Optik vetenskap 8 14

VETENSKAP # 8/2014   www.optikbranschen.se

Högsäsongen för optiker är snart här

I

skrivande stund är det fortfarande full högsommar och tiden i undersökningsrummet känns lite avlägsen. När ni läser denna tidning har skolorna börjat och arbetet är i full gång. Hösten närmar sig och då blir det fullt upp med patienter som plötsligt märkt att synen är sämre. Varje år efter semestrarna är det många som får den upplevelsen när det är dags att arbeta igen. Då gäller det att vara i gång för att möta dessa patienter på bästa sätt. I detta nummer finns det två examensarbeten ett från LNU och ett från magisterprogrammet på KI. Det första handlar om påverkan av ackommodation, vergenser och forier vid olika vertikala blickriktningar. Det är ett mycket tänkvärt arbete, speciellt nu när patienterna börjar arbeta och arbetsställning och blickriktning är helt annorlunda än under semester och ledighet. Tänk efter vad många det är som egentligen arbetar på nära håll med blicken riktad uppåt, det är både snickare, svetsare, bilmekaniker och olika kontrollanter med skärmar i högre höjd. Det är viktigt att se helheten i alla undersökningar som görs. Den andra artikeln handlar om Multipelskleros (MS) och användande av OCT för att bedöma skador som blir i vävnaderna, ett mycket intressant arbete som visar att instrument är bra men det krävs kunskap för att kunna bedöma resultatet på rätt sätt. Båda dessa

ger mycket att tänka på och vid undersökningarna ska helheten för patienten värderas. Det gäller inte bara att få en så bra synskärpa som möjligt, det innebär att de ska få ett bekvämt seende också. Ett bra sätt att fräscha upp tankarna är att under Optikmässan besöka de olika workshopen samt att gå olika kurser som erbjuds kontinuerligt. Gå in på Optikerförbundets hemsida och se vilka kurser som finns och vilka du vill gå. Artiklarna finns i fulltext på Optikbranschens hemsida, titta i högerspalten. Frågor för att få CET poäng finns på Optikerförbundets hemsida också i högerspalten, glöm inte att gå in där och svara på frågorna. Fem av sex svar ska vara rätt för att ge en CET poäng, gör du det till varje tidning får du 11 p på ett år. Till alla tidigare studenter på KI ger jag en påminnelse att vi gärna tar emot era examensarbeten så att optikerkåren kan få ta del av dessa och samtidigt ett tack till er som redan skickat in era. Även tidigare Masterstudenter vid PCO/Salus University får gärna komma in med sina fallbeskrivningar och examensarbeten. Ta tillfället och njut av sensommaren och läs dessa artiklar, då blir arbetet roligare.

n Artikel 1: Vertikala blickriktningars påverkan på ackommodation, vergenser och heteroforier n Artikel 2: Reduced retinal nerve fiber layer thickness and macular thickness in patients with Multiple Sclerosis

Catarina Ericson

2 12

Catarina Ericson är OPTIK:s vetenskapsredaktör. Hon är MSc i Klinisk Optometri och Leg Optiker. e-post: catarina@c-optik.se

2 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n

Redaktörens kommentar:

Introduktionen ger en grundläggande genomgång av de olika funktionerna. Metoddelen visar vilka olika mätningar som ska göras för att få dessa resultat, de finns tydligt beskrivna i resultatdelen som är intressant att läsa.

Vertikala blickriktningarspåverkan på ackommodation, vergenser och heteroforier FÖR FAT TARE: JONA S RAMKRANS LIN N É U N IV ERSI TETET

1 INTRODUKTION 1.1 Binokulärseendet När två människor ska utföra en uppgift tillsammans måste de samarbeta med varandra och kommunicera, på samma sätt måste människans två ögon samarbeta för att uppnå bästa resultat. För de allra flesta utvecklas detta binokulärseende naturligt under de första månaderna i livet. Det finns dock undantag då utvecklingen av det binokulära seendet hämmas som t.ex. amblyopi, supression och heterotropier. En av fördelarna med att ha ett väl fungerande binokulärseende är stereoseendet vilket är den enda medfödda förmågan att bedöma djup i synfältet. För en person med monokulärt seende måste djupseendet läras på annat sätt som till exempel jämföra storlek på två objekt eller jämföra vilket objekt som blockar synen av det andra objektet, vilket kan ta lång tid (Grosvenor 2007, ss 79-80). För att skapa binokulärseende krävs det att de båda ögonens bilder smälts samman till en bild genom sensorisk fusion. För att åstadkomma detta krävs det att infallande ljus träffar de korresponderande retinala punkterna i båda ögonens retina, vilket är den punkt i retina hos respektive öga som stimulerar samma ställe i synbarken. En av förutsättningarna för det är att ögonens synaxlar är parallella med varandra, alternativt inom panums fusion område, vilket är ett tolerans område runt de korrensponderande retinala punkterna där den sensoriska fusionen fortfarande kan ske (Grosvenor 2007, ss 75-78). För ett bra binokulärt seende krävs även att hjärnan kan ta emot, tolka och sammanställa signalerna från båda ögonen och att det inte finns några abnorma förändringar i ögats strukturer (Evans 2007, s. 2). Ögonmusklerna som är fästa runt omkring ögongloben är det som gör de binokulära ögonrörelser möjliga (Bennett & Rabbetts 2007, s. 156). Varje enskilt öga har sex stycken ögonmuskler superior rectus, inferior rectus, laterala rectus, mediala rectus, superior oblique och inferior oblique (Bergmanson 2010, s. 57). Ögonmusklerna samarbetar genom att kontrahera eller relaxera, d.v.s.

en ögonrörelse uppstår när ena muskeln kontraherar och dess motpart relaxerar. På grund av detta blir det problem när en av musklerna försvagas eller förstörs. Då det innebär att motsatta ögonmusklen fortfarande kontraherar och skapar en deviation mellan ögonens synaxlar. Detta bryter den sensoriska fusionen och skapar diplopi då det infallande ljuset inte längre träffar den korresponderande retinala punkten med det andra ögat (Bennett & Rabbetts 2007, s. 157). 1.2 Ackommodation Den kristallina linsen som sitter i ögat är den struktur som gör ackommodation möjlig tillsammans med ciliarkroppen. När linsen ändrar form ändras även ögats brytkraft och det är den förmågan som gör det möjligt att ändra fokus mellan olika avstånd, dvs. ögonen ackommoderar för att behålla en klar bild. Denna förmåga avtar succesivt med åren på grund av att linsen växer och blir stelare (Fincham 1955). Runt 60-65års ålder anses denna förmåga vara näst intill helt förlorad (Rosenfield, Logan & Edwards 2009, ss 229-232). Ackommodation kan delas upp i fyra olika subgrupper, tonisk ackommodation, konvergens ackommodation, proximala ackommodation och reflex ackommodation (Heath 1956). Den toniska ackommodationen infaller när ögat inte har något stimuli att fokusera på i synfältet, benämns även ofta som ackommodationens viloläge. Detta viloläge är också orsaken till så kallad nattmyopi. Vid mörker eller väldigt nerdämpade ljusförhållande sker en ackommodation på genomsnittligt 1,00 dioptri vilket skapar en kraftigare brytkraft, som leder till mera myopi eller mindre hyperopi i ett öga (Heath 1956). Reflex ackommodation sker genom hjärnans vilja att ha en skarp bild på retina, dvs. ackommodationen sker reflexmässigt vid suddig bild för att skapa en klar bild på retinan. Detta kan visas genom att placera en svag minus lins framför ett emmetropt öga, ögonen kommer automatiskt

3 n

justera skärpan till en klar bild direkt (Fincham 1951). Proximal ackommodation stimuleras av känslan av någoting nära, därför kallas den även ibland psykologisk ackommodation. Till exempel kan denna ackommoderande effekt märkas vid användande av biomikroskåp och andra liknande instrument när ett objekt upplevs väldigt nära, trots att objektet har en klar bild på retinan (Heath 1956). Konvergens ackommodation innebär att när ögonen konvergerar stimuleras även ögonen att börja ackommodera (Heath 1956). 1.2.1 Ackommodationsamplitud Ackommodationen mäts i dioptrier och är skillnaden mellan fjärrpunkten och närpunkten. Där fjärrpunkten är den punkt som ligger på maximum avstånd som ögat kan hålla en klar bild utan ackommodation och närpunkten är den närmaste punkten med ackommodation. Detta kallas för ackommodationsamplitud (Grosvenor 2007, s 8). Det finns olika metoder att mäta ackommodationsamplitud. En av de vanligaste metoderna och lättaste är att använda sig av ett objekt med bra stimuli som flyttas närmare ögonen tills objektet inte längre kan hållas skarpt, för att sedan flytta objekten ifrån ögat tills det blir skarpt, vilket kallas för push up/push down metoden (Rosenfield m. fl. 2009, s 230). Ackommodationsamplituden är det genomsnittliga avståndet från push up och push down och räknas oftast om till dioptirer (Elliott & Barrett 2007, s. 191). 1.2.2 Ackommodation i olika blickriktningar En äldre studie (Ripple 1952) visar att ackommodationen skiljer markant mellan olika blickriktningar. Ripple kunde påvisa att alla 80 deltagare i hans experiment visade en ökning i ackommodation vid en nedåt blickriktning på 20° och 40°. Samtidigt som 63 utav deltagare även visade en förminskning i ackommodation vid en blickriktning 20° uppåt. Det skilde genomsnittligen 24 % i ackommodationsamplitud emellan 20° uppåt och 40° nedåt. Mätningar gjordes även på fem deltagare med afaki vilket inte gav någon ändring i ackommodationen med addition vid en blickriktning nedåt. Studien visade även en skillnad i horisontella blickriktningar där patienterna ackommoderade mera i en blickriktning nasalt än temperalt. Detta innebär att en blickriktning nedåt nasalt är där ackommodationen var högst och en blickriktning uppåt temporalt var lägst. En annan studie visar även att en blickriktning nedåt inte påverkar mängden som ögonen ackommoderar vid ett objekt på 40cm avstånd, men att ansträngningen i ackommodationen är lägre (Wolfgang, Koitcheva & Heuer 1998). Att subjektiva mätningar på ackommodationen i en blickriktning nedåt visar en ökning av ackommodationen är allmänt accepterat, däremot ifrågasätts om det verkligen är ackommodationen som skapar resultaten. Ytterligare en studie visar med objektiva mätningar att ackommodationen inte ökar på närpunkten, men däremot på fjärrpunkten. Vilket tyder på att det kan vara andra faktorer som påverkar mätresultaten vid subjektiva mätningar. Till exempel kan det vara ögats eller omkring liggande strukturer som begränsar i olika blickriktningar eller att individen

upplever en känsla av obehag på grund av ovana vid mätningar i olika blickriktning (Takeda, Neveu & Stark 1992). 1.3 Heterotropi Ett mera dagligt namn på heterotropier är skelning. Heterotropi är en manifest deviation av synaxlarna. Detta leder till att ögonens synaxlar inte sammansmält på samma fokuseringspunkt och beroende på hur stor heterotropin är kan den leda till diplopi. Skelningen kan vara konstant, men den kan även vara intermittent vilket innebär att skelningen enbart händer ibland (Grosvenor 2007, s. 90). 1.4 Heterofori Heterofori är en latent deviation av ögonen som enbart syns när fusionen mellan ögonen bryts. Vilket innebär att ögonen ställer in sig i en vilande position när inga stimuli presenteras för fusion. Detta kan illusteras genom att bryta fusionen mekaniskt med en ocklusionsspade framför ena ögat. Om det okulerade ögat ställer om sig på grund av förlorad fixation, har personen en heterofori (Grosvenor 2007, s. 85). Det finns två horisontala riktningar av heteroforier. Esofori när ögat har en latent inställning nasalt mot näsan och exofori när ögat har en latent inställning temporalt från näsan, när ingen heterofori existerar benämns det som ortofori, se figur 1.4.1 (Evans 2007, s. 6).

Figur 1.4.1 Bilden visar tre olika ögonpar som reagerar olika när ena ögat okluderas. 1: Exofori. 2: Esofori. 3: Ortofori

En heterofori kan antingen vara kompenserad eller dekompenserad. Med kompenserad innebär att heteroforin inte ger några symptom och att personen ifråga inte märker av den. Dekompenserad innebär att den skapar symptom för personen som till exempel huvudvärk, ”trötta ögon”, dimsyn och diplopi (Bennett & Rabbetts 2007, s. 190). Kompenserad heteroforier behandlas inte då patienten inte störs av den, medan dekompenserade forier behandlas på många olika sätt beroende på vad som orsakar symptom. Orsaken kan bland annat vara plötsligt förändring i arbetsmiljö då mera närarbete krävs under längre perioder, det kan vara olika sjukdomar, fel refraktion och olika droger så som alkohol eller mediciner(Evans 2007, s. 59). 1.3.1 Modifierad Thorington Det finns olika metoder för att mäta heteroforier, men modifierad Thorington är ett av de testen med bäst repeterbarhet (Rainey, Schroeder, Goss & Grosvenor 1998). Testet baseras på ögonens dissociation med hjälp av en Maddox-

4 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n

lins framför ena ögat. Det är en lins med hög cylindrisk styrka, vilket skapar en linje när en punktljuskälla riktas mot linsen. Det andra ögat som inte påverkas av linsen ser endast punktljuskällan (Evans 2007, s. 68). Vid mätning av horisontala heteroforimätningar utnyttjas detta genom att patienten tittar på en tavla där det är en horisontal rad med bokstäver åt vänster och siffror åt höger, med en prismadioptri mellan varje punkt som är anpassat efter ett avstånd på 40 cm, se figur 1.4.2 (Rainey, m.fl. 1998). Då maddoxlinsen hålls i en horisontal vinkel skapas illusionen att patienten ser en vertikal linje som skär den horisontala raden på tavlan. Linjen berättar hur mycket prismadioptrier som ögonen divierar ifrån varandra, dvs. heteroforin. Enligt Rainey m.fl. (1998) är genomsnittet vid mätning av modifierad Thoringtons på 40 cm rakt fram 2,2 ∆ exo med en standard avvikelse på 3,1 ∆.

Figur 1.4.2. Bilden visar uppbyggnaden på modifierad Thoringtons närkort.

1.5 Vergenser De flesta har en heterofori men störs inte av den. Detta beror på att de har bra fusionsreserver, vilka är de reserver på hur mycket ögat klarar av att konvergera respektive divergera för att behålla en enkel bild (Evans 2007, ss 58, 69). Med konvergens menas de båda ögonens förmåga att riktas nasalt mot näsan samtidigt, dvs. deras synaxlar skapar en kon. Detta görs vid fokusering på ett objekt på nära håll. Divergens är motsatsen till konvergens, att båda ögonen samtidigt riktas temporalt från näsan och synaxlarna skapar ett divierande mönster (Bennett & Rabbetts 2007, s. 156). Oftast är divergensreserverna lägre än konvergensreserverna, då divergens inte används i samma utsträckning på avstånd som konvergens på nära håll (Sheedy & Saladin 1978). Konvergens delas upp i olika former som egentligen är densamma som ackommodationens former fast utifrån ett perspektiv från vergenser, vilket beror på att ackommodation och vergenser är starkt bundna till varandra. Tonisk konvergens som är ögats viloläge intar ögat när det inte har något stimuli för att konvergera, vilket är orsaken till den tidigare nämnda heteroforier. Proximal konvergens som stimuleras av känslan av objekt på nära avstånd och fusions konvergens som arbetar för att behålla fusion mellan ögonens bilder för att undvika dubbelseende (Goss 2009, s. 42; Heath 1956). Ackommodativ konvergens som stimuleras av ackommodation, det är ett så pass starkt stimuli att det inte går att ackommodera utan att konvergensen även stimuleras (Heath 1956). På grund av detta är det av intresse att mäta förhållandet mellan ackommodation och konvergens eftersom det annars kan skapa problem för patienten. Vid problem kan det åtgärdas med olika alternativ som till exempel sfärisk korrektion, prismakorrektion eller synträning (Goss 2009, s. 224). Förhållandet mellan konvergensen och ackommodationen kan mätas med

två olika metoder. Gradient metoden där plus eller minus linser placeras framför ögonen. Det tvingar ögonen att antingen relaxera eller kontrahera ackommodationen, vilket i sin tur förändrar heteroforin vilket ger förhållandet mellan ackommodation och konvergens (Evans 2007, s 36). Andra metoden är att kalkylera förhållandet med följande formel Elliott & Barrett 2007, s 180):

1.5.1 Positiv och negativ fusionsreserver Konvergensreserverna benämns ofta i klinisk verksamhet som positiva fusionsreserver och divergensen som negativa fusionsreserver. Det är hur mycket ögonen kan anpassa sin synaxel för att undvika dubbelseende. Med andra ord är reserverna ett mått på vergensens maximala förmåga att ändra deviationer mellan ögonen (Grosvenor 2007, s. 84). För att mäta de positiva fusionsreserverna används vanligen bas ut prisma framför ett öga alternativt framför båda ögonen. Det görs för att skapa illusionen för ögonen att objektet flyttas inåt och tvingar ögonen att konvergera. Genom att succesivt öka prisma dioptrierna kommer patienten först märka hur objektet blir suddigt och sedan dubbelt för att då minska dioptrierna tills patienten ser enkelt igen. Dessa tre värden antecknas och kallas för dimpunkt, brytpunkt och återgångspunkt. Negativ fusionsreserv mäts på sammasätt förutom att bas in prisma används för att skapa illusionen av att objektet flyttas utåt och tvingar ögonen till att divergera (Goss 2009, s. 24; Bennett & Rabbett 2007, s. 189). Dimpunkten sker när fusionsreserverna är på gränsen till sin förmåga. Det är på grund av att hjärnan ser hellre suddigt än dubbelt och därför används ackommodationskonvergens, vilket innebär att ögonen över- eller under ackommoderar till konvergensens fördel (Grosvenor 2007, s. 228). Det finns många som publicerat normalvärden, men på grund av att mängden fusionsreserver är starkt knutet med heteroforier är det svårt att urskilja vilket som är korrekt. Nedan visas Elliotts ungefärliga värden som är mera ett spann än exakta värden(Elliott & Barrett 2007, s. 182).

Tabell 1.5.1. Tabellen visar Elliots ungefärliga värden av positiva och negativa fusionsreserver. *Patient bör inte uppleva dimpunkt om rätt korrektion används.

För att utvärdera mätresultaten på positiv/negativ fusionsreserver används ofta Sheards kriterium. Det innebär att

5 n

den motsatta dimpunkten ifrån heteroforin ska vara minst dubbelt så stor som patientens heterofori. Om patienten inte får någon dimpunkt vid mätningarna används brytpunkten istället för dimpunkten (Goss 2009, s. 49). Till exempel om en patient har sju prismadioptrier exofori ska dimpunkten på de positiva fusionsreserverna vara minst fjorton prismadioptrier. Detta för att kunna förebygga astenopiska symptomer hos patienterna vilket Sheards kriterium har visats vara effektivt mot (Sheedy & Saladin 1978). Som exemplet ovan visar säger Sheards kriterium hur mycket fusionsreserver i prismadioptrier som patienten teoretiskt behöver för att kunna kompensera för sin heterofori, utöver de nuvarande fusionsreserverna. Detta kan lösas antingen genom en prisma korrektion i glasögonen, alternativt genom synträning där patienten utövar övningar som utökar vergenserna (Goss 2009, s 50). 1.5.2 Konvergensnärpunkt(KNP) KNP är enkelt och snabbt test där målet är att undersöka den maximala konvergensen, dvs. den punkt som är närmast ögonen där konvergensen fortfarande kan behålla ett objekt enkelt (Elliott & Barrett 2007, s. 188). En vanlig mätning kan till exempel göras med en pennspets som förs närmare ögonen tills patienten inte längre kan hålla pennspetsen enkel, alternativt att undersökaren ser att ögonen bryter fusionen. KNP används ofta som ett prelimärt test för att undersöka om någon konvergens problem finns hos patienten då det har ett trovärdigt och repeterbart resultat (Rouse, Borsting & Deland 2002). Normalt ligger närpunkten på åtta centimeter eller lägre från ögonen. Värden över åtta centimeter bör uppföljas med mera noggranna mätningar som till exempel undersökning av fusionsreserver för att undersöka om några binokulära problem finns (Evans 2007, s. 127; Elliott & Barrett 2007, s. 188). 1.5.3 Vegenser i olika blickriktningar En studie med 24 deltagare visade att det var en signifikant skillnad på vergensernas viloläge vid olika blickriktningar. En blickriktning uppåt placerar ögonen i ett mera divergerande viloläge i förhållande till rakt fram och en nedåt blickriktning i ett mera konvergerande viloläge (Heuer & Owens 1989). Detta innebär teoretiskt att det är lättare att titta på objekt avstånd med en blickriktning uppåt och objekt på nära med en blickriktning nedåt, eftersom mängden av vergens som krävs för fixationen minskar om viloläget minskas. Studien visade också att effekten av blickriktningen på viloläget varierar kraftigt mellan individer (Heuer & Owens 1989). 2 SYFTE Syftet med studien är att undersöka hur mycket vertikala blickriktningar påverkar det binokulära samarbetet mellan ögonen vid närarbete. Tidigare studie har visat på tendenser att människor har lättare för ackommodera vid en blickriktning neråt jämfört med rakt framåt (Ripple 1952). Därför är det av intresse att försöka bekräfta om detta stämmer, alternativt inte stämmer och även hur resten av det binokulära samarbetet påverkas av en blickriktning

30° nedåt. Påföljdsfråga blir om en blickriktning uppåt gör någon skillnad i jämförelse med de andra vilket kan vara en god kännedom när man till exempel arbetar med patienter i yrkesgrupper som involverar arbete ovanför huvudet. 3 MATERIAL OCH METODER 3.1 Medverkande Trettio deltagare ingick i studien. Då mätningarna är binokulärt baserade krävdes det att deltagarna hade ett normalt stereoseende, därför bestämdes att deltagarna var tvungna att ha ett stereoseende på 100 bågsekunder eller lägre. På deltagarna fanns det ett ålderskrav på 18-35 år, detta då en del av arbetet handlar om ackommodation och kräver således att deltagarna inte är presbyopa. Mätningarna var inte beroende av refraktionsfel, därför kunde alla deltagare med antingen ametropier eller emmetroper användas, dock krävdes ett närvisus på 10 punkter vid 40 cm med korrektion då alla tester gjordes på detta avstånd. Deltagarna erhölls via muntlig kontakt respektive intresseanmälan på Linnèuniversitetet i Kalmar, där även alla undersökningar utfördes. Alla deltagare fick både muntlig och skriftlig information om studiens syfte och hur undersökningen kommer att genomföras. Deltagarna fick därefter skriva under ett informerat samtycke. 3.2 Blickriktningar I studien mättes alla undersökningar i tre olika vertikala blickriktningar. Vilket bestämdes till 30° uppåt respektive 30° neråt samt rakt fram från deltagarens normala huvudhållning. Detta för att skapa en tillräckligt stor vinkel för att påvisa skillnader, samtidigt som den inte fick bli för stor så att det medförde en oergonomisk ställning för deltagaren. Testerna utfördes enskilt i varje blickriktning innan nästa test gjordes. För att praktiskt konstruera 30° blickriktning uppåt och neråt i samtliga mätningar, flyttades fokuseringsobjektet i vertikal led vilket tvingar patienten att följa objektet med blicken. Gradskiva och snöre användes för att säkerställa att vinkeln var korrekt. Deltagaren sattes bekvämt i stolen med blicken fäst rakt fram, var av gradskivan placerades lodrätt med ansiktet bredvid ögat och snöret drogs från gradskivans mittpunkt till objektet, för att säkerställa 30° vinkel. Testerna utfördes med provbåge som justerades om för varje blickriktning så att ögonen tittade genom optiska centrum på linserna, detta gjordes genom att vinkla provbågen vid skalmarna och höja respektive sänka näsbryggan. 3.3 Metod Undersökningen utfördes på följande vis. Undersökningen var relativt uttröttande för patienterna då det var många tester som utfördes på ungefär en timmes tid, därför var det viktigt att de tre blickriktningarna gjordes i en varierad ordning på alla tester. Ordningen på blickriktningarna bestämdes av undersökaren i början av varje test. Det var även viktigt att göra testerna i en bra ordning för att mini-

6 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n  mera att testerna påverkades av varandra. Ordningen är uppspaltat nedanför i en kronologisk ordning från uppifrån och neråt. 1. Refraktion 2. Titmus stereoseende test 3. Modifierad Thorington 4. Push up/push down 5. Konvergensnärpunkten 6. Negativa- och positiva fusionsreserver Först utfördes refraktionen genom att ta ett objektivt värde med autorefraktorn, sedan utfördes refraktionen i en foropter och slutligen avstämdes styrkorna i provbåge. Den utprövade avståndskorrektion användes till samtliga tester. Även pupillavstånd uppmättes med hjälp av en PD-5 från Topcon, för en korrekt pupill avstånd för näravstånd som användes i testerna. Refraktionen utfördes enbart i en blickriktning rakt fram. För att kontrollera att patienten hade ett normalt stereoseende användes Titmus stereoseende test eftersom det har en bra känslighet ner till 40 bågsekunder (Elliott & Barrett 2007, s. 206). Testet utfördes en gång rakt framifrån på 40 cm avstånd och patienten fick titta på Titmus cirklar medan undersökaren placerade ett polarisationsfilter framför patientens ögon. Patienten svarade vilken utav de fyra cirklarna som upplevs upphöjd ifrån boken jämfört med de andra. Patienten började ifrån lättaste cirkeln som är på 800 bågsekunder och stegar neråt mot svåraste 40 bågsekunder, sista svårighetsgraden patienten klarade anteknas som resultat. Modifierad Thorington användes för att mäta horisontella heteroforierna på 40 cm avstånd då det är ett enkelt och snabbt test med en god repeterbarhet (Elliott & Barrett 2007, s. 169). Testet utfördes på samma sätt som beskrivs av Elliott (Elliott & Barrett 2007, s. 170) i alla tre blickriktningar med hjälp av en modifierad Thorington tavla som är tillverkad för 40cm avstånd. Heteroforierna uppmättes en gång i samtliga blickriktningar och noterades. Ackommodationsamplituden mättes med push up/push down metoden med hjälp av en RAF-stav, närvisustavlan på RAF-staven användes som fixationsobjekt och den färdigställda dioptriskalan på skaftet användes som mätsticka. Push up/push down uppmättes enligt metod som Elliott beskriver (Elliott & Barrett 2007, s. 191) till samtliga blickriktningar. Medelvärdet mellan push up respektive push down antecknades som resultatet i varje blickriktning och varje blickriktning uppmättes enbart en gång binokulärt. Detta för att förhindra att patientens ögon blir utmattad inför resterande tester. För att mäta konvergensnärpunkten användes en RAFstav, var av kortet med en punkt och ett lodrätt streck igenom visades som fixationsobjekt. RAF-stavens skaft med cm skala användes som mätsticka. Minimivärdet på RAFstavens mätsticka var 5cm. Testet utfördes enligt Elliotts beskrivning (Elliott & Barrett 2007, s. 188). Mätningarna utfördes en gång i varje blickriktning och både brytpunkten och återgångspunkten antecknades. De horisontella positiva- samt negativa fusionsreserverna mättes med hjälp av prismastav för att stegvis kunna

förändra prismastyrkan tills fusionen bryts, samtidigt som patienten fick titta på RAF-stavens närtavla på 40 cm. På RAF-stavens närtavla finns inget bra fixationsobjekt i grunden, därför utformades en speciell pappersbit som tejpades fast på närtavlan. Pappersbiten gjordes i Word 2010 och bestod av fem bokstäver i en lodrät linje i storleken 10 punkter med typsnitt Times new roman. Undersökningen utfördes genom metoden Elliott beskrivit (Elliot & Barrett 2007, s. 181). Dimpunkt, brytpunkt och återgångspunkt antecknades i respektive blickriktning och det mättes en gång i varje blickriktning. Motsatta fusionsreserv till deltagarens heterofori mättes först, dvs. undersökaren började mäta de positiva fusionsreserverna om deltagaren hade en exofori och omvänt om deltagaren hade esofori. Deltagare med ortofori började med negativa fusionsreserver. Samtliga mätvärden i undersökningen dokumenterades i journalblad som var utformad speciellt för denna studie. 4 RESULTAT 4.1 Medverkande Mätningarna gjordes på 30 patienter. Könsfördelningen var övervägande kvinnor, 25 kvinnor och 5 män. Åldersfördelningen var spridd mellan 19-25 år med ett genomsnitt på 21±2 år. Refraktionen visade att 16 deltagare var myoper, 2 hyperoper, 9 emmetroper och 3 deltagare var huvudsakligen astigmatiker. Samtliga deltagare hade ett närvisus på 4 punkter på 40 cm och avståndsvisus 1,0 eller mera med avståndskorrektion, både binokulärt och monokulär. Alla utom fyra deltagare hade ett stereoseende på 40 bågsekunder, tre stycken hade 50 bågsekunder och en deltagare hade 80 bågsekunder. 4.1.1 Uteslutna värden Tolv deltagare uteslöts från positiva fusionsreservsmätningar på grund av att deras brytpunkt översteg prismastavens 40 prismadioptrier vilket även inte gav någon återgångspunkt. Deltagarna uteslöts inte helt ifrån studien på grund av att de är så pass många och de uppvisat rimliga resultat i övriga mätningar. Dimpunktens mätningar uteslöts helt ifrån studien för både positiva och negativa fusionsreserver. På grund av att 26 utav 30 deltagare aldrig upplevde någon dimpunkt i en eller flera blickriktningar, vilket gjorde att de resterande 4 deltagarna utgjorde en för liten urvalsgrupp. 4.2 Modifierad Thorington Alla 30 deltagare användes i mätningarna varav 20 stycken uppvisade en exofori i samtliga blickriktningar, 5 stycken uppvisade esofori i samtliga blickriktningar. Fem stycken var ortofori i två blickriktningar med en blickriktning antingen en liten exofori eller esofori, se figur 4.2.2. Vid en blickriktning rakt fram var medelvärdet 2,0 ± 4,0 ∆ exofori. Blickriktning 30° uppåt gav ett medelvärde 2,6 ± 4,2 ∆ exofori medan en blickriktning 30° nedåt gav en exofori på 1.7 ± 4,0 ∆, se figur 4.2.1. Vilket visar ett resultat på ökad exofori eller minskad esofori vid en blickriktning 30° uppåt, medan en blickriktning 30° nedåt visar motsatt effekt. Anova singel faktor repetable test visade på en signifikant

7 n skillnad mellan 30° uppåt och 30° nedåt (p = 0,002). Jämförelser med rakt fram och de andra blickriktningarna gav ingen signifikans.

Figur 4.3.2 Diagrammet visar medvärdet på ackommodationsamplitud i de olika blickriktningarna samt standardavvikelsen.

Figur 4.2.1. Diagrammet visar deltagarnas heteroforier. Negativa värden visar på bas in prisma (exofori) och positiva värden visar bas ut prisma (esofori).

Figur 4.2.2. Diagrammet visar det genomsnittliga värdena på heteroforierna i olika blickriktningar. Ett negativt värde påvisar bas in prisma (exofori) och positivt värde r bas ut (esofori). Felstaplarna visar på standardavikelsen.

4.3 Ackommodationsamplitud Push up/push down påvisade en skillnad mellan de tre blickriktningarna. Alla deltagare utom en hade en lägre ackommodationsamplitud i en blickriktning 30° uppåt. Samt alla deltagare utom en hade en högre ackommodationsamplitud i en blickriktning 30° nedåt jämfört med rakt fram, se figur 4.3.1. Genomsnittliga värdena är 10,1 ± 1,5 D rakt fram, blickriktning 30° uppåt hade ett genomsnitt på 8,4 ± 0,9 D. En blickriktning 30° nedåt gav genomsnittet 11,4 ± 1,7 D, se figur 4.3.2. Anova singel faktor repetable testa användes i SPSS och visade en signifikans i jämförelse med alla blickriktningar med varandra (p < 0,0001).

Figur 4.3.1 Diagrammet visar deltagarnas ackommodationsamplitud i olika blickriktningar.

4.4 Konvergensnärpunkt En blickriktning rakt fram gav brytpunkten ett medelvärde från ögat på 6 ± 1 cm med en återgångspunkt på 7 ± 2 cm. En blickriktning 30° uppåt gav ett högre värde än rakt fram på brytpunkten med ett medelvärde på 7 ± 2 cm med en återgångspunkt vid 8 ± 3 cm. Blickriktning 30° nedåt påvisade ett lägre medelvärde än både rakt fram och uppåt på 5 ± 1 cm med en återgångspunkt på 6 ± 1 cm, se figur 4.4.1. I figur 4.4.2 och 4.4.3 går det att utläsa att lägsta värdet på konvergensnärpunktens brytpunkt respektive återgångspunkt är 5 cm. Med hjälp av Anova singel faktor repetable test användes i SPSS och kunde visa en hög signifikans i jämförelse med alla blickriktningarna mot varandra på p < 0,0001 i både brytpunkten och återgångspunkten. Enbart två deltagare hade en brytpunkt över 8 cm från ögat vilket innebär att de flesta deltagare var inom normalvärdet för KNP.

Figur 4.4.1 Stapeldiagrammet visar medelvärdena och standardavvikelsen på brytpunkten respektive återgångspunkten i de tre blickriktningarna.

Figur 4.4.2 Linjediagrammet visar deltagarnas brytpunkt i de tre blickriktningarna rakt fram, 30° uppåt och 30° nedåt. Y-axeln är cm från ögonen.

8 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n

Figur 4.4.3 Linjediagrammet visar deltagarnas återgångspunkt i de tre blickriktningarna rakt fram, 30° uppåt och 30° nedåt. Yaxeln är cm från ögonen.

4.5 Positiva fusionsreserver Figur 4.5.1 visar att en blickriktning 30° nedåt påvisar det lägsta medelvärdet på 20 ± 7 ∆ bas ut. Figuren visar även att en blickriktning rakt fram ger det högsta medelvärde på 26 ± 10 ∆ bas ut. En blickriktning 30° uppåt gav ett medelvärde på 25 ± 11 bas ut. Med hjälp av SPSS användes Anova singel faktor repetable test som visade en signifikans på p = 0,0036 och det är i jämförelse emellan rakt fram och 30° nedåt. Ingen signifikans kunde finnas i någon annan jämförelse mellan blickriktningarna. Det bör dock påminnas om att 12 deltagare uteslöts från resultatet därför är enbart 18 deltagare medtagna i mätningarna, se figur 4.5.2. Återgångspunkten kan observeras att den följer brytpunkten med lägst medelvärde i blickriktningen 30° nedåt och högsta rakt fram. Blickriktning 30° nedåt gav ett medelvärde på 16 ± 7 ∆ bas ut. Blickriktning 30° uppåt gav ett medelvärde på 19 ± 10 ∆ bas ut och blickriktning rakt fram gav medelvärde på 21 ± 9 ∆ bas ut. Anova singel faktor repetable test användes i SPSS och visade på en signifikans på p = 0,0126 i jämförelse mellan rakt fram och 30° nedåt, ingen signifikans kunde påvisas i jämförelse med de andra blickriktningarna. Även här var 12 deltagare uteslutna.

Figur 4.5.2 Linjediagrammet påvisar spridningen av deltagarnas brytpunkt för positiva fusionsreserver.

4.6 Negativa fusionsreserver En blickriktning 30° nedåt gav medelvärdet på 13 ± 5 ∆ bas in. Uppåt gav 13 ± 5 ∆ bas in. Högsta negativa fusions reserver påvisades rakt fram med ett medelvärde på 14 ± 9 ∆ bas in, se figur 4.6.1. Alla deltagares brytpunkt går att utläsa i figur 4.6.2. Anova singel faktor repetable test gav ingen signifikans i jämförelse mellan alla tre blickriktningar med varandra (p = 0,2933). Återgångspunkten visade samma ordning på storlekarna vid en jämförselse med brytpunkten. En blickriktning 30° uppåt gav ett medelvärde på 9 ± 5 ∆ bas in. En blickriktning 30° nedåt gav samma medelvärde som 30° uppåt på 9 ± 5 ∆ bas in. Rakt fram gav det högsta medelvärdet på 10 ± 5 ∆ bas in, se figur 4.6.1. Anova singel faktor repetable test användes i SPSS och gav ingen signifikans (p = 0,0751).

Figur 4.6.1 Stapeldiagrammet visar negativa fusionsreservernas medelvärde på brytpunkten och återgångspunkten. Diagrammet visar även standard avvikelsen.

Figur 4.5.1 visar medelvärdet på positiva fusionsreservers brytpunkt och återgångspunkt, det går även att utläsa standardavikelsen.

Figur 4.6.2 Linjediagrammet visar deltagarnas brytpunkt.

9 n

5 DISKUSSION Syftet med studien var att utreda hur olika binokulära synfunktioner påverkas av olika vertikala blickriktningar. De synfunktioner som utvärderades var heteroforier, ackommodationsamplituden, konvergensnärpunkten och fusionsreserverna. Mätresultaten visade att de olika synfunktionerna påverkades olika mycket av de vertikala blickriktningarna, varav alla utom de negativa fusionsreserverna visade en viss grad av signifikans. Modifierad Thoringtons gav ett medelvärde i alla blickriktningar som stämde någorlunda bra överrens med de normalvärden för rakt fram som påvisats av en annan studie med optikerstudenter (Rainey m fl. 1998). Det kan tolkas som att mätningarna i denna studie gett trovärdiga resultat. Det går att utläsa i figur 4.2.1 att skillnaderna mellan heteroforierna i de tre olika blickriktningarna skiljer sig mellan deltagarna. Somliga visar knappt någon skillnad mellan andra visar en tydlig skillnad. Detta kunde även Heuer och Owens (1989) påvisa i sin studie. Vilket styrker en slutsats om att individer påverkas av vertikala blickriktningar, men att det är helt individbaserat. Den höga standardavikelsen kan även förklaras med att heteroforier är individbaserade och skilja sig mellan deltagarna i denna studie. Då det visat en signifikans mellan en blickriktning 30° uppåt och 30° nedåt är det inte omöjligt att tänka att det finns en påverkan av heteroforierna beroende vilken blickriktning som den enskilde individen tittar åt. Dock visades ingen signifikans mellan 30° uppåt och rakt fram, samt rakt fram och 30° nedåt, vilket ifrågasätter om det finns någon praktisk betydelse då signifikansen enbart infaller vid en skillnad på vinkeln på 60°. Ackommodationsamplitud visade den största signifikanta skillnaden mellan blickriktningar där alla hade lägst värde 30°uppåt och högst värde 30°nedåt, vilket visar på ett starkt mönster på hur ackommodationsamplituden påverkas av blickriktning. Det var en skillnad på 26 % i ackommodationsamplitud i jämförelse mellan 30° uppåt och 30° nedåt, vilket är näst intill densamma som Ripples (1952) 24 %, som han tog fram monokulärt i sin studie. Blickriktningarna mellan dessa studier skilde sig en aning då Ripple använde sig av 20° uppåt samt 20° och 40° nedåt. Dock är den totala skillnaden densamma på 60° mellan de största vinklarna vilket gör studierna jämförbara med varandra, men det går inte att utesluta att skillnader i mätresultaten kan påverkas av vinklarna. Både denna studie och Ripples (1952) studie stärker att det finns en skillnad vid subjektiva mätningar av ackommodationsamplitud vid olika blickriktningar, dock ger inte studierna något underlag på om det faktiskt är ackommodationen som skiljer eller om det är någon annan faktor som påverkar vid blickriktning. Det kan tänkas att patienterna upplever ett obehag vid en blickriktning 30° uppåt, då närarbete sällan utförs vid den blickriktningen. Vilket även skulle ge en förklaring varför högre värde påvisades 30° nedåt, då närarbete ofta utförs vid en blickriktning nedåt och skulle upplevs mer komfortabelt på grund av vana. En studie som utförde objektiva mätningar påvisade att ackommodationen inte skiljer sig mellan rakt fram och

nedåt, det kan tänkas styrka teorier om att ackommodationen inte ändras i blickriktningar (Takeda, m fl. 1991). Dock kan deras studie kritiseras med tanke på att den utfördes på enbart tre deltagare och signifikansen kan därför ifrågasättas. Det förklarar inte heller varför ingen skillnad i ackommodation kunde finnas för de deltagarna med afaki i Ripples (1952) studie. Ur ett optiker perspektiv kan det var rimligt tänka att resultaten i denna studie påvisar hur viktigt det är att utföra näradditions tester i en blickriktning som glasögonen ska användas i för att ordinera korrekt plus addition för närarbete. Det kan även vara nämnvärt att ha i åtanke vid en undersökning med en patient med ett yrke där arbetet ofta sker ovanför huvudet. Exempel på sådana yrkesgrupper är bilmekaniker och piloter som kan behöva extra addition på grund av blickriktningen. Det är även rimligt att för samma grupp patienter att tänka en extra gång på heteroforienas påverkan om patienten vid en blickriktning rakt fram redan befinner sig på gränsvärden. Konvergensnärpunkten visade på ett liknande mönster som ackommodationsamplituden, dock inte lika starkt. I figur 4.3.1 kan ett tydligt trendmönster ses för ackommodationsamplituden och vid en jämförelse med figur 4.4.2 kan en liknande, men inte lika stark trend observeras för konvergensnärpunkten. Där en uppåt blickriktning ger sämst värden och nedåt blickriktning bäst värden. Även för konvergensnärpunkten kunde en skillnad observeras på 22 % mellan 30° uppåt och 30° nedåt, vilket är relativt likt ackommodationsamplituden. Därmed går det att se en eventuell gemensam nämnare mellan dessa. Dock är det viktigt att återigen poängtera att denna studie inte ger något underlag för vad det är som begränsar konvergensnärpunkten i olika blickriktningar men att det är skillnad kan tydligt ses i resultaten. Det var några deltagare som lyckades komma hela vägen till fem centimeter från ögonen utan eller precis få en brytpunkt med RAF-staven, vilket tyvärr ifrågasätter om känslighet på RAF-staven var tillräcklig. Eventuellt skulle ett handhållet objekt som flyttades närmare ögonen tills brytpunkten uppstod varit att föredra för att kunna pressa patienten längre, dock hade det skapat problem med att erhålla rätt vinkel. Det var även många deltagare som upplevde att en blickriktning 30° uppåt var obekväm och att det drog mera i ögonen. Detta kan tolkas på två olika sätt, att konvergensen varit mera belastad trots samma resultat. Alternativt att patienten upplever obehag på grund av att de inte är vana att behöva konvergera i en uppåt blickriktning. Då en skillnad i de vertikala blickriktningarna av ackommodationsamplituden och konvergensnärpunkten har påvisats i denna studie. Skulle en liknande studie som istället baserar sig på individer med binokulära problem som konvergens insufficiens och divergens insufficiens, för att kunna utvärdera om skillnaderna mellan de vertikala blickriktningara har någon betydande effekt för individerna i sitt vardagliga liv och om det bör åtgärdas. Positiva fusionsreserverna visade ett annat mönster i jämförelse med de andra testerna, där en blickriktning

10 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n

30° nedåt gav det lägsta medelvärdet med en signifikant skillnad ifrån rakt fram. Rent teoretiskt är det rimligt att tänka att fusionsreserverna borde följa heteroforierna, då en större heteroforie måste kompenseras med mera fusionsreserver enligt Sheards kriterium (Goss 2009, s. 49). Resultaten gör det befogat att fundera på om det finns anatomiska faktorer som begränsar vergenserna i olika vertikala blickriktningar, vilket leder till att bästa värdena erhålls rakt fram, se figur 4.5.1. Med Sheards kriterium i åtanke är det viktigt att ifrågasätta om mätmetoden varit korrekt och om det finns andra faktorer som kan ha påverkat mätresultaten. Då undersökningsmetoden är relativt avancerad eftersom den kräver mycket uppmärksamhet och tolkning från undersökarens sida för att förstå patienten. Därmed är det rimligt att ifrågasätta om det gett andra resultat om en mer erfaren undersökare hade utfört mätningarna. Det hade även gett känsligare resultat om en handhållen risleyprisma användes istället för en prismastav. På grund av risleyprismat introducerar successivt mera prisma medan prismastaven kan gå upp mot 5 △ per steg vilket är förhållandevis okänsligt. Endast rakt fram hade ett medelvärde inom normalvärdena för brytpunkten. Det kan vara på grund av att medelvärdena troligtvis mätts rak fram. Dock blev 12 deltagare uteslutna från studien då deras positiva fusionsreserver översteg prismastaven, vilket skulle ökat medelvärdet i samtliga blickriktningar om deras resultat hade kunnat erhållas. Ett annat perspektiv är att trots Anova visat på en signifikant skillnad mellan rakt fram och 30° nedåt är antalet deltagare inte tillräckligt många för en bra urvalsgrupp. Negativ fusionsreservers brytpunkt visade ett mer jämnt medelvärde mellan blickriktningarna vid en jämförelse med positiva fusionsreserver. Vilket troligvis beror på att negativa fusionsreserver är lägre i grunden och därför klara de inte av de stora stegen på prismastaven i samma utsträckning som positiva fusionsreserverna. Det påvisar dock samma trend att rakt fram gav högst värden och 30° nedåt och 30° uppåt gav lägre värden, se figur 4.5.1 och figur 4.6.1. Medelvärdenas jämnhet kan tolkas att resultatet påvisar att fusionsreserverna inte påverkas utav vertikala blickriktningar. Detta styrks utav faktumet att ingen signifikans hittades. Vilket också ifrågasätter om positiva fusionsreserver borde fått liknande resultat då de båda är starkt bundna tillvarandra. Till skillnad från positiva fusionsreserver som enbart hade ett normalvärde rakt fram, påvisar negativa fusionsreserver ett genomsnitt i alla blickriktningar som ligger inom normalvärden som presenterats i tabell 1.6.1. Det kan vara en följd av att alla 30 deltagare har används till skillnad från positiva fusionsreserverna där 12 deltagare uteslöts. En ny studie för fusionsreserverna med ett större antal deltagare och ett handhållet risleyprisma behövs för att kunna göra en mer rättvis bedömning av fusionsreserverna i olika blickriktningar. Det skulle även vara intressant med en studie med lika många deltagare med exofori som

esofori. För att kunna ge en bättre bild på hur vergenserna ändras mellan individer i vertikala blickriktningar, då denna studie hade en markant större andel deltagare med exoforier. Då studien visat att vertikala blickriktningar påverkar heteroforierna är det inte helt obefogat att fundera på hur fixationsdispariteten påverkas av blickriktningar. En spekulation är att då modifierad Thorington mätningarna påvisat en större exofori eller mindre esofori i blickriktningen 30° uppåt än övriga blickriktningar borde även fixationsdispariteten förändras. Eventuellt kan större skillnader erhållas då fixationsdispariteten är en mindre deviation och borde således påverkas mer av förändringar av synaxlarna. 6 SLUTSATS Slutsatsen i studien är att subjektiva mätningar påvisar en signifikant skillnad i ackommodationsamplitud emellan de vertikala blickriktningarna, det går även att se samma mönster på konvergensnärpunkten. En blickriktning 30° uppåt påvisar de sämsta värdena och 30° nedåt ger de bästa värdena och rakt fram hamnar emellan. Heteroforierna påvisade att en blickriktning 30° uppåt gav en ökad exofori alternativt minskad esofori och en blickriktning 30° nedåt gav motsatt effekt. Dock visades enbart signifikansen mellan blickriktningarna 30° uppåt och 30° nedåt vilket tyder på en mindre påverkan av vertikala blickriktningar i jämförelse med ackommodationsamplituden och konvergensnärpunkten. Positiva fusionsreserver påvisade en skillnad mellan de vertikala blickriktningarna, dock uteslöts 12 deltagare vilket kan ifrågasätta signifikansen. Negativa fusionsreserver visade inte på en signifikant påverkan mellan blickriktningarna. Då positiva och negativa fusionsreserver är bundna tillvarandra drogs slutsatsen i denna studie att fusionsreserverna troligen inte påverkas utav vertikala blickriktningar.

REFERENSER Bergmanson, J. P. G. (2010) Extraoculare muscles I: Bergmanson, J. P. G. (red.), Clinical ocular anatomy and physiology (17:e upplagan) (s. 57-64). Houston: Texas Eye Research and Technology Center. Barrett, B. & Elliott, D. B. (2007) Assessment of binocular vision. I: Elliott, D. B. (red.), Clinical procedures in primary eye care (3:e upplagan) (s. 151-219). Edinburgh: Elsevier/ Butterworth Heinemann. Evans, B. J. (2007) Pickwell´s binocular vision anomalies (5:e upplagan). Edinburgh: Elsevier and Butterworth Heinemann. Fincham, E. F. (1955) The proportion of ciliary muscular force required for accommodation. The Journal of Physiology, 128(1), 99-112 Fincham, E. F. (1951) The accommodation reflex and its stimulus. British Journal Ophthalmology, 35(7), 381-393 Goss, A. D. (2009) Ocular accommodation convergence and fixation disparity (3:e upplagan). Boston: Butterworth-Heinemann

11 n

Grosvenor, T. (2007) Primary care optometry (5:e upplagan). St. Louis: Elsevier and Butterworth Heinemann. Heath, G. G. (1956) Components of accommodation. American Journal of Optometry, 33(11), 569-579. Heuer, H. & Owens, D. A. (1989) Vertical gaze direction and the resting posture of the eyes. Preception, 18(3), 363-377. Rabbetts, R. B. (2007) Ocular motility and binocular vision. I: Rabbetts, R. B. (red.), Clinical visual optics (4:e upplagan) (s. 155-167). Edinburgh: Elsevier and Butterworth Heinemann. Rainey, B. B., Schroeder, T. L., Goss, D. A. & Grosvenor, T. P. (1998) Inter-examiner repeatability of heterophoria tests. Optometry and Vision Science, 75(10), 719-726. Ripple, P. H. (1952) Variation of accommodation in vertical directions of gaze. American Journal of Ophthalmology, 35(11), 1630-1634 Rosenfield, M., Logan, N. & Edwards, K. (2009) Optometry: science, techniques and clinical management (2:a upplagan). I: M. Rosenfield (red.), Clinical assessment of accommodation (s. 229-240). Edinburgh: Elsevier and Butterworth Heinemann. Rouse, M. W., Borsting, E. & Deland, P. N. (2002) Reliability of binocular vision measurements used in the classification of convergence insufficiency. Optometry and Vision Science, 79(4), 254-264. Sheedy, J. E. & Saladin, J. J. (1978) Association of symptoms with measures of oculomotor deficiencies. American Journal of Optometry & Physiological Optics, 55(10), 670676. Takeda, T., Neveu, C. & Stark, L. (1992) Accommodation on downward gaze. Optometry and Vision Science, 69(7), 556561. Wolfgang, J., Koitcheva, V. & Heuer, H. (1998) Fixation disparity, accommodation, dark vergence and dark focus during inclined gaze. Ophthalmology, physiology and optometry, 18(4), 351-359.

12 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n

Redaktörens kommentar:

Om inte kunskapen finns vad sjukdomen MS innebär bör hela introduktionen läsas. I metoddelen visas en mycket bra beskrivning av OCT bildens innehåll. Resultatet är mycket intressant här visas att OCT undersökningar ger bra information och skillnader i dessa kan tyda på MS.

Reducering av retinal nervfiberlagertjocklek och makulatjocklek hos patienter med multipel skleros FÖRFATTARE: SOFIE NILSSON, GABRIELLA ROSÉN OCH SARA RÖNNQVIST, KI MAGISTERUTBILDNINGEN .

INTRODUCTION Multiple Sclerosis (MS) is an inflammatory disease, which is the major cause of non-traumatic neurological disability in young adults in North America and Europe, with a normal onset of between 20-40 years of age (Simone et al., 2000). It affects more than 2.5 million individuals (Hauser and Oksenberg, 2006; Noseworthy et al., 2000; Weinshenker, 1996) and can be divided into three different subtypes, all with different developmental processes (Trapp and Nave, 2008; Hohlfeld, 1997). The etiology of MS is not clear but different studies proclaim that it could either be a destruction from the immune system or a failure of the myelin-producing cells (Nakahara et al., 2012). Both genetics and environmental factors, such as infection, have been proposed to play a significant role in the disease outbreak and progression (Ascherio and Munger, 2007; Compston and Coles, 2002). Although MS is classically thought of as a demyelinating disease, it is now recognized that MS pathology is much more complex. The isolating myelin covers of the nerve cells are damaged and become oedematous and consequently expands the axon diameter in the brain

Table 1. Demographic data showing the distribution of gender and age of all of the subjects, rounded to the closest integer. “MS” represents the group with Multiple Sclerosis, and “C” represents the control group

as well as in the spinal cord (Sanchez et al., 1996). Axonal injury occurs commonly in acute inflammatory lesions, which can be seen in both white and gray matter. Widespread axonal degeneration and brain atrophy appear early in the disease course and are prominent in progressive forms of MS (see Figure 1). This makes the communication between cells in the nervous system not working properly (Trapp and Nave, 2008). Axonal loss plays a critical role in the irreversible disability that occurs in MS. Due to the plasticity of the human central nervous system (CNS), that compensates for neuronal dysfunction and loss, little permanent disability is associated with axonal loss during early stages of some types of MS. Functional magnetic resonance imaging (MRI) studies have shown activation of new cortical regions participating in this compensation (Morgen et al., 2007; Rocca et al., 2003; Parry et al., 2003; Pantano et al., 2002; Reddy et al., 2000). As the disease advances, the damage to the myelin may be severe and permanent neurological problems often occur (Bjartmar and Trapp, 2003). The most common form of MS usually develops into a more severe form when the CNS can no longer compensate for additional neuronal loss (Trapp et al., 1999). There is no known cure for MS but medication is given to improve function after an attack and to prevent new attacks from developing from the earlier stages of MS (Panitch et al., 2004; Compstonand Coles, 2002; Cohen et al., 2002). Life expectancy is 5 to 10 years shorter than that of an unaffected population (Compston and Coles, 2008). Objective assessment of the progression of MS is routinely done with a MRI (Miller et al., 2002). Measuring the number and volume of macroscopically visible leasions in the brain during MS conditions is a complex process. During MS there is an on-going inflammation followed by glial cell proliferation and oedema, which increases the bulk of the white matter in the brain (Miller et al., 2002). A simultaneous reaction is an axon atrophy, which leads

13 n

to a decrease of the axonal volume (Trapp and Nave, 2008; Compston and Coles, 2008). This results in a concealed disease indicator, which possibly delays the MS diagnosis (Miller et al., 2002). There has recently been a growing interest in the use of retinal imaging for studies on neural degeneration related to MS. To date, there are no Swedish reports published on the subject but studies made in other countries indicate that a thinning of the retinal nerve fibre layer (RNFL) in patients with MS is present and associated with disease progression. The idea that MS caused RNFL thinning was presented several years ago. Already in 1974, Frisén and Hoyt (1974) observed slit-like defects in the RNFL using funduscopy. By the use of a non-invasive optical coherence tomograph (OCT), retinal tissue imaging is easily performed nowadays and several studies have been published on the subject. The OCT displays in vivo imaging of the structures of the retina by using near infrared light. It has the potential to reveal a decreasing of the RNFL tissue and macular thickness, though there is no concealing oedematous myelin in the eyes as in the rest of the CNS, but only the naked atrophic axons (Feng et al., 2013). The retinal layers are illustrated by the authors in Figure 2. Previous studies have shown that when investigated with an OCT device, the RNFL thickness close to the ONH has become decreased in MS patients (Feng et al., 2013; Burkholder et al., 2009). Bryn et al. (2009) and Burkholder et al. (2009) found that the macular thickness and volume was decreased in MS patients. Petzold et al. (2010) found that thinning of the RNFL was significant regardless if the MS patient had had an optic neuritis (ON) or not, but the diminishment was greater after an ON. Still, no studies have proven which parameters are the most relevant to contemplate when detecting and studying MS related neuroretinal degeneration and disease progression. The aim of the presented study was to compare the outcome of the OCT measurements in a group of MS patients to a control group. A secondary aim was to try to identify which of the OCT parameters that were the most relevant and sensitive in order to detect MS related neuroretinal degeneration. MATERIAL AND METHODS The design of this study followed the “World Medical Association Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects”. All of the participants received written inform consents and gave their approval by signing it. This study was part of a larger study that is on-going. The data from the MS patients that were used in this study were collected between May and October 2013. The gathering of data from the MS patients were done at ”Neurologmottagningens behandlingsavdelning”, NeuroCentrum at Karolinska University Hospital in Solna, Sweden. The subjects had been recruited during their regular MS examinations and after their permission were given, all the test subjects voluntarily choose to participate in the study. This study has not taken the disease duration or eventual medication in the MS patients into account, but only that they had an existing MS diagnosis. Recruitment to the

Figure 2. Cross-sectional image from the Canon OCT HS-100, displaying the retinal layers surrounding the fovea. To the right in the figure, the temporal part of the optic nerve head can be seen. ILM= internal limiting membrane, RNFL= retinal nerve fiber layer, GCL= ganglion cell layer, IPL= inner plexiform layer, INL= inner nuclear layer, OPL= outer plexiform layer, ONL= outer nuclear layer, ELM= external limiting membrane, IS/OS= junction of inner and outer photoreceptor segments, OPR= outer photoreceptor segment, RPE= retinal pigment epithelium, BM= Bruch’s membrane

healthy control group comprised primarily from the authors’ acquaintances and through recruitment from the general public who dwelt near the Karolinska University Hospital. Materials of recruitment were also published on the Internet on different social Media and at the work of the writers’ dependants. To reach reproducibility and reliability, the same examiner performed all the measurements on the control and the MS group made at the Karolinska University Hospital. A recently produced study, which compared the repeatability of a Canon OCT HS-100 and a Zeiss Cirrus HD-OCT (Brautaset et al., 2014), did also contribute with normal data to the control group of this study. Those examinations were performed by an equally experienced operator and with the same device used at the Karolinska University Hospital. The inclusion criteria for the control group were: systemically healthy, never had had optic neuropathy, any diagnosed eye pathology or eye trauma. The participants were not allowed to be treated with medications related to any of the conditions named above or that affected the eyes. The optic media of the participants’ eyes required to be clear enough to produce an OCT image with a signal strength of ≥ 7 on a scale of 10. This criterion was set though the original larger study used this as a minimum value. Liu et al. (2010) found that the higher signal strength from the OCT, the less artefacts would be present to influence the reliability of the measurements. The participants in the control group were selected both to match the inclusion criteria and the corresponding MS group according to gender and age. For demographic distribution, please see Table 1. Part of the control group contained of 4 men and 25 women from the study performed by Brautaset et al. (2014). To avoid that a significant outcome would emerge by chance, only one eye from each participant was used. In total, 80 non-dilated right eyes from the MS patients and 60 non-dilated right eyes from the control group were evaluated.

14 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n

The device that was used was a Canon OCT HS-100 software version 1.00, which was a spectral domain (SD) OCT. The fixation target was a 2 mm wide cross and the scan modes that were used were “Disc 3D” and “Macula 3D”. The site for the “Disc 3D” was 6 x 6 mm and the scan was 512 x 256. The site for “Macula 3D” was 10 x 10 mm and the scan was 1024 x 128. The parameters that were analysed were calculated automatically by the equipment software. From the “Disc 3D” measurement the average RNFL thickness close to the ONH was studied. From the “Macula 3D”, the “total volume ILM-RPE” were obtained and from now on referred to as the macular volume (MV). The grid from the “Early Treatment Diabetic Retinopathy Study” (ETDRS) was applied by the Canon OCT HS-100 to define the macular area, and consisted of three circles, which were composed of nine sectors. These nine sectors all together described the total macular thickness (MT). The inner peripheral circle (IPC) surrounding the central fovea value of the ETDRS grid, corresponded to the parafoveal area of the retina, which contained the largest accumulation of retinal bipolar and ganglion cells (Yanni et al., 2013; Remington, 2012). By this, one could imagine that the IPC was an indirect measurement of the retinal ganglion cell layer thickness. In this study, the IPC was derived into a superior, nasal, inferior and temporal sector. The statistics were analysed in GraphPad InStat, version 3.1a. The test that was used to analyse the average thickness of RNFL at the ONH and the MV, was a Welch corrected unpaired T-test. To analyse the MT, IPC and the four separate sectors of the IPC, the Kruskal-Wallis test with post-test were used. Statistical significance was defined as p<0.05.

Table 3. Results of the macular volume (MV) amongst patients with Multiple Sclerosis (MS) compared to a control group (C)

Table 4. Results of the median macular thickness (MT), median thickness of the parafoveal area presented as the inner peripheral circle (IPC), thickness of the four sectors of the parafoveal area respectively – superior sector (IS), nasal sector (IN), inferior sector (II) and temporal sector (IT) – amongst patients with Multiple Sclerosis (MS) compared to a control group (C). Results with a p-value >0.05 was considered not significant (ns)

RESULTS The results indicated a significant thinner mean RNFL (see Table 2) and mean MV (see Table 3) amongst the MS patients compared to the control group. The results displayed a significant thinner median MT and median thickness of the IPC of the MS patients compared to the control group. The separate nasal sector of the IPC did also present a significant thinning amongst the MS patients, whereas the superior, inferior and temporal sectors did not show a significant thinning (see Table 4). DISCUSSION In healthy people, there is a natural thinning of the retinal tissue close to the ONH of 0.46 µm/year and there is also a 0.01 mm3 decreasing of the MV per year (Eriksson and Alm, 2009). Of the total retinal thickness decrease per year, the RNFL corresponds to 20-25%, or 0.09 µm. The remaining 75-80% is due to thinning of other layers of the retina (Eriksson and Alm, 2009). In this study we have not had the possibility to take the natural thinning following age into account. By having age and gender matched groups, the influence should be minimized and we therefore consider that the detected thinning in the MS patients is primarly caused by the MS disease. The results showed a significant decrease of retinal tissue in virtually all investigated areas in the MS patients. Surprisingly, the maximum thickness of the macular measurements in the MS patients was thicker than the maximum value within the control group (seen in Table 3 and Table 4). When investigated more thoroughly, we discovered that all of the maximum values in the MS group belonged to one and the same subject, and that the second thickest value was thinner than the maximum value of the control group. The single MS subject with the deviant thickness belonged to a young patient. To explain why this subject presented an increase in macular tissue thickness, we consider the opportunity that this subject initially had an anatomically thicker retina than the average. We also speculate that this subject recently was affected by MS because of its young age and due to this, the retinal tissue had not had the time to be atrophied yet. The results of the RNFL measurements at the ONH turned out as expected from previous studies (Feng et al., 2013; Garcia-Martin et al., 2011; Costello et al., 2011; Petzold et al., 2010; Frohman et al., 2006; Sergott, 2005). For the application of the ONH measurements, one should keep the limitations of the OCT in mind. The OCT determines the disc margins by registering the abruption of signals from the retinal pigment epithelium layer (RPE) (Rosenfield and Logan, 2009), which results in an estimation of the ONH. The image produced of the ONH has a somewhat lower resolution compared to the macular measurements and produce a lower reproducibility (Brautaset et al., 2014), in addition to the great variance of the normal ONH anatomy. As we mentioned above, the results from this study showed a decrease of the MV for the MS patients. Some former studies have found equal results and explained it by atrop-

15 n

hy of the retinal ganglion cells, which lead to axonal degeneration (Frohman et al., 2008; Trip et al., 2005). Previous studies of MS in general have shown that when the mitochondrion in the cell is affected during MS, it has a profound downstream effect on the axonal degeneration (Su et al., 2009). This hypothesis could perhaps be applicable on the mitochondria of the ganglion cells in the retina. From this statement, one could possibly explain the decreased MV with atrophy of the ganglion cells followed by axonal loss. Another potential explanation could be that the RNFL axons start to degenerate because of the MS, which lead to ganglion cell atrophy. This means that from this study, no conclusions can be drawn of whether it is the RNFL axons or the ganglion cells that is initiating the thickness decreasing process in the retina during MS. A potential evolvement of this study could therefore be to, with the latest OCT devices, separately evaluate the impact on the RNFL respectively the ganglion cell layer thickness to investigate which component is initiating the decreasing process during MS. This study indicated that the median MT and the median IPC had an equal significance, which can be interpreted as that they were equally sensitive to indicate damage due to MS. Neither of the two areas of measurements were presented as a separate value on the ETDRS grid, but one has to add the separate sectors together to get the total thickness of the two concerned areas. If the outcome of the individual nasal sector value would fall below “normal correlated to the age”, we suggest that for providing more information upon the risk of MS one should investigate the median IPC or the median MT to reach a higher sensitivity from the investigated parameter. Though the median IPC and the median MT had equal significance, and it is easier to summarise fewer sector values, one can assume that when investigating the effect that MS have had on the macula, it would be adequate to only concentrate on the median IPC when the nasal sector alerts upon the risk of MS. Regarding the OCT, we consider that improvements can be made to expand the field of use but also to simplify the detection of critical thresholds. To achieve this, additional research needs to be done to produce a reference database over normal retinal thickness. In order to further improve the OCT, it would facilitate if the median MT and IPC would be calculated and displayed to the operator. When the database over normal retinal thickness is achieved, it would be excellent if the OCT could alert the operator when any of the calculated measurements indicated an evident thinning. Studies have shown that the extent of damages was depending on how early treatment was received and the results were convincing (Kappos et al., 2006; Kinkel et al., 2006; Jacobs et al., 2000; Comi et al., 2001; Rudick et al., 1999). If these improvements of the Canon OCT HS-100 can be accomplished, the winning for the affected MS patients could be ample. As presented, the results of this study have proven that the OCT can identify a thinning of the macular thickness amongst MS patients. It would therefore be an interesting extension of this study to evaluate whether this method, i.e.

to use an OCT for macular thickness measuring, could enable detection of early signs of MS. If the OCT shows to be efficient enough to detect and track the progression of MS, the society would benefit from using an OCT in addition to the expensive MRI technique. This would also gain the operator though the OCT is a faster and easier examination to perform and requires less space. Although this study solely is based on participants from the Stockholm area, other studies around the world have demonstrated similar results (Feng et al., 2013; Burkholder et al., 2009; Wojtkowski et al., 2005). We would therefore consider that these results could be applicable in a greater context. We find it interesting that in the view of the anatomy of the macula, the outcome of the statistical analysis showed a lower significance in the separate sectors than in the IPC and MT overall. We are currently unable to explain why this occured, but we were only observing the trend. A foible in this study was that neither of the disease duration, visual acuity, possible optic neuritis or medications were verified within the MS group and could not be taken into account. By this reason, we did not establish the visual acuity within the control group, but only that they achieved the inclusion criteria. We could not tell how these parameters would impact on the results and the significance, but we could only speculate that they possibly may have had an influence on the outcome. If this study was to be repeated, a more comprehensive study could be achieved by including these criteria. In addition, we suggest that one should examine the symmetry between the eyes, though we expect a difference followed optic neuritis in MS patients. A strength of this study was that it contained of a large sample group compared to several earlier studies on the subject, which increased our confidence to the results. Owing that there were 80 respectively 60 eyes from individual subjects, instead of pairs of eyes from half the amount of subjects, we reduced the risk of that there would have been a bias in the statistics because of individual errors. CONCLUSION The conclusion that could be drawn from this study was that there were a difference in outcome in MS patients compared to a control group. The measurements of the ONH demonstrated the greatest significance and previous studies have focused primarily on the changes on the ONH during MS. Notwithstanding, we believe that one should take the other significant measurements found in the macular area into consideration, though several of the values​​ obtained from the scan “Macula 3D” provided interesting and reliable information on the extent of the MS damages. In addition, they were acquired from an area of the retina which exhibited less variation in normal anatomy than the ONH. Alltogether, this study showed that an OCT is an useful tool that provides evidence of neural degeneration in MS patients. Therefore, we advocate that one should be aware of the impact that MS has on the macular tissue – both in future studies and within the MS health care.

16 OPTIK VETENSKAP # 8-2014 n  REFERENCES Ascherio, A. and Munger, KL. (2007). ‘Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection’. Annals of Neurology 61(4):288–299 Bjartmar, C. and Trapp, BD. (2003) ‘Axonal degeneration and progressive neurologic disability in multiple sclerosis’. Neurotoxicity Research 5:157-164 Bock, M. Brandt, AU. Dörr, J. Pfueller, CF. Ohlraun, S. Zipp, F. and Paul, F. (2010) ‘Time domain and spectral domain optical coherence tomography in multiple sclerosis: a comparative cross-sectionalstudy’. Multiple Sclerosis 16(7):893–896 Brautaset, R. Birkeldh, U. Rosén, R. Ramsay, MW. and Nilsson, M. (2014) ‘Reproducibility of disc and macula optical coherence tomography using the Canon OCT-HS100 as compared with the Zeiss Cirrus HD-OCT’. European journal of Ophtalmology [internet], 2014, 6 pages, Availble from: www-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/pubmed/24519507 [Accessed 17 February 2014] Brownscheidle, CM. (1999) ‘A longitudinal study of brain atrophy in relapsing multiple sclerosis’. American Academy of Neurology 53:139–148 Burkholder, BM. Osborne, B. Loguidice, MJ. Bisker, E. Frohman, TC. Conger, A. Ratchford, JN. Warner, C. Markowitz, CE. Jacobs, DA. Galetta, SL. Cutter, GR. Maguire, MG. Calbresi, PA. Balcer, LJ. and Frohman EM. (2009) ‘Macular volume determined by optical coherence tomography as a measure of neuronal loss in multiple sclerosis’. Archives of Neurology 66(11):1366-1372 Cohen, JA. Cutter, GR. Fischer, JS. Goodman, AD. Heidenreich FR. Kooijmans, MF. Sandrock, AW. Rudick, RA. Simon, JH. Simonian, NA. Tsao, EC. and Whitaker, JN. (2002) ‘Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS’. Neurology 59(5):679–687 Comi, G. Flippi, M. Barkhof, F. Durelli, L. Edan, G. Fernández, O. Hartung, H. Seeldrayers, P. Sörensen, PS. Rovaris, M. Martinelli, V. and Hommers, OR. (2001) ‘Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study’. Lancet 357(9268):1576– 1582 Compston, A. and Coles, A. (2002). ‘Multiple sclerosis’. Lancet 359(9313):1221–1231 Compston, A. and Coles, A. (2008). ‘Multiple sclerosis’. Lancet 372(9648):1502–1517 Costello, F. (2011) ‘Evaluating the use of optical coherence tomography in optic neuritis’, Multiple Sclerosis International [internet], 2011, 9 pages, Available from: http:// dx.doi.org/10.1155/2011/148394 [Accessed 13 February 2014] Eriksson, U. and Alm, A. (2009) ‘Macular thickness decreases with age in normal eyes: a study on the macular thickness map protocol in the Stratus OCT’. British Journal of Ophtalmology 93(11):1448–1452 Feng, L. Shen, J. Jin, X. Li, J. and Li, Y. (2013) ‘The evaluation of the retina nerve fiber layer in multiple sclerosis with special-domain optical coherence tomography’. Ophtalmologica 230(3):116-120

Frisén, L. and Hoyt, WL. (1974) ‘Insidious atrophy of retinal nerve fibers in multiple sclerosis – Funduscopic identification in patients with and without visual complaints’. Archives of Ophtalmology 92(2):91-97 Frohman, E. Costello, F. Zivadinov, R. Stuve, O. Conger, A. Winslow, H. Trip, A. Frohman, T. and Balcer, L. (2006) ‘Optical coherence tomography in multiple sclerosis’. Lancet Neurology 5(10):853-863 Frohman, E. Costello, F. Stüve, O. Calabresi, P. Miller, DH. Hickman, SJ. Sergott, R. Conger, A. Salter, A. Krumwiede, KH. Frohman, TC. Balcer, L. and Zivadinov, R. (2008) ‘Modeling axonal degeneration within the anterior visual system: implications for demonstrating neuroprotection in multiple sclerosis’. Archives of Neurology 65:26–35 Garcia-Martin, E. Pueyo, V. Pinilla, I. Ara, JR. Martin, J. and Fernandez, J. (2011) ‘Fourier-Domain OCT in Multiple Sclerosis Patients: Reproducibility and Ability to Detect Retinal Nerve Fiber Layer Atrophy’. Investigative Ophthalmology & Visual Science 52(7):4124-4131 Hauser, S. and Oksenberg, JR. (2006) ‘The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration’. Neuron 52:61–76 Hohlfeld, R. (1997) ‘Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives’. Brain 120:865–916 Jacobs, LD. Beck, RW. Simon, JH. Kinkel, RP. Brownscheidle, CM. Murray, TJ. Simonian, NA. Slasor, PJ. and Sandrock, AW. (2000) ‘Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis’. New England Journal of Medicine 343(13):898–904 Kappos, L. Polman, CH. Freedman, MS. Edan, G. Hartung, HP. Miller, DH. Montalban, X. Barkhof, F. Bauer, L. Jakobs, P. Pohl, C. and Sandbrick, R. (2006) ‘Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes’. Neurology 67(7):1242–1249 Kinkel, RP. Kollman, C. O’Connor, P. Murray, TJ. Simon, J. Arnold, D. Bakshi, R. Weinstock-Gutman, B. Brod, S. Cooper, J. Daquette, P. Eggenberger, E. Felton, W. Fox, R. Freedman, M. Galetta, S. Goodman, A. Gaurnaccia, J. Hashimoto, S. Horowitz, S. Javerbaum, J. Kasper, L. Kaufman, M. Kerson, L. Mass, M. Rammohan, K. Reiss, M. Rolak, L. Rose, J. Scott, T. Selhorst, J. Shin, R. Smith, C. Stuart, W. Thurston, S. and Wall, M. (2006) ‘IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event’. Neurology 66(5):678–684 Liu, Y. Samarawickrama, C. Pai, A. Tariq, Y. and Mitchell, P. (2010) ‘Stratus OCT signal strength and reliability of retinal nerve fiber layer measurements’. American journal of ophthalmology 149(3):528-529 Miller, DH. Barkhof, F. Frank, JA. Parker, GJM. and Thompson, AJ. (2002) ‘Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance’. Brain 125:1676-1695 Morgen, K. Sammer, G. Courtney, SM. Wolters, T. Melchior, H. Blecker, CR. Oschmann, P.Kaps, M. and Vaitl, D. (2007) ‘Distinct mechanisms of altered brain activation in

17 n

patients with multiple sclerosis’. Neuroimage 37(3):937– 946 Nakahara, J. Maeda, M. Aiso, S. and Suzuki, N. (2012). ‘Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy’. Clinical reviews in allergy & immunology 42(1):26–34 Noseworthy, JH. Lucchinetti, C. Rodriguez, M. and Weinshenker, BG. (2000) ’Multiple sclerosis’. New England Journal Medicine 343:938–952 Noval, S. Contreras, I. Muñoz, S. Oreja-Guevara, C. Manzano, B, and Rebolleda, G. (2011) ‘Optical coherence tomography in multiple sclerosis and neuromyelitisoptica: an update’. Multiple Sclerosis International [internet] 2011, 11 pages, Available from: http://dx.doi. org/10.1155/2011/472790 [Accessed 13 February 2014] Oberwahrenbrock, T. Schippling, S. Ringelstein, M. Kaufhold, F. Zimmermann, H. Keser, N. Young, KL. Harmel, J. Hartung, HP. Martin, R. Paul, F. Aktas, O. and Brandt, AU. (2012) ‘Retinal Damage in Multiple Sclerosis Disease Subtypes Measured by High-Resolution Optical Coherence Tomography’ Multiple Sclerosis International [internet] 2012, 10 pages, Available from: http://dx.doi. org/10.1155/2012/530305 [Accessed 13 February 2014] Panitch, H. Miller, A. Paty, D. and Weinshenker B. (2004) ‘Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study’. Neurology 63(10):1788– 1795 Pantano, P. Iannetti, GD. Caramia, F. Mainero, C. Di Legge, S. Bozzao, L. Pozzilli, C. and Lenzi, GL. (2002) ‘Cortical motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis’. Brain 125:1607–1615 Parry, AM. Scott, RB. Palace, J. Smith, S. and Matthews, PM. (2003) ‘Potentially adaptive functional changes in cognitive processing for patients with multiple sclerosis and their acute modulation by rivastigmine’. Brain 126:2750–2760 Petzold, A. de Boer, JF. Schippling, S. Vermersch, P. Kardon, R. Green, A. Calabresi, PA. and Polman, C. (2010) ‘Optical coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis’. Lancet Neurology 9(9):921–932 Reddy, H. Narayanan, S. Arnoutelis, R. Jenkinson, M. Antel, J. Matthews, PM. and Arnold DL. (2000) ‘Evidence for adaptive functional changes in the cerebral cortex with axonal injury from multiple sclerosis’. Brain 123:2314–2320 Remington, LA. (2012) Clinical anatomy of the visual system. Third Edition. St. Louis: Missouri. Elsevier Rocca, MA. Mezzapesa, DM. Falini, A. Ghezzi, A. Martinelli, V. Scotti, G. Comi, G. and Filippi, M. (2003) ‘Evidence for axonal pathology and adaptive cortical reorganization in patients at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis’. Neuroimage 18:847–855 Rosenfield, M. and Logan, N. (2009) Optometry: Science, Techniques and Clinical Management. Second Edition. Edinburgh: Elsevier Rudick, RA. Goodman, A. Herndon, RM. and Panitch, HS. (1999) ‘Selecting relapsing remitting multiple sclerosis patients for treatment: the case for early treatment’. Journal of Neuroimmunology 98:22–28

Sanchez, I. Hassinger, L. Paskevich, PA. Shine, HD. and Nixon, RA. (1996) ‘Oligodendroglia regulate the regional expansion of axon caliber and local accumulation of neurofilaments during development independently of myelin formation’. Journal of Neuroscience 16(16):5095–5105 Sergott, RC. (2005) ‘Optical coherence tomography: measuring in-vivo axonal survival and neuroprotection in multiple sclerosis and optic neuritis’. Current Opinion Ophthalmology 16(6):346-350 Simone, IL. Carrara, D. Tortorella, C. Ceccarelli, A. and Livera, P. (2000) ‘Early onset multiple sclerosis’. Journal of Neurological Sciences 21:861-863 Su, KG. Banker, G. Bourdette, D. and Forte, M. (2009) ‘Axonal degeneration in multiple sclerosis: the mitochondrial hypothesis’. Current neurology and neuroscience reports 9(5):411-417 Trapp, BD. Ransohoff, R. and Rudick, R. (1999) ‘Axonal pathology in multiple sclerosis: relationship to neurologic disability’. Current Opinion in Neurology 12(3):295-302 Trapp, BD. and Nave KA. (2008) ‘Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder?’ Annual Reviews Neuroscience 31:247–269 Trip, SA. Schlottmann, PG. Jones, SJ. Altmann, DR. Garway-Heath, DF. Thompson, AJ. Plant, GT. and Miller, DH. (2005) ‘Retinal nerve fiber layer axonal loss and visual dysfunction in optic neuritis’. Annals of Neurology 58(3):383– 391 Weinshenker, BG. (1996) ‘Epidemiology of multiple sclerosis’. Neurologic Clinics 14:291–308 Wojtkowski, M. Srinivasan, V. Fujimoto, JG. Ko, T. Schuman, JS. Kowalcyk, A. Duker, JS. (2005) ‘Three-dimensional retinal imaging with high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography’. Ophthalmology 112(10):1734-1746 Yanni, SE. Wang, J. Cheng, CS. Locke, KI. Wen, Y. Birch, DG. and Birch, EE. (2013) ‘Normative reference ranges for the retinal nerve fiber layer, macula, and retinal layer thickness in children’. American Journal of Ophtalmology 155(2):354-360