Celiachia e altri disordini glutine-indotti

CARLO CATASSI ASSOCIATE EDITORS SALVATORE CUCCHIARA, GIUSEPPE MAGGIORE, ANNAMARIA STAIANO COORDINATORE

Celiachia e altri disordini glutine-indotti estratto da

MANUALE SIGENP

di gastroenterologia ed epatologia pediatrica SE C O N D A E D I Z I O N E

Il Pensiero Scientifico Editore

Estratto dal volume Manuale SIGENP di gastroenterologia ed epatologia pediatrica Seconda edizione Coordinatore Carlo Catassi Associate Editors Salvatore Cucchiara, Giuseppe Maggiore, Annamaria Staiano

Il Pensiero Scientifico Editore

Coordinatore Carlo Catassi UOC di Clinica Pediatrica, Università Politecnica delle Marche, Ospedale Pediatrico “G. Salesi”, AOU Ospedali Riuniti di Ancona; Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, MassGeneral Hospital for Children, Boston (USA) Associate Editors Salvatore Cucchiara UOC di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Dipartimento Materno Infantile e Scienze Urologiche, Sapienza Università di Roma Giuseppe Maggiore Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Ferrara; Unità di Epatogastroenterologia e Nutrizione, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma Annamaria Staiano Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli “Federico II”

Estratto dalla seconda edizione (giugno 2020) del Manuale SIGENP di gastroenterologia ed epatologia pediatrica © 2020 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma Tel. (+39) 06 862821 - Fax (+39) 06 86282250 pensiero@pensiero.it www.pensiero.it - www.vapensiero.info www.facebook.com/PensieroScientifico twitter.com/ilpensiero www.pinterest.com/ilpensiero Tutti i diritti sono riservati per tutti i Paesi Impaginazione: Giovanni C. Monaco Figure: Doppiosegno Copertina: Daniela Pedicone Illustrazione di copertina: Robert Delaunay, Omaggio a Blériot (1914) Coordinamento editoriale: Bianca Maria Sagone

Capitolo 34

Celiachia e altri disordini glutine-indotti Carlo Catassi

UOC di Clinica Pediatrica, Università Politecnica delle Marche, Ospedale Pediatrico “G. Salesi”, AOU Ospedali Riuniti di Ancona; Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, MassGeneral Hospital for Children, Boston (USA)

Giulia Catassi

UOC di Clinica Pediatrica, Università Politecnica delle Marche, Ospedale Pediatrico “G. Salesi”, AOU Ospedali Riuniti di Ancona

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Celiachia e altri disordini glutine-indotti

CARLO CATASSI, GIULIA CATASSI

• La celiachia è una patologia sistemica di tipo autoimmunitario, scatenata dall’ingestione di glutine nei soggetti geneticamente predisposti.

• La presentazione clinica è molto variabile e comprende forme tipiche intestinali, atipiche, silenti e potenziali.

• La diagnosi si basa su alcune indagini sierologiche molto affidabili, in particolare la ricerca degli anticorpi anti-transglutaminasi IgA e anti-endomisio IgA, e sull’individuazione dell’enteropatia (atrofia villare con aumento dei linfociti intraepiteliali) alla biopsia intestinale.

• Il trattamento consiste nell’eliminazione permanente dei cereali contenenti glutine (frumento, orzo e segale) dalla dieta del bambino.

La celiachia, o malattia celiaca (MC), è una patologia di tipo autoimmunitario, primariamente localizzata nell’intestino tenue ma di natura sistemica, scatenata dall’ingestione di glutine nei soggetti geneticamente predisposti. Descritta dal medico londinese Samuel Gee nel 1888, la celiachia fu messa in rapporto con l’ingestione di cereali contenenti glutine attorno al 1950, ad opera del pediatra olandese Willem Dicke.

Pochi anni dopo veniva identificata la lesione intestinale tipica (atrofia villare con ipertrofia delle cripte), mentre negli anni 1970-80 sono stati sviluppati i primi test anticorpali (anticorpi antigliadina e antiendomisio), con cui è stata dimostrata l’elevata frequenza e variabilità clinica di MC. L’individuazione dei geni predisponenti (HLA-DQ2 e DQ8) e del ruolo-chiave dell’enzima transglutaminasi (TTG) ha chiarito successivamente il meccanismo patogenetico.

Infine, negli ultimi anni l’attenzione è stata posta su “nuove” forme di intolleranza al glutine di tipo non celiaco (vedi più avanti).

EPIDEMIOLOGIA

La MC è una delle patologie permanenti più frequenti, che colpisce circa l’1-2% della popolazione generale su scala mondiale. La malattia è più frequente nel genere femminile (1,5-2 volte rispetto ai maschi) e in alcuni gruppi a rischio (vedi più avanti). La frequenza dei casi diagnosticati è in aumento, soprattutto per la crescente applicazione dei test diagnostici nella pratica

clinica. Ciò nonostante, solo una parte dei casi, non superiore al 20-30%, viene diagnosticata su base clinica (parte visibile del cosiddetto “iceberg celiaco”). È stato messo in evidenza un aumento della prevalenza di celiachia nei paesi occidentali, da correlare verosimilmente a fattori ambientali quali le infezioni intestinali, le modificazioni del microbioma intestinale, della quantità e qualità del glutine ingerito, dei processi di fermentazione dell’impasto panificatorio e della nutrizione infantile.

CAUSE E PATOGENESI

Le cause necessarie della celiachia sono: 1. la presenza dei geni predisponenti DQ2 e/o DQ8 legati al sistema di istocompatibilità HLA. Il genotipo DQ2, più frequente, identifica il gene DQB1*02 generalmente associato, in posizione cis o trans, al gene DQA1*05, mentre il DQ8 indica i soggetti positivi per DQA1*03/DQB1*0302.

I soggetti portatori di una “doppia dose” di DQB1*02 presentano un maggiore rischio di sviluppare la malattia. I genotipi DQ2 e DQ8 non sono specifici della MC, poiché frequenti nella popolazione generale (3040%). Essi spiegano il 40-50% della predisposizione genetica, peraltro legata anche a decine di altri geni prevalentemente coinvolti nella risposta immunitaria e infiammatoria;

177

La celiachia è una delle patologie permanenti più frequenti in assoluto (1-2% della popolazione)

GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA PEDIATRICA

Ingestione di glutine e genotipi HLA-DQ2 e DQ8 sono fattori necessari per lo sviluppo di malattia

2. l’ingestione di cereali contenenti glutine (frumento, orzo e segale). Il glutine è la frazione proteica principale del frumento (circa 80%) e la proteina maggiormente rappresentata nella dieta della popolazione europea (10-20 g/die). È costituito da numerose componenti di tipo gliadinico (α, γ e ω) e gluteninico, le cui caratteristiche sono il notevole contenuto di prolina e glutamina e la scarsa digeribilità, a causa della mancanza di prolil-endopeptidasi (PEP) intestinale. Tra i peptidi derivati dalla digestione del glutine, spicca il ruolo patogenetico del “33-mer” (costituito da 33 aminoacidi), contenente numerose sequenze immunodominanti in grado di attivare la catena fisiopatologica della celiachia.

La patogenesi della MC dipende da una complessa reazione immunitaria innescata dal glutine a livello della mucosa intestinale, che coinvolge meccanismi di tipo sia adatta-

FIGURA 34.1

tivo (figura 34.1) che innato. In ultima analisi, la distruzione dell’epitelio intestinale è causata dall’attivazione dei linfociti “killer” intraepiteliali CD8+, a sua volta dipendente dalla risposta immune adattativa al glutine e dall’iperespressione della IL-15 sui linfociti intra­ epiteliali.

QUADRO CLINICO

La presentazione della celiachia è estremamente variabile, tanto che questa condizione è stata definita un “camaleonte clinico”. Si distinguono le seguenti forme: a. tipica: si manifesta durante i primi anni di vita, dopo l’introduzione di cereali contenenti glutine al momento del divezzamento. Rappresenta circa il 20% delle nuove diagnosi. Compaiono gradualmente inappetenza, cambiamento dell’umore, diarrea cronica, arresto/calo di peso e distensione addominale. Nei casi più eclatanti si evi-

Lume intestinale

Risposta immune adattativa nella patogenesi della celiachia: peptidi derivanti dalla digestione del glutine (1) attraversano la barriera intestinale a livello paracellulare e transcellulare; a livello sottoepiteliale questi peptidi vengono deamidati dalla transglutaminasi (TTG), la quale trasforma i residui di glutamina in acido glutamico; i peptidi deamidati (2) hanno un’elevata affinità per i recettori HLA presenti sulle cellule presentanti l’antigene (APC); il legame APC-peptidi deamidati determina attivazione dei linfociti T con produzione di autoanticorpi e di citochine proinfiammatorie responsabili, in parte, del danno tissutale.

1

Citochine pro-infiammatorie

Tk

APC

P T AGA, EMA, anti-tTG

B Mucosa intestinale

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TTG 2

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Celiachia e altri disordini glutine-indotti denziano talora manifestazioni di tipo rachitico, edemi da ipoprotidemia, riduzione dell’attività protrombinica da carenza di vitamina K. La “crisi celiaca”, con diarrea profusa, ipoprotidemia e disturbi metabolici ed elettrolitici, è divenuta rara nel nostro paese; b. atipica: viene spesso osservata in bambini di età superiore ai 3 anni. È caratterizzata da sintomatologia intestinale aspecifica (ad es. dolori addominali ricorrenti, stomatite aftosa ricorrente, stitichezza) e/o manifestazioni extraintestinali quali anemia sideropenica resistente alla terapia marziale per os, stanchezza cronica, bassa statura, ritardo puberale, ipertransaminasemia isolata o dermatite erpetiforme (dermatite eritemato-ponfoide pruriginosa considerata come “celiachia della pelle”); c. silente: caratterizzata da sintomatologia assente o molto sfumata, viene occasionalmente individuata a seguito di screening sierologico in soggetti a rischio (ad es. familiari di primo grado di celiaci o pazienti affetti da altre patologie autoimmuni). Nella celiachia silente sono presenti le stesse alterazioni sierologiche e istologiche dei casi tipici; d. potenziale: è caratterizzata da un pattern sierologico “celiaco”, in presenza di un quadro istologico intestinale normale o solo lievemente alterato (vedi oltre). Il quadro clinico può essere silente o aspecifico (ad es. dolore addominale ricorrente). Con il passare del tempo la forma potenziale può evolvere in una celiachia conclamata sul piano istologico.

COMPLICANZE

La possibile comparsa di anomalie del ricambio fosfo-calcico, con quadro clinico di rachitismo, è già stata menzionata. Un certo grado di osteopenia, peraltro reversibile dopo l’avvio del trattamento con dieta aglutinata, può essere documentato mediante densitometria ossea. Le complicanze neurologiche riguardano prevalentemente l’età adulta, ma è stata descritta una sindrome caratterizzata da celiachia, epilessia e calcificazioni occipitali in soggetti di età adole-

scenziale. Altre complicanze gravi (celiachia refrattaria, digiuno-ileite ulcerativa, linfoma intestinale) sono un’evenienza eccezionale in età pediatrica.

Sul piano clinico la presentazione è molto variabile (camaleontica)

CONDIZIONI A RISCHIO

Una maggiore incidenza di celiachia si osserva in alcune situazioni, che rappresentano pertanto una chiara indicazione allo screening sierologico: a) familiarità: la frequenza di MC tra i familiari del celiaco è di circa il 10-15%; b) altre malattie autoimmuni, soprattutto diabete di tipo 1 (5-10%), malattie tiroidee autoimmuni (5%), epatite autoimmune e MICI; c) sindrome di Down (5-10%), di Turner e di Williams; d) deficit selettivo di IgA con falsa negatività dei marcatori sierologici di classe IgA. La tabella 34.1 riassume le condizioni cliniche nelle quali è indicato lo screening sierologico per la celiachia in età pediatrica (cosiddetto case-finding).

TEST DIAGNOSTICI SIEROLOGICI

Nei casi sospetti o a scopo di screening, trova indicazione la ricerca dei marcatori sierologici, indagini semplici e altamente affidabili nel soggetto a dieta libera.

La ricerca degli anticorpi anti-TTG di classe A presenta un’elevata sensibilità e specificità (>95%) ed è considerata il miglior test di primo livello. Ai fini diagnostici è importante non solo la positività, ma anche il livello anticorpale, come indicato di seguito.

La ricerca degli anti-TTG deve essere abbinata alla valutazione delle IgA sieriche totali, per escludere la presenza di un deficit selettivo di IgA. È disponibile un test rapido per la ricerca di anti-TTG, praticabile su goccia di sangue periferico, con lettura visiva dopo 5-10 minuti. L’esame rapido non sostituisce l’esame sierologico, vista la possibilità di falsi negativi.

La ricerca degli anticorpi antiendomisio di classe IgA è un test dotato di specificità prossima al 100%. L’esame si esegue in immunofluorescenza, è costoso ed è operatore-dipendente. Per tali motivi dovrebbe essere utilizzato solo come test di conferma della diagnosi.

179

Esami fondamentali per la diagnosi di celiachia sono il dosaggio degli anticorpi ematici anti-transglutaminasi IgA ed anti-endomisio

GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA PEDIATRICA

Tabella 34.1 – SITUAZIONI NELLE QUALI È INDICATO LO SCREENING SIEROLOGICO PER LA CELIACHIA IN ETÀ PEDIATRICA

In molti casi la biopsia intestinale rappresenta un esame diagnostico fondamentale

Disturbi intestinali cronici (dolore addominale, stipsi, diarrea, meteorismo)

Patologie autoimmuni associate (soprattutto diabete tipo 1 e tiroidite)

Stomatite aftosa ricorrente

Epilessia (specie occipitale)

Ipoplasia dello smalto dentario

Disturbi del comportamento alimentare

Scarsa crescita

Familiarità per celiachia

Ipertransaminasemia

Deficit selettivo di IgA sieriche

Sideropenia (con o senza anemia)

Orticaria ricorrente

Stanchezza cronica

Sindrome di Down

Rachitismo, osteopenia

Sindrome di Turner

Dermatite erpetiforme

Sindrome di Williams

La valutazione degli anticorpi antigliadina deamidata di classe IgG rappresenta un test affidabile, che può trovare indicazione in casi selezionati, come i bambini di età inferiore ai 3 anni o i soggetti con associato deficit di IgA. La determinazione dei genotipi HLA-DQ2 e DQ8 trova indicazione soprattutto nei soggetti a rischio (ad es. familiari): l’assenza di DQ2 e DQ8 esclude, con una probabilità vicina al 100%, la possibilità di sviluppare la malattia (elevato valore predittivo negativo) anche in epoche successive della vita.

Infine, nella celiachia florida, specie nelle forme tipiche, si possono riscontrare alterazioni ematologiche secondarie al quadro di malnutrizione, quali la sideropenia (con o senza anemia), l’aumento delle transaminasi (generalmente modesto), l’ipoprotidemia, la riduzione dell’attività protrombinica e le anomalie del ricambio fosfo-calcico.

BIOPSIA INTESTINALE

è opportuno che i frammenti bioptici vengano orientati su carta da filtro con i villi rivolti verso l’alto. L’esame istologico comprende la valutazione dell’altezza dei villi e della profondità delle cripte, nonché la conta dei IEL (CD3 positivi). In condizioni normali il rapporto altezza villo/cripta è >3 e la conta dei IEL (espressa x 100 enterociti) <25.

Nella celiachia florida si osservano atrofia villare di grado variabile e aumento della conta IEL, alterazioni spesso classificate in base allo schema proposto da Marsh-Oberhuber (figura 34.2): • grado 1: aumento isolato di IEL con rapporto villo/cripta normale; • grado 2: aumento di IEL, con aumento della profondità delle cripte e villi di altezza pressoché normale (lesione di raro riscontro); • grado 3: con atrofia villare di grado variabile da parziale (3a) a totale dei villi (3c), associata ad aumento di IEL.

Sebbene ne sia stata ridimensionata l’importanza, la biopsia intestinale rimane il gold standard per la conferma della diagnosi. Viene praticata mediante duodenoscopia, con prelievi multipli (almeno 4) a livello del bulbo e del duodeno discendente. Al fine di evitare artefatti diagnostici, peraltro non rari,

L’atrofia villare non è una lesione patognomonica della celiachia, poiché può essere causata da altre patologie quali diarrea protratta post-enteritica, allergia alimentare e diarrea autoimmune. La lesione “Marsh 1” è particolarmente aspecifica poiché presente in situazioni che comprendono, oltre a quelle già ci-

180

34

Celiachia e altri disordini glutine-indotti

FIGURA 34.2

Spettro patologico

Aspetti variabili della enteropatia celiaca, dal tipo I al tipo III secondo la classificazione di Marsh-Oberhuber (vedi spiegazione nel testo).

Normale

I

tate, anche le malattie infiammatorie croniche intestinali e l’infezione da Helicobacter.

Sempre a scopo diagnostico, la biopsia intestinale può essere utilizzata per praticare indagini “sofisticate” quali: a) ricerca degli anticorpi EMA e anti-TTG nel mezzo di coltura dopo incubazione a 37 °C per 24-48 ore, cosiddetta “EMA (o TTG)-biopsy”; b) ricerca, mediante doppia immunofluorescenza, dei depositi di IgA anti-TTG a livello sub-epiteliale. Entrambi questi test possono rivestire un Normale I ruolo diagnostico in situazioni particolari (ad es. nei soggetti con celiachia potenziale).

ALGORITMO DIAGNOSTICO

Secondo le linee-guida formulate nel 2012 e aggiornate nel 2019 dall’ESPGHAN, le indagini sierologiche, particolarmente la valutazione degli anti-TTG IgA abbinata a quella delle IgA totali, rivestono un ruolo centrale nell’iter diagnostico. Il riscontro di titoli elevati di anti-TTG IgA (>10 volte il limite di normalità), confermato dalla positività degli EMA, è sufficiente a porre diagnosi definitiva di celiachia, senza necessità di praticare la biopsia intestinale. Quest’ultima è invece indispensabile nei soggetti con TTG elevata ma <10x e nei soggetti con sintomatologia non tipica. La diffusione delle linee-guida ESPGHAN, peraltro ancora non condivise a livello extraeuropeo e dai gastroenterologi dell’adulto, ha portato a una drastica diminuzione nel numero di

II

III

indagini bioptiche (di circa il 50%), con riduSpettro patologico zione sia dei disagi per i bambini che dei costi sanitari. Studi recenti di validazione hanno dimostrato la validità del nuovo protocollo ESPGHAN “biopsy-sparing”.

Al fine di garantire la necessaria appropriatezza diagnostica è bene sottolineare che: a. la diagnosi deve scaturire da un’attenta valutazione degli elementi clinici, sierologici, genetici e istologici da parte del gastroenterologo presenteIVche esiII pediatra, tenendo III stono casi eccezionali nei quali un algoritmo schematico può non essere adeguato (ad es. nei rarissimi casi con negatività dei genotipi DQ2 e DQ8 o con celiachia siero-negativa); b. nei casi dubbi è possibile ricorrere alla prova di riesposizione al glutine, da praticare dopo almeno 1-2 anni di dieta senza glutine e possibilmente dopo l’età puberale; c. quando la sierologia è solo lievemente alterata, specie in soggetti asintomatici, è preferibile un atteggiamento di vigile attesa, lasciando il bambino a dieta libera. Una situazione sierologica dubbia può evolvere verso una celiachia conclamata, ma può anche regredire verso la normalizzazione degli antiTTG (anticorpi fluttuanti), come osservato in alcuni soggetti a rischio familiare o affetti da altre patologie autoimmuni. I soggetti con anticorpi fluttuanti possono rimanere a dieta libera ma richiedono un monitoraggio sierologico, con eventuale ripetizione a distanza dell’indagine bioptica intestinale.

181

In presenza di sintomi tipici e livelli anticorpali elevati è possibile omettere la biopsia intestinale

GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA PEDIATRICA TRATTAMENTO

La cura dietetica, basata sull’esclusione di frumento, orzo e segale, è risolutiva

Una volta accertata la diagnosi, si avvia il trattamento con dieta priva di glutine, mediante esclusione permanente di tutti i prodotti contenenti derivati del frumento, dell’orzo e della segale. Tutti gli altri alimenti naturali, compresi alcuni cereali (tabella 34.2), verdure, legumi, frutta, latticini, carne e pesce, sono liberamente concessi. Quali sostituti dei prodotti ricchi di glutine (pane, pasta, pizza, ecc.) si usano prodotti aglutinati, identificabili dal marchio internazionale “spiga barrata” sulla confezione. Per gli altri alimenti confezionati è consigliabile leggere attentamente l’etichetta della composizione del prodotto, dal momento che il glutine è utilizzato frequentemente dall’industria alimentare come “riempitivo proteico”. È inoltre disponibile il prontuario degli alimenti sicuri per il celiaco, elaborato e periodicamente aggiornato dall’Associazione Italiana Celiachia (www.celiachia. it). È necessario prestare un’attenzione particolare alla ristorazione fuori casa, poiché la contaminazione da glutine è un evento non insolito nella manipolazione degli alimenti al ristorante, in pizzeria o nella mensa aziendale. Il livello di “guardia” deve essere alto, poiché è stato dimostrato che la soglia massima di glutine tollerabile dal celiaco, per evitare

Tabella 34.2 – CEREALI E PSEUDO-CEREALI NELLA DIETA SENZA GLUTINE Da evitare

Permessi

Frumento

Riso

Orzo

Mais

Segale

Avena

Farro

Miglio

Kamut

Grano saraceno

Spelta

Teff

Malto

Manioca/tapioca

Seitan

Amaranto

Bulgur

Quinoa

182

la comparsa di danni istologici intestinali, è molto bassa (pari a 10-50 mg/die).

La necessità di praticare una stretta dieta senza glutine può incidere negativamente sul piano psico-sociale e, in definitiva, sulla qualità di vita del bambino, specie nel lungo termine. Per contenere il più possibile tale effetto indesiderato è bene suggerire l’autogestione consapevole della dieta e, soprattutto, evitare di amplificare atteggiamenti terroristici riguardo ai rischi legati alla possibile contaminazione della dieta.

FOLLOW-UP DELLA CELIACHIA

L’avvio del trattamento dietetico determina la progressiva scomparsa dei sintomi e degli anticorpi sierici, nonché la normalizzazione del quadro istologico intestinale, nell’arco di 12-24 mesi. Nei casi tipici i primi segni di miglioramento (come ripresa dell’appetito e modificazione dei caratteri delle feci) si osservano già dopo poche settimane di dieta aglutinata. Dopo l’avvio del trattamento, la malattia si trasforma in “condizione” celiaca, per la necessità di convivere quotidianamente con una dieta non facile da seguire, specie in un paese, quale l’Italia, in cui l’alimentazione è letteralmente “infarcita” di glutine.

Un controllo clinico periodico del bambino celiaco, possibilmente ogni 12 mesi, è opportuno per: • monitorare l’aderenza al trattamento, sulla base di un’accurata intervista dietetica e dell’andamento della sierologia celiaca, soprattutto anti-TTG IgA. Minime od occasionali assunzioni di glutine non alterano sempre i livelli anticorpali, mentre la persistenza di elevati livelli anti-TTG è indicativa di trasgressioni dietetiche grossolane. Per l’individuazione di occasionali trasgressioni dietetiche è oggi disponibile un test basato sulla ricerca di peptidi del glutine (GIP) nelle feci e nelle urine; • monitorare la crescita e lo stato di nutrizione: non raramente, alla diagnosi si osserva una carenza marziale che può essere corretta con preparati a base di ferro sommi-

34

Celiachia e altri disordini glutine-indotti nistrati per os, preferibilmente dopo 6 mesi di trattamento dietetico; • monitorare le possibili complicanze: nel bambino trattato questo rischio è minimo, tuttavia è importante il controllo periodico della funzione tiroidea, specie nelle bambine in età peri-puberale, poiché lo sviluppo di una tiroidite autoimmune è tutt’altro che raro a causa della comune predisposizione genetica. Viceversa, non trova indicazione il monitoraggio di altri autoanticorpi (ad es. quelli specifici del pre-diabete).

TERAPIE ALTERNATIVE ALLA DIETA PRIVA DI GLUTINE

Le recenti acquisizioni in tema di patogenesi della celiachia hanno indotto a sperimentare terapie alternative rispetto a quella dietetica. Allo stato attuale sono in corso di valutazione vari tipi di farmaci, quali gli enzimi in grado di idrolizzare i peptidi tossici del glutine (PEP di origine micotica o vegetale), gli inibitori della permeabilità intestinale (larazotide), gli inibitori della transglutaminasi, i “vaccini” in grado di bloccare i recettori HLA sulle cellule presentanti l’antigene, i farmaci anti-IL-15 e le nanoparticelle contenenti peptidi gliadinici. Alcuni dei farmaci menzionati, quali gli enzimi PEP e la larazotide, stanno entrando in fase III di sperimentazione con risultati promettenti, soprattutto come possibili presidi complementari rispetto alla dieta priva di glutine (per la protezione del danno causato dalle trasgressioni volontarie e involontarie).

SENSIBILITÀ AL GLUTINE DI TIPO NON CELIACO

Di recente è stata descritta la sensibilità al glutine di tipo non celiaco (non celiac gluten sensitivity: NCGS), da tenere distinta dalla celiachia e dall’allergia IgE-mediata al frumento. La NCGS è caratterizzata da disturbi intestinali ed extraintestinali, in assenza delle tipiche alterazioni sierologiche e istologiche della celiachia, che regrediscono rapidamente dopo trattamento con dieta priva di glutine.

Sia nell’adulto che nel bambino, le manifestazioni cliniche comprendono sintomi tipo

colon irritabile (gonfiore, dolore addominale, stipsi alternata a diarrea) spesso associati a disturbi neurologici aspecifici (cefalea, sensazione di “mente annebbiata”, stanchezza cronica), aumento di peso, dermatiti, artriti/artralgie, anemia e manifestazioni infiammatorie d’organo. A differenza della celiachia, nella NCGS la latenza tra l’introduzione del glutine e la comparsa dei segni clinici è breve, generalmente di poche ore/giorni.

La patogenesi della sensibilità al glutine non è nota, ma è stato ipotizzato il coinvolgimento di una risposta immunitaria al glutine di tipo innato. È stato proposto che componenti del frumento diversi dal glutine, quali gli inibitori dell’amilasi/triptasi e i cosiddetti FODMAP, composti di natura oligosaccaridica, possano concorrere nel determinismo di questa sindrome, la cui frequenza sembra addirittura superiore a quella della celiachia, specie nella popolazione in età adulta.

La diagnosi di sensibilità al glutine si basa sulla preliminare esclusione della celiachia e dell’allergia IgE-mediata al frumento, sul riscontro del quadro clinico caratteristico precedentemente descritto, sulla prova di efficacia curativa della dieta senza glutine e soprattutto sull’esito di una prova di scatenamento con glutine, da praticarsi in doppio cieco e con controllo del placebo. Sul piano laboratoristico, nella NCGS è frequente il riscontro isolato di anticorpi antigliadina “di prima generazione” di classe IgG, che scompaiono rapidamente dopo l’avvio della dieta senza glutine. A differenza della celiachia, la NCGS può essere transitoria e non si associa, per quanto noto, a complicanze di tipo autoimmunitario.

Resta infine da confermare l’ipotesi che una forma di NCGS giochi un ruolo patogenetico in un sottogruppo di bambini affetti da autismo infantile. In questa grave patologia della sfera psico-comportamentale esistono prove indirette di un eccessivo assorbimento intestinale di peptidi derivanti dal glutine (intestino permea­ bile o “lea­ky gut”), con conseguente effetto simil-endorfinico a livello dei recettori oppioidi cerebrali.

183

È importante sottoporre il paziente celiaco a follow-up periodico clinico e sierologico

La sensibilità al glutine di tipo non celiaco esiste anche in età pediatrica

GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA PEDIATRICA BIBLIOGRAFIA CONSIGLIATA

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Gatti S, Lionetti E, Balanzoni L et al. Increased prevalence of celiac disease in school-age children in Italy. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18:596-603.

Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabรณ I et al.

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ology, Hepatology and Nutrition guidelines for diagnosing coeliac disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70:141-56.

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Scherf KA, Catassi C, Chirdo F et al. Recent progress and recommendations on celiac disease from the Working Group on Prolamin Analysis and Toxicity. Front Nutr 2020; 7:29.

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