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Organo Ufficiale di Italian Federation of Cardiology

Società Italiana di Chirurgia Cardiaca

Giornale Italiano di Cardiologia

Mensile - Poste Italiane SpA - Sped.Abb.Post.DL 353/03 (conv.L.46/04) art.1 comma 1, DCB Roma - ISSN 1827-6806

Volume 27 | Suppl. 1 al n. 11 | Novembre 2026

giornaledicardiologia.it

Editor | Giuseppe Di Pasquale

Ottimizzazione del trattamento delle dislipidemie: il ruolo cardine della combinazione statina/ezetimibe nella prevenzione cardiovascolare Guest Editor Furio Colivicchi 3S Ruolo delle combinazioni fisse statina/ezetimibe nella gestione del rischio lipidico nel continuum della malattia cardiovascolare Alberico Luigi Catapano et al. 9S Dalle linee guida: stratificazione del rischio cardiovascolare e target terapeutici Furio Colivicchi et al.

Ruolo delle combinazioni fisse statina/ezetimibe nella gestione del rischio lipidico nel continuum della malattia cardiovascolare Alberico Luigi Catapano1,2, Enzo Manzato3, Stefania Angela Di Fusco4, Furio Colivicchi4 Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano 2 IRCCS MultiMedica, Milano 3 Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Padova 4 U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma 1

Prolonged exposure to high LDL cholesterol (LDL-C) levels represents a time-dependent driver of atherosclerotic risk. Available evidence shows that maintaining low LDL-C levels over time is associated with a reduction in cardiovascular events both in primary and secondary prevention. In this setting, combination therapy with statin and ezetimibe allows for a more effective LDL-C reduction compared with the statin titration alone, thanks to the complementary mechanism of action of the two drugs and improved treatment adherence. Clinical studies have demonstrated that early initiation of combination therapy increases the likelihood of achieving LDL-C goals and of reducing cardiovascular events. In parallel, recent real-world evidence downplays the incidence of complete statin intolerance, suggesting that a significant proportion of reported symptoms is attributable to nocebo effects. Therefore, the fixed-dose statin/ezetimibe combination represents an effective, simple, and generally well-tolerated therapeutic strategy to optimize lipid control. In patients requiring pronounced LDL-C reductions, combination with high-intensity statins contributes to achieving therapeutic goals while limiting the use of more complex and expensive injectable therapies. Key words. Cardiovascular risk; Combination therapy; Ezetimibe; Guidelines; LDL cholesterol; Statin. G Ital Cardiol 2026;27(11 Suppl 1):3S-8S

INTRODUZIONE In considerazione del riconosciuto impatto prognostico di elevate concentrazioni plasmatiche di colesterolo LDL (C-LDL), un approccio moderno alla gestione del rischio aterosclerotico correlato alle dislipidemie prevede interventi precoci e tempestivi. In aggiunta, potendo prevedere l’efficacia di un trattamento, piuttosto che intervenire con un approccio ad intensità gradualmente crescente, sono raccomandati interventi terapeutici che tengano conto dei livelli di C-LDL di partenza e dei target terapeutici raccomandati dalle linee guida sulla base del rischio individuale1. Sebbene le statine siano ancora oggi il trattamento di prima linea, nei contesti clinici in cui è prevedibile un mancato raggiungimento degli obiettivi prefissati è necessario considerare fin da subito l’impiego di terapie di combinazione, con l’associazione statina/ezetimibe come prima scelta. Il meccanismo d’azione dell’ezetimibe, che consiste nell’inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo sia di origine alimentare che di origine biliare, consente una riduzione dei livelli di C-LDL compresa tra il 17% e

© 2026 Il Pensiero Scientifico Editore Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr.ssa Stefania Angela Di Fusco U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Via Martinotti 20, 00135 Roma e-mail: stefaniaa.difusco@aslroma1.it

il 24%2,3, in aggiunta alla riduzione ottenuta con una statina. Il risultato della terapia di combinazione è un’ulteriore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al trattamento con la sola statina3. In questa rassegna riportiamo una sintesi delle crescenti evidenze che supportano un trattamento precoce del rischio cardiovascolare correlato al C-LDL, sulla base del fatto che il rischio dipende dall’interazione tra intensità e durata dell’esposizione, con focus specifico sul ruolo centrale della combinazione statina/ezetimibe nella prevenzione cardiovascolare.

ESPOSIZIONE CUMULATIVA AL COLESTEROLO LDL È stato osservato che l’esposizione cumulativa nel tempo a più alte concentrazioni di C-LDL in età giovane-adulta è associata ad una più alta incidenza di malattia aterosclerotica4, indipendentemente dai livelli di C-LDL misurati in età adulta5. D’altro canto, in individui con malattia aterosclerotica nota, esiste un effetto di legacy del beneficio di una più precoce riduzione dei livelli di C-LDL e del mantenimento di bassi livelli nel tempo6. Globalmente le evidenze mostrano che non solo c’è un rapporto causale tra livelli di C-LDL e malattia cardiovascolare ma anche una relazione temporale tra esposizione al C-LDL, la probabilità di sviluppare la malattia aterosclerotica e la sua gravità7. Essendo, dunque, l’effetto aterogeno cumulativo nel tempo, l’individuazione precoce di livelli di C-LDL elevati che espongono a rischio di malattia aterosclerotica è G ITAL CARDIOL | VOL 27 | SUPPL 1 AL N 11 2026

AL Catapano et al cruciale per interventi tempestivi mirati a ritardare le manifestazioni cliniche della malattia aterosclerotica8. In effetti, studi clinici di randomizzazione mendeliana hanno dimostrato che il mantenimento di bassi livelli di C-LDL nel corso della vita riduce il rischio di eventi aterosclerotici a tutte le età9. Inoltre, il beneficio clinico associato alla riduzione dei livelli di C-LDL aumenta progressivamente con l’aumentare degli anni nel corso dei quali i livelli di C-LDL sono mantenuti bassi (Figura 1)9 indipendentemente dal tipo di intervento terapeutico messo in atto per ridurre il C-LDL. Il trattamento con combinazioni statina/ezetimibe rispetto alla monoterapia è associato ad una maggiore aderenza e una maggiore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)10, consentendo di ridurre in maniera più intensiva i livelli di C-LDL anche con l’impiego di dosaggi più bassi di statine. In aggiunta, l’impiego della combinazione fissa precostituita statina/ezetimibe ha dimostrato un vantaggio rispetto alle combinazioni estemporanee sia in termini di aderenza terapeutica che di riduzione dei livelli di C-LDL e di costi in tutte le categorie di rischio11.

UTILIZZO PRECOCE DELLE COMBINAZIONI FISSE STATINA/EZETIMIBE Crescenti evidenze hanno dimostrato l’esistenza di un continuum nello sviluppo della malattia aterosclerotica, facendo emergere il rilevante significato prognostico delle lesioni subcliniche12 che hanno dimostrato avere un potere predittivo additivo rispetto agli strumenti tradizionali per la stima del rischio13. Studi osservazionali hanno rilevato una discordanza tra presenza ed estensione delle lesioni aterosclerotiche e il rischio cardiovascolare stimato dai tradizionali fattori di rischio14,15. Il calcio coronarico, misurato con il coronary artery calcium (CAC) score alla tomografia computerizzata coronarica, è stato dimostrato essere utile a migliorare la stratificazione del rischio di eventi cardiovascolari e ridefinire le strategie terapeutiche più appropriate16. Nel contesto della prevenzione primaria è stato osservato che un CAC score >300 unità Agatston è associato a tassi di eventi cardiovascolari simili a quelli che si osservano nel contesto della prevenzione secondaria, Figura 1 per cui viene suggerito di porre come target terapeutici per

Riduzione percentuale degli eventi cardiovascolari per mmol/l di riduzione di C-LDL mantenuta nel tempo 3 anni

4 anni

5 anni

15 anni

vita

% eventi ridotti per mmol/l di C-LDL

-10%

-20%

-30%

-40%

-50%

-60%

Figura 1. Riduzione percentuale degli eventi cardiovascolari maggiori per mmol/l di riduzione di colesterolo LDL (C-LDL) mantenuta nel tempo9.

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questi pazienti gli stessi target raccomandati in prevenzione secondaria17. La maggior parte degli eventi clinici si manifestano in individui che presentano aterosclerosi subclinica, da qui la necessità di considerare l’aterosclerosi subclinica non come una semplice espressione di danno distrettuale ma come un indicatore di rischio cardiovascolare aumentato18 che necessita di un’appropriata gestione. Il riconoscimento dell’aterosclerosi subclinica deve essere preso in considerazione per migliorare stratificazione e gestione del rischio aterosclerotico19. Intercettato precocemente il rischio cardiovascolare, è possibile implementare intervenenti tempestivi con strategie farmacologiche che mitigano il rischio riducendo i livelli di C-LDL. La terapia di combinazione statina/ezetimibe, sfruttando l’effetto sinergico e complementare di più agenti terapeutici, rappresenta un’utile opzione terapeutica per la riduzione dei livelli di C-LDL. In uno studio clinico randomizzato controllato, che ha incluso pazienti ad alto rischio cardiovascolare con livelli di C-LDL tra 100 e 160 mg/dl in corso di terapia con atorvastatina 10 mg, l’aggiunta di ezetimibe ha portato ad una riduzione dei livelli di C-LDL maggiore del raddoppio della dose di atorvastatina e anche del passaggio a rosuvastatina ad intensità uguale o pari a 2 volte quella di atorvastatina 10 mg28. L’incidenza di eventi avversi è risultata simile nei diversi gruppi di trattamento. Nel contesto della prevenzione primaria si è osservato che il trattamento con statina a bassa o moderata intensità in combinazione con ezetimibe è associato ad un beneficio clinico in termini di riduzione di MACE maggiore rispetto a quello di una monoterapia con statina ad alta intensità (hazard ratio [HR] 0.80, intervallo di confidenza [IC] 95% 0.66-0.97, p=0.024 e HR 0.84, IC 95% 0.77-0.92, p<0.001, rispettivamente per statina a bassa intensità più ezetimibe vs statina ad alta intensità e per statina a moderata intensità più ezetimibe vs statina ad alta intensità)21. La migliore tollerabilità e conseguente maggiore aderenza terapeutica, oltre alla maggiore efficacia in termini di riduzione dei livelli di C-LDL, associata ad un trattamento con dosi più contenute di statina può spiegare il risultato osservato22. Un’ulteriore osservazione che conferma il maggiore beneficio associato alla terapia di combinazione in prevenzione primaria è stata riportata nei pazienti diabetici. In questo contesto l’impiego dell’associazione statina a bassa intensità/ezetimibe è risultato associato a più bassi livelli di C-LDL e migliore outcome rispetto alla sola statina ad alta intensità23. Nella pratica clinica bisogna però considerare che nella maggior parte dei casi i pazienti diabetici hanno un rischio cardiovascolare alto o molto alto e quindi necessitano fin dall’inizio di un trattamento con statina ad alta intensità in associazione ad ezetimibe. In prevenzione secondaria in considerazione del più alto rischio di MACE in accordo con il principio “the lower, the better”, l’intervento terapeutico dovrà essere mirato a massimizzare la riduzione del C-LDL per rallentare la progressione della malattia aterosclerotica anche nelle lesioni subcliniche, oltre che prevenire le recidive. I dati del registro SWEDEHEART supportano il suddetto paradigma riportando più bassi livelli di C-LDL e una prognosi migliore tra quanti iniziavano una terapia di combinazione statina/ezetimibe precocemente dopo un infarto del miocardio (entro 12 settimane dalla dimissione; ad 1 anno livelli di C-LDL <55 mg/dl nel 38% dei casi e incidenza di MACE 1.79%) rispetto a quanti iniziavano la terapia di combinazione più tardivamente (ad 1 anno livelli di C-LDL <55 mg/dl nel 29% dei casi e incidenza di MACE 2.58%) o non avevano mai assunto la terapia di combinazione (ad 1 anno livelli di C-LDL <55 mg/dl nel 25% dei casi e in-

Ruolo delle combinazioni fisse statina/ezetimibe cidenza di MACE 4.03%)24. Lo studio Ez-PAVE recentemente pubblicato ha confermato che livelli target di C-LDL più bassi (<55 mg/dl) sono associati a una prognosi migliore (minor rischio di eventi cardiovascolari a 3 anni) rispetto ad un trattamento con livelli target più alti (<70 mg/dl)25. In questo studio la terapia di combinazione statina/ezetimibe è stata impiegata nel 66.6% dei pazienti nel gruppo con target più basso e nel 56.7% nel gruppo con target più alto. Il maggiore utilizzo della combinazione statina/ezetimibe è risultato associato ad un maggiore raggiungimento del target <55 mg/dl e quindi maggiore protezione cardiovascolare. Nello studio RACING la terapia di combinazione statina a moderata intensità (rosuvastatina 10 mg)/ezetimibe, rispetto alla statina in monoterapia ad alta intensità è risultata associata ad una maggiore percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di C-LDL <70 mg/dl sia al follow-up ad 1 anno che a 2 e 3 anni (tutte p<0.0001)26. Globalmente, il trattamento ipolipemizzante precoce ed intensivo, determinando una minore esposizione nel tempo ai livelli elevati di C-LDL, consente di rallentare la progressione delle lesioni aterosclerotiche e quindi il rischio di un primo evento in prevenzione primaria e di eventi successivi in prevenzione secondaria.

INTOLLERANZA ALLE STATINE: UN PROBLEMA DA CONSIDERARE Sebbene nel corso degli ultimi decenni il trattamento con statine abbia contribuito in maniera significativa alla riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare, esiste ancora un ampio divario tra popolazione che ne può beneficiare ed effettiva prescrizione/aderenza al trattamento27. La principale causa di questo divario è il timore relativo ai possibili effetti collaterali. Recenti studi clinici hanno ridimensionato il reale impatto dell’intolleranza alle statine. Una metanalisi della Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, che ha incluso i dati di oltre 120 000 pazienti arruolati in ampi studi clinici randomizzati, ha evidenziato che oltre il 90% dei sintomi muscolari riportati dai pazienti trattati con statina non erano attribuibili alle statine28. Un’altra metanalisi della CTT, che ha incluso i dati della stessa popolazione di pazienti, ha dimostrato che, in aggiunta agli effetti indesiderati a livello muscolare e sul metabolismo glucidico, vi è un piccolo incremento del rischio (<0.1% l’anno) solo per 4 (incremento delle transaminasi, alterazione di altri indici epatici, alterazione dei test urinari, e edema) dei 66 potenziali effetti indesiderati riportati nelle schede tecniche delle differenti statine29. In merito alla prevalenza dell’intolleranza alle statine un’ampia metanalisi che ha incluso i dati di oltre 4 milioni di pazienti ha messo in evidenza una prevalenza dell’intolleranza significativamente inferiore negli studi clinici randomizzati rispetto agli studi osservazionali (4.9% vs 17%)30. Tassi di intolleranza simili a quelli degli studi clinici randomizzati sono stati osservati nello studio osservazionale italiano BRING-UP Prevenzione31 che nella sua prima fase ha arruolato 4790 pazienti con un precedente evento cardiovascolare. In questo studio la vera intolleranza alle statine è risultata essere relativamente poco frequente, con un totale di 194 pazienti (4.5%) con intolleranza totale o parziale. In aggiunta 39 pazienti (0.8%) assumevano la dose ridotta o non assumevano la statina per scelta personale/rifiuto. Quest’ultimo dato è espressione di un importante bias culturale che non raramente condiziona

le scelte terapeutiche nella pratica clinica: catalogare come intollerante il paziente riluttante per timori, spesso infondati, relativi agli effetti indesiderati (effetto nocebo/drucebo)32. Altra osservazione di rilievo dello studio BRING-UP Prevenzione è rappresentata dall’elevata percentuale di impiego della terapia di combinazione statina/ezetimibe (42% dei pazienti al basale, 81% al follow-up a 6 mesi) con una percentuale di pazienti con C-LDL <55 mg/dl che cresce dal 31% al 58% al controllo a 6 mesi31. Questi dati fanno emergere come con la combinazione statina/ezetimibe è possibile raggiungere i livelli target di C-LDL nella maggior parte dei pazienti e solo in una piccola percentuale di casi sia necessario ricorrere a opzioni terapeutiche più costose.

EFFICACIA ATTESA DELLE TERAPIE ORALI Gli studi clinici che hanno testato i trattamenti ipolipemizzanti hanno dimostrato in maniera coerente una riduzione del rischio di MACE intorno al 20-25% per ogni mmol/l (~38 mg/dl) di riduzione dei livelli di C-LDL, indipendentemente dal trattamento implementato33. Sulla base di questa osservazione, nella gestione del rischio cardiovascolare si è passati dal concetto di terapia con statina ad alta intensità a quello di trattamento ipolipemizzante ad alta intensità2. Dai risultati degli studi clinici di fase 3 è possibile ricavare dati importanti per stimare l’efficacia attesa dei trattamenti farmacologici e individuare il trattamento più adatto per il raggiungimento del target raccomandato nel singolo paziente. Come in altri contesti clinici, vedi l’ipertensione arteriosa, la terapia di combinazione è in generale da preferire alla monoterapia, consentendo di utilizzare dosaggi più contenuti e quindi limitare i possibili effetti collaterali dose-dipendenti, aumentare l’aderenza terapeutica e raggiungere più tempestivamente i target terapeutici raccomandati. In aggiunta l’associazione di due farmaci con differenti meccanismi consente di ottenere un’efficacia maggiore in termini di riduzione dei livelli di C-LDL rispetto al raddoppio della dose di statina, che comporta un aumento dell’efficacia di solo ~6%34. Nella Figura 2 viene riportato l’impatto della terapia di combinazione in confronto con quello della titolazione della statina in monoterapia sia in termini di riduzione di C-LDL che di percentuale di pazienti che raggiungono il target <70 mg/dl35. In merito alla scelta del trattamento ipolipemizzante additivo da associare alle statine, la combinazione statina/ezetimibe rappresenta al momento, nella maggior parte dei pazienti, la strategia orale con il miglior rapporto tra efficacia, semplicità prescrittiva, costo ed evidenze disponibili (Figura 3)22,36,37. Nella pratica clinica è necessario considerare che per una certa percentuale di pazienti è comunque raccomandata, sicura e necessaria una terapia a base di statina ad elevata intensità associata ad ezetimibe per poter raggiungere il target raccomandato. L’altra opzione orale attualmente disponibile, l’acido bempedoico, agendo sulla stessa via enzimatica delle statine, quando utilizzato in combinazione con questa classe di farmaci, ha un effetto additivo limitato soprattutto se le statine sono utilizzate ad alti dosaggi. D’altro canto, invece, il differente meccanismo d’azione dell’ezetimibe comporta una maggiore efficacia in caso di combinazione con statine. Nei rari casi di intolleranza assoluta e documentata alle statine, l’ezetimibe dovrebbe rappresentare la prima linea di trattamento da associare all’acido bempedoico in caso di necessità di un’efficacia maggiore. G ITAL CARDIOL | VOL 27 | SUPPL 1 AL N 11 2026

AL Catapano et al Figura 2A

vs titolazione della statina

Riduzione percentuale di C-LDL al follow-up

Simvastatina

Atorvastatina

-10

-26

Rosuvastatina

-10

-27 Statina/ezetimibe

-27

Percentuale dei pazienti che raggiungono livelli di C-LDL <70 mg/dl Simvastatina

Percentuale di pazienti con C-LDL <70 mg/dl al follow-up

Figura 2B

A Riduzione dei livelli di C-LDL con la terapia di combinazione statina/ezetimibe*

Atorvastatina

Rosuvastatina

30 26

18 14

Statina/ezetimibe

Titolazione statina

Figura 2. (A) Confronto tra la terapia di combinazione statina/ezetimibe* e titolazione della statina35. (B) Pazienti che raggiungono livelli di colesterolo LDL (C-LDL) <70 mg/dl. *Riduzione attesa del C-LDL fino al 65% con statina ad alta intensità in associazione ad ezetimibe1.

Figura 3

HeFH, rispetto alla statina in monoterapia: Riduzione del C-LDL del 15.9%; IC 95% 19.8-11.9

CKD, rispetto a placebo: Riduzione dei MACE del 17%

Diabete, rispetto alla statina in monoterapia: 200

Riduzione degli eventi, HR 0.85; IC 95% 0.78-0.94

Placca aterosclerotica, rispetto alla statina in monoterapia: Regressione della placca nel 78% vs 58%; p=0.04 Post-SCA, rispetto alla statina in monoterapia: Riduzione del C-LDL del 24% Riduzione degli eventi, HR 0.936; IC 95% 0.89-0.99 Figura 3. Impatto dell’ezetimibe in combinazione con statina in differenti scenari clinici36,37. CKD, malattia renale cronica; C-LDL, colesterolo LDL; HeFH, ipercolesterolemia familiare eterozigote; HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; MACE, eventi cardiovascolari avversi maggiori; SCA, sindrome coronarica acuta.

CONCLUSIONI Alla luce dei rigorosi target terapeutici definiti in base alle classi di rischio cardiovascolare, la terapia di combinazione fissa statina/ezetimibe rappresenta una strategia efficace nei pazienti che necessitano di una riduzione più marcata del C-LDL.

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L’impiego della combinazione fissa statina/ezetimibe aumenta significativamente la probabilità di raggiungere i target raccomandati limitando il rischio di scarsa aderenza terapeutica associata all’impiego di statine in monoterapia ad alta intensità (atorvastatina ≥40 mg, rosuvastatina ≥20 mg). D’altro canto,

Ruolo delle combinazioni fisse statina/ezetimibe la combinazione non solo comporta una migliore tollerabilità del trattamento e dunque una migliore aderenza, ma in associazione alla statina ad alta intensità (es. atorvastatina 80 mg/ezetimibe 10 mg) consente il raggiungimento dei target terapeutici nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto. Ottimizzare la risposta terapeutica mediante l’utilizzo della combinazione statina/ezetimibe minimizza la necessità di ricorrere a terapie iniettive biologiche più complesse e onerose (inibitori di PCSK9).

RIASSUNTO L’esposizione prolungata a elevati livelli di colesterolo LDL (C-LDL) rappresenta un determinante causale e tempo-dipendente del rischio aterosclerotico. Le evidenze disponibili indicano che il mantenimento di bassi livelli di C-LDL nel tempo si associa a una progressiva riduzione degli eventi cardiovascolari sia in prevenzione

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primaria sia secondaria. In questo contesto, la terapia di combinazione statina/ezetimibe consente una riduzione del C-LDL più efficace rispetto alla semplice titolazione della statina, grazie all’azione complementare dei due farmaci e una migliore aderenza terapeutica. Studi clinici hanno mostrato una maggiore probabilità di raggiungere gli obiettivi relativi ai livelli di C-LDL e una riduzione degli eventi cardiovascolari con l’impiego precoce della combinazione. Parallelamente, le recenti evidenze dal mondo reale ridimensionano l’incidenza dell’effettiva intolleranza completa alle statine, suggerendo che una parte rilevante dei sintomi riferiti sia attribuibile a fenomeni nocebo. La combinazione fissa statina/ezetimibe rappresenta pertanto una strategia terapeutica efficace, semplice e generalmente ben tollerata per ottimizzare il controllo lipidico. Nei pazienti che necessitano di riduzioni marcate di C-LDL, l’associazione con statine ad alta intensità contribuisce al raggiungimento degli obiettivi terapeutici limitando il ricorso a terapie iniettive più complesse e onerose. Parole chiave. Colesterolo LDL; Ezetimibe; Linee guida; Rischio cardiovascolare; Statina; Terapia di combinazione.

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Dalle linee guida: stratificazione del rischio cardiovascolare e target terapeutici Furio Colivicchi1, Enzo Manzato2, Stefania Angela Di Fusco1, Alberico Luigi Catapano3,4 U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma 2 Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Padova 3 Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano 4 IRCCS MultiMedica, Milano

The linear relationship between LDL cholesterol (LDL-C) concentrations and cardiovascular risk, together with evidence of clinical benefit associated with intensive and sustained LDL-C reduction, underlies the “the lower, the better” paradigm. Cardiovascular risk stratification is the prerequisite for defining treatment intensity. In the context of primary prevention, international guidelines recommend the use of validated scores for an objective definition of individual risk. This evaluation must be integrated by considering risk-amplifying factors not included in the algorithms, such as a family history of premature events, elevated lipoprotein(a) and triglyceride levels, and the presence of coronary artery calcium. Statin/ ezetimibe combination therapy acts through complementary mechanisms, reducing hepatic synthesis and intestinal absorption of cholesterol, respectively. Evidence indicates greater efficacy in achieving LDL-C targets compared with statin intensification alone, along with favorable treatment adherence. Despite clear recommendations regarding target LDL-C levels, real-world data highlight persistent undertreatment and a low percentage of patients with LDL-C levels consistent with guideline recommendations. In both primary and secondary prevention, the statin/ezetimibe combination represents an effective and safe strategy to achieve recommended therapeutic goals and its early implementation contributes to reducing therapeutic inertia. Key words. Cardiovascular risk; Combination therapy; Ezetimibe; Guidelines; LDL cholesterol; Statin. G Ital Cardiol 2026;27(11 Suppl 1):9S-14S

INTRODUZIONE Poiché c’è una relazione lineare tra livelli di colesterolo LDL (C-LDL) e incidenza di eventi cardiovascolari, le linee guida internazionali1,2 raccomandano in maniera coerente un’intensiva riduzione dei livelli di C-LDL per ridurre il rischio cardiovascolare, supportando il paradigma “the lower, the better”. Un’appropriata stratificazione del rischio cardiovascolare3 è fondamentale per identificare i target terapeutici ottimali e di conseguenza l’implementazione di interventi terapeutici adeguati a garantire il raggiungimento degli obiettivi raccomandati. In accordo con una consistente mole di studi clinici che hanno dimostrato la sicurezza e il beneficio clinico dei trattamenti ipolipemizzanti che consentono di raggiungere di livelli di C-LDL molto bassi4,5, le linee guida non indicano un valore soglia al di sotto del quale il rapporto rischi/benefici correlati alla riduzione del rischio cardiovascolare sia sfavorevole1.

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO E IMPATTO DEI FATTORI CHE AMPLIFICANO IL RISCHIO Nella gestione delle malattie aterosclerotiche, l’intensità degli interventi terapeutici da mettere in atto deve essere basata sulla stima del rischio di eventi, per cui il primo passo è definire il grado di rischio del singolo individuo. In assenza di un’evidenza di malattia aterosclerotica, malattia renale o forme ereditarie di dislipidemie, le linee guida internazionali raccomandano la stratificazione del rischio attraverso l’impiego di algoritmi validati1,2. In generale i calcolatori di rischio disponibili in letteratura includono diversi fattori di rischio convenzionali e consentono di stimare in maniera oggettiva il rischio di eventi. Per la stima del rischio di eventi fatali e non fatali a 10 anni le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC)1,6 raccomandano l’impiego dell’algoritmo Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2) per gli individui con età compresa tra 40 e 69 anni, dello SCORE2-OP per gli individui di età >70 anni e lo SCORE2-Diabetes per i pazienti con diabete di tipo 2 senza danno d’organo severo. Si tratta di modelli che, sviluppati sulla base di dati epidemiologici provenienti da diverse regioni europee, stratificano il rischio aterosclerotico in quattro categorie: basso, moderato, alto e molto alto. Tra i vantaggi dei calcolatori di rischio raccomandati dall’ESC vi è la facile applicazione nella pratica clinica, poiché includono parametri (Tabella 1) comunemente disponibili con la visita clinica e indicatori di laboratorio in genere inclusi in esami ematochimici di routine. Inoltre, la disponibilità di struG ITAL CARDIOL | VOL 27 | SUPPL 1 AL N 11 2026

F Colivicchi et al Tabella 1. Confronto dei fattori di rischio inclusi negli algoritmi SCORE2 e PREVENT. SCORE2 (stima del rischio di ASCVD a 10 anni)

PREVENT (stima del rischio di ASCVD a 10 e 30 anni)

Sesso

Età

Fumo

PAS

Colesterolo totale

Colesterolo HDL

Regione geografica

BMI

eGFR*

eGFR

Età alla diagnosi di diabete*

Diabete

Concentrazioni plasmatiche di HbA1c*

Terapia antipertensiva Terapia con statina

ASCVD, malattia cardiovascolare aterosclerotica; BMI, indice di massa corporea; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; HbA1c, emoglobina glicata; HDL, lipoproteina ad alta densità; PAS, pressione arteriosa sistolica. *Inclusi esclusivamente nell’algoritmo SCORE2-Diabetes.

menti digitali, come applicazioni per telefonia mobile, pagine web dedicate7 e l’integrazione in cartelle cliniche digitali ne rendono l’utilizzo più semplice e immediato. In aggiunta, le stime fornite dagli algoritmi possono essere utilizzate nel colloquio con il paziente per comunicare con maggiore chiarezza il rischio individuale su cui si basano le scelte terapeutiche, presupposto fondamentale per l’aderenza ai trattamenti prescritti. Tra i principali limiti che bisogna considerare vi è il fatto che tutti i sopracitati SCORE essendo derivati da popolazioni di individui non in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, non sono applicabili in pazienti in trattamento farmacologico con agenti ipolipemizzanti. In aggiunta, non considerano il rischio correlato ad un’eventuale pregressa storia di fumo e, per il rischio correlato con la pressione arteriosa, considerano i valori pressori misurati in una singola valutazione clinica in occasione della visita medica e non tengono conto della variabilità intraindividuale di questo parametro. Fattori prognostici non inclusi nei calcolatori, come la familiarità per infarto del miocardio in età precoce, il punteggio del calcio coronarico (CAC score), elevate concentrazioni plasmatiche di lipoproteina(a) e di trigliceridi, devono essere considerati come modificatori e amplificatori del rischio. Pertanto, ad esempio, in presenza di livelli di trigliceridi >150 mg/dl in caso di rischio stimato borderline tra una categoria e l’altra, bisognerà considerare il paziente a più alto rischio e gestirlo coerentemente con il rischio globale stimato. Sia le linee guida europee che quelle americane enfatizzano anche l’impatto di menopausa precoce e complicanze gestazionali sul rischio cardiovascolare, considerando le suddette condizioni come fattori che possono concorrere alla decisione di un inizio precoce della terapia ipolipemizzante per mitigare il rischio cardiovascolare. Ulteriori fattori modificatori del rischio, non inclusi nei comuni algoritmi, sono elencati nella Tabella 2. Nel contesto della prevenzione primaria, per la stima del rischio individuale le linee guida americane raccomandano l’utilizzo dell’algoritmo

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Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs (PREVENT) che stima il rischio cardiovascolare, renale e metabolico sia a 10 che a 30 anni. Rispetto ai modelli SCORE2, il modello PREVENT ha il vantaggio di essere più esaustivo, includendo parametri relativi alla funzione renale e al controllo glicemico, e può essere utilizzato già a partire dall’età di 30 anni fino a 79 anni, consentendo una più precoce stratificazione del rischio e conseguenti interventi mirati prima che il danno sia progredito. Gli algoritmi consentono una quantificazione della probabilità di eventi sulla base della quale il rischio viene definito molto alto in caso di SCORE2/SCORE2-OP >20%, alto per percentuali di eventi stimate tra il 10% e 20%, moderato tra il 2% e 10% e basso in caso di incidenza stimata <2%. Sebbene le linee guida ESC raccomandino questa stratificazione del rischio per individuare i livelli target di C-LDL, le stesse sottolineano che il rischio cardiovascolare è un continuum e che le percentuali soglia tra una categoria di rischio e l’altra sono almeno in parte arbitrarie1. In effetti un recente studio di coorte ha dimostrato come lo SCORE2 può sottostimare il rischio di eventi, categorizzandoli come a rischio moderato e portando al mancato trattamento di circa il 35% degli individui8. In ac-

Tabella 2. Fattori che amplificano il rischio cardiovascolare. Storia familiare di malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura: <55 anni negli uomini e <60 anni nelle donne (linee guida americane <65 anni nelle donne) Discendenti da popolazioni ad alto rischio (Sud-Est asiatiche) Sintomi di stress o condizioni psicosociali stressogene Isolamento sociale Obesità Infezione da HIV Inattività fisica Malattie psichiatriche maggiori Rischio poligenico elevato OSAS Malattia infiammatoria cronica (es. lupus eritematoso, artrite reumatoide, ecc.) Lp(a) >50 mg/dl o 125 nmol/l hsCRP >2 mg/l in più di una misurazione Trigliceridi misurati a digiuno persistentemente >150 mg/dl (>175 mg/dl se dosati non a digiuno, linee guida amaricane) Sindrome cardio-nefro-metabolica C-LDL persistentemente >160-189 mg/dl (4.1-4.9 mmol/l); C-non-HDL >190-219 mg/dl o apoB >120 mg/dl Indicatori di rischio correlati alla riproduzione (aborti spontanei ricorrenti; pre-eclampsia; diabete gestazionale; ipertensione gestazionale; parto pre-termine; menarca o menopausa prematura) ApoB, apolipoproteina B; C-LDL, colesterolo LDL; C-non-HDL, colesterolo non-HDL; HIV, virus dell’immunodeficienza umana; hsCRP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità; Lp(a), lipoproteina(a); OSAS, sindrome delle apnee ostruttive notturne. Box con sfondo bianco: fattori di rischio in comune nelle linee guida europee ed americane. Box con sfondo azzurro chiaro: fattori di rischio indicati dalle linee guida europee. Box con sfondo azzurro scuro: fattori di rischio indicati dalle linee guida americane.

Stratificazione del rischio cardiovascolare cordo con le linee guida, già nel rischio basso e moderato può essere considerato un intervento terapeutico per raggiungere i target di C-LDL raccomandati (raccomandazione di classe IIb e IIa, rispettivamente). D’altro canto, il riconoscimento dell’esistenza di un continuum nella malattia aterosclerotica e di un danno cumulativo nel tempo9 porta ad un’evoluzione delle priorità nella gestione della malattia aterosclerotica a favore di prevenzione, identificazione e trattamento precoce10, con interventi terapeutici che non hanno più come primo obiettivo l’evitare un evento ma piuttosto modificare la progressione della placca11. Sulla base della distanza dal target, una combinazione fissa statina/ezetimibe, con l’utilizzo di dosaggi di statina più bassi rispetto all’uso della statina in monoterapia, consente una maggiore aderenza al trattamento e quindi maggiori benefici clinici anche in prevenzione primaria12. Bisogna considerare che in caso di rischio alto o molto alto, la necessità di ridurre i livelli di C-LDL di almeno il 50% ed i livelli target di C-LDL raccomandati (<70 e <55 mg/dl, rispettivamente) richiedono interventi terapeutici ad alta intensità e la statina ad elevata intensità associata ad ezetimibe consente ad una maggiore proporzione di pazienti di raggiungere i target. Inoltre, nell’ambito del rischio cardiovascolare alto e molto alto le evidenze a favore dell’utilizzo della terapia di combinazione statina/ezetimibe sono ancora più robuste13.

APPROCCI E TARGET TERAPEUTICI Razionale per l’impiego della terapia di combinazione statina/ezetimibe Gli studi clinici che hanno testato i differenti farmaci ipolipemizzanti hanno tutti dimostrato in maniera coerente che ogni mmol/l (~38 mg/dl) di riduzione dei livelli di C-LDL determina una riduzione del rischio di eventi di ~23% indipendentemente dal livello di rischio iniziale e dagli agenti terapeutici utilizzati, con benefici cumulativi nel tempo1. A livello internazionale la terapia di combinazione viene riconosciuta come un’utile strategia terapeutica14-16 per superare l’inadeguato/tardivo controllo dei livelli di C-LDL osservato nel mondo reale17,18. Dal punto di vista farmacocinetico, la combinazione statina/ezetimibe consente di sfruttare due differenti meccanismi d’azione. Le statine agiscono a livello epatico dove interferiscono con la sintesi del colesterolo inibendo l’enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi. La ridotta sintesi di colesterolo all’interno degli epatociti determina una maggiore espressione del recettore per le particelle di LDL presenti nel circolo ematico, in questo modo viene favorita la clearance del C-LDL circolante e si ottiene una riduzione della concentrazione plasmatica di queste particelle. L’ezetimibe agisce al livello intestinale interferendo con l’attività della proteina trasportatrice degli steroli NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) situata sulla superficie degli enterociti. In questo modo, l’ezetimibe impedisce l’assorbimento del colesterolo introdotto con l’alimentazione e di quello proveniente dal circolo entero-epatico. L’ezetimibe, dunque, agendo su una via metabolica completamente differente da quella delle statine ha un effetto complementare rispetto a queste. A differenza dell’ezetimibe, l’acido bempedoico, agente ipolipemizzante a somministrazione orale recentemente introdotto nella pratica clinica, agisce sulla stessa cascata enzimatica che porta alla sintesi del colesterolo, in una tappa a monte rispetto a quella target delle statine. Quando l’acido bempedoico è utilizzato

in associazione con le statine trova la via metabolica di sintesi del colesterolo già parzialmente inibita e l’espressione dei recettori per le LDL già stimolata, con una conseguente efficacia limitata specie se in associazione con le statine ad alta intensità. Vi sono evidenze che l’associazione statina a moderata intensità/ezetimibe determina una riduzione dei livelli di C-LDL maggiore di una statina ad alta intensità in monoterapia e d’altro canto è associata ad una maggiore aderenza19,20. D’altro canto, per le categorie di rischio più alto (es. dopo sindrome coronarica acuta) comunque le combinazioni con alta intensità di statine sono fondamentali e permettono il raggiungimento dei target raccomandati dalle linee guida. L’analisi post-hoc dello studio RACING ha evidenziato che l’efficacia della combinazione statina/ezetimibe, in termini di prevenzione di eventi cardiovascolari, e la sicurezza, in termini di mancata interruzione del trattamento o riduzione della dose, è indipendente dall’età dei pazienti trattati (<75 o >75 anni)21. Globalmente, la terapia di combinazione statina/ezetimibe ha un razionale fisiopatologico perché modifica due momenti del metabolismo del colesterolo (sintesi e assorbimento) e per questo ottiene il miglior risultato possibile nei singoli pazienti riducendo di molto la variabilità alla risposta ottenibile con sola statina o con solo ezetimibe22. La disponibilità di combinazioni fisse precostituite con ezetimibe associata a differenti statine (simvastatina, atorvastatina e rosuvastatina) e a diversi dosaggi delle stesse offre sostanziali vantaggi quali la possibilità di personalizzare la terapia semplificando lo schema posologico con conseguente maggiore aderenza terapeutica, costi inferiori (nelle combinazioni statina/ezetimibe la statina è a costo zero), e aiuta a superare l’inerzia terapeutica del clinico facilitando l’adeguamento della terapia agli specifici bisogni del singolo paziente. Nella Figura 1 viene illustrato l’algoritmo terapeutico per l’implementazione delle terapie ipolipemizzanti per il controllo del rischio cardiovascolare correlato all’ipercolesterolemia. Evidenze dal mondo reale Per quanto riguarda il raggiungimento nel mondo reale dei target terapeutici raccomandati, in ambito di prevenzione primaria, un’analisi dei dati raccolti con lo studio DA VINCI ha mostrato che solo il 14% dei pazienti trattati aveva livelli di C-LDL adeguatamente controllati sulla base delle linee guida, il 33% della popolazione era trattata con statina ad alta intensità e il 5% era in trattamento con la combinazione statina/ezetimibe23. Nel contesto della prevenzione secondaria, dati utili sono forniti dallo studio BRING-UP Prevenzione16. Si tratta di uno studio osservazionale italiano che ha incluso esclusivamente pazienti con un precedente evento cardiovascolare coronarico, periferico o cerebrovascolare. Nella prima fase dello studio, all’arruolamento il 33% dei pazienti aveva livelli di C-LDL a target, la percentuale aumentava al 58.1% al controllo a 6 mesi24. L’incremento della proporzione di pazienti a target (incremento assoluto del 25% e incremento relativo del 76%) è stato ottenuto con l’incremento dell’utilizzo della terapia di combinazione statina/ezetimibe dal 42% all’81%, dell’utilizzo dell’acido bempedoico, passato dall’1.5% all’8.9%, e delle terapie iniettive anti-proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9, passato dal 3.9% al 10.3%. L’esperienza italiana dimostra che nella maggior parte dei casi è possibile raggiungere il target di 55 mg/dl con la terapia di combinazione orale statina/ezetimibe, senza necessità di ricorrere a trattamenti più costosi. G ITAL CARDIOL | VOL 27 | SUPPL 1 AL N 11 2026

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F Colivicchi et al

Valutazione del rischio cardiovascolare Pazienti a basso rischio/ C-LDL <116 mg/dl

Pazienti a rischio moderato

Pazienti a rischio alto/molto alto

Interventi sullo stile di vita Follow-up

Statina a moderata intensità ± ezetimibe in base alla distanza dal target

Statina MDT + ezetimibe

Livelli di C-LDL raccomandati raggiunti?

Aggiungere ezetimibe se precedentemente non usata o intensificare statina MDT

Livelli di C-LDL raccomandati raggiunti?

Follow-up

Aggiungere a. bempedoico o PCSK9i*

Aggiungere a. bempedoico Livelli di C-LDL raccomandati raggiunti?

Valutare l’aggiunta di PCSK9i* Figura 1. Algoritmo terapeutico per la gestione del rischio cardiovascolare correlato all’ipercolesterolemia. A. bempedoico, acido bempedoico; C-LDL, colesterolo LDL; MDT, massima dose tollerata; PCSK9i, inibitore della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9. *Sulla base della distanza dal target e dei criteri di prescrivibilità e rimborsabilità stabiliti dall’autorità regolatoria.

Raccomandazioni delle linee guida Le linee guida ESC e quelle americane condividono l’obiettivo di abbassare i livelli di C-LDL in base al rischio cardiovascolare globale del singolo paziente. Seguendo il principio “the lower, the better” entrambe riconoscono l’importanza dell’intensificazione precoce della terapia ipolipemizzante. Per quanto riguarda la prevenzione primaria le linee guida ESC aggiornate nel 2025 raccomandano una terapia ipolipemizzante, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita, in caso di C-LDL >100 mg/dl e nel paziente a rischio molto alto con C-LDL >70 mg/dl (Tabella 3)1. Per i pazienti in cui il rischio cardiovascolare viene stimato basso o moderato, la terapia ipolipemizzante dovrebbe essere considerata in caso di C-LDL >116 mg/dl e >100 mg/dl, rispettivamente1. Per il raggiungimento dei target terapeutici le linee guida raccomandano il ricorso alla terapia di combinazione con terapia non statinica di provata efficacia clinica nei casi in cui la sola statina alla massima dose tollerata non sia sufficiente. La scelta della terapia non statinica dovrà essere basata sulla distanza dai livelli di C-LDL target, le preferenze del paziente, la disponibilità/ accessibilità del trattamento ed i costi1. Nella pratica, considerando il rapporto costo/beneficio, la prima opzione di combinazione terapeutica è rappresentata dall’associazione statina/ ezetimibe. Le linee guida americane nei pazienti con rischio cardiovascolare borderline/intermedio (rischio di eventi a 10 anni tra 3% e 10%) ed in quelli con rischio alto (rischio di eventi >10%) indicano come livelli target della terapia ipolipemizzante concentrazioni di C-LDL <100 mg/dl e 70 mg/dl,

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rispettivamente2. In aggiunta, nelle linee guida americane viene enfatizzato il ruolo della tomografia computerizzata coronarica per identificare la malattia coronarica subclinica e decidere se iniziare una terapia ipolipemizzante. In caso di calcio coronarico lieve (CAC score 1-99 unità Agatston) viene raccomandata una terapia a moderata intensità con C-LDL target <100 mg/dl e in caso di malattia coronarica moderata o severa terapia ad alta intensità con target <55 mg/dl2. In entrambi questi contesti la terapia di combinazione statina/ ezetimibe ad intensità moderata o elevata a seconda della distanza dal target, rispetto alla statina in monoterapia a più alto dosaggio è associata ad una maggiore aderenza/persistenza del trattamento e quindi ad un miglior controllo dei livelli di colesterolo nel tempo. Questo approccio è supportato da evidenze derivate sia da studi in prevenzione primaria che secondaria12,25. Nel contesto della prevenzione primaria, uno studio clinico randomizzato controllato, condotto con pazienti ad alto rischio cardiovascolare, rispetto al raddoppio della dose di statina la terapia di combinazione statina/ezetimibe ha dimostrato una maggiore efficacia in termini di percentuale di pazienti che raggiungono il target di C-LDL <70 mg/dl26. Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, le linee guida europee e quelle americane sono concordi nel raccomandare come target terapeutico livelli di C-LDL <55 mg/dl e il ricorso a trattamenti ipolipemizzanti ad alta intensità. In particolare, il recente aggiornamento delle linee guida europee sulle dislipidemie raccomanda di considerare precocemente, già nel corso di un ricovero per sindrome coronarica acuta, il ricorso

Stratificazione del rischio cardiovascolare Tabella 3. Confronto dei livelli di colesterolo LDL target nelle linee guida americane ed europee sulla base della categoria di rischio. Linee guida europee

Linee guida americane

Prevenzione secondaria <55 mg/dl

<55 mg/dl Prevenzione primaria Rischio molto alto

<55 mg/dl

<55 mg/dl Rischio alto

<70 mg/dl

Rischio moderato

Rischio borderline/intermedio

<100 mg/dl

<100 mg/dl Livelli basali di C-LDL ≥190 mg/dl <100 mg/dl <70 mg/dl in caso di HeFH o presenza di fattori di rischio o aterosclerosi subclinica In presenza di aterosclerosi subclinica: <100 mg/dl se CAC score 1-99 AU e <75° percentile per età sesso ed etnia <70 mg/dl se CAC score ≥100-299 AU o ≥75° percentile per età sesso ed etnia <55 mg/dl se CAC score ≥1000 AU Rischio basso

<116 mg/dl

Livelli basali di C-LDL 70-189 mg/dl: <100 mg/dl

AU, unità Agatston; CAC, calcio coronarico; C-LDL, colesterolo LDL; HeFH, ipercolesterolemia familiare eterozigote.

ad una terapia di combinazione con uno o più agenti terapeutici non statinici con dimostrato beneficio clinico, utilizzando la combinazione statina alla massima dose tollerata in combinazione con ezetimibe come prima linea di trattamento1. Le linee guida americane sottolineano come sulla base delle evidenze accumulate le combinazioni statina/ezetimibe rappresentino una ragionevole alternativa alle statine ad alta intensità in monoterapia2. In un recente studio di coorte “propensity-matched” la terapia di combinazione statina a moderata intensità/ezetimibe, rispetto alla statina ad alta intensità in monoterapia, è risultata associata ad un minor rischio di rivascolarizzazione coronarica percutanea o chirurgica12.

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CONCLUSIONI Nel contesto della prevenzione primaria, le linee guida internazionali raccomandano la stratificazione del rischio di malattia cardiovascolare con l’utilizzo di algoritmi differenti in Europa e negli Stati Uniti, considerando l’eventuale presenza di fattori che amplificano il rischio. Poiché le lipoproteine aterogene hanno un impatto cumulativo nel tempo dovrebbero essere preferite strategie terapeutiche che garantiscono riduzioni di C-LDL tempestive e sostenute nel tempo. Sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria l’utilizzo della combinazione statina/ezetimibe rappresenta una valida opzione per raggiungere gli obiettivi terapeutici raccomandati in maniera efficace e sicura. Inoltre, l’utilizzo delle combinazioni fisse contribuisce a ridurre l’inerzia terapeutica, limitare la necessità di ricorrere alle terapie di terzo livello contribuendo ad una maggiore sostenibilità economica del Servizio Sanitario Nazionale.

RIASSUNTO La relazione lineare tra concentrazioni di colesterolo LDL (C-LDL) e rischio cardiovascolare insieme alle evidenze di un beneficio clinico associato alla riduzione intensiva e sostenuta del C-LDL è alla base del paradigma “the lower, the better”. La stratificazione del rischio cardiovascolare rappresenta il presupposto per definire l’intensità del trattamento. Nel contesto della prevenzione primaria per una definizione oggettiva del rischio individuale le linee guida internazionali raccomandano l’impiego di score validati. La valutazione deve essere integrata considerando anche fattori di amplificazione del rischio non inclusi negli algoritmi, quali familiarità per eventi precoci, livelli di lipoproteina(a) e trigliceridi elevati e la presenza di calcio coronarico. Dal punto di vista terapeutico la terapia di combinazione statina/ezetimibe agisce attraverso meccanismi complementari, riducendo rispettivamente la sintesi epatica e l’assorbimento intestinale del colesterolo. Le evidenze indicano una maggiore efficacia nel raggiungimento dei target di C-LDL rispetto alla sola intensificazione della statina e una favorevole aderenza terapeutica. Nonostante le chiare raccomandazioni in termini di livelli di C-LDL da raggiungere, i dati del mondo reale evidenziano un persistente sottotrattamento e una bassa percentuale di pazienti che hanno livelli di C-LDL coerenti con le raccomandazioni delle linee guida. Sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria la combinazione statina/ezetimibe rappresenta una strategia efficace e sicura per raggiungere gli obiettivi terapeutici raccomandati e la sua precoce implementazione contribuisce a ridurre l’inerzia terapeutica. Parole chiave. Colesterolo LDL; Ezetimibe; Linee guida; Rischio cardiovascolare; Statina; Terapia di combinazione.

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