A cura di Fondazione ReS e Il Pensiero Scientif ico Editore
O sservatorio sulla cronicità O rizzonti
TRATTAMENTO DEL LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B
INIZIO E SEQUENZE TERAPEUTICHE
A cura di
Team di Fondazione ReS
Carlo Piccinni, Letizia Dondi, Leonardo Dondi, Nicola Ambrosio, Irene Dell’Anno, Giulia Ronconi, Alice Addesi, Immacolata Esposito, Aldo Pietro Maggioni, Nello Martini
Componenti del Gruppo di Lavoro TRATTAMENTO DEL DLBCL
Nicola Ambrosio, Irene Dell’Anno, Leonardo Dondi, Letizia Dondi, Daniela Ghislieri, Giovanni Giuliani, Flavia Kheiraoui, Nello Martini, Federica Parretta, Francesco Passamonti, Leonardo Perrone, Carlo Piccinni, Giulia Ronconi, Viviana Ruggieri, Cecilia Saleri
Con la supervisione di Advisory Board “Progetto Macroscopio”
Antonio Addis, Mattia Altini, Ettore Attolini, Maurizio Belfiglio, Alberto Bortolami, Renato Botti, Ovidio Brignoli, Pasquale Caldarola, Annalisa Capuano, Roberto Da Cas, Maria Giovanna D’Amato, Marina Davoli, Mirko Di Martino, Francesco Enrichens, Antonio Gaudioso, Gian Franco Gensini, Andrea Lenzi, Giada Li Calzi, Paolo Marchetti, Chiara Marinacci, Horand Meier, Carlo Nicora, Alessandro Nobili, Graziano Onder, Marcello Pani, Chiara Rossi, Thomas Schael, Gennaro Sosto, Paolo Stella, Ugo Trama
Direzione Scientifica ed Editoriale “Progetto Macroscopio”
Luca De Fiore, Luciano De Fiore, Immacolata Esposito, Benedetta Ferrucci, Aldo Pietro Maggioni, Nello Martini, Maria Nardoianni, Carlo Piccinni
Prima edizione: aprile 2026
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ISBN 978-88-490-0848-7
Il progetto Macroscopio è coordinato da Fondazione Ricerca e Salute in collaborazione con Il Pensiero Scientifico Editore e Think2it ed è dedicato ad una nuova cultura della cronicità
Con il supporto non condizionante di
AUTORI
Nicola Ambrosio, Fondazione ReS
Irene Dell’Anno, Fondazione ReS
Leonardo Dondi, Fondazione ReS
Letizia Dondi, Fondazione ReS
Nello Martini, Fondazione ReS
Francesco Passamonti, Università degli Studi di Milano
Carlo Piccinni, Fondazione ReS
Giulia Ronconi, Fondazione ReS
SOMMARIO
1. ANALISI DEI PDTA REGIONALI
A cura
2.
PREMESSA E OBIETTIVO
A cura di Carlo Piccinni, Francesco Passamonti e Nello Martini
Il Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) costituisce il caso esemplare di un’evoluzione che sta attraversando l’oncoematologia: il superamento della concezione di patologia acuta e infausta verso la dimensione complessa e articolata della cronicità.
Sebbene la natura biologica del DLBCL resti aggressiva, l’avvento di terapie innovative, quali combinazioni chemio-immunoterapiche, cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) e anticorpi bispecifici, ha sensibilmente esteso la sopravvivenza libera da progressione. Questo successo clinico impone oggi di proiettare il paziente in una dimensione di lungo-sopravvivenza che richiede un modello assistenziale integrato tra i diversi setting assistenziali. Gestire il DLBCL oggi significa impostare correttamente il percorso terapeutico, gestire le complicanze a lungo termine, effettuare il monitoraggio delle recidive e l’impatto psicosociale della malattia, trasformando un evento clinico acuto in un percorso di salute duraturo e multidisciplinare.1
Il DLBCL rappresenta la forma più comune di linfoma non-Hodgkin, costituendo circa il 30-40% di tutti i casi. A livello globale, l’incidenza annua si attesta intorno ai 150.000 nuovi casi, con una maggiore prevalenza nel sesso maschile e nelle fasce di età avanzata.2 3
In assenza di trattamento, la sopravvivenza mediana è inferiore a un anno.4 Ne consegue che una diagnosi tempestiva e accurata è fondamentale per un esito favorevole. Come riportato nelle linee-guida europee pubblicate nel 2025 da EHA (European Hematology Association) 5 e da ESMO (European Society For Medical Oncology),6 il trattamento del DLBCL è indicato in tutti i pazienti, ma l’urgenza e la strategia terapeutica dipendono dallo stadio della malattia e dal rischio prognostico, definito mediante l’Indice Prognostico Internazionale (IPI).
Sebbene storicamente il ritardo nell’inizio della terapia veniva interpretato come un fallimento organizzativo o assistenziale, in uno studio del 20187 è stata dimostrata la presenza di un selection bias nei trial clinici del DLBCL legato proprio all’intervallo tra diagnosi e trattamento. Infatti, lo studio ha mostrato che intervalli brevi erano paradossalmente associati a esiti clinici peggiori, rispetto a intervalli più lunghi. Questo fenomeno era dovuto al fatto che nei pazienti con malattia più aggressiva generalmente si intraprende una terapia immediatamente, mentre nei soggetti con malattia meno severa si tende a dedicare più tempo alla stadiazione e alla preparazione al trattamento, aumentando di fatto il tempo tra diagnosi e inizio della terapia. Tale dinamica è
presente anche nella popolazione anziana “real-world”, dove l’inizio rapido della terapia rimane un marcatore di prognosi sfavorevole indipendentemente dalle comorbilità.8
Questo fenomeno va interpretato anche in base alla raccomandazione presente nelle linee-guida ESMO6 di gestire il paziente fragile prima dell’infusione del regime citotossico completo, mediante una “pre-fase” (solitamente sette giorni di prednisone, talvolta associato a vincristina). Questa avrebbe lo scopo di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale, migliorare il performance status e tollerare meglio il primo ciclo di chemio-immunoterapia. In aggiunta, nel periodo intercorrente tra la diagnosi e l’inizio del trattamento è possibile eseguire i test molecolari utili a personalizzare la terapia e ottimizzare il percorso terapeutico.
D’altro canto, occorre ricordare che ci sono scenari di emergenza in cui il trattamento deve essere immediato (ad esempio casi di compressione midollare, sindrome della vena cava superiore o insufficienza renale acuta post-renale). In queste circostanze, la rapidità d’azione prevale sulla completezza della stadiazione molecolare per prevenire danni d’organo irreversibili. Pertanto, l’inizio della terapia nel DLBCL è governato da un delicato equilibrio tra urgenza clinica e precisione diagnostica.
Oltre all’inizio della terapia, una tematica fortemente dibattuta e che ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi anni è quella delle sequenze terapeutiche per la corretta gestione del paziente con DLBCL. Infatti, uno studio condotto sul database di Fondazione ReS e riferito al contesto italiano ha mostrato l’evoluzione degli schemi terapeutici, sottolineando come l’introduzione di nuovi farmaci (anticorpi bispecifici, coniugati farmaco-anticorpo e cellule CAR-T) stia trasformando la pratica clinica italiana.9
Facendo riferimento alle più recenti linee-guida EHA5 ed ESMO6 è possibile descrivere le diverse linee di trattamento del DLBCL, distinguendo tra prima linea (1L), seconda linea (2L) e terza linea e oltre (3L+).
La terapia di prima linea (1L), per le forme localizzate e a basso rischio (IPI 0-2), è rappresentata dallo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) somministrato per quattro o sei cicli in funzione del livello di rischio del paziente. Nei pazienti con malattia avanzata o ad alto rischio (IPI 3-5), è stato dimostrato che la sostituzione della vincristina con polatuzumab vedotin riduce significativamente il rischio di progressione, rendendo lo schema Pola-R-CHP la scelta di 1L per questo gruppo di pazienti.
La terapia di seconda linea (2L) è necessaria in circa il 30-40% dei pazienti che sperimenta una malattia refrattaria o una recidiva dopo il trattamento di 1L. Questa rappresenta il punto che ha subito i maggiori cambiamenti negli ultimi anni, proprio grazie all’avvento delle terapie con
le cellule CAR-T che si sono dimostrate superiori al trapianto autologo (Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT). In questi pazienti, la chemioterapia di salvataggio seguita da ASCT non è più considerata la sequenza ottimale. Attualmente la scelta terapeutica dipende dalla tempestività della ricaduta e dalle caratteristiche del paziente. Se la ricaduta è precoce (quando avviene entro i 12 mesi dalla 1L) è richiesta una terapia con cellule CAR-T anti-CD19 (come axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel). Nei pazienti non idonei alle CAR-T, le opzioni includono regimi come Glofitamab-GemOx (glofitamab, gemcitabine e oxaliplatino) o Pola-BR (polatuzumab vedotin, bendamustina e rituximab). Se la ricaduta è tardiva (quando avviene dopo i 12 mesi dalla 1L), il trattamento standard consiste in chemio-immunoterapia di reinduzione e raccolta di cellule staminali, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Nei pazienti non idonei ad ASCT, le opzioni includono R-GemOx (rituximab, gemcitabine e oxaliplatino), Pola-BR o tafasitamab-lenalidomide o Glofitamab-GemOx.
Per quanto riguarda le linee successive (terza linea e oltre, 3L+), la scelta dipende dai trattamenti già ricevuti. Ad esempio, nei pazienti non precedentemente trattati con CAR-T in 2L, queste rappresentano l’opzione preferenziale. Nei pazienti già esposti o non idonei alle CAR-T, gli anticorpi bispecifici CD20-CD3 (glofitamab, epcoritamab, odronextamab) rappresentano l’approccio raccomandato, mentre altre opzioni includono loncastuximab tesirine o tafasitamablenalidomide. In ultimo il trapianto allogenico (Allogeneic Stem Cell Transplantation, Allo-SCT) si posiziona dopo il fallimento delle CAR-T per consolidare una risposta ottenuta con una terapia successiva (ad esempio anticorpi bispecifici o nuova chemio), oppure in pazienti ultra-refrattari (casi in cui la malattia non risponde né alla chemio-immunoterapia standard, né alle CAR-T).
In sintesi, la sequenza di trattamento del DLBCL riflette un approccio progressivamente più intenso man mano che la malattia risulta più resistente o recidiva in tempi più brevi. Tale sequenza può essere schematicamente riassunta come segue:
1. Prima Linea (1L): R-CHOP/Pola-R-CHP in base al rischio IPI, seguita da sorveglianza.
2. Ricaduta precoce (≤12 mesi): CAR-T; in caso di fallimento o non eleggibilità, anticorpi bispecifici o altre terapie mirate.
3. Ricaduta tardiva (>12 mesi): chemioterapia di salvataggio seguita da ASCT o, in caso di non eleggibilità, anticorpi bispecifici/terapie mirate.
4. Terza Linea e oltre (3L+): CAR-T (se non precedentemente utilizzate) o anticorpi bispecifici/ terapie mirate nei pazienti già esposti a CAR-T e, infine, trapianto allogenico (Allo-SCT).
In uno scenario terapeutico così articolato, l’analisi del trattamento, sia in termini di tempestività di avvio, sia di sequenze terapeutiche nelle diverse linee di cura, è cruciale per ottimizzare gli esiti clinici del DLBCL. La scelta e la corretta tempistica della strategia terapeutica influenzano la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti, rendendo necessario un approccio personalizzato e basato sull’integrazione di evidenze da studi clinici e dati real-world.
Mediante questa guida, il progetto Macroscopio Orizzonti si è posto l’obiettivo di individuare metodologia e strumenti di analisi dell’inizio della terapia e delle sequenze terapeutiche, cercando di fornire il quadro dell’intero percorso di cura del paziente con DLBCL. Per raggiungere tale scopo si è proceduto inizialmente a una descrizione dello stato dell’arte e delle criticità attuali di come gli aspetti sul trattamento vengano affrontati nei PDTA regionali del DLBCL. Successivamente è stata individuata una metodologia di analisi solida e basata sui dati sanitari amministrativi per realizzare strumenti di misurazione dell’inizio della terapia e di descrizione delle sequenze terapeutiche il più comprensibili e informativi possibili.
Il raggiungimento di tali obiettivi dovrebbe servire, anche per il DLBCL, a spostare il focus delle politiche sanitarie e farmaceutiche dalla valutazione delle informazioni riferite alla singola terapia (place in therapy) al suo corretto posizionamento nel PDTA (place in pathway).
Bibliografia
1. Bari A, Gerardi C, Allocati E, et al. Clinical management of long-term survivors after classical Hodgkin lymphoma and diffuse Large B-Cell Lymphoma. Cancers (Basel) 2022; 14(23).
2. Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021; 384(9): 842-58.
3. Wang SS. Epidemiology and etiology of diffuse large B-cell lymphoma. Semin Hematol 2023; 60(5): 255-66.
4. Sinha R, Nastoupil L, Flowers CR. Treatment strategies for patients with diffuse Large B-Cell Lymphoma: past, present, and future. Blood Lymphat Cancer 2012; 2012(2): 87-98.
5. Thieblemont C, Gomes Da Silva M, Leppä S, et al. Large B-cell lymphoma (LBCL): EHA clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Hemasphere 2025; 9(9): e70207.
6. Eyre TA, Cwynarski K, d’Amore F, et al. Lymphomas: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2025; 36(11): 1263-84.
7. Maurer MJ, Ghesquières H, Link BK, et al. Diagnosis-to-Treatment interval is an important clinical factor in newly diagnosed diffuse Large B-Cell Lymphoma and has implication for bias in clinical trials. J Clin Oncol 2018; 36(16): 1603-10.
8. Hamlin P, Torka P, Hansen E, et al. Impact of the Diagnosis-to-Treatment Interval (DTI) on outcomes in older adults with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) treated in the real-world setting. In 66th ASH Annual Meeting and Exposition. 2024, San Diego (USA).
9. Dondi L, Ronconi G, Dondi L, et al. The care pathway of patients with diffuse large B-cell lymphoma described through Italian administrative healthcare data. Recenti Prog Med 2024; 115(9): 404-14.
1. ANALISI DEI PDTA REGIONALI
A cura di Nicola Ambrosio, Irene Dell’Anno, Francesco Passamonti e Carlo Piccinni
OBIETTIVO
La presente analisi ha l’obiettivo di descrivere lo stato dell’arte e le principali criticità relative alle modalità con cui sono affrontati i temi del trattamento farmacologico – in particolare l’inizio della terapia e le sequenze terapeutiche nelle diverse linee di cura – nei PDTA regionali dei linfomi e in particolare del DLBCL.
Tramite la piattaforma PDTA Net della Fondazione ReS sono stati individuati i documenti regionali di interesse; questi sono stati analizzati per confrontarne similitudini e differenze in merito alla sezione sulle strategie terapeutiche e per individuare e discutere eventuali indicatori dedicati alla tempestività di avvio del trattamento e alla definizione delle sequenze terapeutiche.
METODOLOGIA
La fonte dati: PDTA Net
Dal 2018 la Fondazione ReS monitora i PDTA approvati dalle Regioni e Province Autonome (PA) italiane attraverso uno specifico osservatorio denominato PDTA Net.
PDTA Net ha l’obiettivo di osservare e analizzare come il PDTA viene declinato dalle istituzioni sanitarie regionali, allo scopo di fare chiarezza su questo strumento e di mettere a disposizione una risorsa utile per gli stakeholder coinvolti (istituzioni sanitarie locali, regionali e ministeriali, professionisti sanitari, ricercatori, pazienti e aziende private operanti nel settore sanitario).
Il database di PDTA Net viene aggiornato annualmente con tutti i nuovi documenti approvati e pubblicati da Regioni e PA che rispondono ai criteri propri del PDTA, come definiti nella guida Macroscopio COSTRUISCI PDTA, e che sono individuati mediante un’accurata ricerca nei siti web istituzionali. Non rientrano nel perimetro di PDTA Net i documenti prodotti da associazioni di pazienti, società scientifiche o aziende private che non siano formalmente adottati o approvati dalla Regione o dalla PA.
Tutti i contenuti di PDTA Net sono accessibili mediante una piattaforma web based (https:// fondazioneres.it/pdta/) (Figura 1.1) che consente:
• la consultazione dei PDTA regionali approvati (CERCA PDTA);
• l’analisi comparativa degli snodi assistenziali e degli indicatori di processo/esito implementati (CONFRONTA PDTA);
• l’interrogazione personalizzata del database (ANALIZZA PDTA).
L’accesso alla piattaforma PDTA Net è gratuito, previa registrazione, per i soggetti afferenti a istituzioni sanitarie, università, società scientifiche e associazioni di pazienti.
La ricognizione e la catalogazione dei PDTA
Il database PDTA Net viene aggiornato annualmente a seguito di una ricognizione dei documenti regionali effettuata sui siti istituzionali all’interno dei quali vengono ricercati tutti i documenti aventi le caratteristiche di PDTA approvati in Italia da istituzioni regionali e delle PA. La ricerca viene
effettuata sia nelle specifiche sezioni dei siti istituzionali che riportano le normative pubblicate (ad esempio Bollettini Ufficiali, Delibere di giunta, Decreti regionali, ecc.) sia all’interno di siti ufficiali delle Agenzie Sanitare Regionali e delle Reti attive a livello regionale (reti oncologiche e reti delle malattie rare). La ricerca avviene mediante l’impiego di specifiche parole chiave quali: “Pdta”, “Percorso diagnostico”, “Percorso/rete assistenziale”, “Linee guida”, “Gestione integrata”, “Linee/documento di indirizzo” e “Documento di consenso”.
Figura 1.1. I servizi della piattaforma web di PDTA Net
Una volta raccolti tutti i PDTA regionali ufficialmente pubblicati, questi sono censiti all’interno di un database consultabile dagli utenti accreditati sulla piattaforma mediante la funzione CERCA PDTA.
Per ciascun documento rinvenuto sono raccolte informazioni descrittive, quali anno di pubblicazione, Regione o PA, patologia di riferimento, atto normativo di approvazione e il link alla fonte del documento. Al fine di classificare in modo standardizzato la patologia e la relativa area clinica, a ogni PDTA viene associato uno specifico termine tratto dalla traduzione italiana del dizionario MeSH curata dal Settore Documentazione dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Tramite questo sistema di catalogazione è stato possibile identificare i PDTA oncologici che sono stati poi suddivisi in quelli relativi a tumori solidi e quelli relativi a tumori ematologici. All’interno di quest’ultimo gruppo sono stati individuati i PDTA riferibili ai linfomi non-Hodgkin, e quindi al DLBCL.
I risultati delle ricognizioni annuali vengono pubblicati, con l’obiettivo di fornire un aggiornamento dello stato dell’arte dei PDTA a livello italiano. L’ultima ricognizione effettuata ha censito tutti i documenti pubblicati fino al 31 dicembre 2024.
Le modalità di analisi delle strategie terapeutiche nei PDTA
I singoli PDTA sono stati analizzati allo scopo di valutare il livello di approfondimento con cui erano stati trattati i temi relativi all’avvio del trattamento e alle sequenze terapeutiche.
Per ognuno dei due temi analizzati, il grado di approfondimento è stato classificato mediante una scala a tre livelli (0-2), così definita:
• Livello 0=tema assente: il tema in analisi non compariva in nessuna sezione del documento.
• Livello 1=tema accennato: il tema era menzionato in modo non strutturato o frammentario in una o più parti del documento.
• Livello 2=tema approfondito: il tema era trattato in modo strutturato, con la presenza di uno specifico paragrafo o sezione dedicata.
Oltre al livello di approfondimento, è stata ricercata l’eventuale presenza di indicatori riguardanti l’inizio del trattamento e/o l’attuazione delle sequenze terapeutiche. Gli indicatori individuati sono stati descritti e analizzati in termini di chiarezza definitoria, applicabilità operativa e coerenza con le finalità del PDTA.
RISULTATI
L’analisi dei PDTA dei linfomi
Al 31 dicembre 2024 sono stati censiti complessivamente 910 PDTA, 181 (20%) dei quali relativi a “Malattie oncologiche”. All’interno dei PDTA oncologici, 17 (2% di tutti i PDTA e 9% dei PDTA oncologici) riguardavano tumori ematologici. Tra i PDTA oncoematologici, solo tre documenti risultano specificamente riferibili ai linfomi, corrispondenti allo 0,3% di tutti i PDTA, all’1,6% dei PDTA oncologici e al 12,5% dei PDTA ematologici (Figura 1.2).
Figura 1.2. Selezione dei PDTA dei linfomi a partire dal database PDTA Net aggiornato al 31.12.2024
181 PDTA Oncologici 910 PDTA Regionali
17 PDTA Ematologici
3 PDTA
L’analisi dei PDTA: anno di approvazione, distribuzione geografica e riferimenti normativi
Anno di approvazione e distribuzione geografica
I tre PDTA regionali identificati sono stati approvati nelle seguenti Regioni: Basilicata, Veneto, Piemonte/Valle D’Aosta (Figura 1.3). Si precisa che il PDTA di Piemonte e Valle d’Aosta è stato elaborato nell’ambito di una rete oncologica interregionale condivisa, che ha prodotto un unico documento valido per entrambe le Regioni.
Figura 1.3. Distribuzione geografica dei PDTA dei linfomi approvati fino al 31.12.2024
Dal punto di vista temporale, la prima Regione ad aver pubblicato un PDTA relativo ai linfomi è stata la Basilicata nel 2012, seguita da Veneto nel 2022 e Piemonte/Valle d’Aosta nel 2023 (Figura 1.4).
Figura 1.4. Approvazione negli anni dei PDTA dei linfomi, fino al 31.12.2024
Riferimenti normativi
Di seguito si riporta l’elenco dei documenti analizzati con i relativi riferimenti normativi:
• Basilicata “Percorso diagnostico terapeutico ed assistenziale per il linfoma di Hodgkin e i linfomi Non-Hodgkin”. Delibera n. 544 del 15.11.2012.
• Veneto “Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) per i pazienti affetti da Linfomi non Hodgkin (LNH)”. Decreto del Direttore Generale dell’Area Sanità e Sociale n. 27 del 24.02.2022 (BUR n. 42s del 29.03.2022).
• Piemonte/Valle d’Aosta “PSDTA dei disordini Linfoproliferativi”. Documento della Rete Oncologica Piemonte e Valle d’Aosta 2023.
L’analisi dei PDTA: inizio del trattamento e sequenze terapeutiche
Inizio del trattamento
L’analisi dei termini d’inizio del trattamento nei PDTA dei linfomi approvati fino al 31 dicembre 2024 ha evidenziato che solo uno (Veneto) dei tre affronta il tema in questione ma in maniera non dettagliata. Tuttavia, nel PDTA del Veneto è presente un indicatore per la valutazione del tema d’interesse (Tabella 1.1).
Basilicata
Veneto
Piemonte/Valle d’Aosta
Tabella 1.1. Analisi dell’inizio del trattamento nei PDTA del DLBCL (livello di approfondimento, presenza di indicatori)
Inizio del trattamento
Nel PDTA del Veneto il tema dell’inizio del trattamento è leggermente accennato nella sezione introduttiva “Linfomi indolenti ed aggressivi, diagramma di flusso del PDTA”, dedicata alla descrizione generale delle patologie oggetto del PDTA.
I linfomi aggressivi, viceversa, si associano generalmente a sintomi sistemici (febbre, perdita di peso, sudorazioni) e hanno decorso clinico rapidamente ingravescente. Tali neoplasie devono essere trattate tempestivamente e, grazie agli attuali protocolli terapeutici, possono essere guarite in una notevole percentuale di casi. I LNH aggressivi a cellule B comprendono il linfoma a grandi cellule B (DLBCL; il più frequente LNH dell’adulto) NOS e le sue varianti.
Il tema non viene, però, approfondito e non sono indicati i termini esatti entro cui avviare il trattamento. Tuttavia, un indicatore inerente è stato definito nella sezione “10. Monitoraggio del PDTA: definizione degli indicatori”, sottolineando l’importanza di un tempestivo avvio della terapia.
10. Monitoraggio del PDTA: definizione degli indicatori
Il monitoraggio del PDTA si renderà necessario per fornire delle indicazioni oggettive sull’effettiva adesione dei centri ematologici ai suggerimenti forniti. Sono di seguito riportati alcuni indicatori ritenuti importanti, nel riguardo dei quali sarebbero da evitare scostamenti dagli standards diagnostico terapeutici proposti dal gruppo di lavoro.
Indicatori dell’adesione al presente PDTA saranno:
1. tempo intercorso tra presa in carico del paziente e diagnosi di linfoma con istologia definitiva: entro 30 gg nell’80% dei casi
2. tempo tra formulazione della diagnosi istologica e definizione programma terapeutico: entro 28 gg nell’80% dei casi
3. percentuale di pazienti sottoposti a screening sierologico per HBV, HCV, HIV e Quantiferon test: oltre l’80% dei casi
4. percentuale di pazienti con stadio I/II clinico di linfoma a grandi cellule B sottoposti a PET nell’80% dei casi
5. pazienti con recidiva tardiva, ovvero con remissione superiore ai tre anni rispetto al trattamento iniziale, sottoposti a nuova biopsia in caso di recidiva nell’80% dei casi.
Sequenze terapeutiche
L’analisi delle sequenze terapeutiche nei PDTA regionali dei linfomi approvati fino al 31 dicembre 2024 ha evidenziato che tutti i tre documenti affrontano il tema in questione, sebbene solo due (Veneto e Piemonte/Valle d’Aosta) lo affrontano in maniera dettagliata (Tabella 1.2). In nessun PDTA è stata riscontrata la presenza di indicatori inerenti le sequenze terapeutiche.
Tabella 1.2. Analisi delle sequenze terapeutiche per i PDTA dei linfomi (livello di approfondimento e presenza di indicatori) Sequenze
Nel PDTA della Regione Basilicata, il tema delle sequenze terapeutiche è affrontato nella sezione “5.5 Terapia”. Le diverse strategie terapeutiche vengono indicate in funzione dello stadio della malattia e della risposta al trattamento.
Il linfoma Diffuso A Grandi Cellule B (DLBCL), il più frequente dei linfomi diagnosticati nei Paesi Occidentali, ha un’ottima responsività alla combinazione immunochemioterapica R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), che, effettuata generalmente con intervalli di 3 settimane (R-CHOP 21) rappresenta a tutt’oggi il gold standard per la terapia di I linea. Il rituximab è un anticorpo monoclonale diretto contro la molecola di superficie CD20 espressa dalla gran parte delle neoplasie linfoidi a cellule B; il suo utilizzo, diffuso da oltre 10 anni, ha permesso di ottenere un notevole miglioramento delle risposte cliniche e della sopravvivenza nei pazienti affetti da queste malattie (75% di remissioni complete e 60% di guarigioni). Negli stadi precoci sono sufficienti 4 cicli R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia locale se malattia bulky (diametro > 10 cm dell’adenopatia), mentre negli stadi avanzati o con fattori di prognosi avversa sono necessari 6-8 cicli, seguiti eventualmente dalle due somministrazioni aggiuntive di Rituximab. Da ricordare che nei casi con presentazione clinica aggressiva (coinvolgimento del midollo osseo, tessuti paravertebrali, testicolo) o con localizzazioni al di sopra della linea pterigopalatina (orbita, palato, seni paranasali) bisogna effettuare almeno 4 iniezioni intratecali di chemioterapia per prevenire localizzazione meningea da parte del linfoma. Nei pazienti anziani o cardiopatici vi è indicazione alla sostituzione dell’adriamicina con un antraciclinico liposomiale, meno tossico per il cuore.
Nei pazienti giovani che vanno incontro a una ricaduta è possibile effettuare una polichemioimmunoterapia di II linea (R-DHAP, R-IEV - Rituximab associato a Desametasone Ara-C ad alte dosi e Cisplatino o Ifosfamide, Epirubicina, Etoposide) con raccolta di cellule staminali emopoietiche e successivo autotrapianto.
Nelle ricadute post-autotrapianto rimane per i pazienti giovani l’alternativa valida dell’allotrapianto di midollo osseo da donatore HLA-compatibile (germano consanguineo o donatore da registro-MUD), previo approfondito colloquio con il paziente circa il rapporto rischio/beneficio. Sono disponibili, specie per i pazienti più anziani o comunque non eleggibili per procedure trapiantologiche, in alternativa, numerose combinazioni di chemioterapia di salvataggio che includono Gemcitabina, Oxaliplatino, Lenalidomide, Bendamustina, Bortezomib e i nuovi anticorpi monoclonali (Ofatumumab, GA101).
Inoltre, nella sezione “7. Area radioterapica” vengono riportate le indicazioni e le modalità terapeutiche del trattamento radioterapico.
7. AREA RADIOTERAPICA
LINFOMI NON HODGKIN
LINFOMI NON-HODGKIN AGGRESSIVI (LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B, LINFOMA MANTELLARE, LINFOMI A CELLULE T, LINFOMA DI BURKITT):
Stadio I in assenza di malattia bulky e a prognosi favorevole: chemio-immunoterapia (3-4 cicli) seguita da una radioterapia di consolidamento con dosi di 36 Gy con frazionamento convenzionale 200 Gy, la tecnica radioterapica utilizzata è quella dei campi “involved fields” basata sul contornamento delle sedi di malattia sulle immagini TC o TC-PET acquisite in posizione di trattamento.
Stadi I con malattia bulky e/o con prognosi sfavorevole: chemio-immunoterapia x 6-8 cicli seguiti da radioterapia IF con dose totale di 36 Gy in frazionamento convenzionale sulle sedi originali di malattia.
Stadi II-III-IV: chemio-immunoterapia; in casi selezionati di persistenza di malattia il trattamento radioterapico ha un ruolo importante nella conversione per remissione completa (RC) della malattia. Le dosi consigliate sono 3640 Gy in frazionamento convenzionale. Il trattamento radiante deve essere eseguito entro 4 settimane circa dalla fine del programma chemioterapico e dalla prima visita di radioterapia. I volumi considerati tengono conto della presentazione iniziale, della risposta alla chemioterapia e del residuo di malattia valutabile all’imaging morfologico e/o funzionale.
Infine, il ruolo della PET è descritto nella sezione “8. Area della medicina nucleare”.
Approccio ai linfomi in Medicina Nucleare
La recente introduzione della tomografia ad emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG-PET) e quella dei tomografi ibridi PET/TC ha aggiunto, nel campo diagnostico oncologico, uno strumento fondamentale in grado di correlare le caratteristiche metaboliche dei differenti tessuti con le loro alterazioni strutturali. La FDGPET/TC ha mostrato notevole accuratezza nella stadiazione di differenti tumori grazie allo studio del turn-over energetico tessutale che è particolarmente incrementato nei tessuti neoplastici. Grazie a tale valutazione è possibile caratterizzare modificazioni strutturali di dubbia natura, identificare la presenza di cellule neoplastiche prima che queste abbiano determinato modificazioni morfologiche, differenziare la persistenza di tessuto tumorale dalla presenza di necrosi.
L’utilità dell’esame FDG-PET/TC è stata provata da numerosi studi anche nel management di pazienti con LH e LNH. In questo campo l’esame PET è considerato essenziale ad esempio per valutare la risposta al trattamento. Un recente, interessante uso della PET con FDG è la valutazione della risposta precoce al trattamento nei linfomi di Hodgkin (ma anche nei NHL aggressivi) con l’obiettivo di differenziare precocemente i pazienti responder dai non responder, stratificarne correttamente il rischio, implementare congrue e commisurate terapie.
Diversi studi riportano un’accuratezza diagnostica della PET più elevata rispetto alle metodiche di stadiazione convenzionali sia per quanto riguarda l’identificazione della malattia a livello linfonodale, sia per l’interessamento degli organi parenchimatosi e il coinvolgimento osteomidollare.
Si configurano, pertanto, le seguenti tempistiche nell’implementare lo studio PET/CT nella valutazione dei LH ed LNH:
Tuttavia, l’impiego della PET per la valutazione della risposta precoce al trattamento è indicato unicamente per i pazienti refrattari. È importante considerare che il PDTA in questione è stato redatto e pubblicato nel 2012, periodo in cui le evidenze scientifiche a sostegno dell’utilità prognostica della PET in questo contesto erano ancora preliminari.
VENETO
Nel PDTA della Regione Veneto, il tema delle sequenze terapeutiche è affrontato nella sezione ”7.9.1 I linfomi aggressivi”. Le linee terapeutiche sono dettagliate in funzione dello stadio della malattia, degli indicatori di rischio e delle condizioni dei pazienti.
1. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL-NOS) secondo la moderna classificazione WHO non include i pazienti con linfoma ad alto grado NOS (precedentemente definito linfoma intermedio tra Burkitt e linfoma a grandi cellule) e/o i linfomi ad alto grado con riarrangiamento del gene MYC e/o BCL2 e/o BCL6 (Double o triple hit linfoma). Questi ultimi saranno trattati in un paragrafo a parte. Con questa premessa, i DLBCL vengono trattati in I linea con una combinazione immunochemioterapica nota con l’acronimo R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), effettuata ad intervalli di tre settimane. Lo schema R-CHOP-14, con riciclo della terapia a due settimane, rappresenta una alternativa terapeutica ugualmente efficace alla terapia standard che rimane R-CHOP-21. Rituximab viene impiegato in associazione a chemioterapia CHOP, con dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia. Nel setting del linfoma non-Hodgkin, CD20-positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP può essere utilizzata anche la forma sottocutanea di anti-CD20.
• Negli stadi precoci (AAS I-II) sono indicati 6 cicli R-CHOP o alternativamente 3 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia locale. L’utilizzo della PET è fortemente consigliato nella stadiazione iniziale di queste malattie apparentemente localizzate alla diagnosi. Recentemente lo studio randomizzato prospettico FLYER ha mostrato come 4 cicli di R-CHOP seguiti da due monosomministrazioni di rituximab siano equivalenti ai 6 R-CHOP nei pazienti in stadio I-II, aaIPI=0 e senza masse Bulky di malattia. In casi selezionati per sede di diagnosi o per massa bulky (IE o IBulky), o stadio II, sono considerati ugualmente efficaci 6 cicli di R-CHOP. [11]
• Negli stadi avanzati sono indicati 6 cicli di R-CHOP ± 2R. Il ruolo della radioterapia nei pazienti con iniziale Bulky di malattia è fortemente in discussione in coloro che raggiungono una risposta metabolica completa al termine della terapia di induzione.
• I pazienti con IPI o aaIPI elevato sono pazienti ad alto rischio di refrattarietà o recidiva quando trattati con R-CHOP. Tuttavia, gli studi di intensificazione della terapia (es R-CHOEP, R-CHOP-14 etc), anche quando includevano consolidamento con trapianto autologo in prima linea, o l’aggiunta di altri chemioterapici o farmaci biologici non hanno finora migliorato l’outcome di questi pazienti, non essendo stato osservato un miglioramento significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a R-CHOP. Sono in corso numerosi studi con farmaci biologici in questo setting. Lo schema R-DA-EPOCH rappresenta una buona alternativa all’R-CHOP, essendosi dimostrato superiore (anche se non significativamente) a R-CHOP nei pazienti con alto rischio IPI in uno studio randomizzato.
• Nei casi ad alto rischio IPI-CNS, [12 13] vedi Tabella 4, come definiti nel paragrafo precedente, il rischio a 2 anni di recidiva cerebrale è superiore al 10%. Per questo viene consigliata una profilassi al SNC da somministrare in corso di chemioimmunoterapia. Tale profilassi, storicamente basata su iniezioni intratecali di methotrexate e steroide, ha mostrato limitata efficacia nella prevenzione delle recidive al SNC. Recenti linee guida ASH [14,15] consigliano pertanto di somministrare (oltre alle rachicentesi) 2 o 3 cicli di methotrexate ad alte dosi (HD-methotrexate, 3-3.5 g/m2 in infusione di 3 ore) al termine della chemioterapia di induzione, o (nei casi a maggior rischio) di alternare il methotrexate al giorno +15 del secondo, quarto e sesto ciclo CHOP [15]. Nei pazienti anziani (≥ 70) la dose di methotrexate va ridotta a 1.5 g/m2. La somministrazione di methotrexate ad alto dosaggio richiede preidratazione ed alcalinizzazione a partire almeno dal giorno precedente. È necessario che il centro che intenda utilizzare schemi includenti tali dosaggi sia in grado di garantire la valutazione della methotrexatemia in urgenza e che il personale medico sia a conoscenza degli algoritmi per: (i) la gestione del rescue folinico in funzione dei livelli di methotrexate; (ii) il monitoraggio, la prevenzione e la gestione delle tossicità epatiche e/o renali. Si precisa peraltro che l’utilizzo di tale profilassi si basa allo stato attuale su esperienze retrospettive e nessuno studio prospettico ne ha dimostrato sinora la superiorità rispetto alla profilassi standard nel prevenire le recidive al SNC.
• La profilassi al SNC è inoltre indicata per particolari presentazioni cliniche extra-nodali, anche in assenza di elevato CNS-IPI (i.e. linfoma primitivo del testicolo) o coinvolgente i seni paranasali, il surrene, il rene o la mammella. In quest’ultimo caso, in assenza di studi prospettici, la profilassi del SNC è consigliata in particolare se vi sia localizzazione mammaria bilaterale.
Segue
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• Nei pazienti anziani o cardiopatici può essere indicato l’utilizzo di doxorubicina liposomiale, che sembra ridurre la tossicità cardiaca, pur mantenendo efficacia inalterata rispetto alle antracicline tradizionali. [16] La valutazione VGM, affrontata nello specifico nel paragrafo precedente, rappresenta una priorità nella medicina moderna, per trattare il paziente sempre in maniera esatta secondo la propria fitness e non solo in base all’età anagrafica. Una valutazione multidisciplinare con geriatra e cardiologo è indispensabile in questo senso ed ogni centro dovrebbe attrezzarsi per raggiungere questi obiettivi.
Diagramma terapeutico per un linfoma aggressivo escluse le forme particolari.
È un linfoma aggressivo?
È un linfoma cutaneo o un istotipo particolare?
Vai al diagramma a1
Valutazione comorbilità, ematochimici, stadiazione
È in stadio localizzato o coinvolge singolo organo?
Considerare chemioimmunoterapia abbreviata seguito da radioterapia
Vedi criteri per definizione FIT
Paziente FIT, non comorbilità rilevanti
Vai a diagramma dedicato
Terapia di contenimento/ palliazione UnFiTness correlata alla presenza del linfoma
Chemioimmunoterapia +/-radioterapia
Considerare chemioimmunoterapia a dosi ridotte
Le indicazioni sull’impiego della PET per la valutazione intermedia del trattamento sono riportate in maniera controversa; nella sezione “7.10. Valutazione risposta intermedia” si riporta che la valutazione intermedia mediante PET nei linfomi aggressivi non ha indicazione al di fuori di specifici trial clinici.
PIEMONTE/VALLE D’AOSTA
Nel PDTA della Regione Piemonte/Valle d’Aosta, il tema delle sequenze terapeutiche viene affrontato dettagliatamente nella sezione “Linfomi Non-Hodgkin aggressivi” presente nell’Allegato 2. Gli approcci terapeutici sono riportati in funzione della stadiazione della malattia, della risposta al trattamento e dell’IPI.
TERAPIA I LINEA
PAZIENTI FIT
Stage I-II (esclusi stadio II con estese localizzazioni mesenteriche) non Bulky (<7.5 cm)
Opzione 1: non PET adapted smIPI 0
• R-CHOP21 x 4 + 2 Rituximab (validato nei pazienti < 60 anni) smIPI 1
• R-CHOP21 x 3 cicli + ISRT 30 Gy (preferibile in pazienti con ridotta tolleranza alla terapia sistemica) smIPI 2-3-4
• R-CHOP-21 x 6 (+/- RT se residuo PET+ localizzato)
Opzione 2: PET adapted
• R-CHOP-21 x 3
– PET- : R-CHOP-21 x 1 (smIPI 0-1-2; smIPI 3-4 valutare R-CHOP-21 x 3) or RT
– PET+ (PR, DS 4): RT or R-CHOP21 x3 +/- RT
Stage I-II (esclusi stadio II con estese localizzazioni mesenteriche) Bulky (≥7.5 cm)
• R-CHOP-21 x 6 +/- RT (se RT non pianificata PET/CT dopo 3-4 cicli)
Stage II con estese localizzazioni mesenteriche o Stadio III-IV
• R-CHOP-21 x 6 +/- 2 R (RT solo se residuo PET+ localizzato o su sedi extranodali particolari quali testicolo, mammella, osso indipendentemente dal risultato PET)
• Pola R-CHP - indicazioni da valutare su base criteri AIFA (da valutare nei pazienti con rischio intermedio-alto o alto rischio, preferibile nei pazienti anziani)
• Inclusione in protocolli clinici.
Considerare consolidamento con terapia ad alte dosi + autotrapianto e/o inserimento in protocolli clinici dopo 4 cicli
R-CHOP21 se < PR alla TC di restaging (utile avviare valutazione presso centro CAR-T)
PAZIENTI UNFIT (vedi schema precedenti)
• Senza controindicazioni cardiache: R-miniCHOP al posto di R-CHOP
• Con controindicazioni cardiache: R-COMP oppure R-miniCOMP al posto di R-CHOP oppure R-COEP (Ciclofosfamide-etoposide-vincristina-prednisone)
• Inclusione in protocolli clinici
PAZIENTI FRAIL
• Sostituzione della doxorubicina con etoposide
• Terapia palliativa con citostatici per os +/- Rituximab
• Inclusione in protocolli clinici
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TERAPIA II LINEA- segue
Pazienti eleggibili a trapianto:
avviare ricerca donatore familiare/MUD:
REFRATTARIO/RECIDIVA PRECOCE (<12 mesi):
• CAR-T in base a future indicazioni AIFA
• R-DHAP/DHAOx x 4 cicli o altro regime intensificato basato su ifosfamide o derivati del platino + ASCT condizionato con FEAM o BEAM
• R-DHAP/DHAOx x 4 cicli + allotrapianto (in protocolli clinici)
• Inclusione in protocolli clinici
RECIDIVA TARDIVA (> 12 mesi):
• R-DHAP/DHAOx x 4 cicli + ASCT condizionato con FEAM o BEAM
• Inclusione in protocolli clinici
Pazienti non eleggibili a trapianto:
REFRATTARIO/RECIDIVA PRECOCE (<12 mesi):
• Inserimento in protocolli clinici
• Polatuzumab-Vedotin + BR
• Tafasitamab-lenalidomide
• R-Gemox o altra R-chemioterapia
• Lenalidomide (648)
• Palliazione
RECIDIVA TARDIVA (> 12 mesi):
• Inserimento in protocolli clinici
• R-Gemox o altra R-chemioterapia
• Polatuzumab-Vedotin + BR
• Tafasitamab-lenalidomide
• Lenalidomide (648)
• Palliazione
TERAPIA III LINEA
Pazienti eleggibili a trapianto/CAR-T
• CAR-T (prima scelta, ≤ 75 anni)
• Allotrapianto
• Polatuzumab vedotin + BR
• Tafasitamab-lenalidomide
• Pixantrone (III o IV linea, non autorizzato in linee successive di trattamento)
• R-Gemox o altra chemioterapia
• Lenalidomide (648)
• Inserimento in protocolli clinici
Pazienti non eleggibili a trapianto
• Polatuzumab vedotin + BR
• Tafasitamab-lenalidomide
• Pixantrone (III o IV linea, non autorizzato in linee successive di trattamento)
• R-GDP/R-Gemox o altra chemioterapia
• Lenalidomide (648)
• Inserimento in protocolli clinici
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TERAPIA IV LINEA e successive - segue
• Polatuzumab vedotin + BR
• Tafasitamab-lenalidomide
• Pixantrone (III o IV linea, non autorizzato in linee successive di trattamento)
• Lenalidomide (648)
• Inserimento in protocolli clinici
• Glofitamab (CUP)
• Palliazione
Terapia CAR-T
Attualmente registrata da AIFA pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B / trasformato da follicolare / High grade lymphoma (Kymriah e Yescarta) /linfoma primitivo del mediastino a cellule B (Yescarta) già sottoposti ad almeno 2 linee di terapia sistemica; opzione indicata nei pazienti FIT, con età < 75 anni, PS 0 -1, malattia non rapidamente progressiva, adeguata funzionalità d’organo, assenza di fatti infettivi recenti, assenza di episodi trombotici recenti, assenza di malattia coinvolgente SNC, conta linfocitaria > 300, livelli di ferritina < 3000, previa attenta valutazione collegiale per valutarne la fattibilità e le eventuali controindicazioni. Nei casi di recidiva precoce o refrattarietà dopo la prima linea è consigliabile valutazione precoce della risposta in corso di 2° linea di terapia per valutare se shift precoce a CART in caso di non risposta (l’efficacia delle CART è maggiore se impiegate più precocemente: dopo 2 recidiva /PD ORR > 90% e OS a 3y del 50%, nelle linee successive ORR a declinare rapidamente fino al 38% > 5 linee)
Infine, l’impiego della PET per la valutazione della risposta intermedia è menzionato nella sezione “3 Rivalutazione” dell’Allegato 1: Percorso diagnostico. Tuttavia, tale indicazione risulta generica e non delinea in modo esaustivo le fasi del percorso terapeutico né le specifiche modalità di applicazione dell’esame.
3) RIVALUTAZIONE
VALUTAZIONE RISPOSTA INTERMEDIA:
• Esame obiettivo e valutazione performance status (ECOG) ed assenza di sintomi;
• Esami ematochimici precedentemente alterati;
• TAC collo, torace, addome con mdc o RMN se controindicato il mdc (se significativi alla diagnosi);
• PET nel linfoma di Hodgkin (vedi PDTA specifico);
• PET nei NHL aggressivi se dubbi alla TAC
CONCLUSIONI
PDTA Net, aggiornato al 31 dicembre 2024, ha censito tre PDTA riferibili ai linfomi, all’interno dei quali sono presenti indicazioni relative al DLBCL. La presente analisi dei PDTA regionali del DLBCL approfondisce alcuni aspetti cruciali per il trattamento della malattia, in particolare l’inizio della terapia e le sequenze terapeutiche.
Per quanto riguarda l’avvio del trattamento, i risultati evidenziano una limitata attenzione al tema nei documenti regionali analizzati. Solo un PDTA su tre (Veneto, 2022) affronta il tema, senza tuttavia definirne in modo esplicito i tempi, pur proponendo un indicatore di monitoraggio dedicato. Tuttavia, la standardizzazione dei tempi di avvio e la promozione di un inizio tempestivo del trattamento, elementi cruciali per l’esito dei pazienti con linfomi aggressivi, sembrano non essere ancora una priorità consolidata nella pianificazione dei PDTA regionali.
Diversamente, il tema delle sequenze terapeutiche risulta essere affrontato in modo più strutturato. Infatti, tutti i PDTA analizzati includono indicazioni in merito, e due su tre (Veneto e Piemonte/Valle d’Aosta) le sviluppano con un buon livello di dettaglio, coerenti con le evidenze scientifiche disponibili al momento della loro redazione. Tuttavia, in nessuno dei documenti analizzati è stato riportato un possibile indicatore per le sequenze terapeutiche. Tale indicatore, seppure di carattere esclusivamente descrittivo ed epidemiologico, risulta utile per la programmazione e l’organizzazione dell’assistenza.
Un ulteriore ambito di analisi ha riguardato l’impiego della PET, procedura fondamentale per la valutazione precoce e predittiva della risposta al trattamento. L’analisi ha messo in luce un approccio eterogeneo tra i diversi PDTA, nonché alcune criticità ricorrenti, tra cui: la mancata o limitata indicazione della PET per la valutazione della risposta intermedia nonostante il suo consolidato valore prognostico; l’assenza di indicazioni chiare sui momenti appropriati di utilizzo (stadiazione, rivalutazione intermedia o a fine terapia); la mancanza di criteri operativi univoci e di un chiaro collegamento con lo stadio della malattia.
È opportuno sottolineare che i PDTA analizzati sono stati redatti e pubblicati tra il 2012 e il 2023 e, pertanto, non possono incorporare gli aggiornamenti delle più recenti linee-guida sul DLBCL pubblicate nel 2025. In un ambito clinico in rapida evoluzione, come quello dei linfomi, l’aggiornamento periodico dei PDTA risulta essenziale per garantire raccomandazioni coerenti con lo stato dell’arte e per supportare decisioni cliniche appropriate.
In conclusione, l’analisi evidenzia come i PDTA dei linfomi ad oggi disponibili dedichino scarsa attenzione al tema dell’inizio della terapia, mentre risultino maggiormente focalizzati sul tema delle sequenze terapeutiche, che tuttavia risentono del mancato aggiornamento dei documenti in funzione delle linee-guida. Entrambi i temi analizzati risultano inoltre poco supportati da indicatori misurabili e applicabili ai dati sanitari. Pertanto, i futuri PDTA dei linfomi dovrebbero affiancare all’aggiornamento secondo le linee-guida, l’inserimento di indicatori in grado di misurare la tempestività di avvio del trattamento, l’attuazione delle sequenze terapeutiche, l’appropriatezza dell’utilizzo della PET. L’adozione di tali sistemi di misurazione potrebbe contribuire a ridurre le disomogeneità assistenziali e a garantire un accesso equo e tempestivo alle strategie diagnosticoterapeutiche appropriate su tutto il territorio nazionale.
2. ANALISI DEL DATABASE ReS
A cura di Letizia Dondi, Leonardo Dondi, Giulia Ronconi, Francesco Passamonti e Carlo Piccinni
OBIETTIVO
Il Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) rappresenta circa il 30-40% dei linfomi non-Hodgkin negli adulti ed è caratterizzato da un percorso clinico complesso, che include una fase iniziale di trattamento standard e, in caso di recidiva o refrattarietà, l’accesso a strategie terapeutiche eterogenee e ad alto impatto clinico e organizzativo.
La presente analisi mostra come sia possibile costruire indicatori basati sui dati amministrativi sanitari per:
• descrivere la tempestività dell’inizio del trattamento nei pazienti con DLBCL avviati alla prima linea;
• analizzare in modo descrittivo le sequenze terapeutiche osservate nella pratica clinica reale, con particolare riferimento ai trattamenti successivi alla prima linea.
L’obiettivo è quindi la descrizione sistematica dei percorsi terapeutici osservabili mediante i dati real-world, a supporto della valutazione da includere nel PDTA.
L’impostazione metodologica dell’analisi è finalizzata allo sviluppo di misure quantitative comprensibili e di agevole interpretazione, coerenti con la natura del dato amministrativo e orientate al supporto della definizione, del monitoraggio e della valutazione dei PDTA.
FONTE DEI DATI E LIMITI INFORMATIVI
Le analisi sono state effettuate utilizzando i dati del DataBase ReS (DB ReS), sviluppato nell’ambito della collaborazione tra la Fondazione ReS (Ricerca e Salute) e il Consorzio Interuniversitario
CINECA, orientato allo studio delle popolazioni e dei percorsi assistenziali nel contesto del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).
Il DB ReS integra dati sanitari amministrativi anonimizzati alla fonte dal Titolare del trattamento, relativi a:
• Anagrafica assistiti, comprensiva delle caratteristiche demografiche e dello stato di esenzione per patologia.
• Farmaceutica rimborsata dal SSN, che include farmaceutica convenzionata, distribuzione per conto e distribuzione diretta. I farmaci sono identificati tramite codice AIC (Autorizzazione all’Immissione in Commercio) e classificazione ATC (Anatomical Therapeutic Chemical classification system – WHO).
• Ricoveri ospedalieri, rilevati attraverso le Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO) relative a ricoveri in regime ordinario e di day hospital. Le diagnosi e le procedure sono codificate secondo la classificazione ICD-9-CM.
• Accessi al Pronto Soccorso, seguiti o meno da ricovero, comprensivi delle informazioni essenziali relative alle prestazioni erogate e alle diagnosi formulate, codificate secondo ICD-9-CM.
• Prestazioni specialistiche ambulatoriali, incluse diagnostica strumentale ed esami di laboratorio erogati da strutture pubbliche e private accreditate, secondo il Nomenclatore Tariffario Nazionale vigente.
Attualmente, il DB ReS raccoglie le informazioni relative alle prestazioni assistenziali di diversi milioni di assistibili residenti in più ASL e Regioni italiane, per un periodo compreso tra il 2014 e il 2023. La distribuzione della popolazione per sesso ed età risulta sovrapponibile a quella della popolazione italiana residente, come riportato dal portale ISTAT (http://demo.istat.it/) (Figura 2.1).
Figura 2.1. Distribuzione per età della popolazione DB ReS e della popolazione residente in Italia (fonte ISTAT).
Tali fonti consentono una copertura ampia e continuativa della popolazione assistita, ma presentano limiti intrinseci rilevanti per il contesto oncoematologico. In particolare, nei dati amministrativi non sono direttamente osservabili:
• l’istologia tumorale;
• la risposta al trattamento;
• la progressione di malattia;
• i criteri clinici di eleggibilità ai diversi trattamenti (ad esempio Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T; Autologous Stem Cell Transplant, ASCT).
Questi limiti informativi possono essere superati mediante la costruzione di proxy basati sulla massimizzazione delle informazioni presenti nei dati amministrativi sanitari, sulla conoscenza della reale pratica clinica e sulle raccomandazioni dalle linee-guida specifiche.
DISEGNO DELLO STUDIO
E POPOLAZIONE IN STUDIO
Lo studio è stato condotto come analisi osservazionale retrospettiva basata su flussi amministrativi sanitari, con l’obiettivo di descrivere, nei limiti informativi disponibili, i percorsi terapeutici realworld dei pazienti avviati a trattamento per DLBCL.
Considerata l’assenza nei dati amministrativi di informazioni cliniche di dettaglio (istologia, stadio, risposta al trattamento, progressione di malattia), il disegno dello studio si fonda sull’utilizzo di proxy terapeutici e pattern di trattamento osservabili, adottando criteri espliciti e clinicamente plausibili per l’identificazione della popolazione di interesse.
Periodo di studio
Il periodo di inclusione dello studio comprende gli anni 2020-2023. Il reclutamento dei pazienti avviene in modo continuo nel corso di tale intervallo temporale, con ingresso in coorte definito dalla data di avvio del trattamento con rituximab e chemioterapia.
Questo periodo è stato selezionato al fine di:
• includere un intervallo temporale recente e clinicamente rilevante;
• garantire la disponibilità e la stabilità dei flussi informativi;
• consentire analisi sia per anno di avvio del trattamento sia in forma cumulativa.
Le analisi relative all’identificazione della coorte e alla tempestività di avvio del trattamento sono condotte utilizzando l’intero periodo di reclutamento 2020-2023, in quanto basate su informazioni osservabili in prossimità della data indice o in una finestra retrospettiva rispetto ad essa.
Le analisi delle sequenze terapeutiche, che richiedono invece un’adeguata osservabilità degli eventi successivi all’avvio del trattamento, sono condotte sulla coorte cumulativa dei pazienti avviati al trattamento negli anni 2020-2021. Tale scelta consente di disporre di un tempo minimo di follow-up pari ad almeno 24 mesi per la descrizione delle traiettorie terapeutiche successive alla prima linea, riducendo il rischio di censura informativa.
Popolazione di riferimento e continuità assistenziale
La popolazione di riferimento è costituita dagli assistiti residenti nelle ASL/Regioni del DB ReS, presenti nei flussi amministrativi per ciascun anno di osservazione.
Al fine di garantire un’adeguata osservabilità del pregresso clinico-terapeutico e ridurre il rischio di classificare erroneamente come incidenti pazienti già trattati, è richiesta la presenza del paziente nei due anni precedenti l’anno di inclusione. Questo criterio consente di assicurare una sufficiente continuità assistenziale e un adeguato periodo di lookback per l’identificazione di trattamenti antineoplastici pregressi.
Unità di analisi e definizione dell’evento indice
L’unità di analisi è rappresentata dal singolo paziente.
L’evento indice dello studio è l’avvio del trattamento con rituximab in associazione a chemioterapia, identificato secondo criteri operativi definiti e descritti in dettaglio nelle sezioni successive. Tale evento è utilizzato come proxy dell’inizio della prima linea di trattamento per DLBCL nei dati amministrativi.
La definizione dell’evento indice precede logicamente la verifica della condizione di incidenza al trattamento, che viene valutata successivamente mediante criteri di washout e continuità di osservazione.
Impostazione generale delle analisi
Sulla popolazione così definita, lo studio prevede due principali ambiti di analisi:
1. Analisi della tempestività dell’inizio del trattamento, finalizzata a misurare il tempo intercorrente tra la prima traccia amministrativa di diagnosi oncoematologica e l’inizio del trattamento.
2. Analisi descrittiva delle sequenze terapeutiche, volta a ricostruire e descrivere le principali traiettorie di trattamento osservabili nei dati real-world successivamente alla prima linea.
Entrambe le analisi sono condotte riconoscendo esplicitamente i limiti informativi dei dati amministrativi e adottando un approccio prudente, trasparente e clinicamente coerente.
IDENTIFICAZIONE DELLA COORTE DI STUDIO
Razionale dell’approccio proxy-based
Nei flussi amministrativi sanitari non è disponibile un codice diagnostico ICD-9-CM univoco e sufficientemente specifico per identificare direttamente i pazienti affetti da DLBCL. Inoltre, lo schema chemioterapico standard utilizzato nella pratica clinica di prima linea, basato su una chemo-immunoterapia a base di rituximab associato a uno schema di tipo CHOP (Ciclofosfamide, Hydroxydaunorubicin, Oncovin, Prednisone), non sempre è tracciato nei dati amministrativi come combinazione strutturata di principi attivi. In particolare, i singoli farmaci che compongono lo schema CHOP possono non essere sempre registrati come dispensazioni individuali nei flussi della farmaceutica e risultano frequentemente aggregati in prestazioni di chemioterapia nei flussi ospedalieri o ambulatoriali, rendendo non osservabile lo schema terapeutico nel suo complesso.
Alla luce di tali limitazioni informative, l’identificazione della coorte di studio è stata basata su un proxy fondato sull’utilizzo di accessi terapeutici osservabili nei dati amministrativi. In questo contesto, la somministrazione concomitante di rituximab e chemioterapia sistemica infusionale è stata assunta come proxy operativo dell’avvio della prima linea di trattamento per DLBCL, in quanto clinicamente coerente con lo standard terapeutico e tracciabile nei flussi disponibili.
Questo approccio consente di identificare in modo riproducibile e clinicamente plausibile una popolazione di pazienti avviati al trattamento per DLBCL nei dati real-world, pur riconoscendo i limiti intrinseci dei dati amministrativi e la possibile inclusione di istotipi alternativi, successivamente gestita mediante criteri di esclusione dedicati.
Identificazione dei pazienti trattati con rituximab e chemioterapia concomitante
Il rituximab è stato identificato nei flussi della farmaceutica tramite i codici ATC che ne identificano il principio attivo, tenendo conto delle modifiche intervenute nel tempo nella classificazione ATC.
La presenza di un trattamento chemioterapico concomitante è stata individuata integrando informazioni provenienti da più flussi, al fine di intercettare le diverse modalità di registrazione
della chemioterapia nei dati amministrativi. In particolare, la chemioterapia è stata identificata attraverso:
• farmaci antineoplastici tracciabili in farmaceutica;
• codici diagnosi e procedura in SDO compatibili con la somministrazione di chemioimmunoterapia antineoplastica;
• prestazioni di chemioterapia erogate in specialistica ambulatoriale, identificate tramite codici prestazione dedicati.
La concomitanza tra rituximab e chemioterapia è stata definita sulla base di regole temporali differenziate per flusso informativo, coerenti con le modalità di registrazione delle diverse prestazioni nei dati amministrativi. In particolare, la concomitanza è stata identificata:
• come coincidenza di data nei flussi della farmaceutica;
• come presenza di un evento di chemioterapia in una finestra temporale di ±7 giorni rispetto alla somministrazione di rituximab nei flussi SDO e della specialistica ambulatoriale.
L’utilizzo di una finestra temporale flessibile per i flussi ospedalieri e ambulatoriali consente di tenere conto delle asimmetrie di registrazione tra data di somministrazione, data di dimissione e data di erogazione della prestazione, riducendo il rischio di sottostima dei trattamenti effettivamente concomitanti.
Il dettaglio delle codifiche ATC, ICD-9-CM e dei codici di prestazione utilizzati è riportato in Appendice 1
Definizione
della data indice (inizio del trattamento)
La data indice è stata definita come la prima data, nel periodo 2020-2023, in cui il paziente presenta evidenza di somministrazione di rituximab associata a chemioterapia concomitante, secondo le regole sopra descritte.
La data indice rappresenta l’evento di avvio del trattamento osservabile nei dati amministrativi ed è utilizzata come proxy dell’inizio della prima linea di trattamento per DLBCL.
L’identificazione della data indice è effettuata indipendentemente dalla verifica della condizione di incidenza, che viene valutata in un passaggio successivo.
Definizione dell’incidenza al trattamento osservato
A partire dalla data indice, i pazienti sono classificati come incidenti al trattamento con rituximab e chemioterapia escludendo coloro che presentano evidenza di trattamenti antineoplastici precedenti. In particolare, sono esclusi i pazienti che presentano nei flussi amministrativi evidenza di rituximab e/o chemioterapia sistemica in un periodo di 24 mesi di lookback antecedente la data indice. Tale criterio consente di ridurre la probabilità di includere pazienti per i quali il trattamento con rituximab e/o chemioterapia risulti già avviato prima della data indice, migliorando l’identificazione di eventi di inizio trattamento osservabili nei dati amministrativi.
Al fine di garantire un’adeguata osservabilità del pregresso terapeutico, è inoltre richiesta la presenza del paziente nei flussi informativi nei due anni precedenti l’anno di inclusione, utilizzata come indicatore di continuità assistenziale e completezza informativa.
Criteri di esclusione per la specificità della coorte DLBCL
L’identificazione della coorte di studio si basa sull’utilizzo della somministrazione concomitante di rituximab e chemioterapia sistemica infusionale come proxy operativo dell’avvio della prima linea di trattamento per DLBCL. Tuttavia, tale combinazione terapeutica non è esclusiva del DLBCL e può essere impiegata, in specifici contesti clinici, anche nel trattamento di altri tumori ematologici, sia indolenti sia aggressivi.
Di conseguenza, la sola definizione dell’incidenza al trattamento osservato non è sufficiente a garantire un’adeguata specificità istologica della coorte. Per questo motivo, sono stati definiti criteri di esclusione aggiuntivi, basati su codici diagnostici ICD-9-CM e su pattern terapeutici osservabili nei flussi amministrativi, con l’obiettivo di ridurre la contaminazione della coorte e aumentare la probabilità di includere pazienti effettivamente affetti da DLBCL.
Esclusioni basate sulla codifica ICD-9-CM o su esenzione
Dalla coorte incidente così definita sono stati esclusi i pazienti con evidenza di diagnosi ospedaliera, in tutto il periodo di osservazione disponibile, compatibile con:
• leucemia linfoide;
• linfoma nodulare, che include il linfoma follicolare secondo la classificazione ICD-9-CM.
In considerazione della limitata specificità della sola codifica diagnostica nei flussi amministrativi, sono stati applicati ulteriori criteri di esclusione basati su pattern terapeutici osservabili.
L’elenco completo dei codici ICD-9-CM considerati è riportato in Appendice 1.
Sono stati inoltre esclusi i pazienti con presenza di esenzione per artrite reumatoide (006) in quanto rituximab è indicato anche nel trattamento dell’artrite reumatoide e la sua somministrazione potrebbe essere registrata nei flussi amministrativi come accesso di chemioterapia non specificata.
Esclusioni basate su pattern terapeutici (validazione clinica)
Al fine di migliorare ulteriormente la specificità istologica della coorte e ridurre la contaminazione con istotipi alternativi al DLBCL, sono stati applicati criteri di esclusione aggiuntivi basati su pattern terapeutici osservabili, definiti e validati con il supporto di un ematologo.
Rituximab in monoterapia tardivo (>10 mesi dalla data indice)
Sono stati esclusi i pazienti che, dopo l’avvio del trattamento con rituximab e chemioterapia, hanno ricevuto rituximab in monoterapia oltre 10 mesi dalla data indice. Questo pattern è considerato compatibile con un possibile linfoma follicolare (Follicular Lymphoma, FL), nel quale il rituximab può essere impiegato come mantenimento dopo induzione con chemio-immunoterapia e/o come strategia terapeutica in monoterapia in specifici contesti clinici. In contrasto, nei pazienti con DLBCL, l’impiego del rituximab come mantenimento/monoterapia dopo R-CHOP non rappresenta uno standard consolidato e non è generalmente raccomandato come strategia di routine; pertanto, la presenza di rituximab in monoterapia tardiva è stata utilizzata come criterio per ridurre la contaminazione della coorte con istotipi indolenti.
Le definizioni operative e le codifiche utilizzate per l’identificazione dei pattern terapeutici sono riportate in Appendice 1
I criteri di esclusione sopra descritti non hanno finalità diagnostica individuale, ma sono adottati come strumenti metodologici per aumentare la specificità della coorte e ridurre la probabilità di includere pazienti affetti da istotipi ematologici alternativi.
Coorte finale di studio
L’applicazione sequenziale dei criteri di inclusione ed esclusione sopra descritti ha consentito l’identificazione della coorte finale di pazienti avviati al trattamento con rituximab e chemioterapia, utilizzata come popolazione di riferimento per le analisi dello studio.
La coorte complessiva, definita sull’intero periodo di inclusione 2020-2023, è utilizzata per le analisi di identificazione della popolazione di studio e di tempestività di avvio del trattamento, descritte sia per singolo anno di avvio sia in forma cumulativa.
Per l’analisi delle sequenze terapeutiche, che richiede un’adeguata osservabilità degli eventi successivi all’avvio del trattamento, è stata considerata una sotto-coorte costituita dai pazienti avviati al trattamento negli anni 2020-2021, per i quali è disponibile un follow-up minimo di 24 mesi.
ANALISI DELLA TEMPESTIVITÀ
DI INIZIO DEL TRATTAMENTO
Razionale dell’analisi e limiti informativi
Nel contesto del DLBCL, la tempestività di inizio del trattamento rappresenta un elemento rilevante dal punto di vista organizzativo e di percorso assistenziale. Tuttavia, nei dati amministrativi sanitari non è direttamente osservabile la data di diagnosi istologica, che avviene in ambito ospedaliero e non è tracciata in modo strutturato nei flussi disponibili.
Poiché la data di diagnosi istologica non è direttamente osservabile nei flussi amministrativi, l’analisi della tempestività dell’inizio del trattamento è basata sulla ricostruzione retrospettiva delle evidenze amministrative del percorso diagnostico nei sei mesi precedenti l’avvio della prima linea di trattamento, intervallo ritenuto adeguato a intercettare gli eventi clinicamente rilevanti che precedono l’inizio della terapia nel DLBCL.
La prima evidenza di diagnosi è definita come la prima traccia amministrativa compatibile con un sospetto o una conferma di patologia oncoematologica, identificata tramite procedure diagnostiche invasive registrate nei flussi ospedalieri (biopsia midollare o biopsia/asportazione linfonodale). Tale evidenza rappresenta un proxy amministrativo della diagnosi clinica e non una data di diagnosi istologica in senso stretto.
L’obiettivo dell’analisi non è la valutazione dell’appropriatezza clinica dei tempi diagnostici, ma la descrizione dei tempi osservabili di accesso al trattamento nella pratica reale, al fine di supportare valutazioni di tipo organizzativo e la definizione e il monitoraggio dei PDTA.
Definizione della data indice
La data indice per l’analisi della tempestività coincide con l’avvio della prima linea di trattamento osservata, identificata dalla somministrazione concomitante di rituximab e chemioterapia sistemica, così come definito precedentemente. Essa rappresenta il primo evento terapeutico chiaramente osservabile nei flussi amministrativi ed è utilizzata come riferimento temporale per la misurazione della tempestività dell’inizio del trattamento.
Ricostruzione del percorso diagnostico nei dati amministrativi
Per ciascun paziente incluso nella coorte finale, è stata effettuata una ricostruzione retrospettiva del percorso diagnostico nei sei mesi precedenti la data indice, al fine di individuare la prima evidenza amministrativa compatibile con l’avvio del percorso diagnostico oncoematologico.
In particolare, ai fini della presente analisi, la ricostruzione del percorso diagnostico si basa sull’identificazione di procedure diagnostiche invasive, registrate nei flussi ospedalieri (SDO), quali biopsie e asportazioni linfonodali, che costituiscono gli atti chiave per la diagnosi istologica.
L’utilizzo delle procedure consente pertanto di intercettare, nel modo più diretto e prossimo possibile, l’avvio del percorso diagnostico oncoematologico nei dati amministrativi.
Sono pertanto considerate come possibili evidenze amministrative di diagnosi:
• procedure diagnostiche su strutture linfatiche, quali biopsia o asportazione linfonodale;
• procedure diagnostiche sul midollo osseo, quali biopsia osteomidollare.
La prima evidenza amministrativa di diagnosi è definita come la data più precoce, nel periodo di osservazione retrospettiva, in cui si rileva una delle procedure diagnostiche sopra descritte.
È esplicitamente riconosciuto che tale data non coincide necessariamente con la data di diagnosi istologica, ma rappresenta un proxy amministrativo dell’inizio del percorso diagnostico, ovvero del momento in cui la patologia diviene osservabile nei flussi sanitari. Il dettaglio delle procedure diagnostiche invasive e delle relative codifiche ICD-9-CM è riportato in Appendice 1.
Definizione dell’indicatore di tempestività
L’indicatore di tempestività è definito come il tempo (in giorni) intercorrente tra la prima evidenza amministrativa di diagnosi oncoematologica e la data indice di inizio del trattamento. Per ciascun paziente, il tempo di inizio del trattamento è stato calcolato come: Tempo di inizio del trattamento = data indice − data della prima evidenza amministrativa di diagnosi.
L’indicatore è stato analizzato:
• come variabile continua (distribuzione dei tempi);
• mediante classificazione in categorie temporali, definite a fini descrittivi e di confronto organizzativo.
Impostazione delle analisi
L’analisi della tempestività di inizio del trattamento è stata condotta:
• per singolo anno di avvio del trattamento (2020, 2021, 2022, 2023), al fine di valutare eventuali variazioni temporali;
• in forma cumulativa sull’intero periodo 2020-2023, al fine di descrivere il comportamento complessivo nel periodo di osservazione.
Per ciascuna analisi sono state descritte:
• le misure di tendenza centrale e dispersione dei tempi di avvio del trattamento;
• la distribuzione dei pazienti nelle diverse classi di tempestività.
Limiti dell’indicatore
I principali limiti dell’analisi includono:
• l’impossibilità di osservare la diagnosi istologica e il percorso diagnostico completo;
• la potenziale eterogeneità delle evidenze amministrative che precedono l’avvio del trattamento.
Tali limiti sono mitigati da:
• l’utilizzo di una finestra retrospettiva definita e coerente;
• la trasparenza nella definizione dell’indicatore;
• la finalità descrittiva e non valutativa dell’analisi.
ANALISI DESCRITTIVA
DELLE SEQUENZE TERAPEUTICHE
Razionale dell’analisi e limiti informativi
Nel DLBCL, le sequenze terapeutiche successive alla prima linea rappresentano un elemento centrale del percorso assistenziale, con rilevanti implicazioni cliniche, organizzative e di allocazione delle risorse, in particolare in relazione all’introduzione di terapie ad alta complessità e ad alto costo (ad esempio CAR-T, anticorpi bispecifici, trapianti).
L’analisi delle sequenze terapeutiche nella pratica clinica reale consente di descrivere come i pazienti vengono effettivamente trattati al di fuori dei contesti sperimentali, fornendo informazioni utili alla comprensione dei percorsi assistenziali e al supporto della pianificazione dei PDTA.
Nei dati amministrativi non è direttamente osservabile la linea di trattamento secondo la definizione clinica, né sono disponibili informazioni strutturate su risposta, progressione di malattia o refrattarietà. Di conseguenza, non è possibile ricostruire in modo puntuale le sequenze terapeutiche secondo le categorie delle linee-guida cliniche.
Inoltre, i trattamenti successivi alla prima linea nel DLBCL sono caratterizzati da un’elevata eterogeneità, includendo terapie cellulari (CAR-T), anticorpi bispecifici, trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e schemi chemioterapici non sempre identificabili puntualmente nei flussi amministrativi.
Alla luce di tali limiti, l’analisi delle sequenze terapeutiche è stata concepita come un’analisi descrittiva delle traiettorie di trattamento osservabili nei dati real-world, senza pretesa di equivalenza con le linee cliniche formali e senza finalità di valutazione dell’appropriatezza terapeutica.
Periodo di osservazione
L’analisi è focalizzata sulle transizioni terapeutiche più rilevanti osservate nel primo biennio (24 mesi) dall’avvio della prima linea di trattamento, definita come la somministrazione concomitante di rituximab e chemioterapia sistemica infusionale.
Questa finestra temporale è stata ritenuta adeguata a intercettare:
• le principali strategie di trattamento successive alla prima linea;
• le transizioni terapeutiche a maggiore impatto clinico e organizzativo;
• i pattern di utilizzo delle terapie ad alto costo e ad elevata complessità gestionale.
Approccio operativo alla ricostruzione delle sequenze
Le sequenze terapeutiche sono state ricostruite come successioni temporali di eventi terapeutici osservabili nei flussi amministrativi, interpretate come traiettorie assistenziali.
Il passaggio da una linea alla successiva è definito sulla base di regole operative che combinano:
a. criteri temporali, basati su un intervallo ≥3 mesi tra un accesso terapeutico e il successivo, interpretato come indicativo di un cambiamento di terapia;
b. criteri qualitativi, quando osservabili, basati sull’introduzione o sul cambio di principi attivi o di classi terapeutiche (ad esempio passaggio a CAR-T, anticorpi bispecifici, trapianto);
c. criteri a priori, basati sull’aggregazione dei trattamenti in macro-categorie clinicamente rilevanti, al fine di garantire una lettura sintetica e interpretabile delle sequenze.
Macrocategorie terapeutiche utilizzate per la descrizione delle sequenze
Ai fini descrittivi, ove possibile, le sequenze sono state ricondotte alle seguenti macro-categorie:
• Prima linea (1L): rituximab + chemioterapia (R-CHOP o Pola-R-CHOP).
• Seconda linea (2L): CAR-T; chemioterapia + rituximab ± ASCT; Pola-BR (in pazienti polatuzumab-naïve); tafasitamab + lenalidomide.
• Linee successive (≥3L) CAR-T (se naïve); anticorpi bispecifici (se naïve); loncastuximab; PolaBR (se polatuzumab-naïve); tafasitamab + lenalidomide; trapianto allogenico (Allo-SCT).
Nelle fasi iniziali della loro introduzione, le terapie CAR-T non venivano tracciate sistematicamente nei flussi della farmaceutica attraverso i codici ATC specifici. In tali casi, i trattamenti venivano registrati utilizzando i codici di procedura relativi al trapianto di midollo osseo (Appendice 1 - Tabella A.3) oppure a procedure di leucitoaferesi terapeutica. Alla luce di queste limitazioni informative, nella presente analisi è stato adottato un approccio conservativo, considerando congiuntamente gli step terapeutici CAR-T/ASCT. L’evoluzione dei sistemi di codifica
amministrativa consentirà, in futuri aggiornamenti dello studio, di distinguere in modo più puntuale tra le due procedure.
Finalità dell’analisi
L’analisi delle sequenze terapeutiche è finalizzata alla descrizione sistematica delle principali traiettorie di trattamento osservate nel DLBCL, nonché dei tempi di transizione tra i trattamenti, a supporto della comprensione dei percorsi assistenziali real-world e delle loro implicazioni organizzative.
L’analisi non è finalizzata alla definizione di un indicatore di performance, ma alla produzione di evidenze descrittive utili al confronto tra pratica reale, organizzazione dei percorsi e potenziali aree di approfondimento nei PDTA.
RISULTATI
Identificazione della coorte
Nel periodo 2020-2023, la popolazione di riferimento, disponibile nel DB ReS, ha incluso annualmente tra circa 5,8 e 6,6 milioni di assistiti, con una continuità assistenziale nei due anni precedenti superiore al 96% in tutti gli anni considerati.
L’identificazione iniziale dei pazienti avviati al trattamento con rituximab in associazione a chemioterapia ha mostrato un’incidenza compresa tra 8,0 e 12,1 per 100.000 assistiti, con un picco nel 2021 e una successiva stabilizzazione negli anni 2022-2023.
L’applicazione dei criteri per individuare i nuovi utilizzatori (washout e continuità assistenziale) ha determinato una riduzione sostanziale della numerosità, con un’incidenza compresa tra 3,0 e 4,0 per 100.000 assistiti.
L’applicazione di ulteriori criteri di esclusione ha consentito di affinare la coorte, riducendo la contaminazione con istotipi alternativi al DLBCL (ad esempio linfoma nodulare) o con artrite reumatoide (ad esempio la dispensazione di rituximab associata a una prestazione di chemioterapia che però si riferisce allo stesso rituximab e non ad altri farmaci chemioterapici).
La coorte finale di pazienti avviati al trattamento di prima linea per DLBCL ha mostrato un’incidenza annuale compresa tra 1,7 e 2,4 per 100.000 assistiti, coerente con un’interpretazione prudente e proxy-based dell’incidenza del DLBCL trattato in prima linea.
Il processo di identificazione della popolazione di studio e l’applicazione sequenziale dei criteri di inclusione ed esclusione sono riportati in Tabella 2.1. L’andamento temporale dei pazienti trattati e della coorte finale di DLBCL in 1L è illustrato nella Figura 2.2.
Tabella 2.1. Step per la selezione della coorte di pazienti avviati al trattamento con rituximab e chemioterapia per DLBCL (2020-2023)
1
2
3 Trattati con rituximab + chemioterapia
4
5 Pazienti che rispondono a ≥1 criterio di esclusione
% rispetto allo step 4
• Esclusione leucemia linfoide (204.x)
• Esclusione linfoma nodulare (202.0)
• Esclusione rituximab in monoterapia >10m
• Esclusione artrite reumatoide
6
dei pazienti avviati al trattamento (x 100.000 assistiti)
Figura 2.2. Andamento temporale (2020-2023) dei pazienti trattati con rituximab + chemioterapia, dei nuovi utilizzatori e dell’incidenza della coorte in studio (pazienti con DLBCL avviati al trattamento di prima linea)
Prevalenza/incidenza (x 100.000)
10, 0
0, 0 2, 0 4, 0 6, 0 8, 0 12, 0 14, 0
Trattati con R + Chemioterapia (prev. x 100.000)
Nuovi trattati con R + Chemioterapia (inc. x 100.000)
Pazienti avviati 1L DLBCL (inc. x 100.000)
Tempestività avvio trattamento
Figura 2.3. Schema temporale dell’analisi della tempestività di avvio del trattamento
Data biopsia
Data indice
6 mesi
Ricostruzione percorso diagnostico Inizio 1L (R + chemioterapia)
Nella coorte complessiva di 512 pazienti avviati alla prima linea di trattamento con rituximab e chemioterapia infusionale nel periodo 2020-2023, è stata ricostruita retrospettivamente la presenza di procedure diagnostiche invasive nei sei mesi precedenti la data indice, considerate come evidenza amministrativa dell’avvio del percorso diagnostico oncoematologico.
L’identificazione delle procedure diagnostiche è stata effettuata integrando informazioni provenienti dai flussi ospedalieri (SDO) e dal flusso della specialistica ambulatoriale, al fine di intercettare sia le biopsie eseguite in regime di ricovero sia quelle effettuate in regime ambulatoriale.
In particolare, sono state considerate procedure diagnostiche su strutture linfatiche (biopsie o asportazioni linfonodali) e procedure diagnostiche sul midollo osseo (ad esempio biopsia osteomidollare). Il dettaglio delle codifiche utilizzate è riportato in Appendice 1 (Tabella A.4).
Attraverso tale approccio è stato possibile identificare almeno una procedura diagnostica compatibile con l’avvio del percorso diagnostico in 254 pazienti (49,6% della coorte complessiva). Nello specifico, nei 6 mesi precedenti all’avvio della terapia di 1L, 117 pazienti (22,8% della coorte complessiva) hanno eseguito una biopsia linfonodale e 199 (38,9%) una procedura diagnostica sul midollo osseo.
Tra questi pazienti, il tempo tra biopsia e avvio del trattamento di prima linea è stato in media di 1,7 mesi, con una mediana di 1,4 mesi (intervallo interquartile pari a 0,8-2,1 mesi)
La distribuzione dei tempi osservati mostra che:
• 33,9% dei pazienti ha iniziato il trattamento entro 1 mese dalla procedura diagnostica;
• 72,8% entro 2 mesi;
• 87,4% entro 3 mesi.
Tempi superiori a 4 mesi sono stati osservati in meno del 6% dei casi. La distribuzione dettagliata dei tempi è riportata in Tabella 2.2.
Complessivamente, i risultati indicano che, nella maggior parte dei pazienti con evidenza di procedura diagnostica, il trattamento viene avviato entro pochi mesi dalla biopsia, con una mediana di circa 6 settimane, valore coerente con i tempi attesi nel percorso diagnosticoterapeutico del DLBCL. La distribuzione cumulativa dei tempi è riportata in Figura 2.4
Tabella 2.2. Distribuzione del tempo tra procedura diagnostica e avvio del trattamento nei pazienti con DLBCL
mesi
Figura 2.4. Distribuzione cumulativa del tempo tra procedura diagnostica e avvio del trattamento nel DLBCL
Percentuale cumulativa di pazienti 1 mese 2 mesi 3 mesi 2 3 4 5 6
Tempo dalla biopsia all’inizio del trattamento (mesi)
Distribuzione cumulativa Soglie temporali
Nota: La curva è calcolata sui pazienti con evidenza di almeno una procedura diagnostica invasiva nei sei mesi precedenti la data indice (n=254).
Sequenze terapeutiche
Figura 2.5. Schema temporale dell’analisi delle sequenze terapeutiche
Data indice
24 mesi
Ricostruzione sequenze terapeutiche
L’analisi delle sequenze terapeutiche è stata condotta sulla coorte cumulativa dei pazienti avviati alla prima linea di trattamento nel periodo 2020-2021, al fine di garantire un tempo minimo di osservabilità di almeno 24 mesi per la ricostruzione dei trattamenti successivi.
Tra i 260 pazienti avviati alla prima linea (1L) con rituximab in associazione a chemioterapia infusionale, 99 pazienti (38,1% dei pazienti in 1L) hanno ricevuto almeno una seconda linea (2L) di trattamento osservabile nei flussi amministrativi.
Tra questi:
• 31 pazienti (11,9% dei pazienti in 1L e 31,3% dei pazienti in 2L) hanno ricevuto una terza linea (3L);
• 17 pazienti (6,5% dei pazienti in 1L, 17,2% dei pazienti in 2L e 54,8% dei pazienti in 3L) hanno ricevuto una quarta linea;
• 1 paziente ha ricevuto una quinta linea.
La distribuzione delle transizioni tra le linee di trattamento osservate nel periodo di follow-up è rappresentata nella Figura 2.6
La seconda linea risulta prevalentemente rappresentata da trattamenti classificabili come chemioterapia infusionale, con o senza associazione a rituximab, avvenuti con una distanza temporale superiore a 90 giorni rispetto alla fine della prima linea, oppure con chemioterapici differenti da quelli impiegati in prima linea.
In particolare:
• R + chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata rappresenta la tipologia più frequente (58 pazienti; 58,6% dei pazienti in 2L);
• chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata è osservata in 29 pazienti (29,3% dei pazienti in 2L).
Categorie meno frequenti includono:
• trapianto autologo di cellule staminali (ASCT): 2 pazienti (2,0% dei pazienti in 2L);
• lenalidomide: 2 pazienti (2,0% dei pazienti in 2L);
• trattamenti non ricondotti alle macro-categorie considerate: 8 pazienti (8,1% dei pazienti in 2L).
Anche nelle linee successive alla seconda si conferma la prevalenza di trattamenti classificabili come chemioterapia infusionale, con o senza rituximab, in cui la terapia è avvenuta con una distanza superiore a 90 giorni o con molecole differenti.
In particolare:
• Terza linea (n = 31)
– R + chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata: 20 pazienti (64,5% dei pazienti in 3L);
– chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata: 8 pazienti (25,8% dei pazienti in 3L);
– ASCT: 2 pazienti (6,4% dei pazienti in 3L);
– lenalidomide: 1 paziente (3,2% dei pazienti in 3L).
• Quarta linea (n = 17)
– R + chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata: 14 pazienti (82,3% dei pazienti in 4L);
– chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata: 3 pazienti (17,6% dei pazienti in 4L).
• Quinta linea (n = 1)
– chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata: 1 paziente.
Nel complesso, la ricostruzione delle sequenze terapeutiche evidenzia che nei dati amministrativi le linee successive alla prima sono prevalentemente osservabili come accessi di chemioterapia infusionale, con o senza associazione a rituximab.
Questo risultato riflette in larga parte le modalità di registrazione della chemioterapia nei flussi amministrativi, in quanto essa viene frequentemente registrata come prestazione o accesso terapeutico senza riportare alcun dettaglio sullo schema farmacologico utilizzato.
Considerato questo limite intrinseco della fonte dati impiegata, l’analisi consente principalmente una descrizione delle traiettorie di trattamento osservabili nella pratica clinica reale, piuttosto che una ricostruzione puntuale delle linee terapeutiche secondo le definizioni delle linee guida cliniche.
Figura 2.6. Transizioni osservate tra le linee di trattamento nei pazienti con DLBCL avviati alla prima linea nel periodo 2020-2021 (follow-up minimo 24 mesi)
Nota: La figura rappresenta la distribuzione delle transizioni osservate tra le diverse linee di trattamento nei 24 mesi successivi all’avvio della prima linea. La dicitura “Stop dopo x linea” si riferisce ai pazienti per i quali non è stata osservata nei flussi amministrativi una linea terapeutica successiva nel periodo di follow-up disponibile.
Tabella 2.3. Distribuzione dei trattamenti osservati nelle linee successive alla prima linea di trattamento
Nota: La categoria chemioterapia infusionale non ulteriormente specificata identifica accessi terapeutici registrati nei flussi amministrativi come prestazioni di chemioterapia senza dettaglio sul principio attivo o sullo schema terapeutico.
CONCLUSIONI
A cura di Carlo Piccinni, Letizia Dondi, Nello Martini e Francesco Passamonti
Nel Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL), la tempestività dell’avvio del trattamento e la disponibilità di opzioni terapeutiche efficaci rappresentano elementi centrali per migliorare gli esiti clinici dei pazienti. In questo contesto, l’analisi dell’organizzazione dei percorsi diagnostici terapeutici assistenziali (PDTA) regionali, con particolare riferimento alle strategie di trattamento, rappresenta uno strumento fondamentale per comprendere come le raccomandazioni cliniche vengano tradotte nella pratica assistenziale.
Il Piano Oncologico Nazionale 2023-20271 individua tra le priorità per l’oncoematologia il rafforzamento dell’integrazione tra strutture ospedaliere e medicina territoriale, anche attraverso lo sviluppo dell’assistenza domiciliare. In questo scenario, i PDTA regionali costituiscono uno strumento organizzativo chiave per strutturare e monitorare i percorsi di cura.
L’analisi del database PDTA Net di Fondazione ReS evidenzia tuttavia come, fino al 2024, solo tre Regioni abbiano adottato percorsi dedicati ai linfomi con indicazioni specifiche per il DLBCL. A questi PDTA si aggiungono anche documenti di indirizzo specifici, come quello realizzato dalla Rete Ematologica Lombarda in cui è possibile ritrovare importanti indicazioni cliniche e organizzative sul follow-up e trattamento del DLBCL.2 Tale limitata diffusione può essere in parte associata alla presenza ancora disomogenea delle reti oncoematologiche regionali e alla minore priorità assegnata, nei processi di programmazione sanitaria, alle patologie ematologiche rispetto ad altre condizioni croniche a maggiore prevalenza.
L’analisi comparativa dei tre PDTA esaminati mostra una maggiore strutturazione nella descrizione delle sequenze terapeutiche, mentre risultano meno esplicitamente definiti i tempi e le modalità di avvio del trattamento. Inoltre, i percorsi regionali analizzati risultano antecedenti ai più recenti aggiornamenti delle linee-guida internazionali EHA3 ed ESMO,4 che hanno modificato il posizionamento terapeutico di alcune strategie innovative, in particolare delle terapie CAR-T nelle linee precoci di trattamento (a partire dalla seconda linea). In questo contesto appare auspicabile che un numero crescente di Regioni sviluppi PDTA dedicati al DLBCL, idealmente integrati all’interno di reti oncoematologiche regionali, al fine di garantire una presa in carico più tempestiva e omogenea sul territorio e un allineamento continuo con l’evoluzione delle evidenze scientifiche.
Parallelamente, assume un ruolo sempre più rilevante la disponibilità di strumenti analitici in grado di monitorare le principali tappe del percorso assistenziale. La possibilità di disporre di
dati strutturati consente di sviluppare indicatori di processo affidabili, utili sia per la valutazione dell’organizzazione dei servizi sia per supportare la programmazione sanitaria e l’introduzione sostenibile di nuove terapie.
In linea con gli obiettivi del Piano europeo di lotta contro il cancro,5 la digitalizzazione dei sistemi sanitari offre l’opportunità di trasformare il patrimonio informativo disponibile in strumenti di analisi e supporto alle decisioni. Il presente lavoro mostra come i flussi sanitari amministrativi possano essere utilizzati per analisi descrittive dei percorsi terapeutici del DLBCL, pur riconoscendo i limiti informativi intrinseci di queste fonti.
La principale sfida metodologica riguarda l’identificazione della popolazione di interesse, poiché la classificazione ICD-9-CM utilizzata nei flussi ospedalieri non prevede un codice diagnostico specifico per il DLBCL. Per superare tale limite è stato adottato un approccio basato su indicatori proxy, identificando i pazienti avviati a trattamento con rituximab associato a chemioterapia e applicando successivamente criteri di esclusione finalizzati a ridurre la possibile inclusione di altri istotipi linfoproliferativi o di patologie che condividono lo stesso schema terapeutico. L’approccio adottato ha consentito di sviluppare un algoritmo di identificazione della coorte basato su indicatori proxy clinicamente plausibili, in grado di individuare nei flussi amministrativi una popolazione verosimilmente affetta da DLBCL e avviata a trattamento.
Una volta definita la coorte dei pazienti potenzialmente affetti da DLBCL, l’analisi della tempestività di avvio del trattamento è stata condotta utilizzando come proxy della diagnosi le registrazioni di procedure diagnostiche invasive, quali biopsie linfonodali o osteomidollari. Sebbene tali evidenze non coincidano necessariamente con la data formale di diagnosi istologica, esse rappresentano una traccia amministrativa plausibile dell’avvio del percorso diagnostico. I risultati ottenuti mostrano che, nella maggior parte dei casi, l’inizio del trattamento farmacologico avviene entro tempi relativamente brevi dalla procedura diagnostica, con una quota rilevante di pazienti trattata entro il primo o il secondo mese dalla biopsia.
La ricostruzione delle sequenze terapeutiche ha richiesto ulteriori accorgimenti metodologici, in considerazione dell’assenza nei flussi amministrativi di informazioni dirette sulla linea di trattamento e della natura spesso generica delle registrazioni relative alla chemioterapia infusionale. Ulteriori difficoltà derivano dalla tracciabilità non sempre sistematica di alcune terapie innovative, come le CAR-T, che nelle fasi iniziali della loro introduzione venivano spesso registrate attraverso codici di procedure non specifici, talvolta sovrapponibili a quelli del trapianto di cellule staminali ematopoietiche o della leucoaferesi terapeutica. Nonostante tali limitazioni, l’utilizzo combinato di criteri temporali e di classificazioni terapeutiche aggregate ha consentito di ricostruire in modo plausibile le principali traiettorie di trattamento osservabili nei dati amministrativi. In linea con quanto atteso nella pratica clinica, entro 24 mesi dall’avvio della
prima linea circa il 38% dei pazienti ha ricevuto una seconda linea di trattamento, mentre quote progressivamente minori hanno proseguito verso linee successive.
È opportuno sottolineare che, nel periodo analizzato, le terapie CAR-T non risultano chiaramente identificabili nei flussi amministrativi utilizzati. L’evoluzione dei sistemi di codifica e la crescente diffusione di queste terapie nei percorsi assistenziali renderanno tuttavia possibile, in futuro, una loro identificazione più accurata nei dati real-world. Nel complesso, l’analisi dei flussi amministrativi rappresenta uno strumento utile per il monitoraggio dei percorsi assistenziali oncologici e per la governance del sistema sanitario.6 Tuttavia, nel contesto delle patologie oncoematologiche, tali fonti presentano limiti intrinseci legati alla limitata granularità delle informazioni cliniche disponibili.
Una possibile evoluzione in questo ambito è rappresentata dall’integrazione dei dati provenienti dalle Unità Farmaci Antiblastici (UFA), che consentirebbero di disporre di informazioni più dettagliate sulla diagnosi e sui trattamenti somministrati, inclusi dosaggi, indicazioni d’uso e linee terapeutiche. In questa prospettiva si collocano iniziative volte alla valorizzazione sistematica dei dati UFA come complemento informativo ai flussi amministrativi. La valorizzazione di queste fonti richiederà tuttavia uno sforzo di armonizzazione dei flussi attualmente disponibili.
In attesa di tali sviluppi, la metodologia proposta in questo lavoro rappresenta uno strumento immediatamente applicabile per integrare nei PDTA regionali indicatori di processo relativi alla tempestività dell’avvio del trattamento e alla descrizione delle sequenze terapeutiche. Queste informazioni possono contribuire in modo significativo al monitoraggio dell’equità di accesso alle cure e alla pianificazione di strategie assistenziali sostenibili, basate sull’utilizzo delle evidenze generate nel mondo reale.
Bibliografia
1. Ministero della Salute, Piano Oncologico Nazionale: documento di pianificazione e indirizzo per la prevenzione e il contrasto del cancro 2023-2027. Roma, 2023.
2. Rete Ematologica Lombarda e Commissione Malattie Linfoproliferative. Follow-up nei pazienti affetti da linfoma in prima remissione completa o gestiti con un approccio iniziale “watch and wait” (ww) – Allegato al Decreto della Regione Lombardia n. 3895 del 08/03/2024 “Rete ematologica lombarda, REL – approvazione di documenti di Indirizzo per il trattamento di alcune malattie ematologiche”. 2024.]
3. Thieblemont C, Gomes Da Silva M, Leppä S, et al. Large B-cell lymphoma (LBCL): EHA Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Hemasphere 2025; 9(9): e70207.
4. Eyre TA, Cwynarski K, d’Amore F, et al. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2025; 36(11): 1263-84.
5. Commissione Europea. Piano europeo di lotta contro il cancro. Bruxelles, 2021.
6. Martini N, Altini M, Amunni G, et al. Real world evidence in oncology: an Italian examples-based expert opinion on advancing clinical and regulatory decision-making. Ann Res Oncol 2025; 5(1).
APPENDICE 1
CODIFICHE AMMINISTRATIVE UTILIZZATE
La presente appendice riporta il dettaglio delle codifiche amministrative (ICD-9-CM, ATC e codici di prestazione) utilizzate per l’identificazione della coorte di studio, la definizione dei criteri di inclusione ed esclusione e la ricostruzione dei percorsi diagnostico-terapeutici nei dati amministrativi.
Tabella A.1. Identificazione del trattamento con rituximab
Flusso amministrativo
Farmaceutica (territoriale, DD, DPC)
L01FA01
L01XC02
Rituximab
Nota: L’utilizzo di due codici ATC riflette una modifica della classificazione ATC/DDD nel tempo; entrambi i codici identificano il principio attivo rituximab.
Tabella A.2. Identificazione della chemioterapia infusionale
Flusso amministrativo
Farmaceutica (territoriale, DD, DPC)
Ricoveri ordinario dayhospital (ICD-9-CM)
Prestazioni specialistiche ambulatoriali
ATC: L01 Agenti antineoplastici (escl. rituximab)
Solo per la definizione di chemioterapia concomitante proxy di CHO:
• L01AA01 – ciclofosfamide (con esclusione AIC 015628011)
• L01CA02 – vincristina
• L01DB01 – doxorubicina
Diagnosi V58.1x - Chemioterapia e immunoterapia antineoplastiche
Procedura 99.25 - Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore
Procedura 99.28 - Infusione di agenti BRM
Codice tariffario 99.25 - Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore
Tabella A.3. Identificazione del trapianto di midollo osseo
Macro-area
Trapianto autologo 41.01
41.04
41.07
41.09
Trapianto allogenico 41.02
41.03
41.05
41.08
Non specificato 41.00
Trapianto autologo di midollo osseo autologo senza depurazione
Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche senza depurazione
Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche con depurazione
Trapianto autologo midollo osseo autologo con depurazione
Trapianto di midollo osseo allogenico con depurazione
Trapianto di midollo osseo allogenico senza depurazione
Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche senza depurazione
Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche con depurazione
Trapianto di midollo osseo SAI
Tabella A.4. Procedure diagnostiche invasive considerate come evidenza amministrativa dell’avvio del percorso diagnostico oncoematologico
Macro-area
Strutture linfatiche 40.1x
40.2x
40.3x
40.4x
40.5x
Midollo osseo
Procedure diagnostiche su strutture linfatiche
Asportazione di strutture linfatiche
Asportazione di linfonodi regionali
Asportazione radicale di linfonodi cervicali
Asportazione radicale di altri linfonodi
Biopsia del midollo osseo
Altre procedure diagnostiche sul midollo osseo Macro-area
Strutture linfatiche 40.11
40.19.1
40.19.2
54.24
54.24.1
91.47.2
91.47.3
91.56.7
91.59.5
Midollo osseo 41.31
91.47.5
Biopsia di strutture linfatiche
Agobiopsia linfonodale eco-guidata
Agobiopsia linfonodale TC-guidata
Biopsia di massa intra-addominale
Biopsia eco-guidata di massa intra-addominale
Esame istopatologico: agobiopsia linfonodale
Esame istopatologico: agobiopsia linfonodale (multipli)
Esame istocitopatologico: agobiopsia splenica
Esame istocitopatologico: biopsia mediastino/timo
Biopsia del midollo osseo
Esame istopatologico: biopsia osteomidollare
Finito di stampare nel mese di aprile 2026 da Lion Brand S.r.l., Roma per conto de Il Pensiero Scientifico Editore
è un progetto collaborativo, realizzato con il contributo incondizionato di