отсутствии в прописи индифферентного вещества, вначале растирают вещество,

•

точность дозирования и стабильны при хранении. В соответствии с ДФУ порошки — это твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких твердых веществ, измельченных до частиц разной степени, обладающая свойством сыпучести. Все это позволяет достичь максимальной терапевтической активности лекарственных веществ. Основными требованиями, которые предъявляются к порошкам, являются: сыпучесть, равномерное распределение веществ во всей массе сложного порошка, однородность смешивания, точность дозирования и стабильность. Порошки готовят как в аптечных, так и в промышленных условиях. В принципе аптечная и промышленная технологии порошков имеют много общего. Но вследствие разницы количеств порошковой массы и механизации некоторых операций определенные стадии или совмещаются, или отсутствуют. Необходимость выполнения тех или иных технологических стадий при приготовлении экстемпоральных порошков в аптеке определяется: количеством прописанных лекарственных веществ; физикохимическими свойствами веществ: плотностью; объемной (или насыпной) массой, способностью распыляться; степенью мелкости

№ 4 / апрель 2012

Качественное обеспечение населения Украины лекарственными средствами является основной задачей современной фармации. Учитывая, что готовые лекарственные препараты не могут надлежащим образом удовлетворить потребности всех слоев населения, актуальным остается экстемпоральное приготовление лекарств в аптеках. Самой простой и самой древней лекарственной формой, которую начал изготавливать человек еще 2500–3000 тысячи лет назад, являются порошки. Они не утратили своего значения и до настоящего времени. Активность лекарственных веществ в порошках можно регулировать, варьируя степень измельчения компонентов, что особенно актуально для труднорастворимых веществ. Порошки обеспечивают достаточную биодоступность и удобство применения. При экстемпоральном приготовлении порошков, в отличие от таблетированных лекарственных форм, не применяются никакие наполнители. Последнее очень важно для больных, страдающих аллергическими реакциями на многие химические соединения, а также для детей и для лиц пожилого возраста. В форме порошков можно сочетать различные по физико-химическим свойствам лекарственные вещества, что бывает невозможно в жидких лекарственных формах. Кроме того, порошки обеспечивают

•

Н. Ф. Орловецкая О. С. Данькевич

69

Ex tempore • Натур modern...

• Современная фармация • № 4 / апрель 2012

70

имеющее наименьшие потери при втирании в поры ступки; zz вначале измельчают крупнокристаллические вещества, затем мелкокристаллические и, наконец, аморфные; zz первым добавляют в затертую ступку вещества с большой плотностью, затем ­— более легкие вещества; легко распыляющиеся вещества, т.е. имеющие малую объемную массу, добавляют в последнюю очередь. Если лекарственные вещества сложного порошка выписаны в различных количествах, основными правилами смешивания являются: zz измельчение в ступке начинают с индифферентного в терапевтическом отношении лекарственного вещества; zz при отсутствии индифферентного вещества в прописи — с компонента, прописанного в большем количестве и меньше теряющегося в порах ступки (с учетом кристаллического строения вещества и распыляемости); zz после измельчения его отсыпают из ступки, чтобы осталось небольшое количество, т.к. равномерного распределения веществ можно достичь при смешивании примерно равных количеств ингредиентов; zz затем измельчение и смешивание лекарственных веществ в затертой ступке начинают с ингредиента, прописанного в наименьшем количестве, соблюдая в дальнейшем порядок смешивания «от меньшего к большему». Технологические стадии при приготовлении сложных порошков можно разделить на два этапа: zz Измельчение веществ в порошкообразное состояние и получение однородной смеси. При измельчении размер частиц лекарственных веществ выравнивается, после чего они легко и хорошо смешиваются и смесь не расслаивается.

zz Дозирование порошковой смеси с помощью ручных весов или объемных дозаторов ТК-3 или ДПР-2 (для недозированых порошков эта стадия отсутствует). zz Упаковка и маркировка готового препарата. В виде порошков применяется большое разнообразие лекарственных субстанций (более 400 веществ) с различными физико-химическими и технологическими свойствами. Количество и ассортимент порошков в экстемпоральной рецептуре аптек может значительно меняться в зависимости от специфики рецептуры того или иного региона (города, района) и времени года. В настоящее время проблема лечения ряда дерматологических заболеваний является актуальной и требует решения. Для лечения себореи лица, угрей и других дерматологических заболеваний применяют витаминные порошки по авторской прописи М. А. Розентула (1892–1981 гг.) — крупного ученого в области дерматологии и венерологии.

Rp.: Acidi ascorbinici 0,05 Аcidi nicotinici 0,01 Riboflavini 0,01 Tiamini bromidi 0,08 Sacchari 0,2 M. f. pulvis D. t. d. №50 S. По 1 порошку 3 раза в день после еды. Поскольку рибофлавин — красящее вещество, технология порошков по этой прописи следующая: Шаг 1. На электронных весах отвешивают 10,0 г сахара и помещают в фарфоровую ступку. Шаг 2. Растирают сахар в ступке в течение 2–3 минут. Шаг 3. Большую часть сахара выбирают на капсулу (оставляют столько, сколько добавят следующего компонента). Шаг 4. Добавляют последовательно и растирают 0,5 г кислоты

2

4

10

5

11

6

12

7

13

8

14

Ex tempore

9

•

3

• № 4 / апрель 2012

никотиновой, 4,0 г тиамина бромида, смешивают. Шаг 5. Отвешивают 0,5 г рибофлавина. Шаг 6. Помещают рибофлавин на смесь порошков в ступку. Шаг 7. Добавляют выбранный ранее сахар, покрывая им красящее вещество (метод «трехслойности»). Шаг 8. Порошки тщательно измельчают и смешивают. Шаг 9. Для визуального контроля качества смешивания ингредиентов порошка, его собирают целлулоидной пластинкой на центр ступки. Шаг 10. Надавливают пестиком на поверхность порошка и рассматривают полученное углубление невооруженным глазом – не должно наблюдаться блестящих вкраплений, комочков, окрашивание должно быть однородным. Шаг 11. Готовую порошковую массу дозируют по 0,35 г с помощью ложки-дозатора ТК-3 (или ручных весов). Шаг 12. Упаковывают в пергаментные капсулы, складывают по 5 штук. Шаг 13. Капсулы помещают в пакет. Шаг 14. Готовый препарат оформляют к отпуску этикеткой «Внутреннее».

Современная фармация

•

Натур modern...

1

71

Генпрокуратура порушила 412 кримінальних справ у сфері охорони здоров’я

U

Інформація щодо реєстрації цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення

Законодательство • Лекарство и закон •

перевищення граничних торговельних надбавок на лікарські засоби і вироби медичного призначення, закупівля яких здійснюється за бюджетні кошти. Зокрема, прокуратурою Шевченківського району м. Києва 12.01.2012 порушено кримінальну справу за ч. 2 ст.364 КК України відносно службових осіб одного із фармацевтичних товариств столиці, які, зловживаючи службовим становищем, всупереч вимогам постанови Кабінету Міністрів України № 955 від 17.10.2008 «Про заходи щодо стабілізації цін на лікарські засоби і вироби медичного призначення» поставили Українському науковопрактичному центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України агіографічну систему, отримавши прибуток у розмірі 12,96%, чим перевищили граничну норму надбавки та привласнили державні кошти в сумі понад 400 тис. гривень. За аналогічним фактом кримінальну справу 12.01.2012 порушено прокуратурою Дарницького району м. Києва. Деякими з основних постачальників ліків для потреб МОЗ України не додержуються Ліцензійні умови провадження господарської діяльності торгівлі лікарськими засобами. З огляду на викладене рішеннями Держлікінспекції п’ятьох суб’єктів позбавлено відповідних ліцензій. Крім того з’ясовано, що однією з основних причин низької якості ліків, що розповсюджуються у тому числі через мережу аптек, є порушення експертами Державного експертного центру Міністерства охорони здоров’я України вимог

Современная фармация

практичному центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України ангіографічну систему Allura CV 20 за ціною 3,7 млн грн, отримавши прибуток у розмірі 13%, чим перевищили граничну норму надбавки та привласнили державні кошти в сумі 406 тис. грн. Органами прокуратури спільно з Державною службою України з лікарських засобів перевіряється додержання ліцензійних умов провадження господарської діяльності з оптової та роздрібної торгівлі лікарськими засобами суб’єктами підприємництва, які упродовж 2008-2011 років були основними гравцями на фармацевтичному ринку та отримали близько 80% бюджетних коштів, виділених на закупівлю медичних препаратів. За результатами викрито низку порушень процедур тендерних закупівель. Так, прокуратурою міста Києва 23.12.2011 порушено кримінальну справу за фактом заволодіння бюджетними коштами в особливо великих розмірах шляхом використання службовими особами суб’єктів господарювання завідомо підроблених документів про право представництва іноземної компанії, внаслідок чого взяли участь у тендерній процедурі із закупівлі МОЗ України медичного препарату Інтерферон бета 1-а (Ребіф). Аналогічні кримінальні справи порушено прокуратурами АР Крим, Львівської області та Солом’янського району столиці. Перевірки засвідчили поширеність фактів необґрунтованого завищення ціни на медпрепарати, у тому числі

•

Органами прокуратури проводяться перевірки додержання вимог законодавства України про охорону здоров’я органами виконавчої влади та органами місцевого самоврядування, лікувальними та аптечними закладами, а також закону при здійсненні державних закупівель лікарських засобів за бюджетні кошти. Перевірками виявлено численні факти порушень конституційних прав громадян на отримання безоплатної медичної допомоги у медичних установах державної та комунальної форм власності, неефективного використання бюджетних коштів та майна у цій сфері, вимагання лікарями від пацієнтів коштів за лікування тощо. Генеральною прокуратурою України викрито порушення у діяльності суб’єктів господарювання — переможців у 2010-2011 роках процедур державних закупівель лікарських засобів та виробів медичного призначення, зокрема, необґрунтоване завищення ціни на лікарські засоби та препарати, перевищення граничних торговельних надбавок (націнок) на медикаменти та обладнання, придбання яких здійснюється за бюджетні кошти. Так, прокуратурою Шевченківського району м. Києва порушено кримінальну справу за ч.2 ст.364-1 КК України стосовно службових осіб суб’єкта господарювання, які всупереч вимогам постанови Кабінету Міністрів України від 17.10.2008 №955 «Про заходи щодо стабілізації цін на лікарські засоби і вироби медичного призначення» поставили у серпні 2011 року Українському науково-

№ 4 / апрель 2012

Генпрокуратура порушила 412 кримінальних справ у сфері охорони здоров’я

73

Законодательство •

порушень закону, причин і умов, що їм сприяли, та 8 осіб притягнуто до дисциплінарної відповідальності. Усього органами прокуратури у сфері охорони здоров’я упродовж 2010-2011 та поточного періоду 2012 років порушено 412 кримінальних справ, з них 309 направлено до суду, внесено понад 8 тис. документів прокурорського реа-

гування, за результатами розгляду яких до відповідальності притягнуто 13,5 тис. посадових осіб, з яких 3,5 тис. — органів державної виконавчої влади, місцевого самоврядування та державного контролю. За матеріалами офіційного сайта генеральноі прокуратури України

Інформація щодо реєстрації цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Лекарство и закон

чинного законодавства, що регулює відносини у сфері державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів. На усунення зазначених порушень закону Генеральною прокуратурою України генеральному директору Центру внесено подання, за результатами розгляду якого вжито заходів до усунення

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Міністерство охорони здоров’я звертається до власників реєстраційних посвідчень на лікарські засоби та уповноважених представників виробників виробів медичного призначення про необхідність термінового надання документів на реєстрацію оптововідпускних цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення, до МОЗ України за Порядком встановленим постановою Кабінету Міністрів України від 08.08.2011 № 932. Питання реєстрації оптововідпускних цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення знаходиться на контролі Секретаріату Кабінету Міністрів України. МОЗ України залишає за собою право інформувати Кабінет Міністрів України про власників реєстраційних посвідчень на лікарські засоби та їх представників, які не подали заяви та пакети відповідних документів на реєстрацію оптово-відпускних цін на лікарські засоби. МОЗ України

74

З метою державного регулювання цін на лікарські засоби, які закуповуються за державний кошт, Міністерство охорони здоров’я України здійснює реєстрацію оптово-відпускних цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення. За період здійснення МОЗ України реєстрації оптово-відпускних цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення було опрацьовано та передано до Мінекономрозвитку 7155 заяв на реєстрацію оптововідпускних цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення. Станом на сьогодні отримано 6454 висновків. Всього зареєстровано 3 955 оптово-роздрібних цін, з них — 2 340 ціни на лікарські засоби та 1 615 цін на вироби медичного призначення.

За період з 20.10.2011 по 24.04.2012 Станом на 20.04.2012 року з 20.10.2012 по 24.04.2012

з 11.04.2012 по 24.04.2012

Надіслано заяв та пакетів документів (в тому числі повторно) до Мінекономрозвитку

7155

803

Отримано висновків з Мінекономрозвитку всього (в тому числі негативних):

6454

365

Знаходиться на розгляді в Мінекономрозвитку

701

701

Затримок з надання висновків Мінекономрозвитку немає.

Довідково: Процедура реєстрації відбувається у відповідності до Порядку, затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 08.08.2011 р. № 932 «Про удосконалення державного регулювання цін на лікарські засоби та вироби медичного призначення, що закуповуються за рахунок коштів державного та місцевих бюджетів». За матеріалами прес-служби МОЗ України

Cимптоматическое лечение головной боли

Будьте здоровы!

Цветок, побеждающий печаль

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

76

CИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ГОЛОВНОЙ БОЛИ

Редькин A Руслан канд. фарм. наук, старший научный сотрудник

ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины»

Александр Файзулин

канд. фарм. наук, ИПКСФ НФаУ, г. Харьков Головная боль — очень частый симптом, с которым каждый из нас многократно сталкивается в течение всей жизни. Под головной болью подразумевают болезненные ощущения в черепной мозговой части черепа — от уровня орбит — до подзатылочной области. Если болевые ощущения локализуются, ниже этой линии говорят о лицевой или шейной боли, — такая классификация имеет определенное диагностическое значение. Головная боль может быть обусловлена стрессом, усталостью, недосыпанием, гипогликемией, она может сопровождать около полусотни различных заболеваний. Как правило, эпизоды головной боли низкой или средней интенсивности, случающиеся без видимой регулярности и продолжающиеся недолго, не являются признаком какой либо серьезной патологии. Если же головные боли появились в течение 18 месяцев после травмы головы; если тяжелые головные боли продолжаются более 3 дней; если головная боль сопровождается тошнотой и рвотой; если боль очень резкая или острая; если головная боль сопровождается повышенной температурой и ригидностью затылочных мышц или слабостью рук и ног или их онемением, затрудненной речью, ухудшением зрения, нарушением координации движений, необходимо как можно скорее обратиться к врачу. Примечательно то, что вещество головного мозга и кости черепа лишены болевых рецепторов.

Болевые ощущения возникают при раздражении болевых рецепторов, сосредоточеных в коже, мышцах, в стенках поверхностных артерий головы, твердой мозговой оболочке, в сосудах основания мозга. Однако не всегда причиной болевых ощущений является стимуляция ноцицепторов — при неврозах может возникать фантомная головная боль, когда истинной причины для боли нет, имеет место лишь психологическое восприятие несуществующей боли. Итак, причины и механизмы возникновения головной боли могут быть различными, поэтому говорят о разных патогенетических механизмах боли.

Механизмы возникновения головной боли

zz Сосудистый тип головной боли (связан с нарушением тонуса сосудов головного мозга). zz Головная боль мышечного напряжения (возникает при растяжении и сдавлении мышц мягких покровов головы). zz Ликвородинамический тип головной боли (связан с нарушением баланса секреции и оттока спинно-мозговой жидкости). zz Невралгическая головная боль (связана с формированием патологически активного очага в центральных ноцицептивных структурах). zz Психогенная (галлюцинаторная) головная боль (обусловлена расстройством психоэмоционального восприятия боли). zz Головная боль смешанного генеза. Головные боли напряжения; головные боли, связанные с повышением артериального давления и мигрень в общем составляют большую часть (приблизительно 90%) случаев. Головная боль напряжения связана с так называемым мышечным стрессом, который, в свою очередь, обусловлен длительным напряжением мышц, особенно мышц скальпового апоневроза, шейных мышц, мышц плечевого пояса и глазных мышц. Такое перенапряжение шейных мышц, мышц спины, глазных мышц может возникать в том случае если

zz постоянная, не пульсирующая головная боль; zz чувство напряжения, давления в области головы и шеи; zz ощущение дискомфорта, которое не усиливается или только слегка увеличивается во время выполнения каждодневных дел.

zz пульсирующая с нарастающей степенью интенсивности боль; zz боль чаще сосредоточена в одной половине головы; zz боль усиливается при ходьбе или любой другой деятельности; zz фото- и фонофобия; zz тошнота.

Причиной приступообразной пульсирующей головной боли может быть артериальная гипертензия, болезненные ощущения при этом объясняются растяжением артерий головного мозга. Пароксизмальная пульсирующая головная боль может быть также обусловлена мигренью. Мигрень характеризуется эпизодически возникающими или регулярными сильными и мучительными приступами головной боли, чаще в одной половине головы. Серьезные травмы головы, инсульт, опухоли мозга при этом отсутствуют. Боль обычно очень интенсивная, имеющая пульсирующий характер, что указывает на сосудистый тип головной боли, а не на головную

рвотой, непереносимостью света (светобоязнь) и звука (звукобоязнь). Головная боль при мигрени обычно локализуется в одной половине головы (но может захватывать обе половины), распространяется на глаз, верхнюю челюсть, шею, имеет постоянный пульсирующий характер, усиливается при любых раздражениях (шум, свет, запахи). Длительность типичного мигренозного приступа от нескольких десятков минут до нескольких часов. Тяжелые мигренозные приступы, затягивающиеся на несколько суток, называются мигренозным статусом. Потогенез мигрени не до конца изучен, выделяют несколько механизмов ее возникновения.

zz сужение просвета артериол и уменьшение кровоснабжения головного мозга; zz уменьшение реактивности сосудов головного мозга в отношении к двуокиси углерода, неравномерное расширение сосудов; z z нейроваскулярные расстройства центральной нервной системы, которые служат пусковым механизмом изменений в вазомоторной регуляции; zz системное нарушение метаболической регуляции с приступами, вторичными по отношению к внутрисосудистым изменениям, связанным с нарушением обмена серотонина.

Optimum medicamentum — лучшее лкарство •

Механизмы развития мигрени:

Арсенал знаний

Симптомы мигренозного приступа:

•

Характерные признаки головной боли напряжения:

Современная фармация

Основными провоцирующими факторами развития приступа мигрени являются эмоциональный дистресс, включение в рацион питания пищевых продуктов, содержащих в большом количестве тирамин (шоколад, сыр, копчености, цитрусовые, красные вина и др.), физическое перенапряжение, изменения метеорологических условий, прием оральных контрацептивов, нитратов и других периферических вазодилататоров, менструации, менопауза, черепно-мозговая травма, нарушение режима сна и отдыха. Сокращение провоцирующих факторов и модификация образа жизни способны значительно сократить количество приступов мигрени и повысить эффективность медикаментозного лечения.

•

боль напряжения. Головная боль при мигрени не связана с повышением или резким снижением артериального давления, приступом глаукомы или повышением внутричерепного давления. Большинство пациентов, страдающих мигренью, испытывают приступы мигрени без ауры. У пациентов, страдающих мигренью с аурой, время от времени также случаются приступы мигрени, не сопровождающиеся аурой. Диагностические критерии мигрени с аурой и без ауры приведены на рис. 1. Проявляется болезнь периодическими приступами умеренной и сильной пульсирующей головной боли, обычно односторонней, продолжительностью от 4 до 72 ч, которая сопровождается тошнотой,

№ 4 / апрель 2012

человек вынужден подолгу пребывать в нефизиологических позах, например, во время работы за компьютером или пишущей машинкой, при вождении автомобиля на большие расстояния, особенно при плохой вдимости, во время работы с мелкими деталями, требующей определенной позы и напряжения зрения. Головные боли напряжения могут быть вызваны эмоциональным и психологическим перенапряжением. Отличительным признаком головной боли напряжения является ослабление болевого синдрома после сна или расслабления, этот признак указывает на очевидную роль мышечного напряжения в механизме возникновения болевого синдрома.

Опасность мигренозного приступа заключается в возможных осложнениях. К ним относят мигренозный статус и мигренозный инсульт. Для симптоматического лечения головной боли чаще всего используются различные ненаркотические анальгетики, в том числе и нестероидные противовоспалительные

77

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний •

Мигрень с аурой «классическая форма» до 20 % случаев

А. У пациента должно быть зарегистрировано как минимум 2 слу-

чая ауры, отвечающих критериям Б и В. Б. В ауре присутствует по крайней мере одна из следующих характеристик: 1. полностью исчезающие по окончании ауры зрительные симптомы (напр., мерцающий свет, точки, линии, «туман» перед глазами); 2. полностью исчезающие по окончании ауры тактильные симптомы (напр., покалывание, онемение); 3. полностью исчезающие по окончании ауры нарушения речи. В. В ауре присутствуют по крайней мере два из следующих симптомов: 1. зрительные симптомы всегда одинаковы и/или тактильные симптомы всегда расположены унилатерально (на одной и той же стороне тела); 2. как минимум один из симптомов ауры развивается постепенно (его проявления постепенно усиливаются в течение как минимум 5 минут) и/или несколько различных симптомов ауры проявляются с интервалом минимум в 5 минут; 3. каждый симптом длится от 5 до 60 минут. Г. Приступы головной боли соответствуют критериям Б-Г для мигрени без ауры и начинаются одновременно с аурой или в течение 60 минут после ее окончания. Д. Симптомы проявляются без связи с каким-либо иным заболеванием.

№ 4 / апрель 2012

78

Мигрень без ауры до 80 % случаев

А. У пациента должно быть зарегистри-

ровано как минимум 5 приступов, отвечающих критериям Б-Г.

Б. При отсутствии лечения, приступ длится от 4 до 72 часов.

В. Головная боль отвечает по крайней

мере двум из следующих характеристик: 1. унилатеральная локализация; 2. пульсирующий характер; 3. средняя или высокая интенсивность; 4. резкое усиление при обычной физической активности (напр., при ходьбе).

Г. Приступы головной боли соответству-

ют критериям Б-Г для мигрени без ауры и начинаются одновременно с аурой или в течение 60 минут после ее окончания.

Д. Симптомы проявляются без связи с каким-либо иным заболеванием.

Рис. 1. Диагностические критерии мигрени

•

Современная фармация

Мигрень

средства (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, ибупрофен), а также различные комбинированные препараты, содержащие, как правило, парацетамол, ацецетилсалициловую кислоту и кофеин (аскофен, аскопар, цитрамон, цитропак), либо метамизол (темпалгин и пр.), табл. 1. Все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), как правило неселективно, угнетают активность циклооксигеназы, уменьшают образование простагландинов, и препятствуют проведению болевых экстраи проприорецептивных импульсов через спинномозговые пути, повышают порог возбудимости

таламических центров болевой чувствительности, а также увеличивают теплоотдачу. Указанные механизмы определяют три основных фармакологических эффекта препаратов этой группы: противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий. Эти препараты могут быть использованы для симптоматического лечения боли средней и низкой интенсивности (головная боль, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея), лихорадочного синдрома (в том числе при ОРВИ). НПВП и прочие ненаркотические анальгетики предстают в общественном сознании как самые «обыденные» средства, однако,

неправильное или неоправданное их использование может привести к развитию многочисленных побочных эффектов, и прежде всего — со стороны ЖКТ. НПВП могут оказывать гепатотоксическое, нефротоксическое действие. Все эти негативные эффекты сязаны с угнетением ЦОГ1. Кроме того, подавление активности ЦОГ ведет к увеличению утилизации арахидоновой кислоты липоокигеназным путем и стимуляции синтеза лейкотриенов, играющих роль медиаторов аллергии. Лейкотриены С4, D4 и Е4 раньше объединялись под общим понятием — «медленно реагирующая субстанция анафилаксии»; их накопление на фоне примене-

Таблица 1

Механизм действия

Обезболивание

Фармакологический класс

Препараты

Ненаркотические анальгетики* НПВП*

Парацетамол, метамизол ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен

Наркотические анальгетики

Кодеин, буторфанол

Селективные агонисты Сужение чрезмерно расширенных 5HT1D/1B-рецепторов — трипсосудов мозга и мозговой оболоч- таны ки и предупреждение нейрогенНеселективные агонисты ного асептического воспаления 5HT1D/1B- рецепторов

Суматриптан, золмитриптан (Рамипиг), наратриптан, элетриптан

Подавление тошноты и рвоты

Противорвотные**

Метоклопрамид, домперидон

Обезболивание, сужение сосудов, седация

Комбинированные препараты

Мигренол, солпадеин, седалгин, цитрамон и др.

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • № 4 / апрель 2012

•

Лекарственные препараты, применяемые для купирования головной боли

Арсенал знаний

нижающее действие, что позволяет использовать его для симптоматического лечения болевого синдрома при различных заболеваниях, в том числе и для лечения головной боли, а также в качестве антипиретика при лихорадочном синдроме. На сегодняшний день парацетамол является одним из самых безопасных препаратов этой группы: допускается его применение у грудных детей (с 3 месяцев) и беременных женщин. Однако даже в терапевтических дозах парацетамол может оказывать гепатотоксическое действие, его нельзя использовать одновременно с другими гепатотоксическими средствами (рифампицин, вальпроаты и пр.), его не применяют при поражениях печени. Ненаркотические анальгетики, в том числе и НПВП, могут быть использованы также во время мигренозных приступов, но они способны лишь облегчить боль, а не купировать приступ. Наиболее эффективными средствами для купирования приступов мигрени

•

детей, который может применяться с 3 месяцев. Препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту противопоказаны так же и в первом триместре беременности из-за высокой вероятности внутриутробных аномалий развития. У детей и подростков применение ацетилсалициловой кислоты может привести к развитию тяжелейшего состояния, проявляющегося быстро прогрессирующим поражением печени и развитием печеночной энцефалопатии (синдром Рейе), поэтому препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, противопоказаны детям. Одним из наиболее эффективных и безопасных анальгетиковантипиретиков на сегодняшний день является парацетамол. Он не оказывает выраженного влияния на ЦОГ1 и ЦОГ2, поэтому лишен многих негативных эффектов НПВП. Парацетамол проявляет слабые противовоспалительные свойства, однако оказывает выраженное анальгезирующее и жаропо-

Современная фармация

ния НПВП может стать причиной бронхоспазма. Все это следует помнить пациентам, с сопутствующей патологией ЖКТ, печени и ССС, а также имеющим склонность к бронхоспазму. Большая часть препаратов этой группы противопоказана в третьем триместре беременности; их применение во втором и первом триместре беременности должно проводиться под контролем врача и оправдываться соотношением пользы, приносимой лечением, и потенциальной угрозы для плода. Большинство НПВП, применяемых для симптоматического лечения головной боли, противопоказаны детям до 12 лет, это же касается и комбинированных препаратов (аскофен, аскопар, цитрамон, цитропак). Исключение составляют лишь некоторые препараты, например, средства содержащие ибупрофен (нурофен, ибупром). Их можно использовать начиная с 6 лет, кроме того, разроботаны специальные лекарственные формы для детей, например нурофен для

Эрготамин, дигидроэрготамин

Примечание: * — Обычно сочетаются с противорвотными средствами. ** — Уменьшают сопутствующие тошноту и рвоту, а в легких случаях могут самостоятельно предупредить дальнейшее развитие приступа и уменьшить интенсивность головной боли.

79

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний • Современная фармация • № 4 / апрель 2012

в настоящее время считаются агонисты серотониновых рецепторов, которые сегодня представлены двумя группами препаратов: zz производные алкалоидов спорыньи; zz триптаны. До появления суматриптана производные эрготалкалоидов были единственными препаратами применявшимися для купирования приступов мигрени. Эргоалкалоиды действуют за счет сужения расширенных кровеносных сосудов головного мозга. В результате мигрень прекращается, но это не предотвращает рецидив приступа. К препаратам, содержащим эрготамин, относятся Белласпон, Беллатаминал, Эргоновин. Эрготамина тартрат является частичным агонистом серотониновых и α–адренорецепторов, а также стимулирует дофаминовые рецепторы, вызывая тошноту и рвоту. В настоящее время выпускается дигидроэрготамин, который яв-

подтипы серотониновых рецепторов, а также М-холинорецепторы, гистаминовые и дофаминовые рецепторы, с чем связаны их многочисленные побочные эффекты (галлюциногенные свойства и пр.). Клиническая эффективность триптанов при мигрени доказана в больших плацебо-контролируемых исследованиях, которые отражены в нескольких опубликованных сравнительных анализах. Многочисленные клинические исследования свидетельствуют об эффективности триптанов у 56–67% пациентов, что значительно превышает эффективность других средств для лечения мигрени. Их обезболивающее действие не зависит от того, через какое время после начала приступа был принят препарат, однако рекомендуется принимать их как можно раньше после начала мигренозной головной боли. Существенный эффект триптанов проявляется в течение 2–4 ч после приема первой дозы

Триптаны, рекомендуемые Европейской федерацией неврологических сообществ (EFNS) для лечения приступа мигрени № п/п

Препарат

Таблица 2

Доза, мг

Уровень рекомендаций A

Доза 100 мг является дозой сравнения для других триптанов Суточная доза не более 15 мг

Комментарии

1

Суматриптан

табл., 25, 50, 100 мг; суппозитории 25 мг; назальный спрей 10, 20 мг; подкожные инъекции 6 мг

2

Золмитриптан

таблетки 2,5–5 мг; наз. спрей 2,5–5 мг

A

3

Наратриптан

таблетки 2,5 мг

A

4

Элетриптан

таблетки 40–80 мг

A

При неэффективности 40 мг рекомендуется доза 80 мг

5

Алмотриптан

таблетки 12,5 мг

A

Меньше побочных эффектов, чем у суматриптана

6

Фроватриптан

таблетки 2,5 мг

A

Менее эффективен, чем суматриптан, но действует длительнее

7

Ризатриптан

Таблетки 10 мг

A

Препарат не назначают с целью профилактики приступа мигрени

1 2

80

ляется неселективным агонистом серотонина и обладает также дофаминергическим и адренергическим действием. Эрготамин и дигидроэрготамин вызывают вазоконстрикцию коронарных артерий, что расценивается как существенный недостаток этих препаратов.1 При передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, боли и парестезии в конечностях, рвота, понос, т. е. явления эрготизма.2 Триптаны являются относительно молодым классом лекарственных препаратов: их клиническое применение началось в 1991 году. Эти препараты обладают способностью стимулировать 5-НТ1В/1D -рецепторы серотонина сосудов человека. Положительным отличием триптанов является их избирательность в отношении 5-НТ1В/1D-рецепторов, в то время как производные эрготалкалоидов способны стимулировать и другие

Алексеев В.В., Яхно А.А. Мигрень // Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 3. С. 82-86. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии: практическое руководство. М., 2003. 301 с.

Optimum medicamentum — лучшее лкарство

I поколение

•

Современная фармация

•

Арсенал знаний

•

II поколение

Рис. 2. Различные представители триптанов

тивность тройничного нерва, что также играет определенную роль в обеспечении их терапевтической эффективности. У большинства больных оптимальной дозой для купирования приступа является 1 таблетка препарата (50 мг — суматриптана; 2,5 мг — золмитриптана; 40 мг — элетриптана). При возобновлении головной боли, но не ранее чем через 2 ч после первой дозы возможно повторное применение суматриптана или золмитриптана. Суточная

доза суматриптана должна быть не более 300 мг; золмитриптана — 15 мг. Для элетриптана эти рекомендации не подходят. У 40-60% больных триптаны эффективны в отношении сопутствующих тошноты, рвоты, светобоязни и звукобоязни. Золмитриптан (рис. 2) является одним из наиболее широко используемых триптанов ІІ поколения и обладает выраженным центральным механизмом действия и высокой селективностью к серо-

№ 4 / апрель 2012

и сохраняется в течение нескольких часов. Триптаны эффективны в любой период приступа мигрени, однако их раннее применение повышает эффективность лечения.3 Применение триптанов в фазу ауры до появления головной боли неэффективно. Различия в клинической эффективности триптанов определяются не только фармакологическими параметрами препаратов, но и индивидуальной чувствительностью пациента. Европейская федерация неврологических сообществ (EFNS) рекомендует для лечения мигрени применять триптаны, эффективность которых неоднократно доказана в рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях4 (табл. 2). Первым селективным агонистом 5-НТ1В/1D-рецепторов был суматриптан. Его клиническое использование началось с 1991 года, собственно его и относят к I поколению триптанов. В последующем появились: золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан, которые относят ко II поколению триптанов. Проявляя сродство к серотониновым 5-НТ1В-рецепторам, рассеянным, главным образом, в сосудах каротидного бассейна, триптаны вызывают вазоконстрикцию краниальных сосудов, уменьшают выброс некоторых нейропептидов, включая ген-кальцитониновый пептид и вещество P, являющиеся основным эффекторным трансмиттером рефлекторного возбуждения, которое вызывает вазодилатацию, лежащую в основе патогенеза мигрени. Триптаны приостанавливают развитие приступа мигрени, не оказывая прямого анальгетического действия, ослабляют тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобию. Кроме того, они способны подавлять ак-

3 Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder L.J., Scheldewaert R.G., Schoenen J., Chazot G. The effectivenes of combined oral lysine acetilsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P.923–926.

4 Evers, S., Afra, J., Frese, A., Goadsby P. J., Lindе M., May A. and Sandor P. S. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 2009, 16, 968–981.

81

Optimum medicamentum — лучшее лкарство • Арсенал знаний • Современная фармация

статое ядро тройничного нерва — участок ствола мозга, где чувствительные волокна тройничного нерва соединяются и передают болевой импульс в высшие центры головного мозга. Золмитриптан характеризуется хорошей биодоступностью после приема внутрь (40 %) и высоким уровнем абсорбции (64 %), что в сочетании с центральным и периферическим действием обеспечивает эффективность этого препарата у подавляющего большинства больных. При длительном применении золмитриптана его клиническая эффективность не снижается. Сравнительный анализ триптанов свидетельствует о раннем начале действия золмитриптана, его стабильной эффективности при тяжелых приступах и различных формах мигрени. Отличительной особенностью золмитриптана является высокий процент пациентов (66%), отмечающих высокую эффективность препарата в минимальной дозе 2,5 мг. Необходимость повторного применения золмитриптана через 2 ч возникает не более чем

у 18–20% больных, что повышает приверженность к терапии золмитриптаном. В 1999 г. Tuchman и соавторами было проведено исследование, которое показало, что при применении золмитриптана интенсивность боли во время приступа мигрени уменьшается наполовину и более в 85% атак, а боль полностью проходит в 69%, что является хорошим показателем и демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с триптаном I поколения — суматриптаном6 . В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании ZOMCO в параллельных группах сравнивались частота клинического эффекта и переносимость золмитриптана в дозах 2,5 и 5 мг и суматриптана в дозах 25 и 50 мг при купировании приступов мигрени. В исследовании принимали участие 1445 пациентов; среднетяжелые и тяжелые приступы мигрени купировались 1 таблеткой лекарственного средства (при необходимости было возможно принимать вторую таблетку); исследовалось 6 прис-

№ 4 / апрель 2012

•

тониновым рецепторам 5-НТ1Dи 5-НТ1В-типа. Его фармакодинамические и фармакокинетические свойства обеспечивают большую продолжительность действия препарата, минимум возвратных головных болей, эффективность в отношении не только головной боли, но и сопутствующих тошноты, свето- и звукобоязни. Как и суматриптан, золмитриптан обеспечивает периферическое подавление тригемино-васкулярной системы, но в силу большей гидрофобности5 легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. В отличии от суматриптана, наратриптана, алмотриптана, молекула золмитриптана содержит в 5-положении индольного ядра 5-метилен-оксазолидиновый радикал, который обеспечивает отличные фармакологические и фармакокинетические свойства от суматриптана (I поколение) и препаратов II поколения, содержащих 5-алкилсульфогруппу (рис. 2). Это придает золмитриптану дополнительную способность действовать на хво-

Сравнительные данные суматриптана и золмитриптана по данным рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования ZOMCO 7: zz Золмитриптан в дозе 2,5 мг достоверно более эффективен, чем суматриптан в дозе 50 мг, в отношении клинического ответа через 2 и 4 часа после приема. zz Препарат в дозе 2,5 мг по меньшей мере не уступает по эффективности суматриптану в дозе 50 мг через час после приема. zz Золмитриптан в дозе 2,5 мг достоверно лучше купирует головную боль на протяжении 24 часов, чем суматриптан в дозе 50 мг. zz Стабильность эффекта золмитриптана в дозе 2,5 мг на протяжении 24 часов по меньшей мере равна стабильности эффекта суматриптана в дозе 50 мг. zz Оба препарата хорошо переносятся.

5 Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder L.J., Scheldewaert R.G., Schoenen J., Chazot G. The effectivenes of combined oral lysine acetilsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P.923–926.

6 Tuchman et al. Curr. Med. Res. Opin 1999; 15(4) 272–282.

7 Shoenen J, Sawyer J. Cephalalgia 1997; 17 (18): 28-40.

82

Optimum medicamentum — лучшее лкарство

Преимущества препарата «Рапимиг»:

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

•

Арсенал знаний

•

zz ородиспергируемая таблетка растворяется прямо в ротовой полости под действием слюны в течение 30–40 секунд; zz раннее начало действия, уменьшающее страдания больного; zz часть препарата сразу попадает в системный кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт, что ускоряет наступление терапевтического эффекта; zz имеет приятный легкий привкус цитрусовых, что делает прием таблетки приятней; zz не требует запивания водой — это делает возможным и удобным прием таблетки в любом месте и в любых условиях; zz не способствует рвотному рефлексу, который может быть вызван при запивании водой или длительном нахождении обычной таблетки в ротовой полости; zz единственный на сегодня триптан II поколения, выпускаемый в виде ородисперсных таблеток.

тупов мигрени в течение 6-месячного периода. Основным критерием оценки был клинический ответ (уменьшение головной боли с тяжелой или среднетяжелой до легкой или полное ее исчезновение) через 2 часа после приема первой дозы препарата. Дополнительными критериями оценки являлись клинический ответ через 1 и 4 часа, а также полное исчезновение головной боли через 24 часа8. Клиническая эффективность золмитриптана не зависит от возраста, пола и массы тела пациента. В Украине компания Actavis представляет единственный золмитриптан под названием «Рапимиг» в новой лекарственной форме — ородиспергируемых таблетках по 2,5 и 5 мг. Ородиспергируемые таблетки «Рапимиг» обеспечивают сублингвальную и трансбуккальную абсобцию золмитриптана, и поэтому препарат начинает действовать уже в течение 15 минут. Это также важно, так как очень часто пациенты испытывают тошноту во время приступа мигрени.

8 9

84

Ородисперсная форма «Рапимига» благодаря современной уникальной технологии производства, не требует запивания или растворения в воде, что также удобно, если пациенту требуется экстренная помощь. Как следствие, ородисперсная форма препарата «Рапимиг» облегчает прием таблеток в амбулаторном режиме. Общая суточная доза препарата не должна превышать 15 мг. Таблетки «Рапимиг» применяются для купирования приступов мигрени, сопровождающихся аурой и без ауры Накопленные данные позволяют сформулировать ряд положений, которые помогут повысить эффективность лечения приступа мигрени9: 1. Если пациент не может отличить приступ мигрени от головной боли напряжения, то ему следует принять НПВП.

2. Триптаны являются высокоэффективными средствами лечения мигрени. Они действуют на основные звенья патогенеза мигрени и не являются анальге-

тиками. Триптаны, у больных не отвечающих на терапию НПВП, являются препаратами первого выбора. Существует индивидуальная чувствительность пациентов к тому или иному триптану.

3. Комбинированное применение НПВП и триптана позволяет более эффективно купировать головную боль и предупредить рецидив мигрени.

4 . При вы ра женной тошноте и рвоте следует избегать приема НПВП и триптанов внутрь. Следовательно, высокоэффективное лечение приступа головной боли, в частности, мигрени, предполагает индивидуальный подбор лекарственного средства, в основе которого лежат известные принципы о сравнительной клинической эффективности препаратов, их побочных эффектах, сопутствующих заболеваниях, тяжести приступа и предыдущего опыта применения лекарственных средств.

Gallagher RM, Dennish G, Spierings ELH et al. A comparative trial of zolmitriptan and sumatriptan for the acute oral treatment of migraine. Headache. 2000; 40:119-28. [PubMed 10759911] Амелин НПВП и триптаны при мигрени: раздельно или вместе? // РМЖ. — www.rmj.ru — Независимое издание для практикующих врачей/ http://www.rmj.ru/articles_7651.htm

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство •

Фраза Скрипача из к/ф «Кин-дза-дза»

— Апчхи!

— Будьте здоровы… Тысячи раз мы желаем здоровья чихающему человеку, причем зачастую — человеку, с которым за всю жизнь обмолвились парой слов. А бывает и того хуже — возьмем да и проявим заботу о незнакомце (или незнакомке), которого, возможно, видим в первый и последний раз. Это может быть мимолетный попутчик, случайный клиент… Не важно. Рядом чихают, значит, мы должны сказать: «Будьте здоровы». И главное, за язык ведь никто не тянет, не принуждает, рядом с палкой не стоит. Иногда, не скажешь, постесняешься, так эта фраза прямо комом в горле стоит, наружу

рвется, ищет выхода. Приходится сдерживать себя усилием воли, не каждый может и справиться, ибо промолчать — невежливо. Мы желаем здоровья не задумываясь, на автомате. А между тем, с чего бы нам выказывать такое проявление человеколюбия чихающему? Да и можно ли считать подобную здравицу настоящей, искренней заботой о здоровье чихнувшего. Ведь мы-то с вами знаем, что далеко не всегда этот широко известный рефлекторный защитный акт сигнализирует о проблемах со здоровьем. Но если пожелание здоровья еще хоть как-то можно объяснить вопросом здравоохранения (все-таки люди чихают и при

•

Современная фармация

• Арсенал знаний

Вот потому, что вы говорите то, что не думаете и думаете то, что не думаете — вот в клетках и сидите…

№ 4 / апрель 2012

Будьте здоровы!

85

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство • • Арсенал знаний Современная фармация • № 4 / апрель 2012

86

простудных и при аллергических заболеваниях), то как быть с широко распространенным и крепко засевшим в наших головах убеждением о том, что если рядом чихнули во время обсуждения важной темы или, не дай Бог, в разгар жаркого спора, то говорящий в этот момент сказал правду? Вы даже не представляете, как часто мы говорим то, что не думаем, или правильнее сказать — произносим фразы, совершенно не понимая смысла сказанных слов. Однако смысл есть, должен быть, иначе зачем нам нужен столь хорошо развитый речевой аппарат. Просто иногда надо немного глубже копнуть или чуть-чуть внимательнее посмотреть…

God bless you, Или почему мы говорим правду во время чихания В третьем веке до нашей эры великий человек — Александр Македонский завоевал огромную державу ахеменидов — Персию, он покорил Восток. Юный царь с детских лет мечтал об этом, черпая вдохновение из описаний похода десяти тысяч греков. Речь идет об истории, произошедшей в Персии за полвека до рождения Александра, в результате которой десять тысяч греческих наемников (в действительности их было несколько больше) оказались в центре Персидской империи, под Вавилоном. Они находились в незнакомой местности, за тысячи километров от родной земли, окруженные вражескими войсками. Не смотря на тяжесть их положения, греки не сдались и совершили беспрецедентный по тяжести, проявлению мужества и героизма поход. Они вернулись домой, сохранив при этом большинство своих людей. Возможно, мы бы так никогда и не узнали об этом подвиге античных греков, но к счастью для нас, одним из руководителей греческого отряда был талантливейший писатель — Ксенофонт, подробно описавший

происходившие события. В частности, Ксенофонт в своем «Анабасисе» (что переводится как «поход вглубь страны») указывает на любопытнейшие детали менталитета своих соотечественников. Например, он описывает совещание, на котором Ксенофонт убеждает своих товарищей не сдаваться во власть персов, а с оружием в руках попытаться добраться домой, в Грецию. Далее цитирую: «В то время, как он говорил, кто-то чихнул. Услышав это, все солдаты в одном порыве прославили бога, и Ксенофонт сказал: Воины, в то время когда мы говорили о спасении, появилось знамение ЗевсаСпасителя…». Подобная цитата не единственная в античных источниках, такое же отношение к чиханию можно встретить и в «Одиссее» Гомера, в котором Пенелопа видит в чихании сына Телемаха благоприятный божественный знак, указывающий на гибель всех ее женихов («Одиссея», песнь 17-я). Подобное отношение древних к достаточно простому физиологическому процессу объясняется тем, что причина чихания кажется обыденной и очевидной лишь на первый взгляд. Людям, жившим во времена античности и не знакомым с современными представлениями об анатомии и физиологии человека, правильно определить суть данного процесса довольно непросто. Зачастую, явления, непонятные нам, мы наделяем чудесными, божественными свойствами, такова уж природа человека. Так произошло и с чиханием. Чтобы понять это, следует понимать, что по нашим, современным представлениям, древние люди были очень набожными, и постоянно вели активный диалог с богами. Именно диалог, ведь боги отвечали, говорили с людьми, были рядом. Это и не удивительно, учитывая тот факт, что языческие боги (не только античные, но и славянские) — живые, эмоциональные существа, принимающие активное участие в жизни людей. Характерно что, боги общались с нашими предка-

Будь здоров! Легенда гласит: в былые, к слову сказать, очень далекие, времена (с момента рождения Адама, если быть точным) каждый человек чихал только один раз в своей жизни. И происходило это в аккурат перед его смертью. Бывало, чихнет

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство • • Арсенал знаний Современная фармация •

человек — и нет его уже с нами. Но однажды пришел черед покинуть эту грешную землю одному мужчине по имени Иаков, известному своими добродетелями. У этого мужчины были еще незаконченные дела, поэтому он упросил Бога повременить и не забирать у него жизнь. Бог прислушался к мольбам несчастного, ибо любил его, и выполнил желание Иакова. Так впервые человек выжил после того, как чихнул. С этого момента люди перестали умирать после чиханья и звуки «апчхи» стали раздаваться в селениях намного чаще и веселее. Но до сих пор, в память о минувших временах, мы желаем здоровья чихнувшему. Именно эта и подобные ей легенды проливают свет на происхождение обычая говорить здравицу чихающему человеку. У нас, у людей с фармацевтическим образованием, существует иллюзия, что пожелание здоровья в подобных случаях вызвано пониманием того, что данный защитный рефлекс является симптомом различных заболеваний. Эта точка зрения понятна, но все же является немного ошибочной (вернее неполной). Ведь мы забываем о том, что «будь здоров» начали говорить задолго до появления таких наук, как современная медицина и фармация. Намного вероятнее, что этот обычай был вызван верой в то, что Бог вдохнул

№ 4 / апрель 2012

ми посредством различных знаков, примет. Поэтому вполне логично в сложившейся языческой системе координат видеть в чихании божественный, в большинстве случаев благоприятный, знак. С приходом новой веры языческие боги частично умерли, частично приняли христианство. Но вера в старых богов оказалась столь мощной, что выдержала испытание не только временем, но и пережила вековую травлю адептами христианства. В Англии в просвещенном XXI веке чихнувшему все еще отвечают: «God bless you» — что можно перевести как «Бог благословляет тебя». Да, с течением времени ряд элементов языческих культов видоизменился, перешел в разряд суеверия (пустой, неправильной веры). Но и сегодня старые боги еще говорят с нами, мы считаем, что чихание подтверждает истину наших слов, правильность намерений, и при этом уже совершенно не помним того, кто показывает свое расположение, подает нам знак столь своеобразным способом.

жизнь в первого человека, соответственно с выдохом мы теряем если не жизнь, то, как минимум — здоровье. Следуя этой логике, пожелать здоровья чихнувшему, будет никак не лишним. Справедливости ради, необходимо отметить, что данный ритуал за много веков существования оброс десятками легенд, касающимися его происхождения. И некоторые из них напрямую относятся к вопросам здоровья. Например, в средние века, в Европе считали, что чихание является одним из первых, ранних симптомов чумы. Что на это можно ответить, воистину правду говорят, что у страха глаза велики. Конечно, правда о чихании не имеет ничего общего с легендами былых времен. Но, как это часто бывает, истина только проиграла от этого. В конечном итоге правда о чихании оказалась обыденной, постной и серой. Чихание является защитным рефлексом, обеспечивающим удаление инородных веществ из верхних дыхательных путей. Оно является неспецифическим симптомом различных острых респираторных и аллергических заболеваний и является важным механизмом распространения многих инфекций. Также чихание может возникать под действием некоторых отравляющих веществ… Нет, что бы там ни говорили, но об этом не то, что читать — писать скучно и лень. Да и вообще, хотелось бы, чтобы мы как можно реже чихали при аллергическом рините и ОРЗ, согласитесь, лучше уж получать благословение Бога, чем болеть. Тем более, что это не так уж и сложно — в арсенале аптеки уже сегодня есть ряд средств, способных эффективно бороться с подобными недугами. Просто надо грамотно лечиться и быть в хорошей форме, чего и вам желаю. Одним словом — будьте здоровы!.

A Дмитрий Курочка

87

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство • • Арсенал знаний Современная фармация • № 4 / апрель 2012

88

ЦВЕТОК, ПОБЕЖДАЮЩИЙ ПЕЧАЛЬ Редькин A Руслан канд. фарм. наук Печаль будет длиться вечно. Винсент Ван Гог, 29 июля 1890 года

Печаль или грусть переживал любой здоровый человек, ведь это неотъемлемая часть человеческих эмоций. Образно говорят, что печаль может быть светлой, но вряд ли ее можно назвать «светлой», если она длится долго. Душевные страдания иногда очень сложно выразить словами, а не то что написать на бумаге или холсте. Мастером запечатления человеческих душевных исканий как известно является Винсент Ван Гог. Современники по праву считают его не только художником, но и философом кисти. Так, Ван Гог очень точно изобразил на картине «Старик, опустивший голову на руки» (второе название полотна — «На пороге вечности») весь спектр переживаний страдающего депрессией человека — печаль, отсутствие способности переживать радость, страх, апатию, утрату интереса к жизни, практически полную неподвижность. Внимательно посмотрите на это полотно. Ван Гогу не было тогда и тридцати лет, и в эти годы он способен был так глубоко чувствовать трагедию одинокой старости. Залог его будущего величия — в даре проникновения, в способности перевоплощаться душой в старика, в покинутую женщину, в заброшенного ребенка и даже в старую заморенную лошадь или в затоптанную траву на обочине дороги. Художественное развитие Ван Гога начиналось с чисто человеческих, а не эстетских переживаний. Самый сильный жест, допускаемый Ван Гогом для выражения горя, — спрятанное лицо, опущенное в колени или закрытое руками. Обратите внимание на Ваших пациентов, имеют ли они схожесть с героем полотна Ван Гога? Если да, то скорее всего им необходима консультация специалиста! Давайте разберемся вместе…

Винсент Ван Гог «На пороге вечности», 1890 Au seuil de l’Eternité (Холст, масло. 80×64 см)

По данным ВОЗ, 20–25% женщин и 7–12% мужчин хотя бы раз в жизни перенесли депрессивный эпизод; общая распространенность заболевания составляет 5% населения, среди пациентов общей практики — 33%, риск заболевания в течение жизни — более 20%.

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство •

При лечении депрессии наиболее часто используются антидепрессивные средства и психотерапия. Антидепрессанты имеют различную химическую структуру и точки приложения, но в общем понимании они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются. Все применяемые препараты антидепрессантов имеют те или иные серьезные побочные эффекты, и их использование без назначения врача не рекомендуется. Современные антидепрессанты приводят к ремиссии только в 40–60% (по дру-

• Арсенал знаний

Таблетки «счастья»

Современная фармация

zz малая депрессия, которая не соответствует всем критериям клинической депрессии, но при которой хотя бы два основных диагностических симптома присутствуют в течение, по крайней мере, двух недель; zz атипичная депрессия — форма депрессивного расстройства, при которой наряду с типичными симптомами депрессии отмечаются такие специфические признаки, как повышенный аппетит, увеличение веса, повышенная сонливость и так называемая «эмоциональная реактивность»; zz постнатальная (послеродовая) депрессия — форма депрессивного расстройства, развивающаяся непосредственно после родов; zz дистимия — умеренное хроническое нарушение настроения, когда человек жалуется на почти ежедневное плохое настроение на протяжении по крайней мере двух лет. Симптомы не

такие тяжелые, как при клинической депрессии, хотя люди с дистимией одновременно подвержены периодическим эпизодам клинической депрессии (иногда называемой «двойной депрессией»).

•

(рис. 1). Наиболее часто депрессии сопутствует тревога. По особенностям течения различают униполярные депрессии, при которых настроение остается в пределах одного сниженного «полюса», например, постоянное плохое настроение. Если же депрессии характеризуются колебаниями настроения (особенно опасны колебания от резко подавленного до высоко приподнятого), то их называют биполярными. Биполярные расстройства «выходят за рамки» ответственного самолечения. В этом случае требуется немедленная консультация психиатра. Можно выделить следующие формы униполярных депрессий, с которыми наиболее часто сталкиваются как фармацевты, так и врачи общей практики:

№ 4 / апрель 2012

Многоликая депрессия Депрессия и человеческое общество идут рука об руку с древних времен, по крайней мере, свидетельства о ее существовании находим уже в первых работах Гиппократа, который описал еe как «меланхолию» и рекомендовал лечение солнцем, воздухом и водой минеральных источников с острова Крит. Сегодня становится понятным, почему такие воды помогали, ведь они в изобилии содержат соли лития и брома. Однако античные медики даже и не подозревали, насколько распространится «меланхолия» в современном обществе. На протяжении ХХ века был зарегистрирован экстенсивный рост депрессивных расстройств во всех развитых странах мира. Если в начале века они встречались в популяции с частотой в 0,2%, то к середине 50-х гг. этот показатель возрос до 4,3–5,7%.1 К середине 60-х гг. он увеличился до 11,2–14%, а в 90-е гг. депрессия встречалась уже у 15–20% населения.2 При этом количество депрессивных больных, получавших стационарное лечение, увеличилось с 8% в 1914 г. до 34% в 1996 г. Подобный рост заболеваемости невозможно объяснить одним лишь улучшениемдиагностикидепрессий. По мнению харьковского психиатра В. С. Подкорытова, эта динамика отражает глобальный процесс общей трансформации психической патологии под влиянием ряда агрессивных факторов среды обитания современного человека.3 Согласно диагностическим критериям МКБ-10, диагноз депрессивного расстройства определяется, если длительность симптомов составляет не менее 2 недель. В этом случае требуется немедленная консультация психиатра. Симптомы депрессии делятся на основные и дополнительные

Ротштейн В. Г. и др. Эпидемиология депрессий // Депрессии и коморбидные расстройства. — М.: НЦПЗ РАМН, 1997. — С. 138–164. Петраков Б. Д., Цыганков Б. Д. Эпидемиология психических расстройств. — М., 1996. — 133 с.

3 Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2002. — № 1. — С. 118–124.

1 2

89

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство

Депрессия

Подавленное настроение, не зависящее от обстоятельств, в течение длительного времени (от двух недель и более)

Ангедония — потеря интереса

№ 4 / апрель 2012

•

Современная фармация

• Арсенал знаний

•

или удовольствия от ранее приятной деятельности

«Упадок сил» — выраженная утомляемость, характеризующиеся стабильностью данного состояния

zz Чувство вины, бесполезности, тревоги и (или) страха. zz Заниженная самооценка и снижение уверенности в себе и своих силах. zz Неспособность сконцентрироваться и принимать решения. zz Мысли о смерти и (или) самоубийстве. zz Нестабильный аппетит, отмеченное снижение или прибавление в весе. zz Нарушения сна (бессонница, снижение качества сна).

Рис. 1. Симптомы депрессии

гим данным — в 60–70%) случаев.4 Однако синтетические антидепрессанты или, как их еще называют в обиходе неспециализированных СМИ, «таблетки счастья» весьма недешево обходятся пациентам и страховым компаниям. Так, госбюджету США, например, лечение депрессий стоит около 44 млрд долларов ежегодно, а цены на синтетические антидепрессанты недоступны для 80% населения и непрерывно растут, опережая инфляцию. Так, стоимость суточной дозы популярного «нового» антидепрессанта флюоксетина (прозак) в 50 раз выше стоимости суточной дозы эквиэффективного ему препарата предыдущего поколения. Поэтому обращение к антидепрессантным средствам растительного происхождения в лечении умеренных и средней тяжести депрессий является вполне оправданным и рациональным. Согласно современным требованиям препарат 4

90

Дополнительные симптомы

Основные симптомы

должен быть не только безопасным, доступным, но и, безусловно, должен иметь доказанную эффективность. К единственным растительным антидепрессантам с доказанной безопасностью и эффективностью относится Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum L.).

«Трава» святого Иоанна Зверобой продырявленный — это уникальное лекарственное растение, о антидепрессантных свойствах которого известно еще со времен Гиппократа, Авиценны, Парацельса, он также упоминался в египетских папирусах. По легенде зверобой вырос на том месте, куда упали капли крови библейского пророка Иоанна Крестителя, казненного царем Иродом. В действительности, железки околоцветника ярко-желтых цветков Зверобоя содержат красный пигмент, похожий на капельки крови, что и привело к появлению легенды. В древних травниках зверобой

называли цветком от меланхолии. В народной медицине славян зверобой известен как «трава от 99 болезней». Это выражение как нельзя лучше подчеркивает уникальный спектр фармакологического действия, доказанный современной медициной. Среди антибактериальных, желчегонных, слабительных, фотосенсебилизирующих, адаптогенных свойств, выделяют антидепрессантную активность этого растения. Водные, водно-спиртовые, спиртовые, масляные и сухие экстракты, настойки, отвары и т.п. используются повсеместно в народной медицине в течение более 2000 лет по множеству показаний, включая депрессии, бессонницу и тревожность. Фитохимический состав зверобоя уникален. В стеблях, листьях и цветах содержатся конденсированые антраценовые производные — полициклические диантрохиноны — гиперицин С30Н16О8, его

Каспер З., Зоар Дж., Стейн Д. Фармакотерапия монополярной депрессии // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2008. — В. 3 (1).

OH

O

OH

HO

R

HO

CH3

OH

O

O O

OH

O

OH

Гиперицин (R=CH3) Псевдогиперицин (R=CH2OH)

Гиперфорин

Рис.2. Действущие компоненты Hypericum perforatum L. 5

«Лайф» — это жизнь без депрессии На современном этапе зверобой стал медицинским препаратом, получившим официальное признание при лечении депрессий. И хотя в Германии данное показание было одобрено Министерством здравоохранения еще в 1998 году, терапевтическая эффективность различных препаратов зависела от применяемых дозировок зверобоя. Если 15 лет назад соглашались с дозировками даже 300 мг экстракта зверобоя, то сегодня врачи стремятся достичь эффекта, сопоставимого с тем, который они получают от признанных синтетических антидепрессантов. Многочисленные фундаментальные исследования доказали, что это становится возможным при использовании высоких доз экстрактов зверобоя. В настоящее время такой терапевтической дозой признано 900 мг в сутки. Именно такую суточную дозу экстрактов зверобоя рекомендует ВОЗ в Монографии лекарственных растений. Единственным

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство •

де весовых величин в молярные остается 90-кратное различие)! В сопоставлении со слабой зависимостью некоторых эффектов от дозы и подобием фрагментов структуры гиперицина и синтетических антидепрессантов это позволяет предположить существование быстро насыщаемых ЦНС-рецепторов с высоким сродством к гиперицину.

• Арсенал знаний

NMDA-рецепторами, тогда как неочищенный экстракт неспецифически действовал на рецепторы аденозина, бензодиазепинов, инозитола, трифосфата, МАО (А и Б), GABA A и GABAB. Гиперфорин в составе экстракта зверобоя отвечает за антидепрессантные и анксиолитические свойства.5 Гиперфорин ингибирует обратный захват таких моноаминов, как серотонин, норадреналин, дофамин и ГАМК, в эффективной концентрации 0,05-0,10 мкг/мл. Стоит обратить внимание на удивительно низкую среднеэффективную дозу гиперицина, т.е. высокую биологическую активность экстракта зверобоя: 1 мг гиперицина по сравнению со 150 мг имипрамина (даже при перево-

Современная фармация

В Киевской Руси из корней травы зверобоя добывали краску «червец»: вырезали корень зверобоя ножом, очищали и, разрезав его, собирали в сосуд находящиеся в верхней части образования с пигментом. Красную краску называли червонной, а месяц июнь, когда собирали зверобой — червень. Кроме украинцев червнем называют июнь болгары, чехи, словаки, а поляки — червецом. В древности эту краску продавали иностранным купцам за большие деньги, пока в Мексике не нашли похожее красящее вещество в кактусах. Мексиканский способ добычи краски оказался более дешевым и продуктивным, и о древнерусской краске забыли.

•

ЭТО ИНТЕРЕСНО

№ 4 / апрель 2012

окси-форма псевдогиперицин С32Н20О10 (0,4-0,5%), протопсевдогиперицин, гиперфорин, гиперикодигидро-диатрон, псевдогиперикодигидро-диатрон, франгулаэмодинантранон. Содержание димеров процианидина и катехиновых дубильных смолистых веществ достигает 10%. Из травы выделено эфирное масло, содержащее терпены, сесквитерпены и сложные эфиры изовалериановой кислоты. Идентифицированы также гиперозид (галактозид кверцетина — 1%), рутин, кверцетин, каротин (до 55 мг в 100 г травы), цериловый спирт, аскорбиновая кислота, холин и следы алкалоидов. Среди флавоноидов определены флавонол и гликол флавона, а также их гликозиды и более редкие 8-биапигенин и аментофлавон. Безусловно, что клинические эффекты препаратов экстракта зверобоя обусловлены воздействием суммы вышеперечисленных БАВ. Однако согласно современным представлениям основное антидепрессантное действие оказывают гиперицин и гиперфорин (рис. 2). При изучении 39 типов рецепторного взаимодействия чистый гиперицин избирательно связывался только с ионотропными

Newall, Carol A.; Joanne Barnes; Anderson, Linda R. (2002). Herbal medicines: a guide for healthcare professionals. London: Pharmaceutical Press.

91

Optimum medicamentum ­— лучшее лекарство • • Арсенал знаний Современная фармация • № 4 / апрель 2012

препаратом, содержащим 900 мг стандартизованного (STW 3–VI) экстракта зверобоя в одной таблетке, является Лайф 900, уникальный не только для Украины, но и для фармрынков Европы. Вот почему он быстро завоевал лидерство у себя на родине, в Германии. Препарат представляет в Украине компания «Esparma». Лайф 900 содержит 900 мг стандартизованного экстракт зверобоя в 1 таблетке. В многоцентровых клинических исследованиях он доказал свою высокую эффективность у пациентов с легкой и умеренной депрессией. И, что особенно важно, Лайф 900 продемонстрировал и доказал терапевтическую эквивалентность в сравнении с синтетическими антидепрессантами (СИОЗС).6 Однократный прием, высокий профиль безопасности, хорошая переносимость лечения и прекрасное соотношение ценакачество — ­ вот главные преимущества препарата Лайф 900. Согласно данным базы Cochrane Controlled Trials Register (Oxford, UK) за 1984–2000 гг. в 13 моно- и мультицентровых, открытых и слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях на 848 больных мягкими и умеренными депрессиями установлено, что эффективность препаратов зверобоя в среднем в 2,5 раза превышала эффективность плацебо по частоте проявления значимого антидепрессивного

эффекта (55 и 22% соответственно), из чего следует, что препараты зверобоя действительно обладают собственной антидепрессивной активностью.7 Эффективность препарата Лайф 900 сравнивали с эффективностью лечения циталопрамом в дозе 20 мг (является одним из наиболее эффективных и хорошо переносимых среди доступных препаратов в своей группе, мощный и высокоселективный ингибитор обратного захвата серотонина) и плацебо. В результете было отмечено, что по своей эффективности экстракт зверобоя не уступал циталопраму, а оба препарата превосходили плацебо. Кроме того, применение экстракта зверобоя было связано с лучшей безопасностью и переносимостью по сравнению с применением циталопрама. 8 Экстракт зверобоя, кроме безопасности у пожилых пациентов, улучшает желудочковую проводимость, тогда как некоторые антидепрессанты, например имипрамин, оказывают угнетающее действие на проводимость сердечной мышцы и М-холинолитический эффект. Препараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и прекрасной переносимостью по сравнению с синтетическими антидепрессантами. В частности Лайф 900, лишен таких характерных побочных явлений для синтетических антидепрессантов, как гиперседация, нарушения потен-

ЭТО ИНТЕРЕСНО

ции, снижение скорости сенсомоторных реакций, привыкание, формирование зависимости, влияние на проводимость сердца, М-холинолитическое действие и др. В связи с чем, лечение Лайф 900 позволит пациенту заниматься привычными видами деятельности, в том числе, требующими концентрации и внимания. Таким образом, результаты проведенных клинических испытаний позволяют заключить, что препараты зверобоя в среднем равноэффективны стандартным антидепрессантным средствам, но превосходят их по безопасности: побочные эффекты от препаратов зверобоя наблюдаются гораздо реже. В отличие от синтетических антидепрессантов, растительный антидепрессант Лайф 900 отпускается в аптеках без рецепта. Лайф 900 показан для терапии депрессивных нарушений легкой и средней тяжести, сопровождающихся такими симптомами, как подавленное настроение, ощущение хронической усталости, эмоциональная истощенность, снижение трудоспособности. В конце нашего экскурса в проблему депрессии хочется перефразировать цитату Винсента Ван Гога, избранную в качестве эпиграфа к этой статье, и сказать, что если рядом есть Лайф 900 из зверобоя, то печаль не будет длиться вечно! Проявите больше внимания и сострадания к посетителям вашей аптеки, предложите им цветок, побеждающий печаль.

Гиперфорин был впервые выделен и изучен в 1975 году советскими учеными Н.С. Быстровым и соавторами9 в Институте биоорганической химии им. Шемякина в Москве. Однако синтез сложной молекулы гиперфорина был осуществлен лишь в 2010 году японскими химиками Y. Shimizu с коллегами. СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Олейчик И.В., Чурилин Ю.Ю., Карамышева Е.И. Фитотерапия умеренных депрессий препаратами зверобоя (аналитический обзор)// Психиатрия и психофармакотерапия. — Том 2/№ 6/2000.

8 Gastpar M. et al., 2006, цит. по «Рациональная фармакотерапия», № 1 (22) 2012 г.

9 Bystrov NS, Gupta ShR, Dobrynin VN, Kolosov MN, Chernov BK (January 1976). [Structure of the antibiotic hyperforin] (in Russian). Doklady Akademii Nauk SSSR 226 (1): 88–90.

6 7

92